JP2024015429A - 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアに有用な化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアに有用な化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式(I)R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩に関し、式中、AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、AA2は、ArgまたはLysであり、AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、AA4は、MetまたはLeuであり、AA5は、Glu、Asp、またはGinであり、AA6は、Glu、Asp、Gin、または無アミノ酸であり、AA1は、AA6と異なる。該化合物は、皮膚の老化の症状の処置および/または予防、特に、皮膚のしわの処置および/または予防、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防に有用である。【選択図】なし
Description
本発明は、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアに有用な化合物に関する。特に、該化合物は、皮膚老化の予防、特に、皮膚のしわの処置および/または予防、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の減少および/または予防に有用である。本発明は、該化合物を含む組成物、および該化合物を使用する処置方法に及ぶ。
老化の影響は、皮膚の外観に主要な役割を果たす。顔の老化の最も顕著な兆候は、しわ、および筋肉の老化に関連する顔のたるみの外観である。年齢とともに、皮膚の表皮および結合組織が弱くなり、顔の筋肉量が減少し、表皮が緩み、下垂し始め、頬、首、あごの領域の自然なひだが変化し、顔の脂肪(脂肪組織)が再分布および減少する。
筋肉の老化は周知のプロセスであり、人間が40歳前後になると始まり、後年に加速する。結果として生じる筋緊張の減少および皮膚の薄化は、顔に緩くたるんだ外観を与える可能性がある。下顎の輪郭が失われ、顔の輪郭がはっきりしなくなる。
顔のしわの形成は、皮膚を内側に引きずる働きをする表皮の筋緊張に直接関係している。この筋緊張は、顔面筋を神経支配する神経の活動亢進の結果である。神経の活動亢進は、筋線維を興奮させる神経伝達物質の制御されない過剰な放出を特徴とする。ニューロンエキソサイトーシスは、主にSNARE複合体として知られるタンパク質複合体の形成が関与する、強力に制御されたプロセスである。該融合複合体の核は、シナプス前原形質膜に位置するタンパク質であるSNAP-25およびシンタキシン、ならびに小胞原形質膜に位置するタンパク質のシナプトブレビン(またはVAMP)から構成される。融合複合体の主な機能は、神経伝達物質(アセチルコリン)が搭載された小胞をシナプス前原形質膜に近づけ、該形質膜と接触させることである。。このようにして、カルシウム濃度の上昇に応答して、両原形質膜の融合が促進され、したがって神経伝達物質の放出が生じる。
神経伝達物質の放出はニューロンエキソサイトーシスに関連するため、ニューロンエキソサイトーシスの制御は、筋緊張を弛緩し、しわを減らすことに寄与することができる。SNARE複合体を構成するタンパク質のいずれかを切断すると、その会合が妨げられるため、これはニューロンエキソサイトーシスを制御するための重要なターゲット方法である。ボツリヌス毒素は、Clostridium botulinumによって産生される細菌性神経毒のファミリーである。ボツリヌス毒素は、カルシウムイオンによって活性化されるエキソサイトーシスメカニズムに関与する神経タンパク質を分解するプロテアーゼである。例えば、臨床的および美容的に最も一般的に使用されるボツリヌス毒素Aは、神経タンパク質SNAP-25を切断する。したがって、ボツリヌス毒素、特に血清型A(BOTOX(登録商標)、Allergan Inc、Dysport(商標)、Ipsen Bipharm,Ltd、およびAzzalure(登録商標)、Galderma、S.A)は、顔のしわおよび非対称を軽減する効果的な薬剤として広く使用されている。実際、ボツリヌス毒素の投与は、老化の兆候を取り除くために使用される最初の効果的な非外科的治療である。しかしながら、美容分野では、ボツリヌス毒素の長期使用が顔の筋肉に美容上望ましくない影響を及ぼす可能性があり、それが皮膚のたるみの外観、したがって顔の老化の外観の増加につながる可能性があるという確信が生じる(Durand,PD.“Botulinum Toxin and Muscle Atrophy:A Wanted or Unwanted Effect”,(2016),Aesthetic Surgery Journal,Vol 36(4),pp.482-487)。
特定のペプチドが、ニューロンエキソサイトーシスを阻害するという点でボツリヌス毒素の効果を模倣できることが当技術分野で知られており、例えば、WO第2000/64932A1号に開示されているSNAP-25タンパク質のアミノ末端に由来するペプチドである。このようなペプチドの1つは、アセチルヘキサペプチド-3であり、Lipotec、S.AによってArgireline(登録商標)の商品名で商品化されている。皮膚美白におけるArgireline(登録商標)ペプチド(Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg)の使用は、KR20120099550Aに開示されている。ただし、KR20120099550Aの要約では、該ペプチドに誤って配列Arg-Arg-Gln-Met-Glu-Glu-アセチルが割り当てられている。ペプチド配列を記載するための通常の慣習、および実際に、KR20120099550Aの段落[0007]と一致して、この配列はアセチル-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Argとして読まれるべきである。
皮膚の老化の兆候を軽減または予防できる新規の活性化合物を見つける必要がある。特に、皮膚のしわおよび/または顔のたるみの外観を予防または減少することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。ボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動を模倣することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。実際、Argireline(登録商標)ペプチドなどのボツリヌス毒素の既知の代替物よりもボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動をよりよく模倣する新規の活性化合物を提供する必要がある。
本発明は、これらのニーズのいくつかまたは全てを満たし、上記で特定された問題のいくつかまたは全てを解決することを目指している。
皮膚の老化の兆候を軽減または予防できる新規の活性化合物を見つける必要がある。特に、皮膚のしわおよび/または顔のたるみの外観を予防または減少することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。ボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動を模倣することができる新規の活性化合物を見つける必要がある。実際、Argireline(登録商標)ペプチドなどのボツリヌス毒素の既知の代替物よりもボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス阻害挙動をよりよく模倣する新規の活性化合物を提供する必要がある。
本発明は、これらのニーズのいくつかまたは全てを満たし、上記で特定された問題のいくつかまたは全てを解決することを目指している。
Durand,PD."Botulinum Toxin and Muscle Atrophy:A Wanted or Unwanted Effect",(2016),Aesthetic Surgery Journal,Vol 36(4),pp.482-487)
第1の態様において、本発明は、式(I)
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
で表される化合物、その立体異性体および/またはその美容上許容される塩を提供し、式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない。
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
で表される化合物、その立体異性体および/またはその美容上許容される塩を提供し、式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない。
式(I)の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を増加させるのに効果的であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、脂肪細胞における脂質の量を増加させるのに効果的であり、したがって顔のボリュームを増加させるのに効果的であることが見出された。したがって、該化合物は、皮膚の老化予防剤として有用であり、皮膚老化の症状を治療するために使用されるボツリヌス毒素のニューロンエキソサイトーシス挙動の阻害を模倣することができる。さらに、意外なことに、本発明の特定の化合物は、線維芽細胞から筋線維芽細胞への分化転換の過程で重要な役割を果たす高度に保存されたRNA結合タンパク質であるマッスルブラインド様1(MBNL-1)の発現を上方制御できることが見出された。当然、これらのペプチドは、筋肉の老化による筋緊張の減少に関連する皮膚の美容特性を予防または軽減するために特に有用であるということになり、実際、ボツリヌス毒素注射を含む老化予防処置の美容上望ましくない副作用を軽減するために有用である。本発明の化合物は、ボツリヌス毒素Argireline(登録商標)に代わる既知のペプチドよりも改善された性能を示すことが実証されている。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物、その立体異性体および/またはその美容上許容される塩を、少なくとも1つの美容上許容される賦形剤またはアジュバントとともに含む化粧用組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアのための、式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくはその美容上許容される塩の使用、または式(I)の化合物、その立体異性体および/またはその美容上許容される塩を含む組成物の使用を提供する。本発明は、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的な処置および/またはケアのための、式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくはその美容上許容される塩の使用、または式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくはその美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用を提供する。美容的非治療的処置および/またはケアとは、皮膚老化の症状の予防もしくは治療、皮膚のしわの処置および/もしくは予防、コラーゲン合成の刺激および/もしくはコラーゲン減少の予防、皮膚のハリの改善もしくは維持、皮膚のたるみの外観の治療および/もしくは予防、ならびに/または顔面非対称の処置もしくは予防であり得る。美容的非治療的処置および/またはケアは、脂肪組織の体積の増加、ならびに/または脂肪組織減少の影響の予防および/もしくは軽減であり得る。
別の態様において、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアの方法であって、有効量の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくはその美容上もしくは薬学的に許容される塩、またはそれらを含む組成物を当該対象に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、対象における皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容的に有効な量の式(I)の化合物、その立体異性体および/またはその美容上許容される塩、またはそれらを含む化粧用組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。通常、化合物は局所投与される。美容的非治療的処置および/またはケアとは、皮膚老化の症状の予防もしくは治療、皮膚のしわの処置および/もしくは予防、コラーゲン合成の刺激および/もしくはコラーゲン減少の予防、皮膚のハリの改善もしくは維持、皮膚のたるみの外観の治療および/もしくは予防、ならびに/または顔面非対称の処置もしくは予防であり得る。美容的非治療的処置および/またはケアは、脂肪組織の体積の増加、ならびに/または脂肪組織減少の影響の予防および/もしくは軽減であり得る。
別の態様において、本発明は、皮膚の美容的非治療的処置および/またはケアで使用するためのキットであって、
(i)ボツリヌス毒素を含む組成物、
(ii)任意選択で、Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはそれらの組合わせを含む組成物、および
(iii)式(I)の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
(i)ボツリヌス毒素を含む組成物、
(ii)任意選択で、Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはそれらの組合わせを含む組成物、および
(iii)式(I)の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
定義
本発明の文脈において、「皮膚」とは、最上層または角質層から最下層または皮下組織までの、両方を含む、皮膚を構成する複数の層であると理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン形成細胞、肥満細胞、ニューロンおよび/または脂肪細胞などの異なる種類の細胞から構成される。用語「皮膚」は、頭皮も含む。用語「皮膚」は、哺乳動物の皮膚を含み、ヒトの皮膚を含む。同様に、用語「毛髪、爪、および粘膜」は、哺乳動物、例えば、ヒトの毛髪、爪、および粘膜を含む。
本発明の文脈において、「皮膚」とは、最上層または角質層から最下層または皮下組織までの、両方を含む、皮膚を構成する複数の層であると理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチン生成細胞、線維芽細胞、メラニン形成細胞、肥満細胞、ニューロンおよび/または脂肪細胞などの異なる種類の細胞から構成される。用語「皮膚」は、頭皮も含む。用語「皮膚」は、哺乳動物の皮膚を含み、ヒトの皮膚を含む。同様に、用語「毛髪、爪、および粘膜」は、哺乳動物、例えば、ヒトの毛髪、爪、および粘膜を含む。
本明細書で使用され、「美容的非治療的」という但し書を伴わない場合の「処置」という用語は、疾患または障害を軽減または排除するための、または該疾患または障害に関連する1つ以上の症状を軽減または排除するための本発明による化合物の投与に向けた方法を含む治療方法を指す。「美容的非治療的」という但し書を伴わない場合の「処置」という用語は、疾患または障害の生理学的結果の軽減または除去に向けた治療方法も含める。
「処置」および「ケア」という用語が、「美容的非治療的」という但し書を伴う場合、該処置またはケアが、皮膚、髪、爪、および/または粘膜の美的外観を改善または維持することを目的としていることを意味する。特に、該処置は、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容上の特性、例えば限定されるものではないが、潤いのレベル、弾性、ハリ、つや、色調または触感などを改善する目的を有し、これらの特性は、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美的外観に影響を及ぼす。本明細書の文脈における「ケア」という用語は、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の特性の維持を指す。上記特性は、健常な対象と、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の疾患および/または障害を示す対象の両方において、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的処置および/またはケアによって改善または維持されやすい。
本発明において使用される「予防」という用語は、疾患もしくは障害の出現もしくは発症を予防、遅延もしくは妨害するか、または皮膚、粘膜および/もしくはは毛髪の美容上の特性の変化を予防、遅延もしくは妨害する、本発明の化合物の能力を指す。本発明において使用される用語「予防」という用語は、用語「阻害」と互換性があり、すなわち、疾患もしくは障害の出現もしくは発症を阻害するか、または皮膚、毛髪、爪および/もしくは粘膜の美容上の特性の変化を阻害する、本発明の化合物の能力を指す。
本発明の文脈において、「老化」という用語は、内因性の老化プロセス(すなわち、経時老化)の結果として、または環境要因(すなわち、太陽への曝露(光老化)またはタバコの煙などの環境因子、寒風の極端な気候条件、または風、化学汚染物質または汚染物質)によって誘発される外因性の皮膚老化プロセスの結果として、皮膚が経験する変化を指す。本発明の文脈において、老化には、例えば、限定されるものではないが、しわ、小じわ、表情線、妊娠線、深いしわ、凹凸やざらつきなどの皮膚上の不連続性の進行、毛穴サイズの増大、潤いの減少、弾力性(elasticity)の減少、ハリの減少、滑らかさの減少、変形からの回復能力の減少、弾力性(resilience)の減少、頬のたるみなどの皮膚のたるみ、とりわけ、目の下のくまの出現または二重あごの出現、しみ、発赤、くまなどの皮膚の色の変化、またはとりわけ老人性色素斑またはそばかすなどの色素沈着過剰領域の出現、異常な分化、過角質化、弾性線維症、角化症、脱毛、オレンジピールスキン、コラーゲン構造の減少、および角質層、真皮、表皮、血管系(例えば、くも状静脈の出現または毛細血管拡張症)の他の組織学的変、またはとりわけ、皮膚に近い組織の他の組織学的変化など、全ての外見上の、および/または触れることで知覚可能な変化が含まれる。「光老化」という用語は、皮膚に早期老化をもたらす紫外線に皮膚が長時間さらされることによる一連のプロセスをまとめたものであり、これは、限定されるものではないが、弛緩、たるみなどの老化と同じ身体的特徴を示し、色の変化または色素沈着の不規則性、異常および/または過度な角質化を示す。種々の環境要因、例えばタバコの煙への曝露、汚染への曝露、ならびに気候条件、例えば寒さおよび/または風の総和もまた、皮膚の老化に寄与している。
本明細書では、アミノ酸に使用される略語は、Eur.J.Biochem.,(1984),138,9-37において規定される、IUPAC-IUB生化学的命名法委員会の規則に従う。したがって、例えば、Glyは、NH2-CH2-COOHを表し、Gly-は、NH2-CH2-CO-を表し、-Glyは、-NH-CH2-COOHを表し、-Gly-は-NH-CH2-CO-を表す。したがって、ペプチド結合を表すハイフンが、記号の右側に位置する場合は、アミノ酸の1-カルボキシル基におけるOH(ここでは、従来の非電離型で表される)を消去し、記号の左側に位置する場合は、アミノ酸の2-アミノ基のHを消去し、両改変を同一記号に適用することができる(表1を参照のこと)。
本明細書で使用する場合、用語「非環式脂肪族基」は、アルキル、アルケニル、およびアルキニルなどの直鎖状(すなわち、直線かつ非分岐)または分枝鎖、飽和または不飽和のヒドロカルビル基を含む。非環式脂肪族基は、置換(モノまたはポリ)でも非置換でもよい。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和の直鎖および分枝鎖の両アルキル基を含み、該基は、置換(モノまたはポリ)でも非置換でもよい。アルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。アルキル基は、1~24個の、好ましくは1~16個の、より好ましくは1~14個の、さらにより好ましくは1~12個の、さらにより好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。用語「アルキル」には、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、2-メチルブチル、ヘプチル、5-メチルヘキシル、2-エチルヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、およびアミルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含む基を指し、直鎖または分枝鎖であり、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る。好ましくは、アルケニルは、1、2、または3つの炭素-炭素二重結合を有する。2つ以上の炭素-炭素二重結合が存在する場合、二重結合は共役でも非共役でもよい。好ましくは、アルケニル基は、2~24個の、好ましくは2~16個の、より好ましくは2~14個の、さらにより好ましくは2~12個の、さらにより好ましくは2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。用語「アルケニル」には、例えば、ビニル(-CH2=CH2)、アリル(-CH2-CH=CH2)、プレニル、オレイル、リノレイル基および同様の基が含まれる。
用語「アルキニル」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を含む基を指し、直鎖または分枝鎖であり、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る。好ましくは、アルキニル基は、1、2または3つの炭素-炭素三重結合を有する。三重結合は共役でも非共役でもよい。アルキニル基は、2~24個の、好ましくは2~16個の、より好ましくは2~14個の、さらにより好ましくは2~12個の、さらにより好ましくは2、3、4、5または6個の炭素原子を有する。アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。「アルキニル」という用語は、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、ペンチニル、例えば、1-ペンチニル、および同様の基を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、1つ以上の炭素-炭素二重結合も含むことができ、アルキニル基には、例えば、ブト-1-エン-3-イニルおよびペント-4-エン-1-イニル基、ならびに同様の基が含まれるが、これらに限定されない。
用語「アリシクリル」は、例えば、限定されるものではないが、シクロアルキルまたはシクロアルケニルまたはシクロアルキニル基などの脂肪族環状(脂環式)基を包含するように本明細書において使用される。用語「アリシクリル」は、1つ以上の炭素原子環を含むモノラジカルを指し、該環は、芳香族でないという条件で、飽和(例えば、シクロヘキシル)または不飽和(例えば、シクロヘキセニル)であり得る。より具体的には、アリシリック(alicylic)基は、3個以上の、3~24個の、3~12個の、または6~12個の環炭素原子を含む。脂環式基は、単環系、二環系、または三環系であり、該環は、例えば、単結合またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって縮合または連結されてもよい。脂環式基は、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る。一実施形態において、アリシクリル基は、炭素原子からなり、任意選択で1つまたは2つの二重結合を含む6~12員環系である。
用語「シクロアルキル」は、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る飽和の単環式または多環式アルキル基を指す。シクロアルキル基は、3~24個の、好ましくは3~16個の、より好ましくは3~14個の、さらにより好ましくは3~12個の、さらにより好ましくは3、4、5または6個の炭素原子を有する。シクロアルキル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。シクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよび同様の基が含まれるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルケニル」は、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る非芳香族の単環式または多環式アルケニル基を指す。シクロアルケニル基は、5~24個の、好ましくは5~16個の、より好ましくは5~14個の、さらにより好ましくは5~12個の、さらにより好ましくは5または6個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。好ましくは、シクロアルケニル基は、1、2または3つの炭素-炭素二重結合を含む。2つ以上の炭素-炭素二重結合が存在する場合、二重結合は共役でも非共役でもよい。シクロアルケニル基には、例えば、限定されるものではないが、シクロペント-1-エン-1-イル基および同様の基が含まれる。
用語「シクロアルキニル」は、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る非芳香族の単環式または多環式アルキニル基を指す。シクロアルキニル基は、8~24個の、好ましくは8~16個の、より好ましくは8~14個の、さらにより好ましくは8~12個の、さらにより好ましくは8または9個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している。好ましくは、シクロアルキニル基は、1、2または3つの共役または非共役の炭素-炭素三重結合を含有する。シクロアルキニル基には、例えば、シクロオクト-2-イン-1-イル基および同様の基が含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、1つ以上の炭素-炭素二重結合も含み、例えば、限定されるものではないが、シクロオクト-4-エン-2-イニル基および同様の基を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、1つまたは複数の環の1個以上の原子がヘテロ原子である(すなわち、炭素原子でない)3~10員の炭化水素環系を指す。したがって、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環原子が炭素および1つ以上のヘテロ原子から構成される環状基を指す。価数を満たすために、ヘテロ原子は、Hまたは置換基に結合してもよい。好ましくは、環炭素原子のうちの1、2または3個は、ヘテロ原子である。各ヘテロ原子は、独立して、O、N、S、P、およびBからなる群、またはO、N、およびSからなる群から選択され得る。ヘテロシクリル基は、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、単環系、二環系、または三環系であり、該環は、例えば、単結合またはメチレン基もしくは他のアルキレン基などの連結基によって縮合または連結されてもよい。ヘテロシクリルラジカルに存在する窒素、炭素または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロシクリルラジカルは、不飽和または部分的もしくは完全に飽和でもよい。ヘテロシクリルラジカルは、脂肪族または芳香族であり得る。一実施形態において、ヘテロシクリルは、脂肪族(ヘテロアリシクリルとしても知られる)であり、1つまたは複数の環の原子が、炭素原子および1~4個または1、2もしくは3個のヘテロ原子から構成される3~10員環系である。一実施形態において、ヘテロシクリル基は、1つまたは複数の環の原子が炭素原子および1~4個のヘテロ原子から構成され、該環系が任意に1つまたは2つの二重結合を含む、6~10員環系である。一実施形態において、ヘテロシクリルは、芳香族(ヘテロアリールとしても知られる)であり、1つまたは複数の環の原子が、炭素原子および1~4個または1、2もしくは3個のヘテロ原子から構成される6~10員環系である。ヘテロシクリルという用語について、最優先事項は、5員または6員の環を指すことである。飽和ヘテロアリシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン、キノリン、ピリダジン、およびナフチリジンである。
用語「アリール基」は、6~30個の、好ましくは6~18個の、より好ましくは6~10個の、さらにより好ましくは6または10個の炭素原子を有する芳香族基を指す。アリール基は、炭素-炭素結合によって連結されてもよく、ともに縮合してもよい1、2、3または4つの芳香環を含み、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル、またはアントラニルが挙げられる。アリール基は、置換(モノまたはポリ)または非置換であり得る。
用語「アラルキル基」は、7~24個の炭素原子を有する芳香族基によって置換されるアルキル基を指し、例えば、限定されるものではないが、-(CH2)1-6-フェニル、-(CH2)1-6-(1-ナフチル)、-(CH2)1-6-(2-ナフチル)、-(CH2)1-6-CH(フェニル)2、および同様の基が挙げられる。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記に定義したヘテロアリール(芳香族複素環としても知られる)基によって置換されるアルキル基を指し、該アルキル基は、1~6個の炭素原子を有し、該ヘテロアリール基は、2~24個の炭素原子および1~3個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリールアルキル基には、例えば、-(CH2)1-6-イミダゾリル、-(CH2)1-6--トリアゾリル、-(CH2)1-6-チエニル、-(CH2)1-6-フリル、-(CH2)1-6-ピロリジニルが含まれるが、これらに限定されない。
本技術分野で理解されている通り、上述の基には、ある程度の置換が存在し得る。特に、明確に示されている場合、上記で特定した基のいずれかが置換され得る。上記で言及された置換基(ラジカル)は、1つ以上の置換基によって1つ以上の利用可能な位置で置換される基(またはラジカル)である。好ましくは、置換は、1、2または3つの位置に、より好ましくは1または2つの位置に、さらにより好ましくは1つの位置に存在する。適切な置換基としては、例えば、限定されるものではないが、C1-C4アルキル、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシル、アミノ、アミノ--C1-C4アルキル、C1-C4カルボニルオキシル(carbonyloxyl)、C1-C4オキシカルボニル、;フルオライド、塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C4アルキルスルホニル、チオール、C1-C4アルキルチオ、フェノキシルなどのアリールオキシ、-NRb(C=NRb)NRbRcが含まれ、式中、RbおよびRcは、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C6-C18アリール、C7-C17アラルキル、3~10員のヘテロシクリルまたはアミノ基の保護基により形成される群から選択される。
本明細書で使用する場合、用語「含む」は、包括的または非限定であり、追加の非列挙要素または方法ステップを除外するものではなく、代替実施形態として、語句「本質的にからなる」および「からなる」を包含することを意図し、ここで、「からなる」は、明記されていない任意の要素またはステップを除外するものであり、「本質的にからなる」は、検討中の組成物または方法の不可欠または基本的な、かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の非列挙要素またはステップの包含を可能にする。
本発明の化合物
本発明の第1の態様は、式(I)の化合物
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
その立体異性体および/または美容上許容される塩に関し、式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない。
本発明の第1の態様は、式(I)の化合物
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
その立体異性体および/または美容上許容される塩に関し、式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない。
特に、式(I)の化合物は、Agireline(登録商標)よりも、ノルアドレナリン放出を阻害する高い能力、および皮膚のコラーゲン合成を刺激する同等以上の能力を有することが見出された。
式(I)の化合物は、鎖に連結された5、6、7または8個のアミノ酸を含むペプチドである。R1はペプチドのアミノ末端(N末端)に結合し、R2はペプチドのカルボキシ末端(C末端)に結合している。
R1は、H、200~35000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、ならびにR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、C1-C24アルキル、C2-C24アルケニル、C2-C24アルキニル、C3-C24シクロアルキル、C5-C24シクロアルケニル、C8-C24シクロアルキニル、C6-C30アリール、C7-C24アラルキル、3~10員ヘテロシクリル環、および2~24個の炭素原子および1~3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する。
R1は、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、C1-C18アルキル、C2-C24アルケニル、C3-C24シクロアルキルからなる群、またはC1-C16アルキル、C2-C18アルケニル、C3-C7シクロアルキルからなる群から選択される。R5-CO-基には、アセチル(CH3-CO-、本明細書では「Ac-」と略記される)、ミリストイル(CH3-(CH2)12-CO-、本明細書では「Myr-」と略記される)およびパルミトイル(CH3-(CH2)14-CO-、本明細書では「Palm-」と略記される)などのアルカノイル基が含まれる。
R1は、Hおよびアセチル、tert-ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、2-メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイル、およびリノレオイルからなる群から選択され得る。
R1は、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、C1-C16アルキルまたはC2-C18アルケニルからなる群から選択される。
