JP7482247B2 - 粒子セトリングデバイス - Google Patents
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Description
(関連出願の相互参照)
本願は、「PARTICLE SETTLING DEVICES」と題する２０２０年３月１９日付で出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／９９１，９７６号に対して３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．セクション１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する。また、２０１９年４月４日付で出願された米国特許出願第１６／３７５，６８３号（現在、米国特許第１０，５７６，３９９号であり、これは、２０１８年４月１８日付で出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／６５９，２９５号に対して３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．セクション１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものである）に関連し、２０１７年５月４日付で出願された米国特許出願第１５／５８６，９０２号（現在は、米国特許第１０，５９６，４９２号であり、２０１７年１月５日付で出願された米国特許出願第１５／３２４，０６２号の一部継続出願である）に関連し、ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６３１９５号（２０１５年１２月１日の国際出願日を有し、米国が指定されているもの）に関連する。また、本願は、２０１６年５月６日付で出願された米国仮特許出願第６２／３３２，５４６号に関連し、２０１７年２月１５日付で出願された米国仮特許出願第６２／４５９，５０９号にも関連している。米国特許出願第１５／３２４，０６２号は、ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３９７２３号（２０１５年７月９日の国際出願日を有し、米国が指定されているもの）の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．３７１に基づく国内段階の出願である。このＰＣＴ出願は、２０１４年７月９日付で出願した米国仮特許出願番号第６２／０２２，２７６号の利益、および２０１４年８月１４日付で出願した米国仮特許出願番号第６２／０３７，５１３号の利益を主張している。ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６３１９５号は、２０１４年１２月１日付で出願された米国仮特許出願番号第６２／０８６，１２２号の利益を主張している。これらの出願は、全て、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている（又は援用されている）。
本願は、「PARTICLE SETTLING DEVICES」と題する２０２０年３月１９日付で出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／９９１，９７６号に対して３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．セクション１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張する。また、２０１９年４月４日付で出願された米国特許出願第１６／３７５，６８３号（現在、米国特許第１０，５７６，３９９号であり、これは、２０１８年４月１８日付で出願された米国仮特許出願シリアル番号第６２／６５９，２９５号に対して３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．セクション１１９（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものである）に関連し、２０１７年５月４日付で出願された米国特許出願第１５／５８６，９０２号（現在は、米国特許第１０，５９６，４９２号であり、２０１７年１月５日付で出願された米国特許出願第１５／３２４，０６２号の一部継続出願である）に関連し、ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６３１９５号（２０１５年１２月１日の国際出願日を有し、米国が指定されているもの）に関連する。また、本願は、２０１６年５月６日付で出願された米国仮特許出願第６２／３３２，５４６号に関連し、２０１７年２月１５日付で出願された米国仮特許出願第６２／４５９，５０９号にも関連している。米国特許出願第１５／３２４，０６２号は、ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３９７２３号（２０１５年７月９日の国際出願日を有し、米国が指定されているもの）の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．３７１に基づく国内段階の出願である。このＰＣＴ出願は、２０１４年７月９日付で出願した米国仮特許出願番号第６２／０２２，２７６号の利益、および２０１４年８月１４日付で出願した米国仮特許出願番号第６２／０３７，５１３号の利益を主張している。ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６３１９５号は、２０１４年１２月１日付で出願された米国仮特許出願番号第６２／０８６，１２２号の利益を主張している。これらの出願は、全て、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている（又は援用されている）。
（分野）
本開示は、細胞または粒子のセトリングデバイス（又はセトリング装置又は沈降デバイス又は沈降装置）を提供する。当該セトリングデバイスでは、多層化された傾斜表面へのセトリング（又は沈降）が強化されている。本開示のデバイスは、多数の分野での用途を有しており、例えば、以下の（ｉ）～（ｖｉ）が挙げられる。
（ｉ）ポリペプチド、ホルモン、タンパク質または糖タンパク質、ワクチンまたはワクチン様の粒子、または他の小さな化学製品（例えば、エタノール、イソブタノール、イソプレノイド、フレーバーおよびフレグランスの化合物）などを分泌する細胞密度の高い生物学的な細胞培養物（哺乳動物、微生物、植物または藻類の細胞培養物）；
（ｉｉ）多孔性または非多孔性の固体の触媒粒子（固体粒子をとりまく液相または気相での化学反応を触媒するもの）を分離およびリサイクルすること；
（ｉｉｉ）物理的な変換（又は変態又はトランスフォーメーション）（例えば、結晶化（又はクリスタリゼーション）、凝結（又はフロキュレーション）、凝集（又はアグロメレーション）、沈殿（又はプレシピテーション））などにおいて、新たに形成される固体を周囲の液相から分離および回収すること；
（ｉｖ）アフィニティ・リガンド（例えば、マイクロスフィア・ビーズに固定化（又はイモビライゼーション）されたプロテインＡ）に分泌タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）などを捕捉および精製すること；
（ｖ）様々な哺乳動物の細胞(例えば、ヒト間葉系幹細胞、分化したヒトの細胞（例えば、心筋細胞または赤血球細胞）、修飾されたヒトの細胞（例えば、キメラ抗原受容体がトランスフェクトされたＴ細胞またはＣＡＲ－Ｔ細胞（自家または同種の細胞治療用途のための細胞））などのインビトロ（in vitro）での増殖（又は成長）；および
（ｖｉ）複雑な生物学的なコンソーシアムまたは活性スラッジ（又は下水浄化泥）または他の固体粒子を沈降（又はセトリング）および除去することによって、大規模な都市または商業的な廃水処理プラントにおける処理水を清澄化すること。
本開示は、細胞または粒子のセトリングデバイス（又はセトリング装置又は沈降デバイス又は沈降装置）を提供する。当該セトリングデバイスでは、多層化された傾斜表面へのセトリング（又は沈降）が強化されている。本開示のデバイスは、多数の分野での用途を有しており、例えば、以下の（ｉ）～（ｖｉ）が挙げられる。
（ｉ）ポリペプチド、ホルモン、タンパク質または糖タンパク質、ワクチンまたはワクチン様の粒子、または他の小さな化学製品（例えば、エタノール、イソブタノール、イソプレノイド、フレーバーおよびフレグランスの化合物）などを分泌する細胞密度の高い生物学的な細胞培養物（哺乳動物、微生物、植物または藻類の細胞培養物）；
（ｉｉ）多孔性または非多孔性の固体の触媒粒子（固体粒子をとりまく液相または気相での化学反応を触媒するもの）を分離およびリサイクルすること；
（ｉｉｉ）物理的な変換（又は変態又はトランスフォーメーション）（例えば、結晶化（又はクリスタリゼーション）、凝結（又はフロキュレーション）、凝集（又はアグロメレーション）、沈殿（又はプレシピテーション））などにおいて、新たに形成される固体を周囲の液相から分離および回収すること；
（ｉｖ）アフィニティ・リガンド（例えば、マイクロスフィア・ビーズに固定化（又はイモビライゼーション）されたプロテインＡ）に分泌タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）などを捕捉および精製すること；
（ｖ）様々な哺乳動物の細胞(例えば、ヒト間葉系幹細胞、分化したヒトの細胞（例えば、心筋細胞または赤血球細胞）、修飾されたヒトの細胞（例えば、キメラ抗原受容体がトランスフェクトされたＴ細胞またはＣＡＲ－Ｔ細胞（自家または同種の細胞治療用途のための細胞））などのインビトロ（in vitro）での増殖（又は成長）；および
（ｖｉ）複雑な生物学的なコンソーシアムまたは活性スラッジ（又は下水浄化泥）または他の固体粒子を沈降（又はセトリング）および除去することによって、大規模な都市または商業的な廃水処理プラントにおける処理水を清澄化すること。
（関連技術の説明）
セトリングデバイス（又はセトリング装置又は沈降デバイス又は沈降装置）の上記のすべての適用分野のなかでも、より即応性のある適用可能な十分に確立された分野は、組み換え微生物または哺乳動物の細胞の懸濁培養物から分泌される生物学的なタンパク質、ポリペプチドまたはホルモンの産生である。組み換え哺乳動物細胞や微生物細胞で生物学的なタンパク質を産生する最も一般的な方法は、フェッドバッチ培養に依存している。フェッドバッチ培養では、細胞が高い細胞密度まで成長（又は増殖）し、次いで、典型的には、誘導培地（又はインダクション・メディア）または誘導剤（又はインデューサ）に暴露され、タンパク質の産生を誘発している。所望のタンパク質が細胞から分泌されるのであれば、フェッドバッチ培養から連続パーフュージョン培養（又は連続灌流培養）に切り替えた方がより有益である。連続パーフュージョン培養は、かなり長い培養期間にわたって、高い細胞密度および高い生産性を維持することができる。連続パーフュージョン培養の間には、生産的な生きた細胞は、維持されるか、あるいはバイオリアクタにリサイクルされて戻される。その間、分泌されたタンパク質は、バイオリアクタから連続的に回収（又は収穫又はハーベスト）され、下流の精製プロセスに送られる。
セトリングデバイス（又はセトリング装置又は沈降デバイス又は沈降装置）の上記のすべての適用分野のなかでも、より即応性のある適用可能な十分に確立された分野は、組み換え微生物または哺乳動物の細胞の懸濁培養物から分泌される生物学的なタンパク質、ポリペプチドまたはホルモンの産生である。組み換え哺乳動物細胞や微生物細胞で生物学的なタンパク質を産生する最も一般的な方法は、フェッドバッチ培養に依存している。フェッドバッチ培養では、細胞が高い細胞密度まで成長（又は増殖）し、次いで、典型的には、誘導培地（又はインダクション・メディア）または誘導剤（又はインデューサ）に暴露され、タンパク質の産生を誘発している。所望のタンパク質が細胞から分泌されるのであれば、フェッドバッチ培養から連続パーフュージョン培養（又は連続灌流培養）に切り替えた方がより有益である。連続パーフュージョン培養は、かなり長い培養期間にわたって、高い細胞密度および高い生産性を維持することができる。連続パーフュージョン培養の間には、生産的な生きた細胞は、維持されるか、あるいはバイオリアクタにリサイクルされて戻される。その間、分泌されたタンパク質は、バイオリアクタから連続的に回収（又は収穫又はハーベスト）され、下流の精製プロセスに送られる。
以下の（１）～（４）がフェッドバッチ培養と比較した場合の連続パーフュージョン培養のいくつかの重要な利点である。
（１）分泌されるタンパク質の産物は、バイオリアクタから連続的に除去される。かかる産物は、死んだ細胞から培養培地（又は培養媒体）中に放出されるタンパク質分解酵素および／または解糖酵素による潜在的な分解を受けることがない。
（２）生産的な生きた細胞は、維持されるか、あるいはリサイクルされて戻されて、連続パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、高い細胞密度を達成する。生産的な生きた細胞は、連続パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、はるかに長い培養期間にわたって、制御されたバイオリアクタ環境において、価値あるタンパク質を産生し続ける。これは、それぞれのフェッドバッチ培養の終了時に殺してバイオリアクタから取り出すのとは異なるものである。
（３）パーフュージョン・バイオリアクタの環境は、定常状態にかなり近い状態を維持することができる（それにより、設計上、より一貫した製品の品質を維持する）。このとき、新鮮な栄養培地（又は培養媒体）を連続的にに添加して、回収したタンパク質産生物とともに老廃物を除去する。これは、フェッドバッチ培養における栄養分および老廃物の濃度が動的に変化するのとは異なるものである。
（４）セル・リテンション・デバイス（又は細胞保持装置）のサブセットを使用することによって、より小さい死細胞または瀕死の細胞を、パーフュージョン・バイオリアクタから選択的に除去することができる。その後、これらの細胞は、溶解し、その細胞内酵素を放出する。それによって、高い生存率（又はバイアビリティ・フラクション（viability fraction））の細胞を維持し、高品質の分泌タンパク質産生物を、回収された状態で維持する。
（１）分泌されるタンパク質の産物は、バイオリアクタから連続的に除去される。かかる産物は、死んだ細胞から培養培地（又は培養媒体）中に放出されるタンパク質分解酵素および／または解糖酵素による潜在的な分解を受けることがない。
（２）生産的な生きた細胞は、維持されるか、あるいはリサイクルされて戻されて、連続パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、高い細胞密度を達成する。生産的な生きた細胞は、連続パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、はるかに長い培養期間にわたって、制御されたバイオリアクタ環境において、価値あるタンパク質を産生し続ける。これは、それぞれのフェッドバッチ培養の終了時に殺してバイオリアクタから取り出すのとは異なるものである。
（３）パーフュージョン・バイオリアクタの環境は、定常状態にかなり近い状態を維持することができる（それにより、設計上、より一貫した製品の品質を維持する）。このとき、新鮮な栄養培地（又は培養媒体）を連続的にに添加して、回収したタンパク質産生物とともに老廃物を除去する。これは、フェッドバッチ培養における栄養分および老廃物の濃度が動的に変化するのとは異なるものである。
（４）セル・リテンション・デバイス（又は細胞保持装置）のサブセットを使用することによって、より小さい死細胞または瀕死の細胞を、パーフュージョン・バイオリアクタから選択的に除去することができる。その後、これらの細胞は、溶解し、その細胞内酵素を放出する。それによって、高い生存率（又はバイアビリティ・フラクション（viability fraction））の細胞を維持し、高品質の分泌タンパク質産生物を、回収された状態で維持する。
哺乳動物の細胞培養の産業では、多くのセル・リテンション・デバイス（又は細胞保持装置）が開発されている。
例えば、インターナル・スピン・フィルタ・デバイス（Himmelfarbら、Science 164：555-557、1969）、エクスターナル・フィルトレーション・モジュール（Brennanら、Biotechnol．Techniques、1（3）．169-174, 1987）、ホロー・ファイバー・モジュール（Knazekら、Science, 178: 65-67, 1972）、サイクロンでの重力によるセトリング（Kitanoら, Appli. Microbiol. Biotechnol. 24, 282-286, 1986）、傾斜セトラ（Battら, Biotechnology Progress, 6:458-464, 1990）、連続遠心分離（Johnsonら、Biotechnology Progress, 12, 855-864, 1999）、およびアコースティック・フィルタリング（Gorenfloら、Biotechnology Progress, 19, 30-36, 2003）。
サイクロンは、哺乳動物の細胞培養の実験に使用されるデバイスの寸法（又は大きさ又はサイズ）およびハーベスト・フロー・レート（又は回収フローレート）では、十分な細胞分離のための十分な遠心力を発生させることができないことが判明している（Kitanoら、1986）。哺乳動物細胞は、効率的な細胞分離に必要とされるより高いフローレート（又は流速又は流量）（および遠心力）において、深刻なダメージ（又は損傷）を受ける（Elsayedら、Eng. Life Sci., 6: 347-354, 2006）。他のデバイス（又は装置）のほとんどが、回収物（又はハーベスト）から、全ての哺乳動物細胞を適切に保持（又はリテンション）する。その一方で、かかるデバイス（又は装置）は、バイオリアクタにおいて、所望の生細胞から死細胞を分離することができない。その結果、死細胞は、パーフュージョン・バイオリアクタ内に蓄積され続けて、メンブレンフィルタが目詰まりを起こし、連続パーフュージョン・バイオリアクタを停止せざるを得ない（哺乳動物細胞の培養では、典型的には、３～４週間以内）。
例えば、インターナル・スピン・フィルタ・デバイス（Himmelfarbら、Science 164：555-557、1969）、エクスターナル・フィルトレーション・モジュール（Brennanら、Biotechnol．Techniques、1（3）．169-174, 1987）、ホロー・ファイバー・モジュール（Knazekら、Science, 178: 65-67, 1972）、サイクロンでの重力によるセトリング（Kitanoら, Appli. Microbiol. Biotechnol. 24, 282-286, 1986）、傾斜セトラ（Battら, Biotechnology Progress, 6:458-464, 1990）、連続遠心分離（Johnsonら、Biotechnology Progress, 12, 855-864, 1999）、およびアコースティック・フィルタリング（Gorenfloら、Biotechnology Progress, 19, 30-36, 2003）。
サイクロンは、哺乳動物の細胞培養の実験に使用されるデバイスの寸法（又は大きさ又はサイズ）およびハーベスト・フロー・レート（又は回収フローレート）では、十分な細胞分離のための十分な遠心力を発生させることができないことが判明している（Kitanoら、1986）。哺乳動物細胞は、効率的な細胞分離に必要とされるより高いフローレート（又は流速又は流量）（および遠心力）において、深刻なダメージ（又は損傷）を受ける（Elsayedら、Eng. Life Sci., 6: 347-354, 2006）。他のデバイス（又は装置）のほとんどが、回収物（又はハーベスト）から、全ての哺乳動物細胞を適切に保持（又はリテンション）する。その一方で、かかるデバイス（又は装置）は、バイオリアクタにおいて、所望の生細胞から死細胞を分離することができない。その結果、死細胞は、パーフュージョン・バイオリアクタ内に蓄積され続けて、メンブレンフィルタが目詰まりを起こし、連続パーフュージョン・バイオリアクタを停止せざるを得ない（哺乳動物細胞の培養では、典型的には、３～４週間以内）。
今日、利用可能な全てのセル・リテンション・デバイスのなかでも、傾斜セトラ（Battら、1990、上記、および Searlesら、Biotechnology Progress, 10：198-206、1994）だけが、オーバーフロー・ストリームまたはハーベスト・ストリームの中のより小さな死細胞および細胞破片の選択的な除去を可能にしている。その一方で、より大きく生産的な生きた哺乳動物細胞は、アンダーフローを介して、継続的にリサイクルされて、パーフュージョン・バイオリアクタに戻されている。したがって、タンパク質産生物が傾斜セトラのトップ（又は頂部又は上部）から連続的に回収される間において、高い生存率および高い細胞密度でパーフュージョン・バイオリアクタの操作（又は作動又は運転又はオペレーション）を無期限に続けることが実行できる。
傾斜セトラは、従前、マルチプレート・セトラまたはラメラ・セトラとして、スケールアップされている（Probstein, R. F., 米国特許第４，１５１，０８４号、１９７９年４月）。そして、いくつかの大規模な工業プロセス（例えば、廃水処理、飲用水の清澄化、メタル・フィニッシング（又は金属仕上げ）、マイニング（又は鉱業）および触媒のリサイクル）において、広く用いられてきた（例えば、Odueyngboら, 米国特許第７，０７８，４３９号、２００６年７月）。
シングル・プレートの傾斜セトラの最初の実証（Battら、1990）を引用して、哺乳動物の細胞培養の用途における分泌タンパク質の生産性（又はプロダクティビティ（productivity））を高めており、マルチ・プレート・セトラ・デバイスまたはラメラ・セトラ・デバイスが、ハイブリドーマ細胞の培養に用いるための傾斜セトラのスケールアップに関して、特許されている（Thompson および Wilson、米国特許第５，８１７，５０５号、１９９８年１０月）。このようなラメラ傾斜セトラ・デバイスを使用して、長期間にわたって（例えば、数ヶ月にわたって、パーフュージョン培養を終了する必要は、全くない）、高いバイオリアクタの生産性（又はプロダクティビティ）（高い細胞密度に起因する）および高い生存率（又はバイアビリティ）（＞９０％）で、連続パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、組み換え哺乳動物細胞を培養している。米国特許公開番号第２０１１／００９７８００号（Kaulingら）において、傾斜した角度でラップされた円筒形のチューブを使用した傾斜セトラのスケールアップバージョンが記載されている。このデバイス（又は装置）は、より大きな哺乳動物の細胞（例えば、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＨＥＫ、ＨＫＢ、ハイブリドーマ細胞、繊毛虫、および昆虫細胞）の培養に有用であることが記載されている。
より小さく、したがって、より困難な微生物細胞のパーフュージョン・バイオリアクタ培養において、分泌タンパク質産生物を回収（又は収穫又はハーベスト）するために、このようなセル・リテンション・デバイス（又は細胞保持装置）が実証されたことは、これれまでにない。ラメラ・セトラは、細胞のセトリング（又は沈降）を研究するために酵母細胞で試験されているが、限られた成功に終わっている（Bungay および Millspaugh, Biotechnology and Bioengineering, 23:640-641, 1984）。ハイドロサイクロンは、主として、ビールから酵母細胞を分離するために、酵母懸濁液で試験されているが、やはり、限られた成功しか得られていない（Yuanら、Bioseparation, 6：159-163, 1996；Cilliers および Harrison, Chemical Engineering Journal， 65：21-26， 1997）。
従って、比較的に小さなスペースで、液体懸濁液中の粒子において、遠心力および重力を解放することができる粒子セトリングデバイス（又は粒子セトリング装置又は粒子沈降デバイス又は粒子沈降装置）が望まれている。
（要旨）
本開示は、細胞または粒子のセトリングデバイスを提供する。当該セトリングデバイスでは、ハウジングの内部に配置（又は配列又は整列）される、多層化されて傾斜した表面において、セトリング（又は沈降）が強化されている。ハウジングは、サイクロン・ハウジングであってよい。本開示の粒子分離デバイス（又は粒子セパレーション・デバイス）は、多数の用途で使用することができ、先行技術の分離デバイスと比較して、大きな改善（又は改良）を示すことができる。かかるセトリング・デバイスにおいて、傾斜した表面は、複数の垂直（方向）の円筒形のプレートに取り付けられてよい。セトリング・デバイスは、螺旋円錐表面（又はスパイラル・コニカル・サーフェス）、または、いくつかの傾斜したプレート（角度が付いた円錐表面に近似していて、螺旋（又はスパイラル）のボトム（又は底部又は下部）に接続されている）を含んでよい。多数の層状の傾斜したプレートは、バルク液体からの粒子の沈降効率を向上させる。バルク流体は、円錐形のアセンブリの内部で下方または上方に運動（又は移動）するものである。円錐形のアセンブリにおいて、液体のボリューム（又は容量又は容積又は体積）は、円錐形または螺旋形の沈降表面の周囲部から沈降装置の中央部に向けて進んで運動（又は移動）するものである。
本開示は、細胞または粒子のセトリングデバイスを提供する。当該セトリングデバイスでは、ハウジングの内部に配置（又は配列又は整列）される、多層化されて傾斜した表面において、セトリング（又は沈降）が強化されている。ハウジングは、サイクロン・ハウジングであってよい。本開示の粒子分離デバイス（又は粒子セパレーション・デバイス）は、多数の用途で使用することができ、先行技術の分離デバイスと比較して、大きな改善（又は改良）を示すことができる。かかるセトリング・デバイスにおいて、傾斜した表面は、複数の垂直（方向）の円筒形のプレートに取り付けられてよい。セトリング・デバイスは、螺旋円錐表面（又はスパイラル・コニカル・サーフェス）、または、いくつかの傾斜したプレート（角度が付いた円錐表面に近似していて、螺旋（又はスパイラル）のボトム（又は底部又は下部）に接続されている）を含んでよい。多数の層状の傾斜したプレートは、バルク液体からの粒子の沈降効率を向上させる。バルク流体は、円錐形のアセンブリの内部で下方または上方に運動（又は移動）するものである。円錐形のアセンブリにおいて、液体のボリューム（又は容量又は容積又は体積）は、円錐形または螺旋形の沈降表面の周囲部から沈降装置の中央部に向けて進んで運動（又は移動）するものである。
本開示のセトラ・デバイスは、ハウジングを含んでよい。ハウジングは、連続した（又は一連の）積み重なった（又はスタックした）コーンを囲むものであり、このようなコーンは、ハウジングの内部に位置付けられており（又は配置されており）、中央の開口部に向かってテーパリングして下がっている（又はテーパ状になっている又は先細りしている）。垂直（方向）のプレートは存在していない。この実施形態のコーンは、互いに重ねられて、スタック状態で支持（又はサポート）されている。このような支持は、スタック内で連続するコーン間の距離（またはチャネル幅）を維持するサポート（又は支持体）によるものである。サポート（又は支持体）は、３以上の突出部（又はプロジェクション）を含んでよい。かかる突出部は、１以上のコーンの上方の表面（又は上面）および／または下方の表面（又は下面）に取り付けられている。それによって、所望の距離（所望のチャネル幅）で間隔をあけてコーンを連続して位置付けることができる（又は配置することができる）。必要に応じて、サポート（又は支持体）は、少なくとも３つのＬ字形の構成要素（又は要素又はエレメント）を含んでよい。Ｌ字形の構成要素は、各コーンの表面に相互接続されている。このような表面は、コーンの切り取られた頂部（又はアペックス）から遠位にある。Ｌ字形の構成要素は、第１の側部（又はサイド）を含み、頂部で第２の側部（又はサイド）に相互接続されている。Ｌ字形の構成要素は、上記の表面に相互接続されていて、そうすることで、第１の側部（又は側面又はサイド）が、コーンのスタックにおける第２コーンを支持するようになる。第２の側部（又はサイド）は、コーンの表面に対して、実質的に平行（又はパラレル）である。必要に応じて、第２の側部（又はサイド）は、ハウジングの内表面からコーンを離間するように、コーンを越えて突出してよい。いくつかの実施形態において、積み重ねられた円錐表面から中央の開口部に向けて液体または懸濁した粒子のフロー（又は流れ）を妨げるプラグ（又は栓）または他の障害物は存在していない。
本開示のセトラ・デバイスは、以下の（１）および（２）を囲むハウジングを含んでよい。
（１）２以上のコーンがスタックした第１スタック（それぞれのコーンが中央の開口部を有している）、および
（２）２以上のコーンがスタックした任意の第２スタック（それぞれのコーンが中央の開口部を有していて、そのボトム（又は底部又は下部）またはボトム（又は底部又は下部）付近で結合（又はジョイント）されており、円錐表面が、ハウジングのボトム（又は底部又は下部）にある中央の開口部に向けてテーパリングして下がっている（又はテーパ状になっている又は先細りしている）。
（１）２以上のコーンがスタックした第１スタック（それぞれのコーンが中央の開口部を有している）、および
（２）２以上のコーンがスタックした任意の第２スタック（それぞれのコーンが中央の開口部を有していて、そのボトム（又は底部又は下部）またはボトム（又は底部又は下部）付近で結合（又はジョイント）されており、円錐表面が、ハウジングのボトム（又は底部又は下部）にある中央の開口部に向けてテーパリングして下がっている（又はテーパ状になっている又は先細りしている）。
スタックしたコーン（又は積み重ねられた又は積層したコーン）（２以上のコーンがスタックした第１のスタックと、任意の第２スタックの両方においてスタックしたコーン）は、かかるスタックにおいて、次の連続するコーンの上方に各コーンを支持する少なくとも３つの突出部（又はプロジェクション）を含んでよい。突出部は、好ましくは、実質的に一定の距離で配置されており、ほぼ等しい寸法（又は大きさ又はサイズ）で形成されている。そうすることで、スタックのすべてのコーンの間にほぼ等しい間隔（又は空間又はスペース）で、スタックにおいて連続するコーンをそれぞれ保持（又は保持）している。一実施形態において、少なくとも３つの突出部が各コーンに対して存在する。それによって、連続するコーンをそれぞれ適切に支持（又はサポート）している。しかし、各コーンは、必要に応じて、３よりも多くの突出部を含んでよく、そうすることで、コーンを十分または適切に支持（又はサポート）している。例えば、各コーンは、４つの突出部を含んでよい。あるいは、８つの突出部を含んでよい。そうすることで、スタックにおいて、次の連続するコーンを支持（又はサポート）している。
突出部（又はプロジェクション）、または「垂直（方向）のサポート（又は支持体）」は、中央の開口部あるいはハウジングの内周部（ハウジングとコーンとの間にある）のまわりの隙間（又はギャップ）に向かって、沈降（又はセトリング）した粒子または細胞がコーンの表面を滑り落ちるのを妨げる障害物となり得るものである。かかる突出物は、コーンの片方の表面に取り付けられている。しかし、かかる突出物は、コーンのスタックにおいて、別のコーンに取り付けられる必要はない。したがって、かかる突出物は、必要ないものであり、ほとんどの実施形態において、スタック内の２以上のコーンを互いに結合させることはない。
好ましくは、コーンのスタックにおいて、それぞれ連続するコーンを支持（又はサポート）する突出部によって形成される連続的な円錐形の表面のそれぞれの間に実質的に一定の間隔（又は空間又はスペース）が存在する。連続するコーン間の間隔は、約１ｍｍ～約２．５ｃｍの間で変化させてよい。
このようなコーンの連続するスタックによって提供されるセトリング表面（又は沈降表面）の配置（又は配列又は整列又はアレンジメント）は、そのそれぞれが、次の連続するコーンによって支持（又はサポート）されるものであるが、次の連続するコーンに恒久的に取り付けられるものではないので、分離の用途に特に有用である。このような用途において、粒子セトリングデバイス、およびその中の円錐表面は、定期的または継続的なサービス（又は整備）（例えば、セトラ・デバイスの円錐形のセトリング表面の分解および洗浄）を必要とする。
このようなコーンの第１スタックおよび任意の第２のスタックの配置（又は配列又は整列又はアレンジメント）は、バルク液体がセトリングデバイスを通って運動（又は移動）することから、粒子のバルク液体からのセトリング効率（又は沈降効率）を顕著に向上させる。細胞などの粒子を含むバルク液体は、本開示のセトラ・デバイスのスタックしたコーンを通って運動（又は移動）するので、より大きな粒子（例えば、生産的で生きている細胞）がコーンの表面上に沈降（又はセトリング又はセトル）する。コーンの上方または第１のスタックを滑り落ちる細胞は、コーンの外縁部（又は外側のエッジ）まで円錐表面を滑り落ち、ハウジングの円錐部分に垂直（方向）に落下する。さらに、コーンの下方または第２のスタックを滑り落ちる細胞は、コーンの中央の開口部まで円錐表面を滑り落ち、ハウジングの中央の開口部に向かって垂直（方向）に落下する。
かかるデバイスは、従来のセトリングデバイスのより典型的な１次元または２次元のスケール（又はスケーリング）と比較して、分離表面が３次元的でボリューム（又は容量又は容積又は体積）に応じてスケールアップまたはスケールダウンされるため、様々な産業または用途または寸法（又は大きさ又はサイズ）（又は異なる産業または用途または寸法（又は大きさ又はサイズ））の分離のニーズに合わせて、スケールアップまたはスケールダウンすることができる。
本開示のデバイスのスケールアップは、ハウジングの直径を増加させる（および、それに対応して、内部に積み重ねられるコーンの直径を増加させる）および／またはハウジングの高さを増加させる（これは、コーンの第１スタックおよび第２スタックのいずれか一方または両方においてコーンの数を増加させる）ことによって単に実行することができる。細胞沈降（又はセル・セトリング）のための有効な投影面積は、ハウジングの直径の二乗に比例して増加し、内部の円筒の高さに比例して増加する。本開示のコンパクトなセトリングデバイスの有効な沈降面積（又はセトリング面積）は、ハウジングの直径の３乗に比例して（さらに内部のセトラの高さに比例して増加するものと仮定する）、またはハウジングのボリューム（又は容量又は容積又は体積）に等しく比例してスケールがアップする。このような有効沈降面積の３次元的なスケールアップまたはボリューム（又は容量又は容積又は体積）に応じてスケールアップすることによって、本開示のセトリングデバイスは、従前の傾斜セトラ・デバイスと比較して、はるかによりコンパクトになる。
様々なシリンダ（又は異なるシリンダ）またはコーンの間の環状の領域における半径（方向）の間隔（又は空間又はスペース）は、約１ｃｍ～約１０ｃｍであってよい。約２．５ｃｍ程度が最適である。傾斜したセトリング・コーンと、次の連続するコーンの内表面との間の小さなクリアランス（約１ｍｍ～１ｃｍ）は、沈降粒子（例えば、細胞）がコーンのボトム（又は底部又は下部）まで、ずっと滑り落ちるのではなく、コーンの表面を滑り落ち、側部（又は側面又はサイド）でコーンから出るのに有用な空間（又はスペース）を提供する。側部（又はサイド）から出る細胞は、各円筒の内側に沿って、垂直（方向）に沈降（又はセトリング）する。かかる沈降細胞は、各円筒のボトム（又は底部又は下部）にある円錐表面に到達すると、コーンの傾斜した表面を滑り落ち、サイクロン・ハウジングのボトム（又は底部又は下部）にある中央の開口部へと移動する。傾斜した円錐表面を下って中央の開口部に向かう間に流体の速度を増加させることの利点は、コーンを滑り落ちる沈降細胞の数が増加し、それらが中央の開口部に掃き落されることである。液体をより速い速度で蓄積させることではない。
沈降表面の傾斜の角度は、一定であっても、一定でなくてもよく、垂直（方向）から、約１５度（°）と約７５（°）との間の範囲内である。より粘着性の粒子（典型的には、哺乳動物の細胞）と共に使用する場合、傾斜の角度は、垂直（方向）により近いものであってよい（すなわち、垂直（方向）から約１５度（°））。粘着性のない固体触媒粒子と共に使用する場合、傾斜の角度は、垂直（方向）から、さらに離れてよい（例えば、垂直（方向）から約７５度（°））。いくつかの実施形態において、円錐表面は、弓形（又は弧状又はアーチ状）の長手方向の断面を有する。そうすることで、傾斜の角度が、長手軸に対して、約１０度（°）～約８０度（°）、または約１５度（°）～約７５度（°）の間で変化するようになる。
本開示のセトラ・デバイスは、すべて、ハウジングの第１開口部の反対側の端部において、ハウジングの少なくとも一部にわたって、クロージャ（又は封止部）またはリッド（又は蓋）を含んでよい。かかる実施形態のすべてにおいて、クロージャ（又は封止部）またはリッド（又は蓋）は、さらに、アウトレット（又は出口）またはポートを含んでよい。これらは、液体を除去するか、あるいはセトラ・デバイスに液体を入れるためのものである。ハウジングおよび／またはリッド（又は蓋）の開口部および追加のポートまたはアウトレット（又は出口）は、ハウジングの外部（又は外側）および内部（又は内側）と液体連通している。それによって、セトラ・デバイスのハウジングへの液体および／またはハウジングからの液体の通過を可能にしており、このような開口部またはインレット（または入口）／アウトレット（又は出口）の場合において、それぞれ、ハウジングに入る通路およびハウジングから出る通路は、開閉可能なバルブまたは他の機構を含んでよく、本開示のセトラ・デバイスに入る液体の流れ（又はフロー）または本開示のセトラ・デバイスから出る液体の流れ（又はフロー）を停止または制限することができる。
本開示の粒子セトリングデバイスは、ハウジングと、かかるハウジングの内部に配置される少なくとも１つの垂直（方向）のチューブ（又は管）とを含んでよい。少なくとも１つの垂直（方向）のチューブは、一方の端部が円錐表面と結合（又はジョイント）しており、この円錐表面は、サイクロン・ハウジングの第１開口部に向けてテーパ状に下がっている（又は先細りになっている）。ハウジングには、少なくとも１つの追加の開口部があり、これは、第１開口部の実質的に反対側にある。
円錐表面の傾斜の角度は、一実施形態において、垂直（方向）から約４５度（°）である。あるいは、垂直（方向）から約１５度（°）と、垂直（方向）から約７５度（°）との間で変化してよい。必要に応じて、円錐表面および／またはハウジングのトップ（又は頂部又は上部）またはボトム（又は底部又は下部）は、凹状（又は凹面）または凸状（又は凸面）の形状を有してよい。そうすることで、傾斜の角度が、垂直（方向）から約１５度（°）と、垂直（方向）から約７５度（°）との間で変化するようになる。
隣接する垂直（方向）のチューブ（又は管）の間に形成される環状のリング状のチャネルの幅は、約１ｍｍと、約５０ｍｍとの間である。セトラ・デバイスにおける垂直（方向）のチューブ（又は管）の数は、約２と約３０との間であってよい。
セトラ・デバイスは、ハウジングの第１開口部の反対側の端部において、ハウジングの少なくとも一部にわたって、クロージャ（又は封止部）を含んでよい。ハウジングにおいて、少なくとも１つの追加の開口部は、少なくとも１つの垂直（方向）のチューブ（又は管）に正接するハウジングの側部（又はサイド）から開口するように構成されてよい。このような開口部は、ハウジングの外部（又は外側）および内部（又は内側）と液体連通する。
液体のハーベスト・アウトレット（又は回収アウトレット又は回収出口）は、クロージャ（又は封止部）に形成されてよく、ハウジングの外部（又は外側）および内部（又は内側）と液体連通する。
本開示の１つの態様は、細胞治療製品（又はセル・セラピー・プロダクト）、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモン、ワクチン、ウイルスベクターまたは遺伝子治療製品（又はジーン・セラピー・プロダクト）の製造での使用において操作可能（又は作動可能又は運転可能）なセトリングデバイス（又はセトリング装置又は沈降デバイス又は沈降装置）である。
当該セトリングデバイスは、以下の（１）下方円錐部分と、（２）円筒部分と、（３）複数のコーンと、（４）上方部分と、（５）外側導管とを含んで成る。
（１）下方円錐部分は、ポートを有する。
（２）円筒部分は、（ｉ）下方の端部と、（ｉｉ）上方の端部と、（ｉｉｉ）内壁部とを有し、下方の端部は、下方円錐部分に接し、なおかつ下方円錐部分から上方に延在している。
（３）複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられている。複数のコーンの各コーンは、（ｉ）第１開口部を有する本体と、（ｉｉ）第２開口部と、（ｉｉｉ）外縁部（又は外側のエッジ）とを含んで成る。第１開口部は、下方円錐部分に向けて配置（又は配向）されている。第２開口部は、第１開口部よりも大きい。外縁部は、第２開口部の近くにあり、円筒部分の内壁部から離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
（４）上方部分は、円筒部分の上方の端部に接続されている。
（５）外側導管は、上方部分から延在し、なおかつ、円筒部分の内壁部と、コーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在している。
一実施形態において、複数のコーンは、当該セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされている。
当該セトリングデバイスは、以下の（１）下方円錐部分と、（２）円筒部分と、（３）複数のコーンと、（４）上方部分と、（５）外側導管とを含んで成る。
（１）下方円錐部分は、ポートを有する。
（２）円筒部分は、（ｉ）下方の端部と、（ｉｉ）上方の端部と、（ｉｉｉ）内壁部とを有し、下方の端部は、下方円錐部分に接し、なおかつ下方円錐部分から上方に延在している。
（３）複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられている。複数のコーンの各コーンは、（ｉ）第１開口部を有する本体と、（ｉｉ）第２開口部と、（ｉｉｉ）外縁部（又は外側のエッジ）とを含んで成る。第１開口部は、下方円錐部分に向けて配置（又は配向）されている。第２開口部は、第１開口部よりも大きい。外縁部は、第２開口部の近くにあり、円筒部分の内壁部から離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
（４）上方部分は、円筒部分の上方の端部に接続されている。
（５）外側導管は、上方部分から延在し、なおかつ、円筒部分の内壁部と、コーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在している。
一実施形態において、複数のコーンは、当該セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされている。
下方円錐部分のポートは、長手軸とほぼ同心円状に整列（又はアライメント）されてよい。必要に応じて、セトリングデバイスは、下部円錐部分を通るポートを１つだけ有している。
一実施形態において、外側導管は、長手軸に対して、ほぼ平行（又はパラレル）に配向（又は配置）されている。
外側導管は、セトリングデバイスから流体を取り出す（又は引き出す）ためのルーメン（又は管腔）およびオリフィス（又は穴）を含んでよい。オリフィスは、存在する場合、セトリングデバイスの内部において、所定のレベル（又は高さ又は大きさ）で流体を取り出す（又は引き出す）ために、円筒部分の上方の端部（又は上端）と、下方の端部（又は下端）との間に位置付けられている（又は配置されている）。
追加的または代替的に、セトリングデバイスの内部において、コンディション（又は状態又は条件）を測定するために、外側導管にセンサが関連付けられてよい（又は結合されてよい）。一実施形態において、センサは、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の少なくとも１つを測定するために操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。センサは、円筒部分の上方の端部（又は上端）と、下方の端部（又は下端）との間に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。
一実施形態において、センサは、蛍光プローブである。蛍光プローブからの光を受け取るリーダ（またはメータ）は、外側導管に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。必要に応じて、外側導管は、蛍光プローブからの光がそこを通過することができるように、透明または半透明である。
リーダは、蛍光プローブから制御システム（又はコントロール・システム）にデータを送ることができる。一実施形態において、リーダは、制御システムにデータを送るための光ファイバーまたはワイヤーを含んで成る。追加的または代替的に、リーダは、制御システムにデータを送るための無線（又はワイヤレス）の手段を使用してよい。
必要に応じて、セトラ・デバイスは、環状の空間に延在する複数の外側導管を含んで成る。一実施形態において、複数の外側導管の第１導管は、第１の長さを有する。複数の外側導管の第２導管は、第２の長さを有する。第２の長さは、第１の長さとは異なる長さである。この態様において、第１外側導管は、円筒部分の第１の高さにおいてコンディション（又は状態又は条件）をサンプリングすることができるか、または流体を取り出す（又は引き出す）ことができる。第２外側導管は、第１の高さとは異なる円筒部分の第２の高さにおいてコンディション（又は状態又は条件）をサンプリングするか、または流体を取り出す（又は引き出す）ことができる。
一実施形態において、上方部分の形状は、円錐形である。円錐形の上方部分は、第１端部と、第２端部とを含んで成る。第１端部は、第１直径を有する。第２端部は、第２直径を有する。第２直径は、第１直径よりも大きい。
一実施形態において、第１端部は、下方円錐部分に向けて配置（又は配向）されている。必要に応じて、上方部分の第１端部は、複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２の開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
セトリングデバイスは、必要に応じて、上方部分の第１端部から延在する第２導管を含んで成る。第２導管は、複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部を通って、下方に延在し、複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラムまで（又はセントラル・カラムの内部まで）延在している。
一実施形態において、第２導管は、第２の長さを有する。そうすることで、第２導管の第２端部が円筒部分の第２のレベル（又は高さ又は大きさ）に存在するようになる（又は位置するようになる）。さらに、外側導管は、第１の長さを有してよい。そうすることで、外側導管の第１端部が、円筒部分の第１のレベル（又は高さ又は大きさ）に存在するようになる（又は位置するようになる）。第１のレベルは、第２のレベルとは異なるものである。
一実施形態において、第２導管は、セントラル・カラムにおいて、流体のコンディション（又は状態又は条件）を測定するためのセンサを含んで成る。センサは、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の少なくとも１つを測定するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。センサは、セントラル・カラムの上方の端部（又は上端）と、下方の端部（又は下端）との間に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。必要に応じて、第２導管は、透明または半透明である。それによって、第２導管の内部に位置付けられるリーダ（又は配置されるリーダ）にセンサからの光を送るようになる。
追加的または代替的に、第２導管は、セントラル・カラムから流体を取り出す（又は引き出す）ためのルーメン（又は管腔）およびオリフィス（又は穴）を有する。
必要に応じて、セトラ・デバイスは、セントラル・カラムに延在する複数の第２導管を含んで成る。一実施形態において、複数の第２の導管は、それぞれ、様々な長さ（又は異なる長さ）を有する。そうすることで、第２導管は、それぞれ、セントラル・カラムの様々なレベル（又は異なるレベル）でコンディション（又は状態又は条件）をサンプリングすることができるか、あるいは流体を取り出す（又は引き出す）ことができるようになる。
一実施形態において、セトリングデバイスは、第１ディストリビュータ・エレメント（又はディストリビュータ要素）をさらに含んで成る。第１ディストリビュータ・エレメントは、セトリングデバイスの内部に位置付けられている（又は配置されている）。第１ディストリビュータ・エレメントは、セトリングデバイスに流体を導入するか、またはセトリングデバイスから流体を取り出す（又は引き出す）ように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。
第１ディストリビュータ・エレメントは、第１リングを含んでよい。第１リングは、複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在している。必要に応じて、第１リングは、最も低いコーンに接触して、最も低いコーンを支持（又はサポート）している。あるいは、第１リングは、最も下方のコーンから離間されている（又は間隔をあけて配置されている）。
一実施形態において、第１リングは、最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられている（又は配置されている）。必要に応じて、第１リングは、最も下方のコーンの第２の開口部と、第１開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
一実施形態において、第１リングは、環状の空間（又はスペース）において上方に延在している第１チューブに接続され、なおかつ上方部分にも接続されている。第１チューブは、１以上の複数のコーンの外縁部（又は外側のエッジ）に接触してよい。あるいは、第１チューブは、外縁部から離間している（又は間隔をあけて配置されている）。第１リングは、必要に応じて、２～５本の第１チューブを有する。
第１リングは、複数のアパチャ（又は開口）を含んで成る。アパチャは、セトリングデバイスに流体を流し入れるためのものである。一実施形態において、第１リングのアパチャ（又は開口）は、気体（又はガス）がそこを通って流れるような寸法（又は大きさ又はサイズ）に調節されている。必要に応じて、空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の１以上が、第１ディストリビュータ・エレメントを通して、セトリングデバイスに導入されてよい。
追加的または代替的に、セトリングデバイスは、第２ディストリビュータ・エレメント（第２ディストリビュータ要素）を含んでよい。第２ディストリビュータ・エレメントは、セトリングデバイスの内部に位置付けられている（又は配置されている）。一実施形態において、第２ディストリビュータ・エレメントは、第１ディストリビュータ・エレメントから離れている（又は別のものである）。
第２ディストリビュータは、最も下方のコーンの外表面のまわりに延在する第２リングを含んで成る。一実施形態において、第２リングは、第１リングと、最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
一実施形態において、第２リングは、最も下方のコーンと接触している。あるいは、第２リングは、最も下方のコーンから離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
第２リングは、第２チューブを含んで成る。第２チューブは、環状の空間（又はスペース）において、上方部分まで、上方に延在している。第２リングは、必要に応じて、２～５本の第２チューブを有する。
あるいは、第１ディストリビュータ・エレメントは、（ｉ）下方表面と、（ｉｉ）下方突部と、（ｉｉｉ）上方表面と、（ｉｖ）上方突部と、（ｖ）複数のホールとを有する本体を含んで成る。
下方突部は、下方表面から延在して、本体の下方表面と、下方円錐部分の内表面との間にチャネルを規定する。
上方突部は、上方表面から延在して、本体の上方表面と、複数のコーンの最も下方のコーンとの間に空間（又はスペース）を規定する。
複数のホールは、本体を通して延在し、本体の大きな端部の近くにある。
下方突部は、下方表面から延在して、本体の下方表面と、下方円錐部分の内表面との間にチャネルを規定する。
上方突部は、上方表面から延在して、本体の上方表面と、複数のコーンの最も下方のコーンとの間に空間（又はスペース）を規定する。
複数のホールは、本体を通して延在し、本体の大きな端部の近くにある。
一実施形態において、複数のコーンの各コーンの内表面は、凸状（又は凸面）である。各コーンの内表面は、長手軸に対して、約５度（°）から約８５度（°）の間の角度で配向（又は配置）されてよい。
追加的または代替的に、コーンの本体の長手方向の断面は、弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状のライン（又は線）を形成する。一実施形態において、ライン（又は線）は、第１開口部に近い第１曲率半径と、第２開口部に近い第２曲率半径とを有し、第２曲率半径は、第１曲率半径とは異なっている。
本開示の別の態様は、懸濁液中の粒子をセトリングする（又は沈降させる）ための方法である。当該方法は、
（１）セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入すること（又は工程又はステップ）を含み、セトリングデバイスが、（ｉ）下方円錐部分と、（ｉｉ）円筒部分と、（ｉｉｉ）複数のコーンと、（ｉｖ）上方部分と、（ｖ）第１導管と、（ｖｉ）外側導管と、（ｖｉｉ）センサとを含んで成り、
下方円錐部分は、ポートを有し、
円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、下方の端部は、下方円錐部分に接し、なおかつ下方円錐部分から上方に延在しており、
複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部（又は外側のエッジ）とを含んで成り、
第１開口部は、下方円錐部分に向けて配置（又は配向）されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
外縁部（又は外側のエッジ）は、第２開口部の近くにあり、円筒部分の内壁部から離間しており（又は間隔をあけて配置されており）、
上方部分は、円筒部分の上方の端部に接続されており、
第１導管は、上方部分から延在し、オリフィス（又は穴）を含んで成り、オリフィスは、複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラムに位置付けられており（又は配置されており）、
