JP7526159B2 - 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアに有用な化合物 - Google Patents
皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアに有用な化合物 Download PDFInfo
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Description
皮膚の老化の兆候を軽減または予防できる新規の活性化合物を見つける必要がある。特に、皮膚のしわおよび/または顔のたるみの外観を予防または減少することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。ボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動を模倣することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。実際、Argireline(登録商標)ペプチドなどのボツリヌス毒素の既知の代替物よりもボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動をよりよく模倣する新規の活性化合物を提供する必要がある。
本発明は、これらのニーズのいくつかまたは全てを満たし、上記で特定された問題のいくつかまたは全てを解決することを目指している。
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
で表される化合物、その立体異性体および/またはその美容上許容される塩を提供し、式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない。
(i)ボツリヌス毒素を含む組成物、
(ii)任意選択で、Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはそれらの組合わせを含む組成物、および
(iii)式(I)の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
本発明の文脈において、「皮膚」とは、最上層または角質層から最下層または皮下組織までの、両方を含む、皮膚を構成する複数の層であると理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン形成細胞、肥満細胞、ニューロンおよび/または脂肪細胞などの異なる種類の細胞から構成される。用語「皮膚」は、頭皮も含む。用語「皮膚」は、哺乳動物の皮膚を含み、ヒトの皮膚を含む。同様に、用語「毛髪、爪、および粘膜」は、哺乳動物、例えば、ヒトの毛髪、爪、および粘膜を含む。
本発明の第1の態様は、式(I)の化合物
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
その立体異性体および/または美容上許容される塩に関し、式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない。
本発明の化合物、それらの立体異性体、これらの混合物および/またはこれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成法(Stewart J.M.and Young J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis,2nd edition”,(1984),Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois、Bodanzsky M.and Bodanzsky A.,“The practice of Peptide Synthesis”,(1994),Springer Verlag,Berlin、Lloyd-Williams P.et al.,“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”,(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA)、溶液中での合成、酵素合成(Kullmann W.“Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”,(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238)、またはこれらの任意の組合せなどの先行技術において知られている従来の方法に従って実施され得る。本発明の化合物はまた、所望の配列を産生する目的での遺伝子操作により改変されたか、もしくは改変されていない細菌株の発酵により、または所望の配列を含む遊離ペプチド断片をもたらす、動物もしくは植物起源、好ましくは植物起源のタンパク質の制御された加水分解により得られ得る。
-保護されたN末端および遊離のC末端を有するアミノ酸を、遊離のN末端および保護されたかまたは固体支持体と結合したC末端を有するアミノ酸とカップリングする段階、
-N末端の保護基を除去する段階、
-所望のペプチド配列が得られるまで、カップリング手順を反復し、N末端の保護基を除去する段階、
-C末端の保護基を除去し、または固体支持体を開裂する段階を含む。
本発明は、式(I)の化合物(本発明の化合物)が、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の処置に有用であるという発見に基づいている。特に、本発明の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を増加させることができ、したがって、皮膚のしわ、皮膚のたるみの外観、およびハリの減少を含む皮膚老化の症状の予防または処置、および顔面非対称の処置または予防に有用であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、脂肪細胞の脂質含有量を増加させることができ、したがって、脂肪組織の体積の増加を引き起こすことができることが見出された。したがって、本発明の化合物を使用して、例えば、頬領域の顔のボリュームを増加させることができる。これらの効果はさらに、皮膚老化の症状の予防または処置における化合物の有用性を示している。したがって、式(I)の化合物は、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の美容的非治療的処置において有用である。
本発明の化合物は、該化合物と対象の身体の作用部位、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの該部位との間に接触を引き起こす任意の手段によって、該化合物を含有する組成物の形態で適用するために投与され得る。
1616973217211_4
Probl.Dermatol.v.33,Hipler U.C.and Elsner P.,eds.S.Karger AG,Basel,Switzerland、Malcolm R.K.et al.,“Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”,(2004),J.Cont.Release,97(2),313-320)。好ましい布、不織布、衣類および医療機器は、絆創膏、ガーゼ、t-シャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび/またはフェイスマスクである。
