JP7516652B2 - 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型に中和活性を有するペプチド - Google Patents

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型に中和活性を有するペプチド Download PDF

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Description

本発明は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２）に中和活性を有するペプチド及びその用途に関する。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２）は、一本鎖ＲＮＡ（ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ）ウイルスでコロナウイルス亜科に属し、２０１９年１２月中国の武漢で発生した原因不明の肺炎患者により初めて原因ウイルスが発見された。重症急性呼吸器症候群の感染症と混同しないように、世界保健機関（ＷＨＯ）は「２０１９年コロナウイルス感染症ウイルス」又は「２０１９年コロナウイルス感染症類索ウイルス」と称したりもする。
２０１９年１２月から２０２０年７月初まで全世界２１４ヶ国で１，１５７万名の感染患者が発生し、このうち５３７，１３８人が死亡し、致死率は４．６４に達するものと知られている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の臨床的症状は、発熱を伴った呼吸器症状が主に現われ、主な脆弱対象は６０代以上の基底基礎疾患及び免疫疾患などを患っている高齢者である。以前のウイルスとは異なる力強い伝染性、急速な症状悪化を見せ、最初の発生報告後の３ヶ月余りの２０２０年３月にＷＨＯでは世界的大流行、パンデミックを宣言した。
いまだに特別な治療剤はないが、抗ウイルス剤に関する研究が進められ、ＲＮＡポリメラーゼ抑制剤であるレムデシビル、マラリア治療剤であるクロロキン、抗レトロヒト免疫不全ウイルス１型プロテアーゼ抑制剤であるロピナビル／リトナビルなどの抗ウイルス治療剤が細胞水準においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の抑制効果を示すものと報告された。しかし、現在まで効果があると知られている治療剤は、実際の臨床ではその効果が僅かであるか、多様な副作用を引き起こすことがあるため問題となっている。
ここに、本発明者達は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を抑制することができる新たな治療剤を開発するために鋭意努力した結果、本発明のペプチドがコロナウイルス感染症の予防、改善又は治療に有用に用いられ得ることを確認し、本発明を完成した。
本発明の一目的は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のタンパク質又はその一部を特異的に認知するペプチドを提供することにある。
本発明の他の一目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療用組成物を提供することにある。
本発明のまた他の一目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療方法を提供することにある。
本発明のまた他の一目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療に用いるための組成物を提供することにある。
本発明のまた他の一目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検出用組成物を提供することにある。
本発明のまた他の一目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出する方法を提供することにある。
本発明のまた他の一目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出に用いるための組成物を提供することにある。
本発明のまた他の一目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又は疾患を診断するためのキットを提供することにある。
このため、本発明の一側面は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のタンパク質又はその一部を特異的に認知するペプチドを提供する。
また、本発明の他の一側面は、前記ペプチドを含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療用組成物を提供する。
また、本発明のまた他の一側面は、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を個体に投与する段階を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療方法を提供する。
また、本発明のまた他の一側面は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療に用いるための、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を提供する。
また、本発明の他の一側面は、前記ペプチドを含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検出用組成物を提供する。
また、本発明のまた他の一側面は、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を生物学的サンプルと接触させる段階を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出方法を提供する。
また、本発明のまた他の一側面は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出に用いるための、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を提供する。
本発明のまた他の一側面は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染又は疾患を診断するためのキットを提供する。
本発明の配列番号１から配列番号６のアミノ酸配列より構成された群から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面のスパイクタンパク質に結合してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和させることにより、ウイルスと宿主細胞の膜融合を阻害する効果があるので、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を予防、治療又は診断する用途として用いられ得る。
但し、本発明の効果は、前記で言及した効果に制限されず、言及されなかったまた他の効果は、下記の記載から当業者に明確に理解され得るであろう。
