JP7492828B2 - メタクリル酸メチルの生産のための方法 - Google Patents
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Description
a)発酵培地中で微生物を、その微生物がC3~C12メタクリル酸エステルを生産する条件下において提供し;
b)発酵培地と接触する、発酵培地中よりも高い濃度でC3~C12メタクリル酸エステルを含む有機相を提供し;
c)発酵培地との接触からC3~C12メタクリル酸エステルを含有する有機相を取り出し;
d)メタクリル酸メチルを生成させるために、任意選択により有機相からの分離後に、取り出したC3~C12メタクリル酸エステルに対してメタノールを用いてエステル交換を行うステップを含む。
C3~C12メタクリル酸エステル
本発明の第1の態様において、C3~C12メタクリル酸エステルは、発酵培地中で微生物により生産される。
実施形態において、C3~C12メタクリル酸エステルは、C3~C12メタクリル酸アルケニルアリール、例えばメタクリル酸シンナミルである。
微生物
本発明の微生物は、天然の野生型または非天然の組み換え微生物、例えば、細菌、古細菌、酵母、真菌類、藻類または発酵方法に適用可能な様々な他の微生物の何れかから選択され得る。
野生型微生物と比較してC3~C12メタクリル酸エステルの生産を促進することは、当技術分野で公知の様々な遺伝子工学的技術の使用により既存の細胞代謝プロセス、核酸および/またはタンパク質に対して修飾を行うことを含み得る。C3~C12メタクリル酸エステルの生産を促進することはまた、微生物中で1つ以上の異種遺伝子を発現するように微生物を修飾することも含み得る。これらは、炭素ベースの原料からのC3~C12メタクリル酸エステルに対する所望の経路の酵素をコードする遺伝子を含み得るか、またはこのような経路において直接的または間接的の何れかで酵素の機能および発現を促すために作用する他の補助的遺伝子を含み得る。
微生物は、同じ基質および/または中間体に対して競合することによりC3~C12メタクリル酸エステル以外の化合物の合成を触媒する酵素の活性を低下させるかまたは排除する修飾を含み得る。あるいは、またはさらに、本発明の方法で使用される微生物は、C3~C12メタクリル酸エステルを生産する経路においてC3~C12メタクリル酸エステルを代謝するか、または中間体を代謝する酵素の活性を低下させるかまたは排除する修飾を含み得る。
(i)C3~C12メタクリル酸エステル生産経路から物質をする;および/または
(ii)C3~C12メタクリル酸エステルを代謝する、
細胞機能に加わる酵素またはタンパク質の活性を低下させるかまたは排除する修飾を含み得る。
本発明の文脈において、「組み換え生物」という用語は、人工的に構築され、生物に挿入されている遺伝子材料を含む、遺伝子修飾されているかまたは改変されている生物を意味する。遺伝子材料は、さらに遺伝子修飾されてもよいかまたはされなくてもよい、内因性または異種核酸を含み得る。
本発明の文脈において、「異種」という用語は、異なる種の生物由来であることを意味する。
・イソブチリル-CoAに対して活性がある内因性CoAデヒドロゲナーゼおよびその付随する電子伝達系を発現する宿主微生物、例えばシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)の場合など;
・異種CoAデヒドロゲナーゼと同じ生物からの電子伝達系のタンパク質を付随して異種CoAデヒドロゲナーゼ酵素を発現する宿主微生物。例えば、全て、エスケリキア・コリ(Escherichia coli)(または別の宿主生物)で発現される、ホモ・サピエンス(Homo sapiens)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、パラコッカス・デニトリフィカンス(Paracoccus denitrificans)由来の、またはアラビドプシス・タリアナ(Arabidopsis thaliana)由来のCoAデヒドロゲナーゼおよび電子伝達系構成成分;または
・同様に異なる微生物由来の電子伝達系構成成分を付随する、異種CoAデヒドロゲナーゼ酵素を発現する宿主微生物、それによりこれらの構成成分は互いに、およびCoAデヒドロゲナーゼと適合性である。例えば、ホモ・サピエンス(Homo sapiens)由来のCoAデヒドロゲナーゼは、サス・スクロファ(Sus scrofa)の電子移動フラボタンパク質と適合性であり、これはまた、ロドバクター・スフェロイデス(Rhodobacter sphaeroides)由来の電子移動フラボタンパク質ユビキノンオキシドレダクターゼと適合性である。あるいは、A.タリアナ(A.thaliana)のETF-ユビキノンオキシドレダクターゼがR.スファエロイデス(R.sphaeroides)のETF-ユビキノンオキシドレダクターゼと良好な配列相同性を有するので、A.タリアナ(A.thaliana)のイソバレリル-CoAデヒドロゲナーゼおよびETFは、イソブチリル-CoAの酸化のために、R.スファエロイデス(R.sphaeroides)由来のETF-ユビキノンオキシドレダクターゼとともに機能的な系を形成し得る。最後に、パラコッカス・デニトリフィカンス(Paracoccus denitrificans)由来のETFおよびETF-ユビキノンオキシドレダクターゼは、P.デニトリフィカンス(P.denitrificans)ETFがヒトおよびブタETFと類似性があるので、H.サピエンス(H.sapiens)のものまたは異なる生物由来の相同体など、別の起源由来のイソブチリル-CoAデヒドロゲナーゼと適合性であると予測される。