外側導管は、上方部分から延在し、なおかつ、円筒部分の内壁部と、コーンの外縁部（又は外側のエッジ）との間の環状の空間（又はスペース）において、下方に延在しており、
センサは、外側導管に関連付けられている（又は結合されている）。
当該方法は、さらに、
（２）外側導管に関連付けられたセンサ（又は結合されたセンサ）を用いて、環状の空間（又はスペース）において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定すること（又は工程又はステップ）と、
（３）第１導管のオリフィス（又は穴）を通して、清澄化した液体を回収すること（又は工程又はステップ）と、
（４）下方円錐部分のポートから、濃縮された液体懸濁液を回収すること（又は工程又はステップ）と
を含む。
（１）セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入すること（又は工程又はステップ）を含み、セトリングデバイスが、（ｉ）下方円錐部分と、（ｉｉ）円筒部分と、（ｉｉｉ）複数のコーンと、（ｉｖ）上方部分と、（ｖ）第１導管と、（ｖｉ）外側導管と、（ｖｉｉ）センサとを含んで成り、
下方円錐部分は、ポートを有し、
円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、下方の端部は、下方円錐部分に接し、なおかつ下方円錐部分から上方に延在しており、
複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部（又は外側のエッジ）とを含んで成り、
第１開口部は、下方円錐部分に向けて配置（又は配向）されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
外縁部（又は外側のエッジ）は、第２開口部の近くにあり、円筒部分の内壁部から離間しており（又は間隔をあけて配置されており）、
上方部分は、円筒部分の上方の端部に接続されており、
第１導管は、上方部分から延在し、オリフィス（又は穴）を含んで成り、オリフィスは、複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラムに位置付けられており（又は配置されており）、
外側導管は、上方部分から延在し、なおかつ、円筒部分の内壁部と、コーンの外縁部（又は外側のエッジ）との間の環状の空間（又はスペース）において、下方に延在しており、
センサは、外側導管に関連付けられている（又は結合されている）。
当該方法は、さらに、
（２）外側導管に関連付けられたセンサ（又は結合されたセンサ）を用いて、環状の空間（又はスペース）において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定すること（又は工程又はステップ）と、
（３）第１導管のオリフィス（又は穴）を通して、清澄化した液体を回収すること（又は工程又はステップ）と、
（４）下方円錐部分のポートから、濃縮された液体懸濁液を回収すること（又は工程又はステップ）と
を含む。
一実施形態において、液体懸濁液は、組み換え細胞懸濁液、アルコール発酵液、固体触媒粒子の懸濁液、都市下水、産業排水、哺乳動物の細胞、細菌の細胞、酵母の細胞、植物の細胞、藻類の細胞、植物の細胞、哺乳動物の細胞、マウスのハイブリドーマ細胞、幹細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、赤血球の前駆細胞および成熟細胞、心筋細胞、ビール中の酵母および真核細胞の少なくとも１つを含んで成る。
追加的または代替的に、液体懸濁液は、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）およびバチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）の少なくとも１つから選択される組み換え微生物細胞の１以上を含んでよい。
一実施形態において、液体懸濁液は、マイクロキャリア・ビーズ、アフィニティ・リガンド、表面活性化されたマイクロスフィア・ビーズの１以上を含んでよい。
追加的または代替的に、清澄化され回収された液体は、少なくとも１つの生物学的な分子、有機化合物もしくは無機化合物、化学的な反応物、化学反応の生成物、炭化水素（例えば、テルペン、イソプレノイド、ポリプレノイド）、ポリペプチド、タンパク質（例えば、ブラゼイン、コロニー刺激因子)、アルコール、脂肪酸、ホルモン（例えば、インスリン、成長因子）、炭水化物、糖タンパク質（例えば、エリスロポエチン、モノクローナル抗体）、ビールおよびバイオディーゼルを含んで成る。
当該方法は、セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの少なくとも１つを制御（又はコントロール）することをさらに含んでよい。一実施形態において、制御すること（又はコントロール）は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）の少なくとも１つを含む。
（ｉ）セトリングデバイスへの気体（又はガス）のフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）すること（又は工程又はステップ）、および
（ｉｉ）セトリングデバイスへの様々な液体メディア成分（又は異なる液体メディア成分又は液体培地成分又は液体媒体成分又はリキッド・メディア・コンポーネント）のフロー・レートを操作（又はマニピュレーション）すること（又は工程又はステップ）。
必要に応じて、気体（又はガス）は、空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の少なくとも１つである。気体（又はガス）は、第１ディストリビュータ・エレメントを通して導入されてよい。一実施形態において、液体メディア成分は、第２ディストリビュータ・エレメントを通してポンピングで入れる。
（ｉ）セトリングデバイスへの気体（又はガス）のフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）すること（又は工程又はステップ）、および
（ｉｉ）セトリングデバイスへの様々な液体メディア成分（又は異なる液体メディア成分又は液体培地成分又は液体媒体成分又はリキッド・メディア・コンポーネント）のフロー・レートを操作（又はマニピュレーション）すること（又は工程又はステップ）。
必要に応じて、気体（又はガス）は、空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の少なくとも１つである。気体（又はガス）は、第１ディストリビュータ・エレメントを通して導入されてよい。一実施形態において、液体メディア成分は、第２ディストリビュータ・エレメントを通してポンピングで入れる。
一実施形態において、セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入すること（又は工程又はステップ）は、セトリングデバイスの内部に位置付けられたディストリビュータ・エレメント（又は配置されたディストリビュータ・エレメント）を通して液体懸濁液をポンピングすることを含む。ディストリビュータ・エレメントは、複数のコーンの最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。
セトリングデバイスは、第１ディストリビュータ・エレメントを含んでよい。第１ディストリビュータ・エレメントは、セトリングデバイスの内部に位置付けられている（又は配置されている）。第１ディストリビュータ・エレメントは、（ｉ）第１リングと、（ｉｉ）第１チューブとを含んで成る。
（ｉ）第１リングは、複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、最も下方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
（ｉｉ）第１チューブは、第１リングから、環状の空間（又はスペース）に、上方部分まで、上方に延在している。
（ｉ）第１リングは、複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、最も下方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
（ｉｉ）第１チューブは、第１リングから、環状の空間（又はスペース）に、上方部分まで、上方に延在している。
必要に応じて、セトリングデバイスは、第２ディストリビュータ・エレメントを含んで成る。第２ディストリビュータ・エレメントは、セトリングデバイスの内部に位置付けられている（又は配置されている）。第２ディストリビュータ・エレメントは、（ｉ）第２リングと、（ｉｉ）第２チューブとを含んで成る。
（ｉ）第２リングは、最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
（ｉｉ）第２チューブは、第２リングから、環状の空間に、上方部分まで上方に延在している。
（ｉ）第２リングは、最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
（ｉｉ）第２チューブは、第２リングから、環状の空間に、上方部分まで上方に延在している。
いくつかの実施形態において、当該方法は、上方部分から延在する第２導管に関連付けられたセンサ（又は結合されたセンサ）を用いて、セントラル・カラムにおいて、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することをさらに含む。
追加的または代替的に、当該方法は、セントラル・カラムに位置付けられたセンサ（又は配置されたセンサ）を用いて、セントラル・カラムにおいて、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することを含んでよい。一実施形態において、センサは、第１導管に関連付けられている（又は結合されている）。あるいは、センサは、上方部分からセントラル・カラムに延在する第３導管に関連付けられている（又は結合されている）。
一実施形態において、上方部分の形状は、円錐形である。円錐形の上方部分は、第１端部と第２端部とを有する。第１端部は第１直径を有し、第２端部は第２直径を有し、第２直径は、第１直径よりも大きい。
一実施形態において、第１端部は、下方円錐部分に向けて配置（又は配向）されている。必要に応じて、上方部分の第１端部は、複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている（又は配置されている）。
本開示の別の態様は、以下の（１）～（７）の１以上を含んで成るハウジングを含んでよいが、このようなハウジングに限定されない粒子セトリングデバイスである。
（１）第１円錐部分、
（２）第２円錐部分、
（３）第１円錐部分と第２円錐部分との間に配置される円筒部分、
（４）液体をハウジングに導入するための少なくとも１つのインレット（または入口）、
（５）第１アウトレット・ポート（又は第１出口）、
（６）第２アウトレット・ポート（又は第２出口）、および
（７）ハウジングの内部に配置されるコーンの第１スタック。
一実施形態において、第１アウトレット・ポート（又は第１出口）は、第１円錐部分に関連付けられている（又は結合されている）。第２アウトレット・ポート（又は第２出口）は、第２円錐部分に関連付けられている（又は結合されている）。必要に応じて、ハウジングに導入される液体は、粒子を含む液体懸濁液であってよい。粒子は、複数のサイズ（又は寸法又は大きさ）を有するものであってよい。
（１）第１円錐部分、
（２）第２円錐部分、
（３）第１円錐部分と第２円錐部分との間に配置される円筒部分、
（４）液体をハウジングに導入するための少なくとも１つのインレット（または入口）、
（５）第１アウトレット・ポート（又は第１出口）、
（６）第２アウトレット・ポート（又は第２出口）、および
（７）ハウジングの内部に配置されるコーンの第１スタック。
一実施形態において、第１アウトレット・ポート（又は第１出口）は、第１円錐部分に関連付けられている（又は結合されている）。第２アウトレット・ポート（又は第２出口）は、第２円錐部分に関連付けられている（又は結合されている）。必要に応じて、ハウジングに導入される液体は、粒子を含む液体懸濁液であってよい。粒子は、複数のサイズ（又は寸法又は大きさ）を有するものであってよい。
一実施形態において、第１アウトレット・ポート（又は第１出口）は、清澄化された液体を回収（又は収穫又はハーベスト）するためのものであってよい。清澄化された液体は、粒子の第１サブセットを含んでよい。粒子の第１サブセットは、細胞破片、死細胞などを含んでよい。必要に応じて、第１アウトレット・ポートは、ハウジングのクロージャ（又は封止部）に形成されてよい。第１アウトレット・ポートは、ハウジングの外部（又は外側）および内部（又は内側）と液体連通している。
必要に応じて、別の実施形態において、第２アウトレット・ポートは、濃縮された液体を回収（又は収穫又はハーベスト）するためのものであってよい。濃縮された液体は、生細胞などの粒子の第２サブセットを含んでよい。典型的には、粒子の第２サブセットに含まれる粒子は、概して、粒子の第１サブセットに含まれる粒子よりも大きい。粒子の第２サブセットに含まれる各粒子は、概して、粒子の第１サブセットに含まれる粒子よりも大きな質量を有する。第２アウトレット・ポートは、ハウジングの外部（又は外側）および内部（又は内側）と液体連通している。
コーンの第１スタックは、第１円錐部分の少なくとも一部分を占める。必要に応じて、コーンの第１スタックは、円筒部分の少なくとも一部を占める。必要に応じて、コーンの第１スタックに含まれる１以上のコーンは、切り詰められた頂部（又はアペックス）を含んで成る。かかる頂部は、第１アウトレット・ポートに向けて配置（又は配向）されている。追加的または代替的に、コーンの第１スタックに含まれる少なくとも１つのコーンには、中央の開口部がない。別の実施形態において、コーンの第１スタックに含まれる各コーンは、開いた基部（又はオープン・ベース）を含んで成る。かかる基部は、第２アウトレット・ポートに向けて配置（又は配向）されている。コーンの第１スタックに含まれるコーンは、概して、ハウジングの内部において、センタリングされている。例えば、コーンの第１スタックに含まれるコーンは、１以上のコーンの切り詰められた頂部（又はアペックス）によって形成される実質的に中央の開口部を中心としてセンタリングされてよい。
必要に応じて、ハウジングは、コーンの第２スタックをさらに含んでよい。コーンの第２スタックは、第２円錐部分の少なくとも一部を占めてよい。そして、コーンの第２スタックは、円筒部分の少なくとも一部を占めてよい。一実施形態において、コーンの第２スタックに含まれる各コーンは、コーンの第１スタックに含まれるコーンに対して、逆向きである。
必要に応じて、コーンの第１スタックにおいて、コーンの表面の傾斜の角度は、垂直（方向）から、約１５度（°）と約７５度（°）との間で変動してよい。一実施形態において、コーンの表面は、円錐表面の断面が弓形（又は弧状又はアーチ状）のライン（又は線）を規定するように、凸状（又は凸面）または凹状（又は凹面）である。別の実施形態において、コーンの傾斜の角度は、垂直（方向）から、１５度（°）と７５度（°）との間の任意の角度で一定であってよい。一実施形態において、コーンの傾斜の角度は、約４５度（°）である。
別の実施形態において、コーンの第２スタックに含まれる各コーンは、切り詰められた頂部（又はアペックス）を含んで成る。かかる頂部は、第２アウトレット・ポートに向けて配置（又は配向）されている。また、コーンの第２のスタックに含まれる各コーンは、開いた基部（又はオープン・ベース）を含んでよい。かかる基部は、第１アウトレット・ポートに向けて配置（又は配向）されている。一実施形態において、コーンの第２スタックに含まれるコーンは、概して、ハウジングの内部でセンタリングされている。別の実施形態において、コーンの第２スタックに含まれるコーンは、概して、１以上のコーンの切り詰められた頂部（又はアペックス）によって形成される実質的に中央の開口部を中心としてセンタリングされている。
一実施形態において、コーンの第２スタックにおいて、コーンの表面の傾斜の角度は、垂直（方向）から、約１５度（°）と約７５度（°）との間である。コーンの第２スタックにおいて、コーンの傾斜の角度は、約４５度（°）であってよい。
一実施形態において、コーンの第１スタックに含まれるコーンは、実質的に均一な間隔（又は空間又はスペース）を有する。さらに、コーンの第２スタックに含まれるコーンは、実質的に均一な間隔（又は空間又はスペース）を有してよい。一実施形態において、コーンの第１スタックに含まれるコーンは、コーンの第２スタックに含まれるコーンと比較して、異なる間隔（又は空間又はスペース）を有する。
少なくとも１つのインレット（又は入口）が、ハウジングの外部（又は外側）および内部（又は内側）と液体連通するインレット・ポートとして構成されている。少なくとも１つのインレット（又は入口）は、ハウジングの第１円錐部分、第２円錐部分および円筒部分の少なくとも１つに関連付けられてよい（又は結合してよい）。一実施形態において、少なくとも１つのインレットの第１インレットが、ハウジングの円筒部分に関連付けられている（又は結合している）。別の実施形態において、少なくとも１つのインレットの第２インレットが、第１および第２の円錐部分の１つに関連付けられている（又は結合している）。さらに別の実施形態において、第２インレットが、第２円錐部分に関連付けられている（又は結合している）。別の実施形態において、少なくとも１つのインレットは、ディスポーザブル・バイオリアクタ・バッグ（又は使い捨てバイオリアクタ・バッグ）に相互接続され得るように構成されている。ディスポーザブル・バイオリアクタ・バッグは、プラスチック材料を含んでよい。
本開示の別の態様は、細胞治療製品（又はセル・セラピー・プロダクト）、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモンの製造での使用において操作可能（又は作動可能又は運転可能）なセトリングデバイスである。当該セトリングデバイスは、以下の（１）上方部分と、（２）円筒部分と、（３）下方部分と、（４）コーンのスタックと、（５）アライメント・エレメント（又はアライメント要素）と、（６）ディストリビュータ・エレメント（又はディストリビュータ要素）とを含んで成る。
上方部分は、セントラル・ポート（又は中央ポート）と、少なくとも１つのペリフェラル・ポート（又は周囲ポート）とを有する。
下方部分は、ミドル・ポート（又は真ん中のポート又は中間ポート）と、少なくとも１つのアウター・ポート（又は外側ポート）とを有する。
コーンのスタックは、セトリングデバイス内に配置され、コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、上方部分および下方部分の一方に向けて配置（又は配向）されており、コーンのスタックは、セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされている。
アライメント・エレメントは、長手軸に対して、ほぼ平行（又はパラレル）に配向（又は配置）されており、コーンのアパチャ（又は開口）を通して延在している。
ディストリビュータ・エレメントは、コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている（又は配置されている）。
上方部分は、セントラル・ポート（又は中央ポート）と、少なくとも１つのペリフェラル・ポート（又は周囲ポート）とを有する。
下方部分は、ミドル・ポート（又は真ん中のポート又は中間ポート）と、少なくとも１つのアウター・ポート（又は外側ポート）とを有する。
コーンのスタックは、セトリングデバイス内に配置され、コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、上方部分および下方部分の一方に向けて配置（又は配向）されており、コーンのスタックは、セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされている。
アライメント・エレメントは、長手軸に対して、ほぼ平行（又はパラレル）に配向（又は配置）されており、コーンのアパチャ（又は開口）を通して延在している。
ディストリビュータ・エレメントは、コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている（又は配置されている）。
一実施形態において、コーンのスタックに含まれる少なくとも１つのコーンは、プラスチックを含んで成る。そして、セトリングデバイスは、ディスポーザブル（又は使い捨て）である。
別の実施形態において、コーンのスタックに含まれる各コーンの内表面は、凸状（又は凸面）であり、長手軸に対して、約５度（°）と約８５度（°）との間の角度で配向（又は配置）されている。
必要に応じて、各コーンの内表面は、第１開口部に近接する第１曲率半径と、第２開口部に近接する第２曲率半径とを有する。第２曲率半径は、第１曲率半径とは異なっている。
一実施形態において、各コーンの第２開口部は、コーンの大きな円形の縁部（又はエッジ）によって規定されている。アパチャ（又は開口）は、大きな円形の縁部（又はエッジ）から離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
一実施形態において、アライメント・エレメント（又はアライメント要素）は、チューブ（又は管）を含んで成る。かかるチューブは、上方部分のペリフェラル・ポート（又は周囲ポート）を通って延在している。
別の実施形態において、チューブは、ルーメン（又は管腔）およびオリフィス（又は穴）を含んで成る。これらは、セトリングデバイスから流体を取り出す（又は引き出す）ためのものである。オリフィス（又は穴）は、セトリングデバイスの内部の所定のレベル（又は高さ又は大きさ）から流体を取り出す（又は引き出す）ように位置付けられている（又は配置されている）。
一実施形態において、下方部分の内表面は、凸状（又は凸面）である。そして、最大の直径（円筒部分に近接している）から最小の直径（下方の端部）まで弓形（又は弧状又はアーチ状）のパス（又は経路又は軌道）に沿ってテーパ状である。
別の実施形態において、ディストリビュータ・エレメント（又はディストリビュータ要素）は、以下の（ｉ）～（ｖ）を有する本体を含んで成る。
（ｉ）下方の表面（又は下面）、
（ｉｉ）下方の表面から延在する下方突部（又は下方の凸部又はプロトルージョン）、
（ｉｉｉ）上方の表面（又は上面）、
（ｉｖ）上方の表面から延在する上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）、
（ｖ）複数のホール（又は孔）（本体の大きな端部の近くにある）。
（ｉ）下方の表面（又は下面）、
（ｉｉ）下方の表面から延在する下方突部（又は下方の凸部又はプロトルージョン）、
（ｉｉｉ）上方の表面（又は上面）、
（ｉｖ）上方の表面から延在する上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）、
（ｖ）複数のホール（又は孔）（本体の大きな端部の近くにある）。
一実施形態において、ディストリビュータ・エレメントの下方の表面（又は下面）は、セトリングデバイスの下方部分の少なくとも１つのアウター・ポート（又は外側ポート）の上側に位置付けられている（又は配置されている）。別の実施形態において、下方突部（又は下方の凸部又はプロトルージョン）は、本体の下方の表面（又は下面）と、セトリングデバイスの下方部分の内表面との間にチャネルを規定（又は形成）している。必要に応じて、上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）は、本体の上方の表面（又は上面）と、コーンのスタックの最も下方のコーンとの間の空間（又はスペース）を規定（又は形成）している。
一実施形態において、セトリングデバイスは、ピンをさらに含んで成る。ピンは、ディストリビュータ・エレメントの本体の上方の表面（又は上面）から突出し、なおかつ、最も下方のコーンのアパチャ（又は開口）を通って延在している。
一実施形態において、アライメント・エレメントがピンに係合している。必要に応じて、最も下方のコーンが、ディストリビュータ・エレメントの本体の上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）に接触して設けられている。
一実施形態において、コーンのスタックに含まれる各コーンの第１開口部は、ディストリビュータ・エレメントの上方部分に向けて配置（又は配向）されている。
あるいは、別の実施形態において、コーンのスタックに含まれる各コーンの第１開口部は、ディストリビュータ・エレメントの下方部分に向けて配置（又は配向）されている。
別の実施形態において、セトリングデバイスは、さらに、セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の少なくとも１つを測定するためのセンサを含んで成る。必要に応じて、センサは、アライメント・エレメントに関連付けられている（又は結合している）。
一実施形態において、ディストリビュータ・エレメントは、複数のスロットを含んで成る。かかるスロットは、セトラ・デバイスの下方部分の内表面に延在している。スロットは、それぞれ、上端（又はトップ・エンド）と、下端（又はボトム・エンド）とを有する。
必要に応じて、スロットの上端は、最も下方のコーンの第２開口部の上側に延在している。スロットの下端は、最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられている（又は配置されている）。
本開示の別の態様は、以下のセトリングデバイスである。当該セトリングデバイスは、以下の（１）上方ハウジングと、（２）下方ハウジングと、（３）コーンのスタックとを含んで成るが、これらに限定されるものではない。
（１）上方ハウジングは、第１円錐部分と、第１円筒部分と、少なくとも１つのポートとを含んで成る。
（２）下方ハウジングは、上方ハウジングに相互接続可能であり、第２円錐部分と、第２円筒部分と、少なくとも１つのポートとを含んで成る。
（３）コーンのスタックは、セトリングデバイスの内部に配置され、コーンのスタックに含まれる各コーンは、小さな開口部と、大きな開口部とを含んで成る。小さな開口部は、第１円錐部分に向けて配置（又は配向）されていて、大きな開口部は、第２円錐部分に向けて配置（又は配向）されている。コーンの第１スタックは、概して、セトリングデバイスの長手軸を中心としてセンタリングされている。
必要に応じて、上方ハウジングは、第１フランジをさらに含んで成る。第１フランジは、下方ハウジングの第２フランジと係合するように構成されている。上方ハウジングは、下方ハウジングに恒久的に結合（又はジョイント）されてよい。
（１）上方ハウジングは、第１円錐部分と、第１円筒部分と、少なくとも１つのポートとを含んで成る。
（２）下方ハウジングは、上方ハウジングに相互接続可能であり、第２円錐部分と、第２円筒部分と、少なくとも１つのポートとを含んで成る。
（３）コーンのスタックは、セトリングデバイスの内部に配置され、コーンのスタックに含まれる各コーンは、小さな開口部と、大きな開口部とを含んで成る。小さな開口部は、第１円錐部分に向けて配置（又は配向）されていて、大きな開口部は、第２円錐部分に向けて配置（又は配向）されている。コーンの第１スタックは、概して、セトリングデバイスの長手軸を中心としてセンタリングされている。
必要に応じて、上方ハウジングは、第１フランジをさらに含んで成る。第１フランジは、下方ハウジングの第２フランジと係合するように構成されている。上方ハウジングは、下方ハウジングに恒久的に結合（又はジョイント）されてよい。
かかるデバイスにおいて、コーンの第１スタックに含まれるコーンの表面は、長手軸に対して、約１５度（°）と約８５度（°）との間の角度を有している。必要に応じて、第１および第２の円錐部分は、長手軸に対して、内側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。一実施形態において、コーンの本体の長手方向の断面は、弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状を有するライン（又は線）を形成している。
追加的または代替的に、第１円錐部分は、長手軸に対して、内側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。第２の円錐部分は、長手軸から離れる方向で外側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。一実施形態において、セトリングデバイスは、コーンの第２スタックを含んで成る。コーンの第２スタックは、セトリングデバイスの内部に配置されている。別の実施形態において、コーンの第２スタックに含まれる各コーンは、小さな開口部と、大きな開口部とを含んで成る。小さな開口部は、第１円錐部分から離れる方向に配置（又は配向）されている。大きな開口部は、第１円錐部分に向けて配置（又は配向）されている。必要に応じて、コーンの第２スタックに含まれるコーンは、本体を有する。かかる本体は、長手軸から離れる方向で外側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。
本開示のセトラ・デバイスのいずれかにおいて、セトラ・デバイスのハウジングおよび／またはコーンおよび／または任意の他の構成要素（又は成分又はコンポーネント）は、金属またはプラスチックから構成されてよい。プラスチックは、１以上のポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレンなどであってよい。一実施形態において、セトリングデバイスは、全体として、プラスチックから形成されている。別の実施形態において、コーンのスタックに含まれる少なくとも１つのコーンは、少なくとも部分的にステンレス鋼から構成されている。金属表面（特に、ステンレス鋼）は、滑らかな表面（又はスムース・サーフェス）を提供するために電解研磨されてよい。同様に、本開示のセトラ・デバイスのいずれかにおいて、デバイスのハウジングおよび／またはコーンおよび／または任意の他の構成要素（又は成分又はコンポーネント）は、１以上の非粘着性のプラスチック（例えば、テフロンまたはシリコーン）で完全または部分的に被覆（又はコーティング）されてよい。
本開示のセトラ・デバイスのいずれかにおいて、ハウジングは、流体ジャケットをさらに含んでよい。流体ジャケットは、第１円錐部分、第２円錐部分および／または円筒部分の１以上に関連付けられている（又は結合している）。一実施形態において、流体ジャケットは、第２円錐部分および円筒部分に関連付けられている（又は結合している）。流体ジャケットは、少なくとも１つのポートを含んでよい。かかるポートは、所定の温度の流体を受容するためのものである。必要に応じて、流体ジャケットは、第２ポートを含んでよい。かかるポートは、流体ジャケットから流体を取り出す（又は引き出す）ためのものである。水または他の流体を流体ジャケットに方向付けてよい（又は誘導又は導入してよい）。そうすることで、サイクロン・ハウジングおよびその内容物（又はコンテンツ）の全てを所望の温度範囲内で維持することができる。サイクロン・ハウジングの外壁部にポートが形成されてよい。そうすることで、ジャケットに到達することができる。ポートは、インレット（又は入口）ポートまたはアウトレット（又は出口）ポートとして機能することができる。そうすることで、ジャケットを通して、冷却流体または加熱流体を循環させることができる。
本開示のセトラ・デバイスのいずれかにおいて、１以上のセンサを位置付けてよい（又は配置してよい）。そうすることで、セトラ・デバイスの内部において、物理的なコンディション（又は状態又は条件）をモニタリング（又はモニター）することができる。追加的または代替的に、少なくとも１つのセンサを位置付けてよく（又は配置してよく）、本開示のセトラ・デバイスに相互接続されるチューブライン（又はチュービング・ライン又は管路）の内部において、コンディション（又は状態または条件）をモニタリング（又はモニター）することができる。チューブラインは、リターン・ラインであってよい。リターン・ラインは、セトラ・デバイスのボトム（又は底部又は下部）・アウトレット（又は出口）・ポートに相互接続されてよい。
かかるセンサを選択してよく、そうすることで、セトラ・デバイスのハウジングの内部またはセトラ・デバイスに接続されるチューブラインの内部において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、グルコース、温度、ＣＯ２（例えば、溶存ＣＯ２（部分ＣＯ２（又はパーシャルＣＯ２）として知られているもの））、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの１以上を決定することができる。センサは、１以上のプローブを含んでよい。かかるプローブは、ハウジングまたはチューブラインの内部の溶液と接触するものである。プローブは、セトラ・デバイスまたはチューブラインの内表面に固定（又は貼付）されてよい。好ましい実施形態において、少なくとも１つのセンサおよび／またはプローブは、セトラ・デバイスの下方円錐部分の内部に位置付けられている（又は配置されている）。また、サイド・ポートおよびボトム・ポートの１以上から離間していてよい（又は間隔をあけて配置されていてよい）。
かかるプローブ（単数または複数）は、接触することなく（又は非接触で）、リーダにデータを送ることができる。このように、プローブは、セトラ・デバイスおよび／またはラインの内部のコンディション（又は状態又は条件）を測定することができる。そして、セトラ・デバイスの外部のリーダにデータを送ることができる。１以上のプローブが蛍光プローブであってよい。ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニア、温度およびｐＣＯ２の１以上が、セトラ・デバイスの内部のプローブによって測定されてよい。プローブは、ハウジングの一部に固定（又は貼付）されてよい。ハウジングの一部は、蛍光プローブによって発光した光を透過するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）であってよい。本開示で説明する通り、ハウジングの一部は、透明または半透明であってよい。リーダ（またはメータ）は、蛍光プローブから光を受け取る。また、リーダは、光ファイバーを含んでよい。光ファイバーによって、蛍光プローブによって送られる光を集める。
本開示のセトラ・デバイスと共に当業者に知られている任意の適切なセンサまたはプローブを使用することができる。適切なプローブおよびリーダは、様々な供給元（又はベンダー）（例えば、Scientific Bioprocessing, Inc.、および PreSens Precision Sensing GmbH）から入手可能である。別の構成（又はコンフィギュレーション）では、セトラ・デバイスの内部にあるプローブは、ネットワーク接続によって、セトラ・デバイスの外部のリーダにデータを送ることができる。例えば、プローブは、WiFi、Bluetooth、または他の任意の有線（又はワイヤード）または無線（又はワイヤレス）のコミュニケーション・モダリティによって、リーダと通信することができる。
本開示のセトラ・デバイスの操作（又は作動又は運転又はオペレーション）において、かかるセンサ（単数または複数）からのデータを使用することによって、流体ジャケットの内部の流体の温度を調整してよい。別の実施形態において、センサからのデータを使用して、粒子セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、温度、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素、および栄養濃度（又は養分濃度）の１以上を調整または制御することができる。例えば、セトラ・デバイスに入る流体またはセトラ・デバイスから出る流体のフロー・レート（又は流速又は流量）を変更して、セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、温度、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素、および栄養濃度（又は養分濃度）の１以上を調整または制御することができる。追加的または代替的に、セトリングデバイスへの空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２および／またはＮ２の少なくとも１つのフロー・レート（又は流速又は流量）を調整して、セトリングデバイスの内部のコンディション（又は状態又は条件）を制御することができる。
別の態様は、懸濁液における粒子をセトリングするための方法である。当該方法は、
（１）セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入すること（又は工程又はステップ）を含み、前記デバイスは、（ａ）上方部分と、（ｂ）円筒部分と、（ｃ）下方部分と、（ｄ）コーンのスタックと、（ｅ）アライメント・エレメント（又はアライメント要素）と、（ｆ）ディストリビュータ・エレメント（又はディストリビュータ要素）とを含んで成り、
上方部分は、セントラル・ポート（又は中央ポート）と、少なくとも１つのペリフェラル・ポート（又は周囲ポート）とを有し、
下方部分は、ミドル・ポート（又は真ん中のポート又は中間ポート）と、少なくとも１つのアウター・ポート（又は外側ポート）とを有し、
コーンのスタックは、セトリングデバイス内に配置され、コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャ（又は開口）とを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、アパチャ（又は開口）は、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、上方部分および下方部分の一方に向けて配置（又は配向）されており、コーンのスタックは、セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
アライメント・エレメントは、長手軸に対して、ほぼ平行（又はパラレル）に配向（又は配置）されており、コーンのアパチャ（又は開口）を通して延在しており、
ディストリビュータ・エレメントは、コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている（又は配置されている）。
当該方法は、さらに、
（２）上方部分のセントラル・ポートから、清澄化された液体を回収すること（又は工程又はステップ）と、
（３）下方部分のミドル・ポートから、濃縮された液体懸濁液を回収すること（又は工程又はステップ）と
を含む。
（１）セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入すること（又は工程又はステップ）を含み、前記デバイスは、（ａ）上方部分と、（ｂ）円筒部分と、（ｃ）下方部分と、（ｄ）コーンのスタックと、（ｅ）アライメント・エレメント（又はアライメント要素）と、（ｆ）ディストリビュータ・エレメント（又はディストリビュータ要素）とを含んで成り、
上方部分は、セントラル・ポート（又は中央ポート）と、少なくとも１つのペリフェラル・ポート（又は周囲ポート）とを有し、
下方部分は、ミドル・ポート（又は真ん中のポート又は中間ポート）と、少なくとも１つのアウター・ポート（又は外側ポート）とを有し、
コーンのスタックは、セトリングデバイス内に配置され、コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャ（又は開口）とを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、アパチャ（又は開口）は、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、上方部分および下方部分の一方に向けて配置（又は配向）されており、コーンのスタックは、セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
アライメント・エレメントは、長手軸に対して、ほぼ平行（又はパラレル）に配向（又は配置）されており、コーンのアパチャ（又は開口）を通して延在しており、
ディストリビュータ・エレメントは、コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている（又は配置されている）。
当該方法は、さらに、
（２）上方部分のセントラル・ポートから、清澄化された液体を回収すること（又は工程又はステップ）と、
（３）下方部分のミドル・ポートから、濃縮された液体懸濁液を回収すること（又は工程又はステップ）と
を含む。
一実施形態において、液体懸濁液は、組み換え細胞懸濁液、アルコール発酵液、固体触媒粒子の懸濁液、都市下水、産業排水、哺乳動物の細胞、細菌の細胞、酵母の細胞、植物の細胞、藻類の細胞、植物の細胞、哺乳動物の細胞、マウスのハイブリドーマ細胞、幹細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、赤血球の前駆細胞および成熟細胞、心筋細胞、ビール中の酵母、および真核細胞の少なくとも１つを含んで成る。
別の実施形態において、液体懸濁液は、以下の（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つを含んで成る。
（ａ）ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）およびバチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）の少なくとも１つから選択される組み換え微生物細胞、および
（ｂ）マイクロキャリア・ビーズ、アフィニティ・リガンド、および表面活性化されたマイクロスフィア・ビーズの１以上
（ａ）ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）およびバチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）の少なくとも１つから選択される組み換え微生物細胞、および
（ｂ）マイクロキャリア・ビーズ、アフィニティ・リガンド、および表面活性化されたマイクロスフィア・ビーズの１以上
必要に応じて、液体懸濁液を導入すること（又は工程又はステップ）は、第１の速度（又は流量又はレート）で下方部分の少なくとも１つのアウター（又は外側）・ポートを通して、液体懸濁液を方向付ける（又は誘導する又は導入する）こと（又は工程又はステップ）を含む。
一実施形態において、濃縮された液体懸濁液は、第２の速度（又は流量又はレート）でミドル（又は真ん中又は中間）・ポートから回収される。ここで、第２の速度は、第１の速度よりも小さい速度である。そうすることで、清澄化された液体が、上方部分のセントラル・ポートから流出するようになっている。
一実施形態において、清澄化され回収された液体は、少なくとも１つの生物学的な分子、有機化合物もしくは無機化合物、化学的な反応物、化学反応の生成物、炭化水素（例えば、テルペン、イソプレノイド、ポリプレノイド）、ポリペプチド、タンパク質（例えば、ブラゼイン、コロニー刺激因子)、アルコール、脂肪酸、ホルモン（例えば、インスリン、成長因子）、炭水化物、糖タンパク質（例えば、エリスロポエチン、モノクローナル抗体）、ビール、およびバイオディーゼルを含んで成る。
当該方法は、必要に応じて、アライメント・エレメント（又はアライメント要素）のオリフィス（又は穴）を通して、セトリングデバイスから液体を取り出す（又は引き出す）こと（又は工程又はステップ）をさらに含む。
一実施形態において、当該方法は、アライメント・エレメント（又はアライメント要素）に関連付けられるセンサ（又は結合するセンサ）によって、セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の少なくとも１つを測定すること（又は工程又はステップ）を含む。
別の実施形態において、粒子の液体懸濁液をセトリングデバイスに導入すること（又は工程又はステップ）は、下方部分の少なくとも１つのアウター（又は外側）・ポートを通して、および、ディストリビュータ・エレメント（又はディストリビュータ要素）の本体に形成される複数のホール（又は孔）を通して、液体懸濁液をポンピングすること（又はポンプで送ること）（又は工程又はステップ）を含む。
一実施形態において、ディストリビュータ・エレメント（又はディストリビュータ要素）の本体は、以下の（ｉ）下方の表面（又は下面）と、（ｉｉ）上方の表面（又は上面）とを含んで成る。
（ｉ）下方の表面（又は下面）は、下方突部（又は下方の凸部又はプロトルージョン）を有する。下方突部（又は下方の凸部又はプロトルージョン）は、セトリングデバイスの下方部分の内表面と接触している。
（ｉｉ）上方の表面（又は上面）は、上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）を有する。上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）は、コーンのスタックの最も下方のコーンと接触している。
（ｉ）下方の表面（又は下面）は、下方突部（又は下方の凸部又はプロトルージョン）を有する。下方突部（又は下方の凸部又はプロトルージョン）は、セトリングデバイスの下方部分の内表面と接触している。
（ｉｉ）上方の表面（又は上面）は、上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）を有する。上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）は、コーンのスタックの最も下方のコーンと接触している。
本開示の一態様は、流体を濃縮し、細胞を回収（又は収穫又はハーベスト）するためのセトラ・デバイスである。細胞として、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、キメラ抗体受容体－Ｔリンパ球（ＣＡＲ－Ｔ細胞）および他の幹細胞またはその産物（例えば、オルガノイドまたはエクソソーム）、ならびに培養肉または魚の細胞が挙げられる。
セトラ・デバイスは、以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）のように構成されている。
（ｉ）セトラ・デバイスの内部で細胞へのせん断応力を低減し、細胞の損傷（又はダメージ）および死亡を減少させる。
（ｉｉ）以前に発生した死細胞（又はデッド・セル）および／または細胞破片（又はセル・デブリ）を選択的に除去する。
（ｉｉｉ）より大きなマイクロキャリア・ビーズまたは細胞の凝集体（又はアグリゲート）（例えば、オルガノイド）または細胞より小さい産物（例えば、細胞外小胞またはエクソソーム）から単一の生細胞を分離する。
細胞へのせん断応力および損傷（又はダメージ）を低減することによって、本開示のセトラ・デバイスは、他のセトラ・デバイスと比較して、生存細胞治療産物（又はバイアブル・セル・セラピー・プロダクト）をより高い割合（％）で提供する。このような産物は、より高い治療価値を有するものであり、様々な癌および他の疾患の治療に役立つ。
（ｉ）セトラ・デバイスの内部で細胞へのせん断応力を低減し、細胞の損傷（又はダメージ）および死亡を減少させる。
（ｉｉ）以前に発生した死細胞（又はデッド・セル）および／または細胞破片（又はセル・デブリ）を選択的に除去する。
（ｉｉｉ）より大きなマイクロキャリア・ビーズまたは細胞の凝集体（又はアグリゲート）（例えば、オルガノイド）または細胞より小さい産物（例えば、細胞外小胞またはエクソソーム）から単一の生細胞を分離する。
細胞へのせん断応力および損傷（又はダメージ）を低減することによって、本開示のセトラ・デバイスは、他のセトラ・デバイスと比較して、生存細胞治療産物（又はバイアブル・セル・セラピー・プロダクト）をより高い割合（％）で提供する。このような産物は、より高い治療価値を有するものであり、様々な癌および他の疾患の治療に役立つ。
当該セトラ・デバイスは、使用済み培養メディアから、マイクロキャリア・ビーズから、そして死細胞および細胞破片から、目的の細胞または粒子を穏やかに分離することができる。
当該セトラ・デバイスは、清澄化された上清において、分泌された抗体の約９５％を回収することができる。一実施形態において、セトラ・デバイスによって、上清の濁度を出発細胞培養ブロスの濁度（約２０００ＮＴＵ）から２００ＮＴＵ未満まで減少させることができる。なぜなら、下流の深層ろ過（二次的または最終的な清澄化ステップとして）の成功に必要とされるからである。
本開示の別の態様は、単回使用の使い捨てセンサ（グルコース、温度、ｐＨおよび溶存酸素のためのもの）を含んで成るセトラ・デバイスである。栄養メディア（又は栄養培地又は栄養媒体）のインプット（又は入力又は注入）およびセトラ・デバイスにスパージされる気体（又はガス）の混合物を操作（又はマニピュレーション）することによって、セトラ・デバイスの内部において、グルコース、温度、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアを制御する。例えば、ディストリビュータを通して、セトリングデバイスに導入される空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の少なくとも１つのフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）することによって、あるいは、ディストリビュータを通してポンピングにより入れる様々な液体メディア成分のフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）することによって制御する。
上記の内容は、本開示の簡略化された要旨であり、本開示のセトラ・デバイスのいくつかの態様についての理解を与えることを意図している。この要旨は、本発明およびその様々な態様、実施形態、および構成（又はコンフィギュレーション）の広範な概観でもなく、網羅的な概観でもない。本開示の主要または重要な要素（又は構成要素又はエレメント）を特定することなく、また、本開示の範囲を規定することでもないことが意図されている。しかし、以下に提示するような、より詳細な説明の導入として、本開示の選択された概念を単純化した形で提示することが意図されている。理解される通り、本開示の他の態様、実施形態、および構成（又はコンフィギュレーション）は、単独または組み合わせて、上記に記載した特徴または以下にて詳細に説明する特徴の１以上を利用することができる。理解される通り、他の実施形態は、単独または組み合わせて、上記で説明した特徴または本開示の詳細な説明に記載の特徴の１以上を使用することができる。例えば、ある実施形態に関して記載および／または示される様々な特徴およびデバイスが、他の実施形態の特徴またはデバイスと組み合わせることができるか、または置換することができることが考えられる。なお、このような組み合わせまたは置換が本明細書中に具体的に記載または示されているか、否かについては関係がない。本発明の追加の態様は、詳細な説明から、特に図面とともに考慮したとき、より容易に明らかとなる。
（詳細な説明）
本開示で使用する通り、「少なくとも１つ（at least one）」、「１以上（one or more）」および「および／または（and/or）」との語句は、オープン・エンドの表現であり、実施において、接続的および分離的な両方の意味を有する表現である。例えば、「Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つ（at least one of A, B and C）」、「Ａ、ＢまたはＣの少なくとも１つ（at least one of A, B, or C）」、「Ａ、ＢおよびＣの１以上（one or more of A, B, and C）」、「Ａ、ＢまたはＣの１以上（one or more of A, B, or C）」および「Ａ、Ｂおよび／またはＣ（A, B, and/or C）」との表現は、それぞれ、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢとともに、ＡとＣとともに、ＢとＣとともに、あるいはＡとＢとＣとともにを意味する。
本開示で使用する通り、「少なくとも１つ（at least one）」、「１以上（one or more）」および「および／または（and/or）」との語句は、オープン・エンドの表現であり、実施において、接続的および分離的な両方の意味を有する表現である。例えば、「Ａ、ＢおよびＣの少なくとも１つ（at least one of A, B and C）」、「Ａ、ＢまたはＣの少なくとも１つ（at least one of A, B, or C）」、「Ａ、ＢおよびＣの１以上（one or more of A, B, and C）」、「Ａ、ＢまたはＣの１以上（one or more of A, B, or C）」および「Ａ、Ｂおよび／またはＣ（A, B, and/or C）」との表現は、それぞれ、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢとともに、ＡとＣとともに、ＢとＣとともに、あるいはＡとＢとＣとともにを意味する。
本開示で使用される通り、用語「１つ（a）」または「１つ（an）」の実体（又は物）は、その実体（又は物）の１以上を指す。例えば、用語「１つ（a）（または１つ（an））」、「１以上（one or more）」および「少なくとも１つ（at least one）」は、本開示において、交換可能に使用することができる。
暫定の用語「含む（又は含んで成る）（comprising）」は、「含む（又は含んで成る又は包含する）（including）」、「含む（又は含んで成る又は含有する）（containing）」または「特徴とする（characterized by）」と同義であり、包括的またはオープン・エンドであり、追加の記載されていない要素（又は構成要素又はエレメント）または方法の工程（又はステップ）を排除するものではない。
他に示さない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される全ての数は、量、寸法（又は次元又はディメンション）、条件（又は状態又はコンディション）、比（又はレシオ）、範囲（又はレンジ）などを表し、すべての場合において、用語「約（about）」または「約（又はほぼ）（approximately）」によって修飾されているものとして理解されるべきである。
従って、他に記載しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される全ての数は、量、寸法（又は次元又はディメンション）、条件（又は状態又はコンディション）、比（又はレシオ）、範囲（又はレンジ）などを表し、満足な結果を達成するために、約５％だけ増加しても、減少してもよい。
さらに、本開示で使用される通り、用語「約（about）」または「約（又はほぼ）（approximately）」の意味が、他の点で、当業者に明らかでない場合、用語「約（about）」または「約（又はほぼ）（approximately）」は、記載された値のプラスまたはマイナス（±）５％の範囲を意味するものとして解釈されるべきである。
従って、他に記載しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される全ての数は、量、寸法（又は次元又はディメンション）、条件（又は状態又はコンディション）、比（又はレシオ）、範囲（又はレンジ）などを表し、満足な結果を達成するために、約５％だけ増加しても、減少してもよい。