本発明の配列番号１から６のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質のＲＢＤに結合する能力をＥＬＩＳＡで確認した結果を示したグラフである。 本発明の配列番号１から６のペプチドが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質のＲＢＤが宿主細胞のアンジオテンシン変換酵素２（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ２，ＡＣＥ２）タンパク質に結合することを阻害する活性をＥＬＩＳＡで確認した結果を示したグラフである。 ヒト肺癌細胞株Ａ５４９の細胞表面に発現するＡＣＥ２に対するＲＢＤの結合を本発明の配列番号１から４のペプチドが阻害させる能力があるのかをウエスタンブロックで確認した結果を示した図である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一側面は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のタンパク質又はその一部を特異的に認知し、配列番号１から配列番号６の配列より構成された群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドを提供する。
本明細書において、用語「ペプチド」は、ペプチド結合によりアミノ酸残基が互いに結合して形成された線状又は環状の分子を意味する。前記ペプチドの製作は、本技術分野において公知の通常の生物学的又は化学的合成方法により達成され得ることであり、一例として、固相合成技術（ｓｏｌｉｄ－ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）のような方法により達成され得る。
前記「ペプチド」は、機能に影響を及ぼさない範囲内で、アミノ酸残基の欠失、挿入、置換又はこれらの組み合わせにより異なる配列を有するアミノ酸の変異体、又は断片であってよい。前記ペプチドの活性を全体的に変更させないアミノ酸交換は本技術分野に公知となっている。場合によっては、リン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）、硫化（ｓｕｌｆａｔｉｏｎ）、アクリル化（ａｃｒｙｌａｔｉｏｎ）、糖化（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）、メチル化（ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、ファルネシル化（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）などに変形されてよい。したがって、本発明は、配列番号１から６より構成された群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列を含むペプチドと実質的に同一のアミノ酸配列を有するペプチド及びその変異体、又はその活性断片を含む。前記実質的に同一のタンパク質とは、前記配列番号１から６より構成された群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列と７５％以上、好ましくは８０％以上、例えば、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、又は９９％以上の配列相同性を有するアミノ酸配列を意味するが、これに限定されず、７５％以上のアミノ酸配列の相同性を有して同一の活性を有するならば本発明の範囲に含まれる。また、本発明のペプチドは、標的化配列、タグ（ｔａｇ）、標識された残基、半減期又はペプチド安定性を増加させるための特定の目的で製造されたアミノ酸配列をさらに含むことができる。
また、より良い化学的安定性、強化された薬理特性（半減期、吸収性、力価、効能など）、変更された特異性（例えば、広範囲な生物学的活性スペクトラム）、減少した抗原性を獲得するために、本発明のペプチドのＮ－末端又はＣ－末端に保護基が結合されていてよい。例えば、前記保護基は、アセチル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、パルミトイル基、ミリスチル基、ステアリル基又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であってよいが、ペプチドの改質、特に、ペプチドの安定性を増進させることができる成分であれば、制限なく含むことができる。前記「安定性」は、生体内タンパク質切断酵素の攻撃から本発明のペプチドを保護する生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）での安定性だけでなく、貯蔵安定性（例えば、常温貯蔵安定性）も含む意味として用いられる。
一具現例において、本発明のペプチドは、次に構成された群から選択される：
ＲＳＹＭＴＴＨＨＥＱＦ（配列番号１）；
ＫＦＮＲＲＨＨ（配列番号２）；
ＫＹＬＬＶＨＲＰＹＹＲＲ（配列番号３）；
ＷＶＰＹＱＡＲＶＰＹＰＲ（配列番号４）；
ＲＬＹＣＫＮＧＧＦＦＬＲ（配列番号５）；及び
ＫＨＲＧＧＧＮＲＲ（配列番号６）。
本発明のペプチドは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質（Ｓｐｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｓ ｐｒｏｔｅｉｎ）に特異的に結合することができる。さらに具体的に、本発明のペプチドは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に存在するＲＢＤ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）に特異的に結合することができる。
本明細書における用語「特異的に結合」は、関心対象のタンパク質、すなわち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質又はその一部であるＲＢＤに結合するが、サンプル中の他の分子は実質的に認識せず結合しないことを意味する。
本発明のペプチドは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面のスパイクタンパク質に特異的に結合して宿主細胞の細胞膜受容体とスパイクタンパク質の結合を抑制することができる。
前記宿主細胞の細胞膜受容体は、アンジオテンシン変換酵素２（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ２，ＡＣＥ２）であり、アンジオテンシン変換酵素２は、真核生物と細菌で発見される膜貫通タンパク質であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含むコロナウイルスが細胞に侵入する際に用いる受容体である。
一具現例において、本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の表面のスパイクタンパク質ＲＢＤに特異的に結合してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和させることができ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が宿主細胞の細胞膜に結合することを阻害し得ることを確認した。