好ましくは、アルコールアシルトランスフェラーゼは、植物起源由来であり、より好ましくはこの植物は、ジンギベラレス(Zingiberales)、ロサレス(Rosales)、エリカレス(Ericales)、ククルビタレス(Cucurbitales)、ブラシカレス(Brassicales)およびラウラレス(Laurales)からなる群から選択される何れかの目に属し;さらにより好ましくは、この植物は、ムサセアエ(Musaceae)、ロサセアエ(Rosaceae)、エリカセアエ(Ericaceae)、アクチニジアセアエ(Actinidiaceae)、ククルビタセアエ(Cucurbitaceae)、カリカセアエ(Caricaceae)およびラウラセアエ(Lauraceae)からなる群から選択される何れかの科に属し;さらにより好ましくは、この植物は、ムサ(Musa)、フラガリア(Fragaria)、マルス(Malus)、プルヌス(Prunus)、ピルス(Pyrus)、ワクシニウム(Vaccinium)、アクチニジア(Actinidia)、ククミス(Cucumis)、カリカ(Carica)およびペルセア(Persea)からなる群から選択される何れかの属に属し;さらにより好ましくは、この植物は、バナナ、イチゴ、リンゴ、プルヌス・ムメ(Prunus mume)、ピルス・コミュニス(Pyrus communis)、ブルーベリー、キウイ、メロン、パパイヤおよびアボカドからなる群から選択される何れか1つである。最も好ましくは、アルコールアシルトランスフェラーゼは、リンゴ、メロンまたはトマト起源などの果実起源由来、適切にはリンゴ起源である。
本発明による、タンパク質、特に微生物において発現される酵素をコードする遺伝子に対する核酸の供給源としては、例えば、コードされる遺伝子産物が参照反応を触媒可能である何れかの種が挙げられ得る。このような種は、古細菌および真正細菌を含む細菌および、酵母、植物、昆虫、動物を含む真核生物および、ヒトを含む哺乳動物を含むが限定されない、原核および真核生物の両方を含む。このような供給源に対する代表的な種としては、例えばエスケリキア・コリ(Escherichia coli)、ホモ・サピエンス(Homo sapiens)、プロピオニバクテリウム・フレデンレイシイ(Propionibacterium fredenreichii)、メチロバクテリウム・エクストルクエンス(Methylobacterium extorquens)、シゲラ・フレクスネリ(Shigella flexneri)、サルモネラ・エンテリカ(Salmonella enterica)、エルシニア・フレデリクセニイ(Yersinia frederiksenii)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、ラツス・ノルベギクス(Rattus norvegicus)、カエノラブディティス・エレガンス(Caenorhabditis elegans)、バチルス・セレウス(Bacillus cereus)、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・バイリイ(Acinetobacter baylyi)、アシネトバクター(Acinetobacter)種、クロストリジウム・クルイベリ(Clostridium kluyveri)、シュードモナス(Pseudomonas)種、サーマス・サーモフィルス(Thermus thermophilus)、シュードモナス・エルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、オリクトラグス・クニクルス(Oryctolagus cuniculus)、クロストリジウム・アセトブチリクム(Clostridium acetobutylicum)、ロイコノストック・メセンテロイデス(Leuconostoc mesenteroides)、ユーバクテリウム・バルケリ(Eubacterium barkeri)、バクテロイデス・カピロサス(Bacteroides capillosus)、アネロトランカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、ナトラナエロビウス・サーモフィルス(Natranaerobius