標)海洋成分(INCI:シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物)またはSerilesine(登録商標)ペプチド溶液(INCI:ヘキサペプチド-10);Lipotrueにより販売されているSirtalice(商標)(INCI:バシラス属(Bacillus)発酵)、Epitensive(商標)(INCI:ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)ヘキサペプチド-40 SH-オリゴペプチド-1)、Scelleye(商標)(INCI:ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)SH-オリゴペプチド-2)、Seadermium(INCI:アクア、グリセリン、バシラス属(Bacillus)発酵)、Pauseile(INCI:アクア、グリセリン、バシラス属(Bacillus)発酵)またはNeoclair pro(INCI:アクア、グリセリン、カプリリルグリコール、アセチルテトラペプチド-2);Vincience/ISP/Ashlandによって販売されているCollaxyl(登録商標)IS(INCI:ヘキサペプチド-9)、Laminixyl IS(商標)(INCI:ヘプタペプチド)、Orsirtine(商標)GL(INCI:イネ(Oryza sativa)(米)抽出物)、D’Orientine(商標)IS(INCI:ナツメヤシ(phoenix dactylifera)(ナツメヤシ)種子抽出物)、Phytoquintescine(商標)(INCI:ヒトツブコムギ(Triticum monococcum)抽出物)、Quintescine(商標)IS(INCI:ジペプチド-4)、Peptide Vinci 01(INCI:ペンタデカペプチド-1)、Peptide Vinci 02(商標)(INCI:ヘキサペプチド-3)、Aquarize IS(商標)(INCI:加水分解米抽出物)、Lanablue(INCI:藻類抽出物)、Ederline(商標)(INCI:リンゴ(Pyrus Malus)(りんご)種子抽出物)、Dynachondrine(商標)ISR(INCI:加水分解大豆タンパク質)、Prolixir S20(商標)(INCI:ダイマートリペプチド-43)、Phytocohesine(商標)PSP(INCI:ベータ-シトステリル硫酸ナトリウム、ベータ-シトステロール)、Perenityl(商標)IS(INCI:セイヨウナシ(Pyrus Communis)(西洋ナシ)種子抽出物)、Caspaline 14(商標)(INCI:ヘキサペプチド-42)、Peptide Q10(商標)(INCI:ペンタペプチド-34トリフルオロアセテート)、Survixyl IS(商標)(INCI:ペンタペプチド-31)、ChroNOgen(商標)(INCI:テトラペプチド-26)、Elixiance(INCI:コショウボク(Schinus Molle)抽出物)、Harmoniance(商標)(INCI:ハス(Nelumbo Nucifera)花抽出物)、Serenityl(INCI:コンズランゴ(Marsdenia Condurango)樹皮抽出物)、Natriance Wrinkle-less(INCI:加水分解トウモロコシタンパク質)、Phytoneomatrix(INCI:加水分解大豆抽出物)、Prolixir ICE(INCI:加水分解米タンパク質)、PhytoRNx Baobab(商標)(INCI:加水分解アフリカバオバブ(Adansonia Digitata)抽出物)、Natriance Renovate抽出物(INCI:加水分解亜麻仁抽出物)、Natriance Self-Hydrate Extract(INCI:エンドウ(Pisum Sativum)抽出物)、Actopontine YST(INCI:加水分解酵母タンパク質)またはTelosense(商標)(提示INCI:加水分解大豆タンパク質、加水分解酵母タンパク質);InfinitecActivosによって販売されているBONT-L-Peptide(INCI:パルミトイルヘキサペプチド-19)、TIMP Peptide(INCI:アセチルヘキサペプチド-20)、ECM Moduline(INCI:パルミトイルトリペプチド-28)、Renaissance(INCI:加水分解コムギタンパク質、パルミトイルデカペプチド-21、デカペプチド-22、オリゴペプチド-78、亜鉛パルミトイルノナペプチド-14)またはX50 Antiaging(INCI:乳酸/グリコール酸コポリマー、ポリビニルアルコール、銅パルミトイルヘプタペプチド-14、ヘプタペプチド-15パルミテート);Coletica/Engelhard/BASFにより販売されているEquiStat(INCI:リンゴ(Pyrus Malus)果実抽出物、ツルマメ(Glycine soja)種子抽出物)、Juvenesce(INCI:エトキシジグリコールおよびカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソル酸、フィトナジオン、イロマスタット)、Ursolisome(INCI:レシチン、ウルソル酸、アテロコラーゲン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム)、Basaline(INCI:加水分解麦芽抽出物)、Phytokine(INCI:加水分解大豆タンパク質);Mibelle Biochemistrにより販売されているAmeliox(INCI:カルノシン、トコフェロール、マリアアザミ(Silybum marianum)果実抽出物)またはPhytoCellTec Malus Domestica(INCI:リンゴ(Malus domestica)果実細胞培養)、Lipobelle Soyaglicane(INCI:大豆イソフラボン)、RoyalEpigen P5(INCI:シアバターノキ(Butyrospermum Parkii)バター、水素化レシチン、マルトデキストリン、ペンタペプチド-48、フェネチルアルコール、エチルヘキシルグリセリン、グリセリン、アクア)またはDermCom(INCI:ゴールデンクロッカス(Crocus Chrysanthus)球根抽出物、アラビアガム(Acacia Senegal)ガム、アクア/水);Active Organics/Archにより販売されているActiMatrix(INCI:ペプチド系マッシュルーム抽出物)、Peptamide 6(INCI:ヘキサペプチド-11);およびこれらの組み合わせからなる3つの群から選択される。
(i)ボツリヌス毒素を含む組成物、
(ii)任意選択で、Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせを含む組成物、および
(iii)式(I)の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
略語
アミノ酸に使用される略語は、Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37に概説される、1983年IUPAC-IUB生化学的命名法に関する共同委員会の推奨に従う。
全ての合成プロセスは、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジで行われる。カップリング手順は、参考文献に基づいた標準手順に従って行われ、溶媒および可溶性試薬は吸引によって除去される。Fmoc基を、ピペリジン-DMF(2:8、v/v)(1×1分、1×5分、5mL/g樹脂)を用いて除去する((Lloyd-Williams P.et al.(1997)「Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins」 CRC,Boca Raton(FL,USA))。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護の段階間での洗浄を、毎回10mL溶媒/g樹脂を使用してDMF(3×1分)により行う。カップリング反応を、3mL溶媒/g樹脂を用いて実施する。カップリングの制御を、ニンヒドリン試験(Kaiser E.et al.,Anal.Biochem.(1970),34:595-598)またはクロラニル試験(Christensen T.,Acta Chem.Scand.,(1979),33B,763-766)を実施することにより行う。カップリング反応は、目的のペプチドを合成しながら繰り返される。全ての合成反応および洗浄を25℃で行う。
・アミノ酸Gluの場合は、tBu、tert-ブチル、および
・アミノ酸Argの場合は、Pbf、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル、および
・アミノ酸Glnの場合は、Trt、トリチルである。
Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6--Yp-Zq-AM-MBHA-(R)を得る。式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-GlnまたはD-Glnであり、AA4はL-MetまたはD-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluであり、n、m、p、およびqはそれぞれ0または1である。
この方法で合成されたペプチドの非限定的な例を表4に示す。
Fmoc N末端保護基の除去の一般的方法。
実施例1で得られたペプチジル樹脂のN末端Fmoc基を、一般方法で説明されているように脱保護する(DMF中20%ピペリジン、1×1分+1×5分)。ペプチジル樹脂をDMF(5×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例1で得られたペプチジル樹脂にR1パルミトイル基を導入する方法。
