CN102089329B - 抑制hiv感染的多肽及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供一种含α螺旋结构区和生物活性功能区的新型多肽及其衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物及它们在治疗及预防HIV感染导致的相关疾病(如AIDS)方面的用途。

Description

抑制HIV感染的多肽及其衍生物
技术领域
本发明涉及具有抑制HIV感染靶细胞活性的，含α螺旋结构区及生物活性功能区的新型多肽及其衍生物，其制备方法，含它们的药物组合物及它们在治疗或预防获得性免疫缺陷综合征(艾滋病AIDS)及由于HIV感染所导致的相关疾病方面的用途。
背景技术
HIV-1包膜糖蛋白(Env)是病毒表面的功能性蛋白质，负责介导病毒膜和宿主细胞膜间的融合，使HIV-1进入靶细胞。Env由表面亚基(gp120)和跨膜亚基(gp41)两部分构成，其中表面亚基gp120负责识别并结合宿主细胞的特殊受体，跨膜亚基gp41负责介导膜融合。Gp41分子由细胞质区，跨膜区和胞外区三部分构成。其中胞外区含三个重要的与膜融合相关的功能区：融合肽(FP)、N末端重复序列(NHR)和C末端重复序列(CHR)。
在HIV感染靶细胞过程中，gp120与靶细胞表面CD4受体及趋化因子辅助受体(CCR5或CXCR4)先后结合，引起gp41发生结构重排，其N端融合肽插入到宿主细胞膜内，然后NHR与CHR相互作用，形成一种稳定的6螺旋体核心结构(six-helix bundle，6-HB)。在该结构中，3个NHR螺旋相互作用，形成位于中心的螺旋三聚体，而3个CHR螺旋以反向平行的方式结合在3个N螺旋表面形成的高度保守的疏水性沟槽中(Cell 1998，93：681-684)。在每个沟槽中都存在一个由NHR残基(residues aa：565-581)构成的疏水性口袋，它们在膜融合及保持6-HB稳定方面均发挥着十分关键的作用，是药物作用的重要靶点。GP41分子内折叠形成6-HR导致病毒膜与靶细胞膜接近到适合位置，最终导致二者融合(N Engl JMed 2003，348：2228-33)。任何化合物如能抑制NHR和CHR的结合，使HIV gp41分子内6-HB结构不能形成，就能阻止病毒膜与靶细胞膜的融合，从而阻止病毒进入靶细胞，达到保护免疫细胞不被感染目的。
由于gp41在膜融合过程所起的关键作用，因而成为抗HIV药物研发的新靶点。这类以gp41为作用靶标的药物称为HIV融合抑制剂。衍生于gp41 CHR的合成多肽(称为C肽)，如C34和T-20等，具有很好的抑制HIV融合活性，它们通过与NHR结合，占据了本身CHR的作用位点，从而抑制自身CHR与NHR形成6-HB结构，使膜融合过程中断，融合不能完成，达到抗病毒的目的(Cell，1997，Vol.89，263-273)。第一个C肽类HIV融合抑制剂T-20(通用名：Enfuvirtide，商品名：Fuzeon)已经于2003年3月由美国FDA批准上市。除肽类外，一些小分子化合物，如NB-2，NB-64等(Antimicrob.Agents Chemother.2004，48：4349-4359)也被发现具有一定的抗融合活性。
尽管C肽在活性状态呈α螺旋构象，但单独的C肽在不与N肽结合时并没有明显的二级结构，主要是无规卷曲。这导致T-20易被体内蛋白酶降解，生物利用度低。此外，位于C34 N端的疏水性口袋结合区(Pocket-Binding Domain，PBD)序列(WMEWDREI-，aa：628-635)，以及T-20 C端脂膜结合区(Lipid-Binding Domain，LBD)序列(-WASLWNWF，aa：666-673)分别为其生物活性功能区，这部分序列的缺失会导致整个序列丧失融合抑制活性(Proc.Natl.Acad.Sci.U S A，1998，95：15613-15617；J.Biol.Chem.2007，282：9612-9620)。除不同的功能区外，C34与T-20含有相同的疏水性七次重复(heptad repeat，HR)序列，它们能够与NHR作用，形成6-HB结构。但是，研究表明，单纯HR序列的抗病毒活性很弱(J.Biol.Chem.2007，282：9612-9620)，只有与功能区序列(如PBD或LBD)结合后才能产生高的抗病毒活性。
基于以上信息，本发明者们提出活性C肽由结构区及功能区构成的设想。结构区为HR序列，主要是维持活性分子的三维形状及大小，使之适合与NHR结合；而功能区含有与特定靶点作用的单元(如PBD，LBD)，它们能够以高亲和力与特殊靶点(如NHR表面的疏水性口袋)结合，从而产生高的生物活性。在整体序列中，结构区和功能区两者协调统一，不可分割，是一个整体的两个侧面。结构区与功能区对C肽维持抗病毒活性同等重要。
基于上述假设，本发明者们提出了含结构区和功能区的新型HIV融合抑制剂设计思想。基于结构区HR序列的非特异性，本发明人认为可以用一种“通用性”结构区序列来模拟HR序列的功能，使之适合与HIV gp41 NHR作用；这种通用性HR序列设计完全不参照具体的C34或T-20序列，只是模拟其基本生物学功能，具有原始创新性。将已知的不同的功能区结构，如PBD，LBD，活性小分子等与所设计的结构区序列结合，即得到新型融合抑制剂分子，从而达到了本发明的目的。
由于许多能导致传染病发生的病毒，如HIV，流感病毒，风疹病毒(measles virus)，埃博拉病毒(Ebola virus)，SARA冠状病毒(SARS-CoV)等，它们含有结构类似的I型膜融合蛋白(class Imembrane fusion protein)，蛋白序列中均含有HR区域，并且它们的融合机制类似，均通过形成6螺旋体核心结构介导膜融合。因此，本发明者们认为，本发明所设计的通用HR结构区序列，亦可能适合与具有上述融合蛋白结构的不同种类病毒NHR作用，即结构区功能的通用性。同样地，再结合不同病毒的特异性功能区序列，即可能得到抗该类病毒的融合抑制剂。因此，本发明的设计思想将有助于找到一种新型“通用抗病毒肽”序列，用来紧急预防或治疗由于这类病毒感染导致的传染病流行。
本发明的目的是寻找含结构区及功能区的，具有较强抗蛋白酶降解能力，高生物利用度的新型抗HIV药物。需要注意的是，本部分的内容并非意味着其构成现有技术的一部分。
发明内容
本发明人经研究已经发现式(I)结构多肽或其衍生物，其立体异构体或其无生理毒性的盐，具有良好的抑制HIV感染靶细胞活性。因此，式(I)结构多肽或其衍生物，其立体异构体或其无生理毒性的盐可作为药物用于治疗或预防HIV的感染。
FD1-linker1-HSD-linker2-FD2      式(I)
本发明第一方面涉及化合物，包括式(I)结构多肽或其衍生物，其立体异构体或其无生理毒性盐。
FD1-linker1-HSD-linker2-FD2      式(I)
其中
HSD(Helix Structural Domain)代表通用的结构区，FD1(Functional Domain)和FD2代表不同的功能区，linker1和linker2代表连接结构区与功能区的连接臂。其中，linker部分依结构区与功能区的具体结构而定，有时可不需要。同时，FD1和FD2亦可不同时存在；HSD亦可单独存在而满足本发明要求。