さらに、本開示で使用される通り、用語「約（about）」または「約（又はほぼ）（approximately）」の意味が、他の点で、当業者に明らかでない場合、用語「約（about）」または「約（又はほぼ）（approximately）」は、記載された値のプラスまたはマイナス（±）５％の範囲を意味するものとして解釈されるべきである。
本開示に記載する全ての範囲は、当該範囲の任意のサブレンジまたは一部に狭められてよい。あるいは、本発明から逸脱することなく、当該範囲内の任意の値に限定されてよい。例えば、範囲「５～５５」として、「５～２０」ならびに「１７～５４」のサブレンジが挙げられるが、これに限定されるものではない。
暫定の語句「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素（又は構成要素又はエレメント）、工程（又はステップ）または成分（又はイングレディエント）を排除するものである。ただし、本開示に関連しない追加の構成要素（又は成分又はコンポーネント）または工程（又はステップ）（例えば、不純物（それに普通に関連する不純物））を排除するものではない。
暫定の語句「本質的にからなる（consisting essentially of）」は、特定の材料（又はマテリアル）または工程（又はステップ）ならびに特許請求の範囲に記載した発明の基本的かつ新規な特徴（単数または複数）に実質的に影響を与えないものに請求項の範囲を限定する。
本開示において、「含む（又は含んで成る又は包含する）（including）」、「含む（又は含んで成る）（comprising）」または「有する（having）」およびそれらの変形（又はバリエーション）を使用することは、その後に列挙するアイテム（又は物又は項目）およびその均等物ならびに追加のアイテム（又は物又は項目）を包含することを意味する。従って、「含む（又は含んで成る又は包含する）（including）」、「含む（又は含んで成る）（comprising）」または「有する（having）」およびそれらの変形（又はバリエーション）との用語は、本開示において、交換可能に使用することができる。
ここで、図１を参照すると、本開示のセトラ・デバイス（又はセトリングデバイス又はセトラ装置又は沈降デバイス又は沈降装置）３００の構成（又はコンフィギュレーション）が図示されており、粒子または細胞を沈降（又はセトリング又はセトル）させるのに有用である。セトラ・デバイス３００は、概して、上方ハウジング（又は上部ハウジング）３０１Ａと、下方ハウジング（又は下部ハウジング）３０１Ｂとを含んで成る。一実施形態において、上方ハウジング３０１Ａおよび下方ハウジング３０１Ｂは、実質的に同一である。したがって、一実施形態において、ハウジング３０１Ａ、３０１Ｂは、概して、交換可能である。
ここで、図２～９を参照すると、ハウジング３０１Ａ、３０１Ｂは、概して、円錐部分３０３Ａ、３０３Ｂと、円筒部分３０８Ａ、３０８Ｂと、第１ポート３５３Ａ、３５３Ｂと、第２ポート３５４Ａ、３５４Ｂとを含む。
必要に応じて、第１ポート３５３は、概して、ハウジング３０１の長手軸と同心円状に整列（又はアライメント）されている。第１ポート３５３は、入口（又はインレット）としてだけでなく、出口（又はアウトレット）としても使用することができる。例示的な実施形態において、第２ポート３５４は、円錐部分３０３を通って延在している。また、第２ポート３５４は、液体（又はリキッド）、気体（又はガス）および固体（又はソリッド）をセトラ・デバイス３００に導入またはセトラ・デバイス３００から除去するためにも使用することができる。必要に応じて、第２ポート３５４は、セル・セトラ・デバイスの長手軸３５０に対して、ほぼ平行（又はパラレル）に整列（又はアライメント）させることができる。例示的な実施形態において、第２ポート３５４は、円筒部分３０８を通して延在することができる。第１ポート３５３および第２ポート３５４の他の構成（又はコンフィギュレーション）も考えられる。また、ハウジング３０１は、２以上のポートを有してよい。ポート３５３、３５４は、チューブライン（又はチュービング・ライン又は管路）に相互接続されるように構成されている。
このようなチューブラインは、本開示のコンパクト・セル・セトラ・デバイスのいずれかに相互接続されてよい。ラインは、本開示の実施形態の任意のポートに相互接続するための直径を有するか、あるいは他の方法で構成されてよい。ラインは、必要に応じて、中空内部（又はホロー・インテリア）に位置付けられる（又は配置される）少なくとも１つのセンサを含んでよい。センサは、ライン内の流体および／または粒子と接触してよい。必要に応じて、センサは、他の構成（又はコンフィギュレーション）も考えられるが、ラインの内表面に配置（又は配列又は整列）されてよい。センサは、ライン内のｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２（溶存ＣＯ２または部分ＣＯ２（又はパーシャルＣＯ２）を含む）の１以上をモニタリング（又はモニター）するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）であってよい。必要に応じて、１以上のセンサは、蛍光プローブを含んでよい。蛍光プローブは、そのプローブによって感知されたコンディション（又は状態又は条件）に基づいて変化する光を放出する。光は、リーダまたはメータによって集められてよい。必要に応じて、任意のファイバーケーブルによって、光が集められてよく、メータに送られてよい。メータは、蛍光プローブによって感知されたｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２の少なくとも１つのレベル（又は大きさ又は高さ）を報告または表示するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。チューブラインは、透明または少なくとも半透明の材料を含んでよい。したがって、センサによって、生成される光は、ラインを通過することができる。あるいは、ラインの少なくとも一部は、ウィンドウ（又は窓）と同様に、透明または半透明である。したがって、センサによって生成される光は、ウィンドウ（又は窓）の部分（又は一部）を通して送られ、メータによって集められてよい。
コーン３０９は、セトラ・デバイス３００の内部に位置付ける（又は配置する）ことができる。図２および図３に示すように、コーン３０９は、スタックとして配置（又は配列又は整列）していてよく、上方ハウジング３０１Ａの第１ポート３５３Ａに向けて配置（又は配向）される開放頂部（又はオープン・アペックス）３４２と、下方ハウジング３０１Ｂの第１ポート３５３Ａに向けて配置（又は配向）される基部（又はベース）または大きな開口部３４６とを有することができる。例示的な実施形態において、３～２５個のコーン３０９が、セトラ・デバイス３００の内部において、スタックとして配置（又は配列又は整列）されている。しかし、ハウジング３０１は、図４に示す通り、セトラ・デバイス３００を組み立てるとき、任意の数のコーン３０９を受け入れるような寸法（又は大きさ又はサイズ）に設定され得る。
セトラ・デバイス３００の要素（又は構成要素又はエレメント）（例えば、ハウジング３０１およびコーン３０９）は、単回使用の使い捨てのプラスチックから作製することができる。あるいは、ハウジング３０１およびコーン３０９の１以上が、金属（例えば、ステンレス鋼の合金）またはガラスから作製することができる。コーン３０９の表面およびハウジング３０１の内表面は、当業者に知られている非粘着性のプラスチック、テフロン、シリコーンおよび同様の材料の１以上で完全または部分的に被覆（又はコーティング）されてよい。追加的または代替的に、表面（特に、ステンレス鋼から形成される場合の表面）は、電解研磨されてよく、それにより、滑らかな表面（又はスムース・サーフェス）を提供してよい。かかるセトラ・デバイスは、任意の所望の寸法（又は大きさ又はサイズ）に容易にスケールを合わせることができる。
ハウジング３０１は、必要に応じて、流体ジャケット（図示せず）を含んでもよい。流体ジャケットは、水または他の流体が１以上のポートを通して流体ジャケット内に導かれるように操作（又は作動又は運転）させることができる。それによって、ハウジング３０１およびセトラ・デバイス３００の内容物（又はコンテンツ）を所望の温度範囲内に維持してよい。
ここで、図５Ａ～５Ｃを参照すると、複数のスペーサ３１５が、ハウジング３０１の内表面から内側（方向）に突出してよい。スペーサ３１５は、セトラ・デバイス３００に存在するコーン３０９のスタックがハウジング３０１Ａ、３０１Ｂの内表面に載置する（又は寄りかかる）ことを防ぐように構成されている。必要に応じて、スペーサ３１５は、セトラ・デバイス３００の長手軸３５０に対して、ほぼ平行（又はパラレル）であってよい。スペーサ３１５の他の構成（又はコンフィギュレーション）も考えられる。スペーサ３１５は、実質的に薄い断面を有し、セトラ・デバイス３００の内部の液体および懸濁した粒子の移動（又はムーブメント）または流れ（又はフロー）に対する干渉を防止または最小にしている。
ここで、図７を参照すると、スペーサ３１５は、複数の第１スペーサ３１５Ａと、第２スペーサ３１５Ｂと、第３スペーサ３１５Ｃとを含んでよい。概して、図示する通り、一実施形態において、第１スペーサ３１５Ａは、それぞれ、円筒部分３０８の内表面の少なくとも一部に沿って延在している。第２スペーサ３１５Ｂは、円錐部分３０３の内表面から円筒部分３０８に近接して延在している。第３スペーサ３１５Ｃは、第２スペーサ３１５Ｂから離間することができる（又は間隔をあけて配置することができる）。具体的には、一実施形態において、第３スペーサ３１５Ｃは、円筒部分３０３よりも第１ポート３５３に近い位置に配置（又は配列又は整列）されている。
一実施形態において、上方ハウジング３０１Ａおよび下方ハウジング３０１Ｂは、固定して結合（又はジョイント）されている。例えば、上方および下方のハウジング３０１は、接着（又はグルー接着）、熱溶着（又は熱溶接）または音波溶着（又は音波溶接）で一体化することができる。
あるいは、図１を再び参照すると、必要に応じて、フランジ３１８がハウジング３０１の概して円筒形の部分３０８から延在することができる。例示の実施形態において、フランジは、長手軸３５０に対して、ほぼ垂直（方向）に延在している。上方ハウジング３０１Ａを下方ハウジング３０１Ｂのフランジ３１８Ｂに相互接続するように任意のフランジ３１８Ａが構成されている。フランジ３１８Ａ、３１８Ｂは、必要に応じて、図５Ａに最もよく見られる突出部（又はプロジェクション）３２０を含むことができる。例示の実施形態において、キャッチまたはフック３２２が、突出部３２０のそれぞれの自由端に形成されている。
また、少なくとも１つの突部（又は凸部又はプロトルージョン）３２４をフランジ３１８に形成することもできる。突部３２４は、概して円筒形の形状を有することができる。突部３２４は、別のフランジの対応するレセス（又は凹部）３２６に受容されるように適合されている。追加的または代替的に、フランジ３１８は、上方ハウジング３０１Ａおよび下方ハウジング３０１Ｂを整列（又はアライメント）させるように適合されたフィーチャ（又は特徴部）３３２、３３４を含むことができる。例示の実施形態において、フィーチャ（又は特徴部）は、タブ３３２および関連する陥没部（又は窪み又は凹み又はデプレション）３３４を含んで成る。図１に示される通り、上方ハウジング３０１Ａ、下方ハウジング３０１Ｂが整列（又はアライメント）するとき、タブ３３２は、対向するフランジの陥没部（又は窪み又は凹み又はデプレション）３３４にフィットする。
必要に応じて、フランジの突部（又は凸部）３２４およびレセス（又は凹部）３２６は、ボアを含んでよい。上方ハウジング３０１Ａの突部３２４が下方ハウジング３０１Ｂのレセス３２６に受容されるとき（図８Ａに示す通り）、突部（又は凸部）およびレセス（又は凹部）のボアが整列（又はアライメント）するように構成されている。このようにして、固定具３２８（例えば、ボルト）は、整列（又はアライメント）したボアを通過することができる。次いで、ナット３３０を固定具３２８に相互接続することができ、それによって、ハウジング３０１Ａ、３０１Ｂを、リリース（又は解放又は脱着）が可能な状態で一体としてロックすることができる。概して、図８Ｂに示す通り、上方ハウジング３０１Ａが下方ハウジング３０１Ｂと整列（又はアライメント）したとき、フランジ３１８の突出部（又はプロジェクション）３２０は、インターロックするように構成されている。具体的には、一実施形態において、突出部（又はプロジェクション）３２０のフック３２２は、リリース（又は解放又は脱着）が可能な状態でインターロックしている。
任意のフランジ３１８には、グルーブ（又は溝）３３６を形成することができる。溝３３６は、概して、図８Ａおよび図８Ｂに示す通り、上方ハウジング３０１Ａと下方ハウジング３０１Ｂとの間に位置付けられるワッシャまたはガスケット３３８（又は配置されるワッシャまたはガスケット３３８）を保持するように構成されている。
一実施形態において、ハウジング３０１の円錐部分３０３は直線的ではない。より具体的には、円錐部分３０３は、円筒部分３０８に近接した最大の直径から第１ポート３５３に近接した最小の直径まで弓形（又は弧状又はアーチ状）のパス（又は経路又は軌道）に沿ってテーパリングしている（又はテーパがついている又は細くなっている）。より具体的には、ここで、図５Ｃおよび図７を参照すると、ハウジング３０１の円錐部分３０３の長手方向の断面は、円筒部分３０８と第１ポート３５３との間の弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状を有するライン（又は線）を規定している。一実施形態において、円錐部分３０３は、セトラ・デバイス３００の中心（又はセンター）に対して、内側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。別の実施形態において、円錐部分３０３は、一定の曲率半径を有してよい。必要に応じて、別の実施形態では、円錐部分３０３は、２以上の曲率半径を有することができる。例えば、円錐部分３０３は、円筒部分３０８に近接する第１曲率半径と、第１ポート３５３に近接する第２曲率半径とを有してよい。第１および第２の曲率半径の中心点（又はセントラル・ポイント）は、ハウジングの内部に位置付けられている（又は配置されている）。必要に応じて、円錐部分３０８の傾斜（又はスロープ）は、長手軸３５０に対して、約１５度（°）と約８５度（°）との間で変化してよい。一実施形態において、円錐部分３０３は、第１ポート３５３に近接する凸状（又は凸面）の部分を含んで成る。凸状（又は凸面）の部分は、ハウジングの外側にある中心点（又はセンター・ポイント）を有する曲率半径を有する。
ここで、図９Ａ～９Ｄを参照すると、コーン３０９は、概して、小さな開口部３４４を有する頂部（又はアペックス）３４２と、大きな開口部３４６を有する基部（又はベース）とを有する本体３４０を含んで成る。必要に応じて、コーンは、それぞれ、別々に形成されている。例示の実施形態において、コーンの寸法（又は大きさ又はサイズ）および形状（又はシェイプ）は、実質的に同じである。
いくつかの実施形態において、本体３４０は、小さな開口部３４４と、大きな開口部３４６との間で直線状でなくてよい。図９Ｄに示す通り、本体３４０の長手方向の断面は、弓形（または弧状又はアーチ状）の形状を有するライン（又は線）を形成する。それぞれのコーン３０９の弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状は、ハウジング３０１の円錐部分３０３とほぼ同じであってよい。
いくつかの実施形態において、本体３４０は、長手軸３５０に対して、内側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。したがって、大きな開口部３４６のある地点（又はポイント）から小さな開口部３４４のある地点（又はポイント）に引いた線（又はライン）は、本体の内側にある。
必要に応じて、本体３４０は、一定の曲率半径を有する。あるいは、本体は、２以上の曲率半径を有してよい。したがって、本体は、小さな開口部３４４に近接する第１曲率半径と、大きな開口部３４６に近接する第２の曲率半径とを有することができる。第１および第２の曲率半径の中心点（又はセントラル・ポイント）は、コーン３０９の内側に位置付けられている（又は配置されている）。この態様において、小さな開口部３４４に近接する本体３４０の部分（又は一部）の傾き（又はスロープ）は、大きな開口部に近接する本体の傾き（又はスロープ）とは異なってよい。例えば、本体は、小さな開口部３４４に近接して、長手軸３５０に対して、少なくとも約４０度（°）の角度で整列（又はアライメント）させることができる。対照的に、大きな開口部３４６の近傍では、本体をより垂直に近づけることができる（または長手軸により近づけることができる）。より具体的には、本体は、大きな開口部３４６に近接するあるポイント（又は点）で、長手軸に対して、約４５度（°）未満の角度で傾斜（又はスロープ）していてよい。必要に応じて、本体３４０の傾斜（又はスロープ）は、長手軸に対して、約５度（°）と約８５度（°）との間で変化させてよい。
図９Ｂ、図９Ｄに示す通り、コーン３０９は、それぞれ、突出部（又はプロジェクション）３１３を含むことができ、突出部３１３は、隣接するコーンに接触するように構成されている。そうすることで、コーンのスタックにおいて、連続するコーン３０９をそれぞれ実質的に等間隔で保持することができる。一実施形態において、突出部３１３は、本体３４０の内表面から内側（方向）に延在している。突出部３１３は、隣接するコーンの本体３４０の外表面に接触するように構成されている。あるいは、突出部３１３は、本体３４０の外表面から延在することができる。
突出部３１３は、隣接するコーンの間において、任意の所望の間隔を提供するような寸法（又は大きさ又はサイズ）であってよい。必要に応じて、突出部３１３は、約１ｍｍ～約２．５ｃｍの間の距離だけ隣接するコーンから分離するように構成されている。例示の実施形態において、コーン３０９は、それぞれ、少なくとも３つの突出部３１３を含んで成る。
ここで、図２および図３を参照すると、コーン３０９が上方ハウジング３０１Ａの内部に位置付けられているとき（又は配置されているとき）、ボトム・コーン（又は底部コーン又は下部コーン）３０９Ａの本体３４０は、下方ハウジング３０１Ｂの第２スペーサ３１５Ｂによって支持されている。少なくとも下方ハウジング３０１Ｂの円錐部分３０３ならびに円筒部分３０８Ａ，３０８Ｂの部分（又は一部）には、コーンが無くてもよい。したがって、培養中の細胞は、セトラ・デバイス３００の中で保持（又はリテンション）することができる。
図１～図９Ｄに示す実施形態のセトラ・デバイス３００の操作中（又は作動中又は運転中）において、下方ハウジング３０１Ｂの第１ポート３５３および第２ポート３５４の１以上を通して、血清を含まない細胞培養メディア（又は細胞培養培地又は細胞培養媒体又は細胞培養液）または動物性タンパク質を含まない細胞培養メディア（又は細胞培養培地又は細胞培養媒体又は細胞培養液）をセトラ・デバイス３００にポンピング（又はポンプで送る又は送圧）して入れてよい。細胞培養メディアは、連続的または周期的にセトラ・デバイス３００にポンピングして入れてよい。具体的には、セトラ・デバイス３００は、バッチモードまたは連続モードの操作（又はオペレーション）で運転することができる。
また、制御された空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の混合物をセトラ・デバイス３００にポンピングして入れてよい。そうすることで、セトラ・デバイス３００の内部の培養上清のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を制御することができる。必要に応じて、第２ポート３５４Ａ、３５４Ｂおよび下方ハウジング３０１Ｂ、第１ポート３５３Ｂの１以上を使用して、例えば、細胞生存率を確認するためにバイオリアクタの内容物（又はコンテンツ）をサンプリングしてよく、さらにコンピュータ制御のマルチ・ガス・マス・フロー・コントローラに入力（又はインプット）するために液体のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を連続的に測定してよい。
インビトロ（in vitro）での細胞増殖の終了時において、下方ハウジング３０１Ｂにおいて、セトラ・デバイス３００のボトム（又は底部又は下部）に集まる濃縮されて沈降した細胞を下方ハウジングの第１ポート３５３Ｂから回収（又は収穫又はハーベスト）することができる。任意の代謝廃棄物（例えば、アンモニアおよびラクテート）または気体（又はガス）を含む清澄化した培養流体（又は培養液）は、まだ沈降していないより小さな死細胞や細胞破片とともに、上方ハウジング３０１Ａの第１ポート３５３Ａを通して除去することができる。
必要に応じて、セトラ・デバイス３００は、スタンド・アローンのバイオリアクタ／セル・ソータの組み合わせとして使用することができる。成長メディア（又は成長培地又は成長培体）が、第１ポート３５３および第２ポート３５４の１以上を通して、セル・セトラ・デバイスに添加されてよい。したがって、パーフュージョン・バイオリアクタを用いることなく、セトラ・デバイス３００を使用することができる。
一実施形態において、セトラ・デバイス３００の内部にセンサが位置付けられてよい（又は配置されてよい）。必要に応じて、１以上のハウジング３０１Ａ、３０１Ｂの内表面にセンサを配置（又は配列又は整列）させてよい。ハウジング３０１の少なくとも一部は、プラスチックを含んでよい。例示の実施形態において、ハウジングの全体がプラスチックから構成されてよい。例示の実施形態において、プラスチックは、透明であるか、または少なくとも半透明である。必要に応じて、ハウジング３０１の少なくとも一部は、透明または半透明である。例えば、透明または半透明の材料が、ウィンドウ（又は窓）と同様に、ハウジング３０１のアパチャ（又は開口）に相互接続されてよい。透明な部分（又は一部）は、ガラス、プラスチック、または任意の他の適切な材料を含んでよい。透明な部分は、所定の範囲（単数または複数）の波長の光に対して透明である材料から形成されてよい。
センサは、存在する場合、セトラ・デバイス３００において、メディア（又は培地又は媒体）と接触するように位置付けられている（又は配置されている）。センサは、セトラ・デバイス３００において、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２（溶存ＣＯ２または部分ＣＯ２（又はパーシャルＣＯ２）を含む）の１以上をモニタリング（又はモニター）するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）であってよい。
必要に応じて、１以上のセンサが、蛍光プローブを含んでよい。蛍光プローブは、光を放出するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。光は、蛍光プローブによって感知される条件に基づいて変化する。蛍光プローブは、セトラ・デバイス３００において、様々な異なる位置（又はポジション）に配置（又は配列又は整列）されてよい。より具体的には、蛍光プローブは、セル・セトラ・デバイスにおいて、様々な領域（又は異なる領域）において、様々なコンディション（又は状態又は条件）（又は異なるコンディション（又は状態又は条件））またはコンディション（又は状態又は条件）の変化を測定するために配置（又は配列又は整列）されてよい。必要に応じて、少なくとも１つの蛍光プローブが、下方ハウジング３０１Ｂの円錐部分３０３Ｂの内表面に固定（又は貼付）されている。
蛍光プローブによって放たれる光は、ハウジング３０１の表面（またはハウジングの透明な部分（又は一部））を通過し、リーダまたはメータによって集められ得る。本開示に記載する通り、メータは、セトラ・デバイス３００内の蛍光プローブによって感知されるｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２の少なくとも１つのレベル（又は大きさ又は高さ）を報告または表示するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。必要に応じて、蛍光プローブによって放たれる光は、任意のファイバーケーブルによって集められてよく、さらにメータに送られてよい。
ここで、図１０～図１５を参照すると、本開示のセトラ・デバイス（又はセトリングデバイス又は沈降デバイス）４００の別の構成（又はコンフィギュレーション）が示されている。この構成は、細胞または粒子のセトリング（又は沈降）に有用である。セトラ・デバイス４００は、概して、上方ハウジング（又は上部ハウジング）３０１および下方ハウジング（又は下部ハウジング）４０１を含んで成る。上方ハウジング３０１は、コーン３０９の第１スタックを含んで成る。下方ハウジング４０１は、コーン４０９の第２スタックを含んで成る。上方ハウジング３０１およびコーン３０９は、図１～図９Ｄに関連して説明するハウジング３０１およびコーン３０９と同じであるか、または、それらに類似している。
下方ハウジング４０１は、概して、円錐部分４０３と、円筒部分４０８と、第１ポート４５３と、第２ポート４５４とを含んで成る。ポート４５３、４５４は、チューブライン（又はチュービング・ライン又は管路）に相互接続するように構成されている。
一実施形態において、下方ハウジング４０１は、上方ハウジング３０１に固定して結合（又はジョイント）されている。例えば、下方ハウジングおよび上方ハウジングは、溶着（又は溶接）（熱溶着（又は熱溶接）を含む）、接着剤（又はグルー）で一体的に結合されてよく、あるいは当業者に知られている別の手段によって結合されてよい。
あるいは、下方ハウジング４０１は、必要に応じて、フランジ４１８を含んでよい。任意のフランジ４１８は、ハウジング３０１の任意のフランジ３１８に、リリース（又は解放又は脱着）が可能な状態で相互接続するように構成されている。したがって、フランジ４１８は、フランジ３１８のフィーチャ（又は特徴部）と同様に機能するホック状（又は鉤状）の突出部（又はプロジェクション）、突部（又は凸部又はプロトルージョン）、レセス（又は凹部）、タブおよび陥没部（又は窪み又は凹み又はデプレション）を含んでよい。必要に応じて、スペーサ４１５は、円筒部分４０８から内側（方向）に延在してよい。
ここで、図１３を参照すると、ハウジング４０１の円錐部分４０３は、長手軸４５０に対して、内側（方向）に膨らんでいる（又は凸状である又は凸面である又は湾曲している）。具体的には、円錐部分のうち第１ポート４５３に近接する地点（又はポイント）から円錐部分が円筒部分４０８と接する地点（又はポイント）まで引いた直線（又はストレート・ライン）は、ハウジング４０１の外側に位置することになる。
円錐部分４０３は、一定の曲率半径を有してよい。あるいは、円錐部分４０３は、２以上の曲率半径を有してよい。例えば、円錐部分４０３は、円筒部分４０８に近接する第１曲率半径と、第１ポート４５３に近接する第２曲率半径とを有してよい。第１および第２の曲率半径の中心点（又はセンター・ポイント）は、ハウジング４０１の外側に位置付けられている（又は配置されている）。一実施形態において、円錐部分４０３は、第１ポート４５３に近接する点（又はポイント）において、長手軸４５０に対して、約４５度（°）未満の角度で傾斜（又はスロープ）している。必要に応じて、円筒部分４０８に近接する点（又はポイント）において、円錐部分は、長手軸に対して、約４５度（°）よりも大きい傾斜（又はスロープ）を有する。別の実施形態において、円錐部分４０３の傾斜（又はスロープ）は、長手軸に対して、約１５度（°）と約８５度（°）との間で変化してよい。
例示の実施形態において、センサは、セトラ・デバイス４００の内部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。センサは、１以上のハウジング３０１、４０１の内表面に配置（又は配列又は整列）されてよい。センサは、セトラ・デバイス４００において、メディア（又は培地又は媒体）と接触し得るように配置（又は配列又は整列）されてよい。センサは、セトラ・デバイス４００において、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２（溶存ＣＯ２または部分ＣＯ２を含む）の１以上をモニタリング（又はモニター）するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。センサは、本開示に記載する他のセンサと同じであってよい。したがって、センサの１以上は、蛍光プローブによって感知されたコンディション（又は状態又は条件）に基づいて変化する光を放出するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）な蛍光プローブを含んでよい。光は、ハウジング３０１、４０１の透明な部分を通して、あるいはハウジングのウィンドウ（又は窓）を通して透過されてよい。
図１２および図１３に示す通り、コーン４０９は、下方ハウジング４０１の内部でスタックされている（又は積み重ねられている）。コーン４０９は、第１ポート４５３に近接して位置付けられている（又は配置されている）小さな開口部４４４とともに配向（又は配置）されている。各コーン４０９の本体４４０は、ハウジングの円錐部分４０３の形状にほぼ対応する形状を有する。具体的には、コーンの本体４４０は、ハウジングの円錐部分の少なくとも一部に対応する弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状を有してよい。例示の実施形態において、コーンの本体は、長手軸４５０に向けて内側（方向）に膨らんでいる（又は凸状である又は凸面である又は湾曲している）。必要に応じて、コーンの本体は、一定の曲率半径を有する。あるいは、コーンの本体は、２以上の曲率半径を有してよい。一実施形態において、本体の傾斜（又はスロープ）は、長手軸に対して、約５度（°）と約８５度（°）との間で変化してよい。
隣接するコーンが所定の距離だけ離れるように、コーンの本体４４０に突出部（又はプロジェクション）４１３が形成されてよい。一実施形態において、突出部４１３は、コーンの本体の内表面から内側（方向）に延びている。追加的または代替的に、突出部４１３は、必要に応じて、コーンの本体の外表面に形成することもできる。コーンが一緒にスタックされるとき（又は積み重ねられるとき）、突出部４１３は、隣接するコーンが所定の距離だけ離れるように、下方のコーンの内表面に接触する。コーンがハウジング４０１内に位置付けられるとき（又は配置されるとき）、最も下方のコーン４０９Ａの突出部４１３は、円錐部分４０３の内表面に接触することになる。最も上方のコーン４０９Ｅは、大きな開口部４４６を越えて延在する突出部４４８を任意に含むことができる。図１２に示すように、最も上方のコーン４０９Ｅの突出部４４８は、コーン３０９の上方スタックに含まれる最も下方のコーン３０９Ａの内表面に接触することができる。突出部４４８とコーン３０９Ａとの間の接触は、コーン４０９のスタックの意図しない運動（又は移動）または不注意な運動（又は移動）を防止する。
図１４および図１５に示すように、いくつかの実施形態において、コーン４０９は、様々な直径（又は異なる直径）を有する。最も下方のコーン４０９Ａは、スタックの他のコーンよりも大きい直径を有していてよい。コーン４０９Ｂ～４０９Ｅは、それぞれ、最も上方のコーン４０９Ｅが最小の直径を有するように連続的により小さい直径を有してよい。一実施形態において、６個のコーン４０９Ａ～４０９Ｅが下方ハウジング４０１にスタックされてよい。別の実施形態において、下方ハウジング内のコーン４０９のスタックは、４～１０個のコーンを含んでよい。
セトラ・デバイス４００は、ハウジング３０１、４０１と、コーン３０９、４０９とを含んで成り、本開示に記載する他の実施形態と同じ材料で形成することができる。例示の実施形態において、ハウジングおよびコーンの１以上が、単回使用の使い捨てのプラスチックから作製されている。あるいは、ハウジングおよびコーンの１以上が、金属（例えば、ステンレス鋼の合金）、またはガラスから作製されている。コーン３０９、４０９の表面ならびにハウジング３０１、４０１の内表面は、当業者に知られている非粘着性のプラスチック、テフロン、シリコーンおよび同様の材料の１以上で完全または部分的に被覆（又はコーティング）されてよい。セトラ・デバイス４００の表面（特に、ステンレス鋼から形成される場合の表面）は、電解研磨してよく、それにより、滑らかな表面（又はスムース・サーフェス）を提供することができる。セトラ・デバイス４００は、任意の所望の寸法（又は大きさ又はサイズ）にスケールを合わせることができる。
セトラ・デバイス４００は、セトラ・セトラ３００と同一または同様の方法で操作（又は作動又は運転）させてよい。具体的には、下方ハウジング４０１の第１ポート４５３および第２ポート４５４の１以上を通して、血清を含まない細胞培養メディア（又は細胞培養媒体又は細胞培養培地又は細胞培養液）または動物性タンパク質を含まない細胞培養メディア（又は細胞培養媒体又は細胞培養培地又は細胞培養液）をセトラ・デバイス４００にポンピング（又はポンプで送る又は送圧）して入れてよい。また、連続的または周期的に細胞培養メディアをセトラ・デバイス４００にポンピングして入れてよい。具体的には、セトラ・デバイス４００は、バッチまたは連続的な操作（又は作動）で運転することができる。
また、制御された空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の混合物もセトラ・デバイス４００にポンピングして入れてよく、セル・セトラ・デバイスの内部において、培養上清のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を制御することができる。必要に応じて、第２ポート３５４、４５４ならびに下方ハウジング３０１、第１ポート３５３の１以上を使用して、例えば、細胞生存率をチェックするためにバイオリアクタの内容物（又はコンテンツ）をサンプリングしてよく、そして、コンピュータ制御のマルチ・ガス・マス・フロー・コントローラへの入力（又はインプット）のために液体のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を連続的に測定してよい。
インビトロ（in vitro）での細胞増殖の終了時、セトラ・デバイス４００のボトム（又は底部又は下部）に集まる濃縮されて沈降した細胞を下方ハウジング４０１の第１ポート４５３から回収（又は収穫又はハーベスト）することができる。任意の代謝廃棄物（例えば、アンモニア、ラクテート）または気体（又はガス）を含んで成る清澄化された培養流体（又は培養液）は、まだ沈降していない、より小さい死細胞や細胞破片とともに、上部ハウジング３０１の第１ポート３５３を通して除去することができる。
必要に応じて、セトラ・デバイス４００は、スタンド・アローンのバイオリアクタ／セル・ソータの組み合わせとして使用することができる。成長メディア（又は成長培地又は成長媒体）が、第１および第２のポート３５３、３５４、４５３、４５４の１以上を通して、セル・セトラ・デバイスに添加されてよい。したがって、パーフュージョン・バイオリアクタを使用することなく、セトラ・デバイス３００を使用することができる。
ここで、図１６～図２１を参照すると、本開示の粒子または細胞のセトラ・デバイス（又はセトリングデバイス又は沈降デバイス）５００の別の構成（又はコンフィギュレーション）が図示されている。セトラ・デバイス５００は、本開示のセトラ・デバイス３００、４００と同一または同様の要素（又は構成要素又はエレメント）を含んで成る。より具体的には、セトラ・デバイス５００は、概して、上方円錐部分５０３Ａ、円筒部分５０８および下方円錐部分５０３Ｂを含んで成る。これらは、概して、中空の内部（又はホロー・インテリア）を規定するものである。一実施形態において、上方円錐部分５０３Ａおよび下方円錐部分５０３Ｂは、実質的に同一である。少なくとも１つのコーン５０９のスタックがセトラ・デバイス５００の内部に位置付けられている（又は配置されている）。
円錐部分５０３Ａ、５０３Ｂは、概して、第１ポート５５３および必要に応じて第２ポート５５４を含んで成る。必要に応じて、第１ポート５５３は、セトラ・デバイス５００の長手軸５５０と実質的に同心円状に整列（又はアライメント）されている。第１ポート５５３は、入口（又はインレット）としてだけでなく、出口（又はアウトレット）としても使用することができる。
また、第２ポート５５４は、セトラ・デバイス５００の中空の内部から、液体（又はリキッド）、気体（又はガス）および固体（又はソリッド）を導入または除去するために使用することもできる。例示の実施形態において、第２ポート５５４は、円錐部分５０３を通して延在している。必要に応じて、第２ポート５５４は、セル・セトラ・デバイスの長手軸５５０に概ね平行（又はパラレル）に整列（又はアライメント）させることができる。他の実施形態において、第２ポート５５４は、円筒部分５０８を通して延在してよい。一実施形態において、第２ポート５５４は、長手軸５５０に対して、垂直（方向）またはそれを横切る方向（又は横方向）に配向（又は配置）させることができる。第１ポート５５３および第２ポート５５４の他の構成（又はコンフィギュレーション）も考えられる。また、セトラ・デバイス５００は、４以上のポートを有することもできる。
ポート５５３、５５４は、チューブライン（又はチュービング・ライン又は管路）に相互接続するように構成されている。かかるチューブラインは、本開示のコンパクト・セル・セトラ・デバイスのいずれかに相互接続されてよい。チューブラインは、本開示の実施形態の任意のポートに相互接続させるための直径を有してよいか、あるいは他の方法で構成されてよい。チューブラインは、必要に応じて、中空の内部に位置付けられた（又は配置された）少なくとも１つのセンサを含んでよい。センサは、チューブライン内の流体および／または粒子と接触してよい。必要に応じて、センサは、他の構成（又はコンフィギュレーション）も考えられるが、チューブラインの内表面に配置（又は配列又は整列）されてよい。センサは、チューブラインにおいて、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２（溶存ＣＯ２または部分ＣＯ２（又はパーシャルＣＯ２）を含む）の１以上をモニタリング（又はモニター）するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）であってよい。
必要に応じて、１以上のセンサが、プローブによって感知されるコンディション（又は状態又は条件）に基づいて変化する光を放出する蛍光プローブを含んでよい。光は、リーダまたはメータによって集められてよい。光は、必要に応じて、任意のファイバーケーブルによって集められてよく、さらにメータに送られてよい。メータは、蛍光プローブによって感知されるｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２の少なくとも１つのレベル（又は大きさ又は高さ）を報告または表示するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。ラインは、透明または少なくとも半透明の材料を含んでよい。したがって、センサによって生成される光は、ラインを通過することができる。あるいは、ラインの少なくとも一部は、ウィンドウ（又は窓）のように、透明または半透明である。したがって、センサによって生成される光は、ウィンドウ（又は窓）の部分（又は一部）を通して送られてよく、さらにメータによって集められてよい。
導管（又はコンジット）５６０は、必要に応じて、セトラ・デバイス５００の内部において、第２ポート５５４の少なくとも１つに相互接続されてよい。本開示の導管５６０の一実施形態は、図２０Ａ、図２０Ｂに概して示されている。ルーメン（又は管腔）５６２は、導管を通して延在している。一実施形態において、導管５６０は直線状ではない。より具体的には、導管５６０は、曲げることができる。この態様では、導管は、図１７に概して図示されているように、導管の自由端５６４が長手軸５５０に近接して位置付けられ（又は配置され）、セトラ・デバイス５００において、内側（方向）に延在するように構成されている。したがって、導管５６０を通るルーメン５６２は、セトラ・デバイス５００の中間の部分から（例えば、コーン５０９の内側から）、流体を注入または取り出す（又は引き出す）ように位置付ける（又は配置する）ことができる。このようにして、導管５６０を通して、セトラ・デバイス５００から流体を取り出す（又は引き出す）ことによって、流体内の細胞または粒子がコーン上にセトリング（又は沈降）して、下方円錐部分５０３Ｂに向けて移動するように、セトラ・デバイスにおいて、上方に流体を流すことを促進することができる。
また、セトラ・デバイス５００は、中空の内部（又はホロー・インテリア）に位置付けられた（又は配置された）図２１Ａ、図２１Ｂに概して示されるようなディフューザ５７０を含んでいてよい。ディフューザ５７０は、複数の第２ポートの１つ（例えば、下方の第２ポート５５４Ｂ）に関連付けることができる（又は結合することができる）。流体は、下方円錐部分５０３Ｂに近接してセトリング（又は沈降）した粒子または細胞を乱すことなく、ディフューザを通して、セトラ・デバイス５００から注入または取り出され得る（又は引き出され得る）。流体がディフューザを通して、セトラ・デバイス５００に注入されると、細胞または粒子を含み得る流体は、セトラの下方円錐部分５０３Ｂに全体的に均一に分配される。
ここで、図２１Ａ、図２１Ｂを参照すると、ディフューザは、ステム５７２から延在するトーラスまたはリング５７４を含んでよい。ステム５７２は、概して、直線状であってよく、長手軸５５０に平行（又はパラレル）に配向（又は配置）されるように構成されてよい。リング５７４は、ディフューザ５７０がセトラ・デバイス５００に相互接続されるとき、長手軸５５０の周囲に延在するように構成されてよい。一実施形態において、リング５７４は、長手軸と実質的に同心円状であるように適合されている。
アパチャ（又は開口）５７６は、リング５７４を通して形成されており、ディフューザを通る流体、細胞または粒子の輸送を促進する。一実施形態において、アパチャ（又は開口）５７６は、ステム５７２に接続されたリングの片面（又は１つの側面又はサイド）に形成されている。このように、アパチャ（又は開口）５７６は、ディフューザが下方の第２ポート５５４に相互接続されるとき、下方の第１ポート５５３Ｂに向けて配向（又は配置）されてよい。アパチャ（又は開口）５７６は、単一のチャネルまたはグルーブ（又は溝）として構成されてよい。グルーブ（又は溝）は、リングの周りに実質的に連続して延在してよい。
あるいは、リングは、複数の個別のアパチャ（又は開口）５７６を含んでよい。一実施形態において、アパチャ（又は開口）は、長手軸にほぼ平行（又はパラレル）に流体を射出するように軸方向に配向（又は配置）されている。アパチャ（又は開口）５７６は、全て、同じ方向に配向（又は配置）されてよい。あるいは、アパチャ（又は開口）のいくつかは、異なる方向または反対方向を向いてよい。必要に応じて、アパチャ（又は開口）５７６の１以上が、長手軸５５０を横切る方向（又は横方向）に配向（又は配置）されてよい。追加的または代替的に、アパチャ（又は開口）のいくつかは、半径方向または軸方向に配向（又は配置）されてよい。
再び図１７を参照すると、コーン５０９は、セトラ・デバイス５００の内部に位置付けられてよく（又は配置されてよく）、上方円錐部分５０３Ａおよび下方円錐部分５０３Ｂの１以上に面するように配向（又は配置）されてよい。一実施形態において、セトラ・デバイスは、コーンのスタックを１つ含んで成る。コーン５０９Ｂの小さい端部および頂部（又はアペックス）５４２が下方円錐部分５０３Ｂの下方の第１ポート５５３Ｂに向けて配向（又は配置）されている。この実施形態では、コーンの基部（又はベース）または大きな開口部５４６は、上方円錐部分５０３Ａの上方の第１ポート５５３Ａに向けて配向（又は配置）されている。例示の実施形態において、３～２５個のコーン５０９が、セトラ・デバイス５００において、スタック状に配置（又は配列又は整列）されている。別の実施形態において、スタックは、６～１４個のコーン、または１０個のコーンを含んで成る。しかし、セトラ・デバイス５００は、図１６～図１７に示す通り、セトラ・デバイス５００を組み立てるとき、任意の数のコーン５０９を受容するように寸法（又は大きさ又はサイズ）が合わされてよい。下方円錐部分５０３Ｂの少なくとも一部は、コーンが無くてもよい。より具体的には、最も下方のコーン５０９は、下部円錐部分５０３Ｂの内表面から所定の距離だけ離間させることができる（又は間隔をあけて配置することができる）。したがって、培養中の細胞は、例えば、下方の第１ポート５５３Ｂに近接して、セトラ・デバイス５００内に保持（又はリテンション）することができる。
コーン５０９Ｂの頂部（又はアペックス）５４２を下方の第１ポート５５３Ｂに近接させてコーン５０９Ｂを配向（又は配置）させるとき、ボトム（又は底部又は下部）のコーン５０９の本体５４０は、ディフューザ５７０によって支持されてよい。より具体的には、図１７に概して示す通り、ボトム（又は底部又は下部）のコーン５０９は、ディフューザのリング５７４を通して延在することができる。そうすることでコーンの本体５４０がディフューザのリング５７４に接触するようになる。ボトム（又は底部又は下部）のコーンは、必要に応じて、ディフューザのリングに結合または溶着（又は溶接）されてよい。このようにして、ディフューザ５７０は、下方円錐部分５０３Ｂの内表面から所定の距離だけボトム（又は底部又は下部）のコーン５０９を位置付ける（又は配置する）ように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。
再び図１７を参照すると、必要に応じて、フランジ５１８が、セトラ・デバイスの円錐部分５０３の大きい端部から延在してよい。フランジ５１８は、円筒部分５０８の外径とほぼ等しいか、それよりも大きい内径を有してよい。一実施形態において、セトラ・デバイスが組み立てられるとき、フランジ５１８は、円筒部分５０８の外表面の外側で、長手軸５５０とほぼ平行（又はパラレル）に延在している。必要に応じて、フランジ５１８は、関連する円錐部分５０３を円筒部分５０８に相互接続するように構成されている。例えば、円錐部分５０３は、フランジ５１８に近接して円筒部分５０８に溶着（又は溶接）または他の方法で固定（又は貼付）することができる。
追加的または代替的に、フランジ５１８は、関連する円錐部分５０３を円筒部分５０８と整列（又はアライメント）させるように適合されたフィーチャ（又は特徴部）を含んでよい。例示の実施形態において、フィーチャ（又は特徴部）は、突出部（又はプロジェクション）含んで成り、突出部（又はプロジェクション）は、円筒部分の対応するレセス（又は凹部）に係合するように構成されている。
フランジは、円錐部分と円筒部分との間に位置付けられている（又は配置されている）ワッシャまたはガスケットを保持するように構成されてよい。ガスケットは、図８Ａおよび図８Ｂに概して図示するガスケット３３８と同一または同様であってよい。
一実施形態において、セトラ・デバイス５００の円錐部分５０３の１以上が直線状ではない。より具体的には、円錐部分５０３は、円筒部分５０８に近接する最大の直径から、第１ポート５５３に近接する最小の直径まで、弓形（又は弧状又はアーチ状）のパス（又は経路又は軌道）に沿ってテーパが付けられてよい（又はテーパリング）。より具体的には、そして再び図１７を参照すると、各々の円錐部分５０３の長手方向の断面は、円筒部分５０８と第１ポート５５３との間の弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状を有するライン（又は線）を規定している。一実施形態において、円錐部分５０３は、セトラ・デバイス５００の中心に対して、内側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。別の実施形態において、円錐部分５０３は、一定の曲率半径を有してよい。必要に応じて、別の実施形態において、１以上の円錐部分５０３は、２以上の曲率半径を有してよい。例えば、円錐部分５０３は、円筒部分５０８に近接する第１曲率半径と、関連する第１ポート５５３に近接する第２曲率半径とを有してよい。第１および第２の曲率半径の中心点（又はセンター・ポイント）は、セトラ・デバイス５００の内部に位置付けられている（又は配置されている）。必要に応じて、円錐部分５０８の傾斜（スロープ）は、長手軸５５０に対して、約５度（°）と約８５度（°）との間で変化してよい。一実施形態において、円錐部分５０３は、第１ポート５５３に近接する凸状の部分を含むことができる。凸状の部分は、セトラ・デバイス５００の外側にある中心点（又はセンター・ポイント）を有する曲率半径を有する。
ここで、図１９Ａおよび図１９Ｂを参照すると、コーン５０９は、概して、本体５４０を含んで成り、本体５４０は、小さな開口部５４４を有する頂部（又はアペックス）５４２と、大きな開口部５４６を有する基部（又はベース）とを有する。必要に応じて、コーンは、それぞれ、別々に形成されている。例示の実施形態において、コーンは、実質的に同一の寸法（又はサイズ）および形状（又はシェイプ）を有する。
いくつかの実施形態において、本体５４０は、小さな開口部５４４と、大きな開口部５４６との間で直線的でない場合がある。図１７に概して示される通り、本体５４０の長手方向の断面は、弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状を有するライン（又は線）を形成する。それぞれのコーン５０９の弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状は、セトラ・デバイス５００の１以上の円錐部分５０３とほぼ同じであってよい。
いくつかの実施形態において、本体５４０は、長手軸５５０に対して、内側が窪んでいる（又は凹んでいる又は凹面である又は湾曲している）。したがって、大きな開口部５４６のある地点（又はポイント）から小さな開口部５４４のある地点（又はポイント）に引いた直線（又はストレート・ライン）は、本体の内側にある。
必要に応じて、本体５４０は、一定の曲率半径を有する。あるいは、本体は、２以上の曲率半径を有してよい。したがって、本体は、小さな開口部５４４に近接する第１曲率半径と、大きな開口部５４６に近接する第２曲率半径とを有してよい。第１および第２の曲率半径の中心点（又はセンター・ポイント）は、コーン５０９の内部に位置付けられている（又は配置されている）。このようにして、小さな開口部５４４に近接する本体５４０の部分の傾き（又はスロープ）は、大きな開口部に近接する本体の傾き（又はスロープ）とは異なってよい。例えば、小さな開口部５４４に近接して、本体は、長手軸５５０に対して、少なくとも約４０度（°）の角度で整列（又はアライメント）させることができる。対照的に、大きな開口部５４６に近接して、本体は、より垂直に近づけることができる（または、より長手軸に近づけることができる）。より具体的には、本体は、大きな開口部５４６に近接する地点（又はポイント）において、長手軸に対して、約４５度（°）未満の角度で傾斜（またはスロープ）してよい。必要に応じて、本体５４０の傾斜（又はスロープ）は、長手軸に対して、約５度（°）と約８５度（°）との間で変化してよい。
図１９Ａ、図１９Ｂに示す通り、コーン５０９は、それぞれ、突出部（又はプロジェクション）５１３を含んでよい。突出部５１３は、隣接するコーンと接触するように構成されている。それによって、コーンのスタックにおいて、実質的に等間隔で連続するコーン５０９をそれぞれ保持する。一実施形態において、突出部５１３は、本体５４０の外表面から外側（方向）に延在している。突出部５１３は、隣接するコーンの本体５４０の内表面に接触するように構成されている。あるいは、突出部５１３は、本体３４０の内表面から延在してよい。いくつかの実施形態において、突出部５１３は、長手軸５５０に概して平行（又はパラレル）して配向（又は配置）されている。
突出部５１３は、隣接するコーンの間に任意の所望の間隔を提供するような寸法（又は大きさ又はサイズ）であってよい。必要に応じて、突出部５１３は、隣接するコーンを約１ｍｍ～約２．５ｃｍの間の距離だけ分離するように構成されている。例示の実施形態において、コーン５０９は、それぞれ、少なくとも３つの突出部５１３を含んで成る。
突出部５１３は、必要に応じて、第１コーンを第２コーンに対して固定するように構成することができる。より具体的には、突出部５１３は、フランジ５３２およびグルーブ（又は溝）５３６を含んでよい。第１コーンのグルーブ５３６は、図１９Ａに概して示す通り、隣接する第２コーンのフランジ５３２を受けることができる。
ここで、図１８を参照すると、セトラ・デバイス（又はセトリングデバイス又は沈降デバイス又は沈降装置）５００は、必要に応じて、コーン５０９Ａの第２スタックを含んでよい。コーンの第２スタックに含まれるコーン５０９Ａは、コーン５０９Ｂと同じであってよい。あるいは、コーン５０９Ａは、コーン５０９Ｂとは異なる寸法（又は大きさ又はサイズ）または形状（又はシェイプ）であってよい。一実施形態において、コーンの第２スタックに含まれるコーン５０９Ａは、それぞれ、異なる寸法（又は大きさ又はサイズ）を有してよい。例えば、コーン５０９Ａの最も上方のコーンは、その下方のコーンよりも大きな直径を有してよい。同様に、コーン５０９Ａの最も下方のコーンは、そのコーンの第２スタックの他のコーンよりも小さな直径を有してよい。
必要に応じて、セトリングデバイス（又はセトラ・デバイス）５００の内表面から、１以上のスペーサ（図示せず）が内側（方向）に突出してよい。スペーサは、セトラ・デバイス５００に存在するコーン５０９のスタックが、円錐部分５０３または円筒部分５０８の内表面に寄りかかるのを防ぐように構成されている。必要に応じて、スペーサは、セトラ・デバイス３００の長手軸５５０にほぼ平行（又はパラレル）であってよい。スペーサは、セトラ・デバイス５００において、液体および懸濁した粒子の運動（又は移動又はムーブメント）または流れ（又はフロー）と干渉することを防止または最小にするために、実質的に薄い断面を有してよい。
図１６～図１８には図示されていないが、スペーサは、本開示に記載され、図５Ａ、図５Ｂおよび図７に示されているスペーサ３１５と同じであるか、あるいはそれと同様であってよい。本開示に記載するセトリングデバイス５００、６００および８００の全ての実施形態は、同様のスペーサを含んでよい。
図１６～図１８には図示されていないが、スペーサは、本開示に記載され、図５Ａ、図５Ｂおよび図７に示されているスペーサ３１５と同じであるか、あるいはそれと同様であってよい。本開示に記載するセトリングデバイス５００、６００および８００の全ての実施形態は、同様のスペーサを含んでよい。
セトラ・デバイス５００の要素（又は構成要素又はエレメント）（例えば、円錐部分５０３、円筒部分５０８、コーン５０９）は、単回使用の使い捨て（又はディスポーザブル）のプラスチックから作製されてよい。あるいは、円錐部分５０３、円筒部分５０８およびコーン５０９の１以上は、金属（例えば、ステンレス鋼の合金）またはガラスから作製することができる。コーン５０９の表面と、円錐部分５０３の内表面と、円筒部分５０８の内表面は、非粘着性のプラスチック、テフロン、シリコーンおよび当業者に知られている同様の材料の１以上で完全または部分的に被覆（又はコーティング）することができる。追加的または代替的に、表面（特に、ステンレス鋼から形成されている場合の表面）は、電解研磨されてよく、それにより、滑らかな表面（又はスムース・サーフェス）を提供する。かかるセトラ・デバイスは、任意の所望の寸法（又は大きさ又はサイズ）に容易にスケールを合わせることができる。
