BR112020022490B1 - Composição para cuidado oral e método para aliviar hiperestesia dentinária - Google Patents
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Abstract
composição para cuidado oral e método para aliviar hiperestesia dentinária. a presente invenção se refere a uma composição para cuidado oral para aliviar hiperestesia dentinária, sendo que a composição compreende um peptídeo que consiste em uma sequência de aminoácidos da seguinte fórmula geral 1: k-y-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8 (fórmula geral 1), em que r1 é arginina(r), lisina(k) ou glutamina(q); r2 é arginina(r) ou glutamina(q); r3, r4, e r5 são, cada um, arginina(r) ou lisina(k); r6 é asparagina(n) ou serina(s); e r7 e r8 são lisina(k) ou tirosina(y).
Description
[001] A presente invenção se refere a uma composição para cuidado oral, e mais especificamente, a presente invenção se refere a composição para cuidado oral para prevenir ou aliviar a hiperestesia dentinária induzindo remineralização fisiológica de defeitos na dentina que constituem um dente.
[002] A hiperestesia dentinária, comumente denominada como “dentina sensível”, é um sintoma comum experimentado por 8% a 57% da população adulta. Em particular, no caso da doença periodontal, que é a doença mais comum na Coréia, 72,5% a 98% dos pacientes sofrem de “dentina sensível” (Fonte: National Health Information Portal Medical Information; http://health.cdc.go.kr/health/Main.do).
[003] A hiperestesia dentinária pode ser definida como uma dor causada pela exposição dos túbulos dentinários que transmitem todos os estímulos externos ao nervo pulpar. Isso faz com que o nervo pulpar seja mais sensível ao mesmo estímulo. Embora não haja nervos na própria dentina, podemos perceber as mudanças porque o estímulo da temperatura fria é transmitido através dos túbulos dentinários aos nervos dentro da polpa.
[004] Na dentina, que ocupa a maior parte do dente, existem túbulos dentinários que se estendem da polpa ao esmalte. Esses túbulos estão cheios de líquido. O diâmetro aumenta em direção à polpa e tem uma estrutura densa. Por causa dessas estruturas distintas, os estímulos externos podem ser transmitidos rapidamente ao nervo pulpar. Se a superfície dentinária for danificada e o número de túbulos dentinários expostos aumentar, isso pode causar uma reação mais sensível ao mesmo estímulo do que o normal.
[005] Atualmente, existem duas formas de hiperestesia dentinária, dependendo do princípio de ação. Uma é interferir na transmissão do sinal do nervo que transmite a dor e a outra é bloquear os túbulos dentinários expostos para aliviar os sintomas.
[006] O fosfato dipotássico (K2HPO4) tem sido amplamente usado em um método para interferir na transmissão do sinal dos nervos que transmitem a dor. No entanto, o fosfato dipotássico tem um baixo efeito de bloqueio da dor e deve ser usado repetidamente, e não é um método de tratamento eficaz porque limita a sensação de mastigar.
[007] Em seguida, hidrogenofosfato de cálcio (CaHPO4), flúor, oxalato, arginina (aminoácido), e carbonato de cálcio (CaCO3) são usados para bloquear os túbulos dentinários. Entretanto, visto que a vedação do túbulo dentinário também usa um material estranho, diferente da dentina, haveria um vão criado na área limite periférica entre a dentina e os materiais estranhos. O nervo ficaria exposto novamente após o material estranho ser separado da vedação, e isso causaria uma recorrência da dentina sensível.
[008] Atualmente, existem muitos produtos contendo flúor para limpadores orais para aliviar a hiperestesia dentinária (hipersensibilidade dentinária ou dentes sensíveis). Porque o flúor reveste os dentes e tem um forte poder de ligação com os componentes do cálcio presentes na saliva para vedar os túbulos dentinários expostos e aliviar os sintomas doloridos. No entanto, o fluoreto é conhecido por ter efeitos colaterais que podem danificar o sistema imunológico humano ou causar artrite, dor nas costas e osteoporose quando usado por um longo tempo.
[009] As modalidades dos presentes conceitos inventivos podem fornecer composição para cuidado oral para aliviar hiperestesia dentinária, compreendendo um peptídeo incluindo uma sequência de aminoácidos da seguinte Fórmula 1: K-Y-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 (Fórmula 1) em que R1 é arginina(R), lisina(K) ou glutamina(Q); R2 é arginina(R) ou glutamina(Q); R3, R4, e R5 são arginina(R) ou lisina(K), respectivamente; R6 é asparagina(N) ou serina(S); e R7 e R8 são lisina(K) ou tirosina(Y), respectivamente. As modalidades dos presentes conceitos inventivos também podem fornecer uma composição para cuidado oral compreendendo um peptídeo incluindo qualquer uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NOS: 1 a 96.
[010] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, 0,00005 a 0,00015 partes em peso do peptídeo podem ser incluídas com base em 100 partes em peso da composição.
[011] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, 0,0545 a 0,0555 partes em peso de cloreto de cetilpiridínio podem ser incluídas com base em 100 partes em peso da composição.