HSD为具有稳定3D结构的、亮氨酸拉链样α螺旋多肽，与HIV-1 gp41 NHR有高的亲和活性，能够与HIV-1 gp41 N肽形成六螺旋体(6-HB)结构。HSD可为(但不限于)以下结构：
(XaAAXdXeBB)n    (AAXdXeBBXa)n    (AXdXeBBXaA)n
(XdXeBBXaAA)n    (XeBBXaAAXd)n    (BBXaAAXdXe)n
(BXaAAXdXeB)n    (XaBBXdXeAA)n    (BBXdXeAAXa)n
(BXdXeAAXaB)n    (XdXeAAXaBB)n    (XeAAXaBBXd)n
(AAXaBBXdXe)n    (AXaBBXdXeA)n    (XaXbAXdXeBB)n
(XbAXdXeBBXa)n   (AXdXeBBXaXb)n   (XdXeBBXaXbA)n
(XeBBXaXbAXd)n   (BBXaXbAXdXe)n   (BXaXbAXdXeB)n
(XaBBXdXeAXg)n   (BBXdXeAXgXa)n   (BXdXeAXgXaB)n
(XdXeAXgXaBB)n   (XeAXgXaBBXd)n   (AXgXaBBXdXe)n
(XgXaBBXdXeA)n   (XaAAXdXeBXf)n   (AAXdXeBXfXa)n
(AXdXeBXfXaA)n   (XdXeBXfXaAA)n   (XeBXfXaAAXd)n
(BXfXaAAXdXe)n   (BXaAAXdXeXf)n   (XaXbBXdXeAA)n
(XbBXdXeAAXa)n   (BXdXeAAXaXb)n   (XdXeAAXaXbB)n
(XeAAXaXbBXd)n   (AAXaXbBXdXe)n   (AXaXbBXdXeA)n
(AXcXdXeBXgXa)n  (XcXdXeBXgXaA)n  (XdXeBXgXaAXc)n
(XeBXgXaAXcXd)n  (BXgXaAXcXdXe)n  (XgXaAXcXdXeB)n
(XaAXcXdXeBXg)n  (AXcXdBXfAXa)n   (XcXdBXfAXaA)n
(XdBXfAXaAXc)n   (BXfAXaAXcXd)n   (XfAXaAXcXdB)n
(AXaAXcXdBXf)n   (XaAXcXdBXfA)n
Xd1Xe1BBXa2AAXd2Xe2BBXa3AAXd3Xe3BBXa4AAXd4Xe4BBXa5AA
Xd1Xe1BXg1Xa2AAXd2Xe2BXg2Xa3AAXd3Xe3BXg3Xa4AAXd4Xe4BXg4Xa5AA
Xd1Xe1BBXa2Xb2AXd2Xe2BBXa3Xb3AXd3Xc3BBXa4Xb4AXd4Xe4BBXa5Xb5A
Xa1AAXd1Xe1BBXa2AAXd2Xe2BBXa3AAXd3Xe3BBXa4AAXd4Xe4BB
Xa1Xb1AXd1Xe1BBXa2Xb2AXd2Xe2BBXa3Xb3AXd3Xe3BBXa4Xb4AXd4Xe4BB
Xa1AAXd1Xe1BXg1Xa2AAXd2Xe2BXg2Xa3AAXd3Xe3BXg3Xa4AAXd4Xc4BXg4
以上各式中
A可以为(但不限于)：D型或L型的天然酸性氨基酸：Glu，Asp，或者侧链带羟基的D型或L型天然氨基酸：Ser，Thr；或者具有质子给体性质的D型或L型的非天然氨基酸。
B可以为(但不限于)：D型或L型的天然碱性氨基酸：Lys，Arg，His，或者侧链带酰胺基的D型或L型的天然氨基酸：Gln，Asn。或者具有质子受体性质的D型或L型的非天然氨基酸。
Xa，Xb，Xc，Xd，Xe，Xf分别或同时可以为(但不限于)：D型或L型的天然氨基酸Ala，Glu，Lys，Gln，Tyr，Ser，Leu，Met，Ile，Val，Phe，Cys，Asp，Asn，Thr，His，Arg，Trp。或者具有稳定α-螺旋性质的D型或L型的非天然氨基酸Abu，Nva，Nle，Tle，Aib，Ch，Pip，Ind，Deg，Iva，(R)-Asp(2-Me)，β-四氢化萘衍生的氨基酸。
Xa1，Xa2，Xa3，Xa4，Xa5分别可以为(但不限于)：Ile，Gln，Asn，Ser，Val，Ala，Leu，Trp；
Xd1，Xd2，Xd3，Xd4分别可以为(但不限于)：Tyr，Phe，Trp，Nal，Leu，Val，Gln，Asn，Ser，Glu；
Xe1，Xe2，Xe3，Xe4分别可以为(但不限于)：Leu，Gln，Ile，Thr，Dsp，Met，Ala，Val，Ser，Asn；
其中，优选地，HSD具有如下的序列结构：
(EELAKKA)1-6  (EEYTKKI)1-6  (LKKALEE)1-6
(EEAAKKL)1-6  (LKKLAEE)1-6  (LEELAKK)1-6
(EELIKKS)1-6  (EEELKKL)1-6  (EELIKKI)1-6
(AEELAKK)1-6  (IEELAKK)1-6  (LAKKIEE)1-6
(IEELIKK)1-6    (KKLAEEA)1-6    (KKYTEEI)1-6
(KKAAEEL)1-6    (KKLIEES)1-6    (KKELEEL)1-6
(KKLIEEI)1-6    (AKKLAEE)1-6    (IKKLAEE)1-6
(LAEEIKK)1-6    (IKKLIEE)1-6    (LSKALEE)1-6
(LKKALES)1-6    (LSELAKK)1-6    (LEELAKS)1-6
(EALKAEI)1-6    (EALAKAA)1-6    (ISKALEE)1-6
(IKKALES)1-6    (ISELAKK)1-6    (IEELAKS)1-6
IEALKAEIEALKAEIEALKAE
IEELTKKIEELTKKIEELTKK
IEELAKKIEELAKKIEELAKK
IEELMKKIEELMKKIEELMKK
IEEFMKKQEEVMKKIEELMKK
IEEFAKKQEEVAKKIEELAKK
IEEFMKKQEEVMKKIEELMKKIEELMKK
IEEFAKKQEEVAKKIEELAKKIEELAKK
IEENQKKIEELIKKVEEIQKKIEELAKK
IEENQKKIEELIKKVEEIQKKIEEWAKK
AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK
AEEFAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK
IEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK
IEEFAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK
IEEYAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKK
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IEEFAKKQEEVAKKIEELAKKIEELAKK
IEELAKKIEELAKKLEEQAKKIEELAKK
IEEFAKKQEELAKKAEELAKKAEELAKK
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IEEFAKKQEELAKKVEELAKKAEELAKK
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LAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKAEEWAKK
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LTKKSEELSKKIEELQKKAEELIKKEEEWAKK
LAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEE-WASL
LAQQSSSLAQQISSLAQQASSLAQQESS
YAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEE
WAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEE
Nal-AKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEE
YTKKSEELTKKIEELTKKAEELTKKEEE
YSKKSEELSKKIEELSKKAEELSKKEEE
WTKKSEELTKKIEELTKKAEELTKKEEE
WAKKSEELSKKIEELSKKAEELSKKEEE
Nal-TKKSEELTKKIEELTKKAEELTKKEEE
Nal-SKKSEELSKKIEELSKKAEELSKKEEE
WEEWQKKIEELIKKIEELIKKIEELIKK
WEEWQKKLEELIKKLEELIKKLEELIKK
WEEWQKKIEELIKKIEELIKKWEEWQKKW
WEEWQKKLEELQKKLEELSKKLEELQKK
QEENNKKWEEWQKKIEELIKKIEELIKK
QEENNKKWEEWQKKIEELAKKIEELIKK
FD1，FD2可以为特定结构的，相同或不同的，与HSD连接后而使得式(I)产生(或增强)抗HIV感染活性的肽链或小分子(非天然或天然)化合物。
优选地，FD1，FD2可以同时或分别为以下肽序列及小分子：
ELDKWASLWNWF
LDKWASLWNWF
LEEWAKKWNWF
LKKWAEEWNWF
DKWASLWNWF
KKWAEEWNWF
EEWAKKWNWF
KWASLWNWF
WASLWNWF
FWNWLSAW
ASLWNWF
SLWNWF
LWNWF
WNWF
WMEWDREI
IERDWEMW
IEEDWKKW
IKKDWEEW
IEEQWKKW
IKKQWEEW
WEEWDKKI
WEEWQKKI
WKKWDEEI
WKKWQEEI
QEENNKKWEEWQKK
CH3(CH2)10COOH
CH3(CH2)14COOH
其中，SM1，SM2中，
X为-CH2-，-CO-，-O-，NH-，-S-，F，Cl，Br，I
Y为-H，-OH，-COOH，-NH2-，-SH，-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I
n为0，1，2，3，4，5，6
优选地，SM1，SM2相互独立地可分别为下列化合物：
linker1和linker2可同时或分别为(但不限于)以下结构：
a)肽键(-CONH-)；
b)天然或非天然氨基酸或短肽；
c)二缩三乙二醇类似物
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-OH
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2
HOOC-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-OH
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2
HOOC-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
d)不同碳链长度的含相同或不同胺基(-NH2)，羟基(-OH)或羧基(-COOH)分子
HO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-OH
CH3CH(OH)CH2CH2CH2CH2-OH
CH3CH2CH(OH)CH2CH2CH2-OH
CH3CH2CH2CH(OH)CH2CH2-OH
CH3CH2CH2CH2CH(OH)CH2-OH
NH2-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-NH2
CH3CH(NH2)CH2CH2CH2CH2-NH2
CH3CH2CH(NH2)CH2CH2CH2-NH2
CH3CH2CH2CH(NH2)CH2CH2-NH2
CH3CH2CH2CH2CH(NH2)CH2-NH2
HOOC-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH(HOOC)CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH2CH(HOOC)CH2CH2CH2-COOH
CH3CH2CH2CH(HOOC)CH2CH2-COOH
CH3CH2CH2CH2CH(HOOC)CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH(OH)CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH2CH(OH)CH2CH2CH2-COOH
CH3CH2CH2CH(OH)CH2CH2-COOH
CH3CH2CH2CH2CH(OH)CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2CH(COOH)CH3
HO-CH2CH2CH2CH(COOH)CH2CH3
HO-CH2CH2CH(COOH)CH2CH2CH3
HO-CH2CH(COOH)CH2CH2CH2CH3
HO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-NH2
CH3CH(OH)CH2CH2CH2CH2-NH2
CH3CH2CH(OH)CH2CH2CH2-NH2
CH3CH2CH2CH(OH)CH2CH2-NH2
CH3CH2CH2CH2CH(OH)CH2-NH2