一実施形態において、円錐部分は、例えば、溶着（又は溶接）（例えば、音波溶着（又は音波溶接）または熱溶着（又は熱溶接））、接着剤またはグルーによって、円筒部分に固定して結合（又はジョイント）されている。必要に応じて、１以上のコーンが、セトラ・デバイスの内表面に結合（又はジョイント）されてよい。例えば、一実施形態では、コーンのスタックにおいて、最も上方のコーン５０９の部分（又は一部）が、図１７に概して示す通り、上方円錐部分５０３Ａの内表面に接触し、それに固定することができる。一実施形態において、コーンのスタックを形成するために、複数のコーンを一緒に結合（又はジョイント）することができる。
セトラ・デバイス５００は、必要に応じて、流体ジャケット（図示せず）を含んでよい。流体ジャケットは、円錐部分５０３および円筒部分５０８の１以上に関連付けることができる（又は結合することができる）。セトラ・デバイス５００およびその内容物（又はコンテンツ）（その中の流体を含む）を所望の温度範囲で維持するために、１以上のポートを通して、水または他の流体を流体ジャケットに導入してよい。
図１６～図１８に示す実施形態のセトラ・デバイス５００の操作中（又は作動中又は運転中）、下方円錐部分５０３Ｂの第１ポート５５３Ｂおよび第２ポート５５４Ｂの１以上を通して、血清を含まない細胞培養メディア（又は細胞培養培地又は細胞培養媒体又は細胞培養液）または動物性タンパク質を含まない細胞培養メディア（又は細胞培養培地又は細胞培養媒体又は細胞培養液）をセトラ・デバイス３００にポンピング（又はポンプで送る又は送圧）して入れてよい。細胞培養メディアは、セトラ・デバイス５００に連続的または周期的にポンピングして入れることができる。具体的には、セトラ・デバイス５００は、バッチまたは連続の操作（又は作動）で運転することができる。
また、制御された空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の混合物をセトラ・デバイス５００にポンピングして入れてよい。それによって、セトラ・デバイス５００の内部において、培養上清のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を制御することができる。必要に応じて、第２ポート５５４Ａ、５５４Ｂと、下方円錐部分５０３Ｂと、第１ポート５５３Ｂの１以上を使用してよく、例えば、細胞生存率を確認するためにバイオリアクタの内容物（又はコンテンツ）をサンプリングすることができ、さらに、コンピュータ制御のマルチ・ガス・マス・フロー・コントローラへの入力（又はインプット）のために液体のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を連続的に測定することができる。
インビトロ（in vitro）での細胞増殖の終了時、下方円錐部分５０３Ｂにおいて、セトラ・デバイス５００のボトム（又は底部又は下部）に集まる濃縮されて沈降した細胞をセトラ・デバイス５００の第１ポート５５３Ｂから回収（又は収穫又はハーベスト）することができる。上方円錐部分５０３Ａの第１ポート５５３Ａを通して、まだ沈降していない、より小さな死細胞および細胞破片とともに、任意の代謝廃棄物（例えば、アンモニアおよびラクテート）または気体（又はガス）を含む清澄化した培養流体（又は培養液）を除去することができる。
必要に応じて、セトラ・デバイス５００は、スタンド・アローンのバイオリアクタ／セル・ソータの組合せとして使用することができる。第１ポート５５３および第２ポート５５４の１以上を通して、成長メディア（又は成長培地又は成長媒体）をセル・セトラ・デバイスに添加してよい。したがって、セトラ・デバイス５００は、パーフュージョン・バイオリアクタに接続することなく、使用することができる。
一実施形態において、センサは、セトラ・デバイス５００の内部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。必要に応じて、センサは、１以上の円錐部分５０３および円筒部分５０８の内表面に配置（又は配列又は整列）されてよい。例示の実施形態において、セトラ・デバイス５００の少なくとも一部（又は部分）は、プラスチックを含んでよい。例示の実施形態において、ハウジングの全体がプラスチックから構成されてよい。例示の実施形態において、プラスチックは、透明であるか、または少なくとも半透明である。必要に応じて、セトラ・デバイス５００の少なくとも一部（又は部分）は、透明または半透明である。例えば、透明または半透明の材料は、ウィンドウ（又は窓）と同様に、セトラ・デバイス５００のアパチャ（又は開口）に相互接続されてよい。透明な部分（又は一部）は、ガラス、プラスチック、または任意の他の適切な材料を含んでよい。透明な部分（又は一部）は、所定の範囲（単数または複数）の波長の光に対して透明である材料から形成されてよい。
センサは、存在する場合、セトラ・デバイス５００において、メディア（又は培地又は媒体）と接触し得るように位置付けられている（又は配置されている）。センサは、セトラ・デバイス５００において、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２（溶存ＣＯ２または部分ＣＯ２（又はパーシャルＣＯ２）を含む）の１以上をモニタリング（又はモニター）するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）であってよい。
必要に応じて、１以上のセンサが蛍光プローブを含んでよい。この蛍光プローブは、光を放出するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。光は、蛍光プローブによって感知されるコンディション（又は状態又は条件）に基づいて変化する。蛍光プローブは、セトラ・デバイス５００において、様々な異なる位置（又はポジション）に配置（又は配列又は整列）されてよい。より具体的には、蛍光プローブは、セル・セトラ・デバイスにおいて、様々な領域（又は異なる領域）で、様々なコンディション（又は異なるコンディション）（又は状態又は条件）、あるいはコンディション（又は状態又は条件）の変化を測定するために配置（又は配列又は整列）されてよい。必要に応じて、少なくとも１つの蛍光プローブがセトラ・デバイスの下方円錐部分５０３Ｂの内表面に固定されている。
蛍光プローブによって放射される光は、セトラ・デバイスの表面（またはセトラ・デバイスの透明な部分）を通過し、リーダまたはメータによって集めることができる。本開示に記載する通り、メータは、セトラ・デバイス５００において、蛍光プローブによって感知されるｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、温度およびＣＯ２の少なくとも１つのレベル（又は大きさ又は高さ）を報告または表示するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。必要に応じて、蛍光プローブによって放射される光は、必要に応じてファイバーケーブルによって集められてよく、さらにメータに送られてよい。
ここで、図２２～２３を参照すると、本開示の別のセトラ・デバイス（又はセトリングデバイス）６００が概して示されている。セトラ・デバイス６００は、セトラ・デバイス５００と同様であり、同じフィーチャ（又は特徴部）を多く含んで成る。例えば、セトラ・デバイス６００は、概して、上方円錐部分５０３Ａと、円筒部分５０８と、下方円錐部分５０３Ｂとを含んで成る。これらは、概して、中空の内部（又はホロー・インテリア）を規定するものである。ディフューザ５７０は、下方の第２ポート５５３Ｂと流体連通して中空の内部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。
コーン５０９Ａのスタックは、セトラ・デバイス６００の内部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。注目すべきは、コーン５０９Ａは、その頂部（又はアペックス）５４２が上方円錐部分５０３Ａおよび上方の第１ポート５５３Ａに近接するように配向（又は配置）されている。
コーン５０９Ａは、上方円錐部分５０３Ａの内表面に固定されてよい。より具体的には、一実施形態において、コーンは、本開示に記載する通り、突出部（又はプロジェクション）５１３を含んで成る。上方のコーン５０９Ａの突出部５１３は、図２３に概して示される通り、上方円錐部分５０３Ａの内表面に固定または溶着（又は溶接）することができる。
必要に応じて、コーンの第２スタック（図示せず）が、セトラ・デバイス６００の内部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。コーンの第２スタックに含まれるコーンは、それらの頂部（又はアペックス）が下方円錐部分５０３Ｂに近接するように配向（又は配置）されてよい。一実施形態において、コーンの第２スタックに含まれるコーンは、コーン５０９Ａと同一であるか、または同様のものである。あるいは、コーンの第２スタックに含まれるコーンは、コーン５０９Ａとは異なる寸法（又は大きさ又はサイズ）または形状（又はシェイプ）を有してよい。一実施形態において、第２コーンは、図１４および図１５に示すコーン４０９のように、連続的に増加する直径を有してよい。
本開示の実施形態のそれぞれにおいて、スタックしたコーン（又は積み重ねられた又は積層したコーン）の円錐表面における表面の傾斜の角度は、垂直（方向）から約３０度（°）～約６０度（°）とすることができる。特定の実施形態では、円錐表面またはスタックしたコーン（又は積み重ねられた又は積層したコーン）の表面の傾斜の角度は、垂直（方向）から約４５度（°）である。さらに別の実施形態では、傾斜の角度は、約１５度（°）から約７５度（°）の間の範囲である。上記で説明したように、より粘着性の粒子（典型的には哺乳動物の細胞）を分離するために、傾斜の角度は、好ましくは、垂直（方向）により近い（すなわち、垂直（方向）から約３０度（°）である）。低い粘着性の固体粒子（例えば、触媒粒子）について、傾斜の角度は、垂直（方向）から、さらに遠くすることができる（好ましくは、垂直（方向）から、約６０度（°）である）。
本開示のいずれかのセトラ・デバイス３００、４００、５００、６００および８００（ハウジング、コーンおよび／またはセトラ・デバイスの任意の追加の構成要素（又は成分又はコンポーネント）を含む）の構成（又は構築又はコンストラクション）の材料は、ステンレス鋼（特に、ステンレス鋼（又はステンレス・スチール）３１６）、または微生物もしくは哺乳動物の細胞培養における用途に使用される同様の材料、ならびに触媒の分離およびリサイクルなどの化学プロセス産業における用途に使用される他の金属であってよい。ステンレス鋼の表面は、部分的または完全に電解研磨されてよい。それによって、滑らかな表面（又はスムース・サーフェス）を提供することができる。このような表面によって、細胞または粒子が、液体の懸濁液から沈降（又はセトリング）した後、滑り落ちることができる。本開示のセトラ・デバイスの表面の一部または全部が、非粘着性のプラスチックまたはシリコーン（例えば、ジメチルジクロロシラン）で被覆（又はコーティング）されてよい。代替的または追加的に、本開示のこれらのいずれかのセトラ・デバイスの材料の構成（又は構築又はコンストラクション）は、金属でなくてもよい（又は非金属であってよい）。例えば、プラスチック（単回使用の使い捨て（又はディスポーザブル）のプラスチックなど）が挙げられる。本開示の金属のセトリング・デバイスは、標準的な板圧延および螺旋状プレート（又はスパイラル・プレート）のボトム（又は底部又は下部）への鋼角板の溶着（又は溶接）によって構成（又は構築又はコンストラクション）することができる。その一方で、本開示のプラスチックのセトラ・デバイスまたはその個々の部品は、例えば、射出成形または三次元プリント技術を用いて単一の部品として、連続的に、より容易に作製することができる。
本開示のいずれかのセトラ・デバイスのハウジングに配置されるコーンを構成する材料の厚みは、好ましくは、形状の剛性を維持し、ハウジングの内側で支持されるべきコーンの同心円状のスタックの重量を最小にするために必要な限り薄い。かかるデバイスの半径および高さは、大規模なプロセスに必要な限り、独立して、スケールアップすることができる。予測方程式から計算することができる（例えば、傾斜プレート・セトラ（Battら、１９９０、上記参照）で提供される予測方程式）。
本開示のセトラ・デバイスにおいて粒子の分離を引き起こす重要な要因（又はファクター）は、傾斜した表面において、沈降（又はセディメンテーション）を促進させることである。これは、Boycott（Nature, 104: 532, 1920）によって、傾斜した長方形の表面で血液の細胞を用いることで首尾よく実証されている（Battら（１９９０、上記参照）によって、モノクローナル抗体を生成するハイブリドーマ細胞を用いて、首尾よく実証されている通りである）。細胞／粒子の分離を促進する追加の要因（又はファクター）は、連続する円筒（又はシリンダ）の間の環状領域を細胞／粒子が移動する間に細胞／粒子にかかる遠心力、ならびに、沈降表面（又はセトリング表面）での重力に起因する沈降（又はセトリング）である。
各次元で独立して傾斜したプレート・セトラをスケールアップするためにラメラ・プレートが使用されている（すなわち、長さ、または幅、または各プレートのトップ（又は頂部又は上部）にスタックした（積み重ねた）プレートの数を増やすこと）。その一方で、このデバイスの水平半径を単純に増加させることによって、螺旋状の円錐の沈降ゾーン（又はスパイラル・コニカル・セトリング・ゾーン）を３次元的に同時にスケールアップすることができる。デバイスの水平半径を増加させるにつれて、連続するスパイラルの間で一定の距離（またはチャネルの幅）を保つことによって、垂直面および円錐面の数を比例して増やすことができる。粒子の分離の効率は、傾斜したセトリング表面（又は沈降表面）の投影水平面積の合計に正比例する。デバイスにおいて半径が大きくなると、投影水平面積は半径の２乗に比例して大きくなる。その結果、単に半径を大きくするだけで投影面積の合計が３次元的にスケールアップする（すなわち、半径の３乗に比例する）。
セトラ・デバイス６００は、本開示の他のセトラ・デバイスと同様の様式（又は方法）で操作（又は作動又は運転）させることができる。例えば、セトラ・デバイス６００は、セトラ・デバイス３００、４００、５００に関して説明したように、使用および操作することができる。
（使用の方法およびプロセスの操作）
本開示のセトリングデバイス（又はセトリング装置又は沈降デバイス又は沈降装置）を使用する例示的な方法を以下に説明する。粒子含有液体（例えば、細胞培養液や、固体触媒粒子を含む廃水または反応流体などが挙げられる）を本開示のセトラ・デバイスにポートを介して導入する。導入する液体の約５０％～９９％（典型的には、約９０％）をセトラ・デバイスのボトム（又は底部又は下部）にあるポートを通して除去する。その一方で、残りの液体の１％～５０％（典型的には、約１０％）をデバイスのトップ（又は頂部又は上部）にあるポートを通して除去する。ポンプ（例えば、ぜん動ポンプ）を使用してよい。そうすることで、トップ（又は頂部又は上部）のポートから液体を吸い出してよい。その一方で、ボトム（又は底部又は下部）から出る濃縮された液体は、ポンプを必要とすることなく、重力によってサイクロン・ハウジングのボトム・アウトレット（又はボトム出口又は底部出口又は下部出口）から放出できるようにしてよい。あるいは、沈降（又はセトリング）した細胞または粒子を含む液体は、流入する液体のフロー・レート（又は流量又は流速）の約５０％～９９％で円錐セトラのボトム・ポート（又は底部ポート又は下部ポート）からポンピングして出してよい。そして、残りの清澄化された液体（１％～５０％）が、トップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）を介して、放出されてよい。必要に応じて、ポートを出る流体は、ポンピングされ、ハーベスト・ライン（又は回収ライン）に送り出されてよい。
本開示のセトリングデバイス（又はセトリング装置又は沈降デバイス又は沈降装置）を使用する例示的な方法を以下に説明する。粒子含有液体（例えば、細胞培養液や、固体触媒粒子を含む廃水または反応流体などが挙げられる）を本開示のセトラ・デバイスにポートを介して導入する。導入する液体の約５０％～９９％（典型的には、約９０％）をセトラ・デバイスのボトム（又は底部又は下部）にあるポートを通して除去する。その一方で、残りの液体の１％～５０％（典型的には、約１０％）をデバイスのトップ（又は頂部又は上部）にあるポートを通して除去する。ポンプ（例えば、ぜん動ポンプ）を使用してよい。そうすることで、トップ（又は頂部又は上部）のポートから液体を吸い出してよい。その一方で、ボトム（又は底部又は下部）から出る濃縮された液体は、ポンプを必要とすることなく、重力によってサイクロン・ハウジングのボトム・アウトレット（又はボトム出口又は底部出口又は下部出口）から放出できるようにしてよい。あるいは、沈降（又はセトリング）した細胞または粒子を含む液体は、流入する液体のフロー・レート（又は流量又は流速）の約５０％～９９％で円錐セトラのボトム・ポート（又は底部ポート又は下部ポート）からポンピングして出してよい。そして、残りの清澄化された液体（１％～５０％）が、トップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）を介して、放出されてよい。必要に応じて、ポートを出る流体は、ポンピングされ、ハーベスト・ライン（又は回収ライン）に送り出されてよい。
流入する細胞（または粒子）のほとんどは、流入するときに遠心力によって、セトラ・デバイス・アセンブリの壁部に押され、最初は穏やかな渦の動き（又はボルテックス・モーション）によって、円錐部分に沈降し、液体および粒子／細胞が降下するにつれて速度が増し、ボトム・ポート（又は底部ポート又は下部ポート）から出る。沈降（又はセトリング）しなかった細胞または粒子は、コーンのスタックを介して、上方に運動（又は移動）する。コーンのスタックを介して液体がゆっくりと上方に運動（又は移動）すると、より大きな粒子（例えば、生きた細胞）は、コーンの表面に沈降する。そして、コーンを滑り降りるか、あるいはコーンとサイクロン・ハウジングの外壁との間に形成される小さな空間を降下する。かかる沈降粒子は、アセンブリのボトム（又は底部又は下部）の円錐部分に到達するまで、外側（方向）の円筒形の壁部に沿って垂直下方に降下し、円錐部分からボトム・ポート（又は底部ポート又は下部ポート）まで滑り落ちるように進む。
ポートを通して液体の入口（又はインレット）のフロー・レート（又は流量又は流速）を増加させることによって、傾斜したセトリング・ゾーンにおいて、液体の滞留時間を減少させることが可能である。そうすることで、より小さな粒子（例えば、死細胞および細胞破片）は、液体がセトリング・ゾーンのトップ（又は頂部又は上部）に達するときまで沈降（又はセトリング）しない。したがって、このような、より小さな粒子は、トップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）を介して、セトリングデバイスを出る。このフィーチャ（又は特徴部）によって、より小さい粒子（例えば、死細胞および細胞破片）をトップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）を介して、ハーベストストリーム（又は回収ストリーム）に選択的に除去し、その一方で、より大きい粒子（例えば、生きている細胞および生産性のある細胞）をボトム・ポート（又は底部ポート又は下部ポート）から別の容器（例えば、バイオリアクタ）に戻す簡単な方法を提供する。
したがって、これらの方法において、かかるセトラ・デバイスに液体の懸濁液を導入する工程（又はステップ）は、液体の懸濁液をプラスチックのバイオリアクタ・バッグから粒子のセトリングデバイスに方向付ける（又は導入する）ことを含んでよい。
ポートまたは開口部に液体連通する１以上のポンプ（例えば、ぜん動ポンプ）によって、セトリングデバイスの任意のポートまたは開口部に液体を方向付ける（又は誘導又は導入する）か、あるいは、そこから液体が取り出されてよい（又は引き出されてよい）。このようなポンプ、または液体をセトラ・デバイスに流入または流出させる他の手段は、連続的または断続的に操作（又は作動又は運転）することができる。断続的に操作する場合、ポンプが停止している期間に粒子または細胞の沈降（又はセトリング）が起こる。このとき、周囲の流体は静止している。これによって、既に沈降（又はセトリング）している粒子や細胞が、液体の上方への流れ（又はフロー）によって妨げられることなく、傾斜した円錐表面を滑り落ちることができる。断続的な操作には利点がある。この断続的な操作によって、細胞が下方に滑り落ちる速度を向上させることができる。それによって、細胞の生存率（又はバイアビリティ（viability））および生産性（又はプロダクティビティ（productivity））を向上させる。具体的な実施形態において、バイオリアクタまたは発酵メディア（又は発酵培地又は発酵媒体）から本開示のセトラ・デバイスに細胞の液体懸濁液を方向付ける（又は誘導又は導入する）ためにポンプを使用する。
本開示のかかるセトラ・デバイスを使用する方法において調整され得るパラメータの１つは、セトラ・デバイスに入る液体のフロー・レート（又は流量又は流速）およびセトラ・デバイスから出る液体のフロー・レート（又は流量又は流速）である。液体のフロー・レート（又は流量又は流速）は、デバイス（又は装置又は機器）の特定の用途に全体的に依存する。清澄化された液体から沈降（又はセトリング）および分離（又はセパレート）する粒子を保護するために液体のフロー・レート（又は流量又は流速）を変化させてよい。具体的には、本開示のセトラ・デバイスにおいて分離され、細胞培養に戻すことができる生細胞の生存率を保護するために、液体のフロー・レート（又は流量又は流速）を調整する必要があるかもしれない。しかし、セトラ・デバイスにおける実質的な細胞または粒子の蓄積（又はビルドアップ）あるいはセトラ・デバイスへの液体の出し入れを行う導管（又はコンジット）の目詰まり（又はクロッグ）を防止するために液体のフロー・レート（又は流量又は流速）を調整することも必要である。
かかる方法において、セトラ・デバイスから収集（又は回収）する清澄化された液体として、生物学的な分子、有機化合物もしくは無機化合物、化学反応物および化学反応生成物の少なくとも１つが挙げられてよい。セトラ・デバイスから収集（又は回収）する清澄化された液体として、炭化水素、ポリペプチド、タンパク質、アルコール、脂肪酸、ホルモン、炭水化物、抗体、イソプレノイド、バイオディーゼル、およびビールの少なくとも１つが挙げられてよい。かかる方法の例示において、セトラ・デバイスから収集（又は回収）する清澄化された液体として、インスリンまたはそのアナログ（又は類似体又は類縁体）、モノクローナル抗体、成長因子、サブユニット・ワクチン、ウイルス、ウイルス様の粒子、コロニー刺激因子およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）の少なくとも１つが挙げられる。
本明細書で引用する刊行物または特許は、それぞれ、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる（又は援用される）。本開示において、概して記載されている本開示のセトリングデバイスは、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されるものである。以下の実施例は、本開示の実施形態の特定の態様を単に示すことを目的として挙げられている。かかる実施例は、本開示を限定することを意図するものでない。なぜなら、当業者は、上記の教示および以下の実施例の記載から、他の技術および方法が特許請求の範囲を満たすことができ、なおかつ、本開示の範囲から逸脱することなく採用できることを理解するからである。
（実施例）
実施例１
タンパク質産生物を分泌する酵母または他の微生物の細胞
微生物の組み換え細胞（例えば、酵母または真菌（ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）など）または細菌（又はバクテリア）の細胞（エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）など）の細胞）（これらは、異種タンパク質（例えば、インスリンまたはブラゼイン）を分泌するように操作されたものまたは天然分泌酵素（例えば、Ａ．ニガー（A. niger）、Ｂ．スブチリス（B. subtilis）など））が、本開示のコンパクト・セトラ・デバイスに取り付けられたバイオリアクタで増殖（又は成長）させることができ、それによって、生きた生産性の高い細胞をバイオリアクタに戻してリサイクルすることができる。それによって、高い細胞密度および高い生産性を達成する。高い細胞密度のバイオリアクタにおいて、生きた生産性の高い細胞に新鮮な栄養培地（又は栄養媒体又はニュートリエント・メディア）を連続的に供給する。そして、分泌されたタンパク質または酵素をトップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）（またはトップ・サイド・アウトレット（又は上側出口）３５３Ａ、３５４Ａ、５５３Ａ、５５４Ａ）から、清澄化されたアウトレットで連続的に回収（又は収穫又はハーベスト）する。その一方で、濃縮された生きた生産性の高い細胞をバイオリアクタに戻してリサイクルする。死細胞および生きた細胞の小さな画分（又はスモール・フラクション）を、ハーベスト・アウトレット（又は回収アウトレット又はハーベスト出口又は回収出口）を介して、バイオリアクタから連続的に除去する。細胞の増殖（又は成長）およびタンパク質の産生を無期限で維持することができる。このとき、バイオリアクタの操作（又は作動又は運転）を停止する実際の必要はない。酵母ピキア（Pichia）細胞を用いた操作（又は作動又は運転又はオペレーション）では、本開示のコニカル・セトラ・デバイスを用いており、１ヶ月間以上にわたって、パーフュージョン・バイオリアクタを操作（又は作動又は運転）した。微生物の細胞は、懸濁培養液中で成長（又は増殖）する。そして、細胞保持装置（又はセル・リテンション・デバイス）は、任意の所望の寸法（又は大きさ又はサイズ）までスケールアップできるので、本開示のセトラは、懸濁バイオリアクタに取り付けることができる（ラボスケール（＜１リットル）から工業スケール（＞５０，０００リットル）で変化する寸法（又は大きさ又はサイズ）、またはその間の任意の寸法（又は大きさ又はサイズ））。それによって、高い細胞密度のパーフュージョン培養（又は灌流培養）を達成することができる。
実施例１
タンパク質産生物を分泌する酵母または他の微生物の細胞
微生物の組み換え細胞（例えば、酵母または真菌（ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）など）または細菌（又はバクテリア）の細胞（エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）など）の細胞）（これらは、異種タンパク質（例えば、インスリンまたはブラゼイン）を分泌するように操作されたものまたは天然分泌酵素（例えば、Ａ．ニガー（A. niger）、Ｂ．スブチリス（B. subtilis）など））が、本開示のコンパクト・セトラ・デバイスに取り付けられたバイオリアクタで増殖（又は成長）させることができ、それによって、生きた生産性の高い細胞をバイオリアクタに戻してリサイクルすることができる。それによって、高い細胞密度および高い生産性を達成する。高い細胞密度のバイオリアクタにおいて、生きた生産性の高い細胞に新鮮な栄養培地（又は栄養媒体又はニュートリエント・メディア）を連続的に供給する。そして、分泌されたタンパク質または酵素をトップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）（またはトップ・サイド・アウトレット（又は上側出口）３５３Ａ、３５４Ａ、５５３Ａ、５５４Ａ）から、清澄化されたアウトレットで連続的に回収（又は収穫又はハーベスト）する。その一方で、濃縮された生きた生産性の高い細胞をバイオリアクタに戻してリサイクルする。死細胞および生きた細胞の小さな画分（又はスモール・フラクション）を、ハーベスト・アウトレット（又は回収アウトレット又はハーベスト出口又は回収出口）を介して、バイオリアクタから連続的に除去する。細胞の増殖（又は成長）およびタンパク質の産生を無期限で維持することができる。このとき、バイオリアクタの操作（又は作動又は運転）を停止する実際の必要はない。酵母ピキア（Pichia）細胞を用いた操作（又は作動又は運転又はオペレーション）では、本開示のコニカル・セトラ・デバイスを用いており、１ヶ月間以上にわたって、パーフュージョン・バイオリアクタを操作（又は作動又は運転）した。微生物の細胞は、懸濁培養液中で成長（又は増殖）する。そして、細胞保持装置（又はセル・リテンション・デバイス）は、任意の所望の寸法（又は大きさ又はサイズ）までスケールアップできるので、本開示のセトラは、懸濁バイオリアクタに取り付けることができる（ラボスケール（＜１リットル）から工業スケール（＞５０，０００リットル）で変化する寸法（又は大きさ又はサイズ）、またはその間の任意の寸法（又は大きさ又はサイズ））。それによって、高い細胞密度のパーフュージョン培養（又は灌流培養）を達成することができる。
１つの具体的な例において、酵母ピキア・パストリス（Pichia pastoris）細胞のパーフュージョン・バイオリアクタ培養を説明する。酵母ピキア・パストリス（Pichia pastoris）細胞を、５リットルのコンピュータ制御のバイオリアクタで増殖（又は成長）させた。最初は、バッチモードで最初の５０時間にわたって、接種物から細胞を増殖（又は成長）させた。次いで、フェッドバッチ（fed-batch）・モードで、次の１００時間にわたって、取り付けたセル・セトラ（１２リットル）をゆっくりと満たした。次いで、本開示のコンパクト・セル・セトラを用いて、連続パーフュージョン・モードにおいて、より小さな死細胞を除去し、より大きな生きた細胞をバイオリアクタに戻してリサイクルした。本開示のコンパクト・セル・セトラ／粒子セトラの任意のモジュラー・バイオリアクタへの取り付けの典型的な概略図を図２４に示す。
図２４を参照すると、酵母ピキア・パストリス（Pichia pastoris）細胞を、パーフュージョン・バイオリアクタ（２１８）で増殖（又は成長）させた。インプット・ライン（２０１）に相互接続した第１ポンプ（２０２）を介して、増殖培地（又は増殖媒体又は増殖メディア又は成長培地又は成長媒体又は成長メディア）をメディア・レザバ（２００）からバイオリアクタ（２１８）に添加した。溶存酸素モニタ（２０６）およびｐＨモニタ（２０４）によって、バイオリアクタ（２１８）において、溶存酸素量（又は溶存酸素含有量又は溶存酸素コンテンツ）およびｐＨを連続的にモニタリング（又はモニター）した。バイオリアクタ（２１８）からの酵母の細胞培養液（又は細胞培養物）を、ライン（２１２）に相互接続する第２ポンプ（２１４）を介して、本開示のコンパクト・セル・セトラ（２０８）（１２リットル）に送達した。コンパクト・セル・セトラ（２０８）からの流出物（より小さい死細胞を含む）を流出物ライン（２１０）から排出（又はエバキュエート）した。より大きな生細胞は、第３ポンプ（２１６）およびリターン・ライン（２１７）を介して、セル・セトラ（２０８）からバイオリアクタ（２１８）に戻してリサイクルした。バイオリアクタ（２１８）において、メディア（又は培地又は媒体）および細胞培養液（又は細胞培養物）のレベル（又は高さ又は大きさ）は、第４ポンプ（２２０）およびリムーバル・ライン（又は除去ライン）（２２２）を介して、過剰な細胞培養液（又は細胞培養物）を除去することによって制御した。それにより、過剰な細胞培養液（又は細胞培養物）を捕捉または廃棄した。
本開示のコンパクト・セル・セトラ／粒子セトラを用いてセットアップしたパーフュージョン・バイオリアクタで得られた結果を図２５に示す。円（●）は、６００ｎｍで測定したバイオリアクタ・サンプルの光学密度を示し、約１５０時間の最初のバッチおよびフェッドバッチの培養期間中に蓄積（又はビルドアップ）し、続いて、最大１６００時間または２ヶ月よりも長い連続パーフュージョン操作（又は作動又は運転）を行う。セトラの流出物または回収物（又は収穫物又はハーベスト）のレート（又は量又は速度）は、セトラ・インレット・ポンプの設定（又はセッティング）および／またはセトラ・リサイクル・ポンプの設定（又はセッティング）のいずれかを操作（又はマニピュレーション）することによって調整する。細胞の濃度（６００ｎｍでのＯＤで測定する）およびサイズ分布は、バイオリアクタから流入する細胞のハーベスト・フロー・レート（又は回収フローレート）と、セル・サイズ分布と、他の要因（又はファクター）（例えば、セトラからのリサイクル比（又はリサイクル・レシオ））とによって決定する。パーフュージョン・レートを２０００ｍｌ／日から６０００ｍｌ／日以上まで徐々に増加させたとしても、０から３０の範囲の非常に低いＯＤで測定されるように、流出物ストリームには、非常に僅かな細胞しか含まれていない。これらの結果は、バイオリアクタにおいて、非常に高い細胞密度が得られて維持されたことを実証している。このことは、ほとんどの生細胞をバイオリアクタに戻してリサイクルすることと、より小さな死細胞および細胞破片が選択的に除去されたこととに起因する。このようにパーフュージョン・レートを増加させたとしても、バイオリアクタを停止させる理由が全くなく（例えば、競合する膜ベースのセル・リテンション・デバイスでの膜詰まり）、高い細胞密度でバイオリアクタを無制限に操作（又は作動又は運転）することができる。
同じ時点で採取したバイオリアクタからのサンプルおよびセトラ流出物からのサンプルを粒径分析器で分析した。図２６に示す正規化した細胞のサイズ分布の結果は、バイオリアクタ内の細胞について見出された細胞のサイズ分布と比較して、セトラ流出物が著しく小さな細胞のサイズ分布を含むことが明確に示されている。かかる結果は、セトラが、流出物において、より小さい死細胞および細胞破片を優先的に除去し、より大きな生細胞が優先的にバイオリアクタに戻されることを例証している。このように、バイオリアクタは、セトラの流出物によって死細胞および細胞破片を選択的に除去することで連続的に清浄され、結果として、他のすべての細胞保持装置（又はセル・リテンション・デバイス）で日常的に起こるような、バイオリアクタ内での死細胞および細胞破片の蓄積は生じない。
パーフュージョン培養の間、初期の時点でバイオリアクタからのサンプルおよびセトラ流出物からのサンプルを採取し、２ｍｌの小さなバイアルで遠心分離した。セトラ・デバイス（２０８）の流出物からペレット化した細胞およびバイオリアクタ（２１８）からペレット化した細胞によって、バイオリアクタからペレット化した細胞は、バイアル内の湿潤充填細胞体積（又はウェット・パック・セル・ボリューム）のほぼ５０％を占めるのに対し、セトラ流出物のペレット化した細胞は、湿潤充填細胞体積（又はウェット・パック・セル・ボリューム）の約５％のみを占めていることを示した。これらの結果からも、バイオリアクタからの無傷（又はインタクト）のより小さな細胞の非常に小さなフラクションのみがセトラ流出物から除去され、その一方で、より大きな無傷（又はインタクト）の細胞のほとんどが、バイオリアクタに優先的に戻されることが改めて確認されている。
この２ヶ月間の長期間のパーフュージョン操作の間にわたって、バイオリアクタおよびセトラ流出物におけるタンパク質の総濃度を測定した。これは、最初のバッチおよびフェッドバッチ（fed-batch）の操作の後（すなわち、長期間のパーフュージョン操作の間）、セトラ・デバイス（２０８）からの流出物サンプル中のタンパク質の総含有量は、バイオリアクタ（２１８）からのサンプルにおけるタンパク質の総含有量と比べて、一貫して大きいことを示している。これらの結果は、膜ベースのセル・リテンション・デバイス（例えば、哺乳動物細胞のパーフュージョン培養におけるＡＴＦ）で共通して観察されるように、セトラ（２０８）の内側でタンパク質がふるい分け（又はプロテイン・シーブ）されていないことを非常に強く示唆するものである。さらに、これらの結果は、セトラ（２０８）において、何らかの追加のタンパク質の産生があり、この流出物のタンパク質の濃度が同時にバイオリアクタ（２１８）での濃度と比べて、一貫して、より高くなることを示唆している。
図２４に示す連続したパーフュージョン・バイオリアクタの構成（又はコンフィギュレーション）からのハーベスト・ストリーム（又は回収ストリーム）の中に蓄積したタンパク質の総量は、単回（又はシングル）のフェッドバッチ（fed-batch）のバイオリアクタ（２１８）（１５８時間またはほぼ６日間にわたって行われ、例えば１６００時間の同じ培養期間にわたって何度も何度も繰り返される）の無細胞の上清から回収（又は収穫又はハーベスト）され得るタンパク質と比較することができる。フェッドバッチ培養は、典型的には、長い休止時間（又はダウンタイム）を有することによって、バイオリアクタから回収（又は収穫又はハーベスト）もしくはバイオリアクタを空にし、内表面を洗浄し、系中（又はその場又はインサイチュ（in situ））において蒸気で滅菌し、冷却し、バイオリアクタに滅菌した培地（又は媒体又はメディア）を再充填し、バイオリアクタに新鮮な細胞を接種し、次いで、細胞を十分に高い細胞密度まで増殖（又は成長）させて、タンパク質の力価（又はタイター）の顕著な増加を確認する。その一方で、連続パーフュージョン・バイオリアクタでは、培養操作の全体を通して、高い細胞密度および高い産生率で、中断することなく動作し続ける。結果として、連続的に回収（又は収穫又はハーベスト）される生成物のストリームにおいて、蓄積するタンパク質の総量は、パーフュージョン・レートが増加するに従って、顕著により速いレート（又は速度又は量）で増加し、１６０ｇまで蓄積する。これは、同じ５リットルのバイオリアクタで８回にわたって繰り返されるフェッドバッチ培養の操作に由来する無細胞の上清から収穫できるタンパク質の量の５倍以上である。
実施例２
ビールからの酵母細胞の除去
大規模（又はラージ・スケール）での醸造の操作（又は作動又は運転）では、酵母細胞が、濾過デバイス（定期的に目詰まりする）または遠心分離デバイス（高価な高速の機械的なデバイスである）によって、生成物であるビールから除去されている。以前は、ハイドロサイクロンがこの用途のためにテストされたが失敗している（Yuanら、1996; Cilliers and Harrison, 1997）。かかるデバイスは、本開示のセトラ・デバイスによって容易に置き換えることができ、それによって、トップ（又は頂部又は上部）のアウトレット（又は出口）からビールを清澄化し、濃縮された酵母細胞の懸濁液をボトム（又は底部又は下部）のアウトレット（又は出口）から除去する。本開示のコニカル・セトラ・ゾーンにおける滞留時間の増加および沈降（又はセディメンテーション）の強化に起因して、本発明者は、細胞培養液から、酵母細胞の分離に成功し、その最初の操作（又は作動又は運転）において、セトラ・デバイスに入る細胞のわずかに約５％だけを含む培養上清を回収（又は収穫又はハーベスト）した。このデバイス（又は装置）は、スケールアップまたはスケールダウンすることができ、それによって、その細胞分離の効率を増加または減少させることができるので、所望により、ハーベスト・ポート（又は回収ポート）から完全に無細胞（又はセル・フリー）のビールを得ることが促進され得る。したがって、本開示のデバイス（又は装置）は、ビールの醸造、ならびに、ビールの清澄化、および連続醸造の配置（又は配列又は整列又はアレンジメント）において、特に有用であってよい。
ビールからの酵母細胞の除去
大規模（又はラージ・スケール）での醸造の操作（又は作動又は運転）では、酵母細胞が、濾過デバイス（定期的に目詰まりする）または遠心分離デバイス（高価な高速の機械的なデバイスである）によって、生成物であるビールから除去されている。以前は、ハイドロサイクロンがこの用途のためにテストされたが失敗している（Yuanら、1996; Cilliers and Harrison, 1997）。かかるデバイスは、本開示のセトラ・デバイスによって容易に置き換えることができ、それによって、トップ（又は頂部又は上部）のアウトレット（又は出口）からビールを清澄化し、濃縮された酵母細胞の懸濁液をボトム（又は底部又は下部）のアウトレット（又は出口）から除去する。本開示のコニカル・セトラ・ゾーンにおける滞留時間の増加および沈降（又はセディメンテーション）の強化に起因して、本発明者は、細胞培養液から、酵母細胞の分離に成功し、その最初の操作（又は作動又は運転）において、セトラ・デバイスに入る細胞のわずかに約５％だけを含む培養上清を回収（又は収穫又はハーベスト）した。このデバイス（又は装置）は、スケールアップまたはスケールダウンすることができ、それによって、その細胞分離の効率を増加または減少させることができるので、所望により、ハーベスト・ポート（又は回収ポート）から完全に無細胞（又はセル・フリー）のビールを得ることが促進され得る。したがって、本開示のデバイス（又は装置）は、ビールの醸造、ならびに、ビールの清澄化、および連続醸造の配置（又は配列又は整列又はアレンジメント）において、特に有用であってよい。
実施例３
哺乳動物細胞の培養ブロスからの細胞の清澄化または除去
上記の実施例２と同様に、フェッドバッチ（fed-batch）のバイオリアクタ培養の最後に細胞培養ブロスから哺乳動物細胞を清澄化することは、分泌産生物（例えば、抗体または治療用の糖タンパク質）の回収（又は収穫又はハーベスト）に必要な第１の工程（又はステップ）であり、それによって、その後、他の一連の下流の処理操作が続く。現在、細胞培養ブロスから哺乳動物細胞および細胞破片を除去するための共通ユニット操作として、遠心分離および深層ろ過が使用されている。しかし、連続した遠心分離プロセスから蓄積された細胞を定期的に除去することは、清澄化された細胞培養液の上清への細胞のクラウドバーストを繰り返す結果となる。本開示のセトラ・デバイスは、清澄化された上清（無細胞（又はセル・フリー）の上清、または細胞が著しく減少した上清）を連続して生成する。このとき、哺乳動物細胞は、デバイスの内部で容易に沈降する（又はセトリングする）。かかるコンパクト・セトラ・デバイスによって、細胞培養ブロスから細胞をより一貫して除去し、潜在的な遠心分離の必要性を置き換え、第２の深層ろ過の操作において、必要な膜面積の量を減少させて、残存する細胞および全ての細胞破片を完全に除去することを提供する。この清澄化は、バッチ操作であっても、以下にて説明するようなパーフュージョン・バイオリアクタでの連続操作においても可能である。
哺乳動物細胞の培養ブロスからの細胞の清澄化または除去
上記の実施例２と同様に、フェッドバッチ（fed-batch）のバイオリアクタ培養の最後に細胞培養ブロスから哺乳動物細胞を清澄化することは、分泌産生物（例えば、抗体または治療用の糖タンパク質）の回収（又は収穫又はハーベスト）に必要な第１の工程（又はステップ）であり、それによって、その後、他の一連の下流の処理操作が続く。現在、細胞培養ブロスから哺乳動物細胞および細胞破片を除去するための共通ユニット操作として、遠心分離および深層ろ過が使用されている。しかし、連続した遠心分離プロセスから蓄積された細胞を定期的に除去することは、清澄化された細胞培養液の上清への細胞のクラウドバーストを繰り返す結果となる。本開示のセトラ・デバイスは、清澄化された上清（無細胞（又はセル・フリー）の上清、または細胞が著しく減少した上清）を連続して生成する。このとき、哺乳動物細胞は、デバイスの内部で容易に沈降する（又はセトリングする）。かかるコンパクト・セトラ・デバイスによって、細胞培養ブロスから細胞をより一貫して除去し、潜在的な遠心分離の必要性を置き換え、第２の深層ろ過の操作において、必要な膜面積の量を減少させて、残存する細胞および全ての細胞破片を完全に除去することを提供する。この清澄化は、バッチ操作であっても、以下にて説明するようなパーフュージョン・バイオリアクタでの連続操作においても可能である。
実施例４
哺乳動物細胞のパーフュージョン培養
傾斜セトラにおけるマウスのハイブリドーマ細胞および組み換え哺乳動物細胞の強化（又は促進）された沈降（又はセディメンテーション）は、既に成功したものとして実証されている（Battら、1990 及び Searlesら、1994）、ラメラ・セトラでスケールアップされている（Thompson および Wilson、米国特許第５，８１７，５０５号）。ラメラ・セトラは、独立して、３次元的にスケールアップされている。その一方で、本開示のコニカル・セトラ・デバイス（又は円錐セトラ・デバイス）は、上記で説明したように、単にその半径を大きくすることによって、同時に３次元的にスケールアップすることができる。したがって、本開示のセトラは、よりコンパクトであり、より小さなフットプリントで沈降（又はセトリング）させるためには、かなりより多くの傾斜した表面を含み、糖タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）、および他の治療用のタンパク質を分泌する哺乳動物の細胞培養において、実証されている用途とともに、より容易にスケールの調節が可能なセル・リテンション・デバイス（又は細胞保持装置）である。分泌されたタンパク質を含むトップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）からの清澄化されたハーベスト（又は回収物又は収穫物）・アウトプットは、セル・リテンション・デバイスから連続的に回収（又は収穫又はハーベスト）される。その一方で、ボトム・アウトレット（又は底部出口又は下部出口）からの濃縮細胞は、バイオリアクタに戻してリサイクルされ、高い細胞密度のパーフュージョン・バイオリアクタをもたらす。それによって、無期限（すなわち、数ヶ月間にわたる連続したパーフュージョンの操作（又は作動））で運転することができる。単一（又はシングル）の１０００リットルの大きな細胞密度のパーフュージョン・バイオリアクタから連続的に得られる高い力価（又はタイター）の回収物（又は収穫物又はハーベスト）は、大型（＞２０，０００リットル）のフェッドバッチ（fed-batch）のバイオリアクタで得られる年間ベースの累積生産量を上回ることができる。
哺乳動物細胞のパーフュージョン培養
傾斜セトラにおけるマウスのハイブリドーマ細胞および組み換え哺乳動物細胞の強化（又は促進）された沈降（又はセディメンテーション）は、既に成功したものとして実証されている（Battら、1990 及び Searlesら、1994）、ラメラ・セトラでスケールアップされている（Thompson および Wilson、米国特許第５，８１７，５０５号）。ラメラ・セトラは、独立して、３次元的にスケールアップされている。その一方で、本開示のコニカル・セトラ・デバイス（又は円錐セトラ・デバイス）は、上記で説明したように、単にその半径を大きくすることによって、同時に３次元的にスケールアップすることができる。したがって、本開示のセトラは、よりコンパクトであり、より小さなフットプリントで沈降（又はセトリング）させるためには、かなりより多くの傾斜した表面を含み、糖タンパク質（例えば、モノクローナル抗体）、および他の治療用のタンパク質を分泌する哺乳動物の細胞培養において、実証されている用途とともに、より容易にスケールの調節が可能なセル・リテンション・デバイス（又は細胞保持装置）である。分泌されたタンパク質を含むトップ・ポート（又は頂部ポート又は上部ポート）からの清澄化されたハーベスト（又は回収物又は収穫物）・アウトプットは、セル・リテンション・デバイスから連続的に回収（又は収穫又はハーベスト）される。その一方で、ボトム・アウトレット（又は底部出口又は下部出口）からの濃縮細胞は、バイオリアクタに戻してリサイクルされ、高い細胞密度のパーフュージョン・バイオリアクタをもたらす。それによって、無期限（すなわち、数ヶ月間にわたる連続したパーフュージョンの操作（又は作動））で運転することができる。単一（又はシングル）の１０００リットルの大きな細胞密度のパーフュージョン・バイオリアクタから連続的に得られる高い力価（又はタイター）の回収物（又は収穫物又はハーベスト）は、大型（＞２０，０００リットル）のフェッドバッチ（fed-batch）のバイオリアクタで得られる年間ベースの累積生産量を上回ることができる。
コンパクト・セル・セトラ（４インチ）を取り付けた制御バイオリアクタ（１リットル）で組み換えチャイニーズハムスター卵巣細胞（治療用の糖タンパク質の過剰発現および分泌において共通して用いられるもの）を培養する（図２４に模式的に示す通りである）。バイオリアクタ内の生存細胞密度、セトラ・トップの流出物、およびセトラ・ボトムからバイオリアクタへのリターン（又は戻り）を測定した。パーフュージョン操作の開始直後の６０時間では、セトラ・トップの流出物から生細胞は、ほとんど除去されず、セトラ・ボトム・アウトレットからバイオリアクタに戻される生存細胞の量が増加する。結果として、バイオリアクタの生存細胞密度（viable cell density）（ＶＣＤ）は、パーフュージョン操作の開始後、徐々に増加し、バイオリアクタにおける生存率（％）（ダイヤモンド）は、パーフュージョンが開始したとき、より劇的に増加する。
バイオリアクタおよびセトラ・トップの流出物からのサンプル（５日目）について、セル・サイズの分布を測定した。バイオリアクタのサンプルについて、ベックマン・コールター・マルチサイズ・アナライザー（Beckman-Coulter Multisize Analyzer）で測定した細胞／粒子サイズのヒストグラムは、生細胞の幅広い分布(おそらくダブレット）（約１０ミクロン（μｍ）から約３０ミクロン（μｍ）の範囲のサイズ、約１６ミクロン（μｍ）のピーク）と、死細胞の鋭いピーク（８から９ミクロン（μｍ）のサイズ）と、より小さいサイズの細胞破片の大きなテール（８ミクロン（μｍ）未満の範囲）とを示す。コンパクト・セル・セトラ（２０８）のトップ・ポート流出物からのサンプルに関して、同じ装置で測定した細胞／粒子のサイズの別のヒストグラムは、死細胞のピークが増大し（８ミクロン（μｍ）と９ミクロン（μｍ）との間のサイズ）、細胞破片のテール（８ミクロン（μｍ）未満のサイズ）を示し、生細胞のピーク（約１６ミクロン（μｍ））が全くないことを劇的に示した。
このようなサイズ測定は、セトラ・トップの流出物が、パーフュージョン・バイオリアクタ（２１８）から、より小さな死細胞および細胞破片を選択的に除去し、その一方で、より大きな生細胞が、パーフュージョン・バイオリアクタ（２１８）に連続的に戻されることを強く実証するものである。より小さな死細胞および細胞破片のこのような選択的な除去は、傾斜プレート・セトラで実証されている（Battら、1990 および Searlesら、1994）。また、本開示のコンパクト・セル・セトラは、よりコンパクトで、より容易にスケールの調節が可能な設計で、それらの連続した結果を再現している。哺乳動物細胞用に今日利用可能な他のセル・リテンション・デバイスのいずれもが、より小さな死細胞および細胞破片のみを除去するような選択性は示さない。
このようなサイズ測定は、セトラ・トップの流出物が、パーフュージョン・バイオリアクタ（２１８）から、より小さな死細胞および細胞破片を選択的に除去し、その一方で、より大きな生細胞が、パーフュージョン・バイオリアクタ（２１８）に連続的に戻されることを強く実証するものである。より小さな死細胞および細胞破片のこのような選択的な除去は、傾斜プレート・セトラで実証されている（Battら、1990 および Searlesら、1994）。また、本開示のコンパクト・セル・セトラは、よりコンパクトで、より容易にスケールの調節が可能な設計で、それらの連続した結果を再現している。哺乳動物細胞用に今日利用可能な他のセル・リテンション・デバイスのいずれもが、より小さな死細胞および細胞破片のみを除去するような選択性は示さない。
実施例５
ワクチン、ウイルスまたはウイルス様の粒子あるいは遺伝子治療ベクター製品
ワクチン（例えば、ウイルスまたはウイルス様の粒子（virus-like particle）（ＶＬＰ））、遺伝子治療ベクター（例えば、アデノ随伴ウイルス（adeno-associated viruses）（ＡＡＶ）、レンチウイルス）などの製造は、通常、バッチまたはフェッドバッチ（fed-batch）のバイオリアクタ培養において、生きた哺乳動物または昆虫の細胞の感染および溶解によって行われる。ウイルスまたはウイルス様の粒子が細胞内で大量に産生された後、溶解プロセスにおいて、感染した細胞からウイルスまたはウイルス様の粒子が放出される。これらの粒子は、哺乳動物および昆虫の生細胞の大きさ（又はサイズ）（約５～２０ミクロン（μｍ））と比較して、サイズが大きく異なる（サブミクロンまたはナノメートルのスケール）。バッチまたはフェッドバッチのバイオリアクタ培養物からウイルスまたはウイルス様の粒子を分離することは非常に簡単である。主にウイルスまたはＶＬＰを含む清澄化された細胞培養ブロス（細胞破片（又はセル・デブリ）を伴う）の連続回収（又は連続ハーベスト）またはアウトレット・レート（又は出口速度）を制御することによって、増殖（又は成長）する生細胞と共に、より少数の感染粒子をバイオリアクタ内で保持することも可能である。そうすることによって、ウイルスおよびＶＬＰの連続回収（又は連続ハーベスト）のために本開示のセトラ・デバイスに取り付けられた連続パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、ワクチンを連続的に感染および製造することができる。
ワクチン、ウイルスまたはウイルス様の粒子あるいは遺伝子治療ベクター製品
ワクチン（例えば、ウイルスまたはウイルス様の粒子（virus-like particle）（ＶＬＰ））、遺伝子治療ベクター（例えば、アデノ随伴ウイルス（adeno-associated viruses）（ＡＡＶ）、レンチウイルス）などの製造は、通常、バッチまたはフェッドバッチ（fed-batch）のバイオリアクタ培養において、生きた哺乳動物または昆虫の細胞の感染および溶解によって行われる。ウイルスまたはウイルス様の粒子が細胞内で大量に産生された後、溶解プロセスにおいて、感染した細胞からウイルスまたはウイルス様の粒子が放出される。これらの粒子は、哺乳動物および昆虫の生細胞の大きさ（又はサイズ）（約５～２０ミクロン（μｍ））と比較して、サイズが大きく異なる（サブミクロンまたはナノメートルのスケール）。バッチまたはフェッドバッチのバイオリアクタ培養物からウイルスまたはウイルス様の粒子を分離することは非常に簡単である。主にウイルスまたはＶＬＰを含む清澄化された細胞培養ブロス（細胞破片（又はセル・デブリ）を伴う）の連続回収（又は連続ハーベスト）またはアウトレット・レート（又は出口速度）を制御することによって、増殖（又は成長）する生細胞と共に、より少数の感染粒子をバイオリアクタ内で保持することも可能である。そうすることによって、ウイルスおよびＶＬＰの連続回収（又は連続ハーベスト）のために本開示のセトラ・デバイスに取り付けられた連続パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、ワクチンを連続的に感染および製造することができる。
実施例６
固体触媒粒子の分離およびリサイクル
固体触媒粒子のリアクタへのリサイクルおよび液相化学反応（例えば、フィッシャー・トロプシュ合成）をさらに触媒するための再使用（又はリユース）における分離は、ラメラ・セトラを用いることで以前に実証されている（米国特許第6，720，358号、2001年）。多くのこのような二相化学反応は、液相または気相の反応において固体触媒粒子を含むものであり、本開示の粒子セトリングデバイスによって強化（又は促進）することができる。これは、よりコンパクトな粒子セパレーション・デバイス（又は粒子分離装置）を提示するものである。それによって、ラメラ・セトラで実証されたのと同じ固体のセパレーション（又は分離）およびリサイクル（又は再利用又は循環）を達成する。
