JP7497006B2

JP7497006B2 - ホスホジエステラーゼ５ａ１活性阻害剤、筋弛緩又は収縮抑制剤、排尿障害予防又は改善剤

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Publication number: JP7497006B2
Application number: JP2019164304A
Authority: JP
Inventors: 琢海森川; 智康神谷
Original assignee: Toyo Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Toyo Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2019-09-10
Filing date: 2019-09-10
Publication date: 2024-06-10
Anticipated expiration: 2039-09-10
Also published as: JP2021042152A

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ５Ａ１（ＰＤＥ５Ａ１）の活性を阻害し、筋弛緩又は収縮抑制や排尿障害の予防又は改善を図ることが可能な組成物に関する。

ホスホジエステラーゼ５Ａ１は、膀胱、尿道、前立腺に多く存在し、血管や筋肉を収縮させる働きがある。この血管や筋肉の収縮により生じる悪影響を防止すべく、このホスホジエステラーゼ５Ａ１活性を阻害する素材として、例えば、黒ショウガ（Ｋａｅｍｐｆｅｒｉａｐａｒｖｉｆｌｏｒａ）が提案されている（特許文献１）。
しかしながら、この黒ショウガによるホスホジエステラーゼ５Ａ１活性の阻害効果は、十分なものとはいえなかった。

特開２０１３－２２４３２６号公報

本発明の課題は、ホスホジエステラーゼ５Ａ１の活性を有効に阻害する新規な筋弛緩又は収縮抑制剤や排尿障害予防又は改善剤を提供することにある。

本発明者らは、各種植物素材の機能を探求する中で、特定の素材が、ホスホジエステラーゼ５Ａ１の活性を有効に阻害する効果を有し、筋弛緩又は収縮抑制による排尿障害の予防又は改善に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下のとおりのものである。
［１］マンゴー、イワベンケイ、オトメアゼナ、及びハイビスカスから選ばれる少なくとも１種の植物素材を含有することを特徴とするホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤。
［２］経口用であることを特徴とする［１］記載のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤。
［３］マンゴー、イワベンケイ、オトメアゼナ、及びハイビスカスから選ばれる少なくとも１種の植物素材を含有することを特徴とする筋弛緩又は収縮抑制剤。
［４］経口用であることを特徴とする［３］記載の筋弛緩又は収縮抑制剤。
［５］マンゴー、イワベンケイ、オトメアゼナ、及びハイビスカスから選ばれる少なくとも１種の植物素材を含有することを特徴とする排尿障害予防又は改善剤。
［６］経口用であることを特徴とする［５］記載の排尿障害予防又は改善剤。

本発明の組成物は、ホスホジエステラーゼ５の活性を有効に阻害して、筋弛緩又は収縮の抑制や、排尿障害に対する予防又は改善を図ることができる。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤、筋弛緩又は収縮抑制剤、排尿障害予防又は改善剤は、マンゴー、イワベンケイ、オトメアゼナ、及びハイビスカスから選ばれる少なくとも１種の植物素材を含有する。本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等において、植物素材は、１種含有していてもよく、２種含有していてもよく、３種以上含有していてもよい。２種以上含有させる場合、単独の効果が高いもの同士を組み合わせることが好ましい。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等は、ホスホジエステラーゼ５の活性を有効に阻害する。ホスホジエステラーゼ５Ａ１は、主に膀胱、尿道等に多く存在し、血管や筋肉を収縮させる働きがあることから、本発明の組成物によりこのホスホジエステラーゼ５Ａ１を阻害することで、膀胱、尿道等における筋肉を弛緩させて、尿を出やすくし、また、異常な尿意をおさえて尿の回数を減らすことにより、頻尿や尿漏れを改善することができる。すなわち、筋弛緩又は収縮の抑制や、排尿障害の予防又は改善に用いることができる。

本発明の組成物は、ホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤、膀胱における筋（平滑筋）弛緩又は収縮抑制剤、尿道又は尿路における筋弛緩又は収縮抑制剤、頻尿の予防又は改善剤、尿漏れ予防又は改善剤、排尿障害の予防又は改善剤、尿意切迫感の予防又は改善剤として用いることができる。