[012] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, a composição para cuidado oral pode incluir 85 a 87 partes em peso de água purificada, 1,7 a 2,9 partes em peso de tensoativo, e 0,0045 a 0,0055 partes em peso de hidrato de ácido cítrico com base em 100 partes em peso da composição.
[013] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, o tensoativo pode ser poloxâmero e/ou Polissorbato 20.
[014] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, o tensoativo pode incluir 12 a 14% em peso do poloxâmero 407 e 86 a 88% em peso do Polissorbato 20.
[015] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, a composição para cuidado oral pode incluir 9 a 11 partes em peso de um umectante com base em 100 partes em peso da composição.
[016] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, o umectante pode ser solução de D-sorbitol e/ou glicerina concentrada.
[017] As modalidades dos presentes conceitos inventivos, o umectante pode incluir 45 a 55% em peso da solução de D-sorbitol e 45 a 55% em peso da glicerina concentrada.
[018] Os presentes conceitos inventivos podem fornecer uma composição para cuidado oral que previne ou alivia a hiperestesia da dentina ao vedar os defeitos dos túbulos dentinários expostos por meio da remineralização fisiológica da dentina.
[019] Outros aspectos, vantagens e características salientes das modalidades se tornarão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica a partir da seguinte descrição detalhada, que, tomada em conjunto com os desenhos anexos, divulga modalidades exemplares da divulgação.
[020] A Figura 1A é um gráfico que mostra os resultados da comparação do efeito dos respectivos grupos do peptídeo incluídos na composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção na expressão de DSPP, que é um gene marcador de diferenciação de odontoblastos.
[021] A Figura 1B é um gráfico que mostra os resultados da comparação dos níveis de expressão do gene Dspp do marcador de diferenciação de odontoblastos em células MDPC-23 tratadas com os peptídeos incluídos na composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção.
[022] A Figura 1C é um gráfico que mostra os resultados da comparação dos níveis de expressão de genes marcadores de diferenciação de odontoblastos, Dspp, Dmp1 e Nestin em células MDPC-23 tratadas com peptídeos do Grupo 11 e Grupo 12 incluídos na composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção.
[023] A Figura 1D é um gráfico que mostra os resultados da avaliação da citotoxicidade dos peptídeos incluídos na composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção.
[024] A Figura 2 mostra a permeabilidade da composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um reagente de tingimento de fluorescência (Rodamina B) foi misturado e tratado por 1 minuto no dente exposto aos túbulos dentinários e então observado com um microscópio de fluorescência.
[025] A Figura 3 mostra os resultados da comparação da capacidade de vedação do túbulo dentinário com a composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com a modalidade da presente invenção (Exemplo 2), exemplo de teste comparativo 2-1 e exemplo de teste comparativo 2-2.
[026] A-C mostra os túbulos dentinários tratados apenas com água purificada (Exemplo de Teste Comparativo 2-1), D-F é a composição sem o peptídeo em comparação com a modalidade da presente invenção (Exemplo de Teste Comparativo 2-2), e G-I mostra os túbulos dentinários tratados com a composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com a modalidade da presente invenção (barra de escala: A, D, G, 100 μm; B, E, H, 20 μm; C, F, I, 10 μm). Em cada caso, as fatias de dentina expostas aos túbulos dentinários foram tratadas uma vez por dia durante 1 minuto e depois imersas em saliva artificial. E depois de repetir este processo por 2 semanas, a capacidade de vedar os tubos de dentina foi observada com um microscópio eletrônico de varredura.
[027] A Figura 4 é uma imagem ampliada da qual os túbulos dentinários são vedados tratando a composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção. Mostra remineralização nos túbulos dentinários vedados e nas superfícies dentinárias.
[028] A referência será feita agora em detalhes às modalidades, cujos exemplos são ilustrados nos desenhos anexos, em que numerais de referência semelhantes se referem a elementos semelhantes em toda a extensão. A este respeito, as presentes modalidades podem ter diferentes formas e não devem ser interpretadas como limitadas às descrições aqui estabelecidas. A menos que definido de outra forma, todos os termos incluindo termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta divulgação pertence. Será ainda entendido que termos, como aqueles definidos em dicionários comumente usados, devem ser interpretados como tendo um significado que seja consistente com seu significado no contexto da técnica relevante e não serão interpretados em um sentido idealizado ou excessivamente formal, a menos que expressamente assim definido aqui. Além disso, os termos a serem descritos posteriormente são definidos em consideração às contribuições nas presentes divulgações, que podem variar de acordo com a intenção do usuário ou prática.
[029] A divulgação agora será descrita mais completamente a seguir com referência aos desenhos anexos, nos quais modalidades ilustrativas da divulgação são mostradas. Esta divulgação pode, no entanto, ser realizada em muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades aqui estabelecidas; em vez disso, essas modalidades são fornecidas de modo que esta divulgação seja minuciosa e completa e transmita totalmente o escopo da divulgação para aquela pessoa versada na técnica. No entanto, como é apresentado como um exemplo, a presente invenção não está limitada a ele e a presente invenção é definida apenas pelo escopo das reivindicações que serão descritas posteriormente.