本明細書における用語「中和」は、中和が達成されるメカニズムに関係なく、生体内において及び／又は試験管内においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が複製されることを阻害する能力を意味する。一具現例において、本発明のペプチドは、標的細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が付着してウイルス膜と細胞膜が融合されることを阻害することによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和させる。
本発明の他の一側面は、前記ペプチドを含む重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を個体に投与する段階を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療方法を提供する。
また、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療に用いるための、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を提供する。前記組成物は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型の表面のスパイクタンパク質に結合して宿主細胞の細胞膜受容体とスパイクタンパク質の結合を抑制することによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染を予防したり治療することができる。
本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の予防又は治療用薬学的組成物は、それぞれ通常の方法により散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口用製剤、外用剤、坐剤、及び滅菌注射溶液の形態に剤形化されて用いることができ、剤形化のために前記ペプチド以外に薬剤学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含むことができる。
前記薬学的に許容される担体は、製剤時に通常用いられるラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシア、ゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどを含むことができる。
前記薬学的組成物は、前記成分の他に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁液剤、保存剤などを追加でさらに含むことができる。
前記薬学的組成物は、目的とする方法により経口投与するか非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、皮内、又は局所に適用）することができ、投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び時間により異なるが、当業者により適切に選択されてよい。
本発明の薬学的組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明における「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険の比率で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量の水準は、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、同時に用いられる薬物を含んだ要素、及びその他医学分野によく知られている要素により決定されてよい。前記薬学的組成物は、個別治療剤で投与するか他の治療剤と併用して投与されてよく、従来の治療剤とは同時に、別途に、又は順次に投与されてよく、単一又は多重投与されてよい。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与するのが重要であり、これは当業者により容易に決定されてよい。
前記薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内への活性成分の吸収度、不活性率、排泄速度、疾病の種類、併用する薬物に応じて異なり得るし、投与経路、肥満の重症度、性別、体重、年齢などに応じて増減してもよく、例えば、前記薬学的組成物を１日当たり、患者体重１ｋｇ当たり約０．０００１μｇから５００ｍｇ、好ましくは０．０１μｇから１００ｍｇで投与してもよい。
本発明の薬学的組成物は、さらに、少なくとも１つの他の治療剤を含むことができる。例えば、前記ペプチドとともに、インターフェロン、抗－Ｓタンパク質モノクローナル抗体、抗－Ｓタンパク質ポリクローナル抗体、ヌクレオシド類似体、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ製剤又は治療ワクチンを抗ウイルス薬物としてさらに含むことができる。これらは、本発明のペプチドと組み合わせて用いられ得る。本明細書における「組み合わせて」は、別個の剤形として又は１つの単一の併用剤形として同時に、又は任意の順序で別個の剤形で順次投与する療法によることを意味する。
前記「個体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、本願のペプチド又は前記ペプチドを含む組成物の投与を要する個体（ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ）であってよく、前記投与を要する個体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対して診断を受けた個体、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症状が発現された個体だけではなく、前記疾患や症状の発現を予防するか健康改善のために投与を希望する個体を含むものであってよい。
前記「投与」は、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明のペプチドの投与経路は、目的の組織に到達することができる限り、一般的な全ての経路を介して経口又は非経口投与されてよい。また、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物は、活性物質が標的細胞に移動することができる任意の装置により投与されてよい。
また他の一側面において、本発明は、前記ペプチドを含む重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）検出用組成物を提供する。
また、本発明は、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を生物学的サンプルと接触させる段階を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出方法を提供する。
また、本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の検出に用いるための、前記ペプチド又は前記ペプチドを含む組成物を提供する。
本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２検出用組成物は、生物学的サンプルと前記ペプチドを接触させた後反応を確認して生物学的サンプル内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存否を検出するのに用いることができる。