DMF(1ml)に予め溶解した5当量のパルミチン酸を、HOBtおよびDIPCDIの存在下で、実施例2で得られた各ペプチジル樹脂にそれぞれ添加する。混合物を3時間反応させ、その後、樹脂をDMF(3×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例1で得られたペプチジル樹脂にR1アセチル基を導入する方法。
実施例2で得られた各ペプチジル樹脂は、DMFを溶媒として使用して、DIEAの存在下で無水酢酸で処理される。混合物を30分間反応させ、その後、樹脂をDMF(3×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例2、3、および4で得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂方法。
実施例2、3および4で得られた乾燥ペプチジル樹脂の各々を、撹拌下で、3mLのTFA:H2O(95:5、v/v)で室温で2時間処理する。次いで、それを多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過する。冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、ジエチルエーテルで5回洗浄する。最終沈殿物を真空乾燥させる。
一般式R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OHまたはR1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH2のペプチドは、この方法に従って得られ、式中、R1は、H、アセチルまたはパルミトイルである。
MeCN(+0.07%TFA)を含むH2O(+0.1%TFA)の勾配で得られたペプチドのHPLC分析は、全ての場合において80%を超える純度を示す。得られるペプチドの固有性を、ESI-MSにより確認する。
ヒト神経芽細胞腫細胞からのノルアドレナリン放出の阻害。
末梢ニューロンから骨格筋への神経筋接合部におけるエキソサイトーシスによる神経伝達物質の放出は、筋肉の収縮を可能にする。顔の筋肉は該収縮の影響を受け、顔の筋肉の収縮は顔の他の場所よりも目、口、額の周りでより頻繁に起こる。年齢とともに、神経筋接合部への神経伝達物質の継続的な放出および弾力性の低下は、顔のしわおよび永続的な表情線の増加に寄与する。したがって、神経筋接合部位のエキソサイトーシスを遮断または減少させることができる化合物は、非審美的なしわの美容処置の優れた候補である。ヒト神経芽細胞腫細胞株(SH-SY5Y)における神経伝達物質ノルアドレナリン(NA)放出のインビトロ誘導は、エキソサイトーシス測定のための直接的で信頼できる方法と考えられている。本研究の目的は、酵素結合免疫測定法(ELISA)によりSH-SY5Y細胞におけるNA放出のレベルを測定することによって、ニューロンエキソサイトーシスの阻害に及ぼす本発明ペプチドの有効性を評価することである。
酵素結合免疫測定法によるヒト皮膚線維芽細胞でのI型コラーゲン合成のインビトロ研究。
I型コラーゲンは皮膚の主要なコラーゲンである。主に、線維芽細胞によって産生されるこの分子は、この組織の強度および弾力性に関与している。このため、ヒト皮膚線維芽細胞についての化粧品によるコラーゲン誘導のインビトロ定量化は、皮膚に及ぼす潜在的な老化予防効果に関する情報を提供する。本発明のペプチドによるコラーゲン誘導は、酵素結合免疫測定法(ELISA)で評価される。本研究の目的は、新生児の皮膚から単離された初代ヒト皮膚線維芽細胞(HDFn)におけるI型コラーゲン合成を誘導する製品の能力を調査することである。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動によるヒト骨格筋細胞のマッスルブラインド様タンパク質1のインビトロ定量化。
老化は、筋萎縮関連事象の活性化による筋肉量の減少と関係している。筋萎縮に関連するプロセスの中で、マッスルブラインド様タンパク質1(MBNL1)の機能減少は、顔の筋肉の老化プロセスに伴う筋肉量の減少に関連している。このため、MBNL1を強化できる化合物は、筋肉量の減少によるたるみ顔の外観の美容治療への優れたアプローチとして使用できる。
ペプチドPEP-21のAc-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Glu-L-Glu-NH2ペプチド溶液を含有するクリームの調製
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Hydrolite(登録商標)5(INCI:ペンチレングリコール)、Phenoxetol(商標)(INCI:フェノキシエタノール)およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A1相成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 10 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に追加する。分散したら、A2相:Cola(登録商標)Fax CPE-K(INCI:セチルリン酸カリウム)を導入する。次に、混合物を70~75℃に加熱する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
D相:ペプチドPEP-21溶液(INCI:グリセリン、水(アクア)、ペプチドPEP-21)を先の混合物に加える。
E相:Fragrance(INCI:フラガンス(FRAGANCE)(パルファム))が追加される。
pHを、F相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により6.0~6.5に調整する。
ペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu)を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、およびソルビン酸カリウム顆粒(ソルビン酸カリウム)を、分散させる。
A1相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 21 Polymer(INCI:(アクリレート/C10/30アルキルアクリレート)クロスポリマー)を、撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、A2相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
C相:ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-23)を先の混合物に加える。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含むゲルの調製
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Glucam(商標)E-20 Humectant(INCI:メチルグルセス-20)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)を溶解させる。
A1相:Carbopol(登録商標)ultrez10 polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加し、完全に分散するまで混合する。
B相:ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、PEP-23)を先の混合物に加えて混合する。
C相:EUMULGIN(登録商標)CO 40(INCI:PEG-40水素化ヒマシ油)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))を先の混合物に加え、混合する。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)、およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A2相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 30 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散させたら、A3相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を導入する。次いで、混合物を70~75℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含む液体エマルジョンの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、Genencare(商標)OSMS BA(INCI:ベタイン)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)を溶解させる。