以下、本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等に含まれる各植物素材（以下、本発明の植物素材ということがある）について説明する。
［マンゴー］
マンゴーは、ウルシ科マンゴー属の植物であり、学名は、Ｍａｎｇｉｆｅｒａｉｎｄｉｃａである。本発明においては、花、葉、樹皮、根、種子等の各種部位を用いることができるが、ホスホジエステラーゼ５Ａ１の活性をより有効に阻害できることから、葉を用いることが好ましい。

本発明においては、収穫したマンゴーを加工して用いることができ、マンゴー加工物としては、例えば、チップ状物、粉砕物、搾汁物、抽出物や、これらの乾燥粉末を挙げることができる。本発明において用いられるマンゴーは、後述する本発明の好ましい利用形態である錠状、カプセル状、丸状、チュアブル錠状として用いる際の製剤性を考慮すると、適用が容易であることから、粉砕物、搾汁物、抽出物又はこれらの乾燥粉末であることが好ましく、効果の点から、抽出物又はその乾燥粉末であることがより好ましい。マンゴー加工物は、当業者により通常知られている方法によって製造したものでもよいし、市場に流通しているものであってもよい。

マンゴーの抽出物としては、例えば、マンゴーが含有する成分を、常法に従って溶媒で抽出して得られる抽出液、その希釈液や濃縮液、又はそれらの乾燥物やその粉末などを挙げることができる。

抽出に使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどの低級アルコール；酢酸エチル、酢酸メチルなどの低級エステル；アセトン；これらと水との混合溶媒などが挙げられる。本発明においては有機溶媒と水との混合溶媒を使用することができ、混合溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸メチル、アセトンと、水との混合溶媒を用いることができ、好ましくはアセトン／水（２／８～８／２、体積比）混合物、エタノール／水（２／９～９／２、体積比）混合物などが挙げられる。抽出溶媒の温度は、使用する溶媒に応じて室温～沸点以下で適宜設定することができる。

［イワベンケイ］
イワベンケイは、イワベンケイソウ科イワベンケイ属の植物であり、学名は、ＲｈｏｄｉｏｌａＲｏｓｅａである。本発明においては、花、葉、樹皮、根、種子等の各種部位を用いることができるが、ホスホジエステラーゼ５Ａ１の活性をより有効に阻害できることから、根を用いることが好ましい。

本発明においては、収穫したイワベンケイを加工して用いることができ、イワベンケイ加工物としては、例えば、チップ状物、粉砕物、搾汁物、抽出物や、これらの乾燥粉末を挙げることができる。本発明において用いられるイワベンケイは、後述する本発明の好ましい利用形態である錠状、カプセル状、丸状、チュアブル錠状として用いる際の製剤性を考慮すると、適用が容易であることから、粉砕物、搾汁物、抽出物又はこれらの乾燥粉末であることが好ましく、効果の点から、抽出物又はその乾燥粉末であることがより好ましい。イワベンケイ加工物は、当業者により通常知られている方法によって製造したものでもよいし、市場に流通しているものであってもよい。なお、抽出方法等は、マンゴーと同様である。

［オトメアゼナ］
オトメアゼナは、オオバコ科ウキアゼナ属の植物であり、学名は、Ｂａｃｏｐａｍｏｎｎｉｅｒｉである。本発明においては、花、葉、樹皮、根、種子等の各種部位を用いることができるが、ホスホジエステラーゼ５Ａ１の活性をより有効に阻害できることから、葉を用いることが好ましい。

本発明においては、収穫したオトメアゼナを加工して用いることができ、オトメアゼナ加工物としては、例えば、チップ状物、粉砕物、搾汁物、抽出物や、これらの乾燥粉末を挙げることができる。本発明において用いられるオトメアゼナは、後述する本発明の好ましい利用形態である錠状、カプセル状、丸状、チュアブル錠状として用いる際の製剤性を考慮すると、適用が容易であることから、粉砕物、搾汁物、抽出物又はこれらの乾燥粉末であることが好ましく、効果の点から、抽出物又はその乾燥粉末であることがより好ましい。オトメアゼナ加工物は、当業者により通常知られている方法によって製造したものでもよいし、市場に流通しているものであってもよい。なお、抽出方法等は、マンゴーと同様である。