固体触媒粒子の分離およびリサイクル
固体触媒粒子のリアクタへのリサイクルおよび液相化学反応（例えば、フィッシャー・トロプシュ合成）をさらに触媒するための再使用（又はリユース）における分離は、ラメラ・セトラを用いることで以前に実証されている（米国特許第6，720，358号、2001年）。多くのこのような二相化学反応は、液相または気相の反応において固体触媒粒子を含むものであり、本開示の粒子セトリングデバイスによって強化（又は促進）することができる。これは、よりコンパクトな粒子セパレーション・デバイス（又は粒子分離装置）を提示するものである。それによって、ラメラ・セトラで実証されたのと同じ固体のセパレーション（又は分離）およびリサイクル（又は再利用又は循環）を達成する。
実施例７
植物および藻類の細胞の回収（又は収穫又はハーベスト）
価値ある産物を分泌する組み換え植物細胞の培養は、まだ、商業的には実現可能ではない。しかし、これは、本開示のセトリングデバイスの潜在的な用途のさらに別の分野である。傾斜セトラは、いくつかの植物細胞培養の用途で使用されている。このようなデバイスは、本開示のよりコンパクトなコニカル・スパイラル・セトラ・デバイス（又は円錐螺旋セトラ装置又は円錐螺旋沈降デバイス又は円錐螺旋沈降装置）で置き換えることができる。植物細胞のサイズは、酵母または哺乳動物の細胞のサイズよりも大きいことから、単一の植物細胞または植物組織培養を用いると、細胞分離効率は、より高くなる。
植物および藻類の細胞の回収（又は収穫又はハーベスト）
価値ある産物を分泌する組み換え植物細胞の培養は、まだ、商業的には実現可能ではない。しかし、これは、本開示のセトリングデバイスの潜在的な用途のさらに別の分野である。傾斜セトラは、いくつかの植物細胞培養の用途で使用されている。このようなデバイスは、本開示のよりコンパクトなコニカル・スパイラル・セトラ・デバイス（又は円錐螺旋セトラ装置又は円錐螺旋沈降デバイス又は円錐螺旋沈降装置）で置き換えることができる。植物細胞のサイズは、酵母または哺乳動物の細胞のサイズよりも大きいことから、単一の植物細胞または植物組織培養を用いると、細胞分離効率は、より高くなる。
本開示のセトラ・デバイスのより直近の商業的な用途は、大規模な栽培池からの藻類細胞の回収（又は収穫又はハーベスト）であってよい。そうすることで、内部の藻類細胞からバイオディーゼル産生物を回収（又は収穫又はハーベスト）することができる。太陽エネルギーを細胞内で脂質または脂肪酸に変換して貯蔵する大規模（エーカーサイズ）の浅い池での比較的に希薄な藻類細胞の塊（又はマス）は、本開示のコニカル・スパイラル・セトラ・デバイスを通して、容易に回収（又は収穫又はハーベスト）することができ、濃縮された藻類の細胞は、ボトム・アウトレット（又は底部出口又は下部出口）から回収（又は収穫又はハーベスト）することができる。
実施例８
都市下水処理
大規模な都市下水処理プラント（汚水または廃水の生物学的および有機的な廃棄物を分解するために活性化されたスラッジまたは複数の細菌種のコンソーシアムを使用するもの）は、共通して、大型の沈殿槽（又はセトリング・タンク）を使用する。これらのプラントのより近代的なバージョンでは、ラメラ・セトラを使用して、スラッジから清澄化された水を取り除いている。本開示のコニカル・スパイラル・セトラ・デバイスは、これらのプラントで必要とされるサイズよりも大きなサイズにスケールアップすることができる。その一方で、これらの処理プラントで現在使用されている大型の沈降槽（又はセトリング・タンク）またはラメラ・セトラと比べて、小さいサイズを維持している。
都市下水処理
大規模な都市下水処理プラント（汚水または廃水の生物学的および有機的な廃棄物を分解するために活性化されたスラッジまたは複数の細菌種のコンソーシアムを使用するもの）は、共通して、大型の沈殿槽（又はセトリング・タンク）を使用する。これらのプラントのより近代的なバージョンでは、ラメラ・セトラを使用して、スラッジから清澄化された水を取り除いている。本開示のコニカル・スパイラル・セトラ・デバイスは、これらのプラントで必要とされるサイズよりも大きなサイズにスケールアップすることができる。その一方で、これらの処理プラントで現在使用されている大型の沈降槽（又はセトリング・タンク）またはラメラ・セトラと比べて、小さいサイズを維持している。
実施例９
産業処理水の清澄化
大規模な水処理プラントは、濁水（懸濁した固体を含む）の天然源または産業廃水のいずれかを浄化するものであり、大規模な沈殿槽（又はセトリング・タンク）または傾斜ラメラ・セトラを使用している。かかる大規模なデバイスは、本開示において、本開示のよりコンパクトなコニカル・スパイラル・セトラ・デバイスに置き換えることができる。それによって、産業で再使用するために水を清澄化することや、自治体による真水の供給のために水を清澄化するという同じ目的を達成することができる。
産業処理水の清澄化
大規模な水処理プラントは、濁水（懸濁した固体を含む）の天然源または産業廃水のいずれかを浄化するものであり、大規模な沈殿槽（又はセトリング・タンク）または傾斜ラメラ・セトラを使用している。かかる大規模なデバイスは、本開示において、本開示のよりコンパクトなコニカル・スパイラル・セトラ・デバイスに置き換えることができる。それによって、産業で再使用するために水を清澄化することや、自治体による真水の供給のために水を清澄化するという同じ目的を達成することができる。
実施例１０
プロテインＡをコーティングしたビーズでのモノクローナル抗体の捕捉および精製
モノクローナル抗体を含む細胞培養の上清は、プロテインＡをコーティングしたマイクロスフィアまたはビーズ（４０～２００ミクロン（μｍ））と接触させることができる。接触は、当該セトラ内において、２つの異なるインレットを介して行われる（例えば、ビーズはトップ・インレットから導入され、細胞培養の上清はボトム・ポートを介して導入される）。そうすることで、それらの接触および捕捉の効率を最大にすることができる。プロテインＡビーズによるモノクローナル抗体の捕捉は、非常に迅速であり、競合するアフィニティ・クロマトグラフィー・カラム内での滞留時間は、典型的には、１０分以下である。プロテインＡをコーティングしたマイクロスフィアビーズは、速やかに沈降する。そして、懸濁状態で維持することができ、ボトム・インレットからのポンピングによって入れて細胞培養の上清と接触させて十分に混合させることができる。減少した細胞培養の上清は、バッチ・ローディング操作によって、本開示のセル・セトラのトップ・アウトレットから連続的に除去することができる。上方に流れる液体に随伴（又はエントレイン）されるビーズは、いずれも、傾斜した表面に沈降（又はセトリング）し、ボトム（又は底部又は下部）の撹拌領域に戻る。添加したビーズの最大結合容量（又はマキシマム・バインディング・キャパシティ）の近くまでローディング（又は充填）した後、ビーズをセトラの量の約３倍～５倍の典型的な洗浄液で洗浄することができる。それによって、死細胞破片（又はデス・セル・デブリ）（これは、上澄み液中に存在する）と共に、未結合の宿主細胞タンパク質をトップ・アウトレットから除去することができる。
プロテインＡをコーティングしたビーズでのモノクローナル抗体の捕捉および精製
モノクローナル抗体を含む細胞培養の上清は、プロテインＡをコーティングしたマイクロスフィアまたはビーズ（４０～２００ミクロン（μｍ））と接触させることができる。接触は、当該セトラ内において、２つの異なるインレットを介して行われる（例えば、ビーズはトップ・インレットから導入され、細胞培養の上清はボトム・ポートを介して導入される）。そうすることで、それらの接触および捕捉の効率を最大にすることができる。プロテインＡビーズによるモノクローナル抗体の捕捉は、非常に迅速であり、競合するアフィニティ・クロマトグラフィー・カラム内での滞留時間は、典型的には、１０分以下である。プロテインＡをコーティングしたマイクロスフィアビーズは、速やかに沈降する。そして、懸濁状態で維持することができ、ボトム・インレットからのポンピングによって入れて細胞培養の上清と接触させて十分に混合させることができる。減少した細胞培養の上清は、バッチ・ローディング操作によって、本開示のセル・セトラのトップ・アウトレットから連続的に除去することができる。上方に流れる液体に随伴（又はエントレイン）されるビーズは、いずれも、傾斜した表面に沈降（又はセトリング）し、ボトム（又は底部又は下部）の撹拌領域に戻る。添加したビーズの最大結合容量（又はマキシマム・バインディング・キャパシティ）の近くまでローディング（又は充填）した後、ビーズをセトラの量の約３倍～５倍の典型的な洗浄液で洗浄することができる。それによって、死細胞破片（又はデス・セル・デブリ）（これは、上澄み液中に存在する）と共に、未結合の宿主細胞タンパク質をトップ・アウトレットから除去することができる。
すべての洗浄の終了後、溶出培地（又は溶出媒体又は溶出メディア）をゆっくりとポンピングして入れて、結合した抗体を液体の培地（又は媒体又はメディア）に除去し（又は移し）、濃縮された抗体の溶液をトップ・ポートから取り出す。その一方で、ビーズは、セトラ内に維持されている。溶出が完了した後、ボトム・インレットから平衡化液をポンピングすることによって入れて、ビーズの平衡化を行う。その一方で、この入ってくる溶液によって、ビーズの懸濁状態を維持する。平衡化後、次の細胞培養の上清のバッチがセトラにロード（又はローディング又は充填）され、上記の４段階のプロセスを繰り返す（クロマトグラフィー・カラムで使用するシーケンスと同様である）。モノクローナル抗体の捕捉に関して、本開示のセル・セトラ・デバイスを使用する利点のいくつかは、以下の（ｉ）および（ｉｉ）の通りである。
（ｉ） 細胞培養の上清を直接的に充填（又はロード又はローディング）して、プロテインＡビーズと接触させることができる。このとき、上清に一般に存在する死細胞（又はデッド・セル）または細胞破片（又はセル・デブリ）を除去する必要がない。
（ｉｉ） 全ての懸濁したビーズを、流入する上清とより効率的に即時に接触させている（カラムの後半の部分でビーズの固定床にモノクローナル抗体を徐々にまたは遅れて曝露させることはない）。
アフィニティ・カラム・クロマトグラフィーを本開示の実施形態のセトラ・デバイスの内部において懸濁したプロテインＡビーズによる抗体のアフィニティ・キャプチャと置き換える場合、現在、死細胞および細胞破片を除去するための遠心分離および／または深層ろ過に必要なユニット操作を排除することで顕著なコストの低減をもたらす。
（ｉ） 細胞培養の上清を直接的に充填（又はロード又はローディング）して、プロテインＡビーズと接触させることができる。このとき、上清に一般に存在する死細胞（又はデッド・セル）または細胞破片（又はセル・デブリ）を除去する必要がない。
（ｉｉ） 全ての懸濁したビーズを、流入する上清とより効率的に即時に接触させている（カラムの後半の部分でビーズの固定床にモノクローナル抗体を徐々にまたは遅れて曝露させることはない）。
アフィニティ・カラム・クロマトグラフィーを本開示の実施形態のセトラ・デバイスの内部において懸濁したプロテインＡビーズによる抗体のアフィニティ・キャプチャと置き換える場合、現在、死細胞および細胞破片を除去するための遠心分離および／または深層ろ過に必要なユニット操作を排除することで顕著なコストの低減をもたらす。
このプロテインＡをコーティングしたビーズによる分泌された抗体産生物のアフィニティ・キャプチャ、それに続く、洗浄、溶出および再生の工程（又はステップ）は、単一（又はシングル）のセトラにおける一連のバッチ操作において実施することができるか、あるいは一連のセトラにおいて連続的に実施することができる。操作に関して、タンパク質Ａビーズは、本開示の実施形態のセトラのそれぞれにおける細胞培養ブロスまたは様々な緩衝液と、まさしくカウンター・カレントまたはクロス・フローの操作で１つのセトラから次のセトラに流れる。
実施例１１
細胞から分泌される有機産生物をインサイチュ（in situ）で抽出するためのデカンタ／セル・セトラ
いくつかのフレグランスおよびフレーバーの化合物の産生および分泌は、微生物の酵母細胞（例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））において代謝的に操作されている。かかる化合物のいくつかは、細胞に対して毒性がより強いものもあり、有機の液体に容易に抽出され得ることによって、細胞への毒性を低減するとともに、酵母細胞の生産性を高めることができる。分泌される産物を含む有機の液体と、生産性の高い微生物の細胞を含む水層とのエマルジョン（撹拌式のタンク・バイオリアクタからのエマルジョン）は、本開示のコンパクト・セル・セトラ・デバイスのインレット・ポートにポンピングして入れることができる。セトラの静かなゾーンにおいて、エマルジョンは、上方（又はトップ）に浮いている有機層（トップ・ポートを介して回収（又は収穫又はハーベスト）される有機層）と、生産的な生細胞を含む水層（ボトムに沈降（又はセトリング）してボトム・ポートを介してバイオリアクタにリサイクルされる水槽）とに簡単に分離される。細胞破片は、有機層に分別されて、セトラのトップ（又は頂部又は上部）から容易に除去される。水層中の生産的な生細胞は、バイオリアクタに戻される。それによって、パーフュージョン・バイオリアクタにおける細胞の密度および生産性が向上する。
細胞から分泌される有機産生物をインサイチュ（in situ）で抽出するためのデカンタ／セル・セトラ
いくつかのフレグランスおよびフレーバーの化合物の産生および分泌は、微生物の酵母細胞（例えば、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae））において代謝的に操作されている。かかる化合物のいくつかは、細胞に対して毒性がより強いものもあり、有機の液体に容易に抽出され得ることによって、細胞への毒性を低減するとともに、酵母細胞の生産性を高めることができる。分泌される産物を含む有機の液体と、生産性の高い微生物の細胞を含む水層とのエマルジョン（撹拌式のタンク・バイオリアクタからのエマルジョン）は、本開示のコンパクト・セル・セトラ・デバイスのインレット・ポートにポンピングして入れることができる。セトラの静かなゾーンにおいて、エマルジョンは、上方（又はトップ）に浮いている有機層（トップ・ポートを介して回収（又は収穫又はハーベスト）される有機層）と、生産的な生細胞を含む水層（ボトムに沈降（又はセトリング）してボトム・ポートを介してバイオリアクタにリサイクルされる水槽）とに簡単に分離される。細胞破片は、有機層に分別されて、セトラのトップ（又は頂部又は上部）から容易に除去される。水層中の生産的な生細胞は、バイオリアクタに戻される。それによって、パーフュージョン・バイオリアクタにおける細胞の密度および生産性が向上する。
実施例１２
スタンド・アローンのパーフュージョン・バイオリアクタとして使用されるコンパクト・セル・セトラにおける様々な哺乳動物細胞のインビトロ（in vitro）での増殖
現在、様々な哺乳動物細胞（例えば、幹細胞およびＣＡＲ－Ｔ細胞）のインビトロ（in vitro）での増殖（又は成長）の分野が急速に拡大しつつある。バイオリアクタとして、無菌の単回使用の使い捨て（又はディスポーザブル）の培養バッグが、混合のためのロッキング・プラットフォーム上や、ｐＨ制御用のＣＯ２インキュベータの内部に設置されている。このようなバッグ・バイオリアクタは、連続パーフュージョン・モードで操作（又は作動又は運転）させることが増えている。そうすることで、蓄積した廃棄物である代謝の副産物（例えば、アンモニアおよびラクテート）を除去している。このとき、バッグのセル・リテンション・デバイスとして、精密ろ過膜を使用することで、増殖中の高い細胞生存率を維持している。しかし、長時間のパーフュージョン操作の間において、これらのバッグに死細胞および細胞破片が蓄積し、バッグの精密ろ過膜を通して除去することができなくなる。本開示のセル・セトラ・デバイスは、スタンド・アローンのエア・リフト・バイオリアクタとして効果的に操作することができ、連続パーフュージョンで操作（又は作動又は運転）させることができる。それによって、新鮮な栄養を取り込み、代謝廃棄物を除去し、さらに、死細胞および細胞破片を選択的に除去することができる。ボトム・ポートは、複数のガス（ＣＯ２、Ｏ２およびＮ２）の混合を制御するためのインレット（又は入口）として使用することができる。それによって、バイオリアクタにおいて、所望のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を維持することができる。中央部分を通過する上昇気流は、細胞培養液の一部を随伴または巻き上げ、バイオリアクタ内の栄養を穏やかに混合し、トップ・アウトレットから出る。その一方で、液体は、セトラの円筒部分において自由であり、コニカル・セトラを循環（又はリサイクル）している。戻ってくる細胞培養液は、サンプリングさてよい（ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）の連続測定のためのサンプリング、インレット・ガス・ミクスチャを制御するコンピュータへの入力（又はインプット）のためのサンプリング、必要に応じて、細胞の密度や生存率のための臨時のサンプリング）。所望の細胞増殖の後、セル・コレクション・バックにガス・フローをスイッチングすることによって、ボトム・ポートを介して、濃縮された生細胞を回収する。当該セル・セトラ／バイオリアクタの大きな利点は、毒性の代謝廃棄物の副産物とともに、死細胞および細胞破片の容易な除去を提供することである。それによって、自己細胞治療のためのインビトロ（in vitro）での増殖の後に生細胞の高い細胞密度をもたらす。
スタンド・アローンのパーフュージョン・バイオリアクタとして使用されるコンパクト・セル・セトラにおける様々な哺乳動物細胞のインビトロ（in vitro）での増殖
現在、様々な哺乳動物細胞（例えば、幹細胞およびＣＡＲ－Ｔ細胞）のインビトロ（in vitro）での増殖（又は成長）の分野が急速に拡大しつつある。バイオリアクタとして、無菌の単回使用の使い捨て（又はディスポーザブル）の培養バッグが、混合のためのロッキング・プラットフォーム上や、ｐＨ制御用のＣＯ２インキュベータの内部に設置されている。このようなバッグ・バイオリアクタは、連続パーフュージョン・モードで操作（又は作動又は運転）させることが増えている。そうすることで、蓄積した廃棄物である代謝の副産物（例えば、アンモニアおよびラクテート）を除去している。このとき、バッグのセル・リテンション・デバイスとして、精密ろ過膜を使用することで、増殖中の高い細胞生存率を維持している。しかし、長時間のパーフュージョン操作の間において、これらのバッグに死細胞および細胞破片が蓄積し、バッグの精密ろ過膜を通して除去することができなくなる。本開示のセル・セトラ・デバイスは、スタンド・アローンのエア・リフト・バイオリアクタとして効果的に操作することができ、連続パーフュージョンで操作（又は作動又は運転）させることができる。それによって、新鮮な栄養を取り込み、代謝廃棄物を除去し、さらに、死細胞および細胞破片を選択的に除去することができる。ボトム・ポートは、複数のガス（ＣＯ２、Ｏ２およびＮ２）の混合を制御するためのインレット（又は入口）として使用することができる。それによって、バイオリアクタにおいて、所望のｐＨおよびＤＯ（溶存酸素）を維持することができる。中央部分を通過する上昇気流は、細胞培養液の一部を随伴または巻き上げ、バイオリアクタ内の栄養を穏やかに混合し、トップ・アウトレットから出る。その一方で、液体は、セトラの円筒部分において自由であり、コニカル・セトラを循環（又はリサイクル）している。戻ってくる細胞培養液は、サンプリングさてよい（ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）の連続測定のためのサンプリング、インレット・ガス・ミクスチャを制御するコンピュータへの入力（又はインプット）のためのサンプリング、必要に応じて、細胞の密度や生存率のための臨時のサンプリング）。所望の細胞増殖の後、セル・コレクション・バックにガス・フローをスイッチングすることによって、ボトム・ポートを介して、濃縮された生細胞を回収する。当該セル・セトラ／バイオリアクタの大きな利点は、毒性の代謝廃棄物の副産物とともに、死細胞および細胞破片の容易な除去を提供することである。それによって、自己細胞治療のためのインビトロ（in vitro）での増殖の後に生細胞の高い細胞密度をもたらす。
実施例１３
沈殿して濃縮された治療用のタンパク質の連続分離
いくつかの治療用のタンパク質（例えば、インスリン・アナログ・グラルギンおよびモノクローナル抗体）は、単純な塩（例えば、グラルギンでは、塩化亜鉛、または抗体では、硫酸アンモニウム）の添加、ｐＨ調整、その他の溶媒（例えば、グラルギンでは、ｍ－クレゾールまたは他のフェノール類、抗体では、エタノール）の添加で沈殿させることができる。このような沈殿は、かかる治療用のタンパク質の下流での精製プロセスにおいて、クロマトグラフィーに代わる低コストの方法である。現在、これらの沈殿工程は、バッチモードで行われている。その後、遠心分離またはデカンテーションによって沈殿物から上清を除去している。
沈殿して濃縮された治療用のタンパク質の連続分離
いくつかの治療用のタンパク質（例えば、インスリン・アナログ・グラルギンおよびモノクローナル抗体）は、単純な塩（例えば、グラルギンでは、塩化亜鉛、または抗体では、硫酸アンモニウム）の添加、ｐＨ調整、その他の溶媒（例えば、グラルギンでは、ｍ－クレゾールまたは他のフェノール類、抗体では、エタノール）の添加で沈殿させることができる。このような沈殿は、かかる治療用のタンパク質の下流での精製プロセスにおいて、クロマトグラフィーに代わる低コストの方法である。現在、これらの沈殿工程は、バッチモードで行われている。その後、遠心分離またはデカンテーションによって沈殿物から上清を除去している。
本開示の分離デバイス（又はセパレーション・デバイス）を用いて、連続的な分離プロセスを実施することができる。タンパク質が豊富（又はリッチ）な回収メディア（又はハーベスト・メディア）（精密ろ過または遠心分離または他の方法で任意の細胞を除去した後）を、他の必要な化学物質（例えば、溶媒）、またはｐＨを変更する溶液（例えば、ＮａＯＨまたはＨＣｌ）の塩とともに、本開示のコンパクト・セル・セトラに投入（又はインプット）する。この沈殿プロセスは、セトラの内部で起こり、タンパク質が豊富（又はリッチ）な沈殿物は、ボトム・アウトレットから連続的に除去することができ、タンパク質が減少した上澄みから分離され、上澄みが、トップ・アウトレットから連続的に除去される。
実施例１４
マイクロキャリア・ビーズでの間葉系間質細胞／幹細胞（ＭＳＣ）のエクソビボ（ex vivo）での増殖および増殖した幹細胞の精製
ＭＳＣは、適切な増殖培地の存在下でエクソビボ（ex vivo）での増殖が可能であり、共通して、組織培養フラスコ、ペトリ皿、ローラーボトル、セルキューブ、マイクロキャリア・ビーズなどの表面に付着させて成長（又は増殖）させる。マイクロキャリア・ビーズ（１００ミクロン（μｍ）から５００ミクロン（μｍ）の範囲のサイズ）での付着成長（又は付着増殖）は、非常に容易にスケールを調節することができる。なぜなら、マイクロキャリア・ビーズは、撹拌または振とうしたバイオリアクタにおいて懸濁され、ｐＨ、温度、溶存酸素濃度、栄養濃度などの最適成長条件を制御するからである。しかし、増殖した幹細胞をマイクロキャリアから分離することは困難である。酵素による剥離、余分な酵素の迅速な洗い流し、幹細胞をマイクロキャリア・ビーズから分離することが必要であるからである。これらの様々な工程（又は異なる工程）（又はステップ）は、現在、労働集約的で汚染を招きやすいバッチ処理工程を使用して試みられている。これらの困難な工程の各々は、本開示のバイオリアクタ／セル・セトラ・デバイスにおいて、より容易に達成することができる。本開示のバイオリアクタ／セル・セトラ・デバイスは、センサ・プローブを含んでよく、センサ・プローブは、サイクロン・ハウジング内に位置付けられている（又は配置されている）。一実施形態において、センサ・プローブは、蛍光プローブを含んで成る。蛍光プローブによって、サイクロン・ハウジングの内部において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、グルコース濃度、温度およびＣＯ２レベルの１以上を測定する。より具体的には、かかるセトラ・デバイスにおいて、
（ｉ）ボトム・ポートを介して、新鮮な栄養培地（又は栄養媒体又は栄養メディア）に供給することによって、トップ・ポートを介して、過剰な酵素が非常に容易に洗浄または除去される。その一方で、より遅い沈降の剥離した細胞および速い沈降の新たに露出したマイクロキャリア・ビーズがセトラの内部で循環して保持されている。
（ｉｉ）裸（又はベア）のマイクロキャリア・ビーズ（１００～５００ミクロン（μｍ））は、幹細胞（１０～２０ミクロン（μｍ））と比べて、かなり速く沈降し、ボトム・ポートから除去することができる。その間、幹細胞は、懸濁液中で循環している。
（ｉｉｉ）最後に、増殖した幹細胞は、ボトム・ポートを介して、その後の細胞治療の用途に適した所望の濃度で回収（又は収穫又はハーベスト）することができる。
マイクロキャリア・ビーズでの間葉系間質細胞／幹細胞（ＭＳＣ）のエクソビボ（ex vivo）での増殖および増殖した幹細胞の精製
ＭＳＣは、適切な増殖培地の存在下でエクソビボ（ex vivo）での増殖が可能であり、共通して、組織培養フラスコ、ペトリ皿、ローラーボトル、セルキューブ、マイクロキャリア・ビーズなどの表面に付着させて成長（又は増殖）させる。マイクロキャリア・ビーズ（１００ミクロン（μｍ）から５００ミクロン（μｍ）の範囲のサイズ）での付着成長（又は付着増殖）は、非常に容易にスケールを調節することができる。なぜなら、マイクロキャリア・ビーズは、撹拌または振とうしたバイオリアクタにおいて懸濁され、ｐＨ、温度、溶存酸素濃度、栄養濃度などの最適成長条件を制御するからである。しかし、増殖した幹細胞をマイクロキャリアから分離することは困難である。酵素による剥離、余分な酵素の迅速な洗い流し、幹細胞をマイクロキャリア・ビーズから分離することが必要であるからである。これらの様々な工程（又は異なる工程）（又はステップ）は、現在、労働集約的で汚染を招きやすいバッチ処理工程を使用して試みられている。これらの困難な工程の各々は、本開示のバイオリアクタ／セル・セトラ・デバイスにおいて、より容易に達成することができる。本開示のバイオリアクタ／セル・セトラ・デバイスは、センサ・プローブを含んでよく、センサ・プローブは、サイクロン・ハウジング内に位置付けられている（又は配置されている）。一実施形態において、センサ・プローブは、蛍光プローブを含んで成る。蛍光プローブによって、サイクロン・ハウジングの内部において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、グルコース濃度、温度およびＣＯ２レベルの１以上を測定する。より具体的には、かかるセトラ・デバイスにおいて、
（ｉ）ボトム・ポートを介して、新鮮な栄養培地（又は栄養媒体又は栄養メディア）に供給することによって、トップ・ポートを介して、過剰な酵素が非常に容易に洗浄または除去される。その一方で、より遅い沈降の剥離した細胞および速い沈降の新たに露出したマイクロキャリア・ビーズがセトラの内部で循環して保持されている。
（ｉｉ）裸（又はベア）のマイクロキャリア・ビーズ（１００～５００ミクロン（μｍ））は、幹細胞（１０～２０ミクロン（μｍ））と比べて、かなり速く沈降し、ボトム・ポートから除去することができる。その間、幹細胞は、懸濁液中で循環している。
（ｉｉｉ）最後に、増殖した幹細胞は、ボトム・ポートを介して、その後の細胞治療の用途に適した所望の濃度で回収（又は収穫又はハーベスト）することができる。
実施例１５
他の分化した細胞（例えば、Ｔリンパ球または心筋細胞）のインビトロ（in vitro）での増殖または成長をサポートするために必要な成長因子を分泌するマイクロキャリア・ビーズでのストローマ細胞の共培養
多能性の幹細胞から心筋細胞または活性化リンパ球（ＣＡＲ－Ｔ細胞）への成長および分化には、成長バイオリアクタに補充するべき高価な成長因子が必要となる。このコストは、所望の成長因子を成長培地に分泌する操作した（又は人工の）間葉系幹細胞（ＭＳＣ）と目的の細胞とを共培養することで削減することができる。かかる成長因子分泌細胞は、例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞、心筋細胞などの他の所望の細胞の成長をサポートする。この共培養は、本開示のバイオリアクタ／セル・ソータの組み合わせデバイスの内部で影響を与えることができる。このような細胞の産生または増殖のコストが顕著に削減される。増殖した細胞は、バイオリアクタ／セル・ソータの内部により大きなマイクロキャリア・ビーズを維持しながら、増殖した単細胞または細胞の凝集体（又はアグリゲート）を除去するために必要なフロー・レート（又は流量又は流速）に新鮮な培地を送り込むことによって共培養から容易に除去することができる。
他の分化した細胞（例えば、Ｔリンパ球または心筋細胞）のインビトロ（in vitro）での増殖または成長をサポートするために必要な成長因子を分泌するマイクロキャリア・ビーズでのストローマ細胞の共培養
多能性の幹細胞から心筋細胞または活性化リンパ球（ＣＡＲ－Ｔ細胞）への成長および分化には、成長バイオリアクタに補充するべき高価な成長因子が必要となる。このコストは、所望の成長因子を成長培地に分泌する操作した（又は人工の）間葉系幹細胞（ＭＳＣ）と目的の細胞とを共培養することで削減することができる。かかる成長因子分泌細胞は、例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞、心筋細胞などの他の所望の細胞の成長をサポートする。この共培養は、本開示のバイオリアクタ／セル・ソータの組み合わせデバイスの内部で影響を与えることができる。このような細胞の産生または増殖のコストが顕著に削減される。増殖した細胞は、バイオリアクタ／セル・ソータの内部により大きなマイクロキャリア・ビーズを維持しながら、増殖した単細胞または細胞の凝集体（又はアグリゲート）を除去するために必要なフロー・レート（又は流量又は流速）に新鮮な培地を送り込むことによって共培養から容易に除去することができる。
実施例１６
混合細胞集団（例えば、骨髄からのもの）の望ましい特性または望ましくない特性を有するいくつかの異なる亜集団への分画または選別
本開示のいずれかのバイオリアクタ／セル・セトラ・デバイスに混合細胞集団（例えば、骨髄細胞）の初期ボーラスをいくらかロード（又はローディング又は充填）した後、フロー・レート（又は流量又は流速）を段階的に増加させて、ゆっくりと新鮮な栄養培地を供給することができる。そうすることによって、最小の細胞（例えば、血小板、赤血球の細胞など）が最も低いフロー・レート（又は流量又は流速）でトップ（又は頂部又は上部）の流出物ストリームを介して出て行き、続いて、より大きな細胞のタイプ（リンパ球、単核球の細胞など）が、ますますより大きなフロー・レート（又は流量又は流速）で出て行き、次いで、最も大きな細胞のタイプ（例えば、マクロファージ、巨核球など）が、最も大きなフロー・レート（又は流量又は流速）で流出するようになる。栄養の供給およびトップ流出物のフロー・レート（又は流量又は流速）をゆっくりと増加する段階的なフロー・レートで増加させることによって、単一の所望の細胞タイプの比較的に純粋な集団が得られる。これは、バイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスから健全な細胞培養成長培地に放出される。従って、それらは、その後の使用のために、さらに増殖することができるようになっている。
混合細胞集団（例えば、骨髄からのもの）の望ましい特性または望ましくない特性を有するいくつかの異なる亜集団への分画または選別
本開示のいずれかのバイオリアクタ／セル・セトラ・デバイスに混合細胞集団（例えば、骨髄細胞）の初期ボーラスをいくらかロード（又はローディング又は充填）した後、フロー・レート（又は流量又は流速）を段階的に増加させて、ゆっくりと新鮮な栄養培地を供給することができる。そうすることによって、最小の細胞（例えば、血小板、赤血球の細胞など）が最も低いフロー・レート（又は流量又は流速）でトップ（又は頂部又は上部）の流出物ストリームを介して出て行き、続いて、より大きな細胞のタイプ（リンパ球、単核球の細胞など）が、ますますより大きなフロー・レート（又は流量又は流速）で出て行き、次いで、最も大きな細胞のタイプ（例えば、マクロファージ、巨核球など）が、最も大きなフロー・レート（又は流量又は流速）で流出するようになる。栄養の供給およびトップ流出物のフロー・レート（又は流量又は流速）をゆっくりと増加する段階的なフロー・レートで増加させることによって、単一の所望の細胞タイプの比較的に純粋な集団が得られる。これは、バイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスから健全な細胞培養成長培地に放出される。従って、それらは、その後の使用のために、さらに増殖することができるようになっている。
実施例１７
ユニバーサル赤血球細胞のインビトロ（in vitro）での産生
造血幹細胞を赤血球細胞の系統に分化させるために、新しい遺伝子工学的な手法が開発されている。前赤芽球細胞（赤血球生成の初期のコミットされた段階）は、かなり大きく（１２～２０ミクロン（μｍ））、通常の赤血球と比べて、最大で３倍の大きさである。多染性正赤芽球（赤血球の系統の後期の段階）は、前赤芽球細胞よりも小さい（１２～１５ミクロン（μｍ））。正染性正赤芽球細胞（有核赤血球の前駆細胞）は、さらに小さく（８～１２ミクロン（μｍ））、その後にさらに小さな核が除かれた成熟した赤血球細胞となる（Geiler, C.ら、International Journal of Stem Cells, 9:53-59）。本開示のバイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスのサイズ分画能力（又はサイズ・フラクシオネーション・キャパシティ）に基づいて、より大きな前駆細胞の全てが保持され、最も小さな核が除かれた成熟した赤血球細胞のみがデバイスのトップ（又は頂部又は上部）の流出物から除去される。その一方で、より大きな前駆細胞の全てが、バイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスの内部で連続して増殖している。
ユニバーサル赤血球細胞のインビトロ（in vitro）での産生
造血幹細胞を赤血球細胞の系統に分化させるために、新しい遺伝子工学的な手法が開発されている。前赤芽球細胞（赤血球生成の初期のコミットされた段階）は、かなり大きく（１２～２０ミクロン（μｍ））、通常の赤血球と比べて、最大で３倍の大きさである。多染性正赤芽球（赤血球の系統の後期の段階）は、前赤芽球細胞よりも小さい（１２～１５ミクロン（μｍ））。正染性正赤芽球細胞（有核赤血球の前駆細胞）は、さらに小さく（８～１２ミクロン（μｍ））、その後にさらに小さな核が除かれた成熟した赤血球細胞となる（Geiler, C.ら、International Journal of Stem Cells, 9:53-59）。本開示のバイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスのサイズ分画能力（又はサイズ・フラクシオネーション・キャパシティ）に基づいて、より大きな前駆細胞の全てが保持され、最も小さな核が除かれた成熟した赤血球細胞のみがデバイスのトップ（又は頂部又は上部）の流出物から除去される。その一方で、より大きな前駆細胞の全てが、バイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスの内部で連続して増殖している。
実施例１８
大規模な血小板の生産
制御されたバイオリアクタの培養条件において、高い倍数性で巨核球細胞をエクソビボ（ex vivo）で増殖させることと、巨核球細胞のより小さな血小板細胞へのシヤリング（又は剪断）は、基礎的なレベルでますます理解されている（Panuganti, S.ら、Tissue Engineering Part A, 19:998-1014）。この理解がさらに進むと、これらのバイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスにおいて、巨核球細胞の成長（又は増殖）と分化とに必要な培養パラメータを取得および制御することができる。その一方で、セトラからトップ・アウトレットを介して、成熟して剪断されたより小さな血小板のみを回収（又は収穫又はハーベスト）する。
大規模な血小板の生産
制御されたバイオリアクタの培養条件において、高い倍数性で巨核球細胞をエクソビボ（ex vivo）で増殖させることと、巨核球細胞のより小さな血小板細胞へのシヤリング（又は剪断）は、基礎的なレベルでますます理解されている（Panuganti, S.ら、Tissue Engineering Part A, 19:998-1014）。この理解がさらに進むと、これらのバイオリアクタ／セル・ソータ・デバイスにおいて、巨核球細胞の成長（又は増殖）と分化とに必要な培養パラメータを取得および制御することができる。その一方で、セトラからトップ・アウトレットを介して、成熟して剪断されたより小さな血小板のみを回収（又は収穫又はハーベスト）する。
ここで、図２７Ａ～図２７Ｃを参照すると、本開示の別のセトラ・デバイス（又はセトリングデバイス）３００Ａが概して示されている。セトラ・デバイス３００Ａは、本開示に記載する他のセトラ・デバイスと同様であり、多くの同じ特徴（又はフィーチャ）または同様の特徴（又はフィーチャ）を含んで成る。より具体的には、セトラ・デバイス３００Ａは、図１～図９に関連して説明したセトラ・デバイス３００と同様である。
注目すべきは、セトラ・デバイス３００Ａは、アスピレータ３６０を含んで成る。アスピレータ３６０は、セトラ・デバイスのハウジング３０１の内部に位置付けられている自由端３６４（又は配置されている自由端３６４）を有する。アスピレータ３６０は、ハウジング３０１の外側に延在する第２端部３６６を有するように示されている。
アスピレータ３６０は、ハウジング３０１のポート３５３、３５４の１つを通って延在することができる。一実施形態において、アスピレータ３６０は、ハウジングの上方部分３０３Ａの上方のペリフェラル・ポート（又は周囲ポート）３５４Ａを通って延在している。しかしながら、アスピレータは、下方の第２ポート３５４Ｂを通して、あるいは第１ポート３５３Ａ、３５３Ｂのいずれかを通して、延在することもできる。
アスピレータ３６０は、ハウジングに流体を加えたり、ハウジングから流体を取り出したりするように構成されている。ルーメン（又は管腔）３６２は、アスピレータ３６０を通して延在している。
アスピレータ３６０の自由端３６４の位置（又はポジション）は、ハウジングに対して、アスピレータを前進（又は進入）させるか、またはアスピレータを後退させる（又は引き出す）ことによって調整することができる。一実施形態において、自由端３６４は、ハウジングの内部の流体の上面に近接し得るように調整されてよい。このようにして、アスピレータは、流体の上面付近に溜まった清澄化された液体を取り出すことができる。流体がセトラ・デバイスに加えられると、自由端３６４は、上方に調整することができる。例えば、図２７Ａ～図２７Ｃに示す実施形態において、アスピレータ３６０は、自由端３６４をハウジングの内部でより高い位置に移動させるために、ハウジングから部分的に引き出すことができる。あるいは、アスピレータ３６０は、自由端３６４をハウジングの内部でより低い位置に移動させるために、前進させることができる。
必要に応じて、自由端３６４は、ハウジングの円筒部分３０８の内部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。一実施形態において、自由端３６４は、ハウジングの内部のコーン３０９の大きな開口部３４６に近接して配置（又は配列又は整列）されている。
ここで、図２８Ａ～図２８Ｃを参照すると、セトラ・デバイス（又はセトリングデバイス）３００Ｂのさらに別の実施形態が概して示されている。このセトラ・デバイスは、本開示に記載するセトラ・デバイスの他の実施形態（図１～図９および図２７のセトラ・デバイスを含む）と同様である。
セトラ・デバイス３００Ｂは、本開示の別の実施形態のフランジ３１８を含んで成る。フランジ３１８は、ハウジング３０１のトップ部分３０３Ａをボトム部分３０３Ｂに結合（又はジョイント）するように構成されている。
フランジは、概して、ハウジングのトップ部分３０３Ａから延在するトップ・フランジ３１８Ａと、ハウジングのボトム部分３０３Ｂから延在するボトム・フランジ３１８Ｂとを含んで成る。一実施形態において、フランジ３１８Ａ、３１８Ｂは、トップおよびボトムの部分３０３のそれぞれから外側（方向）に延在するリングを含んで成る。ハウジング３０１の円筒部分３０８に対して、フランジは、ほぼ垂直（方向）であってよい。
フランジ３１８Ａ、３１８Ｂは、一緒に結合（又はジョイント）するように構成されている。必要に応じて、フランジは、ボルトまたはネジなどの機械的なファスナー（又は固定具）なしで結合（又はジョイント）されてよい。一実施形態において、フランジ３１８Ａ、３１８Ｂは、一緒に溶着（又は溶接）（又はウェルド）または接着（又はグルー）することができる。例えば、一実施形態において、フランジ３１８Ａ、３１８Ｂは、熱溶着（又は熱溶接）または音波溶着（又は音波溶接）で一緒に溶着（又は溶接）されている。当業者に理解されるように、フランジ３１８Ａ、３１８Ｂを一緒に結合（又はジョイント）する任意の適切な手段をセトラ・デバイスと共に使用することができる。
また、図２８Ｂおよび図２８Ｃは、コーン３０９のスタックが、ハウジング３０１において、異なる配向（又は向き又はオリエンテーション）で位置付けられてよい（又は配置されてよい）ことを示している。図２８Ｂは、概して、コーン３０９Ａのスタックを示す。コーンの小さな開口部３４４は、上方部分３０３Ａに向けて、上方に面している。コーンの大きな開口部３４６は、下方部分３０３Ｂに向けて、下向に面している。
あるいは、コーン３０９Ｂは、図２８Ｃに概して示されるように、大きな開口部３４６が上方部分３０３Ａに面するように配向（又は配置）されてよい。
あるいは、コーン３０９Ｂは、図２８Ｃに概して示されるように、大きな開口部３４６が上方部分３０３Ａに面するように配向（又は配置）されてよい。
図２８Ｂを用いて説明したように、大きな開口部３４６を下方に向けた状態でハウジングの内部にコーンを配置（又は配列または整列）させることが有益である。なぜなら、ハウジングの内部の流体から沈降（又はセトリング）する粒子は、ハウジング３０１の外部に向けて外側（方向）に流れるからである。次いで、粒子は、ハウジングの内表面と、コーンの大きな開口部３４６の外縁部との間で下方に流れる。いくつかの実施形態において、ハウジング３０１は、透明または半透明である。したがって、ハウジングと、大きな開口部３４６の外縁部との間において、粒子が下方に流れることを観察することができる。このようにして、観察者またはセンサは、セトラ・デバイスの操作（又は作動又は運転又はオペレーション）を評価することができ、セトリングの操作（又は作動又は運転又はオペレーション）の有効性を判断することができる。
ここで、図２９Ａ～図２９Ｅを参照すると、本開示のさらに別のセトラ・デバイス（又はセトリングデバイス）６００Ａが概して示されている。セトラ・デバイス６００Ａは、概して、ハウジング６０１を含んで成る。ハウジング６０１は、上方部分６０３Ａと、下方部分６０３Ｂと、円筒部分６０８とを有する。
ハウジングは、明瞭に記載するために、透明であるように図示されている。一実施形態において、ハウジングは、プラスチックを含んで成る。あるいは、ハウジング６０１は、金属から形成されてよい。ハウジング６０１は、半透明または透明の材料から形成されてよい。
上方部分６０３Ａは、概して、平面（又はプラナー）または平坦（又はフラット）である。しかし、別の実施形態では、上方部分６０３Ａは、例えば、セトラ・デバイス３００で概して説明するような円錐形の形状を有してよい。
下方部分６０３Ｂは、本開示のセトリングデバイス４００の下方部分４０３と同様に円錐形である。一実施形態において、下方部分６０３Ｂの外表面は、概して、凹状（又は凹面）である。必要に応じて、下方部分６０３Ｂは、少なくとも２つの異なる曲率半径を有する。従って、下方部分６０３Ｂの垂直（方向）の断面は、弓形（又は弧状又はアーチ状）のパス（又は経路又は軌道）を有する。
コーン６０９は、ハウジング６０１の内部に位置付けられている（又は配置されている）。コーン６０９は、本開示に記載する他の実施形態のコーン３０９、５０９と同様である。例えば、コーン６０９は、概して、大きな開口部６４６に対向する小さな開口部６４４を含んで成る。コーンは、開口部６４４、６４６がハウジングの長手軸６５０とほぼ同心円状に整列（又はアライメント）した状態で、ハウジングの内部にスタックされている（又は積み重ねられている）。
コーン６０９は、概して、凹状（又は凹面）である外表面を有する。したがって、コーンの内表面（またはセトリング表面）は、小さな開口部６４４と、大きな開口部６４６との間で変化する角度で傾斜（又はスロープ）している。コーン６０９のセトリング表面の傾斜角度は、変化することができ（又は一定でなく）、垂直（方向）から（または長手軸６５０に対して）、約１５度（°）から約７５度（°）の範囲であってよい。一実施形態において、ハウジングの内部に位置付けられると（又は配置されると）、大きな開口部６４６に近接する内表面は、水平軸のより近くに配向（又は配置）される（小さな開口部６４４に近接する内表面との比較によるものであり、小さな開口部６４４に近接する内表面は、長手軸６５０に整列（又はアライメント）した垂直軸のより近くに配向（又は配置）されている）。
一実施形態において、コーン６０９が位置付けられて（又は配置されて）、大きな開口部６４６が上方部分６０３Ａに面し、小さな開口部６４４が下方部分６０３Ｂに面している。あるいは、コーンは、ハウジングの内部に位置付けられてよく（又は配置されてよく）、小さな開口部６４４が、上方部分６０３Ａに面してよい。
セトラ・デバイス６００Ａは、本開示の別の実施形態のアスピレータ６６０を含んで成る。アスピレータ６６０は、概して、ハウジングの内部に位置付けられる自由端６６４（又は配置される自由端６６４）と、ハウジングから延在する第２端部６６６とを含んで成る。第２端部６６６は、上方部分６０３Ａのポートから延在している。一実施形態において、第２端部６６６は、ハウジングの上方端部または上方部分６０３Ａの複数の第２ポート６５４Ａの１つから延在している。
本開示に記載するアスピレータ３６０および５６０と同様に、アスピレータ６６０は、ハウジングに流体を加えるか、あるいはハウジングから流体を取り出す（又は引き出す）ように適合されている。一実施形態において、ハウジング６０１から清澄化された液体を取り出す（又は抽出する）ためにアスピレータ６６０を使用する。
アスピレータ６６０は、ハウジング６０１の内部のコーン６０９の周囲を螺旋状（又はスパイラル）またはコイル状に巻いている。アスピレータ６６０のコイルは、環状の空間６５２（図２９Ｂ、図２９Ｃに示す）を占める。環状の空間６５２は、コーン６０９の大きな開口部６４６に近接する外側コーン部分と、ハウジング６０１の内表面との間にある。アスピレータ６６０は、可撓性の材料から形成されている。一実施形態において、アスピレータ６６０は、セトラ・デバイスに使用される流体よりも軽い材料から形成されている。従って、アスピレータ６６０の自由端６６４は、必要に応じて、流体の上面の付近で浮遊する。ハウジング６０１が比較的に流体で満たされているとき、自由端６６４は、図２９Ｂ、図２９Ｄに概して示すように、上方のハウジング部分６０３Ａに近接する。ハウジングにおいて流体の量が減少すると、自由端６６４は、下方に移動することができる。図２９Ｃ、図２９Ｅに概して示すように、自由端６６４は、ハウジング３０１の内部を下降してよく、下方のハウジング部分６０３Ｂに近接することができる。
必要に応じて、１以上の場所（又はロケーション）でアスピレータ６６０にラインを接続することができる。ラインは、ハウジングの内部において、自由端６６４の位置（又はポジション）を調整するために使用される。例えば、アスピレータ６６０に接続される第１ラインは、自由端６６４をハウジングの上方部分６０３Ａに向けて上昇させるように構成されている。アスピレータ６６０に接続される第２ラインは、自由端６６４をハウジングの下方部分６０３Ｂに向けて降下させるように構成されている。このようにして、自由端６６４は、ハウジングの内部において、所望のレベル（又は高さ又は大きさ）から、流体を取り出す（又は引き出す）ように調整することができる。
また、セトラ・デバイス６００Ａは、本開示の一実施形態のディフューザ（又は散布器）またはディストリビュータ（又は分配器）６７０を含んで成る。ディストリビュータ６７０は、本開示で説明するディフューザ５７０と同様である。より具体的には、ディストリビュータ６７０は、ハウジングに加えられる気体または液体をハウジング６０１の内部の周囲に分配するように構成されている。
ディストリビュータ６７０は、大きな上方開口部と、小さな下方開口部とを有する本体を有する。ディストリビュータの本体は、概して、円錐形であり、頭端を切り取った上方および下方の端部を有し、それらによって、上方開口部と、下方開口部とが形成されている。ディストリビュータは、コーンのスタックにおいて、最も下方のコーンを支持するように構成されている。
図２９Ｂ、図２９Ｃに概して示すように、ディストリビュータは、ハウジングの内部に位置付けられて（配置されて）、下方ハウジング部分６０３Ｂと接触している。必要に応じて、ディストリビュータ６７０は、下方の表面から延在する突部（又は凸部又はプロトルージョン）６８２を含んで成る。突部は、ディストリビュータ６７０を下方ハウジング部分の内表面から所定の距離だけ分離するように構成されている。
ここで、図３０Ａ～図３０Ｅを参照すると、本開示のさらに別のセトラ・デバイス（又はセトリングデバイス）６００Ｂが概して示されている。セトラ・デバイス６００Ｂは、セトラ・デバイス６００Ａと同様であり、多くの同じ特徴（又はフィーチャ）または同様の特徴（又はフィーチャ）を含んで成る。注目すべきは、アスピレータ６６０の第２端部６６６が、下方ハウジング部分６０３Ｂを通るポートを通して延在している。一実施形態において、第２端部６６６は、複数の下方第２ポート６５４Ｂの１つを通して延在している。アスピレータの自由端６６４は、アスピレータの流体のレベル（又は高さ又は大きさ）に応じて、上昇または降下させることができる。このようなアスピレータは、セトラ・デバイス６００Ａに関連して説明したアスピレータと同様である。
ここで、図３１Ａ～図３１Ｄを参照すると、本開示の一実施形態のコーン６０９が概して示されている。コーン６０９は、本開示に記載する他の実施形態のコーン３０９、５０９と同様である。例えば、コーン６０９は、概して、大きな開口部６４６に対向する小さな開口部６４４を含んで成る。コーンは、開口部６４４、６４６がハウジングの長手軸６５０とほぼ同心円状に整列（又はアライメント）した状態でハウジングの内部にスタックされる（又は積み重ねられる）ように構成されている。
コーン６０９は、概して、凹状（又は凹面）の外表面を有する。従って、コーンの内表面（またはセトリング表面または沈降表面）は、概して、凸状（又は凸面）である。一実施形態において、内側のセトリング表面は、小さな開口部６４４と、大きな開口部６４６との間で変化する角度で傾斜（又はスロープ）している。コーン６０９のセトリング表面の傾斜角度は、変化してよく（又は一定でなくてよく）、垂直（方向）から（または長手軸６５０に対して）、約１５度（°）から約７５度（°）の範囲であってよい。
一実施形態において、コーン６０９は、セトラ・ハウジング６０１の内部に位置付けられている（又は配置されている）。大きな開口部６４６は、上方部分６０３Ａに面している。小さな開口部６４４は、下方部分６０３Ｂに面している。あるいは、コーンは、ハウジングの内部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。小さな開口部は、上方部分６０３Ａに面している。
注目すべきは、一実施形態において、コーン６０９は、スロット６４８を含んで成る。スロット６４８は、外表面から内表面までコーンを通して延在している。一実施形態において、スロットは、コーン６０９の大きな外縁部まで延在している。外縁部は、大きな開口部６４６によって規定されている。スロット６４８は、長手軸６５０にほぼ平行（又はパラレル）して配向（又は配置）されている。スロットは、本開示に記載するサポート・レール６９２と係合するように構成されている。
コーン６０９は、それぞれ、少なくとも２つのスロットを含んで成り、スロットは、大きな開口部６４６の円周部のまわりに位置付けられている（又は配置されている）。一実施形態において、コーンは、６つのスロット６４８を含んで成る。
また、コーン６０９は、本開示の一実施形態に従う突出部（又はプロジェクション）６１３を含んで成る。突出部６１３は、本開示に記載する他の突出部３１３、４１３、５１３と同様である。突出部６１３は、概して、内側のセトリング表面から上方に延在している。突出部は、長手軸６５０の周りに形成されている。
コーンは、必要に応じて、コーンの異なるレベル（又は高さ又は大きさ）で突出部６１３の１以上のリングを含んでよい。例えば、突出部６１３Ａの第１リングは、より大きな開口部６４６に近接して位置付けられてよい（又は配置されてよい）。突出部６１３Ｂの第２リングは、コーンの小さな開口部６４４に近接して位置付けられている（又は配置されている）。一実施形態において、図３１Ｂ、図３１Ｃに概して示す通り、第１コーン６０９Ａの突出部６１３は、第２コーン６０９Ｂの突出部から時計回りまたは反時計回りにオフセットされている。このようにして、コーンのスロット６４８を整列(又はアライメント)させてコーンをスタックさせると（又は積み重ねると）、コーンの突出部６１３は、全く整列（又はアライメント）していない。これは、隣接するコーンの間の均一な間隔を確保するのに有益である。より具体的には、一実施形態において、突出部６１３は、コーンの上方の表面から上方に延在し、コーンの外側の下方の表面において、対応する陥没部（又は窪み又は凹み又はデプレション）を形成している。陥没部は、図３１Ａ、図３１Ｄに概して示されている。下方コーンの突出部６１３が、上方のコーンの突出部によって形成される陥没部と整列（又はアライメント）する場合、上方および下方のコーンは、意図していたよりも互いに接近してよく、コーンの間の流体の流れ（又はフロー）を乱すか、あるいは妨げる可能性がある。
図３１Ｄに概して示す通り、突出部６１３は、コーン６０９のまわりに離間している（又は間隔をあけて配置されている）。そうすることによって、上方のコーンの外側の下方の表面（又は下面）を、隣接する下方のコーンの内側のセトリング表面から、所定の距離６５６だけ分離（又は離間）している。一実施形態において、隣接するコーンの間の所定の距離６５６は、約２ｍｍと約３０ｍｍとの間、または約５ｍｍである。
ここで、図３２Ａ～図３２Ｅを参照すると、本開示の一実施形態に従うディストリビュータ（又は分配器）６７０が概して示されている。ディストリビュータ６７０は、本開示に記載するディフューザ５７０と同様であり、同様の様式（又は方法又はマナー）で操作（又は作動又は運転）させる。