R1は、HおよびR5-CO-からなる群から選択することができ、式中、R5はC1-C15アルキルである。
R1は、H、アセチルおよびパルミトイルからなる群から選択することができる。
R2は、-NR3R4、OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、C1-C24アルキル、C2-C24アルケニル、C2-C24アルキニル、C3-C24シクロアルキル、C5-C24シクロアルケニル、C8-C24シクロアルキニル、C6-C30アリール、C7-C24アラルキル、3~10員のヘテロシクリル環、および2~24個の炭素原子および1~3個のヘテロ原子を含むヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択され、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する。任意に、R3およびR4は、飽和または不飽和の炭素-炭素結合で連結され、窒素原子を有する環を形成し得る。
R2は、-NR3R4または-OR3であり得る。R3およびR4は、独立して、H、200から35000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールに由来するポリマー、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択することができる。あるいは、R3およびR4は、独立して、HおよびC1-C16アルキルからなる群から選択され得る。一実施形態において、R2は、OR3ではなく、式中、R3はメチル基であり、すなわちR2はOCH3ではない。一実施形態において、R3はHであり、R4は、H、ならびにメチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルを含むC1~C16アルキルによって形成される基から選択される。
R2は、-OH、-NH2、および-NHR4からなる群から選択でき、式中、R4はC1-C16アルキル、C1-C3アルキル、またはC1-C2アルキルである。
R2は、-OHまたは-NH2であり得る。
R1は、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、C1-C18アルキル、C2-C24アルケニル、C3-C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2は、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4は、独立して、HおよびC1-C16アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、R3は、Hであり、R4は、H、C1-C16アルキル、C1-C3アルキルおよびC1-C2アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、R2は、-OHおよび-NH2からなる群から選択することができる。
R1は、H、ならびにアセチル、tert-ブタノイル、プレニル、ヘキサノイル、2-メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルからなる群から選択され、R2は、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4は、独立して、HおよびC1-C16アルキルからなる群から選択される。この実施形態において、R3は、Hであり、R4は、H、C1-C16アルキル、C1-C3アルキルおよびC1-C2アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、R2は、-OHおよび-NH2からなる群から選択することができる。
R1は、HおよびR5-CO-からなる群から選択でき、式中、R5は、C1-C16アルキルまたはC2-C18アルケニルからなる群から選択され、R2は、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4は、独立して、HおよびC1-C16アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、R3はHであり、R4は、H、C1-C16アルキル、C1-C3アルキルおよびC1-C2アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、R2は、-OHおよび-NH2からなる群から選択することができる。
R1は、H、アセチル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から選択でき、R2は、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4は、独立して、HおよびC1-C16アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、R3はHであり、R4は、H、C1-C16アルキル、C1-C3アルキルおよびC1-C2アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、R2は、-OHおよび-NH2からなる群から選択することができる。
R1は、HおよびR5-CO-からなる群から選択でき、式中、R5はC1-C15アルキルであり、R2は-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4は、独立して、HおよびC1-C16アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、R3はHであり、R4は、H、C1-C16アルキル、C1-C3アルキルおよびC1-C2アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、R2は、-OHおよび-NH2からなる群から選択することができる。
R1は、H、アセチルまたはパルミトイルからなる群から選択でき、R2は、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4は、独立して、HおよびC1-C16アルキルからなる群から選択される。本実施形態において、R3はHであり、R4は、H、C1-C16アルキル、C1-C3アルキルおよびC1-C2アルキルから形成される群から選択することができ、例えば、R2は、-OHおよび-NH2からなる群から選択することができる。
R1は、置換非環式脂肪族基、置換アリシクリル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール、置換アラルキルおよびR5-CO-からなる群から選択でき、R5は、置換非環状脂肪族基、置換アリシクリル、置換アリール、置換アラルキル、置換ヘテロシクリルおよび置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、および/またはR2は-NR3R4であり、R3およびR4の少なくとも1つは、置換非環式脂肪族基、置換アリシクリル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリールおよび置換アラルキルからなる群から選択されるか、またはR2は-OR3、または-SR3であり、式中、R3は、置換非環式脂肪族基、置換アリシクリル、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリールおよび置換アラルキルからなる群から選択される。
別の特定の実施形態によれば、ポリエチレングリコールに由来するポリマーの最も好ましい構造は、基(-CH2-CH2-O)r-H(式中、rは4~795の数である)、および基
(式中、sは、1~125の数である)である。
(式中、sは、1~125の数である)である。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、R1のうちの少なくとも1つは、Hでなく、R2は、OHでない。すなわち、本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、R1はHではなく、および/またはR2はOHではない。
式(I)の化合物において、AA1は、Arg、Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、Gln、Glu、Asn、およびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、Glu、Asp、およびGlnからなる群から選択され、AA6は、Glu、GlnおよびAspおよび無アミノ酸からなる群から選択される。AA1は、AA6と異なることが要件である。したがって、AA1が無アミノ酸である場合、すなわち、アミノ酸AA1が存在しない場合、アミノ酸AA6は存在しなければならない、すなわち、AA6はGlu、AspおよびGlnからなる群から選択される。さらに、アミノ酸AA6が無アミノ酸である場合、すなわち、アミノ酸AA6が存在しない場合、アミノ酸AA1は存在しなければならない、すなわち、AA1は、ArgおよびLysのからなる群から選択される。式(I)の化合物の一実施形態において、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、Arg、Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、GlnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、GluおよびAspからなる群から選択され、AA6は、Glu、Glnおよび無アミノ酸からなる群から選択される。式(I)の化合物の一実施形態において、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、GlnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、GluおよびAspからなる群から選択され、AA6は、GluおよびGlnからなる群から選択される。式(I)の化合物の一実施形態において、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、Arg、Lysおよび無アミノ酸から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3はGlnであり、AA4はMetであり、AA5はGluおよびAspであり、AA6は、Glu、Glnおよび無アミノ酸からなる群から選択される。式(I)の化合物の一実施形態において、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、Gln、Glu、AsnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、Glu、AspおよびGlnからなる群から選択され、AA6は、Glu、GlnおよびAspからなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、GlnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、Glu、AspおよびGlnからなる群から選択され、AA6は、Glu、GlnおよびAspからなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、GlnおよびGluからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、Glu、AspおよびGlnからなる群から選択され、AA6は、Glu、GlnおよびAspからなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、Gln、Glu、AsnおよびAspからなる群またはGlnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、GluおよびGlnからなる群から選択され、AA6は、GluおよびGlnからなる群から選択される。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、Argであり、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、GlnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5はGluであり、AA6はGluである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、Arg、Lysおよび無アミノ酸から選択され、AA2はArgであり、AA3はGlnであり、AA4はMetであり、AA5はGluおよびAspからなる群から選択され、AA6は、Glu、Glnおよび無アミノ酸からなる群から選択される。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、Gln、Glu、AsnおよびAspからなる群またはGlnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、Glu、AspおよびGlnからなる群から選択され、AA6は無アミノ酸である。この実施形態において、好ましくは、AA1はArgであり、および/またはAA2はArgである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は無アミノ酸であり、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、Gln、Glu、AsnおよびAspからなる群またはGlnおよびAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、Glu、AspおよびGlnからなる群から選択され、AA6はGlu、GlnおよびAspからなる群から選択される。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1はArgであり、AA2はArgであり、AA3はGlnであり、AA4はMetであり、AA5はGluであり、AA6はGluであり、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの0、1、2、3、または4個が、次の条件で置換される。AA1が置換される場合、Lysに置換されるか、またはアミノ酸に置換されることはなく、AA2が置換される場合、Lysに置換され、AA3が置換される場合、Glu、Asn、またはAspに置換され、AA4が置換される場合、Leuに置換され、AA5が置換される場合、AspまたはGlnに置換され、AA6が置換される場合、Asp、Glnに置換されるか、またはアミノ酸に置換されない。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの0、1、2または3個が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの0個(なし)が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1個が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの2個が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの3個が置換される。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1はArgであり、AA2はArgであり、AA3はGlnであり、AA4はMetであり、AA5はGluであり、AA6はGluであり、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの0、1、2、3、または4個が、次の条件で置換される。AA1が置換される場合、Lysに置換され、AA2が置換される場合、Lysに置換され、AA3が置換される場合、Gluに置換され、AA4が置換される場合、Leuに置換され、AA5が置換される場合、Aspに置換され、AA6が置換される場合、Glnに置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの0、1、2または3個が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの0個(なし)が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1個が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの2個が置換される。一実施形態において、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの3個が置換される。
本発明は、本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて、式(I)の化合物を提供し、AA1が無アミノ酸である場合、W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、Ala、Gly、ValおよびIleからなる群から選択される。
本発明は、本明細書に記載の実施形態のそれぞれにおいて、式(I)の化合物を提供し、AA1が無アミノ酸である場合、m、n、pおよびqはそれぞれ0である。
本発明の化合物は、Arg-Arg-Glu-Leu-Glu-Glu-Leuを除外することができ、すなわち、本発明は、上記の式(I)の化合物を提供し、この化合物は、Arg-Arg-Glu-Leu-Glu-Glu-Leuではない。本発明の化合物は、Lys-Lys-Glu-Leu-Glu-Glu-Leuを除外することができ、すなわち、本発明は、上記の式(I)の化合物を提供し、この化合物は、Lys-Lys-Glu-Leu-Glu-Glu-Leuではない。
本発明は、上記の式(I)の化合物を提供し、式中、式(I)におけるAA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のそれぞれがL-アミノ酸である。この実施形態の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を刺激するのに特に効果的であることが見出された。この実施形態は、式(I)記載の化合物を含み、式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-Glnであり、AA4がL-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、式(I)のAA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの少なくとも1個はD-アミノ酸である。式(I)の化合物のこの実施形態の化合物は、マッスルブラインド様1(MBNL-1)の発現を上方制御するのに特に効果的であり、したがって、筋肉の老化による筋緊張の減少に関連する皮膚の美容特性を予防または軽減するのに有用であり、実際に、ボツリヌス毒素注射を含む老化防止処置の美容上望ましくない副作用を軽減するのに有用である。この実施形態は、式(I)の化合物を含み、式(I)におけるAA1、AA2、AA3、AA4、AA5および式AA6のうちの1、2または3個がD-アミノ酸であり、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5および式AA6のうちの残りは、L-アミノ酸である。例えば、AA3、AA4およびAA5のうちの1、2、または3個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわち、AA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である式(I)の化合物。この実施形態は、AA3、AA4およびAA5のうちの1または2個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちAA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である場合を含む。本発明のこれらの実施形態は、アミノ酸AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちのいずれもD-アミノ酸またはL-アミノ酸として割り当てられない、本明細書に記載の式(I)の化合物の全ての実施形態に適用される。
したがって、本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、Arg、Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、GlnとAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、GluおよびAspからなる群から選択され、AA6は、Glu、Glnおよび無アミノ酸からなる群から選択され、式中、AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3個はD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわち、AA1~AA6のうちの残りはL-アミノ酸である。この実施形態は、AA3、AA4およびAA5のうちの1または2個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちAA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である場合を含む。
したがって、本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA2は、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA3は、GlnとAspからなる群から選択され、AA4は、MetおよびLeuからなる群から選択され、AA5は、GluおよびAspからなる群から選択され、AA6は、GluおよびGlnからなる群から選択され、式中、AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3個はD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわち、AA1~AA6のうちの残りはL-アミノ酸である。この実施形態は、AA3、AA4およびAA5のうちの1または2個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちAA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である場合を含む。
したがって、本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、Argであり、AA2は、Argであり、AA3はGlnであり、AA4はMetであり、AA5はGluであり、AA6はGluであり、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの0、1、2、3または4個は次の条件で置換される。AA1が置換される場合、Lysまたは無アミノ酸に置換され、AA2が置換される場合、Lysに置換され、AA3が置換される場合、Glu、AsnまたはAspに置換され、AA4が置換される場合、Leuに置換され、AA5が置換される場合、AspまたはGlnに置換され、AA6が置換される場合、Asp、Glnまたは無アミノ酸に置換され、AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちAA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である。この実施形態は、AA3、AA4およびAA5のうちの1または2個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちAA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である場合を含む。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの0、1、2、または3個が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの0個(なし)が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの1個が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの2個が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの3個が置換できる。
したがって、本発明は、式(I)の化合物を提供し、式中、AA1は、Argであり、AA2は、Argであり、AA3はGlnであり、AA4はMetであり、AA5はGluであり、AA6はGluであり、AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの0、1、2、3または4個は次の条件で置換される。AA1が置換される場合、Lysに置換され、AA2が置換される場合、Lysに置換され、AA3が置換される場合、Gluに置換され、AA4が置換される場合、Leuに置換され、AA5が置換される場合、Aspに置換され、AA6が置換される場合、Glnに置換され、AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちAA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である。この実施形態は、AA3、AA4およびAA5のうちの1または2個がD-アミノ酸であり、他のアミノ酸、すなわちAA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である場合を含む。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの0、1、2、または3個が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの0個(なし)が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの1個が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの2個が置換できる。AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、およびAA6のうちの3個が置換できる。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、L-Arg、L-Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、L-ArgおよびL-Lysからなる群から選択され、AA3は、D-Gln、D-Glu、D-AsnおよびD-Aspからなる群またはD-GlnおよびD-Aspからなる群から選択され、AA4は、L-MetおよびL-Leuからなる群から選択され、AA5は、L-Glu、L-AspおよびL-Glnからなる群から選択され、AA6は、L-Glu、L-GlnおよびL-Aspおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、AA1はL-Argであり、AA2はL-Argである。この実施形態は、式(I)記載の化合物を含み、式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-Glnであり、AA4がL-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、L-Arg、L-Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、L-ArgおよびL-Lysからなる群から選択され、AA3は、L-Gln、L-Glu、L-AsnおよびL-Aspからなる群またはL-GlnおよびL-Aspからなる群から選択され、AA4は、D-MetおよびD-Leuからなる群から選択され、AA5は、L-Glu、L-AspおよびL-Glnからなる群から選択され、AA6は、L-Glu、L-GlnおよびL-Aspおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を刺激するのに特に効果的であることが見出された。この実施形態において、好ましくは、AA1はL-Argであり、AA2はL-Argである。この実施形態は、式(I)記載の化合物を含み、式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-Glnであり、AA4がD-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、L-Arg、L-Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、L-ArgおよびL-Lysからなる群から選択され、AA3は、L-Gln、L-Glu、L-AsnおよびL-Aspからなる群またはL-GlnおよびL-Aspからなる群から選択され、AA4は、L-MetおよびL-Leuからなる群から選択され、AA5は、D-Glu、D-AspおよびD-Glnからなる群から選択され、AA6は、L-Glu、L-GlnおよびL-Aspおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、AA1はL-Argであり、AA2はL-Argである。この実施形態は、式(I)記載の化合物を含み、式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-Glnであり、AA4がL-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、L-Arg、L-Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、L-ArgおよびL-Lysからなる群から選択され、AA3は、L-Gln、L-Glu、L-AsnおよびL-Aspからなる群またはL-GlnおよびL-Aspからなる群から選択され、AA4は、D-MetおよびD-Leuからなる群から選択され、AA5は、D-Glu、D-AspおよびD-Glnからなる群から選択され、AA6は、L-Glu、L-GlnおよびL-Aspおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、AA1はL-Argであり、AA2はL-Argである。この実施形態は、式(I)記載の化合物を含み、式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-Glnであり、AA4がD-Metであり、AA5は、D-Gluであり、AA6は、L-Gluである。
本発明は、式(I)の化合物を提供し、AA1は、L-Arg、L-Lysおよび無アミノ酸からなる群から選択され、AA2は、L-ArgおよびL-Lysからなる群から選択され、AA3は、D-Gln、D-Glu、D-AsnおよびD-Aspからなる群またはD-GlnおよびD-Aspからなる群から選択され、AA4は、D-MetおよびD-Leuからなる群から選択され、AA5は、L-Glu、L-AspおよびL-Glnからなる群から選択され、AA6は、L-Glu、L-GlnおよびL-Aspおよび無アミノ酸からなる群から選択される。この実施形態において、好ましくは、AA1はL-Argであり、AA2はL-Argである。この実施形態は、式(I)記載の化合物を含み、式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、D-Glnであり、AA4がD-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluである。
本発明の化合物には、表2および2aに列挙されたアミノ酸配列、それらの立体異性体、および/またはそれらの美容上または薬学的に許容される塩の群から選択されたものが含まれ、該表では、それらの配列識別子が詳述されている。
本発明の化合物は、アミノ酸AA1~AA6のうちの1つが置換アミノ酸によって置換されている表2および2aの配列のそれぞれを含み、置換アミノ酸は、上記の式(I)で置換されるアミノ酸について列挙される代替アミノ酸から選択される。置換アミノ酸は、置換されるアミノ酸とは異なる。したがって、本発明は、アミノ酸AA1~AA6のうちの1つが1アミノ酸により置換されている表2および2aの各配列を提供し、式中、表2および2aの配列のうちの1つにおけるAA1アミノ酸が置換される場合、AA1アミノ酸がArgの場合はLysに置換され、AA1アミノ酸がLysの場合はArgに置換されるという条件で、ArgまたはLysに置換され、表2および2aの配列のうちの1つにおけるAA2アミノ酸が置換される場合、AA2アミノ酸がArgの場合はLysに置換され、AA2アミノ酸がLysの場合はArgに置換されるという条件で、ArgまたはLysに置換され、表2および2aの配列のうちの1つにおけるAA3アミノ酸が置換される場合、AA3アミノ酸がGlnの場合はGlu、AsnまたはAspに置換され、AA3アミノ酸がGluの場合はGln、AsnまたはAspに置換され、AA3アミノ酸がAsnの場合はGlu、GlnまたはAspに置換され、AA3アミノ酸がAspの場合はGlu、GlnまたはAsnに置換されるという条件で、Gln、Glu、AsnまたはAspに置換され、表2および2aの配列のうちの1つにおけるAA4アミノ酸が置換される場合、AA4アミノ酸がMetの場合はLeuに置換され、AA4アミノ酸がLeuの場合はMetに置換されるという条件で、MetまたはLeuに置換され、表2および2aの配列のうちの1つにおけるAA5アミノ酸が置換される場合、AA5アミノ酸がGlnの場合はGluまたはAspに置換され、AA5アミノ酸がGluの場合はGlnまたはAspに置換され、AA5アミノ酸がAspの場合はGluまたはGlnに置換されるという条件で、Glu、AspまたはGlnに置換され、表2および2aの配列のうちの1つにおけるAA6アミノ酸が置換される場合、AA6アミノ酸がGlnの場合はGluまたはAspに置換され、AA6アミノ酸がGluの場合はGlnまたはAspに置換され、AA6アミノ酸がAspの場合はGluまたはGlnに置換されるという条件で、Glu、AspまたはGlnに置換される。
式(I)に従う、表2および2aのアミノ酸配列において、R1およびR2は、それぞれHおよびOHである。本発明の化合物には、式(1)について本明細書で定義されるように、他のR1基およびR2基によって修飾されたN末端およびC末端を有する表2および2aの各配列が含まれる。例えば、本発明の化合物は、表2の各配列を含み、式中、N末端アミノ酸残基が、式(1)について上記で定義されたように、R1で終結する場合、R1はHではなく、代替的または追加的に、C末端アミノ酸残基が、式(1)について上記で定義されたように、任意選択で、R2で終結する場合、R2はHではない。
したがって、特に、本発明は、式(i)による化合物を提供し、該化合物は、配列番号1、2、15、18、21、22、23、24、25、29、30、32、33、34、35、36および38、または配列番号1、2、15、18、21、22、35および38から選択されるアミノ酸配列、およびその立体異性体、および/またはその美容上または薬学的に許容される塩であり、任意選択的に、該配列は、式(1)について上記で定義されたR1により修飾されたN末端アミノ酸を有し、この場合、R1はHではなく、代替的または追加的に、該配列は、式(1)について上記で定義されたR2により修飾されたC末端アミノ酸を有し、この場合、R2はHではない。該アミノ酸配列は、配列番号21、22、23、24、25、29、30、32、33、34、35、36、38であり得る。該アミノ酸配列は、配列番号21、22、35または38であり得る。該アミノ酸配列は配列番号21であり得る。該アミノ酸配列は配列番号22であり得る。該アミノ酸配列は配列番号35であり得る。該アミノ酸配列は配列番号38であり得る。