［ハイビスカス］
ハイビスカスは、アオイ科フヨウ属の植物であり、学名は、Ｈｉｂｉｓｃｕｓｓａｂｄａｒｉｆｆａであり、ローゼルとも称される。本発明においては、花、葉、樹皮、根、種子等の各種部位を用いることができるが、ホスホジエステラーゼ５Ａ１の活性をより有効に阻害できることから、花を用いることが好ましい。花としては、花弁の他、萼等を含んでいてもよい。

本発明においては、収穫したハイビスカスを加工して用いることができ、ハイビスカス加工物としては、例えば、チップ状物、粉砕物、搾汁物、抽出物や、これらの乾燥粉末を挙げることができる。本発明において用いられるハイビスカスは、後述する本発明の好ましい利用形態である錠状、カプセル状、丸状、チュアブル錠状として用いる際の製剤性を考慮すると、適用が容易であることから、粉砕物、搾汁物、抽出物又はこれらの乾燥粉末であることが好ましく、効果の点から、抽出物又はその乾燥粉末であることがより好ましい。ハイビスカス加工物は、当業者により通常知られている方法によって製造したものでもよいし、市場に流通しているものであってもよい。なお、抽出方法等は、マンゴーと同様である。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤、筋弛緩又は収縮抑制剤、排尿障害予防又は改善剤は、例えば、医薬品（医薬部外品を含む）や、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等の所定機関より効能の表示が認められた機能性食品などのいわゆる健康食品等として用いることができる。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤、筋弛緩又は収縮抑制剤、排尿障害予防又は改善剤としては、本発明の植物素材を含有し、ホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害、筋弛緩又は収縮抑制、排尿障害の予防又は改善に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができるものであれば特に制限されるものではなく、例えば、本発明に係る製品の本体、包装、説明書、宣伝物（広告媒体）のいずれかに、ホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害機能、筋弛緩又は収縮抑制機能、排尿障害の予防又は改善機能がある旨を表示したものが本発明の範囲に含まれる。なお、本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等は、製品の包装等に、本発明の植物素材が有効成分として表示されているものに限られない。例えば、有効成分を特定していないものであってもよい。また、一般的な食品であっても、用途を示唆して製造販売されるものは本発明の範囲に含まれる。

具体的に、いわゆる健康食品においては、「ホスホジエステラーゼ５の活性を阻害する」、「ホスホジエステラーゼ５Ａ１の活性を阻害する」、「頻尿を改善する」、「頻尿を抑える」、「尿漏れを改善する」、「尿漏れを抑える」、「トイレの悩みに」、「夜に何度もという方に」、「夜が不安な方に」、「夜の安心に」、「（旅行時の）そわそわ感に」、等を表示したものを例示することができる。本発明の排尿障害予防又は改善剤を摂取する対象としては、上記各症状の改善を必要とする人であれば特に限定されないが、高齢者を好ましく例示することができる。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等の形態としては、例えば、錠状、カプセル状、粉末状、顆粒状、液状、粒状、棒状、板状、ブロック状、固形状、丸状、ペースト状、クリーム状、カプレット状、ゲル状、チュアブル錠状、スティック状等を挙げることができる。これらの中でも、錠状、カプセル状、粉末状、顆粒状、丸状、チュアブル錠状の形態が好ましく、錠状、カプセル状、丸状、チュアブル錠状がより好ましい。

本発明の組成物を錠状、丸状、チュアブル錠状とする場合、賦形剤、滑沢剤、流動化剤のいずれか１種以上を添加することにより、成型性を高めるとともに得られた錠剤、丸剤又はチュアブル錠剤の保存安定性を向上するため、好ましい。特に、賦形剤及び滑沢剤を使用することで保存安定性をより高めることができる。

賦形剤とは、組成物の取扱いあるいは成形の向上や服用を便利にするために加えるものである。本発明に使用できる賦形剤としては特に制限はなく、例えば、デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプン分解物等のデンプン又はその誘導体、結晶セルロース、糖アルコール、乳糖、ビール酵母、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、精製白糖、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、酸化チタン、沈降炭酸カルシウム等などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

滑沢剤とは、錠剤用の粉末を圧縮する際に打錠機杵臼と錠剤間の摩擦を緩和し、スティッキングなどの打錠障害を防ぐために使用するものである。本発明に使用できる滑沢剤としては、上記目的を達成することが可能な成分であれば特に制限はなく、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸又はその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール、植物油脂、硬化油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