[030] Será entendido que os termos “compreende” e/ou “compreendendo”, quando usados neste relatório descritivo, especificam a presença dos componentes indicados, o que significa que pode conter mais componentes, em vez de excluir outros componentes, a menos que haja uma particularidade artigo contrário.
[031] Em seguida, as modalidades da presente invenção são descritas em mais detalhes.
[032] Um odontoblasto pode se referir a uma célula que sintetiza e secreta proteínas e polissacarídeos que compõem a matriz da dentina. É uma célula colunar que está em contato com a predentina (dentina não calcificada) e forma uma camada de células na periferia da polpa dentária. E, é uma célula diferenciada (tornando-se uma célula derivada do ectoderma mesenquimal) envolvida na calcificação da dentina. No estágio de desenvolvimento, um odontoblasto fica em frente ao esmalte entre as células da papila dentária.
[033] Um peptídeo, incluído na composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção (doravante, “peptídeo promotor de diferenciação de odontoblastos”), não exibe citotoxicidade, mas é possível aumentar o nível de expressão da diferenciação de odontoblastos genes marcadores DSPP, Dmp1 e Nestin. Quando transplantadas in vivo com células do tecido pulpar, as células do tecido pulpar podem formar um tecido semelhante a dentina/dentina.
[034] O peptídeo que promove a diferenciação de odontoblastos inclui peptídeos mutantes com uma sequência diferente da sequência de aminoácidos que constitui a sequência de aminoácidos e pelo menos um resíduo de aminoácido, desde que possa promover a regeneração da dentina ou tratar a hiperestesia dentinária.
[035] As trocas de aminoácidos em proteínas e polipeptídeos, que geralmente não alteram a atividade molecular, são conhecidas na técnica. As trocas que ocorrem mais comumente são resíduos de aminoácidos Ala/Ser, Val/Ile, Asp/Glu, Thr/Ser, Ala/Gly, Ala/Thr, Ser/Asn, Ala/Val, Ser/Gly, Thy/Phe, Ala/Pro, Lys/Arg, Asp/Asn, Leu/Ile, Leu/Val, Ala/Glu, Asp/Gly, em ambas as direções. O peptídeo pode incluir peptídeos que têm estabilidade estrutural melhorada contra o calor, pH, etc., ou capacidade melhorada para promover a regeneração da dentina ou polpa dentária devido à alteração ou modificação da sequência de aminoácidos.
[036] Por exemplo, embora a glutamina que é um aminoácido ácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 da presente invenção seja substituída por um aminoácido básico, lisina ou arginina, os efeitos do peptídeo da presente invenção podem ser obtido como é; embora a arginina que é um aminoácido básico na posição 4 ou 5 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 seja substituída por um aminoácido ácido glutamina ou um aminoácido lisina básico, os efeitos do peptídeo da presente invenção podem ser obtidos como isto é; embora a lisina que é um aminoácido básico na posição 6, 7 ou 9 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 seja substituída por um aminoácido arginina básico ou um aminoácido tirosina aromático, os efeitos do peptídeo da presente invenção podem ser obtido como é; embora a asparagina que é um aminoácido ácido na posição 8 do péptido de SEQ ID NO: 1 seja substituída por um aminoácido serina neutro, os efeitos do péptido da presente invenção podem ser obtidos tal como é; e embora a tirosina que é um aminoácido aromático na posição 10 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 seja substituída por um aminoácido lisina básico, os efeitos do peptídeo da presente invenção podem ser obtidos como é.
[037] Como tal, embora os aminoácidos ácidos, aminoácidos básicos ou aminoácidos aromáticos que constituem o peptídeo da presente invenção sejam substituídos por aminoácidos com as mesmas propriedades, ou substituídos por diferentes aminoácidos ácidos, aminoácidos básicos, aminoácidos neutros, ou aminoácidos aromáticos, respectivamente, os efeitos do péptido da presente invenção podem ser obtidos tal como é. Portanto, é evidente que uma variante de peptídeo possuindo uma sequência incluindo um ou mais resíduos de aminoácidos diferentes daqueles da sequência de aminoácidos que constitui o peptídeo da presente invenção também está incluída no escopo do peptídeo da presente invenção.
[038] Além disso, embora aminoácidos arbitrários sejam adicionados ao N- terminal ou C-terminal do péptido da prevenção, os efeitos do péptido da presente invenção podem ser obtidos tal como é. Portanto, um peptídeo preparado pela adição de aminoácidos arbitrários no N-terminal ou C-terminal do peptídeo da presente invenção também está incluído no escopo do peptídeo da presente invenção. Por exemplo, um peptídeo preparado pela adição de 1 a 300 aminoácidos no N-terminal ou C-terminal do peptídeo da presente invenção pode ser exemplificado, por outro exemplo, um peptídeo preparado pela adição de 1 a 100 aminoácidos no N-terminal ou C-terminal do peptídeo da presente invenção pode ser exemplificado, e ainda para outro exemplo, um peptídeo preparado pela adição de 1 a 24 aminoácidos no N- terminal ou C-terminal do peptídeo da presente invenção pode ser exemplificado.