本発明の化合物は、立体異性体または立体異性体の混合物として存在し、例えば、これらを含むアミノ酸は、配置L-、D-を有し得るか、または互いに独立してラセミであり得る。したがって、不斉炭素の数に応じて、および異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物に加えてラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を得るか、または純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーを得ることが可能である。本発明の化合物の好ましい構造は、純粋な異性体、すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。例えば、AA2がArgであり得ると述べられている場合、特に明記しない限り、AA2は、L-Arg、D-Argまたは両Argの混合物、ラセミまたは非ラセミから選択されることが理解されよう。本文書に記載されている調製手順により、当業者は、正しい立体配置のアミノ酸を選ぶことにより、本発明化合物の立体異性体のそれぞれを得ることができる。
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」には、天然であるか否かを問わず、遺伝暗号によりコードされたアミノ酸および非コードアミノ酸が含まれる。非コードアミノ酸の例は、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、4-アミノ酪酸、2-アミノ酪酸、2-アミノイソ酪酸、6-アミノヘキサン酸、1-ナフチルアラニン、2-ナフチルアラニン、2-アミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸、4-クロロフェニルアラニン、2,3-ジアミノプロピオン酸、2,4-ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ-イソロイシン、アロ-スレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β-アラニン、ノルロイシン、N-メチルアミノ酸、α-アミノ酸およびβ-アミノ酸、ならびにこれらの誘導体であるが、これらに限定されない。非天然アミノ酸のリストは、D.C.RobertsおよびF.Vellaccioによる論文「Unusual amino acids in peptide synthesis」(The Peptides,Vol.5(1983),Chapter VI,Gross E.and Meienhofer J.,Eds.,Academic Press,New York,USA)、またはこの分野に特化した会社の商用カタログに見出すことができる。
本発明の文脈において、W、X、Yおよび/またはZが存在する場合、すなわち、n、m、pまたはqのうちの少なくとも1つが0でない場合、W、X、Yおよび/またはZの性質は、本発明の化合物の活性を妨害せず、むしろ、該活性に寄与するか、または該活性に影響を及ぼさないものと理解される。W、X、YおよびZは、Ala、Gly、ValおよびIleからなる群からそれぞれ独立して選択できる。W、X、Y、Zは、Ala、GlyおよびValからなる群からそれぞれ独立して選択できる。W、X、Y、およびZは、それぞれAlaであり得る。
m、n、pおよびqは、それぞれ0であり得、すなわち、式(I)の化合物は、鎖状に連結された5または6個のアミノ酸であるAA1~AA5、AA2~AA6またはAA1~AA6を含むペプチドである。あるいは、m、n、p、およびqの合計は1であり得、すなわち、式(I)の化合物は、鎖状に連結された6または7個のアミノ酸を含むペプチドである。または、m、n、p、およびqの合計は2であり、すなわち式(I)の化合物は、鎖状に連結された7または8個のアミノ酸を含むペプチドである。
特に、本発明の化合物は、表3および3aに列挙された化合物、それらの立体異性体、および/またはそれらの美容上許容される塩の群から選択することができる。
本発明の化合物は、アミノ酸AA1~AA6のうちの1つが置換アミノ酸によって置換されている表3、3aおよび3bの各化合物を含み、置換アミノ酸は、上記の式(I)で置換されるアミノ酸について列挙される代替アミノ酸から選択される。置換アミノ酸は、置換されるアミノ酸とは異なる。したがって、本発明は、アミノ酸AA1~AA6のうちの1つが1アミノ酸で置換されている表3、3a、および3bの各化合物を提供し、式中、表3、3a、および3bの配列のうちの1つにおけるAA1アミノ酸が置換される場合、AA1アミノ酸がArgの場合はLysに置換され、AA1アミノ酸がLysの場合はArgに置換されるという条件で、ArgまたはLysに置換され、表3、3a、および3bの配列のうちの1つにおけるAA2アミノ酸が置換される場合、AA2アミノ酸がArgの場合はLysに置換され、AA2アミノ酸がLysの場合はArgに置換されるという条件で、ArgまたはLysに置換され、表3、3a、および3bの配列のうちの1つにおけるAA3アミノ酸が置換される場合、AA3アミノ酸がGlnの場合はGlu、AsnまたはAspに置換され、AA3アミノ酸Gluの場合はGln、AsnまたはAspに置換され、AA3アミノ酸がAsnの場合はGlu、GlnまたはAspに置換され、AA3アミノ酸がAspの場合はGlu、GlnまたはAsnに置換されるという条件で、Gln、Glu、AsnまたはAspに置換され、表3および3aおよび3bの配列のうちの1つにおけるAA4アミノ酸が置換される場合、AA4アミノ酸がMetの場合はLeuに置換され、AA4アミノ酸がLeuの場合はMetに置換されるという条件で、MetまたはLeuに置換され、表3、3a、および3bの配列のうちの1つにおけるAA5アミノ酸が置換される場合、AA5アミノ酸がGlnの場合はGluまたはAspに置換され、AA5アミノ酸がGluの場合はGlnまたはAspに置換され、AA5アミノ酸がAspの場合はGluまたはGlnに置換されるという条件で、Glu、AspまたはGlnに置換され、表3、3a、および3bの配列のうちの1つにおけるAA6アミノ酸が置換される場合、AA6アミノ酸がGlnの場合はGluまたはAspに置換され、AA6アミノ酸がGluの場合はGlnまたはAspに置換され、AA6アミノ酸がAspの場合はGluまたはGlnに置換されるという条件で、Glu、AspまたはGlnに置換される。
本発明は、式(i)による化合物を提供し、式中、化合物は、表3、3aおよび3bのものから選択され、特に、PEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP21、PEP22、PEP23、PEP24、PEP26、PEP27、PEP30、PEP31、PEP35、PEP36、PEP37、PEP41、PEP42、PEP43、およびPEP44から選択でき、またはPEP1、PEP2、PEP3、PEP4、PEP21、PEP22、PEP23、およびPEP24、およびその立体異性体、および/またはその美容上または薬学的に許容される塩から選択できる。該合物は、PEP21、PEP22、PEP23、PEP24、PEP26、PEP27、PEP30、PEP31、PEP35、PEP36、PEP37、PEP41、PEP42、PEP43またはPEP44であり得る。該化合物は、PEP21、PEP22、PEP23またはPEP24であり得る。該化合物はPEP21であり得る。該化合物はPEP22であり得る。該化合物はPEP23であり得る。該化合物はPEP24であり得る。
本発明により提供される化合物の美容上または薬学的に許容される塩も、本発明の分野内に見出される。用語「美容上または薬学的に許容される塩」は、動物、例えば哺乳動物、より具体的にはヒトでのその使用について認められた塩を意味し、塩基付加塩(該塩は無機であり、例えば、とりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛もしくはアルミニウムであるが、これらに限定されない、あるいは該塩は有機であり、例えば、とりわけ、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンもしくはピペラジンであるが、これらに限定されない)または酸付加塩(該塩は有機であり、例えば、とりわけ、アセテート、シトレート、ラクテート、マロネート、マレエート、タートレート、フマレート、ベンゾエート、アスパルテート、グルタメート、スクシネート、オレエート、トリフルオロアセテート、オキサレート、パモエートもしくはグルコネートであるが、これらに限定されない、あるいは該塩は無機であり、例えば、とりわけ、クロライド、サルフェート、ボレートもしくはカーボネートであるが、これらに限定されない)を形成するために使用される塩を含む。該塩の性質は、重要なものではなく、ただし、美容上または薬学的に許容されるという条件である。本発明の化合物の美容上または薬学的に許容される塩は、先行技術において周知の従来方法により得ることができる(Berge S.M.et al.,「Pharmaceutical Salts」,(1977),J.Pharm.Sci.,66,1-19)。
本発明はまた、上記の実施形態のいずれかにおける本発明の化合物、その立体異性体、および/もしくはその美容上許容される塩と、ボツリヌス毒素Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせとの組み合わせも提供する。
本発明の化合物の調製手順
本発明の化合物、それらの立体異性体、これらの混合物および/またはこれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成法(Stewart J.M.and Young J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis,2nd edition”,(1984),Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois、Bodanzsky M.and Bodanzsky A.,“The practice of Peptide Synthesis”,(1994),Springer Verlag,Berlin、Lloyd-Williams P.et al.,“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”,(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA)、溶液中での合成、酵素合成(Kullmann W.“Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”,(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238)、またはこれらの任意の組合せなどの先行技術において知られている従来の方法に従って実施され得る。本発明の化合物はまた、所望の配列を産生する目的での遺伝子操作により改変されたか、もしくは改変されていない細菌株の発酵により、または所望の配列を含む遊離ペプチド断片をもたらす、動物もしくは植物起源、好ましくは植物起源のタンパク質の制御された加水分解により得られ得る。
本発明の化合物、それらの立体異性体、これらの混合物および/またはこれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成法(Stewart J.M.and Young J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis,2nd edition”,(1984),Pierce Chemical Company,Rockford,Illinois、Bodanzsky M.and Bodanzsky A.,“The practice of Peptide Synthesis”,(1994),Springer Verlag,Berlin、Lloyd-Williams P.et al.,“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”,(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA)、溶液中での合成、酵素合成(Kullmann W.“Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”,(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238)、またはこれらの任意の組合せなどの先行技術において知られている従来の方法に従って実施され得る。本発明の化合物はまた、所望の配列を産生する目的での遺伝子操作により改変されたか、もしくは改変されていない細菌株の発酵により、または所望の配列を含む遊離ペプチド断片をもたらす、動物もしくは植物起源、好ましくは植物起源のタンパク質の制御された加水分解により得られ得る。
例えば、式(I)の化合物、これらの立体異性体およびこれらの混合物を得る方法は、
-保護されたN末端および遊離のC末端を有するアミノ酸を、遊離のN末端および保護されたかまたは固体支持体と結合したC末端を有するアミノ酸とカップリングする段階、
-N末端の保護基を除去する段階、
-所望のペプチド配列が得られるまで、カップリング手順を反復し、N末端の保護基を除去する段階、
-C末端の保護基を除去し、または固体支持体を開裂する段階を含む。
-保護されたN末端および遊離のC末端を有するアミノ酸を、遊離のN末端および保護されたかまたは固体支持体と結合したC末端を有するアミノ酸とカップリングする段階、
-N末端の保護基を除去する段階、
-所望のペプチド配列が得られるまで、カップリング手順を反復し、N末端の保護基を除去する段階、
-C末端の保護基を除去し、または固体支持体を開裂する段階を含む。
好ましくは、C末端は、固体支持体と結合しており、このプロセスは、固相で行われ、したがって、保護されたN末端および遊離のC末端を有するアミノ酸を、遊離のN末端およびポリマー支持体と結合したC末端を有するアミノ酸とカップリングすることと、N末端の保護基を除去することと、この手順を、所望の長さの化合物を得るのに必要な回数反復し、続いて最後に合成化合物を元のポリマー支持体から開裂させることとを含む。
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間中、一時的または永続的な保護基により維持され簡便に保護され、ポリマー支持体からのペプチドの開裂プロセスと同時にまたは直交的に保護を解除され得る。
あるいは、固相合成は、ポリマー支持体とペプチドとを、またはポリマー支持体に予め結合させたペプチドもしくはアミノ酸とペプチドとをカップリングする収束戦略を用いて行うことができる。収束的合成戦略は、当業者に広く知られており、Lloyd-Williams P.et al.,「Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis」,(1993),Tetrahedron,49(48),11065-11133に記載されている。
上記プロセスは、先行技術において既知の標準手順および条件を用いて、無差別的な順序でN末端およびC末端を脱保護するおよび/またはポリマー支持体からのペプチドを開裂する追加の段階を含むことができ、その後に、これらの末端の官能基を修飾することができる。N末端およびC末端の任意の修飾は、ポリマー支持体に固着された式(I)のペプチドを用いて、あるいはポリマー支持体から一旦ペプチドが分離されてから行うことができる。
任意に、適切な塩基および溶媒の存在下での求核置換反応による、本発明の化合物のN末端とR1-X化合物との反応により、R1が導入され、N-C結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。R1は上記に定義される通りであり、Xは、脱離基、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、トシル基、メシル基およびハロゲン基である。
任意におよび/または追加で、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)もしくはトリメチルアミンなどの適切な溶媒および塩基、または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)もしくは1-ヒドロキシアザベンゾトリアゾール(HOAt)などの添加剤、およびとりわけ、カルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩などの脱水剤の存在下において、化合物HR2と式(I)(式中、R2は-OHである)のペプチドに対応する相補的断片との反応により、または、例えば、塩化チオニルによるハロゲン化アシルの事前の形成により、R2ラジカルが導入され得、これにより、式(I)の本発明によるペプチドが得られ、ここで、N-C結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。代替的に、ポリマー担体からのペプチド開裂プロセスへの同時取り込みによって、他のR2ラジカルが導入され得る。式中、R2は、-OR3、-NR3R4または-SR3であり、R3およびR4は上記で定義されている通りである。
当業者であれば、C末端およびN末端の脱保護/開裂ステップならびにそれらのその後の誘導体化が、先行技術で知られる方法に従い、異なる順序で行われ得ることを容易に理解するであろう。
用語「保護基」とは、有機官能基を遮断し、制御条件で除去され得る基に関する。保護基、それらの相対的反応性および不活性のままである条件は、当業者に知られている。
アミノ基の代表的な保護基の例は、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミドなどのアミド;ベンジルオキシカルボニル(CbzまたはZ)、2-クロロベンジル(ClZ)、パラ-ニトロベンジルオキシカルボニル(pNZ)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルオキシカルボニル(Teoc)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)またはアリルオキシカルボニル(Alloc)、トリチル(Trt)、メトキシトリチル(Mtt)、2,4-ジニトロフェニル(Dnp)、N-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキサ-1-イリデン)エチル(Dde)、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソ-シクロヘキシリデン)-3-メチルブチル(ivDde)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエトキシカルボニル(Adpoc)などのカルバメート、とりわけ、好ましくはBocまたはFmocである。
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、とりわけ、tert-ブチルエステル(tBu)、アリルエステル(All)、トリフェニルメチルエステル(Trtエステル)、シクロヘキシルエステル(cHx)、ベンジルエステル(Bzl)、オルト-ニトロベンジルエステル、パラ-ニトロベンジルエステル、パラ-メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、2-フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチルエステル(Fm)、4-(N-[1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-3-メチルブチル]アミノ)ベンジルエステル(Dmab)などのエステルであり、本発明の好ましい保護基は、All、tBu、cHex、BzlおよびTrtエステルである。
三官能性アミノ酸の側鎖は、N末端およびC末端の保護基と直交的な、一時的または永続的な保護基により、合成プロセスの間、保護され得る。
チロシン側鎖のヒドロキシル基は、とりわけ、2-ブロモベンジルオキシカルボニル基(2-BrZ)、tBu、All、Bzlまたは2,6-ジクロロベンジル(2,6-diClZ)で保護することができる。好ましい実施形態において、使用される保護基戦略は、アミノ基がBocによって保護され、カルボキシル基がBzl、cHxまたはAllのエステルによって保護され、チロシン側鎖が2-BrZまたはBzlによって保護される戦略である。別の好ましい実施形態において、使用される保護基戦略は、アミノ基がFmocによって保護され、カルボキシル基がtBu、AllまたはTrtエステルによって保護され、チロシン側鎖がtBuによって保護される戦略である。
トリプトファン側鎖のアミノ基は、例えば、ホルミル基(For)またはBocによって保護することができる。一実施形態において、アミノ基がFmocによって保護される場合、トリプトファン側鎖は保護されていない、すなわち、アミノ酸は、Fmoc-Trp-OHとして組み込まれ、Bocによって保護される場合、すなわち、アミノ酸は、Fmoc-Trp(Boc)-OHとして組み込まれ、またはForによって保護される場合、すなわち、アミノ酸は、Fmoc-Trp(For)-OHとして組み込まれる。一実施形態において、アミノ基はBocによって保護され、トリプトファン側鎖はForによって保護することができ、すなわち、アミノ酸はBoc-Trp(For)-OHとして組み込まれる。
これらのおよび他の保護基、これらの導入および除去の例は、文献に見出すことができる(Atherton B.and Sheppard R.C.,「Solid Phase Peptide Synthesis:A practical approach」,(1989),IRL Oxford University Press)。用語「保護基」には、固相合成において用いられるポリマー支持体も含まれる。
合成が全体的または部分的に固相で行われる場合、本発明のプロセスにおいて使用される可能な固体支持体には、ポリスチレン支持体、ポリスチレンにグラフト化されたポリエチレングリコール、および同様の支持体、例えば、限定されるものではないが、p-メチルベンズヒドリルアミン樹脂(MBHA)(Matsueda G.R.et al.,「A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides」,(1981),Peptides,2,45-50)、2-クロロトリチル樹脂(Barlos K.et al.,「Darstellung geschutzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze」,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3943-3946、Barlos K.et al.,「Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I」,(1989),Tetrahedron
Lett.,30,3947-3951)、TentaGel樹脂(Rapp Polymere GmbH)、ChemMatrix樹脂(Matrix Innovation、Inc)および同様の支持体が含まれ、これらは、5-(4-アミノメチル-3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸(PAL)(Albericio F.et al.,「Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions」,(1990),J.Org.Chem.,55,3730-3743)、2-[4-アミノメチル-(2,4-ジメトキシフェニル)]フェノキシ酢酸(AM)(Rink H.,「Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin」,(1987),Tetrahedron Lett.,28,3787-3790)、(Wang S.S.,「p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments」,(1973),J.Am.Chem.Soc.,95,1328-1333)および同様のものなどの不安定リンカーを含んでいても含まなくてもよく、リンカーは、ポリマー支持体からの化合物の同時の脱保護および開裂を可能にする。
Lett.,30,3947-3951)、TentaGel樹脂(Rapp Polymere GmbH)、ChemMatrix樹脂(Matrix Innovation、Inc)および同様の支持体が含まれ、これらは、5-(4-アミノメチル-3,5-ジメトキシフェノキシ)吉草酸(PAL)(Albericio F.et al.,「Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions」,(1990),J.Org.Chem.,55,3730-3743)、2-[4-アミノメチル-(2,4-ジメトキシフェニル)]フェノキシ酢酸(AM)(Rink H.,「Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin」,(1987),Tetrahedron Lett.,28,3787-3790)、(Wang S.S.,「p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments」,(1973),J.Am.Chem.Soc.,95,1328-1333)および同様のものなどの不安定リンカーを含んでいても含まなくてもよく、リンカーは、ポリマー支持体からの化合物の同時の脱保護および開裂を可能にする。
適用
本発明は、式(I)の化合物(本発明の化合物)が、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の処置に有用であるという発見に基づいている。特に、本発明の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を増加させることができ、したがって、皮膚のしわ、皮膚のたるみの外観、およびハリの減少を含む皮膚老化の症状の予防または処置、および顔面非対称の処置または予防に有用であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、脂肪細胞の脂質含有量を増加させることができ、したがって、脂肪組織の体積の増加を引き起こすことができることが見出された。したがって、本発明の化合物を使用して、例えば、頬領域の顔のボリュームを増加させることができる。これらの効果はさらに、皮膚老化の症状の予防または処置における化合物の有用性を示している。したがって、式(I)の化合物は、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の美容的非治療的処置において有用である。
本発明は、式(I)の化合物(本発明の化合物)が、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の処置に有用であるという発見に基づいている。特に、本発明の化合物は、ノルアドレナリン放出を阻害し、皮膚のコラーゲン合成を増加させることができ、したがって、皮膚のしわ、皮膚のたるみの外観、およびハリの減少を含む皮膚老化の症状の予防または処置、および顔面非対称の処置または予防に有用であることが見出された。さらに、本発明の化合物は、脂肪細胞の脂質含有量を増加させることができ、したがって、脂肪組織の体積の増加を引き起こすことができることが見出された。したがって、本発明の化合物を使用して、例えば、頬領域の顔のボリュームを増加させることができる。これらの効果はさらに、皮膚老化の症状の予防または処置における化合物の有用性を示している。したがって、式(I)の化合物は、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の美容的非治療的処置において有用である。
ノルアドレナリン放出の阻害は、ボツリヌス毒素と同様に、ニューロンエキソサイトーシスの阻害を示す。神経筋接合部では、末梢ニューロンから骨格筋への神経伝達物質の放出により、筋肉が収縮する。顔面筋もこれらの収縮を受ける。これらの収縮は、目と口の周りおよび額でより頻繁である。年齢とともに、神経伝達物質の神経筋接合部への継続的な放出と弾力性の低下は、顔のしわおよび永続的な表情線の増加に寄与する。したがって、ノルアドレナリンの放出を阻害することは、これらの老化の症状を軽減するのに有益であると考えられている。コラーゲン合成の増加は、老化プロセスに伴う皮膚のコラーゲン合成の減少の影響を打ち消すのに役立つ。
コラーゲンは、皮膚の結合組織で最も豊富なタンパク質であり、メッシュのような構造を形成し、必要な柔軟性を提供しながら、成長する新しい細胞をサポートするのに役立つ。I型コラーゲン(コラーゲンI)は皮膚の主要なコラーゲンであり、この組織の強度および弾力性に関与している。老化のよく知られた特徴の1つは皮膚のたるみである。これは、皮膚の弾力性およびハリの減少、重力の影響、顔の骨格支持の減少、および顔の皮下脂肪組織支持の減少を含む多くの要因によるものである。コラーゲン合成の増加は、これらの老化の症状を減らすのに有益であると考えられている。
脂肪組織または体脂肪は、脂質を蓄積する脂肪細胞と呼ばれる細胞を含む結合組織である。有利なことに、本発明の化合物は、脂肪細胞の脂質含有量を増加させるのに有効であることが見出され、したがって、脂肪組織の体積を増加させる処置、および脂肪組織減少の影響を予防および/または軽減する処置に有用である。本発明の化合物は、例えば、頬領域において顔のボリュームを増加させるために使用することができる。
さらに、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、マッスルブラインド様1(MBNL-1)の発現を上方制御することが見出された。理論に拘束されることなく、MBNL1タンパク質の増加は、筋肉の老化に起因する可能性のある萎縮過程の活性化による筋肉量減少の減速および/または回避に寄与すると考えられている。筋肉の老化は、ボツリヌス毒素処置によっても悪化する可能性がある。したがって、これらの実施形態において、本発明の化合物は肌のハリを維持または改善し、皮膚のたるみの外観を予防し、および/または顔面対称を減少するのに特に役立つ。
一態様において、本発明は、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアにおける、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、立体異性体および/またはその美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用を提供する。特に、美容的非治療的処置および/またはケアは皮膚のものである。本発明の文脈において、皮膚とは、顔(眼周囲の皮膚を含む)、襟足、首、デコルタージュ、腕、手、脚、足、大腿、腰、臀部、腹部、および胴の皮膚を含む、全身の皮膚を含む。
本発明の化合物は、皮膚の美容的非治療的処置および/またはケアにおいて有用であり、これらには、皮膚の老化の処置および/または予防、皮膚のしわの処置および/または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の治療および/または予防、および/または顔面非対称の減少および/または予防、脂肪組織量の増加、および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減が含まれる。
本発明の化合物は、皮膚の美容的非治療的処置および/またはケアに有用であり、これらには、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの処置および/または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の減少および/または予防が含まれる。
皮膚の美容的非治療的処置および/またはケアは、皮膚のしわの処置および/または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防であり得る。
美容的非治療的処置および/またはケアは、ノルアドレナリンの阻害、コラーゲン合成の刺激、および/またはMBNL-1の上方制御を伴う可能性がある。したがって、皮膚、毛髪、爪、および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアは、ノルアドレナリン放出の阻害、コラーゲン合成の増加、および/またはマッスルブラインド様1(MBNL-1)の発現の上方制御に関連し得る。
一実施形態において、皮膚の老化の処置および/または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。皮膚老化の処置および/または予防には、皮膚老化の症状の軽減および/または予防が含まれる。皮膚の老化の症状には、しわの出現、ハリなどの皮膚の生体力学的特性の減少が含まれる。ハリの減少は、皮膚のコラーゲン産生の低下または加齢に伴う筋緊張の減少に起因する可能性がある。特に、筋緊張の減少は、皮膚の筋肉、より具体的には皮膚の顔面の筋肉を指す。皮膚の老化の症状には、脂肪組織の減少による体積の減少が含まれる。
一実施形態において、皮膚のしわの処置および/または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。皮膚のしわには、一般に表情線とも呼ばれる表情のしわが含まれる。
一実施形態において、皮膚のハリの維持および/または改善のための、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。
一実施形態において、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。
一実施形態において、脂肪組織量の増加、および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減のための、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。脂肪組織は、皮下脂肪組織であり、顔、手および/または首(特に首の部分)の皮下脂肪組織であり得る。皮膚の脂肪組織量を増やすと、皮膚の量が増える。特に、脂肪組織の減少は加齢によるものである。
一実施形態において、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。外観のたるみは、筋緊張、特に皮膚の筋緊張の減少、より具体的には、顔面の筋肉の減少によって引き起こされる可能性がある。
一実施形態において、顔面非対称の処置および/または予防のための、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用、または本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物の使用が提供される。
本発明はまた、本発明の化合物の適用(使用)に関して上記に記載されたように、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアにおける本発明の化合物とボツリヌス毒素Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせとの組み合わせの使用にも及ぶ。
