JP7469821B2 - 象牙質知覚過敏症緩和のための口腔衛生用組成物 - Google Patents
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Description
と炭酸カルシウム(CaCO3)などが用いられている。しかし、象牙細管封鎖方法も、象牙質とは異なる物質を用いることとなるので、周辺境界部位に隙間が生じたり、または封鎖部から離脱して再び神経が露出されたりして、しみる症状が再発することとなる。現在、象牙質知覚過敏症(しみる歯)緩和のための口腔衛生剤は、大概フッ素が含有された製品が多いが、フッ素は歯をコーティングし、唾液内に存在するカルシウム成分との結合力が強くて、露出した象牙細管を封鎖することによってしみる症状を緩和させる効果を有すると知られている。しかし、フッ素は、長期間使用したときに人体の免疫システムを損傷させたり、関節炎、腰痛、骨粗しょう症などを誘発したりし得る副作用があるとも知られている。
を含む口腔衛生用組成物を提供することを目的とする。
前記一般式1において、
R1は、アルギニン(R)、リジン(K)、またはグルタミン(Q)であり、
R2は、アルギニン(R)またはグルタミン(Q)であり、
R3、R4およびR5は、それぞれアルギニン(R)またはリジン(K)であり、
R6は、アスパラギン(N)またはセリン(S)であり、
R7およびR8は、リジン(K)またはチロシン(Y)である。
たはポリソルベート20(Polysorbate 20)であり得る。
得る。
本発明を説明するに当たり、象牙芽細胞(または象牙質芽細胞)(odontoblast)とは
、象牙質の基質を構成するタンパク質、多糖体を細胞内で合成、分泌する細胞のことを意味し得る。また、象牙前質(未石灰化の象牙質)に接して、歯髄の周辺部に一層の細胞層を構成する円柱状の細胞として、歯乳頭の細胞の中でエナメル基に面しているもの(外胚葉系の中間葉に由来する細胞となる)が分化した細胞であり、また、象牙質の石灰化にも関与する細胞のことを意味し得る。
[象牙芽細胞分化促進のためのペプチドの合成]
ペプチド(配列番号1)をFmoc(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)法により合成し、前記合成されたペプチドのアミノ酸を置換して、各グループのペプチドを合成した(表1~表12)。
まず、グループ1のペプチドは、配列番号1のペプチドまたは前記配列番号1のペプチドの5番目~7番目のアミノ酸をリジンまたはアルギニンに置換して合成した(表1)。
[象牙芽細胞を利用した象牙質の再生促進効果検証]
<実施例2-1:DSPP(dentin sialophosphoprotein)プロモーター活性に及ぼすペプチドの影響検証>
まず、マウス由来象牙芽細胞であるMDPC-23細胞を、10%FBSを含むDMEM培地において、5%のCO2および37℃の条件で培養した。
前記実施例2-1で培養したMDPC-23細胞に、前記実施例1で合成された各グループのペプチドを処理して48時間培養した後、前記MDPC-23細胞にて発現される象牙芽細胞分化マーカー遺伝子であるDSPP遺伝子のmRNAレベルを測定し、前記測定された各DSPP遺伝子のmRNAレベルを、対照群から測定されたDSPP遺伝子のmRNAレベルに対する相対的比率で換算した(表13~24)。また、各グループのペプチドにより測定されたDSPP遺伝子のmRNAレベルの平均値を各グループ別に比較した(図1b)。この際、対照群としては、象牙芽細胞分化促進ペプチドを処理していないMDPC-23細胞を使用した。
り測定した。具体的に、TRIzol試薬を用いて前記MDPC-23細胞から全(total)RNAを分離した。2μgの全RNAと逆転写酵素1ulと0.5μgのオリゴ(oligo;dT)とを用いてcDNAを合成した。合成されたcDNAをリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応に利用した。リアルタイムPCRは、下記各プライマーとSYBR GREEN PCR Master Mix(タカラ社、日本)を用いて、ABIPRISM 7500シーケンス検出システム(sequence detection system)(Applied Biosystems)にて行われた。リアルタイムPCRは、
94℃、1分;95℃、15秒;60℃、34秒を40サイクル(cycles)繰り返す条件で行った。結果の分析は、比較Ct(comparative cycle threshold)法を用いて評価し
た。この際、内部対照群としては、Gapdh遺伝子を使用し、測定値は3回繰り返し実験を行った後、その平均値および標準偏差値を使用した。
Dspp_R:5’-CTGTTGCTAGTGGTGCTGTT-3’(配列番号98)
Gapdh_F:5’-AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3’(配列番号99)
Gapdh_R:5’-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3’(配列番号100)
前記実施例2-2の結果から、象牙芽細胞分化促進ペプチドは、DSPP遺伝子のmRNAレベルを増加させることができ、特に、グループ11および12のペプチドは、DSPP遺伝子のmRNAレベルを少なくとも3倍以上増加させ得ることを確認した。
Dmp1_R:5’-TGTGGTCACTATTTGCCTGTG-3’(配列番号102)
Nestin_F:5’-CCCTGAAGTCGAGGAGCTG-3’(配列番号103)
Nestin_R:5’-CTGCTGCACCTCTAAGCGA-3’(配列番号104)