ディストリビュータ６７０は、ハウジングに加えられる気体または液体をハウジング６０１の内部の周囲に分配するように構成されている。ディストリビュータ６７０は、概して、リングの形状または円錐形である本体６７４を有する。本体６７４は、大きな上方開口部６７８と、小さな下方開口部６８０とを有する。
ディストリビュータは、ハウジングの内部でコーンのスタックを支持するように構成されている。従って、一実施形態において、突出部６８２は、本体６７４の下方の表面（又は下面）から延在している。突部（又は凸部又はプロトルージョン）は、ディストリビュータ６７０をセトリングデバイスのハウジングの下方部分の内表面から所定の距離だけ分離（又は離間）するように構成されている。
また、本体６７４は、ディストリビュータ６７０の上方に位置付けられたコーン６０９（又は配置されたコーン６０９）を支持するように適合されている。一実施形態において、上方突部（又は上方の凸部又はプロトルージョン）６８４が、本体６７４の内表面から上方に延在している。コーン６０９と同様に、ディストリビュータ６７０は、必要に応じて、上方突部（又は凸部又はプロトルージョン）６８４の１以上のリングを含んで成る。突部６８４Ａの上方リングは、必要に応じて、上方の大きな開口部６７８に近接して位置付けられている（又は配置されている）。突部６８４Ｂの下方リングは、下方の小さな開口部６８０に近接して形成されている。
スロット６９０は、本体６７４を通して形成されている。スロット６９０は、長手軸６５０とほぼ平行（又はパラレル）に配向（又は配置）されている。一実施形態において、スロット６９０は、上方突部６８４Ａを通して延在している。スロット６９０は、コーン６０９を通して形成されるスロット６４８と同様である。より具体的には、スロット６４８は、図３２Ｃに概してされるようなサポート・レール６９２を受容するように構成されている。
ディストリビュータは、アパチャ（又は開口）６７６を含んで成る。アパチャ（又は開口）によって、気体（又はガス）または液体（又はリキッド）が、ディストリビュータを通過して上昇することが可能になる。アパチャ（又は開口）６７６は、大きな開口部６７８の内縁部（又は内側のエッジ）のまわりに離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
一実施形態において、本体６７４の上縁部（又は上方のエッジ）から下方にフランジ６８６が突出している。フランジ６８６は、本体６７４の下方の表面とフランジとの間にスペース（又は空間）６８８を規定している。そうすることで、セトリングデバイスのハウジングに導入される気体（又はガス）の上方への運動（又は移動）を防止する。アパチャ（又は開口）６７６は、ディストリビュータの本体を通ってスペース（又は空間）６８８まで延在している。また、アパチャ（又は開口）６７６は、フランジ６８６の上縁部（又は上方のエッジ）で内表面に近接している。このようにして、ハウジングに導入される気体（又はガス）は、スペース（又は空間）６８８に溜まることができ、その後、均質かつ制御された様式（又は方法又はマナー）でアパチャ（又は開口）６７６を通過することができる。
ここで、図３２Ｃを参照すると、サポート・レール６９２が示されている。サポート・レール６９２は、ディストリビュータ６７０のスロット６９０に係合している。レール６９２は、セル・セトラ・デバイス６００のハウジング６０１の内部にフィット（又は適合）するように選択される所定の長さを有する。図３２Ｄに概して示す通り、レール６９２の上方の端部は、上方のコーン６０９と係合することができる。他のコーン６０９は、ディストリビュータ６７０と、上方コーン６０９との間に位置付けることができる（又は配置することができる）。このとき、サポート・レール６９２は、他のコーン６０９のスロット６４８を通って延在している。サポート・レールは、コーン６０９の長手軸６５０を中心とする意図しない不注意な回転を防止する。
また、図３２Ｃは、任意の孔または通路６９４を示している。通路６９４は、ディストリビュータ６７０を通して形成されている。図３２Ｅに概して示す通り、通路６９４は、アスピレータ６６０が通路６９４を通過するように構成されている。
また、ここで、図３２Ｅを参照すると、サポート・レール６９２は、アスピレータ６６０がハウジングの内部を上下に移動する際、アスピレータ６６０が対向してスライドする垂直な表面を提供する。例えば、サポート・レール６９２が存在しない場合、アスピレータ６６０のコイルが２つのコーン６０９の外縁部の間のギャップまたはスペースに引っかかる場合があり、アスピレータ６６０の運動（又は移動）を妨げる可能性がある。これに対して、図２９Ｅに概して示す通り、アスピレータ６６０の内縁部は、サポート・レールの垂直な外縁部に対向して、スライドすることができる。
ここで、図３３を参照すると、本開示の実施形態の２つの弓形（又は弧状又はアーチ状）のコーン６０９が概して示されている。コーンは、頂部（又はアペックス）または小さな開口部６４４が下方を向いている状態で示されている。コーンは、垂直（方向）から約３０度（°）～約８０度（°）で増加する傾斜の角度を有する。一実施形態において、コーンの傾斜は、約４５度（°）と約７０度（°）との間である。
弓形（又は弧状又はアーチ状）のコーン６０９の外径は、大きな開口部６４６に近接して約２５ｍｍ～約２０００ｍｍの範囲であってよい。コーン６０９の内径は、小さな開口部６４４に近接して約３ｍｍ～約５０ｍｍの範囲であってよい。本開示のセトリングデバイス６００は、サイズ（又は大きさ又は寸法）およびボリューム（又は容量又は容積又は体積）を増加させるように容易にスケールを調節することができる。それによって、より大きなバイオリアクタのボリューム（又は容量又は容積又は体積）を処理する。
ここで、図３４を参照すると、斜視図が提供されており、概して、垂直（方向）にスタックされた（又は積み重ねられた）コーン６０９が示されている。各コーンの間には、実質的に均一なスペース（又はスペーシング又は空間又は間隔）が設けられている。各コーンの間に所定の垂直（方向）の距離またはスペースを設けるようにコーンを構成する。隣接するコーン間のスペースは、典型的には、約３ｍｍ～約２０ｍｍである。一実施形態において、隣接するコーンの間のスペースは、約５ｍｍである。
図３５は、セントラル・ホール（又は中央ホールまたは中央孔）（または小さな開口部６４４）を示している。セントラル・ホールは、同心円状に並んでいて、セントラル・チャネル（又は中央チャネル）６４５を形成している。このとき、コーンは、実質的に均一なスペース（又はスペーシング又は空間又は間隔）で垂直（方向）にスタックされている（又は積み重ねられている）。一実施形態において、コーンは、長手軸６５０と実質的に同軸で整列（又はアライメント）されている。従って、セントラル・チャネル６４５も長手軸６５０と実質的に同軸で整列（又はアライメント）している。セントラル・チャネル６４５は、パス（又は経路又は軌道）を提供し、このパスを通して、液体と、沈降した細胞、凝集体（又はアグリゲート）、ビーズおよび他の粒子の１以上がセトリングデバイス６００のボトム（又は底部又は下部）に流れ落ちる。コーン６０９の湾曲した内表面またはセトリング表面は、これらの表面に付着して成長する任意の付着細胞を回収（又は収穫又はハーベスト）または収集するための素晴らしい方法を提供する。
対照的に、フラット（又は平坦）で水平な表面のスタックを有するデバイスは、フラット（又は平坦）で水平な表面で成長する付着細胞を分離して回収（又は収穫又はハーベスト）するための操作（又はマニピュレーション）を必要とする。細胞を分離して回収（又は収穫又はハーベスト）するために必要なマニピュレーションは、多くの細胞にダメージを与える場合があり、結果として、非効率となる。
任意の数のコーン６０９が、本開示のセトラ・デバイスの内部において、コーンのスタックに含まれてよい。一実施形態において、コーンのスタックは、５個のコーン６０９から約５００個のコーン６０９を含んで成る。
ここで、図３６を参照すると、本開示のセトラ・デバイス６００Ｃの断面図が提供されている。セトラ・ハウジング６０１の内部に位置付けられる（又は配置される）弓形（又は弧状又はアーチ状）のコーン６０９のスタックが図示されている。ハウジング６０１は、エンドキャップ６０３Ａ、６０３Ｂを用いて、トップ（又は頂部又は上部）およびボトム（又は底部又は下部）でキャップされた任意の長さの円筒形のチューブ６０８から作製されてよい。上方のキャップ６０３Ａは、ボトム・キャップまたはボトム部分６０３Ｂと同じであっても、異なっていてもよい。
ハウジングのボトム部分（又は底部又は下部）またはボトム・エンドキャップ６０３Ｂは、弓形（又は弧状又はアーチ状）の円錐形の形状を有していてよい。一実施形態において、ボトム・エンドキャップ６０３Ｂは、セントラル・ポート６５３Ｂを１つ有する。
あるいは、ボトム・エンドキャップは、セントラル・ポート６５３Ｂと、１以上のペリフェラル・ポート６５４（円錐形の表面のまわりに分布している）とを有する。それによって、様々な流体（又は異なる流体）（液体および気体）をセトラ・デバイスにポンピングして入れることができる。また、必要に応じて、１以上のポート６５３Ｂ、６５４Ｂは、液体または沈降した細胞もしくは粒子のサンプルを取り出すために使用されてよい。ボトムにあるセントラル・ポート６５３Ｂは、主として、沈降した細胞、凝集体（又はアグリゲート）またはビーズもしくは粒子を収集するため、そして／または、これらをセトラからポンピングして出すために使用することができる。
あるいは、ボトム・エンドキャップは、セントラル・ポート６５３Ｂと、１以上のペリフェラル・ポート６５４（円錐形の表面のまわりに分布している）とを有する。それによって、様々な流体（又は異なる流体）（液体および気体）をセトラ・デバイスにポンピングして入れることができる。また、必要に応じて、１以上のポート６５３Ｂ、６５４Ｂは、液体または沈降した細胞もしくは粒子のサンプルを取り出すために使用されてよい。ボトムにあるセントラル・ポート６５３Ｂは、主として、沈降した細胞、凝集体（又はアグリゲート）またはビーズもしくは粒子を収集するため、そして／または、これらをセトラからポンピングして出すために使用することができる。
ハウジング６０１のトップ・エンドキャップ６０３Ａは、よりフラット（又は平坦）なプレート（又は板）であってよい。あるいは、わずかに湾曲（又はカーブ）した円錐体であってよい。トップ・エンドキャップ６０３Ａは、ペリフェラル・ポート６５４Ａを含んでよい。いくつかの実施形態において、トップ・エンドキャップは、その周辺にいくつかのポート６５４Ａを有する。一実施形態において、上方のハウジング部分６０３Ａは、概して、平面的（又はプラナー）である。
必要に応じて、セトラ・デバイスは、４以上のポート６５４Ａを含んで成る。セトラ・アセンブリの内部の培養パラメータを測定するためのアスピレータ・チューブ６６０および／またはセンサは、ポート６５４Ａを通して、ハウジング６０１に挿入されてよい。また、トップ・エンドキャップは、セントラル・ポートまたは開口部６５３Ａを含んでよい。セントラル・ポート６５３Ａを使用してよい。そうすることで、清澄化された液体（非常に少ない細胞または粒子を含むもの）をセトラ・デバイス６００Ｃから出すことができるようになる。
ここで、図３７～図３８を参照すると、いくつかのチューブ６６０が、図３６のハウジングの上方部分６０３Ａにおいて、ペリフェラル・ポート６５４Ａに挿入された後の様子が示されている。チューブ６６０は、概して、ハウジング６０１の内表面と、コーン６０９の大きな開口部６４６に近接する外側部分との間の環状の空間６５２において、ハウジング６０１の下方に延在する。
チューブ６６０は、本開示に記載の他のアスピレータと同様のアスピレータであってよい。追加的または代替的に、チューブ６６０は、センサを含むことができる。必要に応じて、４以上のチューブ６６０がハウジング６０１に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。
また、チューブ６６０は、コーン６０９をハウジングの内部の所定のアライメントで保持するためのサポート（又は支持体）として機能することができる。例えば、チューブ６６０は、ハウジング６０１の内部の所定の位置にコーンを垂直（方向）に保持することができる。一実施形態において、チューブ６６０は、長手軸６５０でコーンをセンタリングするのに役立つ。さらに、いくつかの実施形態において、チューブによって、コーン６０９がハウジングの円筒状の壁部の内表面に接触しないように位置付けられ（又は配置され）、それによって、ハウジングの内表面と、コーンとの間に環状の空間６５２が存在するようになる。
チューブ６６０は、様々な長さ（又は異なる長さ）を有してよい。一実施形態において、チューブ６６０は、ハウジングの下方部分６０３Ｂまで延在している。必要に応じて、チューブ６６０は、下方部分の内表面に係合する。別の実施形態において、チューブ６６０は、ハウジングの内部に位置付けられたディストリビュータ６７０（又は配置されたディストリビュータ６７０）に相互接続されている。
一実施形態において、チューブ６６０は、センサを含んで成る。センサは、ハウジングの内部の様々のレベル（又は異なるレベル）（又は高さ又は大きさ）の液体を測定するために、様々な長さ（又は異なる長さ）のチューブ６６０によって位置付けられている（又は配置されている）。例えば、センサは、ハウジング６０１の内部の様々な位置（又は異なる位置）において、培養パラメータ（ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよびＴ（温度）など）を測定することができる。この情報を用いて、ユーザは、ハウジング６０１内のコンディション（又は状態又は条件）を調整または制御することができる。より具体的には、ユーザは、ポート６５３、６５４を通して、あるいはディフューザ６７０を通して、ハウジングにおいて、空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２、Ｎ２の１以上のフローレート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）することによって、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、Ｔ（又は温度）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの１以上を調整することができる。追加的または代替的に、ユーザは、液体のメディア（又は培地又は媒体）および／または栄養（又は養分又はニュートリエント）がハウジング内に導入され、ハウジングから取り出されるレート（又は引き出されるレート）（又は速度又は量）を操作（又はマニピュレーション）することができる。
一実施形態において、チューブは、内部ルーメン（又は内部管腔又はインターナル・ルーメン）６６２を有するアスピレータ６６０である。ハウジングから液体を取り出す（又は引き出す）ためにオリフィス（又は穴）６６３が各アスピレータに形成されている。オリフィス６６３は、アスピレータの長さに沿った任意の位置に形成することができる。さらに、様々なアスピレータ（又は異なるアスピレータ）が、様々な位置（又は異なる位置）に形成されたオリフィス６６３を有してよい。このようにして、アスピレータを運動（又は移動）または調整（又は調節）することなく、ハウジングの様々なレベル（又は異なるレベル）または高さから、清澄化された液体を取り出す（又は引き出す）ことができる。一実施形態において、アスピレータ６６０は、清澄化された液体をハウジングから任意の所望のレート（又は速度又は量）でアスピレーション（又は吸引）またはポンピング（又は圧送）できるように、ポンプまたはバキューム（又は減圧）に接続されている。
図３７～図３８のアスピレータ６６０Ａは、オリフィス６６３の一例を示している。オリフィス６６３は、ハウジングの上方部分６０３Ａに近接して位置付けられている（又は配置されている）。このようにして、オリフィス６６３およびアスピレータ６６０Ａは、より上方のレベル（又は高さ又は大きさ）の流体から、清澄化された液体を取り出すことができる。
一実施形態において、オリフィス６６３は、アスピレータ６６０Ｂの自由端６６４に形成されている。
必要に応じて、アスピレータ６６０Ｃが、上方のハウジング部分６０３Ａの第１ポート６５３Ａを通してハウジング内に挿入されている。アスピレータの自由端は、清澄化された液体を取り出す（又は引き出す）ためのオリフィス（又は穴）６６３を含んで成る。一実施形態において、ポンプまたはバキューム（又は減圧）によって支援されることなく、流体は、アスピレータ６６０Ｃを通って流れる。例えば、いくつかの実施形態において、ハウジング６０１は密閉されており、ハウジング内の圧力がハウジング外の圧力よりも大きくなるように加圧することができる。第１ポート６５３Ａは、ポートを開閉するためのバルブ（又は弁）を含んでよい。それによって、アスピレータ６６０Ｃを通って流体が自由に流れることを選択的に許可したり、防止したりすることができる。
第１ポート６５３Ａに挿入されるアスピレータ６６０Ｃは、トップ・コーンの上側の空いたスペース（又は空間又は間隔）に下向きに延在してよいし、延在していなくてもよい。より具体的には、自由端およびオリフィス（又は穴）６６３は、コーンのスタックにおいて、最も上方のコーン６０９の大きな開口部６４６と、小さな開口部６４４との間に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。一実施形態において、アスピレータ６６０Ｃは、自由端６６４が、最も上方のコーンの小さな開口部６４４の下側に向けて、コーンを通るセントラル・チャネル６４５の中に延在するような長さを有する。セトラ・デバイス６００Ｃのボトム（又は底部又は下部）から液体を連続的にポンピングする間において、トップ（又は頂部又は上部）の清澄化された液体は、トップ・ポート６５３Ａを通して、ハウジングから出ることができる。一実施形態において、トップ・ポート６５３Ａは、開いたままである。すなわち、このポートからのチュービングにぜん動ポンプまたは他のポンプは取り付けられていない。
本開示の別の実施形態のディストリビュータ６７０は、コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている（又は配置されている）。ディストリビュータ６７０は、本開示に記載される他のディストリビュータおよびディフューザと同様である。ディストリビュータ６７０は、液体をセトラ・デバイスのボトム部分６０３Ｂに分留するように構成されており、上部にいくつかのホール（又は孔）またはアパチャ（又は開口）６７６を含んで成り、空気（又はエア）または気体（又はガス）のバブル（又は泡）がいずれもコーンの周縁部のまわりを昇って上がり、円筒状のハウジング内の環状の空間６５２に方向付けられている。また、これらの気泡は、コーンと、ハウジングの内表面との間の環状の空間６５２に液体をエントレイン（又は随伴）する。このことによって、液体が各コーンの上方の表面（またはセトリング表面（又は沈降表面））（又は上面）に降下することができ、セントラル・チャネル６４５に入って、セトラのボトム（又は底部又は下部）に戻る。
図３９は、弓形（又は弧状又はアーチ状）のコーンの別の断面図である。チューブ６６０およびディストリビュータ６７０のみを有し、円筒形のハウジングまたはエンドキャップは示していない。いくつかの用途において、アスピレーション（又は吸引）は、必要ないが、細胞培養パラメータ（例えば、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、温度（Ｔ）など）の制御（又はコントロール）は必要である。これらのチューブは、短くしてよい。その密閉されたボトム・エンド（又は底端又は下端）には、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアのための蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））と、熱電対とが貼り付けられてよい。入射光や蛍光をチャネリングするための光ケーブル（またはトランスミッション・ライン（又は伝達ライン又は伝送ライン））は、かかるホロー・チューブ（又は中空管）（例えば、ペリフェラル・チューブおよびセントラル・チューブ）の１以上を通すことができる。別の短かくしたアスピレータ・チューブをサーモウェルとして別の目的で使用することができ、そのチューブの先端において、培養液の温度を測定することができる。
図４０は、弓形（又は弧状又はアーチ状）のコーン６０９のスタック全体の斜視図を示す。チューブ６６０およびディストリビュータ６７０のみを有し、円筒形のハウジングまたはエンドキャップは示していない。ホール（又は孔）またはオリフィス６６３が、様々な高さ（又は異なる高さ）でチューブまたはアスピレータ６６０に設けられてよい。そうすることで、様々な高さ（又は異なる高さ）でチューブのホール（又は穴）のいずれか１つを通して、液体をアスピレーション（又は吸引）またはポンピング（又は圧出）して出してよい。例えば、アスピレータ６６０Ａが示されており、オリフィス６６３が、最も上方のコーン６０９の任意のレベル（又は高さ又は大きさ）の大きな開口部６４６に近接している。別のアスピレータ６６０Ｂは、オリフィス６６３を有し、これは、セトラ・デバイス６００Ｃのより下方にあり、最も下方のコーン６０９およびディストリビュータ６７０の近くにある。必要に応じて、アスピレータ６６０Ｄは、オリフィス６６３を有してよく、これは、コーンのスタックの中間のコーンの近くにある。オリフィス６６３の他の位置および高さも考えられる。当業者によって理解されるように、オリフィス６６３をハウジング内の様々なレベル（又は異なるレベル）（又高さ）に位置付ける（又は配置する）ことによって、ハウジング内の様々な位置および高さ（又は異なる位置および高さ）における液体のコンディション（又は状態又は条件）を、任意のレベル（又は高さ又は大きさ）のオリフィスから流体を取り出す（又は引き出す）ことによって決定することができる。
ディストリビュータ６７０の上部のまわりには、気体（又はガス）または空気（又はエア）のための小さなホール（又は孔）６７６がより多く示されている。これによって、気体（又はガス）または空気（又はエア）が、そこを通って、コーンのスタックの周縁の環状の空間６５２に流入させて上昇させることができる。ディストリビュータの下部に設けられる３以上のリブ６８２のうち１つを見ることができる。これによって、セトラ・ハウジングのボトム（又は底部又は下部）の円錐部分６０３Ｂの上側において、ディストリビュータを離間している（又は間隔をあけて配置している）。それによって、沈降（又はセトリング）した細胞または粒子を含む液体を下方に流すことができる。
図４１は、ハウジング６０１の外側図を示す。ハウジング６０１は、トップ（又は頂部又は上部）６０３Ａおよびボトム（又は底部又は下部）６０３Ｂのエンドキャップとポートを有する。内部のコーン、アスピレータ・チューブ６６０、およびインレットの液体／気体のディストリビュータは、ハウジングによって、見えないようになっている。
一実施形態において、上方部分またはキャップ６０３Ａは、ポート６５３Ａ、６５４Ａの１以上に関連付けられているラベル６０４（又は結合されているラベル６０４）を含んで成る。ラベル６０４は、各チューブの高さ、または培養パラメータを示す。培養パラメータは、光ケーブルを挿入することによって測定することができる。光ケーブルは、チューブの端部にある適切な蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））からデータを得ることができる。
図４２～図４４は、２つのトップ（又は頂部又は上部）のペリフェラル・ポート６５４Ａからチューブ６６０Ａ、６６０Ｂに挿入されるトランスミッション・ライン（又は伝達ライン又は伝送ライン）６２０（例えば、光ファイバーケーブル）を示す。かかる光ファイバーケーブルの端部は、透明なシールでキャップされてよい。また、外側に蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））６２２が固定（又は貼付）されてよい。そうすることによって、セトラ・デバイス６００Ｃの内部の流体と接触することができる。蛍光センサは、流体において、ｐＨ、溶存ＣＯ２、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの１以上の量またはレベル（又は高さ又は大きさ）を測定することができる。２つの対向するチューブ６６０Ａ、６６０Ｂは、断面で示され、２つの異なる長さまたは高さに切り詰められている。このようにして、蛍光センサ６２２によって、同じ変数（ｐＨ、溶存ＣＯ２、またはＤＯ（溶存酸素））を２つの異なる位置（角度および垂直（方向）の位置）（又はロケーション）で測定することができる。
ここで、図４４を参照すると、２本のチューブ６６０Ｃ、６６０Ｄは、温度センサ６２６を含んでよい。必要に応じて、温度センサ６２６は、チューブ６６０Ｃ、６６０Ｄの端部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。しかし、温度センサは、チューブの他の位置に配置されてもよい。温度センサ６２６は、熱伝導性シール（例えば、メタル・ディスク（又は金属ディスク））を含んでよい。そうすることで、データ・ライン６２４または熱電対をこれら２つのチューブに挿入することができ、２つの異なる位置（又はロケーション）で温度（Ｔ）を測定することができる。セトラ・デバイス６００Ｃとともに、当業者に知られている他の温度センサ６２６を使用してよい。
一実施形態において、セトラ・デバイス６００Ｃは、６つのトップ（又は頂部又は上部）のペリフェラル・ポート６５４Ａを有する。４本のチューブ６６０に光ファイバーケーブル６２０が挿入されている。２本のチューブは、ｐＨを測定するための蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））６２２を有する。２本のチューブは、ＤＯ（溶存酸素）を測定するための蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））６２２を有する。さらに、残りの２つのトップ・ポートには２本のチューブ６６０が挿入されている。熱電対ワイヤー６２４が、センサ６２６に関連付けられている（又は結合している）。これらは、異なる２箇所で温度（Ｔ）を測定するためのものである。トップ（又は頂部又は上部）において、ケーブル６２０、６２４が、電子ハブまたは制御システムに接続されている。これらは、光または電気信号をｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）およびＴ（温度）のプロセス・パラメータにデコードするためのものである。
当業者に知られている任意の適切な手段を使用して、制御システムにセンサ６２２、６２６を接続してよい。例えば、一実施形態において、センサ６２２、６２６は、制御システムにデータを無線（又はワイヤレス）で送る。一実施形態において、センサは、Ｗｉ－Ｆｉ、ＢｌｕｅｔｏｏｔｈＴＭ、ＮＦＣ、その他の無線（又はワイヤレス）の通信プロトコルを使用して、制御システムにデータを送る。
図４５は、６本すべてのチューブ６６０の斜視図を示す。これらは、セトラ・デバイス６００Ｃの６つのペリフェラル・ポート６５４Ａを通して挿入されている。セトラ・ハウジングの円筒部分およびコーン・スタックは取り除かれている。チューブ６６０は、様々な位置（又は異なる位置）でプロセス・パラメータを測定するために、様々な高さ（又は異なる高さ）で切り詰められている。チューブ６６０Ａは、第１の長さを有し、その下方の端部は、トップ・エンド・キャップ６０３Ａによって覆われているため、図４５では見ることができない。これに対して、チューブ６６０Ｂは、チューブ６６０Ａの第１の長さよりも長い第２の長さを有する。
図４６は、図４５と同様であり、チューブ６６０がコーン６０９のスタックのまわりに位置付けられた状態（又は配置された状態）を示している。ハウジングの上方部分６０３Ａおよび下方部分６０３Ｂならびに円筒部分６０８は、明瞭に記載するために省略されている。
図４７は、本開示の別の実施形態の２つのコーン６０９を概して示している。コーン６０９は、本開示に記載されるコーンの他の実施形態（３０９、４０９、５０９、６０９）と同様であり、多くの同一または同様の特徴（又はフィーチャ）を含んで成る。例えば、コーン６０９は、概して、大きな開口部６４６と、小さな開口部６４４とを含んで成る。コーンは、本開示の任意の実施形態のセトラ・デバイスの内部に位置付けることができる（又は配置することができる）。必要に応じて、大きな開口部６４６または小さな開口部６４４のいずれかが、セトラ・デバイス６００のハウジング６０１の上方部分６０３Ａに近接して位置付けることができる（又は配置することができる）。コーンは、図３１Ａ～図３１Ｄに関連して説明したコーンの特徴（又はフィーチャ）の全てを含むことができる。
コーン６０９は、所定の間隔（又は空間又はスペース又はスペーシング）６５６で他のコーンに近接して位置付けられる（又は配置される）ように構成されている。一実施形態において、隣接するコーンの間の所望の垂直（方向）の間隔６５６（図４９に示す）は、約３ｍｍ～約２０ｍｍである。別の実施形態において、垂直（方向）の間隔は、隣接するコーンの間で、約５ｍｍである。
コーン６０９は、隣接するコーン間で間隔をあけることを促進にするために、所望の高さのバンプまたは突出部（又はプロジェクション）６１３を含んで成る。バンプ６１３は、その製造中にプラスチックまたは金属のコーンにおいて形成（又は構築）することができる。一実施形態において、バンプ６１３は、内側（方向）に延在し、コーン６０９のセトリング内表面（又は沈降内表面）６１４のまわりで突出している。別の実施形態（図示せず）において、バンプ６１３は、コーンの外表面６１６から外側（方向）に延在している。必要に応じて、各コーン６０９は、大きな開口部６４６に近接したバンプ６１３Ａの第１リングを含んで成る。追加的または代替的に、コーン６０９は、それぞれ、小さな開口部６４４に近接したバンプ６１３Ｂの第２リングを含んで成る。
いくつかのスロットまたはノッチ６４８が、それぞれのコーン６０９を通して、カットされている（又は切り出されている）。ノッチ６４８は、図３１Ａ～図３１Ｄに関連付けて説明したスロットと同様である。
必要に応じて、コーンは、それぞれ、４以上のノッチ６４８を有する。ノッチ６４８は、チューブ６６０が各コーンを通過できるように適合されている。一実施形態において、ノッチは、コーンの大きな開口部６４６に近接して、各コーン６０９を通して形成されている。必要に応じて、ノッチ６４８は、大きな開口部６４６の円周方向の縁部（又はエッジ）まで延在している。
それぞれのコーンのノッチ６４８は、ペリフェラル・アスピレータ・チューブ６６０がこれらのノッチに固定（又は登録）されるか、または離間される（又は間隔をあけて配置される）ように構成されている。一実施形態において、ノッチ６４８は、各バンプ６１３の一方または他方の側（又はサイド）で交互の位置に形成されている。そうすることで、垂直（方向）のチューブ６６０がこれらのノッチを通って整列（又はアライメント）するとき、バンプは、互いの上側で整列していない。そのため、コーンは、オフセットされたバンプによって、望ましい間隔で位置付けることができる（又は配置されてよい）。
図４８は、コーン６０９のノッチ６４８を通過するアスピレータ・チューブ６６０を概して示している。注目すべきは、上方のコーン６０９Ａのバンプ６１３は、下方のコーン６０９Ｂのバンプ６１３からオフセットされている。このようにして、コーンのスタックにおいて、コーン６０９Ａ、６０９Ｂを交互に配置することによって、コーンは、交互のバンプ６１３によって形成される所定の空間（又は間隔又はスペース又はスペーシング）６５６でスタックする（又は積み重ねられている）。それによって、ギャップ（又は隙間）なくコーンが互いに密接にスタックすること（又は積み重なること）を防止している。
一実施形態において、１以上のチューブ６６０の遠位端（又は遠方の端部）６６４が、ディストリビュータ６７０に係合している。必要に応じて、ディストリビュータ６７０は、上方に突出するポストまたはピン６９６を含んで成る。チューブ６６０は、ピンと係合することができる。このようにして、チューブ６６０は、ディストリビュータ６７０のピン６９６によって、ボトム（又は底部又は下部）に固定（又は登録）されている。そうすることで、ハウジングへの組立て中において、チューブが垂直（方向）に保持されるようになる。
チューブ６６０において、異なる高さでホール（又は孔）６６３を見ることができる。これらのチューブの１つを通して、セトラ・デバイス６００の内部から、いつでも任意の所望の高さで液体をアスピレーション（又は吸引）することができる。例えば、図４９に示されるチューブ６６０Ａは、オリフィス（又は穴）６６３を有し、これは、コーンのスタックの最も上方のコーン６０９の大きな開口部６４６に近接している。
また、図４８～図４９において、ディストリビュータ６７０の上方のスペーサ６８４および下方のスペーサ６８２を示している。スペーサ６８４、６８２は、ディストリビュータの１以上の表面から突出するバンプ、リッジ、フランジまたはリブであってよい。一実施形態において、ディストリビュータ６７０は、ディストリビュータの上方の表面（又は上面）から上方に突出する３つのリブ６８４を含んで成る。追加的または代替的に、ディストリビュータの下方の表面（又は下面）から下方に３つのリブ６８２が突出している。ディストリビュータのリブ６８２、６８４は、ディストリビュータと、ボトム・コーン６０９と、ハウジングの下方部分６０３Ｂの内表面との間に所定の空間（又は間隔又はスペース又はスペーシング）を設ける。それによって、この空間を通って、液体が、コーンのスタックの周囲部に流れて上昇することができる。
また、ディストリビュータ６７０の周囲部にホール（又は孔）６７６を見ることができる。ホール６７６を通して、気体（又はガス）の気泡（又はバブル）を上昇させることができ、セトラ・デバイスの周囲部に液体をエントレイン（又は随伴）させることができる。このエントレインされた液体は、コーンの外縁部と、ハウジングの内表面との間の環状の空間６５２を上方に上昇させる。次いで、液体は、コーンのスタックのセントラル・チャネル６４５（例えば、図３９に示す）に入って、コーンの間を下降して戻る。このようにして、ディストリビュータ６７０は、本開示のセトラ・デバイス６００Ｃの実施形態のハウジング６０１の内部での流体の循環を促進する。
図４９は、全てのコーンの斜視図を示すものであり、所望の垂直（方向）の距離６５６で互いに離間している（又は間隔をあけて配置されている）。このような間隔は、図４７～図４８に示すバンプおよびリッジによるものである。コーン６０９は、各コーンのノッチ６４８を通って進むチューブ６６０によって、同心円状に整列（又はアライメント）している。コーンは、ボトム（又は底部又は下部）において、ディストリビュータ６７０でサポート（又は支持）されている。ディストリビュータの３つのリッジが、所望の垂直（方向）の距離で離間して（又は間隔をあけて）コーンを配置している。それによって、その間のチャネルを通して、液体が通過できるようになっている。
ここで、図５０を参照すると、本開示の別の実施形態のコーン６０９が概して示されている。図５０に示すコーン６０９は、図４７～図４９に関連して説明するコーン、ならびに本開示のコーンの他の実施形態と同様である。
注目すべきは、図５０に示すコーン６０９は、ホール（又は孔）６４８を有し、これは、チューブ６６０のために、コーンを通して形成されるものである。ホール６４８は、図４７のコーンのスロットとは異なるものである。ホール６４８は、大きな開口部６４６に近い（又は近接する）コーンの大きな円周方向の縁部（又はエッジ）までは延在していない。ホール６４８は、各バンプ６１３の同じ側（又は一方の側）または反対側（又は他方の側）で交互に配置されている。そうすることで、垂直（方向）のチューブ６６０が、このようなホールを通過するとき、バンプ６１３は、互いの上側で整列（又はアライメント）していない。オフセットされたバンプによって、各コーンの上方に、所望の間隔（又は空間又はスペース又はスペーシング）が提供されている。
図５１は、概して、トップ・エンドキャップにあるトップ・ポートから延在するチューブ６６０を示し、チューブ６６０は、コーン６０９の交互のホール（又は孔）６４８を通過している。そうすることで、コーンは、ギャップ（又は隙間）をあけて、互いにスタックする（又は積み重なる）ようになる。チューブ６６０は、ボトム（又は底部又は下部）において、ディストリビュータ６７０のピン６９６に固定（又は登録）されている。そうすることで、ハウジングへの組み立ての間において、チューブが垂直（方向）に保持されるようになる。
ディストリビュータ６７０の３つのスペーサまたは上方のリブ６８４は、ディストリビュータと、ボトム・コーン６０９との間に所望の空間（又は間隔又はスペース又はスペーシング）を与える。それによって、この空間を通って、液体が、コーンのスタックの周囲部に流れて上昇することができる。様々な高さ（又は異なる高さ）で、チューブ６６０において、ホール（又は孔）６６３を見ることができる。そうすることで、かかるチューブの１つを通して、任意の時間において、任意の所望の高さでセトラ６００Ｃの内部から液体をアスピレーション（又は吸引）してよい。また、ディストリビュータ６７０の周囲部にホール６７６を見ることができる。それによって、気体（又はガス）の泡（又はバブル）がそこから上昇することができ、周囲部のまわりで、環状の空間６５２（図５２に示す）において、液体をエントレイン（又は随伴）する。このエントレインされた液体は、コーンに戻って降下し、コーンのスタックの小さな開口部６４４によって形成されるセントラル・チャネル６４５に入る。
図５２～図５３は、セトラ・デバイス６００を示すが、中央で切り取って、２つのトップ・コーン６０９だけを示している。２つのトップ・コーン６０９は、それらの間の所望の垂直（方向）の距離６５６で保持されている。６つのペリフェラル・チューブ６６０のうちの４つを示している。これらは、トップ・ペリフェラル・ポート６５４Ａを介して挿入されるものであり、ディストリビュータ６７０のピン６９６に固定（又は登録）されている。また、ディストリビュータ６７０のリブ６８４を示す。これは、ディストリビュータの上側に空間（又は間隔又はスペース又はスペーシング）を提供するものであり、ボトム・サイド・ポート６５４Ｂ（２つだけが示されている）からの液体のインレットが最初は流れ落ち、液体の一部がディストリビュータと、コーンのスタックのボトム・コーン（図示せず）との間の空間で上昇させるためのものである。ディストリビュータ６７０の周囲部にある気体（又はガス）または空気（又はエア）のための多数のホール（又は孔）６７６が示されている。これらは、インレットの気体（又はガス）または空気（又はエア）が、これらのホールを通って、コーンのスタックの周りの環状の空間６５２に逃げ込むように方向付けるものである。
図５４は、複数のコーン６０９の斜視図であり、図４８に示すバンプ６１３によって、互いに所望の垂直（方向）の距離６５６で間隔があけられている。これらのコーンは、チューブ６６０（各コーンのホール６４８を通過している）によって、同心円状に整列（又はアライメント）している。コーンは、ボトム（又は底部又は下部）において、ディストリビュータ６７０でサポート（又は支持）されている。ディストリビュータの３つのリッジは、所望の垂直（方向）の距離６５８（図５５に示す）で離間して（又は間隔をあけて）コーンを配置している。それによって、ボトム・コーンの下方の表面（又は下面）と、ディストリビュータの上方の表面（又は上面）との間にあるチャネルを液体が通過できるようになっている。
図５５は、セトラ・デバイス６００Ｃのハウジング６０１の内部に組み立てられるコーンのスタックの切断面の斜視図である。４つのペリフェラル・チューブ６６０は、トップ・ペリフェラル・ポート６５４Ａを介して挿入されていて、ディストリビュータ６７０のピン６９６に固定（又は登録）されている。ディストリビュータ６７０のリブは、ディストリビュータと、最も下方のコーン６０９の外表面６１６との間に所定の空間（又は間隔又はスペース又はスペーシング）６５８を提供する。このようにして、ボトム・サイド・ポート６５４Ｂ（２つだけを示す）の１以上からハウジング６０１に注入される液体または気体は、最初は下方に流れ、次いで、ディストリビュータ６７０と、ボトム・コーン６０９との間の空間６５８を上昇して、コーンの周囲部の環状の空間６５２に入る。
図５６～図５７は、本開示のセトラ・デバイス６００Ｃの実施形態を示す図である。セトラ・デバイス６００Ｃは、概して、コーン６０９と、図５０～図５５に関連して説明する他の構成要素（又は成分又はコンポーネント）とを含んで成る。セトラ・デバイス６００Ｃは、図４１と関連して説明されるセトラ・デバイスと同様である。図４１において、トップ・ポート６５４Ａからのペリフェラル・チューブ６６０は、コーンの最先端にある。しかしながら、図５７のセトラ・デバイス６００Ｃでは、ポート６５４Ａを通って挿入されるチューブ６６０をコーンのホール（又は孔）６４８と整列（又はアライメント）させるために、上方のペリフェラル・ポート６５４Ａは、上方部分６０３Ａの周辺縁部から離れて、長手軸６５０に向けて離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
図５８は、セトラ・アセンブリ６００Ｃおよび上方部分６０３Ａの上面図である。ラベル６０４は、上方部分６０３Ａに示されている。一実施形態において、ラベル６０４は、トップ（又は頂部又は上部）からの高さを割合（％）で示す数字である。この場所（高さ）には、ペリフェラル・ポート６５４Ａに挿入されるアスピレータ・チューブ６６０のホール（又は孔）またはオリフィス６６３（図４８に示す）が位置している（又は配置されている）。チューブ６６０およびオリフィス６６３は、ハウジング内の任意のレベル（又は高さ又は大きさ）に延在するように構成することができる。一実施形態において、第１ラベル６０４Ａは、チューブのオリフィスが上方部分６０３Ａに近い（又は近接している）ことを示す「０」である。第２ラベル６０４Ｂは、チューブのオリフィスがハウジングの高さの８０％の位置にあることを示す「８０」である。同様に、第３ラベル６０４Ｃは「６０」、第４ラベル６０４Ｄは、チューブのオリフィスがハウジングのボトム（又は底部又は下部）に近い（又は近接している）ことを示す「１００」であり、第５ラベル６０４Ｅは「２０」であり、第６ラベル６０４Ｆは「４０」である。
いくつかの用途においてアスピレーション（又は吸引）が不要である場合、その代わりに、培養パラメータ（例えば、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２およびＴ（温度））の制御（又はコントロール）がハウジングの内部の液体に対して所望される。その場合、アスピレータ・チューブ６６０は、以下の（ｉ）および（ｉｉ）の光を運ぶ光ケーブルのための導管（又はコンジット）として使用することができる。
（ｉ）チューブ６６０に固定（又は貼付）された蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））（例えば、ｐＨ、溶存ＣＯ２およびＤＯ（溶存酸素）、他のパラメータ（グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアを含む）のための蛍光センサ）への入射光（このとき、チューブは、必要に応じて、所望の位置（又はロケーション）／高さ）まで短くされている）、および
（ｉｉ）専用リーダ（光信号をｐＨ、溶存ＣＯ２、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの値に変換するためのリーダ）に送るためのセンサからの蛍光。
同様に、チューブの１つをサーモウェルに変更（又はコンバート）することができる。サーモウェルは、そのボトム（又は底部又は下部）において伝導性の流体に熱電対を挿入するためのものであって、チューブの端部のすぐ下側において、細胞培養流体の温度を測定することができる。次いで、トップ・キャップエンドでのマーキングは、パラメータの名称を適切に表示することができる。
（ｉ）チューブ６６０に固定（又は貼付）された蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））（例えば、ｐＨ、溶存ＣＯ２およびＤＯ（溶存酸素）、他のパラメータ（グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアを含む）のための蛍光センサ）への入射光（このとき、チューブは、必要に応じて、所望の位置（又はロケーション）／高さ）まで短くされている）、および
（ｉｉ）専用リーダ（光信号をｐＨ、溶存ＣＯ２、ＤＯ（溶存酸素）、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの値に変換するためのリーダ）に送るためのセンサからの蛍光。
同様に、チューブの１つをサーモウェルに変更（又はコンバート）することができる。サーモウェルは、そのボトム（又は底部又は下部）において伝導性の流体に熱電対を挿入するためのものであって、チューブの端部のすぐ下側において、細胞培養流体の温度を測定することができる。次いで、トップ・キャップエンドでのマーキングは、パラメータの名称を適切に表示することができる。
図５９は、本開示のディストリビュータ６７０の一実施形態の詳細な斜視図である。ディストリビュータは、概して、本体６７４を含んで成る。本体６７４は、概して、円錐形の形状を有し、切り詰められた端部を有するものであり、大きな上方開口部６７８と、より小さな下方開口部６８０とが規定されている。
ディストリビュータは、ホール（又は孔）６７６を含んでなる。空気（又はエア）または気体（又はガス）の気泡（又はバブル）が上昇して、コーンのスタックの外縁部と、本開示のセトラ・デバイス６００のハウジングの内表面との間の周囲または環状の空間（又はスペース）６５２に入る。必要に応じて、ディストリビュータ６７０の上方の周縁部から下方にフランジ６８６が延在している。フランジ６８６およびディストリビュータ本体の外表面は、空間（又はスペース）６８８を規定し、気体（又はガス）を集め、その後、気体（又はガス）がホール６７６を通過させる。
ディストリビュータのピン６９６は、本開示で説明する通り、ボトム（又は底部又は下部）において、アスピレータ・チューブ６６０を固定（又は登録）するために使用されている。ディストリビュータの上方のリッジ６８４および下方のリッジ６８２は、ディストリビュータと、ボトム・コーン６０９との間において、所望の垂直（方向）の距離６５８、ならびにディストリビュータと、セトラ・デバイス６００のボトム部分６０３Ｂとの間の距離を提供するために、寸法（又は大きさ又はサイズ）が調節されている。
図６０～図６２は、ボトム・コーン６０９が、いかにして、ディストリビュータ６７０に配置されているかを示すものであり、ディストリビュータのピン６９６が、コーン６０９のホール（又は孔）６４８を通過している。ディストリビュータ本体の上方の表面（又は上面）のスペーサ６８４は、下方のコーン６０９の下方の外表面（又は外面）６１６に接触して、コーンとディストリビュータとの間にある所望の垂直（方向）の空間（又はスペース）６５８を提供する。上方のスペーサ６８４は、リッジ、バンプまたは他の特徴（又はフィーチャ）であってよい。これらは、ディストリビュータの内表面（又は内面）から所定の距離だけ上方に突出し、下方のコーンをディストリビュータから所定の距離だけ上方に離間している（又は間隔をあけて配置されている）。同様に、下部スペーサ６８２も、リッジ、バンプまたは他の特徴（又はフィーチャ）であってよい。これらは、ディストリビュータの下方の表面（又は下面）から所定の距離だけ下方に突出している。一実施形態において、ディストリビュータは、３つの上方のスペーサ６８４と、３つの下方のスペーサ６８２とを含んで成る。しかし、ディストリビュータは、３～７個の上方および／または下方のスペーサ６８４、６８２を有してよい。
図６３～図６４は、追加の図であり、コーンがないディストリビュータ６７０を示す。下方の表面（又は下面）の３つのリブ・スペーサ６８２と、上方の表面（または上面）の３つのリブ・スペーサ６８４が示されている。図６４に示す通り、ディストリビュータ６７０は、大きな周縁部のまわりに、気体（又はガス）が通過するための複数のアパチャ（又は開口）またはホール（又は孔）６７６を含んで成る。
一実施形態において、ディストリビュータは、セトリングデバイスのスケール（又は大きさ）に応じて、２０～６０個のアパチャ（又は開口）を有する。必要に応じて、ディストリビュータは、約３０個のホール（又は孔）６７６を有する。ホール６７６は、任意の所定の直径を有してよい。一実施形態において、ホール６７６の直径は、約０．１ｍｍから約７ｍｍの間である。
ここで、図６５～図６７を参照すると、本開示のセトラ・デバイス６００Ｄの別の実施形態が概して示されている。セトラ・デバイス６００Ｄは、本開示に記載される他のセトラ・デバイスと同様であり、多くの同一または同様の特徴（又はフィーチャ）を含んで成る。セトラ・デバイス６００Ｄは、概して、ハウジングを含んで成る。ハウジングは、上方部分６０３Ａと、円筒部分６０８と、下方部分６０３Ｂとを有するものである。本開示に記載される全ての実施形態のコーン６０９は、ハウジングの内部に位置付けることができる（又は配置することができる）。
注目すべきは、セトラ・デバイス６００Ｄの下方部分６０３Ｂは、別個のディストリビュータを必要とする代わりに、液体および気体のディストリビュータ機能を包含している。下方部分６０３Ｂの内表面（又は内面）は、スロットまたはグルーブ（又は溝）６３０を含んで成る。一実施形態において、グルーブ６３０は、長手軸６５０にほぼ平行（又はパラレル）で延在している。
グルーブ（又は溝）６３０は、下方部分６０３Ｂの上方の端部６０６に近接して、下方部分６０３Ｂのまわりに離間している（又は間隔をあけて配置されている）。各グルーブ６３０のトップ・エンド６３２は、下方部分の上方の端部６０６から、第１距離６３４にある。一実施形態において、グルーブ６３０のトップ・エンドは、外側のペリフェラル・ポート６５４Ｂではなく、上方の端部６０６により近い。より具体的には、外側のペリフェラル・ポート６５４Ｂは、下方部分６０３Ｂの上方の端部６０６から第２距離６３６にあり、第２距離６３６は、第１距離６３４よりも大きい。
ハウジングの下方部分６０３Ｂは、内側に突出するスペーサ６１５を含んで成る。スペーサ６１５は、本開示で説明するディストリビュータ６７０の内側の突部（又は凸部又はプロトルージョン）６８４と同様である。スペーサ６１５は、下方のコーン６０９の外表面６１６に接触して、下方のコーンと、下方部分６０３Ｂの内表面との間にある所定の空間（又はスペース）を提供するように構成されている。
一実施形態において、スペーサ６１５は、リブ、バンプまたは他の突部（又は凸部又はプロトルージョン）を含んで成り、これらは、下方部分の内表面（又は内面）から、所定の距離だけ上方に延在するものである。一実施形態において、スペーサ６１５は、内側の突部（又は凸部又はプロトルージョン）６８４と同じ構造を有する。
下方のハウジングは、内表面の周りに離間する（又は間隔をあけて配置される）３以上のスペーサ６１５を含んでよい。必要に応じて、スペーサ６１５は、ディストリビュータのボトム（又は底部又は下部）の円錐部分の縁部（又はエッジ）のまわりの短いリブである。スペーサ６１５は、所望の空間（又はスペース）を提供する（ただし、ハウジングの下方部分６０３Ｂにボトム・コーン６０９が配置された後）。それによって、インレット（又は入口）６５４Ｂを通って入る流体からの気体（又はガス）または空気（又はエア）の気泡（又はバブル）が、スロット６３０を通って上昇し、セトラ・デバイス６００Ｄの管状部分６０８の周囲または環状の空間（又はスペース）に入ることができるようになる。スペーサ６１５は、十分な寸法（又は大きさ又はサイズ）の環状の空間を形成するように寸法（又は大きさ又はサイズ）が調節されている。それによって、下方部分６０３Ｂの円錐形の側部（又はサイド）のまわりで、インレット・ポート６５４Ｂからの液体の大部分（又は顕著なフラクション（又は画分））が、上昇できるようになり、スペーサ６１５の間にある空間を通って上昇することができ、セトラ・アセンブリの環状の円筒部分に入ることができる。この液体に含まれる細胞または粒子は、落ちて各コーンに沈降（又はセトリング）する。このとき、液体は、円錐形のチャネルを通って降りてきて、ハウジングの中心および長手軸６５０に向かって運動（又は移動）する。沈降した細胞は、コーンのセントラル・チャネル６４５（図５３に示すチャネル６４５と同様のものである）に落下する。その一方で、サイド・インレット６５４Ｂおよびボトム・リターン・ポート６５３Ｂへの適切なフロー・レート（又は流速又は流量）を選択することによって、トップ・セントラル・ポート６５３Ａを通して、清澄化された液体の一部を除去することができる。
図６７～図６８は、セトラ・デバイス６００Ｄを示し、下方のコーン６０９がハウジングの下方部分６０３Ｂに位置付けられている（又は配置されている）。コーン６０９の下方の外表面（又は外面）は、スペーサ６１５（図６５に示す）によって、下方部分６０３Ｂの内表面（又は内面）から、所定の距離だけ離間している（又は間隔があけられている）ことに留意されたい。コーン６０９の大きな縁部（又はエッジ）６４７は、ペリフェラル・サイド・インレット６５４Ｂの上方に位置付けられている（又は配置されている）。大きな縁部６４７は、必要に応じて、ハウジングの下方部分６０３Ｂの内表面（又は内面）に接触してよい。コーン６０９の外表面（又は外面）と、ハウジングの下方部分６０３Ｂの内表面（又は内面）との間の接触は、概して、図６８のポイント（又は地点）「Ａ」で示されている。しかしながら、スロット６３０のトップ・エンド６３２は、コーンの上方の端部６４７の上方に突出している。このようにして、下方のペリフェラル・ポート６５４Ｂのいずれかを通して、ハウジングに入る液体（又はリキッド）および気体（又はガス）は、ボトム・コーン６０９の下側およびスペーサ６１５の間で上方に運動（又は移動）することができ、スロット６３０を通過して、スロットのトップ・エンド６３２から出て、コーン・スタックのまわりの周囲または環状の空間（又はスペース）に入ることができる。サイド・インレット・ポート６５４Ｂを介して入る液体の大部分（または大きなフラクション（又は画分））は、ボトム・コニカル・ハウジングまたはエンドキャップ６０３Ｂに降りてきて、沈降（又はセトリング）した細胞、凝集体（又はアグリゲート）、ビーズまたは粒子を掃き落とし、ボトム・セントラル・ポート６５３Ｂを介して出るようになる。
図６９は、セトラ・デバイス６００の分解図を示し、トップ（又は頂部又は上部）およびボトム（又は底部又は下部）の部分６０３は、ハウジングの円筒部分６０８から離間している（又は間隔をあけて配置されている）。これらのエンドキャップ６０３Ａ、６０３Ｂは、熱溶着（又は熱溶接）、音波溶着（又は音波溶接）、ガスケットによるシール、接着（又はグルー）、および当業者に知られている他の方法を含む様々な方法によって、円筒部分６０８に取り付けることができる。
一実施形態において、円筒部分６０８は、フランジ６１８を有する。これは、上方ハウジング部分６０３Ａと、下方ハウジング部分６０３Ｂの対応する表面に結合（又はジョイント）することができる。必要に応じて、下方ハウジング部分６０３Ｂの上方の端部６０６も、同様のフランジ６１８を含んで成る。
ここで、図７０～図７１を参照すると、本開示のセトラ・デバイス６００の高さおよびボリューム（又は容量又は容積又は体積）は、１以上の追加の円筒部分６０８を追加することによって変更することができる。例えば、セトラ・デバイス６００は、必要に応じて、第１円筒部分６０８Ａと、第２円筒部分６０８Ｂとを含むことができる。円筒部分６０８は、同一または異なるボリューム（又は容量又は容積又は体積）および高さを有することができる。図７０～図７１の例示において、第１円筒部分６０８Ａは、第２円筒部分６０８Ｂよりも大きいボリューム（又は容量又は容積又は体積）および高さを有する。