thermophilus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、アラビドプシス・タリアナ(Arabidopsis thaliana)、コリネバクテリウム・グルタミクム(Corynebacterium glutamicum)、サス・スクロファ(Sus scrofa)、バチルス・スブチルス(Bacillus subtilus)、シュードモナス・フルオレセンス(Pseudomonas fluorescens)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、ストレプトミセス・コエリコロル(Streptomyces coelicolor)、メチリビウム・ペトロレイフィルム(Methylibium petroleiphilum)、ストレプトミセス・シンナモネンシス(Streptomyces cinnamonensis)、ストレプトミセス・アベルミティリス(Streptomyces avermitilis)、アーケオグロブス・フルギダス(Archaeoglobus fulgidus)、ハロアルクラ・マリスモルツイ(Haloarcula marismortui)、ピロバクルム・アエロフィルム(Pyrobaculum aerophilum)、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、クロストリジウム・コクレアリウム(Clostridium cochlearium)、クロストリジウム・テタノモルフム(Clostridium tetanomorphum)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、シトロバクター・アマロナチクス(Citrobacter amalonaticus)、ラルストニア・ユートロファ(Ralstonia eutropha)、マス・マスクルス(Mus musculus)、ボス・タウルス(Bos taurus)、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、モーガネラ・モーガニイ(Morganella morganii)、クロストリジウム・パステウリアヌム(Clostridium pasteurianum)、ロドバクター・スフェロイデス(Rhodobacter sphaeroides)、キサントバクター・アウトトロフィクス(Xanthobacter autotrophicus)、クロストリジウム・プロピオニクム(Clostridium propionicum)、メガスファエラ・エルスデニイ(Megasphaera elsdenii)、アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus)、カンジダ(Candida)、スルホロブス・トコダイイ(Sulfolobus tokodaii)、メタロスファエラ・セデュラ(Metallosphaera sedula)、クロロフレクサス・アウランチアクス(Chloroflexus aurantiacus)、クロストリジウム・サッカロペルブチルアセトニクム(Clostridium saccharoperbutylacetonicum)、アシダミノコックス・フェルメンタンス(Acidaminococcus fermentans)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)ならびに本明細書中で開示されるかまたは対応する遺伝子に対する供給源生物として利用可能な他の代表的な種が挙げられる。
溶媒抽出
本発明の方法において、発酵培地と接触する有機相が提供され、この有機相は、発酵培地中よりも高濃度でC3~C12メタクリル酸エステル、好ましくはC3~C12メタクリル酸アルキルを含む。
実施形態において、有機溶媒のlogPo/w値は、3.0以上である。より好ましくは有機溶媒のlogPo/w値は、3.6、3.7、3.8、3.9または4.0以上である。logPo/wは、1-オクタノールおよび水の標準1:1混合物の間の特定の溶媒の分配係数の対数として定義される。発明者らは、logPo/w値の上昇に従い、得られる微生物毒性が低下することを示した。特に好ましい溶媒は、C3以上の1つ以上の置換基、特に直鎖状または分岐状であり得るアルキル置換基で置換される、C7以上の直鎖状または分岐状、環式アルカンおよび芳香族化合物、特にベンゼン、であり得る、C6以上の高級アルカンである。
エステル交換反応
本発明は、C3~C12メタクリル酸エステルに対してエステル交換反応を行い、メタクリル酸メチルを生成させることを含む。
実施形態において、エステル交換は触媒の存在下で行われる。何らかの適切な触媒、例えば酸もしくは塩基触媒または生体触媒、例えばリパーゼなどの酵素などを利用し得る。