別の態様において、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜を処置および/またはケアする方法であって、本発明の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上もしくは薬学的に許容される塩、または本発明の化合物、その立体異性体および/もしくはその美容上もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜を処置および/またはケアする美容的非治療的方法であって、美容上有効な量の本発明化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または美容上有効な量の本発明化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩を含む化粧用組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。該方法は、本発明の化合物および組成物の適用(使用)に関して上記に記載されたように、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜を処置および/またはケアするためのものであり得る。特に、処置および/またはケアの美容的非治療的方法は、皮膚のものである。投与は、局所的であり、または、例えば、経皮的であり得る。本発明のこの態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載の化粧用組成物などの化粧用組成物中に存在することができる。一実施形態において、本方法は、化合物を投与すること、またはマイクロニードルを使用して組成物を投与することを含む。
本発明はまた、対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアの方法にも及び、該方法は、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上または薬学的に許容される塩と、ボツリヌス毒素Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、または-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせとの組合わせを該対象に投与することを含む。該方法は、本発明の化合物の適用(使用)に関して、上記のように、皮膚、毛髪、爪および/または粘膜を処置および/またはケアするためのものであり得る。例えば、治療方法は、ボツリヌス毒素および本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上または薬学的に許容される塩を、該対象に投与することを含むことができる。例えば、処置の方法は、Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH、またはこれらの組み合わせ、および本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上または薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含むことができる。好ましくは、この処置方法は、皮膚の老化予防処置である。
ボツリヌス毒素Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせ、および本発明の化合物は、同時に(同じ時間に)投与するか、または次々に投与することができる。ボツリヌス毒素Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせ、および本発明の化合物または組成物が同時に投与される場合、それらは別個の剤形として、または単一組成物の一部として投与することができる。製品が別個の剤形で投与される場合、剤形は同じまたは異なる容器中にあり得る。
上記の処置方法には、皮膚の美容的非治療的処置および/またはケアが含まれ、これらには、皮膚の老化の処置および/または予防、皮膚のしわの処置および/または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の治療および/または予防、顔面非対称の減少および/または予防、脂肪組織量の増加、および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減が含まれる。上記の処置方法には、皮膚の美容的非治療的処置および/またはケアが含まれ、これらには、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの処置および/または予防、皮膚のハリの維持および改善、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の減少および/または予防が含まれる。一実施形態において、皮膚の美容的非治療的処置および/またはケアの方法は、皮膚の老化予防処置である。
別の態様において、本発明は、薬剤として使用するための、式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、疾患または障害の治療または予防に使用するための、式(I)の化合物、立体異性体および/またはその薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、疾患または障害を治療または予防するための薬剤を製造するための、式(I)の化合物、その立体異性体および/または薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、対象の疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の式(I)の化合物またはそれを含む医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の上記方法について、局所適用または経皮適用は、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらの任意の組合せにより実施され得る。
本発明の上記方法について、適用または投与の頻度は、各対象の必要に応じて大幅に変動し得るが、推奨される適用は、月1回~1日10回、好ましくは週1回~1日4回、より好ましくは週3回~1日2回、さらにより好ましくは1日1回である。例えば、本発明の化合物、その立体異性体および/または美容上または薬学的に許容される塩と、ボツリヌス毒素Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせとの組合わせを該対象に投与することを含む、対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の処置および/またはケアの方法による投与の頻度は、各対象の必要に応じて大幅に変動し得る。一実施形態において、本発明の方法は、ボツリヌス毒素の投与と、それに続く本発明の化合物または組成物の投与とを含む。特定の実施形態において、ボツリヌス毒素の投与後、本発明の化合物または組成物は、少なくとも1日1回、少なくとも1週間投与される。より具体的には、本発明の化合物または組成物は、ボツリヌス毒素の次の投与まで少なくとも1日1回投与される。
別の態様において、本発明は、皮膚老化の症状の予防または処置、皮膚のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の処置または予防に有用な化合物を選択するための方法を提供し、ヒト骨格筋細胞においてMLBN-1を上方制御する化合物の能力を決定することを含む。
本発明の組成物
本発明の化合物は、該化合物と対象の身体の作用部位、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの該部位との間に接触を引き起こす任意の手段によって、該化合物を含有する組成物の形態で適用するために投与され得る。
本発明の化合物は、該化合物と対象の身体の作用部位、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒトの該部位との間に接触を引き起こす任意の手段によって、該化合物を含有する組成物の形態で適用するために投与され得る。
別の態様において、本発明は、式(I)による化合物、その立体異性体および/または美容上もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。
特に、本発明は、少なくとも1つの美容上許容される賦形剤またはアジュバントと共に、式(I)による化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩を含む化粧用組成物を提供する。これらの組成物は、当業者に知られている従来の手段により調製され得る(「Harry’s Cosmeticology」,Seventh edition,(1982),Wilkinson J.B.,Moore R.J.,ed.Longman House,Essex,GB)。
本発明の化合物は、そのアミノ酸配列の性質、またはN末端および/もしくはC末端における任意の可能な修飾に応じて、水への溶解度が変わる。したがって、本発明の化合物は、水溶液により組成物に組み込まれ、水溶性でない該化合物は、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはこれらの任意の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない、美容上または薬学的に許容される従来の溶媒に可溶化され得る。
投与すべき本発明の化合物の美容上有効な量、ならびに該化合物の投与量は、年齢、患者の状況、状態の性質もしくは重症度、処置および/もしくはケアされる障害もしくは疾患、投与の経路および頻度、ならびに使用される化合物の特定の性質を含む多数の因子に依存する。
用語「美容上有効な量」および「薬学的に有効な量」とは、所望の効果を提供するための本発明の化合物(単数または複数)の非毒性であるが十分な量を意味すると理解される。用語「薬学的に有効な」および「治療上有効な」は、本明細書において互換的に使用される。本発明の化合物は、本発明の化粧品または医薬組成物において、所望の効果を達成するための美容上または薬学的に有効な濃度で、例えば、組成物の総重量に関して、0.00000001%(重量)~20%(重量)、0.000001%(重量)~15%(重量)、0.00001%(重量)~10%(重量)、または0.0001%(重量)~5%(重量)の量で使用される。
式(I)の化合物、その立体異性体、これらの混合物および/またはその美容上もしくは薬学的に許容される塩は、化粧品もしくは医薬品の送達系および/または徐放系にも組み込まれ得る。
用語「送達系」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体に関する。これらの化粧担体または医薬担体は、石油、動物、植物または合成起源のものを含む水、油または界面活性剤などの液体であり、例えば、ピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテルサルフェート、サルフェート、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンおよび同様のものを含むが、これらに限定されない。当業者であれば、本発明の化合物を投与することができる種々の送達系において使用され得る希釈剤、アジュバントまたは賦形剤を知っている。
用語「徐放」は、ある期間中、好ましくは、必然的ではないが、ある期間にわたり比較的一定の化合物放出レベルで、本化合物の漸次放出をもたらす化合物の送達系に関する従来の意味で用いられる。
送達または徐放系の例として、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム(oleosome)、ニオソーム(niosome)、エトソーム(ethosome)、ミリ粒子(milliparticle)、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤-リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア(millisphere)、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア(liposphere)、ミリカプセル(millicapsule)、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、活性成分のより優れた浸透を達成し、および/またはその薬物動態および薬力学的特性を改善するために添加することができる。好ましい送達系または徐放系は、リポソーム、界面活性剤-リン脂質混合型ミセル、マイクロエマルジョン、より好ましくは、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョンを含有するナノカプセルである。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物と、ならびにクリーム、エマルジョン、ゲル、リポソーム、ナノ粒子、および軟膏からなる群から選択される美容上または薬学的に許容される担体とを含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。
徐放系は、先行技術において既知の方法により調製することができ、該系を含有する組成物は、例えば、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチおよび微小電気パッチ(microelectric patch)を含む局所投与もしくは経皮投与により、または全身投与により(例えば、経口経路、または経鼻、直腸もしくは皮下移植もしくは注射、もしくは特定の身体部分への直接移植もしくは注射を含む非経口経路が挙げられるがこれらに限定されない)、投与することができ、好ましくは、比較的一定な量の本発明化合物を放出するべきである。徐放系に含有される化合物の量は、例えば、組成物が投与される場所、本発明化合物の放出の動態および持続時間、ならびに処置および/またはケアされる状態、障害および/または疾患の性質に依存する。
本発明の化合物は、固体有機ポリマーまたは固体無機支持体、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリンなどにも吸着され得る。
式(I)の化合物、その立体異性体、それらの混合物、および/またはそれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、皮膚と直接接触する布、不織布および医療機器に組み込むことができ、したがって、身体の水分、皮膚のpHまたは体温による、布、不織布もしくは医療機器への結合系の生分解によって、またはそれらと身体との摩擦によってのいずれかに関わらず、本発明の化合物を放出する。さらに、本発明の化合物は、身体と直接接触する衣類の作製に用いられる布および不織布に組み込まれ得る。
布、不織布、衣類、医療機器、およびそれらに化合物を固定化するための手段の例は、中でも、上記の送達系および/または徐放系であり、文献に見出すことができ、先行技術で知られている(Schaab C.K.(1986)HAPPI May 1986;Nelson G.,“Application of microencapsulation in textiles”,
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Probl.Dermatol.v.33,Hipler U.C.and Elsner P.,eds.S.Karger AG,Basel,Switzerland、Malcolm R.K.et al.,“Controlled release of
a model antibacterial drug from a novel
self-lubricating silicone biomaterial”,(2004),J.Cont.Release,97(2),313-320)。好ましい布、不織布、衣類および医療機器は、絆創膏、ガーゼ、t-シャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび/またはフェイスマスクである。
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Probl.Dermatol.v.33,Hipler U.C.and Elsner P.,eds.S.Karger AG,Basel,Switzerland、Malcolm R.K.et al.,“Controlled release of
a model antibacterial drug from a novel
self-lubricating silicone biomaterial”,(2004),J.Cont.Release,97(2),313-320)。好ましい布、不織布、衣類および医療機器は、絆創膏、ガーゼ、t-シャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび/またはフェイスマスクである。
本発明の化合物、その立体異性体、これらの混合物および/またはその美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧用組成物または医薬組成物は、局所または経皮適用の異なる種類の組成物において使用でき、該組成物は、所望の投与形態の製剤化に必要な美容上または薬学的に許容される賦形剤を任意に含む。
局所または経皮適用のための組成物は、任意の固体、液体、または例えば、クリームが挙げられるが、これに限定されない半固体の製剤、水中油および/または水中シリコーン型エマルジョン、油中水および/またはシリコーン中水型エマルジョン、水/油/水または水/シリコーン/水型エマルジョンおよび油/水/油またはシリコーン/水/シリコーン型エマルジョンなどが挙げられるが、これらに限定されない多重エマルジョン、無水組成物、水性分散、油、ミルク、バルサム、泡状物、ローション、ジェル、クリームジェル、含水アルコール(hydroalcoholic)溶液、ハイドログリコール(hydroglycolic)溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、血清、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、パウダー、バー、ペンシルならびにスプレーまたはエアロゾル(スプレー)に製造でき、リーブオン型およびリンスオフ型の製剤を含む。これらの局所または経皮適用製剤は、当業者に既知の技法を用いて、例えば、絆創膏、ガーゼ、Tシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り材、接着パッチ、非接着パッチ、密封パッチ、微小電気パッチもしくはフェイスマスクが挙げられるが、これらに限定されない様々な種類の固体装備品に組み込むことができ、または、とりわけ、液体ファンデーションおよびコンパクトファンデーションなどのメイクアップファンデーション、メイクアップ落としローション、メイクアップ落とし乳液、くま用コンシーラー、アイシャドウ、リップスティック、リッププロテクター(lip protector)、リップグロスおよびパウダーなどの種々のメイクアップ製品に組み込むことができる。
本発明の化粧用組成物または医薬組成物には、本発明の化合物の経皮吸収を増加させる剤が含まれ、例えば、限定されるものではないが、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン(1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン)、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが含まれる。さらに、本発明の化粧用組成物または医薬組成物は、イオントフォレーシス、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、閉塞治療(occlusive cure)、マイクロインジェクションもしくは酸素圧による注射などの圧力による無針注射、またはこれらの任意の組み合わせにより、処置される局部区域に適用して、本発明ペプチドのより優れた浸透を達成することができる。適用区域は、処置および/またはケアされる状態、障害および/または疾患の性質により決定される。
さらに、式(I)の化合物、その立体異性体、それらの混合物および/またはそれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、経口投与用の様々な種類の製剤で、好ましくは、経口化粧品または薬物の形態で、例えば、限定されるものではないが、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを含むカプセル、糖衣錠を含む錠剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁物、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーまたはゼラチンおよび当業者に知られる他の任意の形態で使用され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、例えば、ダイエタリーバーまたはコンパクトパウダーもしくは非コンパクトパウダーなどが挙げられるが、これらに限定されない任意の形態の機能性食品または強化食品に組み込むことができる。これらのパウダーは、水、ソーダ、乳製品、大豆派生製品に溶解され得るか、またはダイエタリーバーに組み込まれ得る。本発明の化合物は、経口組成物または栄養補助食品のための一般的な賦形剤およびアジュバントと共に配合することができ、それらには、例えば、食品業界において一般的な脂肪成分、水性成分、保水剤、保存料、食感改良剤(texturizing agent)、香味料、芳香、抗酸化剤および着色料が挙げられるが、これらに限定されない。
式(I)の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物および/またはそれらの美容上もしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧用組成物または医薬組成物は、局所経路または経皮経路によるのと同様に、経口または非経口経路などの、他の任意の適切な経路によっても投与でき、そのため、該組成物は、所望の投与形態の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明の文脈において、用語「非経口」には、鼻、耳、眼、直腸、尿道、腟、皮下、皮内経路、静脈内、筋内、眼内、硝子体内、角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、脳内、髄膜内、関節内、肝内、胸腔内、気管内、くも膜下腔内および腹腔内などの血管内注射、ならびに別の任意の同様な注射または注入技法が含まれる。当業者は、本発明の化合物を含有する化粧用組成物または医薬組成物を投与できる種々の手段を知っている。
本発明に記載の化粧用組成物または医薬組成物に含まれる美容上または薬学的に許容されるアジュバントの中には、化粧用組成物または医薬組成物に一般的に使用される追加の成分があり、例えば、抗しわ剤、ボトックス様剤および/または老化予防剤;(ii)引き締め剤、皮膚弾性剤および/または再構築剤;保湿剤;(iv)光老化予防剤および/または青色光保護剤;DNA保護剤、DNA修復剤、および/または幹細胞保護剤;フリーラジカルスカベンジャーおよび/または抗糖化剤、解毒剤、抗酸化剤および/または汚染予防剤;制汗剤;メラニン合成の刺激剤または阻害剤;美白剤または脱色剤;色素沈着剤;セルフタンニング剤;脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する薬剤、脂肪生成剤などであるが、これらに限定されない。追加例は、CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook,12th Edition(2008)で見出すことができる。
一実施形態において、本発明は、式(I)の化合物と、下記からなる群から選択される薬学的または美容上有効な量のアジュバントとを含む化粧用組成物または医薬組成物を提供する。(i)抗しわ剤、ボトックス様剤および/もしくは老化予防剤;(ii)引き締め剤、皮膚弾性剤および/もしくは再構築剤;(iii)保湿剤;(iv)光老化予防剤および/もしくは青色光保護剤;(v)DNA保護剤、DNA修復剤、および/もしくは幹細胞保護剤;(vi)フリーラジカルスカベンジャーおよび/もしくは抗糖化剤、解毒剤、抗酸化剤および/もしくは汚染予防剤;ならびに/またはこれらの組み合わせ。
特定の実施形態において、抗しわ剤、ボトックス様剤および/または老化予防剤は、Sederma/Crodaにより販売されているMatrixyl(登録商標)(INCI:パルミトイルペンタペプチド-4)、Matrixyl(登録商標)3000(登録商標)(INCI:パルミトイルテトラペプチド-7、パルミトイルオリゴペプチド)、Matrixyl(登録商標)Synthe’6(INCI:グリセリン、水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、パルミトイルトリペプチド-38)、Matrixyl(登録商標)Morphomics(商標)(INCI:ペンチレングリコール、カプリリルグリコール)、Essenskin(商標)(INCI:カルシウムヒドロキシメチオニン)、Renovage(INCI:テプレノン)、Dermaxyl(登録商標)(INCI:パルミトイルオリゴペプチド)、Calmosensine(INCI:ブチレングリコール、アセチルジペプチド-1セチルエステル)、Volulip(INCI:セテアリルエチルヘキサノエート、ソルビタンイソステアレート、ヒメマツバボタン(Portulaca Pilosa)抽出物、スクロースココエート、パルミトイルトリペプチド-38)、Subliskin(INCI:アルファルファ根粒菌(Sinorhizobium Meliloti)発酵、セチルヒドロキシエチルセルロース、レシチン)、Biopeptide CL(INCI:パルミトイルオリゴペプチド)、Biopeptide EL(INCI:パルミトイルオリゴペプチド)、Rigin(INCI:パルミトイルテトラペプチド-3)、Biobustyl(INCI:グリセリルポリメタクリレート、ラーネラ属(Rahnella)/大豆タンパク質発酵、パルミトイルオリゴペプチド)、Dynalift(INCI:ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ソルガム二色茎ジュース、グリセリン)、Idealift(INCI:アセチルジペプチド-1セチルエステル)、Siegesbeckia(INCI:ツクシメナモミ(Siegesbeckia Orientales)抽出物)、Ovaliss(INCI:ココグルコシド、カプリリルグリコール、アルコール、グラウシン)、Juvinity(商標)(INCI:ゲラニルゲラニイソプロパノール)、Prolevis(INCI:加水分解植物性タンパク質)、Idealift(商標)(INCI:ヒドロキシエチルセルロース、アセチルジペプチド-1セチルエステル)、Beautifeye(商標)(INCI:ネムノキ(Albizia Julibrissin)樹皮抽出物、ダルトシド)、Chromocare(商標)(INCI:ツクシメナモミ(Sigesbeckia Orientalis)抽出物、ヤマハッカ(Rabdosia Rubescens)抽出物)またはResistem(商標)(提示INCI:グロブラリア・コルディフォリア(Globularia Cordifolia)発酵)、Pentapharm/DSMにより販売されているVialox(登録商標)(INCI:ペンタペプチド-3)、Syn(登録商標)-Ake(登録商標)(INCI:ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート)、Syn(登録商標)-Coll(INCI:パルミトイルトリペプチド-5)、Phytaluronate(INCI:イナゴマメ(Ceratonia Siliqua)(キャロブ)ガム)、Preregen(登録商標)(INCI:ツルマメ(Glycine soja)(大豆)タンパク質、オキシドレダクターゼ)、Pepha-Nutrix(INCI:天然栄養因子)、Pepha-Tight(INCI:藻類抽出物、プルラン)、Pentacare-NA(INCI:加水分解コムギグルテン、イナゴマメ(Ceratonia Siliqua)ガム)、Syn(登録商標)-タック(INCI:グリセリン、パルミトイルジペプチド-5ジアミノブチロイルヒドロキシスレオニン、パルミトイルジペプチド-6ジアミノヒドロキシブチレート)、BeauActive MTP(INCI:加水分解乳タンパク質)、Syn(登録商標)-TC(INCI:テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸尿素トリフルオロアセテート、パルミトイルトリペプチド-5、パルミトイルジペプチド-5ジアミノブチロイルヒドロキシスレオニン)、Syn(登録商標)-Hycan(INCI:テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸尿素トリフルオロアセテート)、Syn(登録商標)-グリカン(INCI:テトラデシルアミノブチロイルバリル-アミノ酪酸尿素トリフルオロアセテート)、Regu-Age(INCI:加水分解米ぬかタンパク質、オキシドレダクターゼ、ツルマメ(Glycine Soja)タンパク質)、Pepha-Timp(INCI:ヒトオリゴペプチド-20)、Pepha-Age(INCI:ドナリエラ(Dunaliella Salina)抽出物)、Colhibin(INCI:加水分解米タンパク質)、Elhibin(INCI:ツルマメ(Glycine soja)タンパク質、ココアンホ二酢酸二ナトリウム)またはAll-Q(商標)Plus(INCI:ユビキノン、トコフェリルアセテート);Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASFによって販売されているMyoxinol(商標)(INCI:加水分解オクラ(オクラ(hibiscus esculentus))抽出物)、Myoxinol(商標)LS 9736(INCI:加水分解オクラ(オクラ(hibiscus esculentus))抽出物、デキストリン)、Syniorage(商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-11)、Dermican(商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-9)、DN-AGE(登録商標)LS(INCI:ゴールデンキャンドル(Cassia alata)葉抽出物)、Hyalufix GL(INCI:ナンキョウ(Alpinia galanga)葉抽出物)、Neurobiox(INCI:セイヨウノコギリソウ(Achillea Millefolium)抽出物)、Deliner(INCI:トウモロコシ(Zea May)(コーン)カーネル抽出物)、Lys’lastine V(INCI:イノンド(Peucedanum Graveolens)(ディル)抽出物)、Extracellium(INCI:加水分解 ジャガイモタンパク質)、Proteasyl TP LS 8657(INCI:エンドウ(Pisum Sativum)抽出物)、Flavagrum PEG(INCI:PEG-6イソステアレート、ラウリン酸ヘスペレチン)、Micromerol(INCI:リンゴ(Pyrus Malus)果実抽出物)、Extracellium(INCI:加水分解ジャガイモタンパク質)、Marine Filling Spheres(INCI:テトライソステアリン酸ペンタエリスリチル、ジメチルシリル化シリカ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アテロコラーゲン)、Triactigen(INCI:マンニトール、シクロデキストリン、酵母抽出物、コハク酸ナトリウム)、Eterniskin(INCI:マイタケ(Grifola Frondosa)子実体抽出物、マルトデキストリン)、Ascotide(INCI:アスコルビルホスフェートスクシノイルペンタペプチド-12)、Hyalurosmooth(INCI:センナ(Cassia
Angustifolia)種子多糖類)、Indinyl CA(INCI:センナ(Cassia Angustifolia)種子多糖類)、Arganyl(INCI:アルガンノキ(Argania spinosa)葉抽出物)、Sphingoceryl Veg(INCI:フィトセラミド)、Vit-A-Like(INCI:モスビーン(Vigna Acontifolia)種子抽出物)、Peptiskin(INCI:アルギニン/リジンポリペプチド)、Prodejine(INCI:マンニトール、シクロデキストリン、酵母抽出物、コハク酸二ナトリウム)、Aqu’activ(INCI:ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドMIPA、クエン酸カルシウム)、Elestan(INCI:グリセリン、サポジラ(Manilkara)葉抽出物)、Hibiscin HP(INCI:オクラ(Hibiscus esculentus)種子抽出物)、Collalift(登録商標)18(INCI:カヤ(Khaya Senegalensis)樹皮)、Collrepair(商標)DG(INCI:ヘキシレングリコール、ナイアシン)またはLitchiderm(INCI:レイシ(Litchi Chinensis)果皮抽出物);Lipotec/Lubrizolにより販売されているArgireline(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-8)、SNAP-7(INCI:アセチルヘプタペプチド-4)、SNAP-8(INCI:アセチルオクタペプチド-3)、Leuphasyl(登録商標)(INCI:ペンタペプチド-18)、Inyline(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-30)、Aldenine(登録商標)(INCI:加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド-1)、Preventhelia(登録商標)(INCI:ジアミノプロピオノイルトリペプチド-33)、Decorinyl(登録商標)(INCI:トリペプチド-10シトルリン)、Decorinol(登録商標)(INCI:トリペプチド-9シトルリン)、Trylagen(登録商標)(INCI:シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物、加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド-10シトルリン、トリペプチド-1)、Eyeseryl(登録商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-5)、Peptide AC29(INCI:アセチルトリペプチド-30シトルリン)、Relistase(登録商標)(INCI:アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン)、Thermostressine(登録商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-22)、Lipochroman(商標)(INCI:ジメチルメトキシクロマノール)、Chromabright(登録商標)(INCI:ジメチルメトキシクロマニルパルミテート)、Antarcticine(登録商標):シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物)、dGlyage(登録商標)(INCI:リジンHCl、レシチン、トリペプチド-9シトルリン)、Vilastene(商標)(INCI:リジンHCl、レシチン、トリペプチド-10シトルリン)、Hyadisine(登録商標)(INCI:シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物)、Hyanify(商標)(INCI:サッカライドイソメレート)、Diffuporine(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-37)、Silusyne(登録商標)(INCI:大豆(ツルマメ(Glycine soja))油、ソルビタンセスキオレエート、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、アセチルヘキサペプチド-39)、Adifyline(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-38)、Delisens(商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-46)、Telangyn(商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-40)、Reproage(商標)ペプチド(INCI:アセチルヘキサペプチド-8)、Cellynkage(商標)海洋成分(INCI:サッカライドイソメレート)、Eyedeline(商標)海洋成分(INCI:プランクトン抽出物)、uplevity(商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-2)、Seacode(商