HO-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CH3
HO-CH2CH2CH2CH(NH2)CH2CH3
HO-CH2CH2CH(NH2)CH2CH2CH3
HO-CH2CH(NH2)CH2CH2CH2CH3
NH2-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH(NH2)CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH2CH(NH2)CH2CH2CH2-COOH
CH3CH2CH2CH(NH2)CH2CH2-COOH
CH3CH2CH2CH2CH(NH2)CH2-COOH
HO-CH2CH2-CH2CH2-OH
CH3CH(OH)CH2CH2-OH
CH3CH2CH(OH)CH2-OH
NH2-CH2CH2CH2CH2-NH2
CH3CH(NH2)CH2CH2-NH2
CH3CH2CH(NH2)CH2-NH2
HOOC-CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH(COOH)CH2CH2-COOH
CH3CH2CH(COOH)CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2-NH2
CH3CH(OH)CH2CH2-NH2
CH3CH2CH(OH)CH2-NH2
HO-CH2CH2CH(NH2)CH3
HO-CH2CH(NH2)CH2CH3
HO-CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH(OH)CH2CH2-COOH
CH3CH2CH(OH)CH2-COOH
HO-CH2CH2CH(COOH)CH3
HO-CH2CH(COOH)CH2CH3
NH2-CH2CH2CH2CH2-COOH
CH3CH(NH2)CH2CH2-COOH
CH3CH2CH(NH2)CH2-COOH
NH2-CH2CH2CH(COOH)CH3
NH2-CH2CH(COOH)CH2CH3
优选地，连结臂linker1和(或)linker2可同时或分别为以下结构：
肽键(-CONH-)
NH2-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-COOH
NH2-CH2CH2CH2CH2-COOH
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HOOC-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-OH
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2
HOOC-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-NH2
HO-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
NH2-CH2CH2-O-CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-OH
NH2-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-NH2
HOOC-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-NH2
HO-CH2CH2-CH2CH2-OH
HOOC-CH2CH2CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2-COOH
HO-CH2CH2CH2CH2-NH2
优选地，式(I)为以下化合物：
(1)(EELAKKA)5
(2)(EEYTKKI)5
(3)(EEAAKKL)5
(4)(EELIKKS)5
(5)(EELAKKI)5
(6)(EELIKKI)5
(7)(AEELAKK)5
(8)(IEELAKK)5
(9)(IEELIKK)5
(10)(LKKALEE)5
(11)(KKYTEEI)5
(12)(KKAAEEL)5
(13)(KKLIEES)5
(14)(KKLAEEI)5
(15)(KKLIEEI)5
(16)(AKKLAEE)5
(17)(IKKLAEE)5
(18)(IKKLIEE)5
(19)(EELAKKA)4WASLWNWF
(20)(EELAKKA)4(D)W(D)A(D)S(D)L(D)W(D)N(D)W(D)F
(21)(EELAKKA)4WASLWNW(4-Uph)
(22)(EELAKKA)4IERDWEMW
(23)(EEYTKKI)4WASLWNWF
(24)(EEAAKKL)4WASLWNWF
(25)(EELIKKS)4WASLWNWF
(26)(EELAKKI)4WASLWNWF
(27)(EELIKKI)4WASLWNWF
(28)(AEELAKK)4WASLWNWF
(29)(IEELAKK)4WASLWNWF
(30)(IEELIKK)4WASLWNWF
(31)(KKLAEEA)4WASLWNWF
(32)(KKYTEEI)4WASLWNWF
(33)(KNLAESA)4WASLWNWF
(34)(KKLIEES)4WASLWNWF
(35)(KKLAEEI)4WASLWNWF
(36)(KKLIEEI)4WASLWNWF
(37)(AKKLAEE)4WASLWNWF
(38)(IKKLAEE)4WASLWNWF
(39)(IKKLIEE)4WASLWNWF
(40)(EEYTKKI)4IERDWEMW
(41)(EEAAKKL)4IERDWEMW
(42)(EELIKKS)4IERDWEMW
(43)(EELAKKI)4IERDWEMW
(44)(EELAKKA)4IERDWEMW
(45)(EELIKKI)4IERDWEMW
(46)(AEELAKK)4IERDWEMW
(47)(IEELAKK)4IERDWEMW
(48)(IEELIKK)4IERDWEMW
(49)(KKLAEEA)4IERDWEMW
(50)(KKYTEEI)4IERDWEMW
(51)(KKAAEEL)4IERDWEMW
(52)(KKLIEES)4IERDWEMW
(53)(KKLAEEI)4IERDWEMW
(54)(KKLIEEI)4IERDWEMW
(55)(AKKLAEE)4WASLWNWF
(56)(IKKLAEE)4IERDWEMW
(57)(IKKLIEE)4IERDWEMW
(58)WMEWDREI(EELAKKA)4
(59)WMEWDREI(EEYTKKI)4
(60)WMEWDREI(EEAAKKL)4
(61)WMEWDREI(EELIKKS)4
(62)WMEWDREI(EELAKKI)4
(63)WMEWDREI(EELIKKI)4
(64)WMEWEREI(EALAKAA)4
(65)WMEWDREI(AEELAKK)4
(66)WMEWDRE(IEELAKK)4
(67)WMEWDRE(IEELIKK)4