[039] O mRNA do gene DSPP em células MDPC-23 tratadas com o peptídeo promotor de diferenciação de odontoblastos, em comparação com o nível de mRNA do gene DSPP em células MDPC-23 (controle) não tratadas com o peptídeo promotor de diferenciação de odontoblastos, foi 1,3 vezes ou mais (Tabelas 13 a 24).
[040] Como relatado até agora, sabe-se que à medida que o nível de mRNA de DSPP aumenta, a diferenciação do odontoblasto e a regeneração da dentina são promovidas e, portanto, pode-se observar que 128 tipos de peptídeos aumentam o nível de mRNA do gene Dspp, que por sua vez pode exibir o efeito de promoção da diferenciação do odontoblasto e regeneração da dentina (Taduru Sreenath et al., THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, Vol. 278, No. 27, Edição de 4 de julho, páginas 24874 a 24880, 2003; William T. Butler et al., Connective Tissue Research, 44 (Suppl. 1): 171 a 178, 2003).
[041] O peptídeo incluído na composição para cuidado oral para aliviar hiperestesia dentinária pode ser usado em uma única forma do peptídeo ou em uma forma polipeptídica de 2 ou mais repetições do peptídeo, e o peptídeo também pode ser usado em uma forma complexa de um fármaco tendo um efeito terapêutico na dentina ou doenças da polpa dentária ligadas ao N-terminal ou C-terminal do peptídeo.
[042] Os presentes inventores sintetizaram um peptídeo (SEQ ID NO: 1) que mostra o efeito de promover a regeneração da dentina ou dos tecidos da polpa dentária por um método 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) e sintetizaram os peptídeos dos respectivos grupos (Tabelas 1 a 12) por substituição os aminoácidos do peptídeo sintetizado. N-KYQRRKKNKY-C (SEQ ID NO: 1)
[043] Primeiro, os peptídeos do Grupo 1 foram sintetizados usando o peptídeo de SEQ ID NO: 1 ou substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina ou arginina (Tabela 1).
[044] Em seguida, os peptídeos do Grupo 2 foram sintetizados substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina ou arginina ou substituindo um aminoácido na posição 8 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por serina (Tabela 2).
[045] Em seguida, os peptídeos do Grupo 3 foram sintetizados substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina ou arginina ou substituindo um aminoácido na posição 9 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por tirosina (Tabela 3).
[046] Em seguida, os peptídeos do Grupo 4 foram sintetizados substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina ou arginina, substituindo um aminoácido na posição 8 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por serina, substituindo um aminoácido na posição 9 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por tirosina, ou substituindo um aminoácido na posição 10 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina (Tabela 4).
[047] Em seguida, os peptídeos do Grupo 5 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por arginina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, ou por substituir qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina ou arginina (Tabela 5).
[048] Em seguida, os peptídeos do Grupo 6 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por arginina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina ou arginina, ou substituindo um aminoácido na posição 8 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por serina (Tabela 6).
[049] Em seguida, os peptídeos do Grupo 7 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por arginina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina ou arginina, substituindo um aminoácido na posição 9 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por tirosina, ou substituindo um aminoácido na posição 10 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina (Tabela 7).
[050] Em seguida, os peptídeos do Grupo 8 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por arginina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina ou arginina, substituindo um aminoácido na posição 8 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por serina, substituindo um aminoácido na posição 9 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com tirosina, ou substituindo um aminoácido na posição 10 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina (Tabela 8).
[051] Em seguida, os peptídeos do Grupo 9 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, ou por substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina ou arginina (Tabela 9).
[052] Em seguida, os peptídeos do Grupo 10 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina ou arginina, ou substituindo um aminoácido na posição 8 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por serina (Tabela 10).
[053] Em seguida, os peptídeos do Grupo 11 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina ou arginina, substituindo um aminoácido na posição 9 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por tirosina, ou substituindo um aminoácido na posição 10 do péptido de SEQ ID NO: 1 com lisina (Tabela 11).
[054] Por último, os peptídeos do Grupo 12 foram sintetizados substituindo um aminoácido na posição 3 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por lisina, substituindo um aminoácido na posição 4 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por glutamina, substituindo qualquer aminoácido nas posições 5 a 7 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina ou arginina, substituindo um aminoácido na posição 8 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 por serina, substituindo um aminoácido na posição 9 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com tirosina, ou substituindo um aminoácido na posição 10 do peptídeo de SEQ ID NO: 1 com lisina (Tabela 12).
[055] Primeiro, as células MDPC-23, que são odontoblastos derivados de camundongos, foram cultivadas em meio DMEM contendo 10% de FBS, 5% de CO2 e 37 °C.