標)海洋成分(INCI:シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物)またはSerilesine(登録商標)ペプチド溶液(INCI:ヘキサペプチド-10);Lipotrueにより販売されているSirtalice(商標)(INCI:バシラス属(Bacillus)発酵)、Epitensive(商標)(INCI:ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)ヘキサペプチド-40 SH-オリゴペプチド-1)、Scelleye(商標)(INCI:ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)SH-オリゴペプチド-2)、Seadermium(INCI:アクア、グリセリン、バシラス属(Bacillus)発酵)、Pauseile(INCI:アクア、グリセリン、バシラス属(Bacillus)発酵)またはNeoclair pro(INCI:アクア、グリセリン、カプリリルグリコール、アセチルテトラペプチド-2);Vincience/ISP/Ashlandによって販売されているCollaxyl(登録商標)IS(INCI:ヘキサペプチド-9)、Laminixyl IS(商標)(INCI:ヘプタペプチド)、Orsirtine(商標)GL(INCI:イネ(Oryza sativa)(米)抽出物)、D’Orientine(商標)IS(INCI:ナツメヤシ(phoenix dactylifera)(ナツメヤシ)種子抽出物)、Phytoquintescine(商標)(INCI:ヒトツブコムギ(Triticum monococcum)抽出物)、Quintescine(商標)IS(INCI:ジペプチド-4)、Peptide Vinci 01(INCI:ペンタデカペプチド-1)、Peptide Vinci 02(商標)(INCI:ヘキサペプチド-3)、Aquarize IS(商標)(INCI:加水分解米抽出物)、Lanablue(INCI:藻類抽出物)、Ederline(商標)(INCI:リンゴ(Pyrus Malus)(りんご)種子抽出物)、Dynachondrine(商標)ISR(INCI:加水分解大豆タンパク質)、Prolixir S20(商標)(INCI:ダイマートリペプチド-43)、Phytocohesine(商標)PSP(INCI:ベータ-シトステリル硫酸ナトリウム、ベータ-シトステロール)、Perenityl(商標)IS(INCI:セイヨウナシ(Pyrus Communis)(西洋ナシ)種子抽出物)、Caspaline 14(商標)(INCI:ヘキサペプチド-42)、Peptide Q10(商標)(INCI:ペンタペプチド-34トリフルオロアセテート)、Survixyl IS(商標)(INCI:ペンタペプチド-31)、ChroNOgen(商標)(INCI:テトラペプチド-26)、Elixiance(INCI:コショウボク(Schinus Molle)抽出物)、Harmoniance(商標)(INCI:ハス(Nelumbo Nucifera)花抽出物)、Serenityl(INCI:コンズランゴ(Marsdenia Condurango)樹皮抽出物)、Natriance Wrinkle-less(INCI:加水分解トウモロコシタンパク質)、Phytoneomatrix(INCI:加水分解大豆抽出物)、Prolixir ICE(INCI:加水分解米タンパク質)、PhytoRNx Baobab(商標)(INCI:加水分解アフリカバオバブ(Adansonia
Digitata)抽出物)、Natriance Renovate抽出物(INCI:加水分解亜麻仁抽出物)、Natriance Self-Hydrate Extract(INCI:エンドウ(Pisum Sativum)抽出物)、Actopontine YST(INCI:加水分解酵母タンパク質)またはTelosense(商標)(提示INCI:加水分解大豆タンパク質、加水分解酵母タンパク質);InfinitecActivosによって販売されているBONT-L-Peptide(INCI:パルミトイルヘキサペプチド-19)、TIMP Peptide(INCI:アセチルヘキサペプチド-20)、ECM Moduline(INCI:パルミトイルトリペプチド-28)、Renaissance(INCI:加水分解コムギタンパク質、パルミトイルデカペプチド-21、デカペプチド-22、オリゴペプチド-78、亜鉛パルミトイルノナペプチド-14)またはX50 Antiaging(INCI:乳酸/グリコール酸コポリマー、ポリビニルアルコール、銅パルミトイルヘプタペプチド-14、ヘプタペプチド-15パルミテート);Coletica/Engelhard/BASFにより販売されているEquiStat(INCI:リンゴ(Pyrus Malus)果実抽出物、ツルマメ(Glycine soja)種子抽出物)、Juvenesce(INCI:エトキシジグリコールおよびカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソル酸、フィトナジオン、イロマスタット)、Ursolisome(INCI:レシチン、ウルソル酸、アテロコラーゲン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム)、Basaline(INCI:加水分解麦芽抽出物)、Phytokine(INCI:加水分解大豆タンパク質);Mibelle Biochemistrにより販売されているAmeliox(INCI:カルノシン、トコフェロール、マリアアザミ(Silybum marianum)果実抽出物)またはPhytoCellTec Malus Domestica(INCI:リンゴ(Malus domestica)果実細胞培養)、Lipobelle Soyaglicane(INCI:大豆イソフラボン)、RoyalEpigen P5(INCI:シアバターノキ(Butyrospermum Parkii)バター、水素化レシチン、マルトデキストリン、ペンタペプチド-48、フェネチルアルコール、エチルヘキシルグリセリン、グリセリン、アクア)またはDermCom(INCI:ゴールデンクロッカス(Crocus Chrysanthus)球根抽出物、アラビアガム(Acacia Senegal)ガム、アクア/水);Active Organics/Archにより販売されているActiMatrix(INCI:ペプチド系マッシュルーム抽出物)、Peptamide 6(INCI:ヘキサペプチド-11);およびこれらの組み合わせからなる3つの群から選択される。
Angustifolia)種子多糖類)、Indinyl CA(INCI:センナ(Cassia Angustifolia)種子多糖類)、Arganyl(INCI:アルガンノキ(Argania spinosa)葉抽出物)、Sphingoceryl Veg(INCI:フィトセラミド)、Vit-A-Like(INCI:モスビーン(Vigna Acontifolia)種子抽出物)、Peptiskin(INCI:アルギニン/リジンポリペプチド)、Prodejine(INCI:マンニトール、シクロデキストリン、酵母抽出物、コハク酸二ナトリウム)、Aqu’activ(INCI:ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドMIPA、クエン酸カルシウム)、Elestan(INCI:グリセリン、サポジラ(Manilkara)葉抽出物)、Hibiscin HP(INCI:オクラ(Hibiscus esculentus)種子抽出物)、Collalift(登録商標)18(INCI:カヤ(Khaya Senegalensis)樹皮)、Collrepair(商標)DG(INCI:ヘキシレングリコール、ナイアシン)またはLitchiderm(INCI:レイシ(Litchi Chinensis)果皮抽出物);Lipotec/Lubrizolにより販売されているArgireline(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-8)、SNAP-7(INCI:アセチルヘプタペプチド-4)、SNAP-8(INCI:アセチルオクタペプチド-3)、Leuphasyl(登録商標)(INCI:ペンタペプチド-18)、Inyline(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-30)、Aldenine(登録商標)(INCI:加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド-1)、Preventhelia(登録商標)(INCI:ジアミノプロピオノイルトリペプチド-33)、Decorinyl(登録商標)(INCI:トリペプチド-10シトルリン)、Decorinol(登録商標)(INCI:トリペプチド-9シトルリン)、Trylagen(登録商標)(INCI:シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物、加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド-10シトルリン、トリペプチド-1)、Eyeseryl(登録商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-5)、Peptide AC29(INCI:アセチルトリペプチド-30シトルリン)、Relistase(登録商標)(INCI:アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン)、Thermostressine(登録商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-22)、Lipochroman(商標)(INCI:ジメチルメトキシクロマノール)、Chromabright(登録商標)(INCI:ジメチルメトキシクロマニルパルミテート)、Antarcticine(登録商標):シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物)、dGlyage(登録商標)(INCI:リジンHCl、レシチン、トリペプチド-9シトルリン)、Vilastene(商標)(INCI:リジンHCl、レシチン、トリペプチド-10シトルリン)、Hyadisine(登録商標)(INCI:シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物)、Hyanify(商標)(INCI:サッカライドイソメレート)、Diffuporine(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-37)、Silusyne(登録商標)(INCI:大豆(ツルマメ(Glycine soja))油、ソルビタンセスキオレエート、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解大豆タンパク質、アセチルヘキサペプチド-39)、Adifyline(登録商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-38)、Delisens(商標)(INCI:アセチルヘキサペプチド-46)、Telangyn(商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-40)、Reproage(商標)ペプチド(INCI:アセチルヘキサペプチド-8)、Cellynkage(商標)海洋成分(INCI:サッカライドイソメレート)、Eyedeline(商標)海洋成分(INCI:プランクトン抽出物)、uplevity(商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-2)、Seacode(商
標)海洋成分(INCI:シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物)またはSerilesine(登録商標)ペプチド溶液(INCI:ヘキサペプチド-10);Lipotrueにより販売されているSirtalice(商標)(INCI:バシラス属(Bacillus)発酵)、Epitensive(商標)(INCI:ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)ヘキサペプチド-40 SH-オリゴペプチド-1)、Scelleye(商標)(INCI:ベンサミアナタバコ(Nicotiana benthamiana)SH-オリゴペプチド-2)、Seadermium(INCI:アクア、グリセリン、バシラス属(Bacillus)発酵)、Pauseile(INCI:アクア、グリセリン、バシラス属(Bacillus)発酵)またはNeoclair pro(INCI:アクア、グリセリン、カプリリルグリコール、アセチルテトラペプチド-2);Vincience/ISP/Ashlandによって販売されているCollaxyl(登録商標)IS(INCI:ヘキサペプチド-9)、Laminixyl IS(商標)(INCI:ヘプタペプチド)、Orsirtine(商標)GL(INCI:イネ(Oryza sativa)(米)抽出物)、D’Orientine(商標)IS(INCI:ナツメヤシ(phoenix dactylifera)(ナツメヤシ)種子抽出物)、Phytoquintescine(商標)(INCI:ヒトツブコムギ(Triticum monococcum)抽出物)、Quintescine(商標)IS(INCI:ジペプチド-4)、Peptide Vinci 01(INCI:ペンタデカペプチド-1)、Peptide Vinci 02(商標)(INCI:ヘキサペプチド-3)、Aquarize IS(商標)(INCI:加水分解米抽出物)、Lanablue(INCI:藻類抽出物)、Ederline(商標)(INCI:リンゴ(Pyrus Malus)(りんご)種子抽出物)、Dynachondrine(商標)ISR(INCI:加水分解大豆タンパク質)、Prolixir S20(商標)(INCI:ダイマートリペプチド-43)、Phytocohesine(商標)PSP(INCI:ベータ-シトステリル硫酸ナトリウム、ベータ-シトステロール)、Perenityl(商標)IS(INCI:セイヨウナシ(Pyrus Communis)(西洋ナシ)種子抽出物)、Caspaline 14(商標)(INCI:ヘキサペプチド-42)、Peptide Q10(商標)(INCI:ペンタペプチド-34トリフルオロアセテート)、Survixyl IS(商標)(INCI:ペンタペプチド-31)、ChroNOgen(商標)(INCI:テトラペプチド-26)、Elixiance(INCI:コショウボク(Schinus Molle)抽出物)、Harmoniance(商標)(INCI:ハス(Nelumbo Nucifera)花抽出物)、Serenityl(INCI:コンズランゴ(Marsdenia Condurango)樹皮抽出物)、Natriance Wrinkle-less(INCI:加水分解トウモロコシタンパク質)、Phytoneomatrix(INCI:加水分解大豆抽出物)、Prolixir ICE(INCI:加水分解米タンパク質)、PhytoRNx Baobab(商標)(INCI:加水分解アフリカバオバブ(Adansonia
Digitata)抽出物)、Natriance Renovate抽出物(INCI:加水分解亜麻仁抽出物)、Natriance Self-Hydrate Extract(INCI:エンドウ(Pisum Sativum)抽出物)、Actopontine YST(INCI:加水分解酵母タンパク質)またはTelosense(商標)(提示INCI:加水分解大豆タンパク質、加水分解酵母タンパク質);InfinitecActivosによって販売されているBONT-L-Peptide(INCI:パルミトイルヘキサペプチド-19)、TIMP Peptide(INCI:アセチルヘキサペプチド-20)、ECM Moduline(INCI:パルミトイルトリペプチド-28)、Renaissance(INCI:加水分解コムギタンパク質、パルミトイルデカペプチド-21、デカペプチド-22、オリゴペプチド-78、亜鉛パルミトイルノナペプチド-14)またはX50 Antiaging(INCI:乳酸/グリコール酸コポリマー、ポリビニルアルコール、銅パルミトイルヘプタペプチド-14、ヘプタペプチド-15パルミテート);Coletica/Engelhard/BASFにより販売されているEquiStat(INCI:リンゴ(Pyrus Malus)果実抽出物、ツルマメ(Glycine soja)種子抽出物)、Juvenesce(INCI:エトキシジグリコールおよびカプリル酸トリグリセリド、レチノール、ウルソル酸、フィトナジオン、イロマスタット)、Ursolisome(INCI:レシチン、ウルソル酸、アテロコラーゲン、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム)、Basaline(INCI:加水分解麦芽抽出物)、Phytokine(INCI:加水分解大豆タンパク質);Mibelle Biochemistrにより販売されているAmeliox(INCI:カルノシン、トコフェロール、マリアアザミ(Silybum marianum)果実抽出物)またはPhytoCellTec Malus Domestica(INCI:リンゴ(Malus domestica)果実細胞培養)、Lipobelle Soyaglicane(INCI:大豆イソフラボン)、RoyalEpigen P5(INCI:シアバターノキ(Butyrospermum Parkii)バター、水素化レシチン、マルトデキストリン、ペンタペプチド-48、フェネチルアルコール、エチルヘキシルグリセリン、グリセリン、アクア)またはDermCom(INCI:ゴールデンクロッカス(Crocus Chrysanthus)球根抽出物、アラビアガム(Acacia Senegal)ガム、アクア/水);Active Organics/Archにより販売されているActiMatrix(INCI:ペプチド系マッシュルーム抽出物)、Peptamide 6(INCI:ヘキサペプチド-11);およびこれらの組み合わせからなる3つの群から選択される。
別の実施形態において、引き締め剤、皮膚弾性剤および/または再構築剤は、BASFにより販売されているArgassential(INCI:C10-16アルキルグルコシド、ジカプリリルエーテル、グリセリン)またはReplexium BC(INCI:ジメチルイソソルビド、ポリソルベート20、アクア、アセチルテトラペプチド-11、アセチルテトラペプチド-9);Sederma/Crodaにより販売されているProlevis(INCI:加水分解野菜タンパク質)またはPoretect(INCI:カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、トリオレイン酸ソルビタン、セロリ(Apium Graveolens)種子抽出物、アマ(Linum Usitatissimum)種子抽出物);Lipotec/Lubrizolによって販売されているActifirm Ultra Advanced botanical ingredient(INCI:ツボクサ(Centella Asiatica)抽出物、ローズマリー(Rosmarinus Officinalis)葉抽出物、ジプロピレングリコール、アルコール、ホソババレンギク(Echinacea Angustifolia)葉抽出物)またはActifcol Advanced botanical ingredient(INCI:アクア、グリセリン、クエン酸ナトリウム、シイタケ(Lentinus Edodes)抽出物、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、フィチン酸);Mibelleにより販売されているDensorphin(商標)(INCI:セイヨウニンジンボク(Vitex Agnus Castus)抽出物、アクア、マルトデキストリン)またはPhytoCellTec(商標)nunatak(登録商標)(INCI:イソマルト、アクア、サポナリア プミラ(Saponaria Pumila)カルス培養抽出物、レシチン);およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態において、保湿剤は、Infinitecにより販売されているqua Shuttle(INCI:ソルビトール、オーウィード(Laminaria Digitata)抽出物、珪藻土);Vincience/ISP/Ashlandにより販売されているAqua-Osmoline(商標)(INCI:イナゴマメ(Ceratonia Siliqua)(キャロブ)種子抽出物);Lucas Meyer Cosmetics/Unipexにより販売されているHydralphatine(商標)Asia(INCI:水素化デンプン加水分解物、パンテノール、タイサンチク(Bambusa Vulgaris)シュート抽出物、ハス(Nelumbo Nucifera)花抽出物、セイヨウスイレン(Nymphaea Alba)根抽出物)またはHydraporine(商標)(INCI:ベタイン、水素化レシチン、蜂蜜、ペクチン);L.Serobiologiques/Cognis/BASFによって販売されているPatcH2O(商標)(INCI:トレハロース、尿素、セリン、グリセリルポリアクリレート、アルギン、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン)、Aqu’activ(商標)(INCI:ベヘニルアルコール、オレイン酸グリセリル、コカミドMIPA)、Irwinol(登録商標)(INCI:オクチルドデカノール、アフリカンマンゴー(Irvingia Gabonensis)カーネルバター、水素化ココグリセリド)、Lipodermol(登録商標))(INCI:オクチルドデカノール、プロピオン酸アラキジル、酢酸トコフェリル、パルミチン酸レチニル、リノール酸エチル、リノレン酸エチル)またはSeanamin(登録商標)SU(INCI:ソルビトール、藻類抽出物、ヤハズツノマタ(Chrondrus Crispus)(カラギーナン)、ヒバマタ(Fucus Vesiculosus)抽出物、アルギン);Mibelleにより販売されている氷雪藻粉末(INCI:コエノクロリス・シグニエンシス(Coenochloris Signiensis)抽出物);Pentapharm/DSMにより販売されている Hyasol BT(INCI:ヒアルロン酸ナトリウム)、Syn-Up(商標)(INCI:ベンジルスルホニルD-セリルホモフェニルアラニンアミジノベンズアミドアセテート)またはPentavitin(登録商標)(INCI:サッカライドイソメレート);Sederma/Crodaにより販売されているAqualance(商標)(INCI:エリスリトール、ホマリンHCl)、Hydraprotectol(商標)(INCI:グリセリルポリメタクリレート、アロイリット酸、酵母抽出物(Faex)、糖タンパク質)、Moist 24(商標)(INCI:チガヤ(Imperata Cylindrica)根抽出物)、Optim Hyal(商標)(INCI:加水分解酵母抽出物、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリグルクロン酸)、Osmocide(登録商標)4(INCI:グリセリン、アクリレート/C10-30アルキルアクリレートクロスポリマー)またはRevidrate(商標)(INCI:エチルヘキシルパルミテート、ソルビタンオレエート、ソルビタンラウレート、ミリスチルマレートホスホン酸);Lipotec/Lubrizolによって販売されているXpertmoist(登録商標)分子フィルム(INCI:グリセリン、シュードアルテロモナス属(Pseudoalteromonas)発酵抽出物、キサンタンガム、プロリン、アラニン、セリン、エチルヘキシルグリセリン、カプリリルグリコール)またはActizyme GL高度植物成分(INCI:グリセリン、ムコールミエヘイ(Mucor miehei)抽出物、アクア、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、フィチン酸);およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態において、光老化予防剤および/または青色光保護剤は、Greenaltechによって販売されているAlgaktiv Genofix CPD(INCI:プランクトン抽出物、アクア、レシチン);Ashlandにより販売されているBlumilight(商標)Biofunctional(提示INCI:水/アクア(および)ブチレングリコール(および)カカオノキ(Theobroma cacao)(ココア)種子抽出物);BASFにより販売されているLys’Sun(INCI:アメリカマンサク(Hamamelis Virginiana)葉抽出物、アクア、ペンチレングリコール、カプリリルグリコール、キサンタンガム);Indenaにより販売されているVitachelox(INCI:ヨーロッパブドウ(Vitis Vinifera)種子抽出物、チャノキ(Camellia Sinensis)葉抽出物、ヨーロッパナラ(Quercus Robur)木抽出物);Freshine Bio-technologyにより販売されているL-VCG(INCI:アスコルビルグルコシド);Lipotec/Lubrizolにより販売されているLumicease blue ingredient(INCI:グリセリン、アクア、加水分解エンドウ豆タンパク質、グルコース、塩化ナトリウム);Naolysにより販売されているLightwaves Defense(JS+M)(INCI:マツリカ(Jasminum Sambac)葉細胞抽出物);Oleos-Hallstarにより販売されているBlue Oleoactif(INCI:ツルマメ(Glycine soja)油、ポリグリセリル-3ジイソステアレート、イネ(Oryza sativa)胚芽抽出物、イネ(Oryza sativa)抽出物);Sedermaにより販売されているMajestem(INCI:グリセリン、セイヨウウスユキソウ(Leontopodium Alpinum)カルス培養抽出物、キサンタンガム)またはSenestem(INCI:グリセリン、ヘラオオバコ(Plantago lanceolata)葉抽出物、キサンタンガム);Solabiaにより販売されているBlueshield(INCI:グリセリン、トウガラシ(Capsicum Annuum)果実抽出物、キサンタンガム);およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態において、DNA保護剤、DNA修復剤、および/または幹細胞保護剤は、Vincience/ISP/Ashlandにより販売されているGP4G SP(INCI:アクア、グリセリン、アレトミア(Aretmia)抽出物)、Heliostatine(INCI:アクア、グリセリン、エンドウ(Pisum Sativum)抽出物)、Orsirtine(INCI:アクア、グリセリン、イネ(Oryza sativa)抽出物)、Chronogen(INCI:アクア、ブチレングリコール、テトラペプチド(提示INCI))、Survixyl IS(INCI:水、ブチレングリコール、ペンタペプチド-31)およびChrondricare(INCI:アクア、ブチレングリコールペンタペプチド-28);AtriumInnovations/LucasMeyerCosmeticsにより販売されているLanacityn(登録商標)(INCI:グリセリン、アクア、アルテロモナス属(Alteromonas)発酵抽出物、クリサンテルム・インジクム(Chysanthellum indicum)抽出物)またはMelinoil(INCI:パルミチン酸イソプロピル、レシチン、アクア、アセチルヘキサペプチド-1);CLRにより販売されているRepair Complex(INCI:ビフィダ(Bifida)発酵溶菌液);Codifにより販売されているPhycojuvenine(INCI:オーウィード(Laminaria Digitata));Induchemにより販売されているUnirepair T-43(INCI:ブチレングリコール、アセチルチロシン、プロリン、加水分解植物性タンパク質、アデノシン三リン酸);Symriseにより販売されているDragosine(INCI:カルノシン);Laboratories Serobiologiques/Cognis/BASFにより販売されているDN-Age(INCI:ゴールデンキャンドル(Cassia Alata)葉抽出物);Mibelle Biochemistryにより販売されているHelioguard(INCI:リポソームにカプセル化されるポルフィラ・アンビリカリス(Porphyra Umbilicalis))、PhytoCellTec Malus Domestica(INCI:フィトセルテック・マルス・ドメスティカ(PhytoCellTec Malus domestica))またはPhytoCellTec Argan(INCI:アルガンノキ(Argania spinosa)新芽細胞抽出物、イソマルト、レシチン、安息香酸ナトリウム、アクア);Pentapharm/DSMにより販売されているPepha-Protect(INCI:スイカ抽出物);Rahnにより販売されているCelligent(INCI:ヒマワリ(Helianthus Annuus)種子油、エチルフェルレート、ポリグリセリル-5トリオレエート、ローズマリー(Rosmarinus Officinalis)葉抽出物、アクア、ウリジンリン酸二ナトリウム)またはDefensil(INCI:オクチルドデカノール、シャゼンムラサキ(Echium Plantagineum)種子油、フウセンカズラ(Cardiospermum Halicacabum)抽出物、ヒマワリ(Helianthus
Annuus)種子油不けん化物);Sederma/Crodaにより販売されているVenuceane(INCI:サーマス・サーモフィルス(Thermus Thermophilus)発酵、グリセリン)、UV-Soft(INCI:酵母抽出物)、Renovage(INCI:トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、テプレノン)、Juvinity(INCI:トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、ゲラニルゲラニルプロパノール(提示))、Phytessence Holyherb(INCI:ブチレングリコール、イエルバサンタ(Eriodictyon Californicum)(ホーリーハーブ)花/葉/茎抽出物)またはResistem(INCI:グリセリン、グロブラリア・コルディフォリア(Globularia Cordifolia)発酵液);Mibelleにより販売されているInfraguard(INCI:タラ(Caesalpinia Spinosa)果実ポッド抽出物、プロピレングリコール、アクア、ヒマワリ(Helianthus Annuus)新芽抽出物、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール);Silabにより販売されているHeliomoduline(INCI:綿実からの低分子量ペプチド)またはStem-C-Guard(加水分解エンドウ);およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