(68)WMEWDREI(KKLAEEA)4
(69)WMEWDREI(KKYTEEI)4
(70)WMEWDREI(KKAAEEL)4
(71)WMEWDREI(KKLIEES)4
(72)WMEWDREI(KKLAEEI)4
(73)WMEWDREI(KKLIEEI)4
(74)WMEWDRE(AKKLAEE)4
(75)WMEWDRE(IKKLAEE)4
(76)WMEWDRE(IKKLIEE)4
(77)WEEWDKKI(EELAKKA)4
(78)WEEWDKKI(EEYTKKI)4
(79)WEEWQKKI(EEAAKKL)4
(80)WEEWQKKI(EELIKKS)4
(81)WEWQKKI(EELAKKI)4
(82)WEEWQKKI(EELIKKI)4
(83)WEEWQKKI(AEELAKK)4
(84)WEEWQKK(IEELAKK)4
(85)WEEWQKK(IEELIKK)4
(86)WKKWQEEI(KKLAEEA)4
(87)WKKWDEEI(KKYTEEI)4
(88)WKKWQEEI(KKAAEEL)4
(89)WKKWQEEI(KKLIEES)4
(90)WKKWQEEI(KKLAEEI)4
(91)WKKWQEEI(KKLIEEI)4
(92)WKKWQEE(AKKLAEE)4
(93)WKKWQEE(IKKLAEE)4
(94)WKKWQEE(IKKLIEE)4
(95)FWNWLSAW(EELAKKA)4
(96)FWNWLSAW(EEYTKKI)4
(97)FWNWLSAW(EEAAKKL)4
(98)FWNWLSAW(EELIKKS)4
(99)FWNWLSAW(EELAKKI)4
(100)FWNWLSAW(EELIKKI)4
(101)FWNWLSAW(AEELAKK)4
(102)FWNWLSAW(IEELAKK)4
(103)FWNWLSAW(IEELIKK)4
(104)FWNWLSAW(KKLAEEA)4
(105)FWNWLSAW(KKYTEEI)4
(106)FWNWLSAW(KKAAEEL)4
(107)FWNWLSAW(KKLIEES)4
(108)FWNWLSAW(KKLAEEI)4
(109)FWNWLSAW(KKLIEEI)4
(110)FWNWLSAW(AKKLAEE)4
(111)FWNWLSAW(IKKLAEE)4
(112)FWNWLSAW(IKKLIEE)4
(113)(EELAKKA)4WASLWNWF
(114)(EELAKKA)3EELAKKWASLWNWF
(115)WMEWDREI(EEAAKKL)3WASLWNWF
(116)WMEWDREI(EALAKAA)3WASLWNWF
(117)WEEWQKKI(EELAKKA)2EELAKKWASLWNWF
(118)(EELAKKA)4(D)W(D)A(D)S(D)L(D)W(D)N(D)W(D)F
(119)(EELAKKA)4WASLWNWF(4-U)
(120)FWNWLSAW(EELAKKA)2EELAKKIERDWEMW
(121)WEEWQKKI(EEYTKKI)2EEYTKKWASLWNWF
(122)WEEWQKKI(EEAAKKL)2EEAAKKWASLWNWF
(123)WEEWQKKI(EELIKKS)2EELIKKWASLWNWF
(124)WEEWQKKI(EELAKKI)2EELAKKWASLWNWF
(125)WEEWQKKI(EELIKKI)2EELIKKWASLWNWF
(126)WEEWQKK(AEELAKK)3WASLWNWF
(127)WEEWQKK(IEELAKK)3WASLWNWF
(128)WEEWQKK(IEELIKK)3WASLWNWF
(129)WKKWQEEI(KKLAEEA)2KKLAEEWASLWNWF
(130)WKKWQEEI(KKYTEEI)2KKYTEEWASLWNWF
(131)WKKWQEEI(KKAAEEL)2KKAAEEWASLWNWF
(132)WKKWQEEI(KKLIEES)2KKLIEEWASLWNWF
(133)WKKWQEEI(KKLAEEI)2KKLAEEWASLWNWF
(134)WKKWQEEI(KKLIEEI)2KKLIEEWASLWNWF
(135)WKKWQEE(AKKLAEE)3WASLWNWF
(136)WKKWQEE(IKKLAEE)3WASLWNWF
(137)WKKWQEE(IKKLIEE)3WASLWNWF
(138)FWNWLSAW(EEYTKKI)3EEQWKKW
(139)FWNWLSAW(EEAAKKL)3EEQWKKW
(140)FWNWLSAW(EELIKKS)3EEQWKKW
(141)FWNWLSAW(EELAKKI)3EEQWKKW
(142)FWNWLSAW(EELIKKI)3EEQWKKW
(143)FWNWLSAWEELAKK(AEELAKK)2IEEQWKKW
(144)FWNWLSAWEELAKK(IEELAKK)2IEEQWKKW
(145)FWNWLSAWEELIKK(IEELIKK)2IEEQWKKW
(146)FWNWLSAW(KKLAEEA)3EEQWKKW
(147)FWNWLSAW(KKYTEEI)3EEQWKKW
(148)FWNWLSAW(KKAAEEL)3EEQWKKW
(149)FWNWLSAW(KKLIEES)3EEQWKKW
(150)FWNWLSAW(KKLAEEI)3EEQWKKW
(151)FWNWLSAW(KKLIEEI)3EEQWKKW
(152)FWNWLSAW(EELAKKA)3EEQWKKW
(153)SM1001-CONH-(CH2)5CONH-(EEYTKKI)4
(154)SM1001-CONH-(CH2)3-6CONH-(EELAKKA)3EELAKK(D)W(D)A-(D)S(D)L(D)W(D)N(D)W(D)F
(155)SM1001-CONH-(CH2)3-6CONH-(EEYTKKI)3-EEYTKKWASLWNWF
(156)SM1001-CONH-(CH2)5CONH-(EEAAKKL)4WASLWNWF
(157)SM2001-CONH-(CH2)3-6CONH-(EELAKKA)3EELAKKWASLW-NWF
(158)SM2001-CONH-(CH2)3-6CONH-(EEYTKKI)3EEYTKKWASLWNWF
(159)SM2001-CONH-(CH2)3-6CONH-(EELIKKL)3EELIKKWASLWNWF
(160)WMEWDREI(KKYTEEI)3DKWASLWNWF
(161)WMEWDREI(EEYTKKI)3DKWASLWNWF
(162)WKKWDEEI(KKYTEEI)3KKWAEEWNWF
(163)WKKWDEEI(KKYTEEI)2KKWAEEWNWF
(164)WKKWDEEI(KKYTEEI)4
(165)WMEWDREI(KKLIEES)3DKWASLWNWF
(166)WMEWDREI(KKQQEEN)3DKWASLWNWF
(167)WMEWDREI(KKLTEEI)3DKWASLWNWF