流動化剤とは、混合末や顆粒の流動性を改善するために使用するものである。本発明に使用できる流動化剤としては特に制限はなく、例えば二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。本発明において、賦形剤、滑沢剤、流動化剤はいずれも市販品を使用することができる。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等における本発明の植物素材の含有量としては、その効果の奏する範囲で適宜含有させればよい。

具体的には、本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等が錠状、丸状、カプセル状、チュアブル錠状の場合には、その作用を一層高める点から、本発明の植物素材が乾燥質量換算で全体の５～１００質量％含まれていることが好ましく、１０～８０質量％含まれていることがより好ましく、２０～６０質量％含まれていることが特に好ましい。粉末状、顆粒状の場合、その作用を一層高める点から、乾燥質量換算で全体の０．１～１００質量％含まれていることが好ましく、１～７５質量％含まれていることがより好ましく、１０～５０質量％含まれていることが特に好ましい。液状の場合、その作用を一層高める点から、乾燥質量換算で全体の０．０１～１００質量％含まれていることが好ましく、０．１～７０質量％含まれていることがより好ましく、１～４０質量％含まれていることが特に好ましい。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等の摂取量としては特に制限はないが、その作用を一層高める点から、成人の１日当たり、本発明の植物素材の摂取量が、５ｍｇ以上となるように摂取することが好ましく、１０ｍｇ以上となるように摂取することがより好ましく、２０ｍｇ以上となるように摂取することがさらに好ましい。その上限は、例えば、２０００ｍｇであり、好ましくは１５００ｍｇであり、より好ましくは１０００ｍｇである。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等は、１日の摂取量が前記摂取量となるように適宜設計すればよく、１回で摂取してもよいし、複数回に分けて摂取してもよい。例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤又はチュアブル錠剤の場合は１日あたり１～４回の摂取回数とし、合計量として前記摂取量が摂取できればよく、飲料の場合、１日の摂取量に前記摂取量が配合されていればよい。本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等は、１日の摂取量が前記摂取量となるように、１つの容器に、又は例えば２～３の複数の容器に分けて、１日分として収容することができる。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤等は、必要に応じて、本発明の植物素材以外の他の成分を添加して、公知の方法によって製造することができる。他の成分としては、例えば、水溶性ビタミン（ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１５、Ｂ１７、ビオチン、コリン、葉酸、イノシトール、ＰＡＢＡ、ビタミンＣ、ビタミンＰ）、油溶性ビタミン（ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）等のビタミン類；マグネシウム、リン、亜鉛、鉄等のミネラル類；タウリン、ニンニク等に含まれる含硫化合物；ヘスペリジン、ケルセチン等のフラバノイド或いはフラボノイド類；コラーゲン等のタンパク質；ペプチド；アミノ酸；動物性油脂；植物性油脂；動物・植物の粉砕物又は抽出物等を挙げることができる。

１．サンプル調製
１－１被験物質
（実施例１）
マンゴーとして、マンゴー（Mangifera Indica）の葉の水抽出物（乾燥粉末）を用いた。具体的には、粉砕および摩砕したマンゴーの葉を水で抽出して得られた抽出物を精製して蒸留した後に、乾燥させた粉末を用いた。
（実施例２）
イワベンケイとして、イワベンケイ（Rhodiola Rosea P.E.）の根の含水エタノール抽出物（乾燥粉末）を用いた。具体的には、イワベンケイの乾燥した根を含水エタノール（エタノール含量８５％）で抽出し、抽出液を濃縮して乾燥させた粉末を用いた。
（実施例３）
オトメアゼナとして、オトメアゼナ（Bacopa monnieri）の葉のエタノール抽出物（乾燥粉末）を用いた。具体的にはオトメアゼナの葉をエタノールで抽出し、得られた抽出物を濃縮した後に乾燥させた粉末を用いた。
（実施例４）
ハイビスカスとして、ハイビスカス（Hibiscus sabdariffe L.）の花の水抽出物（乾燥粉末）を用いた。具体的には、ハイビスカスの花を水で抽出し、得られた抽出液を濃縮した後に乾燥させた粉末を用いた。
（実施例５）
ハイビスカスとして、ハイビスカス（Hibiscus sabdariffe L.）の花の含水エタノール（エタノール３０%）抽出物（乾燥粉末）を用いた。具体的には、ハイビスカスの花を粉砕後、含水エタノール（エタノール３０%）で抽出し、得られた抽出液を濃縮した後に乾燥させた粉末を用いた。
（実施例６）
ハイビスカスとして、ハイビスカス（Hibiscus sabdariffe L.）の花の含水エタノール（エタノール５０%）抽出物（乾燥粉末）を用いた。具体的には、ハイビスカスの花を粉砕後、含水エタノール（エタノール５０%）で抽出し、得られた抽出液を濃縮した後に乾燥させた粉末を用いた。
（参考例１）
ポジティブコントロールとして、ホスホジエステラーゼ５Ａ１に対して阻害作用を有していることが知られている市販されている黒ショウガ（Kaempferia parviflora）の根茎の含水エタノール抽出物（乾燥粉末）を用いた。
１－２サンプル溶液の調製
（１）被験物質が100mg/mLとなるようにDMSOで調製した。
（２）チューブミキサーで30分ボルテックスした。
（３）遠心（15,000g×5分、室温）して、上清を新しい1.5mLチューブに回収した。
（４）DMSOにて適宜希釈しサンプル溶液を調製した。