A2相:Carbopol(登録商標)ultrez 10polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散したら、A3相:Cola(登録商標)Fax CPE-K(INCI:セチルリン酸カリウム)を添加する。得られた混合物を、70~75℃で加熱する。
混合物を40℃で冷却し、C相:BRB CM 56-S(INCI:シクロメチコン)、ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-23)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))を追加する。D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
白人皮膚型女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドの抗しわ効果を評価するためのインビボ研究
研究は、28日間行われる。顔に皮膚のしわを示している35歳から50歳までの30名の白人女性ボランティアが含まれている。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載する組成物を顔の片側(左または右)に、また、本発明のペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを塗布した。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、14日および28日後に得られた結果を初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
-しわの深さ:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの深さの測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表10に示す。
-しわの量:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの量の測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表11に示す。
-しわの長さ:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの長さの測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表12に示す。
-皮膚のしわの臨床評価:臨床スケールによって、皮膚のしわは、皮膚科医によって、製品塗布の初回、14日目、および28日後に評価される。結果を表13に示す
-自己問診:28日後、活性クリームおよびプラセボのボランティアが自己問診に回答し、両製品の有効性を評価する。結果を表14に示す。
ペプチドPEP-22(Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu)を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、およびソルビン酸カリウム顆粒(ソルビン酸カリウム)を、分散させる。
A1相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 21 Polymer(INCI:アクリレート/C10/30アルキルアクリレートクロスポリマー)を撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、A2相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
エマルジョンを、タービンで高速撹拌しながら、B相をA相にゆっくり添加することにより作製する。
C相:ペプチドPEP-22ペプチド溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-22)を先の混合物に加える。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
2%PEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)および2%ARGIRELINE(登録商標)ペプチド溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)、およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A2相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 30 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散させたら、A3相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を導入する。次いで、混合物を70~75℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで速く撹拌する条件下で、B相をA相にゆっくりと加えることによって作られる。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
免疫蛍光法によりヒト骨格筋細胞で誘導される筋肉量減少効果のインビトロ軽減。
本発明のペプチドによる筋量減少補正は、免疫蛍光アッセイによって評価される。この研究の目的は、ヒト筋肉骨格細胞(hSKMC)でTNF-αによる処置後の筋肉量減少を軽減する、すなわちTNF-α(筋肉老化のモデル)によって誘導される有害作用を反転させるペプチド候補の能力を調査することである。ミオシン重鎖(MHyC)は、分化した筋管の形態学的マーカーとして使用され、直径の測定を可能にし、これは、質量減少の程度を確認するために使用できる。腫瘍壊死因子α(TNF-α)は、筋肉量減少誘導因子として文献に記載されている。
ヒト皮下前駆脂肪細胞の脂質蓄積におけるPEP-22およびPEP-23のインビトロ効果。
皮膚は加齢とともに脂肪組織の減少を経験し、顔のボリュームの非審美的な減少に至る。この脂肪組織の減少は、主に、脂肪細胞の老化によって引き起こされ、すなわち、脂肪細胞が分化できなくなり、したがって正常な脂質蓄積が減少する場合である。さらに、高齢の老化脂肪細胞は、若い脂肪細胞に老化を誘導する老化関連分泌表現型(SASP)を発現する。
老化の過程で、脂肪細胞の脂質蓄積は老化により減少する。本発明のペプチドは、共培養されたHPAd細胞における脂質蓄積を増加させるため、脂肪細胞の老化を予防する。
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドPEP-23の抗しわ効果を評価するためのインビボ研究。
研究は、28日間行われる。顔に皮膚のしわを示している35歳から60歳までの41名の白人女性ボランティアが研究に含まれた。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載の組成物を顔の片側(左または右)に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の反対側に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、5日、14日および28日後に得られた結果を、初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
結果は、活性クリームの塗布の5、14、および28日後、初回(すなわち、1日目の開始時)と比較して皮膚の等方性が増加することを実証している。さらに、皮膚の等方性の増加は、活性クリームでもプラセボクリームでも高くなっている。
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後のボランティアの顔のボリュームについてのPEP-23ペプチドの効果を評価するためのインビボ研究。