本発明のペプチドは、検出可能に標識されてよい。本発明に用いられ得る標識の例としては、酵素、放射性同位元素、コロイド金属、蛍光化合物、化学発光化合物及び生物発光化合物がある。通常用いられる標識は、蛍光物質（例えば、フルオレセイン、ローダミン、テキサスレッドなど）、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アルカリフォスファターゼ）、放射性同位元素（例えば、３２Ｐ又は１２５Ｉ）、ビオチン、ジゴキシゲニン、コロイド金属、化学発光又は生物発光化合物（例えば、ジオキセタン、ルミノール又はアクリジニウム）を含む。酵素又はビオチニル基の共有結合法、ヨウ素化法、リン酸化法、ビオチン化法などの標識方法が当分野によく知られている。
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の存否の検出は、酵素免疫分析法（ＥＬＩＳＡ）、ウェスタンブロッティング（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔｔｉｎｇ）、免疫蛍光（Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、免疫組織化学染色（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｓｔａｉｎｉｎｇ）、フローサイトメトリー（Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）、兔疫細胞化学法、放射能免疫分析法（ＲＩＡ）、免疫沈澱分析法（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）、免疫拡散分析法（Ｉｍｍｕｎｏｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ａｓｓａｙ）、補体固定分析法（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｆｉｘａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）及びタンパク質チップ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｉｐ）よりなる群から選択されたいずれか１つにより実施されてよい。
前記酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）には、固体支持体に付着されたペプチドを認知する標識された抗体を用いる直接的ＥＬＩＳＡ、固体支持体に付着されたペプチドを認知する抗体の複合体において捕獲抗体を認知する標識された二次抗体を用いる間接的ＥＬＩＳＡなど、多様なＥＬＩＳＡ方法を含む。
前記生物学的サンプルは、対象体の痰、唾、血液、汗、呼吸器組織及び唾液よりなる群から選択されたいずれか１つであってよいが、これに限定されず、当業界に知られている通常の方法でサンプルを準備することができる。
本発明はまた、前記ペプチドを含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又は疾患を診断するためのキットを提供する。
本明細書における用語「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染又は疾患」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞又は対象体の感染で生じる病理学的状態を意味し、例えば、前記疾患は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２により引き起こされる呼吸器疾患であってよい。
本発明の診断用キットにおいて、キットには固体担体が含まれてよい。本発明のペプチドは、固体担体に付着されてよく、このような固体担体は、多孔性又は非多孔性、平面又は非平面であってよい。
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明する。
但し、下記実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の内容が下記実施例及び実験例によって限定されるものではない。
［実施例１］
本発明のペプチドの選別
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質（Ｓｐｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ、Ｓ ｐｒｏｔｅｉｎ）とアンジオテンシン変換酵素２（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ２，ＡＣＥ２）の結合を阻害するペプチドを開発するために、ペプチドライブラリからスクリーニングを介して６種のペプチドを選別した。選別されたペプチドの配列と分子量測定器を用いて測定したペプチドの分子量を下記表１に記載した。
［実施例２］
本発明のペプチドのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤに対する結合能の確認
本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の宿主細胞の侵入を遮断することができるのかを確認するため、先ず、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質内のＲＢＤを本発明のペプチドが認識して結合することができるのかを確認した。
具体的に、実験例１において選別した６種のペプチドを２ｍＭのナトリウムバイカーボネートと同一の体積で混合し、９６－ウェルプレートに１００μＬずつ分注した後、４℃で一晩中培養し、ウェル表面をペプチドでコーティングした。０．１％ ＰＢＳ－Ｔ（０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０ ｉｎ ＰＢＳ）で３回洗浄してから、３％ ＢＳＡを１００μＬずつ分注した後、室温で１時間ブロッキングさせ、０．１％ ＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。その後、組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクＲＢＤ－Ｈｉｓ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：４０５９２－Ｖ０８Ｂ，Ｃｈｉｎａ）をウェル当たり１００ｎｇ処理して室温で２時間反応させた。０．１％ ＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した後、抗－Ｈｉｓ抗体－ＨＲＰ（Ａｂｃａｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：ａｂ１１８７，ＵＳ）を１：１０００でＰＢＳに希釈して処理し、室温で１時間反応させた後、０．１％ ＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。ＴＭＢ溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：Ｎ３０１，ＵＳ）を１００μＬずつ分注して約５分反応させた後、１Ｍの硫酸５０μＬを処理して反応を終結させた。分光器を用いて、４５０ｎｍ波長でＯ．Ｄ．値を測定した。