好ましくは、触媒は塩基性塩触媒である。好ましくは、塩基性触媒は、金属酸化物、水酸化物、炭酸塩、酢酸塩(エタン酸塩)、アルコキシド、炭酸水素塩または分解可能なジもしくはトリカルボン酸の塩、または上記のうち1つの四級アンモニウム化合物;より好ましくは第I族または第II族金属酸化物、水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、アルコキシド、炭酸水素塩またはジもしくはトリカルボン酸の塩またはメタクリル酸を含む。塩基性触媒は1つ以上のアミンも含み得る。最も好ましくは、触媒は第I族または第II族金属水酸化物またはアルコキシドである。
発酵および発酵培地
本発明において、微生物がC3~C12メタクリル酸エステルを生産する条件下で、発酵培地中で微生物が提供される。
エネルギー作物バイオマス供給源としては、短期輪作雑木林または森林、ススキなどの非木材草本、ヘンプスイッチグラス、アシまたはライムギ、砂糖などの農作物、デンプンまたは油作物または微細藻類または大型藻類および海藻などの水生植物が挙げられ得るが限定されない。
食品廃棄物としては、果皮/皮、殻、殻皮、芯、種/核果、動物または魚の食用に適さない部分、絞り汁からのパルプおよび石油抽出物、醸造由来の大麦絞り粕またはホップ、一般家庭の台所の廃棄物、ラードまたは油または脂肪が挙げられ得るが限定されない。
培養プロセスは、好ましくは工業的規模で行われる。工業的規模のプロセスは、≧0.01m3、好ましくは≧0.1m3、好ましくは≧0.5m3、好ましくは≧5m3、好ましくは≧10m3、より好ましくは≧25m3、より好ましくは≧50m3、より好ましくは≧100m3、最も好ましくは≧200m3である体積規模の1つ以上の発酵槽中での培養プロセスを包含すると理解される。
一般的な材料および方法
培養物増殖および維持
微生物
エスケリキア・コリ(Escherichia coli)およびサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)株を16%グリセロール保存溶液中、-80℃で保存した。実験用培養物を寒天プレート上で準備した。
ルリア・ベルターニ(LB)および寒天調製
LB培地に言及するときはいつも、ルリア・ベルターニ高塩濃度培地(Melford)(25g/L)を使用した。カゼイン消化物からのペプトン(10g)、酵母エキス(5g)および塩化ナトリウム(10g)を1L水中で溶解させることによってLB培地を調製した。126℃、15分間オートクレーブにかけることによってこの混合物を滅菌し、次いで室温まで冷ました。液体LB培地は、室温で最長1週間、密封滅菌デュラン瓶中で保存した。LB高塩濃度培地(25g/L)および寒天(20g/L)を使用して、LB寒天プレートを調製した。オートクレーブにかけ、50℃水浴中で冷ました後、無菌的技術を使用して滅菌ペトリ皿に注ぐことによって、LBおよび寒天混合物を滅菌した。4℃で最長2週間にわたりプレートを保存した。
酵母エキス-ペプトン-デキストロース(YEPD)および寒天調製
蒸留水(1L)中で酵母エキス(3g)、麦芽エキス(3g)、ダイズ由来ペプトン(5g)およびグルコース(10g)を溶解させることによって、酵母エキス-ペプトン-デキストロース(YEPD)培地および寒天プレートを調製した。寒天プレートを調製する場合は、寒天(15g)を添加した。混合物を126℃で15分間オートクレーブにかけ、次いで60℃に冷ました後、無菌的技術を使用してプレートを滅菌ペトリ皿に流し込んだ。4℃で最長2週間にわたりプレートを保存した。室温で最長1週間にわたり液体YEPD培地を保存した。
MSXブロス調製
最少塩(MSX)培地を3つの部分で調製した;MSA、MSBおよびVishniac微量元素。EDTA二ナトリウム塩(50g)を水(800mL)と合わせ、KOHペレット(1回で2~3粒)を添加することにより溶解させることによって、Vishniac微量元素溶液(1L)を調製した。次に化学物質を次の順序で添加した;ZnSO4(2.2g)、CaCl2(5.54g)、MnCl2・4H2O(5.06g)、FeSO4・7H2O(5g)、(NH4)6Mo7O24・4H2O(1.1g)、CuSO4・5H2O(1.57g)およびCoCl2・6H2O(1.61g)。KOH(1M)を使用して溶液をpH6に調整し、次いで水を使用して1Lにした。溶液を4℃で最長6か月間保存した。水(660mL)中でKH2PO4(6g)およびVishniac微量元素(2mL)を溶解させることによってMSAを調製した。KOH(1M)を使用して溶液をpH7に調整した。次いで、溶液を水で760mLにした。水(200mL)中でNH4Cl(3g)およびMgSO4・7H2O(0.4g)を溶解させることによって、MSBを調製した。水(100mL)中でD-グルコース(12.5g)を溶解させることによって、グルコース(12.5%)の保存溶液も調製した。126℃で個別に15分間にわたり、MSA、MSBおよびグルコース(40mL)をオートクレーブにかけ、次に、冷めたら無菌的に合わせて、最終的な溶液のpHが6.8となった。この溶液を室温で最長1週間にわたり保存した。