Annuus)種子油不けん化物);Sederma/Crodaにより販売されているVenuceane(INCI:サーマス・サーモフィルス(Thermus Thermophilus)発酵、グリセリン)、UV-Soft(INCI:酵母抽出物)、Renovage(INCI:トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、テプレノン)、Juvinity(INCI:トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、ゲラニルゲラニルプロパノール(提示))、Phytessence Holyherb(INCI:ブチレングリコール、イエルバサンタ(Eriodictyon Californicum)(ホーリーハーブ)花/葉/茎抽出物)またはResistem(INCI:グリセリン、グロブラリア・コルディフォリア(Globularia Cordifolia)発酵液);Mibelleにより販売されているInfraguard(INCI:タラ(Caesalpinia Spinosa)果実ポッド抽出物、プロピレングリコール、アクア、ヒマワリ(Helianthus Annuus)新芽抽出物、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール);Silabにより販売されているHeliomoduline(INCI:綿実からの低分子量ペプチド)またはStem-C-Guard(加水分解エンドウ);およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態において、反応性カルボニル種スカベンジャー、フリーラジカルスカベンジャーおよび/または抗糖化剤、解毒剤、抗酸化剤および/または汚染予防剤は、例えば、カルノシンおよびその誘導体;Vincience/ISP/Ashlandにより販売されているGHK(INCI:トリペプチド-1)およびその塩および/または誘導体またはQuintescine IS(INCI:ジペプチド-4);Pentapharm/DSMにより販売されているPreregen(INCI:ツルマメ(Glycine soja)(大豆)タンパク質、酸化還元酵素)、Edelweiss GC(INCI:セイヨウウスユキソウ(Leontopodium Alpinum)抽出物)、Lipogard(INCI:スクアラン(Squalane)、ユビキノン(Ubiquinone))、Nectapure(INCI:フサフジウツギ(Buddleja Davidii)抽出物、タチジャコウソウ(Thymus Vulgaris)抽出物)、Alpaflor Nectapure(INCI:フサフジウツギ(Buddleja Davidii)抽出物、タチジャコウソウ(Thymus Vulgaris)抽出物、グリセリン、水)またはDismutin-BT(INCI:出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)の天然酵母株から高度に精製されたSOD);Lipotec/Lubrizolにより販売されているPreventhelia(登録商標)(INCI:ジアミノプロピオノイルトリペプチド-33)、Aldenine(登録商標)(INCI:加水分解コムギタンパク質、加水分解大豆タンパク質、トリペプチド1)、Lipochroman(商標)(INCI:ジメチルメトキシクロマノール)、Thermostressine(登録商標)(INCI:アセチルテトラペプチド-22)、Pollushield(商標)機能成分(INCI:ジイソプロピルアジペート、レシチン、アクリル酸/アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸コポリマー、ジメチルメトキシクロマノール、キサンタンガム)またはBodyfensine(登録商標)(INCI:アセチルジペプチド-3アミノヘキサノエート);Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASFにより販売されているunactyl(INCI:マンニトール、エンドウ(Pisum Sativum)抽出物、ヒスチジンHCl、アルギニン、シクロデキストリン、デキストリン、酵母抽出物、アセチルトリソイン(Trysoine)、ピリドキシンHCl、カヤ(Khaya Senegalensis)樹皮抽出物、ニコチンアミド、アデニンジヌクレオチド、コハク酸二ナトリウム、アスパラギン酸)、イミジニル(INCI:タマリンド(Tamarindus indica)種子多糖類)、Phystrogene(INCI:ブチレングリコール、ウスベニアオイ(Malva Sylvestris)(ゼニアオイ)抽出物、キサンタンガム)またはPurisoft(INCI:ワサビノキ(Moringa Pterogysperma)種子抽出物);Mibelle Biochemistryにより販売されているAquaCacteen(INCI:グリセリン、ウチワサボテン(Opuntia Ficus Indica)幹抽出物、フェノキシエタノール、アクア)、Trimoist(KMF)(INCI:ステアロイル乳酸ナトリウム、セチルアルコール、オルス野菜油、酢酸トコフェリル、グリセリン、ツルマメ(Glycine soja)ステロール、乳酸ナトリウム、バルボキシメチル(barboxymethyl)-ベータグルカンナトリウム、カルノシン、乳酸)、MelanoBronze(INCI:セイヨウニンジンボク(Vitex Agnus Castus)抽出物(セイヨウニンジンボク液果抽出物(フィトエンドルフィン))、アセチルチロシン)、CM-Glucan(INCI:カロブキシメチル(Carobxymethyl)ベータグルカンナトリウム、フェノキシエタノール、SunActin(INCI:ヒマワリ(Helianthus Annuus)(ヒマワリ)新芽抽出物、トコフェロール、グリセリン、レシチン、フェノキシエタノール、アクア)、GSP-T skin(INCI:グリセリン、アルコール、アクア、PEG-40水素化ヒマシ油、ヨーロッパブドウ(Vitis Vinifera)(ブドウ)種子抽出物)またはDetoxophane(INCI:コショウソウ(Lepidium Sativum)新芽抽出物、レシチン、フェノキシエタノール、グリセリン、水);Sederma/Crodaにより販売されているBacocalmine(INCI:PEG-8、オトメアゼナ(Bacopa monniera)抽出物、水(アクア)、ヒドロキシエチルセルロース)、Kombuchka(INCI:サッカロミケス属(Saccharomyces)/キシリナム(Xylinum)黒茶発酵物、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース)、Citystem(INCI:グリセリン、ニガハッカ(Marrubium
Vulgare)抽出物)またはProdizia(INCI:ネムノキ(Albizia Julibrissin)抽出物、グリセリン);Seppicにより販売されているExtramel C(INCI:ヒドロキシプロピルトリモニウムマルトデキストリンクロスポリマー、キューカミス・メロ(メロン)果実抽出物);Silabにより販売されているDefensine(INCI:パンコムギ(Triticum Vulgare)胚芽抽出物)、Apolluskin(登録商標)(INCI:セイヨウタンポポ(Taraxacum officinale)(タンポポ)抽出物);Detoxyl(登録商標)(INCI:水、ブチレングリコール、シアバターノキ(Butyrospermum parkii)(シアバター)シードケーキ抽出物)またはAntiglyskin(INCI:アクア、ヒマワリ(Helianthus Annuus)種子抽出物);およびこれらの組み合わせによって形成される群から選択されるが、これらに限定されない。
Vulgare)抽出物)またはProdizia(INCI:ネムノキ(Albizia Julibrissin)抽出物、グリセリン);Seppicにより販売されているExtramel C(INCI:ヒドロキシプロピルトリモニウムマルトデキストリンクロスポリマー、キューカミス・メロ(メロン)果実抽出物);Silabにより販売されているDefensine(INCI:パンコムギ(Triticum Vulgare)胚芽抽出物)、Apolluskin(登録商標)(INCI:セイヨウタンポポ(Taraxacum officinale)(タンポポ)抽出物);Detoxyl(登録商標)(INCI:水、ブチレングリコール、シアバターノキ(Butyrospermum parkii)(シアバター)シードケーキ抽出物)またはAntiglyskin(INCI:アクア、ヒマワリ(Helianthus Annuus)種子抽出物);およびこれらの組み合わせによって形成される群から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は、「適用」の見出しで上記に論じた適用または使用のいずれかで使用するためのものであり得る。
別の態様において、本発明は、皮膚の処置および/またはケアの美容的非治療的処置方法で使用するためのキットであって、
(i)ボツリヌス毒素を含む組成物、
(ii)任意選択で、Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせを含む組成物、および
(iii)式(I)の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
(i)ボツリヌス毒素を含む組成物、
(ii)任意選択で、Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、またはH-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせを含む組成物、および
(iii)式(I)の化合物を含む化粧用組成物を含むキットを提供する。
(i)ボツリヌス毒素を含む組成物、(ii)Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2、または、H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHまたはこれらの組み合わせ(存在する場合)を含む組成物、および(iii)第1の態様による本発明の化合物を含む組成物は、同じまたは別個の容器に存在し得る。一実施形態において、キットは、組成物を皮膚に適用するための手段をさらに含むことができる。例えば、該キットは、シリンジまたはマイクロニードルなどの手段を含むことができる。
本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示される。
一般的方法
略語
アミノ酸に使用される略語は、Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37に概説される、1983年IUPAC-IUB生化学的命名法に関する共同委員会の推奨に従う。
略語
アミノ酸に使用される略語は、Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37に概説される、1983年IUPAC-IUB生化学的命名法に関する共同委員会の推奨に従う。
(R)、樹脂;2-ClTrt-(R),2-クロロトリチル樹脂;Ac、アセチル;AcOH、酢酸;Ala、アラニン;AM、2-[4-アミノメチル-(2,4-ジメトキシフェニル)]フェノキシ酢酸;Arg、アルギニン;Asn、アスパラギン;Asp、アスパラギン酸;Boc、tert-ブチルオキシカルボニル;DCM、ジクロロメタン;DIEA、N,N’-ジイソプロピルエチルアミン;DIPCDI、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド;DMF、N,N-ジメチルホルムアミド;ESI-MS、エレクトロスプレーイオン化質量分析;Fmoc、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル;Gln、グルタミン;Glu、グルタミン酸;Gly、グリシン;His、ヒスチジン;HOBt、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC、高速液体クロマトグラフィー;Ile、イソロイシン;KOH、水酸化カリウム;Leu、ロイシン;Lys、リシン;MBHA、p-メチルベンズヒドリルアミン;MeCN、アセトニトリル;MeOH、メタノール;Met、メチオニン;Myr、ミリストイル;Palm、パルミトイル;Pbf、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル;Pro、プロリン;Ser、セリン;tBu、tert-ブチル;TFA、トリフルオロ酢酸;Thr、トレオニン;Trt、トリチル;Val、バリン。
化学合成
全ての合成プロセスは、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジで行われる。カップリング手順は、参考文献に基づいた標準手順に従って行われ、溶媒および可溶性試薬は吸引によって除去される。Fmoc基を、ピペリジン-DMF(2:8、v/v)(1×1分、1×5分、5mL/g樹脂)を用いて除去する((Lloyd-Williams P.et al.(1997)「Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins」 CRC,Boca Raton(FL,USA))。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護の段階間での洗浄を、毎回10mL溶媒/g樹脂を使用してDMF(3×1分)により行う。カップリング反応を、3mL溶媒/g樹脂を用いて実施する。カップリングの制御を、ニンヒドリン試験(Kaiser E.et al.,Anal.Biochem.(1970),34:595-598)またはクロラニル試験(Christensen T.,Acta Chem.Scand.,(1979),33B,763-766)を実施することにより行う。カップリング反応は、目的のペプチドを合成しながら繰り返される。全ての合成反応および洗浄を25℃で行う。
全ての合成プロセスは、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジで行われる。カップリング手順は、参考文献に基づいた標準手順に従って行われ、溶媒および可溶性試薬は吸引によって除去される。Fmoc基を、ピペリジン-DMF(2:8、v/v)(1×1分、1×5分、5mL/g樹脂)を用いて除去する((Lloyd-Williams P.et al.(1997)「Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins」 CRC,Boca Raton(FL,USA))。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護の段階間での洗浄を、毎回10mL溶媒/g樹脂を使用してDMF(3×1分)により行う。カップリング反応を、3mL溶媒/g樹脂を用いて実施する。カップリングの制御を、ニンヒドリン試験(Kaiser E.et al.,Anal.Biochem.(1970),34:595-598)またはクロラニル試験(Christensen T.,Acta Chem.Scand.,(1979),33B,763-766)を実施することにより行う。カップリング反応は、目的のペプチドを合成しながら繰り返される。全ての合成反応および洗浄を25℃で行う。
当業者は、一部のアミノ酸が側鎖の官能基が保護された状態で使用されることを知っている。例えば、保護基の非限定的な例は、
・アミノ酸Gluの場合は、tBu、tert-ブチル、および
・アミノ酸Argの場合は、Pbf、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル、および
・アミノ酸Glnの場合は、Trt、トリチルである。
・アミノ酸Gluの場合は、tBu、tert-ブチル、および
・アミノ酸Argの場合は、Pbf、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル、および
・アミノ酸Glnの場合は、Trt、トリチルである。
HPLCクロマトグラフィー分析は、30℃に温度自動調節された逆相カラム(50×4.6mm、Kromasil C18、3.5μm、Akzo Nobel、スウェーデン)を使用してShimadzu装置(日本、京都)により行う。溶出は、流速1.6mL/分で、アセトニトリル(+0.07%TFA)を含む水(+0.1%TFA)の勾配を使用して行い、検出は220nmにて行う。エレクトロスプレーイオン化質量分析は、WATERS Alliance ZQ 2000検出器において、移動相として4:1のMeCN:H2O(+0.1%TFA)混合物を使用して流速0.3mL/分で行う。
実施例1
Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6--Yp-Zq-AM-MBHA-(R)を得る。式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-GlnまたはD-Glnであり、AA4はL-MetまたはD-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluであり、n、m、p、およびqはそれぞれ0または1である。
Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6--Yp-Zq-AM-MBHA-(R)を得る。式中、AA1は、L-Argであり、AA2は、L-Argであり、AA3は、L-GlnまたはD-Glnであり、AA4はL-MetまたはD-Metであり、AA5は、L-Gluであり、AA6は、L-Gluであり、n、m、p、およびqはそれぞれ0または1である。
重量は、正規化された。Fmoc-AM-pMBHA樹脂は、Fmoc基を除去するために、記載されている一般手順に従って、ピペリジン:DMFで処理する。5当量のFmoc-L-Glu(tBu)-OH(Fmoc-AA6-OH)を、5.5当量のDIPCDIおよび5当量のHOBtの存在下で、DMFを溶媒として使用して1時間脱保護樹脂に組み込む。
次に、一般的な方法で説明されているように樹脂を洗浄し、Fmoc基の脱保護処理を繰り返して次のアミノ酸をカップリングする。5当量のFmoc-Glu(tBu)-OH(Fmoc-AA5-OH)、続いて、5当量のFmoc-D-Met-OH(Fmoc-AA4-OH)、5当量のFmoc-L-Gln(Trt)-OH(Fmoc-AA3-OH)、5当量のFmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Fmoc-AA2-OH)、最後に、5当量のFmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Fmoc-AA1-OH)が、各カップリングステップで5当量のHOBtおよび5.5当量のDIPCDIの存在下で順次カップリングされる。
合成後、ペプチジル樹脂をDCMで洗浄する(3×1分)。
この方法で合成されたペプチドの非限定的な例を表4に示す。
この方法で合成されたペプチドの非限定的な例を表4に示す。
記載方法に従うことにより、カップリングされる所望のアミノ酸を変更する異なる配列を得ることが可能である。
実施例2
Fmoc N末端保護基の除去の一般的方法。
実施例1で得られたペプチジル樹脂のN末端Fmoc基を、一般方法で説明されているように脱保護する(DMF中20%ピペリジン、1×1分+1×5分)。ペプチジル樹脂をDMF(5×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
Fmoc N末端保護基の除去の一般的方法。
実施例1で得られたペプチジル樹脂のN末端Fmoc基を、一般方法で説明されているように脱保護する(DMF中20%ピペリジン、1×1分+1×5分)。ペプチジル樹脂をDMF(5×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例3
実施例1で得られたペプチジル樹脂にR1パルミトイル基を導入する方法。
DMF(1ml)に予め溶解した5当量のパルミチン酸を、HOBtおよびDIPCDIの存在下で、実施例2で得られた各ペプチジル樹脂にそれぞれ添加する。混合物を3時間反応させ、その後、樹脂をDMF(3×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例1で得られたペプチジル樹脂にR1パルミトイル基を導入する方法。
DMF(1ml)に予め溶解した5当量のパルミチン酸を、HOBtおよびDIPCDIの存在下で、実施例2で得られた各ペプチジル樹脂にそれぞれ添加する。混合物を3時間反応させ、その後、樹脂をDMF(3×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例4
実施例1で得られたペプチジル樹脂にR1アセチル基を導入する方法。
実施例2で得られた各ペプチジル樹脂は、DMFを溶媒として使用して、DIEAの存在下で無水酢酸で処理される。混合物を30分間反応させ、その後、樹脂をDMF(3×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例1で得られたペプチジル樹脂にR1アセチル基を導入する方法。
実施例2で得られた各ペプチジル樹脂は、DMFを溶媒として使用して、DIEAの存在下で無水酢酸で処理される。混合物を30分間反応させ、その後、樹脂をDMF(3×1分)、DCM(3×1分)、ジエチルエーテル(3×1分)で洗浄し、真空乾燥させる。
実施例5
実施例2、3、および4で得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂方法。
実施例2、3および4で得られた乾燥ペプチジル樹脂の各々を、撹拌下で、3mLのTFA:H2O(95:5、v/v)で室温で2時間処理する。次いで、それを多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過する。冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、ジエチルエーテルで5回洗浄する。最終沈殿物を真空乾燥させる。
一般式R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OHまたはR1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH2のペプチドは、この方法に従って得られ、式中、R1は、H、アセチルまたはパルミトイルである。
MeCN(+0.07%TFA)を含むH2O(+0.1%TFA)の勾配で得られたペプチドのHPLC分析は、全ての場合において80%を超える純度を示す。得られるペプチドの固有性を、ESI-MSにより確認する。
実施例2、3、および4で得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂方法。
実施例2、3および4で得られた乾燥ペプチジル樹脂の各々を、撹拌下で、3mLのTFA:H2O(95:5、v/v)で室温で2時間処理する。次いで、それを多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過する。冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、ジエチルエーテルで5回洗浄する。最終沈殿物を真空乾燥させる。
一般式R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OHまたはR1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH2のペプチドは、この方法に従って得られ、式中、R1は、H、アセチルまたはパルミトイルである。
MeCN(+0.07%TFA)を含むH2O(+0.1%TFA)の勾配で得られたペプチドのHPLC分析は、全ての場合において80%を超える純度を示す。得られるペプチドの固有性を、ESI-MSにより確認する。
実施例6
ヒト神経芽細胞腫細胞からのノルアドレナリン放出の阻害。
末梢ニューロンから骨格筋への神経筋接合部におけるエキソサイトーシスによる神経伝達物質の放出は、筋肉の収縮を可能にする。顔の筋肉は該収縮の影響を受け、顔の筋肉の収縮は顔の他の場所よりも目、口、額の周りでより頻繁に起こる。年齢とともに、神経筋接合部への神経伝達物質の継続的な放出および弾力性の低下は、顔のしわおよび永続的な表情線の増加に寄与する。したがって、神経筋接合部位のエキソサイトーシスを遮断または減少させることができる化合物は、非審美的なしわの美容処置の優れた候補である。ヒト神経芽細胞腫細胞株(SH-SY5Y)における神経伝達物質ノルアドレナリン(NA)放出のインビトロ誘導は、エキソサイトーシス測定のための直接的で信頼できる方法と考えられている。本研究の目的は、酵素結合免疫測定法(ELISA)によりSH-SY5Y細胞におけるNA放出のレベルを測定することによって、ニューロンエキソサイトーシスの阻害に及ぼす本発明ペプチドの有効性を評価することである。
ヒト神経芽細胞腫細胞からのノルアドレナリン放出の阻害。
末梢ニューロンから骨格筋への神経筋接合部におけるエキソサイトーシスによる神経伝達物質の放出は、筋肉の収縮を可能にする。顔の筋肉は該収縮の影響を受け、顔の筋肉の収縮は顔の他の場所よりも目、口、額の周りでより頻繁に起こる。年齢とともに、神経筋接合部への神経伝達物質の継続的な放出および弾力性の低下は、顔のしわおよび永続的な表情線の増加に寄与する。したがって、神経筋接合部位のエキソサイトーシスを遮断または減少させることができる化合物は、非審美的なしわの美容処置の優れた候補である。ヒト神経芽細胞腫細胞株(SH-SY5Y)における神経伝達物質ノルアドレナリン(NA)放出のインビトロ誘導は、エキソサイトーシス測定のための直接的で信頼できる方法と考えられている。本研究の目的は、酵素結合免疫測定法(ELISA)によりSH-SY5Y細胞におけるNA放出のレベルを測定することによって、ニューロンエキソサイトーシスの阻害に及ぼす本発明ペプチドの有効性を評価することである。
SH-SY5Y(ECACC)細胞を、1×106細胞/ウェルの密度で12ウェルプレートに播種する。6日間の培養後、培地をウェルから除去し、細胞を、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS、Life Technologies)に1および2.5mg/mlで溶解した本発明のペプチドで60分間処理する。HBSS単独で処理された細胞は、基本対照として使用される。NA小胞を動員するために、上清を除去し、100nMテトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA、Sigma)を、試験項目を含むHBSSの存在下で溶解させるか、基本対照の場合はHBSS単独に溶解させる。この後、TPAを含む溶液を除去し、試験項目を含むHBSSの存在下で100nM TPAを溶解させるか、基本対照の場合はHBSS単独に溶解させ、10μMイオノマイシン(Epica)の添加によりNA放出を誘導する。その後、放出されたNAを含むウェルの培地を収集し、遠心分離する。得られた上清は、製造業者の指示に従って、ノルアドレナリンELISAキット(IBL International)を用いたELISAによるNAの定量化に使用される。要するに、直接サンドイッチELISAは、抗NA抗体で予めコーディングされたプレートを使用して実行される。基質添加後に得られる色は、試験の各条件で存在するNAの量に正比例する。マイクロプレート吸光度リーダー(Clariostar、BMG)で405nmの吸光度を読み取る。各条件についてのNA放出のパーセンテージは、基本対照を基準として計算される。未処理細胞(基本対照)に対するNA放出のパーセンテージの結果は、図1に示し、以下の表にも示される。
結果は、本発明のペプチドが、試験濃度でSH-SY5Yでの基本条件に対してNA放出を阻害することを実証している。また、本発明のペプチドは、Argireline(登録商標)で達成される値よりもさらに低い値までNA放出を減少させることができることも実証している。
神経筋接合部におけるエキソサイトーシス放出の増加は、加齢ならびに顔のしわおよび表情線の増加に関連している。本発明のペプチドは、SH-SY5YにおけるNA放出を減少させるため、エキソサイトーシスレベルを減少させる。さらに、本発明のペプチドは、Argireline(登録商標)よりもさらに該放出を減少させる。
実施例7
酵素結合免疫測定法によるヒト皮膚線維芽細胞でのI型コラーゲン合成のインビトロ研究。
I型コラーゲンは皮膚の主要なコラーゲンである。主に、線維芽細胞によって産生されるこの分子は、この組織の強度および弾力性に関与している。このため、ヒト皮膚線維芽細胞についての化粧品によるコラーゲン誘導のインビトロ定量化は、皮膚に及ぼす潜在的な老化予防効果に関する情報を提供する。本発明のペプチドによるコラーゲン誘導は、酵素結合免疫測定法(ELISA)で評価される。本研究の目的は、新生児の皮膚から単離された初代ヒト皮膚線維芽細胞(HDFn)におけるI型コラーゲン合成を誘導する製品の能力を調査することである。
酵素結合免疫測定法によるヒト皮膚線維芽細胞でのI型コラーゲン合成のインビトロ研究。
I型コラーゲンは皮膚の主要なコラーゲンである。主に、線維芽細胞によって産生されるこの分子は、この組織の強度および弾力性に関与している。このため、ヒト皮膚線維芽細胞についての化粧品によるコラーゲン誘導のインビトロ定量化は、皮膚に及ぼす潜在的な老化予防効果に関する情報を提供する。本発明のペプチドによるコラーゲン誘導は、酵素結合免疫測定法(ELISA)で評価される。本研究の目的は、新生児の皮膚から単離された初代ヒト皮膚線維芽細胞(HDFn)におけるI型コラーゲン合成を誘導する製品の能力を調査することである。
HDFn(カスケード)を48ウェルプレートに5×104の密度で播種する。24時間のインキュベーション後、0.5μg/mlの試験項目のスカラー希釈を含む新鮮な培地を追加する。未処理の細胞は基本対照として使用される。細胞は48時間処理される。次に、ウェルの培地を収集し、96ウェルプレートに移す。仔ウシ皮膚I型コラーゲン(Sigma)で調製された標準検量線もプレートに移す。プレートは、I型コラーゲンをその表面にコーティングするために、一晩放置される。その後、抗コラーゲンI型抗体(Sigma)でコラーゲンIを検出する。次に、一次抗体は、二次抗体IgG-HRP(分子プローブ)によって認識される。3,3,5,5-テトラメチルベンジジン液体基質(TMB、Sigma)を添加して、付着した二次抗体の量を測定する。この反応によって生成した色は、マイクロタイタープレートリーダー(Clariostar、BMG)で測定され、I型コラーゲンの濃度は標準曲線の線形回帰を使用して決定される。コラーゲン合成対未処理細胞の結果を図2に示し、以下の表にも示す。
結果は、本発明のペプチドが、試験濃度でのHDFnの基本条件に対してI型コラーゲン産生を促進することを実証している。また、本発明のペプチドが、Argireline(登録商標)を基準とすると、同様のまたは増加したI型コラーゲンを産生することも実証している。
皮膚の老化の過程で、I型コラーゲンが減少する。本発明のペプチドは、HDFnによって産生されるI型コラーゲンを増加させる。特に、I型コラーゲンの増加におけるペプチドPEP-21およびPEP-23の有効性は、Argireline(登録商標)ペプチドで見られるものよりもさらに高い。
実施例8
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動によるヒト骨格筋細胞のマッスルブラインド様タンパク質1のインビトロ定量化。
老化は、筋萎縮関連事象の活性化による筋肉量の減少と関係している。筋萎縮に関連するプロセスの中で、マッスルブラインド様タンパク質1(MBNL1)の機能減少は、顔の筋肉の老化プロセスに伴う筋肉量の減少に関連している。このため、MBNL1を強化できる化合物は、筋肉量の減少によるたるみ顔の外観の美容治療への優れたアプローチとして使用できる。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動によるヒト骨格筋細胞のマッスルブラインド様タンパク質1のインビトロ定量化。
老化は、筋萎縮関連事象の活性化による筋肉量の減少と関係している。筋萎縮に関連するプロセスの中で、マッスルブラインド様タンパク質1(MBNL1)の機能減少は、顔の筋肉の老化プロセスに伴う筋肉量の減少に関連している。このため、MBNL1を強化できる化合物は、筋肉量の減少によるたるみ顔の外観の美容治療への優れたアプローチとして使用できる。
本発明のペプチドによるMBNL1誘導は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)アッセイによって評価される。この研究の目的は、ヒト骨格筋細胞(hSkMc)でMBNL-1を増加させるペプチド候補の能力を調査することである。
hSkMc(Innoprot)を骨格筋細胞増殖培地(Promocell)で1,5x104細胞/ウェルの密度で12ウェルプレートに播種する。72時間のインキュベーション後、培地を除去し、骨格筋細胞分化培地(Promocell)と交換する。細胞分化開始から48時間後、0.5mg/mlの試験項目を含む新鮮な分化培地を添加する。処理は48時間継続され、未処理の細胞は基本対照として使用される。48時間の処理後、細胞培地を除去し、細胞溶解緩衝液をウェルに添加する。即時に、解凍プロセス中のタンパク質抽出を改善するために、プレートは-80℃に保たれる。72時間後、オービタルローターでプレートを室温で45分間振とうすることにより、細胞を溶解する。次に、細胞溶解物を収集してアッセイし、MBNL-1タンパク質のレベルおよび総タンパク質濃度を定量化する。
MBNL-1タンパク質レベルの測定は、Human MBNL1 Assay Kit(Cisbio)を使用して、製造元の手順に従って実行される。簡単に説明すると、キットはMBNL1定量化のためのTR-FRETを実行するために使用される。該タンパク質はキットに含まれている抗体で検出され、蛍光測定によって定量化される。定量化は、665nmおよび620nmに設定されたマイクロプレートリーダー(ClarioStar、BMG)を使用して実行される。
細胞溶解物の総タンパク質濃度は、Pierce BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific)を使用して、製造元のプロトコルに従って決定される。簡単に説明すると、サンプルおよび標準にWorking Reagentを加えた後、サンプルをインキュベーションする。その後、吸光度マイクロプレートリーダー(Clariostar、BMG)を使用して562nmで色の変化を測定する。総タンパク質量を使用して、試料のTR-FRET試験により得られたMBNL1タンパク質濃度のレベルを正規化する。基本対照に対して誘導された%MBNL1タンパク質の結果を図3および図3aに示し、以下の表にも示される。
結果は、本発明のペプチドPEP-22、PEP-23、PEP-24、PEP-26、PEP-27、PEP-41、PEP-30、PEP-31、PEP-35、PEP-36、PEP-42、PEP-43、PEP-44およびPEP-37が、基本対照およびArgireline(登録商標)と比較した場合、MBNL1レベルを増加させることを実証している。実際、結果は、Argireline(登録商標)が、本発明のペプチド(0~5mg/mL)の2倍(1mg/mL)の濃度でさえ、MBNL1に影響を及ぼさないことを示している。MBNL1タンパク質の強化は、老化中の筋肉量の減少を遅らせ、したがって、高齢者のたるんだ顔皮膚の外観を回避すると考えられている。
実施例9
ペプチドPEP-21のAc-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Glu-L-Glu-NH2ペプチド溶液を含有するクリームの調製
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Hydrolite(登録商標)5(INCI:ペンチレングリコール)、Phenoxetol(商標)(INCI:フェノキシエタノール)およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A1相成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 10 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に追加する。分散したら、A2相:Cola(登録商標)Fax CPE-K(INCI:セチルリン酸カリウム)を導入する。次に、混合物を70~75℃に加熱する。
ペプチドPEP-21のAc-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Glu-L-Glu-NH2ペプチド溶液を含有するクリームの調製
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Hydrolite(登録商標)5(INCI:ペンチレングリコール)、Phenoxetol(商標)(INCI:フェノキシエタノール)およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A1相成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 10 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に追加する。分散したら、A2相:Cola(登録商標)Fax CPE-K(INCI:セチルリン酸カリウム)を導入する。次に、混合物を70~75℃に加熱する。
別個の容器内で、B相の成分:Schercemol(商標)DIS Ester(INCI:セバシン酸ジイソプロピル)、Phytocream(登録商標)2000(INCI:ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、パルミトイル加水分解コムギタンパクK)、Massocare(登録商標)EC(INCI:エチルヘキシルココエート)、Astro-sil 2C 350(INCI:ジメチコン)、およびTocopheryl Acetate(INCI:トコフェリルアセテート)を混合し、得られた混合物を70~75℃に加熱する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
混合物が40℃に冷却されると、C相の成分:Novemer(商標)EC-1 polymer(INCI:ミネラルオイル(PARAFFINUM LIQUIDUM)、水(アクア)、アクリレート/アクリルアミドクロスポリマー、ポリソルベート85)を先の混合物に撹拌しながら加え、分散するまで混合する。
D相:ペプチドPEP-21溶液(INCI:グリセリン、水(アクア)、ペプチドPEP-21)を先の混合物に加える。
E相:Fragrance(INCI:フラガンス(FRAGANCE)(パルファム))が追加される。