(168)WKKWDEEI(KKLTEEI)3KKWAEEWNWF
(169)(KKLTEEI)4DKWASLWNWF
(170)(KKLTE EI)4KKWAEEWNWF
(171)WEEWQKKI(EELIKKI)2EEWAKKWNWF
(172)(EELTKKI)5
(173)WEEWDKKI(EELTKKI)4
(174)(EELTKKI)3EELTKKWASLWNWF
(175)WEEWDKKI(EELTKKI)2EELTKKWASLWNWF
(176)WEEWQKKI(EELTKKI)3EEWAKKWNWF
(177)WEEWQKKI(EALKAEI)3EEWAKKWNWF
(178)WEAWDRAIEALKAEIEALKAEIEALKAEWASLWNWF
(179)WEEWDKKIEELTKKIEELTKKIEELTKK(X)WASLWNEF
(180)WEEWQKKIEELAKKIEELAKKIEELAKKWASLWNWF
(181)WEEWQKKIEELMKKIEELMKKIEELMKKWASLWNWF
(182)WEEWQKKIEEFMKKQEEVMKKIEELMKKWASLWNWF
(183)WEEWQKKIEEFAKKQEEVAKKIEELAKKWASLWNWF
(184)WEEWQKKIEEFMKKQEEVMKKIEELMKKIEELMKK-WASLWNWF
(185)WEEWQKKIEEFAKKQEEVAKKIEELAKKIEELAKKW-ASLWNWF
(186)WEEWQKKIEENQKKIEELIKKVEEIQKKIEELAKK
(187)WEEWQKKIEENQKKIEELIKKVEEIQKKIEEWAKKWNWF
(188)AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(189)AEEFAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(190)IEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(191)IEEFAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(192)IEEYAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(193)IEEFAKKQEEVAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(194)IEEFAKKQEEVAKKIEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(195)IEEFAKKQEEVAKKIEELAKKIEELAKKWASLWNWF
(196)IEELAKKIEELAKKLEEQAKKIEELAKKEEEWAKKWNWF
(197)IEEFAKKQEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(198)IEEFAKKSEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(199)IEEFAKKQEELAKKIEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(200)IEEFAKKQEELAKKVEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(201)IEEFAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(202)IEEFAKKSEELAKKVEELAKKAEELAKKWASLWNWF
(203)IEEFMKKQEEVMKKIEELMKKIEELMKKWASLWNWF
(204)IEEFAKKQEEVAKKIEELAKKIEELAKK(X)WASLWNWF
(205)IEEFAKKQEEVAKKIEELAKKIEELAKKEEEWAKKWNWF
(206)LAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKAEEWASLWNWF
(207)LAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKAEEWAKKWNWF
(208)LAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEEWAKKWNWF
(209)LTKKSEELSKKIEELQKKAEELIKKEEEWAKKWNWF
(210)LAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEEWASLWNWF
(211)LAQQSSSLAQQISSLAQQASSLAQQESSWASLWNWF
(212)YAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEEWASLWNWF
(213)WAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEEWASLWNWF
(214)Nal-AKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKEEEWASLWNWF
(215)YTKKSEELTKKIEELTKKAEELTKKEEEWASLWNWF
(216)YSKKSEELSKKIEELSKKAEELSKKEEEWASLWNWF
(217)WTKKSEELTKKIEELTKKAEELTKKEEEWASLWNWF
(218)WAKKSEELSKKIEELSKKAEELSKKEEEWASLWNWF
(219)Nal-TKKSEELTKKIEELTKKAEELTKKEEEWASLWNWF
(220)Nal-SKKSEELSKKIEELSKKAEELSKKEEEWASLWNWF
本发明还涉及制备本发明化合物的方法，包括：式(I)化合物的制备；HSD所示化合物及其衍生物的制备，化合物SM1001～1020及SM2001～2020的制备，以及将化合物FD1和(或)FD2通过连结臂(linker)与HSD相连结的方法。
本发明还涉及含至少一种上述式(I)肽衍生物或其立体异构体或盐和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及本发明化合物在用于制备治疗或预防HIV感染相关疾病(如艾滋病)的药物中的用途。
本发明还涉及本发明化合物在治疗或预防艾滋病以及其它HIV感染相关疾病或症状的用途。
本发明所用术语“式(I)肽衍生物立体异构体”是指其相应的D-或L-立体构型。
具体实施方式
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
实施例