液体培地中での微生物の培養
全般
4本の使い捨て接種用ループを用いて、グリセロール保存溶液から、E.コリ(E.coli)およびS.セレビシエ(S.cerevisiae)を滅菌寒天プレート上に画線した。接種したプレートをE.コリ(E.coli)およびS.セレビシエ(S.cerevisiae)に対してそれぞれ37℃または30℃にてインキュベーターに一晩入れた。無菌技術を使用して、適量の滅菌LB、YEPDまたはMSX培地(100mLフラスコ中25mLの培地および250mLフラスコ中50mLの培地)を滅菌エーレンマイヤーフラスコに添加し、ポリウレタンフォーム栓を嵌め込み、アルミホイルで覆った。寒天プレートから接種するために、使い捨て接種用ループを用いて、よく単離された単一コロニーをプレートから取り出した。適切な培地を含有する予めオートクレーブ処理したフラスコにコロニーを移した。フラスコストッパーを取り換え、個々の微生物に対して30または37℃、200rpmでオービタルインキュベーターにおいてフラスコを温置した。OD600値が≒0.8に達したら、滅菌ピペットを使用して接種物のアリコートを一晩培養物から取り出し、予めオートクレーブ処理したフラスコに移した。培養のこのステップで必要とされるフラスコのタイプおよび体積は各試験に特異的であり、この章の各関連セクションで述べる。この方法は、この論文全体を通じて行われる増殖および毒性試験のための全ての培養物を最初に接種するために使用した。
増殖阻害試験-振盪フラスコ培養物
メタクリル酸エステルの揮発性およびプラスチックウェルプレートを分解する能力ゆえに、滅菌40mLテフロン(登録商標)密封ガラスバイアル中でメタクリル酸エステル毒性試験を行った。無菌的技術を使用して、各バイアルに対して、LBまたはMSX培地の適切な培地をE.コリ(E.coli)に対して添加し、S.セレビシエ(S.cerevisiae)に対してYEPDを添加した。次いで培地にE.コリ(E.coli)またはS.セレビシエ(S.cerevisiae)の一晩培養物(100μL)を接種した。次に、対照試験としてこれらの構成成分のみを含有するバイアルを1本だけ残し、残りの3本のバイアルに所望のメタクリル酸エステルを添加した。メタクリル酸エステルあたり4本のバイアルを、E.コリ(E.coli)またはS.セレビシエ(S.cerevisiae)に対してそれぞれ30または37℃、250rpmに設定したオービタルインキュベーターに移した。最初に30分ごとに水媒体相を試料採取し、細胞が指数増殖期に入ったら10分ごとに試料採取し、定常期に達したら再び30分ごとに試料採取して、増殖曲線を作成した。滅菌ガラスシリンジおよび針を使用してテフロン(登録商標)密封フタを通じて試料を採取し、適切な検出範囲に試料を希釈して、UV/Vis分光光度計を使用してOD600の値を記録した。
バイオマス濃度
ポリスチレンキュベット(10mm経路長)を使用して、Agilent8453分光光度計で600nmにて光学密度(OD)測定を行った。分析しようとする試料(1mL)をキュベットに移し、ODを測定した。読み取り値が0~0.8の範囲外であった場合、指定範囲内にそれらが入るまで試料をdH2O中で10倍希釈した。
ガスクロマトグラフィー
次の操作条件下でガスクロマトグラフィーを使用して、BMA/MMA抽出実験からの試料を分析した:
発明者らは、微生物、特にE.コリ(E.coli)株MG1655およびS.セレビシエ(S.cerevisiae)株DSM70449に対するC3~C12メタクリル酸エステルの毒性を調べた。
組み換えエスケリキア・コリ(Escherichia coli)による2-ケトイソ吉草酸エステル(2-ketoisovalerate)からのメタクリル酸ブチルの生産
次いで、発明者らは、C3~C12メタクリル酸エステル、例えばメタクリル酸ブチルがE.コリ(E.coli)などの微生物により生産され得るか否かを判定するための実験を行った。
有機溶媒へのBMAの抽出
組み換えエスケリキア・コリ(Escherichia coli)による2-ケトイソ吉草酸エステル(2-ketoisovalerate)からのメタクリル酸ブチルの生産を明らかにした上記試験後、発明者らは、発酵培地からのC3~C12メタクリル酸エステル、例えばBMAの抽出を調べるために重要な実験を行った。
エステル交換反応によるBMAからのMMA生産
本発明の方法において、発酵を介して得られたBMAに対してエステル交換反応を行い、MMAを生成させた。発明者らは、高い反応変換および選択性で動作し得る有効なエステル交換反応プロセスがどのように開発され得るかを決定するために実験を行った。
窒素の不活性雰囲気下にて、三つ口シュレンクフラスコ中でエステル交換反応実験を行った。反応溶液に熱電対を与えることによって、反応温度を決定した。一般に、いくつかの反応試料を反応中に採取した。しかし、最終的実験試料が、反応が起こらなかったことを示した場合、より早期の試料は分析しなかった。