まず、ヒト歯髄幹細胞は、ソウル大学歯科病院にて成人10人(18~22歳)の親知らずから歯髄組織細胞を分離した。具体的に、すべての実験は、臨床研究審査委員会(hospital’s Institutional Review Board)から承認を受けた後、患者の同意を得て実験を行い、Jung HS et al(J Mol Histol.(2011))の方法に基づいて親知らずを切断し、歯髄を露出させて鉗子で歯髄組織を分離した。前記分離された歯髄組織を両面刀で細かく細切して60mmシャーレに入れ、カバースリップで覆った後、DMEM培地で培養して、培養された歯髄組織細胞を得た。
[象牙質知覚過敏症緩和のための口腔衛生用組成物の調製]
-段階1:ポロクサマー407を精製水に添加し、撹拌機で約30分間撹拌する(撹拌条件:PADDLE 15rpm~20rpm、DISPERSE 400rpm~500rpm)。
合わせて調製する。
<比較例3-1>
実施例3と同じ体積の精製水を準備した。
実施例3の成分のうち精製水以外に、象牙芽細胞分化促進ペプチド(配列番号96)が含まれないようにしたこと以外の成分は、すべて同様に含有されるように準備した。
イ.象牙細管が露出するように歯を切断
抜歯した人の歯の歯冠部をダイヤモンドソーにより横に切断して象牙細管を露出した後、リン酸塩緩衝溶液により約5分間2回洗浄する。
先に切断した歯を、0.5Mのエチレンジアミン四酢酸(ethylenediaminetetraacetic
acid、EDTA、pH7.4)溶液に約5分間反応させた後、リン酸塩緩衝溶液により
約5分間2回洗浄する。
象牙芽細胞分化促進ペプチド(配列番号96)が含有された象牙質知覚過敏症緩和のための口腔衛生用組成物に、蛍光染色試薬が0.1%含まれるように添加してよく混合した後、象牙細管が露出された切断歯を約1分間反応させる。
反応させた切断歯をリン酸塩緩衝溶液により約5分間2回洗浄した後、ダイヤモンドソーにより切断歯の象牙細管が長く見えるよう縦に約0.5mm厚さで切った後、蛍光顕微鏡で浸透程度を観察する(図2を参照)。
イ.人工唾液の調製
人工唾液の組成は下記表26の通りである。
※精製水に下記表2の各成分の最終濃度になるように添加して混合しており、リン酸カリウム(K2HPO4)は最後に添加した。
※人工唾液のpHは人の唾液に近い7.2付近で測定される。
抜歯した人の歯をダイヤモンドソーにより横に切断して、1mm厚さの象牙細管が露出された象牙質試験片を作製した。
※象牙質試験片は、象牙細管を完全に露出させるために、約32%リン酸(phosphoric
acid)溶液に約5分間反応させた後、精製水により約5分間3回洗浄した。その後、象
牙質試験片は、超音波洗浄機で約5分間6回洗浄して、象牙細管を完全に露出されるようにした。
その後、リン酸塩緩衝溶液により3回洗浄して保管する。
実施例3による象牙質知覚過敏症緩和のための口腔衛生用組成物を用いて、象牙細管試験片に約1分間反応させた後、人工唾液に約24時間反応させる。
鏡(S-4700、HITACHI社、Tokyo、Japan)で象牙細管封鎖程度を観察する(図3、G~I)。
比較例3-1で用意された精製水を用いて象牙細管試験片に約1分間反応させた後、人工唾液に約24時間反応させる。
比較例3-2で用意された口腔衛生用組成物を用いて象牙細管試験片に約1分間反応させた後、人工唾液に約24時間反応させる。
Claims (9)
- 下記一般式1のアミノ酸配列からなるペプチドを含む象牙質知覚過敏症緩和のための口腔衛生用組成物において、
KY-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8(一般式1)
前記一般式1において、
R1は、アルギニン(R)、リジン(K)またはグルタミン(Q)であり、
R2は、アルギニン(R)またはグルタミン(Q)であり、
R3、R4およびR5は、それぞれアルギニン(R)またはリジン(K)であり、
R6は、アスパラギン(N)またはセリン(S)であり、
R7およびR8は、リジン(K)またはチロシン(Y)であり、
前記組成物100重量部に対して、前記ペプチド0.00005重量部~0.00015重量部、精製水85重量部~87重量部、界面活性剤1.7重量部~2.9重量部、およびクエン酸水和物0.0045重量部~0.0055重量部を含み、
前記組成物は、象牙質表面に薄い膜を形成するとともに、象牙細管の内側および唾液に存在するリン酸-カルシウムイオンと結合して、象牙細管および象牙質表面に再石灰化を誘導し、
前記ペプチドは、配列番号1~95のいずれかのアミノ酸配列からなることを特徴とする、象牙質知覚過敏症緩和のための口腔衛生用組成物。 - 前記組成物100重量部に対して、塩化セチルピリジニウム0.0545重量部~0.0555重量部が含まれることを特徴とする、請求項1に記載の口腔衛生用組成物。
- 前記界面活性剤は、ポロクサマーまたはポリソルベート20の少なくとも1つであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の口腔衛生用組成物。
- 前記界面活性剤は、ポロクサマー407を12重量%~14重量%、ポリソルベート20を86重量%~88重量%含むことを特徴とする、請求項3に記載の口腔衛生用組成物。
- 前記組成物100重量部に対して湿潤剤9重量部~11重量部をさらに含むことを特徴とする、請求項1~4のいずれか1項に記載の口腔衛生用組成物。
- 前記湿潤剤は、D-ソルビトール液および/またはグリセリンであることを特徴とする、請求項5に記載の口腔衛生用組成物。
- 前記湿潤剤は、前記D-ソルビトール液を45重量%~55重量%、前記グリセリンを45重量%~55重量%含むことを特徴とする、請求項6に記載の口腔衛生用組成物。
- 象牙質の再石灰化を誘導することを特徴とする、請求項1~7のいずれか1項に記載の口腔衛生用組成物。
- 請求項1に記載の口腔衛生用組成物を、これを必要とするヒトを除く個体の象牙質表面に投与する段階を含む、象牙質知覚過敏症緩和方法。
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