下面的实例及生物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例所用固相合成载体MBHA树脂为天津南开合成责任有限公司产品；DCC、HOBT、HBTU、DIEA以及Fmoc保护的天然氨基酸或D型的非天然氨基酸为上海吉尔生化公司以及成都诚诺新技术有限责任公司产品。
实施例1：2，5-二甲基-1-(3-羟基-4-羧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸(SM1001)的制备
1.1 溴代丙酮的制备
在2000ml三口烧瓶中加入丙酮508ml(6.90mol，MW.58，d4 25＝0.788)，H2O 1000ml，KClO3 120g(1.10mol，MW.112.5)，机械搅拌下滴入Br2 206ml(4.00mol，MW.160，d4 25＝3.1023)，约1.5小时滴完，反应液橙红色，然后继续搅拌反应至溶液无色，KClO3完全溶解，反应完成。萃取分离，有机相中加入MgO振摇，水洗300mlx3次，无水CaCl2干燥6-8h。滤除干燥剂，蒸除溶剂。减压蒸馏，沸点为50-51℃产品。得无色刺激性液体140.9g。收率：14.93％。
1.2 2-乙酰基-4-氧代戊酸叔丁酯的制备
100ml茄形瓶中加入乙酰乙酸叔丁酯5.0ml(0.0306mol，MW.158.2，d＝0.97)，无水乙醇25ml，冰浴冷却到0℃。滴入乙醇钠溶液12.3ml(0.0306mol，2.5M)，保持0℃搅拌反应15min。然后将上述混合液加入到搅拌中的溴代丙酮2.2ml(0.0254mol，MW.137，d23＝1.634)在30ml的体积比2∶1无水乙醇/甲苯的混合溶液中，室温搅拌反应，反应液橙黄色，有固体析出，TLC监测反应过程。4h后反应完成。反应液pH 9-10。加2N HCl酸化至pH 7。蒸除乙醇，加入EtAc 200ml，滤除不溶物，有机相水洗三次，无水MgSO4干燥4-6小时。滤除干燥剂，蒸除溶剂，得4.9g棕红色液体。柱层析，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝7∶2，得浅黄色液体3.79g，Rf＝0.77(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝7∶2)。收率：57.80％。MS(ESI)：237.2(M+Na)。
1.3 4-氨基水杨酸苄酯盐酸盐的制备
100ml茄形瓶中加入氨基Boc保护的4-氨基水杨酸10.0g(0.0395mol，MW.253)，无水CH2Cl2 30ml，无水DMF 5ml，室温下电磁搅拌，固体溶解后再加入苄醇12.85g(0.0395molx3，MW.108.4)，DCC 9.0g(0.0395molx1.1，MW.206)，4-吡咯烷基吡啶1.0g，室温搅拌反应10-12小时，TLC监测反应过程。反应完成后蒸除溶剂，加乙酸乙酯200ml溶解反应物，滤除析出的DCU，有机相依次用饱和NaHCO3，5％柠檬酸，饱和NaHCO3，H2O洗涤，无水MgSO4干燥4-6小时。得浅黄色液体8.7g。柱层析，洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝7∶2，得无色液体6.2g，Rf＝0.75(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝7∶2)。收率：45.76％。MS(ESI)：366.3(M+Na)。用2N HCl/EtAc溶液室温搅拌1h脱去Boc，得标题化合物4.40g。收率27％。白色固体，mp.170-172℃。
1.4 2，5-二甲基-1-(3-羟基-4-羧酸苄酯苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备
在100ml茄形瓶中加入4-氨基水杨酸苄酯盐酸盐1.80g(0.00644mol，MW.279.5)，甲苯30ml，N-甲基吗啡啉0.71ml(0.00644mol，MW.101.15，d＝0.916g/ml)，2-乙酰基-4-氧代戊酸叔丁酯1.52g(0.00644mol，MW.214)，对甲苯磺酸0.08g，加热回流反应2.5-3小时，反应完成。冷却到室温，减压蒸除溶剂，加乙酸乙酯100ml溶解，有固体析出，有机相水洗三次，不溶物溶于水，有机相用无水MgSO4干燥4-6小时。滤除干燥剂，蒸除溶剂，得3.1g棕红色液体。柱层析，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1，得浅黄色液体1.91g，Rf＝0.71(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1)。收率：70.48％。将上述产物中加入6N HCl/EtAc溶液，室温搅拌反应50min，TLC监测原料点消失，蒸除溶剂，加石油醚置冰箱中，得浅褐色固体1.3g，收率83％。mp：198-200℃。
MS(ESI)：366.1(M+1)，388(M+Na)，731.6(2M+1)
1H-NMR(DMSO，400MHz，δppm)：1.96(s，3H，-CH 3)，2.23(s，3H，-CH 3)，5.41(s，2H，-COOCH 2-Ph)，6.23(s，1H，吡咯H)，6.86-6.89(dd，1H，J＝1.96Hz，J＝2.25Hz)，6.96(d，1H，J＝1.96Hz)，7.40-7.51(m，5H，-Ph)，7.91-7.93(d，1H，J＝78.41Hz)，10.72(s，1H，-Ph-OH)，11.71(s，1H，-COOH)
1.5 2，5-二甲基-1-(3-羟基-4-羧基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸的制备
上步产品1.0g加入到裂解管中，加10ml无水HF，冰浴条件下搅拌反应40min，然后减压抽出HF，加无水乙醚沉淀出棕黄色固体0.53g，收率67.5％。Mp：133-135℃。
MS(ESI)：275.1(M+1)
1H-NMR(DMSO，400MHz，δppm)：1.96(s，3H，-CH 3)，2.23(s，3H，-CH 3)，6.23(s，1H，吡咯H)，6.83-6.85(dd，1H，J＝1.96Hz，J＝2.25Hz)，6.93(d，1H，J＝1.96Hz)，7.91-7.93(d，1H，J＝78.41Hz)，11.73(s，1H，-COOH)
实施例2：化合物(1)的合成
以0.3g MBHA树脂(0.48mmol)为固相载体，DCC/HOBt或HBTU/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，从C端到N端，按标准的Fmoc固相多肽合成方法(参考文献：黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)操作合成Ac-(EELAKKA)5-MBHA树脂。