メタノールおよびナトリウムメトキシドを用いたn-BMAのエステル交換反応
n-BMA(1mol、142.20g)、MeOH(1mol、32.04g)、4-ヒドロキシ-TEMPO(0.1g)およびNaOMe(1.01g、18.7mmol)を窒素下で三つ口250mLシュレンクフラスコに添加した。フラスコの1つの口を栓で塞ぎ、1つの口をシリコンバンジ(bunge)で塞ぎ、これを使用して熱電対を反応溶液に入れ、3番目の口をコンデンサーに連結した。温度を最初におよそ20℃で1時間維持し、次いで、88.2℃の還流温度に到達するまで、毎時およそ10℃ずつ上昇させた。各温度点で試料を採取し、ガスクロマトグラフィーにより分析した。
メタノールおよび水酸化リチウムを用いたn-BMAのエステル交換
n-BMA(1mol、142.20g)、MeOH(1mol、32.04g)、4-ヒドロキシ-TEMPO(0.1g)およびLiOH(1.01g、42mmol)を窒素下で三つ口250mLシュレンクフラスコに添加した。フラスコの1つの口を栓で塞ぎ、1つの口をシリコン栓で塞ぎ、これを使用して熱電対を反応溶液に入れ、3番目の口をコンデンサーに連結した。温度を最初におよそ20℃で1時間維持し、次いで、88.2℃の還流温度に到達するまで、毎時およそ10℃ずつ上昇させた。各温度点で試料を採取し、ガスクロマトグラフィーにより分析した。
次に、反応物の還流温度での反応速度を決定するために、(触媒として水酸化リチウムを使用して)反復実験を行った。
メタノールおよびリチウムメトキシドを用いたn-BMAのエステル交換
密封フラスコ中で撹拌することにより、リチウムメトキシド(0.79g、20.9mmol)をメタノール(32.04g、1.00mol)中で溶解させた。nBMA(142.20g、1.00mol)および4-ヒドロキシ-TEMPO(0.10g)の溶液を窒素雰囲気(91℃)下で加熱した。温度が安定したら、触媒およびメタノール溶液を添加し、還流温度に到達した(88℃)。最初の10分間は2分ごとに試料を採取し、1時間にわたり30分ごとに採取した。シリカを通じてこれらの試料をろ過し、ガスクロマトグラフィーにより分析した。
nBMAからMMAへのエステル交換に対する触媒としてのLiOHおよびLiOMeの比較
2種類のリチウム触媒、水酸化リチウムおよびリチウムメトキシドの非活性化度も調べた。これは触媒寿命を調べることであった。
エステル交換反応における水量増加の効果
本発明の方法において、発酵反応は水性環境で行われ、したがって生産されるC3~C12メタクリル酸エステルは水で飽和される。しかし驚くべきことに、水はエステル交換反応に影響を及ぼす。
生体内変換
異なるアルコールを使用して生体内変換を比較するために、メタクリル酸エステル生産のために修飾されたE.コリ(E.coli)の新しい株において生体内変換実験を行った。
得られた培養物を遠心分離し、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH7)を用いて50のODになるようにペレットを再懸濁した。この再懸濁培養物のアリコート(15mL)を250mLショット瓶に入れ、15mLの80mM KIV(ケトイソ吉草酸エステル(ketoisovalerate))保存溶液を添加した。これにより、全体的なODが25になり、30mL体積中で40mM KIVおよび0.05Mリン酸ナトリウム緩衝液の最終濃度となった。5mMの最終濃度まで各アルコールを適切に(neat)添加した。ショット瓶中で30℃および250rpmにて生体内変換温置を行った。
生体内変換ブロスの0.5mL試料を採取し、0.5mLヘプタンを添加し、5分間にわたり混合物を連続的にボルテックス処理することによって、試料採取を行った。次いで、微量遠心分離(14,800rpm、5分)によって相を分離した。得られたヘプタン抽出物の0.2mL試料を採取し、GCバイアル(0.25mLバイアルインサート含有)に入れ、圧着した。次に、Agilent 5973質量選択検出器(シングル四重極)とともにAgilent 6890 series GCを使用して、試料に対してGC-MSを行った。ヘリウム担体ガスを用い、ZB-WAXPlus 30mカラム、内径250μmおよび膜厚0.25μmを使用して、分析物を分離した。具体的なGCの詳細は表6で与え、結果は表7で示す。
これらの研究は、触媒として第I族および第II族塩基性金属塩を使用して、特定の高い効率でMMAを生産させるためにC3~C12メタクリル酸エステル(特にn-BMA)がエステル交換され得ること、および水がない結果、より高い変換効率が得られることが示される。さらに、より高いエステルの生産がメタクリル酸メチルの場合よりも速い速度で進むことが示された。
Claims (34)
- メタクリル酸メチル(MMA)の生産のための方法であって、