ここで、図７２～図７８を参照すると、セトラ・デバイス６００は、本開示のスタンド７００によってサポート（又は支持）された状態で示されている。当業者に理解されるように、セトラ・デバイス６００がプロセス流体で満たされると、その重量は劇的に増加し、その重量を支えるために強力なスタンド７００が必要となる。スタンド７００およびそのローラ７０４によって、バイオリアクタなどの他のプロセス装置（任意）の近くの場所にセトラ・デバイス６００を近づけたり遠ざけたりして運動（又は移動）せせることが可能になる。
スタンド７００は、概して、ローラ７０４を有する基部（又はベース）７０２を含んで成る。ストラット７０６は、基部（又はベース）７０２からレール７０８まで上方に延在している。レールの内側は、概して、円形である。一実施形態において、レール７０８は、第１端部７１０Ａと、第２端部７１０Ｂとを有し、それらによって開口部が規定されている。
レール７０８は、セトラ・デバイス６００のハウジング６０１をサポート（又は支持）するように構成されている。一実施形態において、レール７０８は、ハウジングの下方部分６０３Ｂの一部の外径よりも小さい内側の寸法または直径を有する。したがって、一実施形態において、ハウジングの下方部分６０３Ｂは、レールに接触して、レールによって支持されている。
別の実施形態において、レール７０８の内側の寸法は、ハウジングの下方部分６０３Ｂのフランジ６１８の直径よりも小さい。したがって、フランジ６１８は、レールの上方の表面（又は上面）によってサポート（又は支持）されている。
スタンド７００は、必要に応じて、１以上のサポート（又は支持体）７１４を含んでよい。必要に応じて、サポート７１４は、アーム７１２から延在している。一実施形態において、サポート７１４は、リングまたはループを含んで成る。サポート７１４は、ストラップと呼ばれることもある。サポート７１４の直径は、必要に応じて、調節可能である。
第１または上方のサポート７１４Ａは、ハウジング６０１の円筒部分６０８のまわりにフィット（又は適合）するように構成されている。第２または下方のサポート７１４Ｂは、ハウジングの下方部分６０３Ｂの円錐形の部分のまわりにフィット（又は適合）するように構成されている。一実施形態において、上方のサポート７１４Ａおよび下方のサポート７１４Ｂの１以上において、垂直（方向）の位置（又はポジション）が調節可能である。図７８に示す通り、スタンドは、任意の数のサポート７１４を含むことができる。例えば、一実施形態において、スタンド７００は、高さが増加した円筒部分６０８をスタンドに固定するために、２つの上方のサポート７１４Ａを有する。
一実施形態において、スタンド７００は、ハウジング６０１の内部のコンディション（又は状態又は条件）を測定するように構成されている。例えば、スタンド７００は、センサ７１６を含んでよい。センサ７１６によって、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度（Ｔ）を測定する。センサ７１６は、コレクタを含んでよい。コレクタは、蛍光プローブまたは蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））に関連付けられている（又は結合されている）。追加的または代替的に、温度を測定するように１以上のセンサ７１６が構成されている。例えば、１つのセンサ７１６が、温度計、サーモウェル、または別の適切なデバイスであってよい。図４２～図４６に関連して上記で説明したたように、コンディション（又は状態又は条件）（例えば、ハウジングの内部のｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度（Ｔ））を測定する１つの任意の方法は、チューブ６６０の内部またはチューブ６６０のボトム（又は底部又は下部）に適切なセンサを位置付ける（又は配置する）ことによって測定することである。
図７２に示す通り、セトラ・デバイスをスタンドに固定するために使用されるサポート（又は支持体）７１４に１以上のセンサ７１６が関連付けられてよい（又は結合されてよい）。一実施形態において、１以上のセンサ７１６が、ハウジングの内部からの光を検出および／または測定するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。例えば、センサは、セトラの円筒形の壁部６０８およびコニカル・ボトム・エンドキャップ６０３Ｂの内部に取り付けられた対応する蛍光センサ・パッチから光を収集することができる。この実施形態において、ハウジング６０１の少なくとも一部は、透明または半透明の材料を含んで成る。センサ７１６は、必要に応じて、ハウジングを通して、センサに入射光および蛍光を送るように構成されたウィンドウ（又は窓）に近接して位置付けられてよい（又は配置されてよい）。
一実施形態において、適切なトランスミッション・ライン６２０がセンサに接続されている。一実施形態において、トランスミッション・ラインは、光ファイバーケーブルを含んで成る。光ファイバーケーブルは、入射光を方向付け、ハウジングの外側の様々な高さ（又は異なる高さ）で出現した蛍光を集める集めるためのものである。追加的または代替的に、センサ７１６は、本開示に記載されるように、制御システムに無線（又はワイヤレス）でデータを送ってよい。
ここで、図７９を参照すると、一実施形態において、センサ７１６は、ハウジング６０１の外表面（又は外面）に方向付けられて固定（又は貼付）されている（又は外表面（又は外面）に向けて又は対して固定（又は貼付）されている）。センサ７１６は、円筒部分６０８と、上方部分６０３Ａと、下方部分６０３Ｂとを含んで成るハウジングの任意の部分に固定（又は貼付）することができる。センサ７１６は、ハウジングの内部において、１以上のコンディション（又は状態又は条件）（例えば、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２およびＴ（又は温度）の１以上であるが、これらに限定されるものではない）を測定するように操作可能（又は作動可能又は運転可能）である。一実施形態において、センサ７１６に近接するハウジング６０１の部分（又は一部）は、透明または半透明である。
ここで、図８０～図８５を参照すると、本開示のセトラ・デバイス８００の別の実施形態が概して示されている。セトラ・デバイス８００は、本開示に記載されるセトラ・デバイス６００Ａ、６００Ｂ、６００Ｃおよび６００Ｄと同様であり、多くの同一または同様の特徴（又はフィーチャ）を有する。さらに、セトラ・デバイス８００は、セトラ・デバイス６００と共に使用するために説明されるコーン６０９のいずれかを含むことができる。セトラ・デバイス８００は、概して、下方円錐部分８０３Ｂと、円筒部分８０８と、上方円錐部分８０３Ａと、セトラ・デバイスの内部に位置付けられるコーン８０９（又は配置されるコーン８０９）のスタックまたは複数のコーン８０９を含んで成る。
当業者に知られている任意の適切な材料が、セトラ・デバイス８００およびコーン８０９を形成するために使用することができる。セトラ・デバイスは、第１材料で形成されてよい。コーンは、第２材料で形成されてよい。必要に応じて、第１材料および第２材料は、同じである。あるいは、第１材料は、第２材料とは異なる。一実施形態において、セトラ・デバイスは、プラスチックまたはガラスから形成されている。あるいは、セトラ・デバイスは、ステンレス鋼などの金属から形成されている。
必要に応じて、コーン８０９の表面およびセトラ・デバイスの内表面は、非粘着性のプラスチック、テフロン、シリコーンおよび当業者に知られている同様の材料の１以上で完全または部分的に被覆（又はコーティング）されてよい。セトラ・デバイス８００およびコーン８０９の表面（特に、ステンレス鋼から形成される場合の表面）は、滑らかな表面（又はスムース・サーフェス）を提供するために電解研磨されてよい。
下方円錐部分８０３Ｂは、ポート８５３Ｂを含んで成る。一実施形態において、ポート８５３Ｂは、セトラ・デバイスの長手軸８５０とほぼ同心円状に整列（又はアライメント）されている。ポート８５３Ｂは、本開示に記載される他のポート６５３Ｂと同じであるか、または同様である。
必要に応じて、下方円錐部分８０３Ｂは、本開示に記載されるポート６５４Ｂと同じであるか、または同様の第２ポート（図示せず）を含んでよい。第２のポートは、存在する場合、長手軸からオフセットされている。
一実施形態において、第２ポートは、セトラ・デバイスの下方円錐部分８０３Ｂとともに含まれていない。例えば、セトラ・デバイス８００がステンレス鋼などの金属から形成されている場合、第２ポートは、下方円錐部分に形成されなくてよい。いくつかの実施形態において、第２ポートは、セトラ・デバイス８００の下方円錐部分に含まれて成る。例えば、セトラ・デバイス８００がプラスチックまたはガラスから形成される場合、下方円錐部分８０３Ｂは、ポート８５３Ｂ、およびポート６５３Ｂと同様の第２ポートを含んでよい。
当業者に理解されるように、下方円錐部分８０３Ｂが第２ポートを含まない場合、ポート８５３Ｂのために下方円錐部分を通過する１つの貫通部（又はペネトレーション）のみが存在する。これは、貫通部を１つだけ有することによって、セトラ・デバイス８００内の細胞、ビーズまたは粒子が不注意に蓄積することができる場所を制限し、収集のためにポート８５３Ｂに向かう細胞、ビーズおよび粒子の運動（又は移動）を減少させることができるので有益である。さらに、下方円錐部分８０３Ｂにポートを１つだけ形成することにより、下方円錐部分の作製に必要な時間が短縮され、セトラ・デバイスからの漏れ（又はリーク）の潜在的な原因が排除される。
円筒部分８０８は、下方の端部（又は下端）８１７と、上方の端部（又は上端）８１７と、内壁部８１９とを有する。下方の端部８１７は、下方円錐部分８０３Ｂに接触し、下方円錐部分８０３Ｂから上方に延在している。
コーン８０９は、本開示に記載される任意の実施形態であってよい。一実施形態において、コーン８０９は、図４７と関連して説明するコーン６０９と同様であり、多くの同じ特徴（又はフィーチャ）を含んで成る。より具体的には、複数のコーンの各コーン８０９は、本体を含んで成る。本体は、下方円錐部分８０３Ｂに対向して配置（又は配向）される第１開口部８４４（又は向けられた第１開口部８４４）と、第１開口部よりも大きい第２開口部８４６と、第２開口部８４６に近接する外縁部（又は外側のエッジ）８４７とを有するものである。第２開口部８４６は、下方円錐部分８０３Ｂから離れるように配向（又は配置）されている。外縁部８４７は、内壁部８１９から離間して（又は間隔をあけて配置され）、複数のコーンのまわりに環状の空間（又はスペース）８５２を規定している。
コーン８０９は、図８１に概して示される通り、セトリングデバイス８００の長手軸８５０のほぼ中心でセンタリングされている。より具体的には、一実施形態において、各コーン８０９の第１開口部８４４および第２開口部８４６は、長手軸８５０とほぼ同心円状に整列（又はアライメント）している。
一実施形態において、コーンの内表面８１４は、長手軸８５０に対して、約５度（°）と約８５度（°）との間の角度で配向（又は配置）されている。必要に応じて、内表面８１４は、図８１に概して示される通り、長手方向の断面において凸状（又は凸面）である。例えば、コーン８０９の本体の長手方向の断面は、非線形（又は線形ではない）のライン（又は線）を形成している。一実施形態において、ライン（又は線）は、第１開口部に近接する第１曲率半径と、第２開口部に近接する第２曲率半径とを有する弓形（又は弧状又はアーチ状）の形状を有し、第２曲率半径は、第１曲率半径とは異なるものである。
コーン８０９の第１開口部８４４は、複数のコーンを通って延在するセントラル・チャネルまたはセントラル・カラム８４５を規定している。セントラル・カラム８４５（図８１に概して示されている）は、最も上方のコーン８０９Ａから、最も下方のコーン８０９Ｚを通して延在し、長手軸８５０とほぼ同心円状に整列（又はアライメント）している。細胞および他の粒子がセトリングデバイス８００の内部の流体から、コーン８０９の内表面または沈降表面（又はセトリング表面）８１４に沈降（又はセトリング）すると、細胞および粒子は、コーンの第１開口部８４４まで滑り落ちる。その後、細胞および粒子は、セントラル・カラム８４５に落ちて、下方円錐部分８０３Ｂに落ち、そこで、細胞および粒子が蓄積され、ポート８５３Ｂを通して収集することができる。
コーン８０９は、必要に応じて、内表面８１４から延在する突出部（又はプロジェクション）８１３（図８３に概して示されている）を含んで成る。突出部８１３は、本開示に記載される他の突出部６１３と同じ形状および配置（又は配列又は整列又はアレンジメント）を有してよい。より具体的には、突出物８１３（存在する場合）は、第１コーンの内表面８１４と、第２コーン（第１コーンに隣接して、第１コーンの上側にある）の下方の表面または外表面８１６との間において、所定の距離８５６を提供するように適合されている。一実施形態において、隣接するコーン間の所定の距離８５６は、約２ｍｍと約３０ｍｍとの間、または約５ｍｍである。
追加的または代替的に、コーン８０９は、アパチャ（又は開口）８４８を含んでよい。アパチャ（又は開口）８４８は、図５０～図６１に関連して説明するコーン６０９のホール（又は孔）６４８と同一であっても、同様であってもよい。一実施形態において、アパチャ（又は開口）８４８は、コーンの外縁部（又は外側のエッジ）８４７から離間している（又は間隔をあけて配置されている）。アパチャ（又は開口）は、セトラ・デバイス８００の内部において、ほぼ垂直（方向）に延在するアライメント・ロッドを受容するように適合されている。アパチャ（又は開口）は、円形の形状を有してよい。しかしながら、アパチャ（又は開口）の他の形状も考えられる。
アパチャ（又は開口）８４８は、突出部８１３の側または突出部（又はプロジェクション）８１３の反対側に交互のパターンで形成されてよい。このようにして、アライメント・ロッドがアパチャ（又は開口）に通されると、突出部８１３は、互いの上方に整列せず、オフセットされた突出部によって、各コーンの上側に所望の間隔８５６が提供されている。
コーンは、外縁部（又は外側のエッジ）８４７から外側（方向）に延在する突出部８４２を含んで成る。突出部８４２は、コーン８０９を整列（又はアライメント）させるために使用することができる。いくつかの実施形態において、突出部８４２は、円筒部分８０８の内壁部８１９に接触してよい。あるいは、突出部８４２は、内壁部から離間してよい（又は間隔をあけて配置されてよい）。
上方部分８０３Ａは、円筒部分８０８の上方の端部（又は上端）８１８に接続されている。注目すべきは、セトラ・デバイス８００の上方部分８０３Ａは、円錐形の形状を有している。より具体的には、そして、ここで図８１～図８２を参照すると、上方部分８０３Ａは、円錐部分８３０によって分離される第１端部８２８と第２端部８２９とを有する。
第１端部８２８は、概して、円形であり、第１直径を有する。一実施形態において、第１直径は、コーン８０９の第１開口部８４４の内径よりも大きい。さらに、第１端部８２８の第１直径は、コーンの第２開口部８４６の内径よりも小さい。
第１端部８２８は、下方円錐部分８０３Ｂに対して配向（又は配置）されている（又は向けられている）。より具体的には、第１端部８２８は、円筒部分８０８の下方の端部（又は下端）８１７と、上方の端部（又は上端）８１８との間に位置付けられている（又は配置されている）。また、第１端部８２８は、複数のコーンの最も上方のコーン８０９Ａの第１開口部８４４と第２開口部８４６との間に位置付けられている（又は配置されている）ように記載することもできる。したがって、第１端部８２８は、円筒部分８０８に窪んでいる（又は凹面又はレセスを形成している）。
円錐部分８３０は、最も上方のコーン８０９Ａの内表面８１４の少なくとも一部にほぼ対応する形状を有している。一実施形態において、円錐部分８３０の垂直（方向）の断面は、非線形（又は線形ではない）ライン（又は線）を規定している。ライン（又は線）は、コーンの内表面８１４の形状に一致するスロープ（又は傾斜又は勾配）および形状を有してよい。このようにして、円錐部分８３０は、内表面８１４から所定の距離８５８だけ離間している（又は間隔をあけて配置されている）。距離８５８は、必要に応じて、約２ｍｍと約３０ｍｍとの間、または約５ｍｍである。一実施形態において、距離８５８は、隣接するコーンの間の距離８５６にほぼ等しい。
このような上方部分８０３Ａの形状および構成は有益である。なぜなら、最も上方のコーン８０９Ａの内表面８１４の上側の空間（又はスペース）のボリューム（又は容量又は容積又は体積）を減少させるからである。このようにして、セトラ・デバイス８００の効率を犠牲にすることなく、セトラ・デバイス８００の液体の合計のボリューム（又は容量又は容積又は体積）および結果として生じる合計の重量を減少させることができる。さらに、最も上方のコーン８０９Ａの内表面８１４の上方の液体のボリューム（又は容量又は容積又は体積）を減少させると、セトラ・デバイス８００の内部における流体の循環が改善される。また、セトラ・デバイスのボリューム（又は容量又は容積又は体積）を減少させることによって、セトリングデバイスの内部の流体のボリューム（又は容量又は容積又は体積）も減少する。それによって、流体の温度を調整することを容易にし、流体のコンディション（又は状態又は条件）（例えば、そのｐＨ、ならびに溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアのレベル）ならびに流体の栄養（又は養分）を制御することがより容易になる。
上方円錐部分８０３Ａの第２端部８２９は、外縁部（又は外側のエッジ）を有する。外縁部は、概して、円形であり、なおかつ第１直径よりも大きい第２直径を有するものである。第２直径は、円筒部分８０８の直径にほぼ等しい。第２端部８２９は、円筒部分８０８の上方の端部（又は上端）８１８に相互接続されている。
上方円錐部分８０３Ａは、複数のポート８５３Ａ、８５４Ａを含んでよい。ポート８５３Ａ、８５４Ａは、本開示に記載される他のポート６５３Ａ、６５４Ａと同じであってよく、同一または同様の方法で使用されてよい。
上方円錐部分８０３Ａの第２端部８２９は、少なくとも１つのポート８５４Ａを有する。ポート８５４Ａは、内壁部８１９と、コーン８０９の外縁部（又は外側のエッジ）８４７との間の環状の空間（又はスペース）８５２の上側に位置付けられている（又は配置されている）。必要に応じて、第２端部８２９は、２個～１４個、または１２個のポート８５４Ａを含んで成る。ポート８５４Ａは、第２端部８２９のまわりに実質的に均等に離間してよい（又は間隔をあけて配置されてよい）。
導管（又はコンジット）８６０は、ポート８５４Ａに接続されてよい。一実施形態において、導管は、ポートを通って延在している。あるいは、導管８６０は、セトラ・デバイス８００の内部に延在するポート８５４Ａの一部に接続されてよい。それにもかかわらず、導管８６０は、環状の空間（又はスペース）８５２において、下方に延在するように位置付けられてよい（又は配置されてよい）。
導管８６０は、本開示で記載される全ての実施形態の導管６６０と同一であっても、同様であってもよい。したがって、導管８６０は、内部ルーメン（又は内部管腔）と、オリフィス（又は穴）８６３とを含んでよい。これらは、セトラ・デバイス８００から流体を取り出す（又は引き出す）ためのものである。オリフィス８６３は、導管の長さに沿った任意の位置（又はポジション）に形成されてよい。したがって、オリフィス８６３を使用することによって、環状の空間（又はスペース）８５２の任意のレベル（又は高さ）から流体を取り出してサンプリングすることができる。付加的または代替的に、流体のサンプルを様々なレベル（又は異なるレベル）でオリフィス８６３から取り出してよい（又は引き出してよい）。そうすることによって、流体において、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアがセトラ・デバイスの全体を通して均一に分布し、許容可能な範囲内にあるかを決定している。このようにして、ユーザは、流体をモニタリング（又はモニター）することができる。それによって、流体を確実にセトラ・デバイスの内部において均一に循環させることができ、流体のフロー（又は流れ）が阻害される可能性のある場所（又はロケーション）を同定（又は特定）することができる。
追加的または代替的に、導管８６０は、必要に応じて、セトラ・デバイスにおいて、流体のコンディション（又は状態又は条件）を測定するためのセンサを含んでよい。例えば、導管８６０は、流体のｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの１以上を測定するためのセンサ８２２を含んでよい。追加的または代替的に、導管８６０は、流体の温度を測定するためのセンサ８２６を含んでよい。センサ８２２および／または８２６は、本開示に記載される全ての実施形態のセンサ６２２および６２６と同一であっても、同様であってもよい。
一実施形態において、トランスミッション・ライン８２０は、ポート８５４Ａを通して、導管８６０に挿入されている。トランスミッション・ライン８２０は、導管８６０に関連付けられたセンサ８２２（又は結合したセンサ８２２）からデータを受け取ることができ、かかるデータをディスプレイまたは制御システム（例えば、ラップトップ・コンピュータまたはパーソナル・コンピュータ）に送ることができる。
一実施形態において、トランスミッション・ライン８２０は、光ファイバーケーブルである。導管は、蛍光センサ（又は蛍光色素センサ（fluorescent dye sensor））６２２からデータ（又は光）を受け取るための透明シールを含んで成る。蛍光センサ（又は蛍光色素センサ）は、セトラ・デバイス８００の内部の流体と接触する導管８６０の外側に固定（又は貼付）されてよい。蛍光センサ（又は蛍光色素センサ）は、流体中のｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの１以上を測定することができる。
追加的または代替的に、導管８６０は、必要に応じて、温度センサ８２６を含んでよい。温度センサ８２６は、導管の端部に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。しかし、温度センサは、導管の任意の他の位置（又はポジション）に配置されてよい。一実施形態において、温度センサ８２６は、熱伝導性シール（例えば、金属ディスク）を含んで成る。そうすることで、温度（Ｔ）を測定するために、導管８６０にデータ・ライン８２４または熱電対が挿入できるようになる。セトラ・デバイス８００とともに、当業者に知られている他の温度センサ８２６が使用されてよい。
一実施形態において、ケーブル８２０、８２４が導管８６０から延在している。これらは、センサ８２２／８２６から、電子ハブまたは制御システムにデータを送るためのものである。一実施形態において、制御システムは、ラップトップ・コンピュータまたはデスクトップ・コンピュータである。
センサ８２２、８２６を制御システムに接続するために、当業者に知られている任意の適切な手段を使用することができる。例えば、一実施形態において、センサ８２２、８２６は、制御システムに無線（又はワイヤレス）でデータを送信する。一実施形態において、センサは、Ｗｉ－Ｆｉ、ＢｌｕｅｔｏｏｔｈＴＭ、ＮＦＣ、他の無線（又はワイヤレス）の通信プロトコルを使用して制御システムにデータを送信する。
ここで、図８１を参照すると、導管８６０は、任意の所望の長さを有してよい。さらに、導管８６０は、様々な長さ（又は異なる長さ）を有することができる。例えば、第１導管８６０Ａは、第１の長さを有することができる。第１の長さは、第２導管８６０Ｂの第２の長さよりも短い長さである。同様に、第１導管８６０Ａの第１オリフィス８６３Ａは、第２端部８２９からの第１の距離を形成することができる。第１の距離は、第２オリフィス８６３Ｂの第２端部８２９からの第２の距離よりも短い距離である。
追加的または代替的に、第１導管８６０Ａに関連付けられる（又は結合される）第１のセンサ８２２／８２６は、セトラ・デバイスの第１のレベル（又は高さ又は大きさ）において、流体のコンディション（又は状態又は条件）を測定することができる。第２導管８６０Ｂに関連付けられる（又は結合される）第２センサ８２２／８２６は、第１のレベル（又は高さ又は大きさ）よりも低い第２のレベル（又は高さ又は大きさ）において、流体のコンディション（又は状態又は条件）を測定することができる。上記で説明した通り、これは有益である。流体は、確実に、セトラ・デバイスを通って均一に流れ、流体中のｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアならびに流体の温度が、セトラ・デバイス全体を通して、均一に分布することを確実にする。
ここで、図８１～図８２を参照すると、少なくとも１つのポート８５３Ａが、上方円錐部分８０３Ａの第１端部８２８を通って延在している。ポート８５３Ａは、セントラル・チャネル８４５の上側に位置付けられている（又は配置されている）。セントラル・チャネル８４５は、コーン８０９の第１開口部８４４によって規定されるものである。必要に応じて、第１端部８２８は、２個から１０個、または７個のポート８５３Ａを含んで成る。
導管８６０は、ポート８５３Ａから、セントラル・チャネル８４５の内部に延在することができる。例えば、導管８６０は、ポート８５３Ａから、最も上方のコーン８０９Ａの第１開口部８４４を越えて、下方に延在するのに十分な長さを有することができる。
導管８６０は、セトラ・デバイスから流体を取り出す（又は引き出す）こと、および／または流体のコンディション（又は状態又は条件）を測定することに使用されてよい。例えば、導管８６０Ｅは、セントラル・チャネル８４５に位置付けられる自由端８６４（又は配置される自由端８６４）を有してよい。必要に応じて、導管８６０Ｅを通るルーメン（又は管腔）が、導管８６０Ｅを通して流体を取り出す（又は引き出す）ことができるように、自由端８６４まで延在している。
追加的または代替的に、オリフィス８６３Ｅは、導管８６０Ｅの長さに沿う任意の位置（又はポジション）に形成されてよい。このようにして、セントラル・チャネル８４５の任意のレベル（又は高さ又は大きさ）において、流体８６３Ｅは、オリフィス８６３Ｅを通して、取り出されてよい（又は引き出されてよい）。
導管８６０Ｅを通して、セントラル・チャネル８４５から流体を取り出す（又は引き出す）ことは、環状の空間（又はスペース）８５２において、上方に流体を流すことを促進することができる。そうすることで、流体に含まれる細胞または粒子がコーンに沈降（又はセトリング）し、セントラル・チャネル８４５に向かって移動し、その後、下方円錐部分８０３Ｂに向かって、下方に移動するようになる。
一実施形態において、導管８６０Ｃまたは８６０Ｄは、本開示で記載される通り、センサ８２２および／または８２６を含んでよい。したがって、セントラル・チャネル８４５における流体のコンディション（又は状態又は条件）（例えば、Ｔ(温度）、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの１以上）をセントラル・カラム８４５で測定することができる。このようにして、セントラル・カラム８４５の内部に位置付けられる（又は配置される）センサ８２２／８２６からのデータと、環状の空間（又はスペース）８５２の内部に位置付けられる（又は配置される）同様のセンサ８２２／８２６からのデータとを比較することによって、セトラ・デバイスにおける流体の差異を同定（又は特定又は決定）することができる。Ｔ（温度）、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアにおける差異が同定（又は特定又は決定）されると、セトラ・デバイスに入る流体のフロー・レート（又は流速又は流量）またはセトラ・デバイスから出る流体のフロー・レート（又は流速又は流量）を調整してよい。追加的または代替的に、セトラ・デバイスにポンピングによって入れる様々な液体メディア（又は培地又は媒体）成分（又は液体培地成分又は液体媒体成分）（又は異なる液体メディア（又は培地又は媒体）成分（又は液体培地成分又は液体媒体成分））のフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニュピレーション）してよい。
ここで、図８０および図８３～図８５を参照すると、セトラ・デバイス８００は、必要に応じて、本開示の別の実施形態に従うディストリビュータ８７０を含んで成る。ディストリビュータ８７０は、流体（例えば、液体（又はリキッド）または気体（又はガス）のいずれか）をセトラ・デバイスに導入するように構成されている。
ディストリビュータ８７０は、アパチャ（又は開口）８７６を含んで成る。アパチャ（又は開口）８７６は、流体を放出するように位置付けられている（又は配置されている）。流体は、コーンの外縁部（又は外側のエッジ）と、円筒部分８０８の内壁部８１９との間の環状の空間（又はスペース）８５２に入って、上方に流すことができる。アパチャ（又は開口）８７６は、ディストリビュータ８７０を通る流体、細胞または粒子の輸送を促進するような寸法（又は大きさ又はサイズ）に調節されている。アパチャ（又は開口）８７６は、全て同じ方向に配向（又は配置）されてよい。あるいは、アパチャ（又は開口）のいくつかは、様々な方向（又は異なる方向）または反対の方向に向けることができる。必要に応じて、１以上のアパチャ（又は開口）８７６が、長手軸８５０を横切る方向に配向（又は配置）されてよい。追加的または代替的に、アパチャ（又は開口）のいくつかは、半径方向または軸方向に配向（又は配置）されてよい。
ディストリビュータ８７０は、概して、第１リング８７４Ａを含んで成る。第１リング８７４Ａは、複数のコーンのうち最も下方のコーン８０９Ｚの下側に位置付けられるものである（又は配置されるものである）。一実施形態において、第１リングは、最も下方のコーン８０９Ｚの第１開口部８４４と第２開口部８４６との間に位置付けられている（又は配置されている）。第１リング８７４Ａは、最も下方のコーン８０９Ｚの外表面８１６のまわりに延在している。第１リングは、複数のアパチャ（又は開口）８７６を含んで成る。ここを通って、流体が流れることができる。
第１チューブ８７２Ａは、上方円錐部分８０３Ａに第１リング８７４Ａを接続する。第１チューブは、内部ルーメンを通して、流体が第１リングを出たり入ったりして流体を輸送する。一実施形態において、第１チューブ８７２Ａは、環状の空間（又はスペース）８５２において、上方に延在し、第２端部８２９のポート８５４Ａまで延在する。必要に応じて、第１チューブ８７２Ａは、ポート８５４Ａを通って延在している。あるいは、第１チューブは、セトラ・デバイス内のポート８５４Ａの一部に接続されている。
第１リングは、任意の数の第１のチューブを含んでよい。例えば、１本から５本の第１チューブが第１のリングに接続されてよい。一実施形態において、第１リング８７４Ａは、３本の第１チューブ８７２Ａを有する。
一実施形態において、最も下方のコーン８０９Ｚは、第１リング８７４Ａに接触している。必要に応じて、第１リング８７４Ａは、複数のコーン８０９をサポート（又は支持）する。一実施形態において、第１リングは、セトリングデバイスの内部で複数のコーン８０９をサポート（又は支持）する。この態様において、コーンは、第１リングおよびそのチューブ８７２Ａによって、ハウジングの上方部分８０３Ａから吊り下げられているものとして説明されてよい。
さらに、また、第１リングと、最も下方のコーン８０９Ｚとの接触は、ハウジングの内部において、複数のコーンの適切な整列（又はアライメント）を確実にするのに有益に役立つ。例えば、一実施形態において、第１リングおよびその垂直（方向）のチューブ８７２Ａは、コーンの第１開口部８４４を長手軸８５０にセンタリングまたは整列（又はアライメント）させるのに役立つ。そして／または、コーンの外縁部（又は外側のエッジ）８４７と、ハウジングの内壁部８１９との間の空間（又はスペース）を確保して、環状の空間（又はスペース）８５２を規定するのにも役立つ。あるいは、第１リング８７４Ａは、最も下方のコーン８０９Ｚから離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
必要に応じて、チューブ８７２Ａは、コーンの一部と接触している。一実施形態において、チューブ８７２Ａは、コーンの外縁部（又は外側のエッジ）８４７と接触している。あるいは、チューブ８７２Ａは、コーンのスロットまたはアパチャ（又は開口）８４８を通って延在している。このようにして、チューブ８７２Ａは、コーンの意図しない運動（又は移動）または不注意な運動（又は移動）を防止することができる。
追加的または代替的に、ディストリビュータ８７０は、必要に応じて、第２リング８７４Ｂを含んでよい。第２リングは、リングとセトラ・デバイスとの間に流体を流すために複数のアパチャ（又は開口）８７６を有する。一実施形態において、第２リングのアパチャ（又は開口）８７６は、そこを通る液体のフロー（又は流れ）を促進するように適合されている。例えば、一実施形態において、第２リングのアパチャ（又は開口）は、第１リングのアパチャ（又は開口）の第１の寸法（又は大きさ又はサイズ）よりも大きい第２の寸法（又は大きさ又はサイズ）を有する。一実施形態において、第１リングのアパチャ（又は開口）は、それを通る気体（又はガス）のフロー（又は流れ）を促進するように適合されている。
第２リング８７４Ｂは、第１リング８７４Ａの下側に位置付けられてよい（又は配置されてよい）。一実施形態において、第２リング８７４Ａは、第１リング８７４Ａと、複数のコーンのうち最も下方のコーン８０９Ｚの第１開口部８４４との間に位置付けられている（又は配置されている）。
第２リング８７４Ｂは、最も下方のコーン８０９Ｚの外表面８１６のまわりに延在している。一実施形態において、第２リングは、第２直径を有する。第２直径は、第１リング８７４Ａの第１直径よりも小さい。
内部ルーメン（又は内部管腔）を有する第２チューブ８７２Ｂは、第２リング８７４Ｂを上方の円錐部分８０３Ａに接続する。ルーメン（又は管腔）は、流体が第２リングを出たり入ったりして流体を輸送することができる。一実施形態において、第２チューブ８７２Ｂは、環状の空間（又はスペース）８５２内で、第２端部８２９のポート８５４Ａまで上方に延在する。必要に応じて、第２チューブ８７２Ｂは、ポート８５４Ａを通って延在する。あるいは、第２チューブは、セトラ・デバイスの内部のポート８５４Ａの一部に接続されている。
一実施形態において、第２リング８７４Ｂは、３本の第２チューブ８７２Ｂを有する。あるいは、第２リング８７４Ｂは、１本～５本の第２チューブ８７２Ｂに接続されてよい。
必要に応じて、第２リングは、セトリングデバイスの内部において、複数のコーン８０９をサポート（又は支持）する。例えば、コーンは、第２リングおよびそのチューブ８７２Ｂによって、ハウジングの上方部分８０３Ａから吊り下げられてよい。追加的または代替的に、第２リングおよびそのチューブ８７２Ｂは、コーンの第１開口部８４４を長手軸８５０にセンタリングまたは整列（又はアライメント）させるのに役立つ。そして／またはコーンの外縁部（又は外側のエッジ）８４７と、ハウジングの内壁部８１９との間の空間（又はスペース）を確保して、環状の空間（又はスペース）８５２を規定するのに役立つ。あるいは、第２リング８７４Ｂは、最も下方のコーン８０９Ｚから離間している（又は間隔をあけて配置されている）。
追加的または代替的に、チューブ８７２Ｂは、コーン８０９の一部（例えば、コーンの外縁部）と接触している。このようにして、チューブ８７２Ｂは、コーンの意図しない運動（又は移動）または不注意な運動（又は移動）を防止することができる。一実施形態において、チューブ８７２Ｂは、コーンのスロットまたはアパチャ（又は開口）８４８を通って延在している。
一実施形態において、第１リング８７４Ａおよび第２リング８７４Ｂを別々に形成する。第１リング８７４Ａは、第１流体をセトラ・デバイス８００に導入することができる。第２リング８７４Ｂは、第２流体をセトラ・デバイスに導入することができる。このようなことは有益である。なぜなら、いくつかの操作（又は作動又は運転又はオペレーション）において、第１流体が、セトリングデバイスに導入されるとき、第２流体から分離されるべきであるからである。第１リング８７４Ａおよび第２リング８７４Ｂは、必要に応じて、セトラ・デバイスから流体を取り出す（又は引き出す）ために使用されてよい。
一実施形態において、セトラ・デバイスの操作（又は作動又は運転又はオペレーション）の間、空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の１以上が、ディストリビュータ８７０の第１リング８７４Ａを通って、セトリングデバイスに導入される。追加的または代替的に、液体メディア（又は培地又は媒体）成分（又は液体培地成分又は液体媒体成分）は、ディストリビュータの第２リング８７４Ｂを通して、ポンピングすることができる。第１リング８７４Ａおよび第２リング８７４Ｂを通る流体のフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）することによって、セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの１以上を制御する。必要に応じて、コンピュータ制御のマルチ・ガス・マス・フロー・コントローラを使用して、セトリングデバイスにポンピングして入れられる流体のレート（又は速度又は量）およびセトリングデバイスからポンピングして出される流体のレート（又は速度又は量）を制御する。
本開示の実施形態のセトラ・デバイス６００および８００の操作（又は作動又は運転又はオペレーション）において、様々な寸法（又は異なる寸法）（又は大きさ又はサイズ）の細胞および／または粒子を含んで成る細胞培養液は、ボトム・ポート６５３Ｂおよび／または６５４Ｂ、８５３Ｂならびにディストリビュータ６７０、８７０の１以上を介して、セトラ６００、８００にポンピングによって入れられる。リターン・フローは、セントラル・ボトム・ポート６５３Ｂ、８５３Ｂを介して、インレット（又は入口）のフロー・レート（又は流速又は流量）よりも低いレート（又は速度又は量）でポンピングにより出されて、インレット流体（又は入口流体）の所望のフラクション（又は画分又は部分）を、コーン６０９、８０９のまわりの環状の空間（又はスペース）６５２、８５２に流して上昇させて、コーンの間のコニカル・チャネルを通って下り、セントラル・オープン・チャネル６４５、８４５を介して再び上昇して流れ、トップ・セントラル・ポート６５３Ａ、８５３Ａから出るように強制する。
必要に応じて、１以上のポート６５３、６５４、８５３、８５４にヒータを接続することができる。それにより、セトラ６００、８００の内部の液体の温度を調整することができる。例えば、一実施形態において、インレットの細胞培養のメディア（又は培地又は媒体）を加熱または冷却する熱交換器を、ボトム・サイド・ポート６５４Ｂ、セントラル・ポート６５３Ｂ、８５３Ｂ、またはアウター・ポート６５４Ａ、８５４Ａに接続することができる。
より大きく、より速く沈降する生きた幹細胞、または細胞クラスター、またはマイクロキャリア・ビーズは、リサイクル（又は循環又は再利用）または回収（又は収穫又はハーベスト）のために、コーンの円錐表面上に沈降（又はセトリング）し、滑り落ち、中央の開口部６４５、８４５を介して、セントラル・ボトム・ポート６５３Ｂ、８５３Ｂに回収される。より遅いまたは沈降しないエクソソーム、より小さな死細胞および細胞破片、またはより小さな単一の生きた幹細胞は、セントラル・オープン・チャネル６４５、８４５と同様に、コーンと、セトラ・ハウジングの内表面との間の環状の空間（又はスペース）において、液体の上方への流れ（又はフロー）によって洗浄され、トップ・セントラル・アウトレット・ポート６５３Ａ、８５３Ａを介して搬出される。
数値流体力学（computational fluid dynamic）（ＣＦＤ）によるシミュレーションによって、本開示のセトラ・デバイスのフロー・チャネル（又は流路）を通る流体のフローパターンが確認されている。また、本開示のセトラ・デバイスの実施形態の構成要素（又は要素又はエレメント）の設計を導くために広範に使用されている。
上記の説明によると、フローパターンは、１以上の入口ポート６５４Ｂを介して、ディストリビュータ６７０、８７０を通して、細胞培養液の連続ポンピング中に起こるが、いくつかのバイオ医薬品の用途（例えば、フェッドバッチ・バイオリアクタからの細胞培養ブロスの清澄化）では、すべての細胞培養ブロスをポンピングにより入れた後にセトラ・デバイス６００、８００内に残る清澄化された上清に含まれる分泌物（又は産物）の大部分を回収することが望ましい。トップ・サイド６０３Ａ、８０３Ａに任意（又はオプション）のポート６５４Ａ、８５４Ａを設け、チューブ６６０、８６０を挿入することによって、セトラ・デバイスの内部に残った清澄化された上清を吸引（又はアスピレーション）し、清澄化された上清に含まれる価値のある産物を最大限に回収することが有用である。セトラ・デバイス６００、８００の他の潜在的な用途（例えば、細胞の洗浄、濃縮および回収（又は収穫又はハーベスト））では、任意（又はオプション）のトップ・サイド・ポート６５４Ａ、８５４Ａは、洗浄液を吸引または除去するのに有用であってよい。その一方で、沈降（又はセトリング）した細胞、細胞クラスターまたはマイクロキャリア・ビーズが、ボトム・ポート６５３Ｂ、８５３Ｂで濃縮および回収（又は収穫又はハーベスト）される。このとき、これらの敏感な細胞は、同じ処理のために現在使用されているデバイス（又は装置）のせん断誘発遠心力（shear-inducing centrifugal forces）に供されることがない。かかる直線状または弓形（又は弧状又はアーチ状）のコニカル・セトラ・チャネルのいずれかを通って、液体が上方またたは下方に流れると、その速度が劇的に変化する。これは、液体のフロー（又は流れ）に対する断面積が半径とともに増大することに起因する。したがって、沈降（又はセトリング）する粒子のフローレート（又は流速又は流量）に関する従前の学術研究、および清澄化された上清の所望のレート（又は速度又は量）（１つの粒子サイズ（又は粒子径又は粒径）しかないと仮定する）に対する直線状の傾斜したセトラの寸法（又は大きさ又はサイズ）を調節するための単純な代数方程式は、本開示のコーンの円錐形または略円錐形の表面には容易に適用することができない。
多くの自己および同種の細胞治療製造プロトコルは、無菌の閉鎖型のフロー・スルー・デバイスにおいて、細胞および粒子を穏やかに分離する必要がある。例えば、サスペンジョン・バイオリアクタのマイクロキャリア・ビーズでの間葉系幹細胞（ＭＳＣ）のエクソビボ（ex vivo）での増殖（又は成長）では、ビーズ上で細胞がコンフルエンスに達した後、酵素による細胞の剥離が行われ、その後、ビーズからＭＳＣが続いて分離されている。現在、幹細胞（約２０ミクロン（μｍ））とマイクロキャリア・ビーズ（約５００ミクロン（μｍ））の分離は、約１００ミクロン（μｍ）の開口部を有する滅菌スチールメッシュに混合物を通すことによって行われている。幹細胞に大きなせん断による損傷（又はダメージ）が与えられる。この分離プロセスによって回収（又は収穫又はハーベスト）される成長（又は増殖）した幹細胞の約１５％が失われる。別の例は、多能性幹細胞（ＰＳＣ）を細胞クラスターやオルガノイドに成長（又は増殖）させる場合の例である。ＰＳＣの成長（又は増殖）には、Ｔ字フラスコやシェイクフラスコなどの小型バイオリアクタでＰＳＣを高速で成長（又は増殖）させることをサポートするため、毎日、培地（又は媒体又はメディア）の交換を行う必要がある。しかし、毎日の培地（又は媒体又はメディア）の交換の間、バイオリアクタの内部に細胞クラスターを維持することは困難である。たとえ細心の注意を払ったとしも、フラスコから使用済みの培地（又は媒体又はメディア）をゆっくりとピペッティングする間、細胞クラスター（約１００ミクロン（μｍ））は、著しく損失することを経験する。
これに対して、本開示のセトラ・デバイスでは、細胞の損失（又はロス）および損傷（又はダメージ）が少ないという結果をもたらす。より具体的には、本開示のセトラ・デバイスは、死んだチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞および細胞破片（＜８ミクロン（μｍ））を生細胞（＞１２ミクロン（μｍ））から分離することができる。また、本開示のセトラ・デバイスは、いくつかの実施形態において、２０ミクロン（μｍ）の細胞を５００ミクロン（μｍ）のビーズから分離することができる。さらに、いくつかの実施形態（ｐＨおよび溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度に関するセンサを含むもの）において、本開示のセトラ・デバイスの内部において、これらの培養パラメータの制御（又はコントロール）は、内部の様々な幹細胞（ＰＳＣ、ＭＳＣ）の成長（又は増殖）を促進し、細胞、細胞クラスターおよびマイクロキャリア・ビーズへのせん断ダメージ（シア・ダメージ（shear damage））をなくす。センサにより、リアルタイムまたは定期的なサンプリングのインターバルで、外来性作用因子（例えば、微生物）による汚染を迅速に検出することができる。また、本開示のセトラ・デバイスは、幹細胞の増殖、分化、濃縮、回収（又は収穫又はハーベスト）に使用することができる。このとき、セトラ・デバイスをインキュベータ内で維持したり、セトラ・デバイスをインキュベータとバイオセーフティ・キャビネットとの間に輸送する必要がない。
一実施形態において、本開示のセトラ・デバイスは、パーフュージョン・バイオリアクタの用途で操作（又は作動又は運転）させることができ、使用済みの培地（又は媒体又はメディア）の連続除去中において、セトラ・デバイスから死細胞および細胞破片（寸法（又は大きさ又はサイズ）＜１０ミクロン（μｍ））を分離して除去し、生きた生産的なＣＨＯ細胞（１２～２４ミクロン（μｍ））をセトラ・デバイスに戻してリサイクル（又は再利用又は循環）させる。このようにして、本開示のセトラ・デバイスは、多くの幹細胞の増殖（又は成長）および回収（又は収穫又はハーベスト）のプロトコルが経験する以下の２つの大きな問題を解消する。
（ｉ）バイオセーフティ・キャビネットでのデイリー・オープン・オペレータ・マニピュレーションの工程（又はステップ）であって、細胞の増殖（又は成長）を維持するための培地（又は媒体又はメディア）の交換操作のための工程（又はステップ）、および
（ｉｉ）使用済みの培地（又は媒体又はメディア）の除去プロセス中における幹細胞および細胞クラスターの再発性損失（又はリカレント・ロス）。
より具体的には、いくつかの実施形態において、本開示のセトラ・デバイスは、バイオセーフティ・キャビネットでのオープン・オペレータ・マニピュレーションを必要とせず、使用済みの培地（又は媒体又はメディア）の除去の間に生存幹細胞または細胞クラスターが損失しないので、これら２つの問題を排除している。
（ｉ）バイオセーフティ・キャビネットでのデイリー・オープン・オペレータ・マニピュレーションの工程（又はステップ）であって、細胞の増殖（又は成長）を維持するための培地（又は媒体又はメディア）の交換操作のための工程（又はステップ）、および
（ｉｉ）使用済みの培地（又は媒体又はメディア）の除去プロセス中における幹細胞および細胞クラスターの再発性損失（又はリカレント・ロス）。
より具体的には、いくつかの実施形態において、本開示のセトラ・デバイスは、バイオセーフティ・キャビネットでのオープン・オペレータ・マニピュレーションを必要とせず、使用済みの培地（又は媒体又はメディア）の除去の間に生存幹細胞または細胞クラスターが損失しないので、これら２つの問題を排除している。
本開示のセトラ・デバイスは、さらなる利点（例えば、セトラ・デバイス内の液体培地（又は液体媒体又はリキッド・メディア）の細胞培養パラメータを机上で制御すること）を提供する。対照的に、他の全ての市販の入手可能な組織培養フラスコのスタックは、インキュベータ中に置かれる必要がある。さらに、本開示のセトラ・デバイス内の円錐表面上で成長（又は増殖）する付着細胞に緩やかに流れ落ちる液体は、他の細胞培養システムが付着細胞で培地（又は媒体又はメディア）を約２４時間にわたって静置または未混合のままで維持するのに対して、酸素添加した新鮮な培地（又は媒体又はメディア）で細胞をパーフュージョン（又は灌流）する。
本開示のセトラ・デバイスのいずれかにおいて、液体は、ポートまたは開口部と液体連通している１以上のポンプ（例えば、ぜん動ポンプ）によって、セトリングデバイスのハウジング内のポートまたは開口部のいずれかに方向付けられ得るか（又は誘導され得るか又は導入され得るか）、またはそこから取り出されてよい（又は引き出されてよい）。このようなポンプ、または他の手段（液体をセトラ・デバイスに流入またはセトラ・デバイスから流出させるもの）は、連続的または断続的に操作（又は作動又は運転）させることができる。断続的に操作（又は作動又は運転）させる場合、ポンプが停止している期間（又はオフの期間）において、周囲の流体が静止している間に粒子または細胞の沈降（又はセトリング）が起こる。これにより、既に沈降した粒子や細胞は、液体の上昇流に妨げられることなく、傾斜した円錐表面を滑り落ちることができる。断続操作は、細胞が下方に滑り落ちる速度を向上させることができ、それによって細胞の生存率（又はバイアビリティ）と生産性（又はプロダクティビティ）を向上させることができるという利点がある。具体的な実施形態において、バイオリアクタまたは発酵培地（又は発酵媒体又は発酵メディア）から本開示のセトラ・デバイスに細胞の液体懸濁液を方向付ける（又は誘導又は導入する）ためにポンプが使用される。
ボトム・サイド・ポート６５４Ｂを通して、あるいはディストリビュータ６７０、８７０を通して、新鮮な培地（又は媒体又はメディア）をポンピングすることによって、本開示のセトラ・デバイスのセントラル・トップ・ポート６５３Ａ、８５３Ａから、使用済みの媒体（又は媒体又はメディア）を連続的に除去することができる。これにより、使用済みの培地（又は媒体又はメディア）の除去中に生細胞または細胞クラスターが失われることを防止する。他の全てのスケール変更が可能な付着細胞培養スタックは、その内部での毎日の手作業による培地交換操作のために、バイオセーフティ・キャビネットに搬送されなければならない。
最後に、利用可能な成長表面においてコンフルエンスまで成長（又は増殖）させた後の増殖幹細胞の回収（又は収穫又はハーベスト）は、インレット・メディア・ポート６５４Ｂまたはディストリビュータ６７０、８７０を介して、必要な酵素溶液をセトラ・デバイス６００、８００に添加し、剥離した細胞がコーンのセントラル・チャネル６４５、８４５に穏やかに滑り落ち、セントラル・ボトム・ポート６５３Ｂ、８５３Ｂから出るようにできることで容易に達成される。これに対して、他の付着細胞培養システムでは、バイオセーフティ・キャビネットの内部に手を入れて、広範囲にわたって作業することによって、剥離した幹細胞を回収（又は収穫又はハーベスト）する必要がある。
本開示の実施形態のセトラ・デバイスの試験から得られるサンプルのサイズ分布のデータは、約５０％の生存率のＣＨＯ細胞を示した（死細胞（８～１０μ）の小さなピークを示す）。セトラのトップ（又は頂部又は上部）の流出物は、より小さな死細胞および細胞破片（８μ未満）がトップ（又は頂部又は上部）の流出物において優先的に除去されることを非常に明確に示している。さらに、本開示のセトラ・デバイスを取り付けた当該パーフュージョン・バイオリアクタにおいて、ＣＨＯ細胞の生存率（又はバイアビリティ・パーセンテージ（％））は、７日間のフェッドバッチ培養で低下した典型例と比べて、約９０％まで回復する（パーフュージョン（又は灌流）のフローをオンにした後、すぐに、徐々に増加させて、バイオリアクタから死細胞および細胞破片を選択的に除去する）。
本開示のセトラ・デバイスは、２つの別々の装置を有益に置き換える統合されたバイオリアクタ／セトラとして操作（又は作動又は運転）させることができ、２つの現行のデバイス（又は装置）の間の細胞培養液の輸送に従来必要とされていた多くのぜん動ポンプを不要にする。したがって、このようなセトラ・デバイスは、細胞治療薬製造において、いくつかの重要な用途に使用することができる。例えば、以下の（ｉ）～（ｉｖ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
（ｉ）マイクロキャリア・ビーズから単一の幹細胞を穏やかに分離すること、
（ｉｉ）パーフュージョン操作で使用済みの培地（又は媒体又はメディア）を連続的に除去しながら細胞クラスターを完全に保持すること、
（ｉｉｉ）せん断による損傷なしに幹細胞を濃縮および回収（又は収穫又はハーベスト）すること、
（ｉｖ）セトラ・デバイスの内部にセンサを取り付けることによって、大きな面積を有する傾斜したセトリング表面の内側において、付着幹細胞を成長（又は増殖）させること（センサによって、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよびＴ（温度）を測定し、空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２、Ｎ２および空気（又はエア）が操作（又はマニピュレーション）された混合物をスパージングすることによって、および／または、ディストリビュータ６７０、８７０を通して、セトラ・デバイスにポンピングして入れる様々な液体メディア（又は媒体又は培地）成分（又は液体媒体成分又は液体培地成分）（又は異なる液体メディア（又は媒体又は培地）成分（又は液体媒体成分又は液体培地成分））のフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）することによって、これらの培養パラメータを制御（又はコントロール）している。
（ｉ）マイクロキャリア・ビーズから単一の幹細胞を穏やかに分離すること、
（ｉｉ）パーフュージョン操作で使用済みの培地（又は媒体又はメディア）を連続的に除去しながら細胞クラスターを完全に保持すること、
（ｉｉｉ）せん断による損傷なしに幹細胞を濃縮および回収（又は収穫又はハーベスト）すること、
（ｉｖ）セトラ・デバイスの内部にセンサを取り付けることによって、大きな面積を有する傾斜したセトリング表面の内側において、付着幹細胞を成長（又は増殖）させること（センサによって、ｐＨ、ＤＯ（溶存酸素）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよびＴ（温度）を測定し、空気（又はエア）、Ｏ２、ＣＯ２、Ｎ２および空気（又はエア）が操作（又はマニピュレーション）された混合物をスパージングすることによって、および／または、ディストリビュータ６７０、８７０を通して、セトラ・デバイスにポンピングして入れる様々な液体メディア（又は媒体又は培地）成分（又は液体媒体成分又は液体培地成分）（又は異なる液体メディア（又は媒体又は培地）成分（又は液体媒体成分又は液体培地成分））のフロー・レート（又は流速又は流量）を操作（又はマニピュレーション）することによって、これらの培養パラメータを制御（又はコントロール）している。
このようなセトラ・デバイスは、現在の最先端技術と比較して、多くの利点を提供する。例えば、以下の（ｉ）～（ｉｉｉ）の必要性を排除する。
（ｉ）セトラ・デバイスの内部のすべての培養パラメータを制御するために、セトラ・デバイスをインキュベータ内で維持すること、
（ｉｉ）無菌液体処理および細胞の回収（又は収穫又はハーベスト）のためにセトラ・デバイスをバイオセーフティ・キャビネット内で維持すること、
（ｉｉｉ）毎日の培地交換のためにインキュベータとバイオセーフティ・キャビネットとの間でセトラ・デバイスを往復させて輸送すること。
（ｉ）セトラ・デバイスの内部のすべての培養パラメータを制御するために、セトラ・デバイスをインキュベータ内で維持すること、