[056] Em seguida, as células MDPC-23 cultivadas foram dispensadas em uma placa de 24 poços a 5 x 104 células por poço, incubadas por 24 horas. E então usando o reagente Lipofectamine Plus™, as células cultivadas foram transformadas pela introdução de um vetor recombinante (vetor pGL3) no qual o promotor DSPP e o gene da luciferase foram introduzidos. As células MDPC-23 transformadas foram tratadas com os peptídeos dos grupos 1 a 12 sintetizados no Exemplo 1, respectivamente, e cultivadas durante 48 horas. Em seguida, a atividade da luciferase foi medida e o nível médio foi comparado (Figura 1a). Como um controle, células MDPC-23 transformadas sem um peptídeo promotor de diferenciação de odontoblastos foram usadas.
[057] A Figura 1A é um gráfico que mostra o efeito de cada peptídeo fornecido na presente invenção na expressão de DSPP, um gene marcador de diferenciação de odontoblastos, para cada grupo. Como mostrado na Figura 1A, cada peptídeo fornecido na presente invenção mostrou um valor de cerca de 1,3 vezes ou mais do nível de atividade da luciferase medido no grupo de controle como um todo, mas a diferença foi mostrada para cada grupo, e o peptídeo do grupo 12 foi o mais alto. E o próximo nível mais alto de atividade da luciferase foi do peptídeo do grupo 11.
[058] Portanto, foi verificado que os peptídeos fornecidos pela presente invenção exibem um efeito de ativação do promotor DSPP.
[059] As células MDPC-23 cultivadas no Exemplo 2-1 foram tratadas com os peptídeos de cada grupo sintetizado no Exemplo 1, depois cultivadas por 48 horas. O nível de mRNA do DSPP, um gene marcador de diferenciação de odontoblastos, expresso nas células MDPC-23 foram medidos, e o nível de mRNA medido de cada gene DSPP foi convertido em uma razão relativa ao nível de mRNA do gene DSPP medido no controle (Tabelas 13 a 24). Além disso, o valor médio do nível de mRNA do gene DSPP medido de acordo com os peptídeos de cada grupo foi comparado (Fig. 1b). Neste momento, como um controle, células MDPC-23 que não foram tratadas com o peptídeo que promove a diferenciação de odontoblasto foram usadas.
[060] O nível de expressão do gene DSPP foi medido por meio de RT-PCR e análise de PCR em tempo real: Especificamente, o RNA total foi extraído das células MDPC-23 usando o reagente TRIzol. 2 μg do RNA total, 1 μl de transcriptase reversa e 0,5 μg de oligo (oligo; dT) foram usados para sintetizar cDNA. O cDNA sintetizado foi usado em uma reação em cadeia da polimerase em tempo real. A reação em cadeia da polimerase em tempo real foi realizada em um sistema de detecção de sequência ABI PRISM 7500 (Applied Biosystems) e um SYBR GREEN PCR Master Mix (Takara, Japão). A reação em cadeia da polimerase em tempo real foi realizada sob condições de 94 °C, 1 min; 95 °C, 15 s; 60 °C, 34 s por 40 ciclos. Os resultados foram analisados por um método de limiar de ciclo comparativo (CT). Nesse momento, o gene Gapdh foi usado como grupo de controle interno e o valor medido foi repetido três vezes. O valor médio e o valor do desvio padrão dos mesmos foram usados. Dspp_F: 5’-ATTCCGGTTCCCCAGTTAGTA-3’(SEQ ID NO: 97) Dspp_R: 5’-CTGTTGCTAGTGGTGCTGTT-3’(SEQ ID NO: 98) Gapdh_F: 5’-AGGTCGGTGTGAACGGATTTG-3’(SEQ ID NO: 99) Gapdh_R: 5’-TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA-3’(SEQ ID NO: 100)
[061] Como mostrado nas Tabelas 13 a 24, em comparação com o nível de mRNA do gene DSPP medido no grupo de controle, foi confirmado que os níveis de mRNA do gene DSPP do grupo experimental tratado com o peptídeo foram todos 1,3 vezes ou mais. Em particular, foi confirmado que todos os peptídeos do grupo 11 apresentaram um valor de 3 vezes ou mais no nível de mRNA do gene DSPP, e todos os peptídeos do grupo 12 apresentaram um valor de 3,8 vezes ou mais no nível de mRNA do Gene DSPP.
[062] Além disso, a Figura 1B é um gráfico que compara o nível de expressão do gene DSPP, um marcador de diferenciação de odontoblastos, em células MDPC-23 tratadas com um peptídeo promotor da diferenciação de odontoblastos. Como mostrado na Figura 1B, quando o peptídeo para promover a diferenciação do odontoblasto foi tratado, o nível de mRNA do gene DSPP, que é um marcador para a diferenciação do odontoblasto, foi aumentado. Semelhante ao da Figura 1A, foi confirmado que um valor de cerca de 1,3 vezes ou mais em comparação com o nível de mRNA do gene DSPP foi medido no grupo de controle.