pHを、F相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により6.0~6.5に調整する。
D相:ペプチドPEP-21溶液(INCI:グリセリン、水(アクア)、ペプチドPEP-21)を先の混合物に加える。
E相:Fragrance(INCI:フラガンス(FRAGANCE)(パルファム))が追加される。
pHを、F相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により6.0~6.5に調整する。
実施例10
ペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu)を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、およびソルビン酸カリウム顆粒(ソルビン酸カリウム)を、分散させる。
A1相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 21 Polymer(INCI:(アクリレート/C10/30アルキルアクリレート)クロスポリマー)を、撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、A2相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
ペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu)を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、およびソルビン酸カリウム顆粒(ソルビン酸カリウム)を、分散させる。
A1相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 21 Polymer(INCI:(アクリレート/C10/30アルキルアクリレート)クロスポリマー)を、撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、A2相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
別個の容器で、B相の成分:Schercemol(商標)1818 Ester(INCI:イソステアリン酸イソステアリル)を、秤量する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
C相:ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-23)を先の混合物に加える。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
C相:ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-23)を先の混合物に加える。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
実施例11
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含むゲルの調製
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Glucam(商標)E-20 Humectant(INCI:メチルグルセス-20)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)を溶解させる。
A1相:Carbopol(登録商標)ultrez10 polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加し、完全に分散するまで混合する。
B相:ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、PEP-23)を先の混合物に加えて混合する。
C相:EUMULGIN(登録商標)CO 40(INCI:PEG-40水素化ヒマシ油)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))を先の混合物に加え、混合する。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含むゲルの調製
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Glucam(商標)E-20 Humectant(INCI:メチルグルセス-20)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)を溶解させる。
A1相:Carbopol(登録商標)ultrez10 polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加し、完全に分散するまで混合する。
B相:ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、PEP-23)を先の混合物に加えて混合する。
C相:EUMULGIN(登録商標)CO 40(INCI:PEG-40水素化ヒマシ油)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))を先の混合物に加え、混合する。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
実施例12
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)、およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A2相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 30 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散させたら、A3相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を導入する。次いで、混合物を70~75℃で加熱する。
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)、およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A2相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 30 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散させたら、A3相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を導入する。次いで、混合物を70~75℃で加熱する。
別個の容器内で、B相の成分:Fancor(登録商標)Meadowfoam seed oil(INCI:リムナンテス・アルバ(LIMNANTHES ALBA)(メドウフォーム)種子油)、Kodasil 600 IDD Gel(INCI:イソドデカン、ビニルジメチコン/ラウリルジメチコンクロスポリマー、ジメチコン、ラウリルジメチコン)、Astro-sil 2C 350(INCI:ジメチコン)、Schercemol(商標)CATC ester(INCI:ココイルアジピン酸/トリメチロールプロパンコポリマー、トリメチロールプロパン)、Schercemol(商標)DIS ester(INCI:セバシン酸ジイソプロピル)、Tocopheryl
Acetate(INCI:トコフェリルアセテート)、およびPhenoxetol(商標)(INCI:フェノキシエタノール)を混合し、得られた混合物を70~75℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
Acetate(INCI:トコフェリルアセテート)、およびPhenoxetol(商標)(INCI:フェノキシエタノール)を混合し、得られた混合物を70~75℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで高速撹拌する条件下で、B相をA相ゆっくりと加えることによって作られる。
混合物を40℃まで冷却したら、C相:Novemer(商標)EC-2 polymer(INCI:水(アクア)、アクリル酸ナトリウム/ベヘネス-25メタクリレートクロスポリマー、水素化ポリデセン、ラウリルグルコシド)、SA-SB-300(7%)(INCI:シリカ、ジメチコン)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))、およびペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-23)の成分を、先の混合物に添加する。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
実施例13
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含む液体エマルジョンの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、Genencare(商標)OSMS BA(INCI:ベタイン)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)を溶解させる。
A2相:Carbopol(登録商標)ultrez 10polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散したら、A3相:Cola(登録商標)Fax CPE-K(INCI:セチルリン酸カリウム)を添加する。得られた混合物を、70~75℃で加熱する。
2%のペプチドPEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)溶液を含む液体エマルジョンの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、Genencare(商標)OSMS BA(INCI:ベタイン)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)を溶解させる。
A2相:Carbopol(登録商標)ultrez 10polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散したら、A3相:Cola(登録商標)Fax CPE-K(INCI:セチルリン酸カリウム)を添加する。得られた混合物を、70~75℃で加熱する。
別の容器内で、B相の成分:Massocare(登録商標)HD(INCI:イソヘキサデカン)、Lincol BAS(INCI:C12-15安息香酸アルキル)、Gandak C(INCI:セチルアルコール)、Sorbital T 20 P(INCI:ポリソルベート20)、2-フェノキシエタノール(INCI:フェノキシエタノール)、植物性ステアリン酸50/50(INCI:ステアリン酸;パルミチン酸)を混合し、70~75℃で加熱する。B相を、タービンで激しく撹拌する条件下で、A相にゆっくり導入する。
混合物を40℃で冷却し、C相:BRB CM 56-S(INCI:シクロメチコン)、ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-23)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))を追加する。D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
混合物を40℃で冷却し、C相:BRB CM 56-S(INCI:シクロメチコン)、ペプチドPEP-23溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-23)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))を追加する。D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
実施例14
白人皮膚型女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドの抗しわ効果を評価するためのインビボ研究
研究は、28日間行われる。顔に皮膚のしわを示している35歳から50歳までの30名の白人女性ボランティアが含まれている。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載する組成物を顔の片側(左または右)に、また、本発明のペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを塗布した。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、14日および28日後に得られた結果を初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
白人皮膚型女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドの抗しわ効果を評価するためのインビボ研究
研究は、28日間行われる。顔に皮膚のしわを示している35歳から50歳までの30名の白人女性ボランティアが含まれている。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載する組成物を顔の片側(左または右)に、また、本発明のペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを塗布した。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、14日および28日後に得られた結果を初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
ボランティアの顔に及ぼす該組成物の抗しわ効果は、下記によって評価される。
-しわの深さ:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの深さの測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表10に示す。
結果は、本発明の組成物の適用の14日および28日後、初回と比較して、しわの深さが統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの深さの減少は、プラセボクリームよりも活性クリームの方が大きい。
-しわの量:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの量の測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表11に示す。
結果は、製品塗布の14日および28日後、初回と比較して、しわの量が統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの量の減少は、プラセボよりも活性クリームの方が大きい。
-しわの長さ:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの長さの測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表12に示す。
結果は、製品塗布の14日および28日後、初回と比較して、しわの長さが統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの長さの減少は、プラセボよりも活性クリームの方が大きい。
-皮膚のしわの臨床評価:臨床スケールによって、皮膚のしわは、皮膚科医によって、製品塗布の初回、14日目、および28日後に評価される。結果を表13に示す
結果は、活性クリーム組成物の製品塗布の28日後に、プラセボクリームよりも皮膚のしわの改善を示す対象のパーセンテージが高いことを実証している。
-自己問診:28日後、活性クリームおよびプラセボのボランティアが自己問診に回答し、両製品の有効性を評価する。結果を表14に示す。
結果は、ボランティアの回答によると、28日後、活性クリームはプラセボよりも高い改善を示したことを実証している。
-しわの深さ:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの深さの測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表10に示す。
結果は、本発明の組成物の適用の14日および28日後、初回と比較して、しわの深さが統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの深さの減少は、プラセボクリームよりも活性クリームの方が大きい。
-しわの量:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの量の測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表11に示す。
結果は、製品塗布の14日および28日後、初回と比較して、しわの量が統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの量の減少は、プラセボよりも活性クリームの方が大きい。
-しわの長さ:ボランティアの目じりのしわ領域の画像は、3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影される。しわの長さの測定は、製品塗布の初回、14日目、および28日後に行われます。結果を表12に示す。
結果は、製品塗布の14日および28日後、初回と比較して、しわの長さが統計的に有意に減少することを実証している。さらに、しわの長さの減少は、プラセボよりも活性クリームの方が大きい。
-皮膚のしわの臨床評価:臨床スケールによって、皮膚のしわは、皮膚科医によって、製品塗布の初回、14日目、および28日後に評価される。結果を表13に示す
結果は、活性クリーム組成物の製品塗布の28日後に、プラセボクリームよりも皮膚のしわの改善を示す対象のパーセンテージが高いことを実証している。
-自己問診:28日後、活性クリームおよびプラセボのボランティアが自己問診に回答し、両製品の有効性を評価する。結果を表14に示す。
結果は、ボランティアの回答によると、28日後、活性クリームはプラセボよりも高い改善を示したことを実証している。
実施例15
ペプチドPEP-22(Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu)を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、およびソルビン酸カリウム顆粒(ソルビン酸カリウム)を、分散させる。
A1相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 21 Polymer(INCI:アクリレート/C10/30アルキルアクリレートクロスポリマー)を撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、A2相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
ペプチドPEP-22(Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu)を含むゲルクリームの調製。
適切な容器内で、A相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、Phenoxetol(登録商標)(INCI:フェノキシエタノール)、Dissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)、およびソルビン酸カリウム顆粒(ソルビン酸カリウム)を、分散させる。
A1相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 21 Polymer(INCI:アクリレート/C10/30アルキルアクリレートクロスポリマー)を撹拌しながら先の混合物に添加する。分散させたら、A2相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を、先の混合物に導入し、完全に分散するまで撹拌する。
別個の容器で、B相の成分:Schercemol(商標)1818 Ester(INCI:イソステアリン酸イソステアリル)を、秤量する。
エマルジョンを、タービンで高速撹拌しながら、B相をA相にゆっくり添加することにより作製する。
C相:ペプチドPEP-22ペプチド溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-22)を先の混合物に加える。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
エマルジョンを、タービンで高速撹拌しながら、B相をA相にゆっくり添加することにより作製する。
C相:ペプチドPEP-22ペプチド溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、ペプチドPEP-22)を先の混合物に加える。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
実施例16
2%PEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)および2%ARGIRELINE(登録商標)ペプチド溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)、およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A2相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 30 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散させたら、A3相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を導入する。次いで、混合物を70~75℃で加熱する。
2%PEP-23(Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2)および2%ARGIRELINE(登録商標)ペプチド溶液を含むローションの調製
適切な容器内で、A1相の成分:水(INCI:水(アクア))、Zemea(商標)(INCI:プロパンジオール)、グリセリン(INCI:グリセリン)、ソルビン酸カリウム(INCI:ソルビン酸カリウム)、およびDissolvine(登録商標)NA2(INCI:EDTA二ナトリウム)を溶解させる。
A2相の成分:Carbopol(登録商標)Ultrez 30 Polymer(INCI:カルボマー)を、先の混合物に添加する。分散させたら、A3相:キサンタンガム(INCI:キサンタンガム)を導入する。次いで、混合物を70~75℃で加熱する。
別個の容器内で、B相の成分:Fancor(登録商標)Meadowfoam seed oil(INCI:リムナンテス・アルバ(LIMNANTHES ALBA)(メドウフォーム)種子油)、Kodasil 600 IDD Gel(INCI:イソドデカン、ビニルジメチコン/ラウリルジメチコンクロスポリマー、ジメチコン、ラウリルジメチコン)、Astro-sil 2C 350(INCI:ジメチコン)、Schercemol(商標)CATC ester(INCI:ココイルアジピン酸/トリメチロールプロパンコポリマー、トリメチロールプロパン)、Schercemol(商標)DIS ester(INCI:セバシン酸ジイソプロピル)、Tocopheryl
Acetate(INCI:トコフェリルアセテート)、およびPhenoxetol(商標)(INCI:フェノキシエタノール)を混合し、得られた混合物を70~75℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで速く撹拌する条件下で、B相をA相にゆっくりと加えることによって作られる。
Acetate(INCI:トコフェリルアセテート)、およびPhenoxetol(商標)(INCI:フェノキシエタノール)を混合し、得られた混合物を70~75℃で加熱する。
エマルジョンは、タービンで速く撹拌する条件下で、B相をA相にゆっくりと加えることによって作られる。
混合物が40℃に冷却されたら、C相:Novemer(商標)EC-2polymer(INCI:水(アクア)、アクリル酸ナトリウム/ベヘネス-25メタクリレートクロスポリマー、水素化ポリデセン、ラウリルグルコシド)、SA-SB-300(7%)(INCI:シリカ、ジメチコン)、Fragrance(INCI:香料(パルファム))、ARGIRELINE(登録商標)peptide(INCI:水(アクア)、アセチルヘキサペプチド-8、カプリリルグリコール)およびPEP-23ペプチド溶液(INCI:水(アクア)、カプリリルグリコール、PEP-23ペプチド))を先の混合物に加える。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
D相の成分:水酸化ナトリウム20%w/w(INCI:水(アクア)、水酸化ナトリウム)により、pHを6.0~6.5に調整する。
実施例17
免疫蛍光法によりヒト骨格筋細胞で誘導される筋肉量減少効果のインビトロ軽減。
本発明のペプチドによる筋量減少補正は、免疫蛍光アッセイによって評価される。この研究の目的は、ヒト筋肉骨格細胞(hSKMC)でTNF-αによる処置後の筋肉量減少を軽減する、すなわちTNF-α(筋肉老化のモデル)によって誘導される有害作用を反転させるペプチド候補の能力を調査することである。ミオシン重鎖(MHyC)は、分化した筋管の形態学的マーカーとして使用され、直径の測定を可能にし、これは、質量減少の程度を確認するために使用できる。腫瘍壊死因子α(TNF-α)は、筋肉量減少誘導因子として文献に記載されている。
免疫蛍光法によりヒト骨格筋細胞で誘導される筋肉量減少効果のインビトロ軽減。
本発明のペプチドによる筋量減少補正は、免疫蛍光アッセイによって評価される。この研究の目的は、ヒト筋肉骨格細胞(hSKMC)でTNF-αによる処置後の筋肉量減少を軽減する、すなわちTNF-α(筋肉老化のモデル)によって誘導される有害作用を反転させるペプチド候補の能力を調査することである。ミオシン重鎖(MHyC)は、分化した筋管の形態学的マーカーとして使用され、直径の測定を可能にし、これは、質量減少の程度を確認するために使用できる。腫瘍壊死因子α(TNF-α)は、筋肉量減少誘導因子として文献に記載されている。
hSKMC(Tebu-Bio)を骨格筋細胞増殖培地(Promocell)に1.5×104細胞/ウェルの密度で96ウェルプレートに播種する。24時間のインキュベーション後、培地を骨格筋細胞分化培地(Promocell)と交換し、細胞を6日間分化させる。この後、20ng/ml TNFα(Sigma)を含む新鮮な分化培地を添加することにより、筋肉細胞量の減少が誘導される。TNFαで処理されていない細胞は、基本対照(BC)として使用される。質量減少誘導の24時間後、培養培地は、いくつかのウェルプレートで、0.01mg/mlの本発明ペプチドを含む新鮮な分化培地と交換する。ペプチドで処理されていないTNFα処理細胞は、質量減少対照(BC+TNF)として使用され、本発明のペプチドでもTNFαでも処理されていない細胞は、基本質量減少対照(BC)として使用される。処理は24時間後に更新される。2回目の処理から24時間後、免疫蛍光が測定される。細胞を4%パラホルムアルデヒド(Sigma)で15分間固定し、1%Triton X-100(Sigma)で15分間浸透させた後、5%ウシ血清アルブミン(Sigma)でブロッキングする。次に、一次抗体の抗MHyCマウス(1:100、Vitro)を添加し、4℃で一晩インキュベーションする。その後、二次抗体Alexa Fluor 488ヤギ抗マウスIgG(1:250、Life Technologies)を添加し、1時間インキュベーションする。最後に、筋管の直径は、Operetta(Perkin Elmer)によるMHyC染色の画像化によって決定される。質量減少のパーセンテージは、20μmの質量減少閾値を使用して筋管を直径によって分類することにより、Harmony(Perkin Elmer)ソフトウェアを使用して自動的に計算される。基本対照の未処理細胞に対する%筋肉量減少の結果を図4および表17に示す。結果は、質量減少対照(BC+TNF)に対して正規化される。
本結果は、本発明のペプチドPEP-22およびPEP-23が、TNF-αで処理された基本対照と比較した場合、質量減少を軽減することを実証している。
本結果は、本発明のペプチドPEP-22およびPEP-23が、TNF-αで処理された基本対照と比較した場合、質量減少を軽減することを実証している。
実施例18
ヒト皮下前駆脂肪細胞の脂質蓄積におけるPEP-22およびPEP-23のインビトロ効果。
皮膚は加齢とともに脂肪組織の減少を経験し、顔のボリュームの非審美的な減少に至る。この脂肪組織の減少は、主に、脂肪細胞の老化によって引き起こされ、すなわち、脂肪細胞が分化できなくなり、したがって正常な脂質蓄積が減少する場合である。さらに、高齢の老化脂肪細胞は、若い脂肪細胞に老化を誘導する老化関連分泌表現型(SASP)を発現する。
ヒト皮下前駆脂肪細胞の脂質蓄積におけるPEP-22およびPEP-23のインビトロ効果。
皮膚は加齢とともに脂肪組織の減少を経験し、顔のボリュームの非審美的な減少に至る。この脂肪組織の減少は、主に、脂肪細胞の老化によって引き起こされ、すなわち、脂肪細胞が分化できなくなり、したがって正常な脂質蓄積が減少する場合である。さらに、高齢の老化脂肪細胞は、若い脂肪細胞に老化を誘導する老化関連分泌表現型(SASP)を発現する。
若い脂肪細胞と老脂肪細胞の共培養における脂質蓄積の測定は、SASPの阻害を間接的に評価する。老脂肪細胞のプールには、より多くの老化細胞がある。若い細胞と共培養した場合、観察された脂質蓄積は、老脂肪細胞から若い脂肪細胞へのSASPの老化誘導効果により、理論的に予想されるレベルを下回る。このため、脂質の蓄積を増加させることができる化合物は、脂肪細胞の老化によって引き起こされる顔のボリューム減少予防への優れたアプローチとして使用することができる。
本発明のペプチドによる脂質蓄積の誘導は、Adipored(登録商標)アッセイ試薬と脂質蛍光染色によって評価される。この研究の目的は、ヒト皮下脂肪細胞に脂質蓄積を誘導し、ひいては脂肪細胞の老化を予防するペプチド候補の能力を調査することである。
ヒト皮下前駆脂肪細胞(26歳および60歳のドナー、Cell applications)の細胞を、96ウェルプレートで、各年齢が4x103細胞/ウェルの密度で、ヒト前駆脂肪細胞増殖培地(Sigma)において共培養する。各年齢の単培養を、8×103細胞/ウェルの密度で年齢脂質蓄積対照として播種する。24時間のインキュベーション後、培地を新鮮なヒト前駆脂肪細胞分化培地(Promocell)に交換することにより、前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化が誘導される。同時に、共培養された細胞は、0.01mg/mlの本発明ペプチドで処理される。未処理の共培養細胞は基本対照として使用され、単培養の若細胞と老細胞は年齢脂質蓄積対照として使用される。処理および分化の12日後に、細胞を、製造者の指示に従ってAdipored(登録商標)アッセイ試薬(Lonza)で染色する。簡単に説明すると、プレートをリン酸緩衝生理食塩水(Sigma)で洗浄し、次いでAdipored(登録商標)試薬およびHoechst 33342(Life technologies)を添加し、37℃で15分間インキュベーションする。最後に、蛍光強度および核数はOperetta(Perkin Elmer)によって測定される。蛍光は細胞核によって正規化され、結果は共培養された基本対照を基準として表される。未処理細胞(基本対照)に対する脂質含有量のパーセンテージの結果を図5および表18に示す。略語:%LA=脂質蓄積のパーセンテージ、CC=共培養対照、YC=若い対照、OC=老対照
結果は、本発明のペプチドPEP-22およびPEP-23が、ペプチドで処理されていない基本対照(共培養、CC)と比較した場合、脂肪細胞で脂質蓄積を増加させることを実証している。PEP-22およびPEP-23で処理された細胞における脂質蓄積のパーセンテージは、若い細胞のそれと類似する。
老化の過程で、脂肪細胞の脂質蓄積は老化により減少する。本発明のペプチドは、共培養されたHPAd細胞における脂質蓄積を増加させるため、脂肪細胞の老化を予防する。
結果は、本発明のペプチドPEP-22およびPEP-23が、ペプチドで処理されていない基本対照(共培養、CC)と比較した場合、脂肪細胞で脂質蓄積を増加させることを実証している。PEP-22およびPEP-23で処理された細胞における脂質蓄積のパーセンテージは、若い細胞のそれと類似する。
老化の過程で、脂肪細胞の脂質蓄積は老化により減少する。本発明のペプチドは、共培養されたHPAd細胞における脂質蓄積を増加させるため、脂肪細胞の老化を予防する。
実施例19
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドPEP-23の抗しわ効果を評価するためのインビボ研究。
研究は、28日間行われる。顔に皮膚のしわを示している35歳から60歳までの41名の白人女性ボランティアが研究に含まれた。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載の組成物を顔の片側(左または右)に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の反対側に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、5日、14日および28日後に得られた結果を、初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後の本発明ペプチドPEP-23の抗しわ効果を評価するためのインビボ研究。
研究は、28日間行われる。顔に皮膚のしわを示している35歳から60歳までの41名の白人女性ボランティアが研究に含まれた。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載の組成物を顔の片側(左または右)に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の反対側に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、5日、14日および28日後に得られた結果を、初回時に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
皮膚の等方性は、PRIMOS 3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影されたボランティアの目じりのしわ領域の画像を分析することによって評価される。等方性は、皮膚のコラーゲン繊維がどのように構造化され、配向されているかを決定する。高レベルの等方性は、様々な方向に均一に配向したコラーゲン繊維に相当し、若い肌の特徴である。低レベルの等方性(すなわち異方性)は、老化した皮膚の特徴である。したがって、若く見える容貌を提供するために、肌の等方性のレベルを上げることが望ましい。
製品塗布の5、14日目および28日後にPRIMOS 3Dマイクロトポグラフィー画像化システムで撮影された画像を分析して、皮膚の等方性を測定する。結果を表19に示す。
皮膚の等方性は、製品塗布の5日、14日、および28日後に増加する。
結果は、活性クリームの塗布の5、14、および28日後、初回(すなわち、1日目の開始時)と比較して皮膚の等方性が増加することを実証している。さらに、皮膚の等方性の増加は、活性クリームでもプラセボクリームでも高くなっている。
皮膚の等方性は、製品塗布の5日、14日、および28日後に増加する。