２．ホスホジエステラーゼ５Ａ１（PDE5A1）阻害活性の測定
前記１．で準備した各サンプルのPDE5A1に対する阻害活性をPDE5A1 Assay Kit (♯60350)（BPSバイオサイエンス社製）にて測定した。キットの手順書に従って測定を行った。

（１）「Blank」以外のウェルに希釈調製したFAM-Cyclic-3’, 5’-GMPを25μLずつ添加した。
（２）「Blank」に45μL、「Substrate control」に20μLの PDEバッファーを添加した。
（３）「Blank」、「Substrate control」、「Positive control」にDMSOを5μLずつ添加した。
（４）「Test」ウェルに調製したサンプル溶液を5μLずつ添加した。
（５）希釈調製したPDE5A1を「Test」、「Positive control」のウェルに20μLずつ添加した（200pg／反応ウェル）。
（６）遮光して25℃で1時間反応させた。希釈調製したBinding agentを100μLずつ各ウェルに添加し、25℃で30分間振とうしながら反応させた。
（７）プレートリーダーで蛍光偏光度を測定（Excitation：485 nm、Emission：535 nm）して得られた各サンプルの阻害活性を基に、IC₅₀を算出した。

その結果を表１に示す。表１にはIC50値を示す。

実施例に係る各素材は、ホスホジエステラーゼ５Ａ１阻害作用が知られている黒ショウガと比較して、より低濃度で効果を示すことが分かった。したがって、本発明の組成物は、膀胱、尿道等における筋肉を弛緩させて頻尿や尿漏れなどの排尿障害を改善することが期待できる。

［配合実施例１］
下記成分からなる錠剤（１粒あたり２５０ｍｇ）を製造した。得られた錠剤を１日あたり４粒摂取することで、優れた排尿障害予防又は改善効果等が得られる。

［配合実施例２］
下記成分からなるカプセル（１カプセルあたりの内容物３００ｍｇ）を製造した。得られた錠剤を１日あたり６粒摂取することで、優れた排尿障害予防又は改善効果等が得られる。

［配合実施例３］
下記成分からなる顆粒剤（１包あたりの内容物３ｇ）を製造した。得られた顆粒剤は１日あたり２包を水などに溶かして摂取することで、優れた排尿障害予防又は改善効果等が得られる。

［配合実施例４］
下記成分からなる液剤（１本あたりの内容物５０ｍｌ）を製造した。得られた液剤は１日あたり１本を摂取することで、優れた排尿障害予防又は改善効果等が得られる。

本発明のホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤、筋弛緩又は収縮抑制剤、排尿障害予防又は改善剤は、健康食品等として用いることができることから、産業上の有用性は高い。

Claims

マンゴー葉の水抽出物又は含水エタノール抽出物を含有することを特徴とするホスホジエステラーゼ５Ａ１活性阻害剤。
マンゴー葉の水抽出物又は含水エタノール抽出物を含有することを特徴とする血管、膀胱、前立腺又は尿道における平滑筋の筋弛緩又は収縮抑制剤。
マンゴー葉の水抽出物又は含水エタノール抽出物を含有することを特徴とする排尿障害予防又は改善剤。