[063] A partir dos resultados do Exemplo 2-2, foi confirmado que o peptídeo promotor da diferenciação de odontoblastos poderia aumentar o nível de mRNA do gene DSPP e, em particular, os peptídeos dos grupos 11 e 12 podem aumentar o nível de mRNA do gene DSPP por em pelo menos 3 vezes ou mais.
[064] Consequentemente, foi confirmado se os peptídeos dos grupos 11 e 12 também podem aumentar os níveis de mRNA dos genes Dmp1 e Nestin, que são outros genes marcadores de diferenciação de odontoblastos.
[065] Os seguintes iniciadores foram usados com o método do Exemplo 2-2. Os peptídeos dos grupos 11 e 12 foram utilizados, afetando os níveis de expressão dos genes Dmp1 e Nestin. O efeito do peptídeo promotor da diferenciação foi medido e o nível médio foi comparado (Figura 1C). Neste momento, como um grupo de controle, células MDPC-23 sem um peptídeo que promove a diferenciação de odontoblastos foram usadas. Dmp1_F: 5’-CATTCTCCTTGTGTTCCTTTGGG-3’(SEQ ID NO 101) Dmp1_R: 5’-TGTGGTCACTATTTGCCTGTG-3’(SEQ ID NO 102) Nestin_F: 5’-CCCTGAAGTCGAGGAGCTG-3’(SEQ ID NO 103) Nestin_R: 5’-CTGCTGCACCTCTAAGCGA-3’(SEQ ID NO 104)
[066] A Figura 1C é um gráfico que mostra os resultados da comparação dos níveis de expressão do marcador de diferenciação de odontoblasto DSPP, Dmp1 e genes Nestin em células MDPC-23 tratadas com os peptídeos dos grupos 11 e 12. Como mostrado na Figura 1c, quando a diferenciação do odontoblasto o peptídeo promotor foi tratado, os níveis de expressão do marcador de diferenciação de odontoblastos DSPP, Dmp1 e genes Nestin estavam todos aumentados, mas o nível de aumento para cada gene era diferente. Foi confirmado que o peptídeo do grupo 12 foi mais eficaz.
[067] Visto que cada gene marcador de diferenciação é conhecido por estar envolvido na diferenciação de odontoblastos e calcificação da dentina, os peptídeos fornecidos na presente invenção foram analisados se eles promovem a regeneração da dentina.
[068] As células da polpa dentária humana foram separadas dos dentes do siso de 10 adultos (com idades entre 18 e 22 anos) na Faculdade de Odontologia da Universidade Nacional de Seul. Em detalhes, todos os experimentos foram realizados após a aprovação do Comitê de Revisão Institucional e obtenção do consentimento informado dos pacientes. Os dentes do siso foram fraturados de acordo com um método de Jung HS et al. (J Mol Histol. (2011)) para expor as polpas dentárias, e os tecidos da polpa dentária foram separados com uma pinça. Cada um dos tecidos da polpa dentária separados foi cortado em pequenos pedaços com uma lâmina de barbear, colocado em um prato de 60 mm, coberto com uma lamela e, em seguida, cultivado em um meio Eagle modificado por Dulbecco.
[069] Em seguida, as células de tecido da polpa dentária obtidas foram dispensadas em uma placa de 96 poços, de modo que o número de células por poço deveria ser cerca de 3 x 103, cultivadas por 24 horas. Em seguida, os peptídeos dos grupos 11 ou 12 foram tratados na concentração de 10 ou 50 μg/ml. E foi incubado novamente por 1, 3 ou 5 dias. As células cultivadas foram lavadas com PBS, foram adicionados 20 μl de solução de MTT e, em seguida, reagiram a cerca de 37 °C durante 4 horas. Depois de completada a reação, a solução de MTT foi removida, 100 μl de DMSO foram adicionados e a absorbância foi medida em um comprimento de onda de 540 nm (Figura 1D). Neste momento, como um controle, células de tecido pulpar cultivadas sem o peptídeo foram usadas.
[070] A Figura 1D é um gráfico que mostra a citotoxicidade de um peptídeo que promove a diferenciação de odontoblasto em células do tecido da polpa dentária. Como mostrado na Figura 1D, foi confirmado que a taxa de sobrevivência das células do tecido pulpar estava no mesmo nível que a do grupo de controle, mesmo quando o peptídeo promotor da diferenciação do odontoblasto foi adicionado.