a)発酵培地中で微生物を、前記微生物がC3~C12メタクリル酸エステルを生産する条件下において、提供及び培養するステップと;
b)前記発酵培地と接触する、前記発酵培地中よりも高濃度でC3~C12メタクリル酸エステルを含む有機相を提供するステップと;
c)前記C3~C12メタクリル酸エステルを含む前記有機相を取り出すステップと;
d)そのC 3~C12メタクリル酸エステルをメタノールでエステル交換反応して、メタクリル酸メチルを生成させるステップと
を含む、方法。 - ステップd)は、前記有機相からC 3 ~C 12 メタクリル酸エステルを分離した後に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記メタクリル酸エステルが、C3~C12アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキルアリールまたはアルケニルアリールメタクリル酸エステルから選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記メタクリル酸エステルが、メタクリル酸n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、t-ブチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロへキシル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、デシル、ドデシル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、イソボルニル、アリルまたはシンナミルから選択される、請求項1~3の何れか1項に記載の方法。
- 前記微生物が、E.コリ(E.coli)、コリネバクテリウム・グルタミクム(Corynebacterium glutamicum)、シュードモナス・フルオレセンス(Pseudomonas fluorescens)またはシュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)を含む、請求項1~4の何れか1項に記載の方法。
- 前記微生物が、野生型よりも多くのC3~C12メタクリル酸エステルを生産するように遺伝学的に修飾される、請求項1~5の何れか1項に記載の方法。
- 前記微生物が、イソブチリル-CoAをメタクリリル-CoAに変換し得る1つ以上の酵素を発現する、請求項1~6の何れか1項に記載の方法。
- 前記微生物が、適切なC3~C12 アルコールの存在下または非存在下で、メタクリリル-CoAをC3~C12メタクリル酸エステルに変換し得る1つ以上の酵素を発現する、請求項1~7の何れか1項に記載の方法。
- 前記微生物が、オキシダーゼ、デヒドロゲナーゼまたはオキシドレダクターゼ酵素およびアルコールアシルトランスフェラーゼ酵素を発現する、請求項1~8の何れか1項に記載の方法。
- 前記オキシダーゼがアシルCoAオキシダーゼである、請求項9に記載の方法。
- 前記オキシダーゼが、アラビドプシス・タリアナ(Arabidopsis thaliana)からのACX4である、請求項9または10に記載の方法。
- 前記微生物が、2-ケトイソ吉草酸をイソブチリル-CoAに変換し得る1つ以上の酵素を発現する、請求項1~11の何れか1項に記載の方法。
- 前記酵素が、分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ酵素複合体またはオキシドレダクターゼ酵素を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ酵素複合体が、P.プチダ(P.putida)由来の分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ(BCKD)、バチルス・スブチリス(Bacillus subtilis)由来のBCKD、P.エルギノーサ(P.aeuruginosa)由来のBCKD、A.タリアナ(A.thaliana)由来のBCKD、ストレプトミセス・コエリコロル(Streptomyces coelicolor)由来のBCKDまたはサーマス・サーモフィルス(Thermus thermophiles)由来のBCKDを含む、請求項13に記載の方法。
- ステップd)の前記エステル交換が、メタノールおよび触媒の存在下で行われる、請求項1~14の何れか1項に記載の方法。
- 前記触媒が塩基性触媒である、請求項15に記載の方法。
- 前記触媒が、金属酸化物、水酸化物、炭酸塩、酢酸塩(エタン酸塩)、シュウ酸塩、アルコキシド、炭酸水素塩、上記のうち1つの四級アンモニウム化合物、アルキルまたはフェニルアミン、ジアザビシクロウンデセンおよびジアザビシクロノナンから選択される、請求項15または16に記載の方法。