その結果、［図１］に示されているように、配列番号１から６のペプチドそれぞれのＲＢＤに対する結合パターンをＥＬＩＳＡで観察したとき、ペプチドの濃度依存的にＲＢＤに対する結合フォルド（ｆｏｌｄ）が増加することを確認した。
これを介し、本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のＲＢＤを認識し、結合する能力があることが分かる。
［実施例３］
本発明のペプチドのＡＣＥ２－ＲＢＤ結合阻害能の確認
本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の宿主細胞の侵入を遮断することができるのかを確認するため、本発明のペプチドが宿主細胞の膜タンパク質であるＡＣＥ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＤとの結合を阻害するのかを確認した。
具体的に、２ｍＭのナトリウムバイカーボネートとＡＣＥ２－ＦＣタンパク質（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：１０１０８－Ｈ０２Ｈ，Ｃｈｉｎａ）を同一の体積で混合し、９６－ウェルプレートに１００ｎｇ／１００μＬ／ウェルずつ分注した後、４℃で一晩中培養し、ウェル表面をＡＣＥ２タンパク質でコーティングした。０．１％ ＰＢＳ－Ｔ（０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０ ｉｎ ＰＢＳ）で３回洗浄してから、３％ ＢＳＡを１００μＬずつ分注した後、室温で１時間ブロッキングさせた。ＰＢＳに組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクＲＢＤ Ｈｉｓ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：４０５９２－Ｖ０８Ｂ，Ｃｈｉｎａ）１００ｎｇと濃度別のペプチド溶液を混合し、室温で１時間反応させた。ウェルを０．１％ ＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した後、前記タンパク質ペプチド混合物をウェルに処理した。室温で２時間反応させた後、０．１％ ＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。抗－Ｈｉｓ抗体－ＨＲＰ（Ａｂｃａｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：ａｂ１１８７，ＵＳ）を１：１０００でＰＢＳに希釈して処理し、室温で１時間反応させた後、０．１％ ＰＢＳ－Ｔで３回洗浄した。ＴＭＢ溶液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：Ｎ３０１，ＵＳ）を１００μＬずつ分注して約５分反応させた後、１Ｍの硫酸５０μＬを処理して反応を終結させた。分光器を用いて、４５０ｎｍ波長でＯ．Ｄ．値を測定した。
その結果、［図２］に示されているように、配列番号１から６のペプチドのそれぞれは、濃度依存的にＡＣＥ２タンパク質に対するＲＢＤの結合を阻害することを確認した。
これを介し、本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のＲＢＤに結合することにより、ＡＣＥ２タンパク質にスパイクタンパク質が結合することを阻害することが分かる。
［実施例４］
ヒト肺癌細胞における本発明のペプチドのＡＣＥ２－ＲＢＤ結合阻害能の確認
本発明のペプチドに哺乳動物細胞のコロナウイルス感染の予防、改善及び治療の能力があるのかを確認するため、ヒト肺癌細胞株にペプチドを処理した後、宿主細胞のＡＣＥ２に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＲＢＤの結合能が減少するのかを確認した。
具体的に、ヒト肺癌細胞株（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍｉｃ ｈｕｍａｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ｂａｓａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ）であるＡ５４９細胞（Ｋｏｒｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：１０１８５，Ｋｏｒｅａ）を６ウェルプレートに５ｘ１０５細胞／ウェルの密度で接種し、２４時間培養した。ＤＭＥＭ培地１ｍＬに組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクＲＢＤ Ｈｉｓ（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：４０５９２－Ｖ０８Ｂ，Ｃｈｉｎａ）５００ｎｇと濃度別のペプチド溶液を混合して室温で１時間反応させて準備した。一日間培養したＡ５４９細胞をＤＭＥＭ培地で洗浄した後、９００μＬの組換えＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクＲＢＤ／ペプチド混合物を細胞に添加した。３７℃のＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、ＰＢＳで細胞を２回洗浄し、溶解バッファー２００μＬ処理して細胞を溶解させた。５Ｘサンプルバッファーを処理してサンプルを準備した後、１０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを用いてＳＤＳ－ＰＡＧＥを進行した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥを介して分離したタンパク質をＰＶＤＦメンブレンに移動させた後、５％スキームミルクを用いて１時間室温でブロッキングさせた。次に、抗－Ｈｉｓ抗体－ＨＲＰ（Ａｂｃａｍ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：ａｂ１１８７，ＵＳ）を１：１０００で５％スキームミルクに希釈してメンブレンと２時間反応させ、０．１％ ＰＢＳ－Ｔ（０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０ ｉｎ ＰＢＳ）で１０分ずつ３回洗浄した。ＥＣＬ溶液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃａｔ．Ｎｏ．：ＲＰＮ２２３２，ＵＳ）を用いてフィルムで検出した。
その結果、［図３］に示されているように、本発明の配列番号１から４のペプチドそれぞれがいずれも濃度依存的に宿主細胞のＡＣＥ２とＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクＲＢＤとの結合を阻害することを確認した。
これを介し、本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合し、宿主細胞のＡＣＥ２にスパイクタンパク質が結合することを阻害することにより、ウイルスが宿主細胞に感染することを予防又は治療することができることが分かる。
［実施例５］
本発明のペプチドのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２細胞感染抑制効果の確認