老化の過程において、顔のボリュームが減少し、皮膚のたるみの外観が増加する自然な過程がある。顔のボリュームに及ぼすPEP-23の効果を評価するために、28日間の研究が行われ、35~45歳の19名の白人女性ボランティアで製品の有効性が評価される。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載の組成物を顔の片側(左または右)に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の残り半面に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、14日および28日後に得られた結果を、初回時(1日目の開始時)に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
製品塗布の5、14日目および28日後の測定結果を分析して、頬領域の顔のボリュームを取得する。結果を表20に示す。
1. 式(I)の化合物であって、
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩。
2. 該化合物が、Arg-Arg-Glu-Leu-Glu-Glu-Leuではない、第1項に記載の化合物。
3. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のそれぞれが、L-アミノ酸である、第1項または第2項に記載の化合物。
4. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの少なくとも1つが、D-アミノ酸である、第1~3項のいずれか1項に記載の化合物。
5. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である、第4項記載の化合物。
6. AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、第5項記載の化合物。
7. AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4が、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第6項記載の化合物。
8. 該化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)の式を有する、第7項記載の化合物。
9. R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立して、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、第1~8項のいずれか1項に記載の化合物。
10. 該化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)である、第1項に記載の化合物。
11. 第1~10項のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
12. 美容上有効な量の第1~10項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または第11項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
13. 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための第1~10項のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
14. 美容的、非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第13項記載の使用。
15. 対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の第1~10項のいずれか1項に記載の化合物、第11項記載の組合わせ物または第12項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
16. AA1が、Argであり、および/またはAA2が、Argである、第1項または第2項に記載の化合物。
17. AA3が、GlnまたはAspである、第1項、第2項または第16項のいずれか1項に記載の化合物。
18. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のそれぞれが、L-アミノ酸である、第1項、第2項、第16項または第17項のいずれか1項に記載の化合物。19. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6の少なくとも1つが、D-アミノ酸である、第1項、第2項、第16項または第17項のいずれか1項に記載の化合物。
20. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第19項記載の化合物。
21. AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、第20項に記載の化合物。
22. AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4がD-アミノ酸であり、AA1~A6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第21項に記載の化合物。
23. 化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)の式を有する、第22項記載の化合物。
24. R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~C18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立し
て、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、第1項、第2項、または第16~23項のいずれか1項に記載の化合物。
25. R1が、H、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、R2が、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、HおよびC1~C16アルキルからなる群から独立して選択される、第24項に記載の化合物。
26. R1が、H、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、R2が、-NH2または-OHであり、R3が、Hであり、R4が、Hであり、好ましくはR1がアセチルであり、R2が、NH2である、第25項記載の化合物。
27. 該化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)である、第1項に記載の化合物。
28. 第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
29. 美容上有効な量の第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または第28項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
30. 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
31. 美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第30項記載の使用。32. 対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物、第28項記載の組合わせ物または第29項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
33. 非治療的美容的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第15項または第32項に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物であって、
R 1 -W m -X n -AA 1 -AA 2 -AA 3 -AA 4 -AA 5 -AA 6 -Y p -Z q -R 2 (I)
式中、
AA 1 は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA 2 は、ArgまたはLysであり、
AA 3 は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA 4 は、MetまたはLeuであり、