[071] Adicionar poloxâmero 407 a água purificada e agitar em um agitador por cerca de 30 minutos (condições de agitação: PÁ 15~20 rpm, DISPERSO 400~500 rpm)
[072] Adicionar sorbato de potássio, cloreto de cetilpiridínio, xilitol, corante acessulfamo de potássio (azul N° 1), solução de D-sorbitol e glicerina concentrada e agitar em um agitador por cerca de 30 minutos (condição de agitação: PÁ 15~20 rpm, DISPERSO 400~ 500 rpm)
[073] Adicionar polissorbato 20 (Tween 20), extrato de raiz de Scutellaria Baicalensis, extrato de chá verde, extrato de camomila, extrato de alecrim e sabor de menta (HF-3585) aquecendo e mexendo em um agitador por cerca de 30 minutos (condição de agitação: PÁ 15~20 rpm, DISPERSO 400~500 rpm)
[074] Após misturar cerca de 0,0001% do peptídeo promotor da diferenciação de odontoblastos (SEQ ID NO: 96), hidrato de ácido cítrico é adicionado para ajustar o pH 5,5 a 6,0
[075] Água purificada preparada do mesmo volume que no Exemplo 3
[076] Entre os ingredientes do Exemplo 3, todos os ingredientes que não aqueles que não continham um peptídeo promotor da diferenciação de odontoblastos (SEQ ID NO: 96) foram preparados para conter o mesmo.
[077] Observação da permeabilidade do túbulo dentinário da composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com o Exemplo 3.
[078] Corte a coroa do dente da pessoa extraída horizontalmente com uma serra de diamante para expor os túbulos dentinários e lave duas vezes por cerca de 5 minutos com uma solução tampão de fosfato.
[079] O dente previamente cortado foi reagido com solução de ácido etilenodiaminotetracético 0,5 M (EDTA, pH 7,4) por cerca de 5 minutos e depois lavado duas vezes por cerca de 5 minutos com solução tampão de fosfato.
[080] Adicionado 0,1% do reagente de tingimento fluorescente à composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária contendo o peptídeo promotor da diferenciação do odontoblasto (SEQ ID NO: 96), misture bem e, em seguida, faça reagir o dente cortado exposto aos túbulos dentinários por cerca de 1 minuto.
[081] O dente cortado reagido foi lavado duas vezes em uma solução tampão de fosfato por cerca de 5 minutos e, em seguida, cortado longitudinalmente a uma espessura de cerca de 0,5 mm de modo que os túbulos dentinários do dente cortado parecessem longos usando uma serra de diamante, e o grau de penetração foi observado com um microscópio de fluorescência (Figura 2)
[082] Observação da capacidade de vedação dos túbulos dentinários da composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com o Exemplo 3
[083] A composição de saliva artificial é mostrada na Tabela 26 abaixo.
[084] ^ A água purificada foi adicionada à concentração final de cada componente na Tabela 2 e misturada, e fosfato de potássio (K2HPO4) foi adicionado por último.
[085] ^ O pH da saliva artificial é medido próximo a 7,2, semelhante à saliva humana.
[086] O dente humano extraído foi cortado horizontalmente com uma serra de diamante para fazer uma amostra de dentina de 1 mm de espessura com túbulos dentinários expostos.
[087] ^ A amostra de dentina reagiu por cerca de 5 minutos em uma solução de ácido fosfórico a 32% para expor os túbulos dentinários completamente e, em seguida, lavada três vezes com água purificada por cerca de 5 minutos. Em seguida, o espécime de dentina foi lavado 6 vezes em uma ultrassônica por cerca de 5 minutos para expor completamente os túbulos dentinários.
[088] Posteriormente, lavou-se três vezes com solução tampão de fosfato e armazenou-se.
[089] Usando a composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com o Exemplo 3, a amostra foi reagida por cerca de 1 minuto com a amostra do túbulo dentinário e então reagiu à saliva artificial por cerca de 24 horas.
[090] Após repetir este processo por 2 semanas, lavar três vezes com água destilada, secar e observar o grau de bloqueio dos túbulos dentinários com um microscópio eletrônico de varredura (S-4700, HITACHI, Tóquio, Japão) (Figura 3, G- I).
[091] Usando a água purificada preparada no Exemplo Comparativo 3-1, reagiu por cerca de 1 minuto no espécime do túbulo dentinário e, em seguida, reagiu por cerca de 24 horas em saliva artificial.
[092] Após repetir este processo por 2 semanas, os espécimes foram lavados com água destilada 3 vezes, secos e observados o grau de bloqueio dos túbulos dentinários com um microscópio eletrônico de varredura (Figura 3, A-C).
[093] Usando a composição para higiene bucal preparada no Exemplo Comparativo 3-2, reagiu por cerca de 1 minuto na amostra do túbulo dentinário e, em seguida, reagiu por cerca de 24 horas com saliva artificial.
[094] Após repetir este processo por 2 semanas, os espécimes foram lavados com água destilada 3 vezes, secos e observados o grau de bloqueio dos túbulos dentinários com um microscópio eletrônico de varredura (Figura 3, D-F).
[095] De acordo com o Exemplo de Teste 1, como resultado da observação da permeabilidade do túbulo dentinário da composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com o Exemplo 3 com um microscópio de fluorescência, como mostrado na Figura 2, no caso do dente tratado com a composição, a fluorescência foi fortemente observada na superfície dentinária. Além disso, a penetração do reagente de coloração fluorescente foi observada ao longo do lado inferior dos túbulos dentinários expostos.