将上述肽树脂放入HF切割仪的反应器中，加入1.0mL苯甲醚，装好后将HF切割仪的体系抽成真空，用液氮冷却反应器，转入约10mL液态HF，于0℃反应40分钟。用油泵抽走HF，取下反应器，加入冷冻无水乙醚沉淀出固体，再将混悬液转移至砂芯漏斗中。用少量冷却的无水乙醚洗涤三次，用水溶液冲洗至树脂不再相互粘附，收集洗涤液，冷冻干燥后得354.7mg白色干粉，粗肽收率62.9％。经RP-HPLC纯化得纯品。MALDI-TOF-MS：3908.6(理论值3908)。
编号2-编号152的化合物按实施例(1)方法合成，只是相应的氨基酸残基进行了替换。
实施例3：化合物(153)的合成
将多肽按实施例2所述的方法合成后，最后一个氨基酸脱除氨基保护基后，按照类似接肽方法依次接上Fmoc保护的γ-氨基丁酸或6-氨基己酸，以及小分子SM1001，同样经HF切割后，经RP-HPLC纯化后得纯化合物。经MALDI-TOF-MS进行结构确证。
编号154-编号159的化合物按实施例(3)方法合成，只是相应的氨基酸残基进行了替换。
实施例4：化合物(160)的合成
以0.25g Rink Amid树脂(0.50mmol)为固相载体，DCC/HOBt或HBTU/DIEA为缩合剂，根据化合物的氨基酸序列，从C端到N端，按标准的Fmoc固相多肽合成方法(参考文献：黄惟德，陈常庆著，多肽合成，科学出版社，1985)操作合成Ac-WEAWDRAIEALKAEIEALKAEIEALKAEWASLWNWF-RinkAmid树脂。
将上述肽树脂放入250ml茄形玻璃反应瓶中，冰浴下加入裂解液I 10ml，裂解液I配方：TFA∶苯甲醚∶间甲酚∶乙二硫醇∶水＝7.5∶1∶0.5∶0.5∶0.5，冰浴搅拌30min，升到室温继续搅拌90min，加入冷无水乙醚100ml，抽滤得白色固体，加水适量溶解，抽滤，滤液冷冻干燥，得白色干粉0.47g，经RP-HPLC纯化得纯品。MALDI-TOF-MS：4330.1(理论值4330)。
编号161-编号220的化合物按实施例(4)方法合成，只是相应的氨基酸残基进行了变换。
实施例5：抑制HIV-1生物活性检测。
HIV-1介导的细胞-细胞融合
染色转移法检测HIV-1介导的细胞-细胞融合：HIV-1IIIB感染的H9细胞(H9/HIV-1IIIB)被一种荧光试剂Calcein-AM(MolecularProbes，Inc.，Eugene，OR)标记，然后于96孔板中37℃加入或不加受试化合物与MT-2细胞(比率＝1∶10)共培养2h。测试化合物从250μg/ml浓度两倍梯度稀释。融合及未融合的Calcein标记HIV-1感染的细胞用反向荧光显微镜(Zeiss，Germany)计数。计算IC50值。
HIV-1复制检测
XTT法检测及ELISA法检测C肽抑制HIV-1复制活性。MT-2细胞分别在加入或不加测试C肽条件下被HIV-1IIIB感染过夜，化合物从250μg/ml浓度两倍梯度稀释。感染四天后，收集培养基上清液，用ELISA法检测p24抗原。感染第六天，加入XTT四唑盐染色指示剂(PolySciencies，Inc.，Warrington，PA)检测细胞病变效应(CPE)。
ELISA检测gp416-HB形成
夹心ELISA方法检测C肽抑制gp41 6-HB形成活性：测试化合物从250μg/ml浓度两倍梯度稀释。N36肽(2μM)与待测样品混合，在37℃预培养30min，再加入C34(2μM)，37℃温育30min，然后将它们加入到已封闭好的酶标板(Costar，Corning Inc.，Corning，NY)中，37℃温育1h；依次加入6-HB特异性单克隆抗体NC-1，生物素标记的IgG，SA-HRP，TMB。检测450nm处(以570nm为参比)的吸光度值。计算IC50值。
按照上述方法，活性测定结果见表1，表2
表1 肽样品的抗-HIV活性
表2.肽对HIV-1-介导的细胞融合和6-HB形成的抑制

Claims (4)

1.化合物或其立体异构体，或其无生理毒性盐，所述化合物选自： 
(1)(EELAKKA)5
(19)(EELAKKA)4WASLWNWF 
(20)(EELAKKA)4(D)W(D)A(D)S(D)L(D)W(D)N(D)W(D)F 
(21)(EELAKKA)4WASLWNW(4-Uph) 
(58)WMEWDREI(EELAKKA)4
(114)(EELAKKA)3EELAKKWASLWNWF 
(120)FWNWLSAW(EELAKKA)2EELAKKIERDWEMW 
(152)FWNWLSAW(EELAKKA)3EEQWKKW 
(154)SM1001-COMH-(CH2)3-6CONH-(EELAKKA)3
EELAKK(D)W(D)A-(D)S(D)L(D)W(D)N(D)W(D)F 
(188)AEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(189)AEEFAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(190)IEELAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(191)IEEFAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(192)IEEYAKKAEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(193)IEEFAKKQEEVAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(194)IEEFAKKQEEVAKKIEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(197)IEEFAKKQEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(198)IEEFAKKSEELAKKAEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(199)IEEFAKKQEELAKKIEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(200)IEEFAKKQEELAKKVEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(201)IEEFAKKSEELAKKIEELAKKAEELAKKWASLWNWF 
(202)IEEFAKKSEELAKKVEELAKKAEELAKKWASLWNWF。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体，或其无生理毒性盐在制备用于治疗HIV感染导致的相关疾病的药物中的用途。 
3.权利要求2的用途，其中所述HIV感染导致的相关疾病为AIDS。
4.药物组合物，其含有至少一种权利要求1的化合物或其立体异构体，或其无生理毒性盐和可药用载体或赋形剂。 
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