AA 5 は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA 6 は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA 1 は、AA 6 と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R 1 は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR 5 -CO-からなる群から選択され、式中、R 5 は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R 2 は、-NR 3 R 4 、-OR 3 、-SR 3 からなる群から選択され、式中、R 3 およびR 4 は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R 1 およびR 2 は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩。
(項目2)
W、X、YおよびZが、Ala、Gly、ValおよびIleからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
AA 3 が、GlnまたはAspである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
AA 5 が、GluおよびAspからなる群から選択され、AA 6 が、Glu、Gln、または無アミノ酸からなる群から選択される、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
AA 1 が、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA 6 が、GluおよびGlnからなる群から選択される、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
AA 1 が、Argであり、および/またはAA 2 が、Argである、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
AA 1 、AA 2 、AA 3 、AA 4 、AA 5 およびAA 6 のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA 1 ~AA 6 のうちの残りが、L-アミノ酸である、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
AA 3 、AA 4 およびAA 5 のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
AA 3 、AA 4 およびAA 5 のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA 1 ~AA 6 のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA 4 が、D-アミノ酸であり、AA 1 ~AA 6 のうちの残りが、L-アミノ酸である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (II)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (III)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (IV)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (V)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (VI)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-Y p -Z q -R 2 (VII)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (VIII)、
R 1 -W m -X n -L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (IX)、
R 1 -W m -L-Ala-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-Z q -R 2 (X)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (XI)、
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (XII)、または
R 1 -W m -X n -L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-Y p -Z q -R 2 (XIII)の式を有する、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 1 が、HおよびR 5 -CO-からなる群から選択され、式中、R 5 が、C 1 ~C 18 アルキル、C 2 ~C 24 アルケニル、C 3 ~C 24 シクロアルキルからなる群から選択され、R 2 が-NR 3 R 4 または-OR 3 であり、式中、R 3 およびR 4 が、独立して、HおよびC 1 ~C 16 アルキルからなる群から選択される、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 1 が、H、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、R 2 が、-NR 3 R 4 または-OR 3 であり、式中、R 3 およびR 4 が、HおよびC 1 ~C 16 アルキルからなる群から独立して選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R 1 が、H、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、R 2 が、-NH 2 または-OHであり、R 3 が、Hであり、R 4 が、Hであり、好ましくはR 1 がアセチルであり、R 2 が、NH 2 である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-23)、
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-24)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-OH(PEP-26)、
H-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-27)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-41)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-NH 2 (PEP-30)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-NH 2 (PEP-31)、
Ac-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-35)、
Ac-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-36)、
Ac-L-Ala-L-Arg-L-Arg-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-NH 2 (PEP-42)、
Ac-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-43)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-NH 2 (PEP-44)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-NH 2 (PEP-37)である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
項目1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH 2 のペプチドとの組合わせ物。
(項目14)
美容上有効な量の項目1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または項目13に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