[096] Em seguida, os resultados da comparação do Exemplo de Teste 2 e dos Exemplos de Teste Comparativos 2-1 e 2-2 são mostrados na Figura 3. A Figura 3 é um conjunto de imagens que compara a capacidade de vedação dos túbulos dentinários de composição para composição para cuidado oral para aliviar a hiperestesia dentinária de acordo com o Exemplo 3, Exemplo Comparativo 3-1 e Exemplo Comparativo 3-2. E em mais detalhes, A-C mostra os túbulos dentinários da dentina tratados apenas com água purificada (Exemplo Comparativo 3-1), e D-F mostra a composição para cuidado oral sem o peptídeo promotor da diferenciação de odontoblastos (Exemplo Comparativo 3-2), e G-I mostra o túbulos dentinários reagiram com a composição incluindo um peptídeo para cuidado oral que previne ou alivia a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um (barra de tamanho: A, D, G, 100 μm; B, E, H, 20 μm; C, F, I, 10 μm).
[097] Como pode ser visto a partir da Figura 3, pode-se observar que os túbulos dentinários foram bloqueados por remineralização nos túbulos dentinários ao reagir com a composição, incluindo um peptídeo para cuidado oral que previne ou alivia a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção.
[098] A Figura 4 é uma imagem ampliada dos túbulos dentinários bloqueados pela composição, incluindo um peptídeo para cuidado oral que previne ou alivia a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção e mostra os resultados da remineralização nos túbulos dentinários bloqueados e nas superfícies da dentina.
[099] Com referência à Figura 4, a aparência dos túbulos dentinários de acordo com o Exemplo Experimental 3 pode ser observada com mais detalhes, e pode ser visto que a remineralização ocorreu tanto nos túbulos dentinários como na superfície dentinária. A composição, incluindo um peptídeo para cuidado oral que previne ou alivia a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção. Forma uma película fina na dentina e, ao mesmo tempo, liga-se fortemente aos íons de fosfato-cálcio presentes nos túbulos dentinários e na saliva, remineralizando os túbulos dentinários expostos e as superfícies dentinárias. Em outras palavras, a composição incluindo um peptídeo para cuidado oral que previne ou alivia a hiperestesia dentinária de acordo com uma modalidade da presente invenção induz remineralização não apenas na superfície dos túbulos dentinários expostos, mas também dentro do túbulo dentinário, exibindo assim o efeito de reduzindo e/ou prevenindo sintomas de dor.
[0100] Embora uma ou mais modalidades da presente invenção tenham sido descritas com referência às Figuras, será entendido por aquelas pessoas versadas na técnica que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas nas mesmas, sem se afastar do espírito e escopo da presente invenção.
[0101] “Este estudo foi apoiado pelo projeto de desenvolvimento de tecnologia do Ministério das PMEs e Startups em 2017 [S2462696]”
Claims (9)
1. Composição para cuidado oral para aliviar hiperestesia dentinária, caracterizada por compreender um peptídeo consistindo em uma sequência de aminoácidos da seguinte Fórmula 1: K-Y-R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 (Fórmula 1) em que R1 é arginina(R), lisina(K) ou glutamina(Q); R2 é arginina(R) ou glutamina(Q); R3, R4, e R5 são arginina(R) ou lisina(K), respectivamente; R6 é asparagina(N) ou serina(S); e R7 e R8 são lisina(K) ou tirosina(Y), respectivamente, em que a dita composição para cuidado oral inclui 0,00005 a 0,00015 partes em peso do peptídeo, 85 a 87 partes em peso de água purificada, 1,7 a 2,9 partes em peso de tensoativo, e 0,0045 a 0,0055 partes em peso de hidrato de ácido cítrico com base em 100 partes em peso da composição para cuidado oral, em que a dita composição para cuidado oral forma uma película fina na superfície da dita dentina e induz remineralização na dita superfície dos ditos dentina e túbulo dentinário por ligação com íons de fosfato-cálcio presente nos ditos túbulos dentinários e na saliva.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o dito peptídeo ser qualquer uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NOS: 1 a 96.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a dita composição para cuidado oral compreender 0,0545 a 0,555 partes em peso de cloreto de cetilpiridínio em 100 partes em peso.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o dito tensoativo ser poloxâmero e/ou Polissorbato 20.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o dito tensoativo incluir 12 a 14% em peso do poloxâmero 407 e 86 a 88% em peso do Polissorbato 20.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a dita composição para cuidado oral incluir 9 a 11 partes em peso de um umectante com base em 100 partes em peso.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o dito umectante ser solução de D-sorbitol e/ou glicerina concentrada.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o dito umectante compreender 45 a 55% em peso da dita solução de D-sorbitol e 45 a 55% em peso da dita glicerina concentrada.
9. Método para aliviar hiperestesia dentinária em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado por administrar a composição para cuidado oral, conforme definida na reivindicação 1, à superfície dentinária do dito sujeito.
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