結果は、活性クリームの塗布の5、14、および28日後、初回(すなわち、1日目の開始時)と比較して皮膚の等方性が増加することを実証している。さらに、皮膚の等方性の増加は、活性クリームでもプラセボクリームでも高くなっている。
実施例20
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後のボランティアの顔のボリュームについてのPEP-23ペプチドの効果を評価するためのインビボ研究。
老化の過程において、顔のボリュームが減少し、皮膚のたるみの外観が増加する自然な過程がある。顔のボリュームに及ぼすPEP-23の効果を評価するために、28日間の研究が行われ、35~45歳の19名の白人女性ボランティアで製品の有効性が評価される。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載の組成物を顔の片側(左または右)に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の残り半面に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、14日および28日後に得られた結果を、初回時(1日目の開始時)に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
白人皮膚型の女性ボランティアに長期間適用した後のボランティアの顔のボリュームについてのPEP-23ペプチドの効果を評価するためのインビボ研究。
老化の過程において、顔のボリュームが減少し、皮膚のたるみの外観が増加する自然な過程がある。顔のボリュームに及ぼすPEP-23の効果を評価するために、28日間の研究が行われ、35~45歳の19名の白人女性ボランティアで製品の有効性が評価される。対象は、実施例10(活性クリーム)に記載の組成物を顔の片側(左または右)に塗布し、本発明ペプチドを除いて同じ組成を有するプラセボクリームを顔の残り半面に塗布する。活性クリームおよびプラセボクリームを1日2回(朝と夕方)28日間塗布する。対象は、対象自身の基準としての役割を担い、14日および28日後に得られた結果を、初回時(1日目の開始時)に得られた結果と比較する。さらに、活性クリームで得られた結果をプラセボクリームで得られた結果と比較する。
ボランティアの顔についてのボリュームの増加は、3D装置で顔全体の顔のトポグラフィを取得した後に評価される。専用のソフトウェアを使用して、頬領域のボリュームを分析した。
製品塗布の5、14日目および28日後の測定結果を分析して、頬領域の顔のボリュームを取得する。結果を表20に示す。
結果は、本発明の組成物の適用の5、14および28日後、初回と比較して頬領域の顔のボリュームが増加することを実証している。さらに、プラセボクリームよりも活性クリームの方が増加が大きくなる。
製品塗布の5、14日目および28日後の測定結果を分析して、頬領域の顔のボリュームを取得する。結果を表20に示す。
結果は、本発明の組成物の適用の5、14および28日後、初回と比較して頬領域の顔のボリュームが増加することを実証している。さらに、プラセボクリームよりも活性クリームの方が増加が大きくなる。
本発明の様々な態様および実施形態は、以下の付番項によって定義される。
1. 式(I)の化合物であって、
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩。
2. 該化合物が、Arg-Arg-Glu-Leu-Glu-Glu-Leuではない、第1項に記載の化合物。
3. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のそれぞれが、L-アミノ酸である、第1項または第2項に記載の化合物。
4. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの少なくとも1つが、D-アミノ酸である、第1~3項のいずれか1項に記載の化合物。
5. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である、第4項記載の化合物。
6. AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、第5項記載の化合物。
7. AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4が、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第6項記載の化合物。8. 該化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)の式を有する、第7項記載の化合物。
9. R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立して、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、第1~8項のいずれか1項に記載の化合物。
10. 該化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)である、第1項に記載の化合物。
11. 第1~10項のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
12. 美容上有効な量の第1~10項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または第11項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
13. 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための第1~10項のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
14. 美容的、非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第13項記載の使用。
15. 対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の第1~10項のいずれか1項に記載の化合物、第11項記載の組合わせ物または第12項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
16. AA1が、Argであり、および/またはAA2が、Argである、第1項または第2項に記載の化合物。
17. AA3が、GlnまたはAspである、第1項、第2項または第16項のいずれか1項に記載の化合物。
18. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のそれぞれが、L-アミノ酸である、第1項、第2項、第16項または第17項のいずれか1項に記載の化合物。19. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6の少なくとも1つが、D-アミノ酸である、第1項、第2項、第16項または第17項のいずれか1項に記載の化合物。
20. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第19項記載の化合物。
21. AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、第20項に記載の化合物。
22. AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4がD-アミノ酸であり、AA1~A6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第21項に記載の化合物。
23. 化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)の式を有する、第22項記載の化合物。
24. R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~C18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立し
て、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、第1項、第2項、または第16~23項のいずれか1項に記載の化合物。
25. R1が、H、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、R2が、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、HおよびC1~C16アルキルからなる群から独立して選択される、第24項に記載の化合物。
26. R1が、H、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、R2が、-NH2または-OHであり、R3が、Hであり、R4が、Hであり、好ましくはR1がアセチルであり、R2が、NH2である、第25項記載の化合物。
27. 該化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)である、第1項に記載の化合物。
28. 第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
29. 美容上有効な量の第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または第28項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
30. 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
31. 美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第30項記載の使用。32. 対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物、第28項記載の組合わせ物または第29項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
33. 非治療的美容的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第15項または第32項に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物であって、
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)
式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩。
(項目2)
W、X、YおよびZが、Ala、Gly、ValおよびIleからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
AA3が、GlnまたはAspである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
AA5が、GluおよびAspからなる群から選択され、AA6が、Glu、Gln、または無アミノ酸からなる群から選択される、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
AA1が、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA6が、GluおよびGlnからなる群から選択される、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
AA1が、Argであり、および/またはAA2が、Argである、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4が、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(V)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-Yp-Zq-R2(VI)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-Yp-Zq-R2(VII)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(VIII)、
R1-Wm-Xn-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IX)、
R1-Wm-L-Ala-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-Zq-R2(X)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XI)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-Yp-Zq-R2(XII)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XIII)の式を有する、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~C18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立して、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R1が、H、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、R2が、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、HおよびC1~C16アルキルからなる群から独立して選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R1が、H、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、R2が、-NH2または-OHであり、R3が、Hであり、R4が、Hであり、好ましくはR1がアセチルであり、R2が、NH2である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-OH(PEP-26)、
H-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-27)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-41)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-NH2(PEP-30)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-NH2(PEP-31)、
Ac-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-35)、
Ac-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-36)、
Ac-L-Ala-L-Arg-L-Arg-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-NH2(PEP-42)、
Ac-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-43)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-NH2(PEP-44)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-37)である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
項目1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
(項目14)
美容上有効な量の項目1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または項目13に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
(項目15)
皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
(項目16)
前記美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、項目15に記載の使用。
(項目17)
対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、項目13に記載の組合わせ物または項目14に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
(項目18)
項目17に記載の対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、方法。
1. 式(I)の化合物であって、
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)、
式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩。
2. 該化合物が、Arg-Arg-Glu-Leu-Glu-Glu-Leuではない、第1項に記載の化合物。
3. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のそれぞれが、L-アミノ酸である、第1項または第2項に記載の化合物。
4. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの少なくとも1つが、D-アミノ酸である、第1~3項のいずれか1項に記載の化合物。
5. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りがL-アミノ酸である、第4項記載の化合物。
6. AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、第5項記載の化合物。
7. AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4が、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第6項記載の化合物。8. 該化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)の式を有する、第7項記載の化合物。
9. R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立して、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、第1~8項のいずれか1項に記載の化合物。
10. 該化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)である、第1項に記載の化合物。
11. 第1~10項のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
12. 美容上有効な量の第1~10項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または第11項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
13. 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための第1~10項のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
14. 美容的、非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第13項記載の使用。
15. 対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の第1~10項のいずれか1項に記載の化合物、第11項記載の組合わせ物または第12項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
16. AA1が、Argであり、および/またはAA2が、Argである、第1項または第2項に記載の化合物。
17. AA3が、GlnまたはAspである、第1項、第2項または第16項のいずれか1項に記載の化合物。
18. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のそれぞれが、L-アミノ酸である、第1項、第2項、第16項または第17項のいずれか1項に記載の化合物。19. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6の少なくとも1つが、D-アミノ酸である、第1項、第2項、第16項または第17項のいずれか1項に記載の化合物。
20. AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第19項記載の化合物。
21. AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、第20項に記載の化合物。
22. AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4がD-アミノ酸であり、AA1~A6のうちの残りが、L-アミノ酸である、第21項に記載の化合物。
23. 化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)の式を有する、第22項記載の化合物。
24. R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~C18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立し
て、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、第1項、第2項、または第16~23項のいずれか1項に記載の化合物。
25. R1が、H、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、R2が、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、HおよびC1~C16アルキルからなる群から独立して選択される、第24項に記載の化合物。
26. R1が、H、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、R2が、-NH2または-OHであり、R3が、Hであり、R4が、Hであり、好ましくはR1がアセチルであり、R2が、NH2である、第25項記載の化合物。
27. 該化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)である、第1項に記載の化合物。
28. 第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ならびにボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
29. 美容上有効な量の第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または第28項に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
30. 皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
31. 美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第30項記載の使用。32. 対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の第1項、第2項または第16~27項のいずれか1項に記載の化合物、第28項記載の組合わせ物または第29項記載の組成物を該対象に投与することを含む方法。
33. 非治療的美容的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、および/または顔面非対称の軽減および/または予防である、第15項または第32項に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物であって、
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I)
式中、
AA1は、Arg、Lys、または無アミノ酸であり、
AA2は、ArgまたはLysであり、
AA3は、Gln、Glu、Asn、またはAspであり、
AA4は、MetまたはLeuであり、
AA5は、Glu、Asp、またはGlnであり、
AA6は、Glu、Asp、Gln、または無アミノ酸であり、
AA1は、AA6と異なり、
W、X、YおよびZは、それぞれ独立して、任意のアミノ酸であり、
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0または1であり、
m+n+p+qは、2以下であり、
R1は、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アラルキル、およびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5は、H、非環式脂肪族基、アリシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
R2は、-NR3R4、-OR3、-SR3からなる群から選択され、式中、R3およびR4は、独立して、H、ポリエチレングリコールに由来するポリマー、非環式脂肪族基、アリシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、アリール、およびアラルキルからなる群から選択され、
R1およびR2は、アミノ酸ではない、
化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩。
(項目2)
W、X、YおよびZが、Ala、Gly、ValおよびIleからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
AA3が、GlnまたはAspである、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
AA5が、GluおよびAspからなる群から選択され、AA6が、Glu、Gln、または無アミノ酸からなる群から選択される、項目1~3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
AA1が、ArgおよびLysからなる群から選択され、AA6が、GluおよびGlnからなる群から選択される、項目1~4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
AA1が、Argであり、および/またはAA2が、Argである、項目1~5のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
AA1、AA2、AA3、AA4、AA5およびAA6のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
AA3、AA4およびAA5のうちの1、2または3つが、D-アミノ酸である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
AA3、AA4およびAA5のうちの1つまたは2つが、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸であり、好ましくは、AA4が、D-アミノ酸であり、AA1~AA6のうちの残りが、L-アミノ酸である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
前記化合物が、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(II)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(III)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IV)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(V)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-Yp-Zq-R2(VI)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-Yp-Zq-R2(VII)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(VIII)、
R1-Wm-Xn-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(IX)、
R1-Wm-L-Ala-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-Zq-R2(X)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XI)、
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-Yp-Zq-R2(XII)、または
R1-Wm-Xn-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-Yp-Zq-R2(XIII)の式を有する、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R1が、HおよびR5-CO-からなる群から選択され、式中、R5が、C1~C18アルキル、C2~C24アルケニル、C3~C24シクロアルキルからなる群から選択され、R2が-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、独立して、HおよびC1~C16アルキルからなる群から選択される、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R1が、H、アセチルまたはパルミトール、ラウロイルまたはミリスチルからなる群から選択され、R2が、-NR3R4または-OR3であり、式中、R3およびR4が、HおよびC1~C16アルキルからなる群から独立して選択される、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R1が、H、アセチル、またはパルミトールからなる群から選択され、R2が、-NH2または-OHであり、R3が、Hであり、R4が、Hであり、好ましくはR1がアセチルであり、R2が、NH2である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
前記化合物が、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-21)、
Ac-Arg-L-Arg-D-Gln-L-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-22)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-23)、
Ac-L-Arg-L-Arg-D-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-24)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-OH(PEP-26)、
H-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-27)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Asp-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-41)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Asp-L-Glu-NH2(PEP-30)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Gln-NH2(PEP-31)、
Ac-L-Arg-L-Lys-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-35)、
Ac-L-Lys-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-36)、
Ac-L-Ala-L-Arg-L-Arg-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-L-Ala-NH2(PEP-42)、
Ac-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-43)、
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Met-L-Glu-NH2(PEP-44)、または
Ac-L-Arg-L-Arg-L-Gln-D-Leu-L-Glu-L-Glu-NH2(PEP-37)である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
項目1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体および/または美容上許容される塩と、ボツリヌス毒素および/または配列Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2のペプチドとの組合わせ物。
(項目14)
美容上有効な量の項目1~12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、その立体異性体および/もしくは美容上許容される塩、または項目13に記載の組合わせ物、ならびに少なくとも1つの美容上許容される賦形剤もしくは補助剤を含む組成物。
(項目15)
皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアのための項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体および/または美容上許容される塩の使用。
(項目16)
前記美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、項目15に記載の使用。
(項目17)
対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容上有効な量の項目1~12のいずれか1項に記載の化合物、項目13に記載の組合わせ物または項目14に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
(項目18)
項目17に記載の対象の皮膚、毛髪、爪および/または粘膜の美容的非治療的処置および/またはケアの方法であって、美容的非治療的処置および/またはケアが、皮膚老化の処置および/または予防、皮膚のしわの減少および/または予防、コラーゲン合成の刺激および/またはコラーゲン減少の予防、肌のハリの改善または維持、皮膚のたるみの外観の処置および/または予防、顔面非対称の軽減および/または予防、脂肪組織の体積の増加および/または脂肪組織減少の影響の予防および/または軽減である、方法。
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