本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞感染を抑制する効果があるのかを直接的に確認するため、Ｆｏｃｕｓ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ｔｅｓｔ（ＦＲＮＴ）を行った。
具体的に、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞（ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）を９６－ウェルプレートに２ｘ１０４細胞／ウェルの密度で接種した後、９０－１００％ ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙまで培養した。５００ ｆｏｃｕｓ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ（ＦＦＵ）／ｗｅｌｌのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２と濃度別のペプチドサンプルを１：１で混合した後、３７℃で１時間反応させた。ペプチドとウイルス混合物をＶｅｒｏ Ｅ６細胞ｍｏｎｏｌａｙｅｒに処理し、３７℃で１時間培養した。上澄液を除去した後、１．６％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれているＤＭＥＭ培地を処理し、３７℃で２４時間培養した。上澄液の除去後、４％パラホルムアルデヒドを処理して細胞を固定した後、ＰＢＳで洗浄した。０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００と１％ ＢＳＡを含むＰＢＳを３０分間処理し、ｃｅｌｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎを進行した後、ＰＢＳで洗浄した。１％ ＢＳＡが含まれているＰＢＳにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ヌクレオカプシドに対する１次抗体（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃｈｉｎａ）を１：１０００で希釈した後、細胞に１時間処理し、ＰＢＳＴ（ＰＢＳ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ １％ Ｔｗｅｅｎ－２０）で洗浄した。１％ ＢＳＡが含まれているＰＢＳに２次抗体（Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，Ｃｈｉｎａ）を１：２０００で希釈した後、細胞に１時間処理し、ＰＢＳＴで洗浄した。ＫＰＬ ＴｒｕｅＢｌｕｅ（登録商標） Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＳｅｒａＣａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）を処理した後、蒸溜水で洗浄してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｆｏｃｉの数をエリスポットリーダー（Ｅｌｉｓｐｏｔ ｒｅａｄｅｒ）（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＳＡ）で分析した。下記数式を利用してウイルス感染阻害率を計算した。
[数式１]
ウイルス感染阻害率（％）＝（対照群ｆｏｃｉ数 － 処理群ｆｏｃｉ数）／対照群ｆｏｃｉ数 × １００
その結果、表２に示されているように、本発明の配列番号１から４のペプチドをそれぞれ処理したとき、４種のペプチドのいずれも濃度依存的にウイルスの感染阻害率が上昇することを確認した。
これを介し、本発明のペプチドがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による細胞感染を抑制することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染を予防、改善及び治療することができることが分かる。

Claims (7)

  1. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のスパイクタンパク質のＲＢＤ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を特異的に認知し、配列番号１、配列番号２、配列番号５及び配列番号６の配列より構成された群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列からなる、ペプチド。
  2. 前記ペプチドは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型の表面のスパイクタンパク質のＲＢＤ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）に結合して宿主細胞の細胞膜受容体とスパイクタンパク質の結合を抑制するものである、請求項１に記載のペプチド。
  3. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のスパイクタンパク質のＲＢＤ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を特異的に認知し、配列番号１から配列番号６の配列より構成された群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列からなるペプチドを含む重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の予防又は治療用薬学的組成物。
  4. 前記組成物は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型の表面のスパイクタンパク質のＲＢＤ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）に結合して宿主細胞の細胞膜受容体とスパイクタンパク質の結合を抑制するものである、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 前記薬学的組成物は、薬剤学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含むものである、請求項３に記載の薬学的組成物。
  6. 前記薬学的組成物は、経口用製剤、注射用製剤又は外用剤の形態に剤形化されるものである、請求項３に記載の薬学的組成物。
  7. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）のスパイクタンパク質のＲＢＤ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ）を特異的に認知し、配列番号１から配列番号６の配列より構成された群から選択されるいずれか１つのアミノ酸配列からなるペプチドを含む重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ２，ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）検出用組成物。
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