（ｉｉ）無菌液体処理および細胞の回収（又は収穫又はハーベスト）のためにセトラ・デバイスをバイオセーフティ・キャビネット内で維持すること、
（ｉｉｉ）毎日の培地交換のためにインキュベータとバイオセーフティ・キャビネットとの間でセトラ・デバイスを往復させて輸送すること。
追加の背景、文脈を提供し、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．セクション１１２に規定の記載要件をさらに満たすために、以下の文献が、参照により、その全体が本明細書中に組み込まれている（又は援用されている）。
欧州特許第ＥＰ０５２１５８３Ｂ１号、米国特許第１，７０１，０６８号、米国特許第２，２３０，３８６号、米国特許第２，２６１，１０１号、米国特許第２，３０７，１５４号、米国特許第２，６５１，４１５号、米国特許第５，６２４，５８０号、米国特許第５，８４０，１９８号、米国特許第５，９４８，２７１号、米国特許第６，１４６，８９１号、米国特許出願公開第２００５／０１９４３１６号、米国特許出願公開第２００７／０２４６４３１号、米国特許出願公開第２００９／１５９５２３号、米国特許出願公開第２０１１／０９７８００号、米国特許出願公開第２０１２／１８０６６２号、米国特許出願公開第２０１４／０１１２７０号、米国特許出願公開第２０１４／０２２５２８６号、および米国特許出願公開第２０１７／００９０４９０号。
欧州特許第ＥＰ０５２１５８３Ｂ１号、米国特許第１，７０１，０６８号、米国特許第２，２３０，３８６号、米国特許第２，２６１，１０１号、米国特許第２，３０７，１５４号、米国特許第２，６５１，４１５号、米国特許第５，６２４，５８０号、米国特許第５，８４０，１９８号、米国特許第５，９４８，２７１号、米国特許第６，１４６，８９１号、米国特許出願公開第２００５／０１９４３１６号、米国特許出願公開第２００７／０２４６４３１号、米国特許出願公開第２００９／１５９５２３号、米国特許出願公開第２０１１／０９７８００号、米国特許出願公開第２０１２／１８０６６２号、米国特許出願公開第２０１４／０１１２７０号、米国特許出願公開第２０１４／０２２５２８６号、および米国特許出願公開第２０１７／００９０４９０号。
本開示の上記の実施例は、例示および説明のために提示されたものである。かかる実施例は、本明細書に開示される形態に本開示を限定することは意図していない。その結果、本開示の説明の教示、および関連技術のスキルまたは知識に見合った変形（又はバリエーション）および修正（又はモディフィケーション）は、本開示の範囲内である。本明細書に提供される実施例に記載される特定の実施形態は、本開示を実施するために知られている最良の態様（又はベストモード）をさらに説明ことが意図されている。さらに、本開示の特定の用途または使用によって必要とされる様々な修正（又はモディフィケーション）を伴って、かかる実施形態または他の実施形態において、当業者が本開示を利用できるようにすることが意図されている。添付の特許請求の範囲は、従来技術によって許容される範囲において、代替の実施形態を包含するように解釈されることが意図されている。
本明細書の開示内容は、以下の態様を含み得る。
（態様１）
細胞治療製品、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモン、ワクチン、ウイルスベクターまたは遺伝子治療製品の製造での使用において操作可能なセトリングデバイスであって、当該セトリングデバイスは、下方円錐部分と、円筒部分と、複数のコーンと、上方部分と、外側導管とを含んで成り、
前記下方円錐部分は、ポートを有し、
前記円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、前記下方の端部は、前記下方円錐部分に接し、なおかつ前記下方円錐部分から上方に延在しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、前記複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部とを含んで成り、
第１開口部は、前記下方円錐部分に向けて配置されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
前記外縁部は、第２開口部の近くにあり、前記円筒部分の内壁部から離間しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記上方部分は、前記円筒部分の上方の端部に接続されており、
前記外側導管は、前記上方部分から延在し、なおかつ、前記円筒部分の内壁部と、前記コーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在している、
セトリングデバイス。
（態様２）
前記外側導管が、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されている、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様３）
前記外側導管が、当該セトリングデバイスから流体を取り出すためのルーメンおよびオリフィスを含んで成り、当該セトリングデバイスの内部において、所定のレベルで流体を取り出すために、前記円筒部分の上方の端部と下方の端部との間に前記オリフィスが位置付けられている、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様４）
当該セトリングデバイスの内部において、コンディションを測定するために、前記外側導管に関連付けられたセンサをさらに含んで成る、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様５）
前記センサは、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の少なくとも１つを測定するために操作可能である、態様４に記載のセトリングデバイス。
（態様６）
前記円筒部分の上方の端部と下方の端部との間に前記センサが位置付けられている、態様１～５のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様７）
前記上方部分の形状は、円錐形であり、前記上方部分は、第１端部と第２端部とを有し、第１端部は、第１直径を有し、第２端部は、第２直径を有し、第２直径は、第１直径よりも大きく、第１端部は、前記下方円錐部分に向けて配置されている、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様８）
前記上方部分の第１端部は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている、態様７に記載のセトリングデバイス。
（態様９）
前記上方部分の第１端部から延在する第２導管をさらに含んで成り、第２導管は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部を通って、下方に延在し、前記複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラムまで延在している、態様７に記載のセトリングデバイス。
（態様１０）
前記第２導管は、前記セントラル・カラムにおける流体のコンディションを測定するためのセンサを含んで成る、態様９に記載のセトリングデバイス。
（態様１１）
前記第２導管は、前記セントラル・カラムから流体を取り出すためのルーメンおよびオリフィスを有する、態様１～５または７～１０のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１２）
第１ディストリビュータ・エレメントをさらに含んで成り、第１ディストリビュータ・エレメントは、当該セトリングデバイスにおいて、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられており、第１ディストリビュータ・エレメントによって、当該セトリングデバイスに流体を導入するか、または当該セトリングデバイスから流体を取り出す、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様１３）
前記第１ディストリビュータ・エレメントは、第１リングを含んで成り、第１リングは、前記最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、前記環状の空間において上方に延在している第１チューブに接続され、なおかつ前記上方部分に接続されている、態様１２に記載のセトリングデバイス。
（態様１４）
第２ディストリビュータ・エレメントをさらに含んで成り、第２ディストリビュータ・エレメントは、当該セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第１ディストリビュータ・エレメントから離れており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第２リングと第２チューブとを含んで成り、
第２リングは、前記複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられており、
第２チューブは、前記環状の空間において、前記上方部分まで、上方に延在している、
態様１～５、７～１０または１２～１３のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１５）
前記第１ディストリビュータ・エレメントが、下方表面と、下方突部と、上方表面と、上方突部と、複数のホールとを有する本体を含んで成り、
前記下方突部は、前記下方表面から延在して、前記本体の下方表面と、前記下方円錐部分の内表面との間にチャネルを規定し、
前記上方突部は、前記上方表面から延在して、前記本体の上方表面と、前記複数のコーンの最も下方のコーンとの間に空間を規定し、
前記複数のホールは、前記本体を通して延在し、前記本体の大きな端部の近くにある、
態様１～５、７～１０または１２～１３のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１６）
前記複数のコーンの各コーンの内表面は、凸状であり、前記長手軸に対して、約５度と約８５度との間の角度で配向されており、
コーンの本体の長手方向の断面が、弓形の形状のラインを形成し、前記ラインは、第１開口部に近い第１曲率半径と、第２開口部に近い第２曲率半径とを有し、第２曲率半径は、第１曲率半径とは異なっている、
態様１～５、７～１０または１２～１３のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１７）
懸濁液中の粒子をセトリングするための方法であって、当該方法は、
セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することを含み、前記セトリングデバイスが、下方円錐部分と、円筒部分と、複数のコーンと、上方部分と、第１導管と、外側導管と、センサとを含んで成り、
前記下方円錐部分は、ポートを有し、
前記円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、前記下方の端部は、前記下方円錐部分に接し、なおかつ前記下方円錐部分から上方に延在しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、前記複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部とを含んで成り、
第１開口部は、前記下方円錐部分に向けて配置されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
前記外縁部は、第２開口部の近くにあり、前記円筒部分の内壁部から離間しており、
前記上方部分は、前記円筒部分の上方の端部に接続されており、
第１導管は、前記上方部分から延在し、オリフィスを含んで成り、前記オリフィスは、前記複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラム内に位置付けられており、
前記外側導管は、前記上方部分から延在し、なおかつ、前記円筒部分の内壁部と、前記コーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在しており、
前記センサは、前記外側導管に関連付けられており、
当該方法は、さらに、
前記外側導管に関連付けられたセンサを用いて、前記環状の空間において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することと、
第１導管のオリフィスを通して、清澄化した液体を回収することと、
前記下方円錐部分のポートから、濃縮された液体懸濁液を回収することと
を含む、方法。
（態様１８）
前記液体懸濁液が、以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ
（ａ）組み換え細胞懸濁液、アルコール発酵液、固体触媒粒子の懸濁液、都市下水、産業排水、哺乳動物の細胞、細菌の細胞、酵母の細胞、植物の細胞、藻類の細胞、植物の細胞、哺乳動物の細胞、マウスのハイブリドーマ細胞、幹細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、赤血球の前駆細胞および成熟細胞、心筋細胞、ビール中の酵母、および真核細胞、
（ｂ）ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）およびバチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）の少なくとも１つから選択される組み換え微生物細胞、および
（ｃ）マイクロキャリア・ビーズ、アフィニティ・リガンド、および表面活性化されたマイクロスフィア・ビーズの１以上
を含んで成り、清澄化され回収された液体は、少なくとも１つの生物学的な分子、有機化合物もしくは無機化合物、化学的な反応物、化学反応の生成物、炭化水素（例えば、テルペン、イソプレノイド、ポリプレノイド）、ポリペプチド、タンパク質（例えば、ブラゼイン、コロニー刺激因子)、アルコール、脂肪酸、ホルモン（例えば、インスリン、成長因子）、炭水化物、糖タンパク質（例えば、エリスロポエチン、モノクローナル抗体）、ビール、およびバイオディーゼルを含んで成る、態様１７に記載の方法。
（態様１９）
第１ディストリビュータ・エレメントを通して前記セトリングデバイスに導入する空気、Ｏ ２ 、ＣＯ ２ およびＮ ２ の少なくとも１つのフロー・レートを操作することによって、あるいは、第２ディストリビュータ・エレメントを通してポンピングして入れる様々な液体メディア成分のフロー・レートを操作することによって、前記セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの少なくとも１つを制御することをさらに含む、態様１７に記載の方法。
（態様２０）
前記セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することが、前記セトリングデバイスにおいて、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられているディストリビュータ・エレメントを通して、液体懸濁液をポンピングすることを含む、態様１７に記載の方法。
（態様２１）
前記セトリングデバイスが、第１ディストリビュータ・エレメントと、第２ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
第１ディストリビュータ・エレメントが、前記セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第１ディストリビュータ・エレメントは、第１リングと、第１チューブとを含んで成り、
第１リングは、前記複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、前記最も下方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられており、
第１チューブは、第１リングから、前記環状の空間に、前記上方部分まで、上方に延在しており、
第２ディストリビュータ・エレメントが、前記セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第２リングと、第２チューブとを含んで成り、
第２リングは、前記最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、前記最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられており、
第２チューブは、第２リングから、前記環状の空間に、前記上方部分まで上方に延在している、態様１７に記載の方法。
（態様２２）
前記上方部分から延在する第２導管に関連付けられたセンサを用いて、セントラル・カラムにおいて、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することをさらに含む、態様１７に記載の方法。
（態様２３）
前記上方部分の形状は、円錐形であり、前記上方部分は、第１端部と第２端部とを有し、第１端部は第１直径を有し、第２端部は第２直径を有し、第２直径は、第１直径よりも大きく、第１端部は、前記下方円錐部分に向けて配置されている、態様１７に記載の方法。
（態様２４）
前記上方部分の第１端部は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている、態様１７～２３のいずれか１項に記載の方法。
（態様２５）
細胞治療製品、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモン、ワクチン、ウイルスベクターまたは遺伝子治療製品の製造での使用において操作可能なセトリングデバイスであって、当該セトリングデバイスは、上方部分と、円筒部分と、下方部分と、コーンのスタックと、アライメント・エレメントと、ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
前記上方部分は、セントラル・ポートと、少なくとも１つのペリフェラル・ポートとを有し、
前記下方部分は、ミドル・ポートと、少なくとも１つのアウター・ポートとを有し、
前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの内部に配置され、前記コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、前記アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、前記上方部分および前記下方部分の一方に向けて配置されており、前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記アライメント・エレメントは、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されており、前記コーンのアパチャを通して延在しており、
前記ディストリビュータ・エレメントは、前記コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている、
セトリングデバイス。
（態様２６）
懸濁液における粒子をセトリングするための方法であって、当該方法は、
セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することを含み、前記セトリングデバイスは、上方部分と、円筒部分と、下方部分と、コーンのスタックと、アライメント・エレメントと、ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
前記上方部分は、セントラル・ポートと、少なくとも１つのペリフェラル・ポートとを有し、
前記下方部分は、ミドル・ポートと、少なくとも１つのアウター・ポートとを有し、
前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの内部に配置され、前記コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、前記アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、前記上方部分および前記下方部分の一方に向けて配置されており、前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記アライメント・エレメントは、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されており、前記コーンのアパチャを通して延在しており、
前記ディストリビュータ・エレメントは、前記コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられており、
当該方法は、さらに、
前記上方部分のセントラル・ポートから、清澄化された液体を回収することと、
前記下方部分のミドル・ポートから、濃縮された液体懸濁液を回収することと
を含む、方法。
本明細書の開示内容は、以下の態様を含み得る。
（態様１）
細胞治療製品、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモン、ワクチン、ウイルスベクターまたは遺伝子治療製品の製造での使用において操作可能なセトリングデバイスであって、当該セトリングデバイスは、下方円錐部分と、円筒部分と、複数のコーンと、上方部分と、外側導管とを含んで成り、
前記下方円錐部分は、ポートを有し、
前記円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、前記下方の端部は、前記下方円錐部分に接し、なおかつ前記下方円錐部分から上方に延在しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、前記複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部とを含んで成り、
第１開口部は、前記下方円錐部分に向けて配置されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
前記外縁部は、第２開口部の近くにあり、前記円筒部分の内壁部から離間しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記上方部分は、前記円筒部分の上方の端部に接続されており、
前記外側導管は、前記上方部分から延在し、なおかつ、前記円筒部分の内壁部と、前記コーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在している、
セトリングデバイス。
（態様２）
前記外側導管が、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されている、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様３）
前記外側導管が、当該セトリングデバイスから流体を取り出すためのルーメンおよびオリフィスを含んで成り、当該セトリングデバイスの内部において、所定のレベルで流体を取り出すために、前記円筒部分の上方の端部と下方の端部との間に前記オリフィスが位置付けられている、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様４）
当該セトリングデバイスの内部において、コンディションを測定するために、前記外側導管に関連付けられたセンサをさらに含んで成る、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様５）
前記センサは、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の少なくとも１つを測定するために操作可能である、態様４に記載のセトリングデバイス。
（態様６）
前記円筒部分の上方の端部と下方の端部との間に前記センサが位置付けられている、態様１～５のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様７）
前記上方部分の形状は、円錐形であり、前記上方部分は、第１端部と第２端部とを有し、第１端部は、第１直径を有し、第２端部は、第２直径を有し、第２直径は、第１直径よりも大きく、第１端部は、前記下方円錐部分に向けて配置されている、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様８）
前記上方部分の第１端部は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている、態様７に記載のセトリングデバイス。
（態様９）
前記上方部分の第１端部から延在する第２導管をさらに含んで成り、第２導管は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部を通って、下方に延在し、前記複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラムまで延在している、態様７に記載のセトリングデバイス。
（態様１０）
前記第２導管は、前記セントラル・カラムにおける流体のコンディションを測定するためのセンサを含んで成る、態様９に記載のセトリングデバイス。
（態様１１）
前記第２導管は、前記セントラル・カラムから流体を取り出すためのルーメンおよびオリフィスを有する、態様１～５または７～１０のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１２）
第１ディストリビュータ・エレメントをさらに含んで成り、第１ディストリビュータ・エレメントは、当該セトリングデバイスにおいて、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられており、第１ディストリビュータ・エレメントによって、当該セトリングデバイスに流体を導入するか、または当該セトリングデバイスから流体を取り出す、態様１に記載のセトリングデバイス。
（態様１３）
前記第１ディストリビュータ・エレメントは、第１リングを含んで成り、第１リングは、前記最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、前記環状の空間において上方に延在している第１チューブに接続され、なおかつ前記上方部分に接続されている、態様１２に記載のセトリングデバイス。
（態様１４）
第２ディストリビュータ・エレメントをさらに含んで成り、第２ディストリビュータ・エレメントは、当該セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第１ディストリビュータ・エレメントから離れており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第２リングと第２チューブとを含んで成り、
第２リングは、前記複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられており、
第２チューブは、前記環状の空間において、前記上方部分まで、上方に延在している、
態様１～５、７～１０または１２～１３のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１５）
前記第１ディストリビュータ・エレメントが、下方表面と、下方突部と、上方表面と、上方突部と、複数のホールとを有する本体を含んで成り、
前記下方突部は、前記下方表面から延在して、前記本体の下方表面と、前記下方円錐部分の内表面との間にチャネルを規定し、
前記上方突部は、前記上方表面から延在して、前記本体の上方表面と、前記複数のコーンの最も下方のコーンとの間に空間を規定し、
前記複数のホールは、前記本体を通して延在し、前記本体の大きな端部の近くにある、
態様１～５、７～１０または１２～１３のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１６）
前記複数のコーンの各コーンの内表面は、凸状であり、前記長手軸に対して、約５度と約８５度との間の角度で配向されており、
コーンの本体の長手方向の断面が、弓形の形状のラインを形成し、前記ラインは、第１開口部に近い第１曲率半径と、第２開口部に近い第２曲率半径とを有し、第２曲率半径は、第１曲率半径とは異なっている、
態様１～５、７～１０または１２～１３のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。
（態様１７）
懸濁液中の粒子をセトリングするための方法であって、当該方法は、
セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することを含み、前記セトリングデバイスが、下方円錐部分と、円筒部分と、複数のコーンと、上方部分と、第１導管と、外側導管と、センサとを含んで成り、
前記下方円錐部分は、ポートを有し、
前記円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、前記下方の端部は、前記下方円錐部分に接し、なおかつ前記下方円錐部分から上方に延在しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、前記複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部とを含んで成り、
第１開口部は、前記下方円錐部分に向けて配置されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
前記外縁部は、第２開口部の近くにあり、前記円筒部分の内壁部から離間しており、
前記上方部分は、前記円筒部分の上方の端部に接続されており、
第１導管は、前記上方部分から延在し、オリフィスを含んで成り、前記オリフィスは、前記複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラム内に位置付けられており、
前記外側導管は、前記上方部分から延在し、なおかつ、前記円筒部分の内壁部と、前記コーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在しており、
前記センサは、前記外側導管に関連付けられており、
当該方法は、さらに、
前記外側導管に関連付けられたセンサを用いて、前記環状の空間において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することと、
第１導管のオリフィスを通して、清澄化した液体を回収することと、
前記下方円錐部分のポートから、濃縮された液体懸濁液を回収することと
を含む、方法。
（態様１８）
前記液体懸濁液が、以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ
（ａ）組み換え細胞懸濁液、アルコール発酵液、固体触媒粒子の懸濁液、都市下水、産業排水、哺乳動物の細胞、細菌の細胞、酵母の細胞、植物の細胞、藻類の細胞、植物の細胞、哺乳動物の細胞、マウスのハイブリドーマ細胞、幹細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、赤血球の前駆細胞および成熟細胞、心筋細胞、ビール中の酵母、および真核細胞、
（ｂ）ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）およびバチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）の少なくとも１つから選択される組み換え微生物細胞、および
（ｃ）マイクロキャリア・ビーズ、アフィニティ・リガンド、および表面活性化されたマイクロスフィア・ビーズの１以上
を含んで成り、清澄化され回収された液体は、少なくとも１つの生物学的な分子、有機化合物もしくは無機化合物、化学的な反応物、化学反応の生成物、炭化水素（例えば、テルペン、イソプレノイド、ポリプレノイド）、ポリペプチド、タンパク質（例えば、ブラゼイン、コロニー刺激因子)、アルコール、脂肪酸、ホルモン（例えば、インスリン、成長因子）、炭水化物、糖タンパク質（例えば、エリスロポエチン、モノクローナル抗体）、ビール、およびバイオディーゼルを含んで成る、態様１７に記載の方法。
（態様１９）
第１ディストリビュータ・エレメントを通して前記セトリングデバイスに導入する空気、Ｏ ２ 、ＣＯ ２ およびＮ ２ の少なくとも１つのフロー・レートを操作することによって、あるいは、第２ディストリビュータ・エレメントを通してポンピングして入れる様々な液体メディア成分のフロー・レートを操作することによって、前記セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの少なくとも１つを制御することをさらに含む、態様１７に記載の方法。
（態様２０）
前記セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することが、前記セトリングデバイスにおいて、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられているディストリビュータ・エレメントを通して、液体懸濁液をポンピングすることを含む、態様１７に記載の方法。
（態様２１）
前記セトリングデバイスが、第１ディストリビュータ・エレメントと、第２ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
第１ディストリビュータ・エレメントが、前記セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第１ディストリビュータ・エレメントは、第１リングと、第１チューブとを含んで成り、
第１リングは、前記複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、前記最も下方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられており、
第１チューブは、第１リングから、前記環状の空間に、前記上方部分まで、上方に延在しており、
第２ディストリビュータ・エレメントが、前記セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第２リングと、第２チューブとを含んで成り、
第２リングは、前記最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、前記最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられており、
第２チューブは、第２リングから、前記環状の空間に、前記上方部分まで上方に延在している、態様１７に記載の方法。
（態様２２）
前記上方部分から延在する第２導管に関連付けられたセンサを用いて、セントラル・カラムにおいて、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ ２ 、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することをさらに含む、態様１７に記載の方法。
（態様２３）
前記上方部分の形状は、円錐形であり、前記上方部分は、第１端部と第２端部とを有し、第１端部は第１直径を有し、第２端部は第２直径を有し、第２直径は、第１直径よりも大きく、第１端部は、前記下方円錐部分に向けて配置されている、態様１７に記載の方法。
（態様２４）
前記上方部分の第１端部は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている、態様１７～２３のいずれか１項に記載の方法。
（態様２５）
細胞治療製品、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモン、ワクチン、ウイルスベクターまたは遺伝子治療製品の製造での使用において操作可能なセトリングデバイスであって、当該セトリングデバイスは、上方部分と、円筒部分と、下方部分と、コーンのスタックと、アライメント・エレメントと、ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
前記上方部分は、セントラル・ポートと、少なくとも１つのペリフェラル・ポートとを有し、
前記下方部分は、ミドル・ポートと、少なくとも１つのアウター・ポートとを有し、
前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの内部に配置され、前記コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、前記アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、前記上方部分および前記下方部分の一方に向けて配置されており、前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記アライメント・エレメントは、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されており、前記コーンのアパチャを通して延在しており、
前記ディストリビュータ・エレメントは、前記コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている、
セトリングデバイス。
（態様２６）
懸濁液における粒子をセトリングするための方法であって、当該方法は、
セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することを含み、前記セトリングデバイスは、上方部分と、円筒部分と、下方部分と、コーンのスタックと、アライメント・エレメントと、ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
前記上方部分は、セントラル・ポートと、少なくとも１つのペリフェラル・ポートとを有し、
前記下方部分は、ミドル・ポートと、少なくとも１つのアウター・ポートとを有し、
前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの内部に配置され、前記コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、前記アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、前記上方部分および前記下方部分の一方に向けて配置されており、前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記アライメント・エレメントは、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されており、前記コーンのアパチャを通して延在しており、
前記ディストリビュータ・エレメントは、前記コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられており、
当該方法は、さらに、
前記上方部分のセントラル・ポートから、清澄化された液体を回収することと、
前記下方部分のミドル・ポートから、濃縮された液体懸濁液を回収することと
を含む、方法。
Claims (24)
- 細胞治療製品、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモン、ワクチン、ウイルスベクターまたは遺伝子治療製品の製造での使用において操作可能なセトリングデバイスであって、当該セトリングデバイスは、下方円錐部分と、円筒部分と、複数のコーンと、上方部分と、外側導管とを含んで成り、
前記下方円錐部分は、ポートを有し、
前記円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、前記下方の端部は、前記下方円錐部分に接し、なおかつ前記下方円錐部分から上方に延在しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、前記複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部とを含んで成り、
第１開口部は、前記下方円錐部分に向けて配置されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
前記外縁部は、第２開口部の近くにあり、前記円筒部分の内壁部から離間しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記上方部分は、前記円筒部分の上方の端部に接続されており、前記上方部分の形状は、円錐形であり、前記上方部分は、第１端部と第２端部とを有し、第１端部は、第１直径を有し、第２端部は、第２直径を有し、第２直径は、第１直径よりも大きく、第１端部は、前記下方円錐部分に向けて配置されていて、
前記外側導管は、前記上方部分から延在し、なおかつ、前記円筒部分の内壁部と、前記複数のコーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在している、
セトリングデバイス。 - 前記外側導管が、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されている、請求項１に記載のセトリングデバイス。
- 前記外側導管が、当該セトリングデバイスから流体を取り出すためのルーメンおよびオリフィスを含んで成り、当該セトリングデバイスの内部において、所定のレベルで流体を取り出すために、前記円筒部分の上方の端部と下方の端部との間に前記オリフィスが位置付けられている、請求項１に記載のセトリングデバイス。
- 当該セトリングデバイスの内部において、コンディションを測定するために、前記外側導管に関連付けられたセンサをさらに含んで成る、請求項１に記載のセトリングデバイス。
- 前記センサは、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の少なくとも１つを測定するために操作可能である、請求項４に記載のセトリングデバイス。
- 前記円筒部分の上方の端部と下方の端部との間に前記センサが位置付けられている、請求項４または５に記載のセトリングデバイス。
- 前記上方部分の第１端部は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている、請求項１に記載のセトリングデバイス。
- 前記上方部分の第１端部から延在する第２導管をさらに含んで成り、第２導管は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部を通って、下方に延在し、前記複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラムまで延在している、請求項１に記載のセトリングデバイス。
- 前記第２導管は、前記セントラル・カラムにおける流体のコンディションを測定するためのセンサを含んで成る、請求項８に記載のセトリングデバイス。
- 前記第２導管は、前記セントラル・カラムから流体を取り出すためのルーメンおよびオリフィスを有する、請求項８または９に記載のセトリングデバイス。
- 第１ディストリビュータ・エレメントをさらに含んで成り、第１ディストリビュータ・エレメントは、当該セトリングデバイスにおいて、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられており、第１ディストリビュータ・エレメントによって、当該セトリングデバイスに流体を導入するように構成されているか、または当該セトリングデバイスから流体を取り出すように構成されている、請求項１に記載のセトリングデバイス。
- 前記第１ディストリビュータ・エレメントは、第１リングを含んで成り、第１リングは、前記最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、前記環状の空間において上方に延在している第１チューブに接続され、なおかつ前記上方部分に接続されている、請求項１１に記載のセトリングデバイス。
- 第２ディストリビュータ・エレメントをさらに含んで成り、第２ディストリビュータ・エレメントは、当該セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第１ディストリビュータ・エレメントから離れており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第２リングと第２チューブとを含んで成り、
第２リングは、前記複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられており、
第２チューブは、前記環状の空間において、前記上方部分まで、上方に延在している、
請求項１２に記載のセトリングデバイス。 - 前記第１ディストリビュータ・エレメントが、下方表面と、下方突部と、上方表面と、上方突部と、複数のホールとを有する本体を含んで成り、
前記下方突部は、前記下方表面から延在して、前記本体の下方表面と、前記下方円錐部分の内表面との間にチャネルを規定し、
前記上方突部は、前記上方表面から延在して、前記本体の上方表面と、前記複数のコーンの最も下方のコーンとの間に空間を規定し、
前記複数のホールは、前記本体を通して延在し、前記本体の大きな端部の近くにある、
請求項１１または１２に記載のセトリングデバイス。 - 前記複数のコーンの各コーンの内表面は、凸状であり、前記長手軸に対して、５度と８５度との間の角度で配向されており、
コーンの本体の長手方向の断面が、弓形の形状のラインを形成し、前記ラインは、第１開口部に近い第１曲率半径と、第２開口部に近い第２曲率半径とを有し、第２曲率半径は、第１曲率半径とは異なっている、
請求項１～５、７～９または１１～１２のいずれか１項に記載のセトリングデバイス。 - 懸濁液中の粒子をセトリングするための方法であって、当該方法は、
セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することを含み、前記セトリングデバイスが、下方円錐部分と、円筒部分と、複数のコーンと、上方部分と、第１導管と、外側導管と、センサとを含んで成り、
前記下方円錐部分は、ポートを有し、
前記円筒部分は、下方の端部と、上方の端部と、内壁部とを有し、前記下方の端部は、前記下方円錐部分に接し、なおかつ前記下方円錐部分から上方に延在しており、
前記複数のコーンは、当該セトリングデバイスの内部に設けられており、前記複数のコーンの各コーンは、第１開口部を有する本体と、第２開口部と、外縁部とを含んで成り、
第１開口部は、前記下方円錐部分に向けて配置されており、
第２開口部は、第１開口部よりも大きく、
前記外縁部は、第２開口部の近くにあり、前記円筒部分の内壁部から離間しており、
前記上方部分は、前記円筒部分の上方の端部に接続されており、前記上方部分の形状は、円錐形であり、前記上方部分は、第１端部と第２端部とを有し、第１端部は第１直径を有し、第２端部は第２直径を有し、第２直径は、第１直径よりも大きく、第１端部は、前記下方円錐部分に向けて配置されていて、
第１導管は、前記上方部分から延在し、オリフィスを含んで成り、前記オリフィスは、前記複数のコーンの第１開口部によって規定されるセントラル・カラム内に位置付けられており、
前記外側導管は、前記上方部分から延在し、なおかつ、前記円筒部分の内壁部と、前記複数のコーンの外縁部との間の環状の空間において、下方に延在しており、
前記センサは、前記外側導管に関連付けられており、
当該方法は、さらに、
前記外側導管に関連付けられたセンサを用いて、前記環状の空間において、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することと、
第１導管のオリフィスを通して、清澄化した液体を回収することと、
前記下方円錐部分のポートから、濃縮された液体懸濁液を回収することと
を含む、方法。 - 前記液体懸濁液が、以下の（ａ）～（ｃ）の少なくとも１つ
（ａ）組み換え細胞懸濁液、アルコール発酵液、固体触媒粒子の懸濁液、都市下水、産業排水、哺乳動物の細胞、細菌の細胞、酵母の細胞、植物の細胞、藻類の細胞、植物の細胞、哺乳動物の細胞、マウスのハイブリドーマ細胞、幹細胞、ＣＡＲ－Ｔ細胞、赤血球の前駆細胞および成熟細胞、心筋細胞、ビール中の酵母、および真核細胞、
（ｂ）ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、クルイベロミセス・ラクチス（Kluyveromyces lactis）、アスぺルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）およびバチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）の少なくとも１つから選択される組み換え微生物細胞、および
（ｃ）マイクロキャリア・ビーズ、アフィニティ・リガンド、および表面活性化されたマイクロスフィア・ビーズの１以上
を含んで成り、清澄化され回収された液体は、少なくとも１つの生物学的な分子、有機化合物もしくは無機化合物、化学的な反応物、化学反応の生成物、炭化水素、ポリペプチド、タンパク質、アルコール、脂肪酸、ホルモン、炭水化物、糖タンパク質、ビール、およびバイオディーゼルを含んで成る、請求項１６に記載の方法。 - 第１ディストリビュータ・エレメントを通して前記セトリングデバイスに導入する空気、Ｏ２、ＣＯ２およびＮ２の少なくとも１つのフロー・レートを操作することによって、あるいは、第２ディストリビュータ・エレメントを通してポンピングして入れる様々な液体メディア成分のフロー・レートを操作することによって、前記セトリングデバイスの内部において、ｐＨ、溶存酸素、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミンおよびアンモニアの少なくとも１つを制御することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
- 前記セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することが、前記セトリングデバイスにおいて、前記複数のコーンの最も下方のコーンの第２開口部の下側に位置付けられているディストリビュータ・エレメントを通して、液体懸濁液をポンピングすることを含む、請求項１６に記載の方法。
- 前記セトリングデバイスが、第１ディストリビュータ・エレメントと、第２ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
第１ディストリビュータ・エレメントが、前記セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第１ディストリビュータ・エレメントは、第１リングと、第１チューブとを含んで成り、
第１リングは、前記複数のコーンの最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第１リングは、前記最も下方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられており、
第１チューブは、第１リングから、前記環状の空間に、前記上方部分まで、上方に延在しており、
第２ディストリビュータ・エレメントが、前記セトリングデバイスの内部に位置付けられており、第２ディストリビュータ・エレメントは、第２リングと、第２チューブとを含んで成り、
第２リングは、前記最も下方のコーンの外表面のまわりに延在し、第２リングは、第１リングと、前記最も下方のコーンの第１開口部との間に位置付けられており、
第２チューブは、第２リングから、前記環状の空間に、前記上方部分まで上方に延在している、請求項１６に記載の方法。 - 前記上方部分から延在する第２導管に関連付けられたセンサを用いて、セントラル・カラムにおいて、ｐＨ、溶存酸素（ＤＯ）、溶存ＣＯ２、グルコース、ラクテート、グルタミン、アンモニアおよび温度の１以上を測定することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
- 前記上方部分の第１端部は、前記複数のコーンの最も上方のコーンの第１開口部と第２開口部との間に位置付けられている、請求項１６～２１のいずれか１項に記載の方法。
- 細胞治療製品、生物学的なタンパク質、ポリペプチドもしくはホルモン、ワクチン、ウイルスベクターまたは遺伝子治療製品の製造での使用において操作可能なセトリングデバイスであって、当該セトリングデバイスは、上方部分と、円筒部分と、下方部分と、コーンのスタックと、アライメント・エレメントと、ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
前記上方部分は、セントラル・ポートと、少なくとも１つのペリフェラル・ポートとを有し、
前記下方部分は、ミドル・ポートと、少なくとも１つのアウター・ポートとを有し、
前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの内部に配置され、前記コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、前記アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、前記上方部分および前記下方部分の一方に向けて配置されており、前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記アライメント・エレメントは、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されており、前記コーンのスタックのアパチャを通して延在しており、
前記ディストリビュータ・エレメントは、前記コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられている、
セトリングデバイス。 - 懸濁液における粒子をセトリングするための方法であって、当該方法は、
セトリングデバイスに粒子の液体懸濁液を導入することを含み、前記セトリングデバイスは、上方部分と、円筒部分と、下方部分と、コーンのスタックと、アライメント・エレメントと、ディストリビュータ・エレメントとを含んで成り、
前記上方部分は、セントラル・ポートと、少なくとも１つのペリフェラル・ポートとを有し、
前記下方部分は、ミドル・ポートと、少なくとも１つのアウター・ポートとを有し、
前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの内部に配置され、前記コーンのスタックの各コーンは、第１開口部と、第２開口部と、アパチャとを含んで成り、第２開口部は、第１開口部よりも大きく、前記アパチャは、第２開口部の近くにあり、第１開口部のそれぞれが、前記上方部分および前記下方部分の一方に向けて配置されており、前記コーンのスタックは、前記セトリングデバイスの長手軸をほぼ中心としてセンタリングされており、
前記アライメント・エレメントは、前記長手軸に対して、ほぼ平行に配向されており、前記コーンのスタックのアパチャを通して延在しており、
前記ディストリビュータ・エレメントは、前記コーンのスタックの最も下方のコーンの下側に位置付けられており、
当該方法は、さらに、
前記上方部分のセントラル・ポートから、清澄化された液体を回収することと、
前記下方部分のミドル・ポートから、濃縮された液体懸濁液を回収することと
を含む、方法。
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