- 前記触媒が、次のうち1つ以上:LiOH、NaOH、KOH、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Ba(OH)2、CsOH、Sr(OH)2、RbOH、NH4OH、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3、BaCO3、(NH4)2CO3、LiHCO3、NaHCO3、KHCO3、RbHCO3、CsHCO3、Mg(HCO3)2、Ca(HCO3)2、Sr(HCO3)2、Ba(HCO3)2、NH4HCO3、Li2O、Na2O、K2O、Rb2O、Cs2O、MgO、CaO、SrO、BaO、Li(OR1)、Na(OR1)、K(OR1)、Rb(OR1)、Cs(OR1)、Mg(OR1)2、Ca(OR1)2、Sr(OR1)2、Ba(OR1)2、NH4(OR1)(式中、R1は、何らかのC1~C6の分岐、非分岐または環式アルキル基であり、これらは任意選択により1つ以上の官能基で置換される);NH4(R2CO2)、Li(R2CO2)、Na(R2CO2)、K(R2CO2)、Rb(R2CO2)、Cs(R2CO2)、Mg(R2CO2)2、Ca(R2CO2)2、Sr(R2CO2)2またはBa(R2CO2)2(式中、R2CO2は酢酸塩である);(NH4)2(CO2R3CO2)、Li2(CO2R3CO2)、Na2(CO2R3CO2)、K2(CO2R3CO2)、Rb2(CO2R3CO2)、Cs2(CO2R3CO2)、Mg(CO2R3CO2)、Ca(CO2R3CO2)、Sr(CO2R3CO2)、Ba(CO2R3CO2)、(NH4)2(CO2R3CO2)(式中、CO2R3CO2はシュウ酸塩である);メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、アニリン;R4NOH(式中、Rは、メチル、エチル、プロピル、ブチルである);ジアザビシクロウンデセンおよびジアザビシクロノナンから選択される、請求項15~17の何れか1項に記載の方法。
- 前記触媒が、第I族または第II族金属塩から選択される、請求項15~18の何れか1項に記載の方法。
- 前記触媒が、第I族または第II族金属酸化物、水酸化物、炭酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アルコキシドおよび炭酸水素塩から選択される、請求項15~19の何れか1項に記載の方法。
- 前記触媒が第I族金属塩である、請求項15~20の何れか1項に記載の方法。
- 前記触媒が第I族メトキシドである、請求項15~21の何れか1項に記載の方法。
- 前記触媒が均一系触媒である、請求項15~22の何れか1項に記載の方法。
- 前記触媒が、ナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、カリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項15~23の何れか1項に記載の方法。
- ステップd)の前記エステル交換が、前記触媒に対するmol%水が50%以下、例えば40%、30%、35%、20%、10%、5%、4%、3%、2%または1%などの条件で行われる、請求項15~24の何れか1項に記載の方法。
- 前記有機相を乾燥させるステップが、任意選択により蒸留によって、ステップd)の前記エステル交換の前に行われる、請求項1~25の何れか1項に記載の方法。
- ステップd)の前記エステル交換が、水の非存在下で行われる、請求項1~26の何れか1項に記載の方法。
- 前記発酵培地中でのC3~C12メタクリル酸エステルのタイターがおよそ220mg/Lである、請求項1~27の何れか1項に記載の方法。
- ステップb)で提供される前記有機相が、前記微生物により生産される前記C3~C12メタクリル酸エステルによって提供される、請求項1~28の何れか1項に記載の方法。
- ステップb)で提供される前記有機相が、前記発酵培地と接触する外部の有機溶媒を含む、請求項1~29の何れか1項に記載の方法。
- 前記有機溶媒が生体適合性である、請求項30に記載の方法。
- 前記有機溶媒が3.0以上のlogPo/w値を有する、請求項30または31に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、トリブチリン、イソプロピルベンゼン、n-プロピルベンゼン、シクロヘプタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロオクタン、イソオクタン、1,4-ジイソプロピルベンゼン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項30~32の何れか1項に記載の方法。
- 前記有機相中の前記C3~C12メタクリル酸エステルを精製することをさらに含む、請求項1~33の何れか1項に記載の方法。
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