(項目15)
皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
(項目16)
前記美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、項目15に記載の使用。
(項目17)
対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、項目13に記載の組合わせ物または項目14に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
(項目18)
項目17に記載の対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、方法。
Claims (22)
- 式(I)の化合物であって、
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)
式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、GlnまたはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、GluまたはAspであり、
AA6は、Glu、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、Ala、Gly、ValおよびIleからなる群から選択され、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではなく、
AA3およびAA4のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、
前記ポリエチレングリコールに由来するポリマーが、基(-CH2-CH2-O)r-H(式中、rは4~795の数である)、および
(式中、sは、1~125の数である)からなる群から選択される、
化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩。 - AA1が、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA6が、GluおよびGlnからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- AA1が、Argであり、および/またはAA2が、Argである、請求項1または2に記載の化合物。
- AA4が、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(V)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-Yp-Zq-R2(VI)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-Yp-Zq-R2(VII)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(VIII)、
R1-Wm-Xn-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IX)、
R1-Wm-L-Ala-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-Zq-R2(X)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XI)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-Yp-Zq-R2(XII)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XIII)の式を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)
の式を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)
の式を有する、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)
の式を有する、請求項1に記載の化合物。 - R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~C18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立して、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、H、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、R2が、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、HおよびC1~C16アルキルからなる群から独立して選択される、請求項9に記載の化合物。
- R1が、H、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、R2が、-NH2または-OHであり、R3が、Hであり、R4が、Hである、請求項10に記載の化合物。
- R1がアセチルであり、R2が、NH2である、請求項10に記載の化合物。
- Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-OH(PEP-26)、
H-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-27)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-41)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-NH2(PEP-30)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-NH2(PEP-31)、
Ac-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-35)、
Ac-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-36)、
Ac-L-Ala-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-NH2(PEP-42)、
Ac-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-43)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-NH2(PEP-44)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-37)である、化合物。 - 化合物:Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)。
- 化合物:Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)。
- 化合物:Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)。
- 請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
- 美容上有効な量の請求項1~16のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または請求項17に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
- 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む組成物。
- 前記美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、請求項19に記載の組成物。
- 対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物、請求項17に記載の組合わせ物または請求項18に記載の組成物。
- 請求項21に記載の対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための組成物または組合わせ物であって、美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、組成物または組合わせ物。
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