JP7465553B2

JP7465553B2 - 幼若ホルモンシグナル阻害剤

Info

Publication number: JP7465553B2
Application number: JP2021046116A
Authority: JP
Inventors: 賢次郎古田; 琢巳粥川
Original assignee: National Agriculture and Food Research Organization
Current assignee: National Agriculture and Food Research Organization
Priority date: 2021-03-19
Filing date: 2021-03-19
Publication date: 2024-04-11
Anticipated expiration: 2041-03-19
Also published as: JP2022144914A

Description

本発明は、１，４－ベンゾジオキサン環を有する化合物またはその塩、該化合物を含む抗幼若ホルモン剤および該化合物を含有する有害生物防除剤に関する。

幼若ホルモン(Juvenile Hormone)（以下、「ＪＨ」と表記する場合がある。）は、セスキテルペノイド骨格を有する昆虫をはじめとする節足動物に固有のホルモンで、胚発生、脱皮・変態、性成熟、休眠等の卵から成体までの全ステージにおける多彩な昆虫特有の生理調節機構を制御する重要な昆虫ホルモンである。例えば、幼虫期においてＪＨは、脱皮ホルモン（エクジステロイド）と協調的に働くことで、脱皮と変態を制御していることが知られている（非特許文献１）。幼虫から幼虫への脱皮は、体液中にＪＨが存在している状態で、脱皮ホルモンが分泌されると起き、幼虫から蛹あるいは成虫への変態は、ＪＨが存在しない状態で、脱皮ホルモンが分泌されることで引き起こされることが明らかになっている。また、成虫期では多くの場合、ＪＨは単独で作用し、脂肪体での卵黄形成タンパク質の合成と分泌などの生殖腺成熟作用を示す。この他にもＪＨは、休眠や社会性昆虫におけるカースト分化など昆虫の各生育段階において非常に重要な役割をはたすことが知られている。そのため、ＪＨを標的とした昆虫成育制御剤は、節足動物に対して高い選択性を有し、ヒトや哺乳動物に対して影響がない、または極めて影響が低く安全性が高い、理想的な有害生物防除剤が得られると考えられる。

これまでに、変態阻害活性などＪＨと同様の生物活性を示すメソプレンやピリプロキシフェンなどの様々なＪＨアナログが開発されてきた（例えば、特許文献１）が、これらＪＨアナログは、幼虫期を延長させる効果があり、チョウ目昆虫のような幼虫期が加害ステージである昆虫に対しては、被害をかえって増加させる可能性がある。そのため、ＪＨアナログとは異なり、ＪＨの作用を抑制するＪＨアンタゴニストの開発が求められている。

天然物のＪＨアンタゴニストとして、カナクギノキ果実に含まれる成分であり下記に化学構造を示すＬＥ３Ｂが、ネッタイシマカのＪＨ受容体を用いたレポータージーンアッセイにおいてＪＨアンタゴニスト活性だけでなく、ネッタイシマカの卵巣成熟を抑制することが報告されている（非特許文献２）。一方、合成されたＪＨアンタゴニストとしては、カイコおよびタバコスズメガの幼虫に対して早熟変態誘導活性を示すエチル４－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）ブトキシ］ベンゾエート（ＥＴＢ）、エチル４－［（６－置換２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－７－イル）メトキシ］ベンゾエート（ＫＦ３８）、エチル４－［（７－置換１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）メチル］ベンゾエート（ＮＹ０３）等が報告されている（非特許文献３～６）。しかし、これらのＪＨアンタゴニストはいずれも生理活性は低く、実用化には至っていない。本発明者は、カイコ幼虫に対して高い早熟変態誘導活性を示すエチル３－（４－｛［７－（４－メトキシカルボニルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メチル｝フェニル）－２－プロペノエート（ＮＹ５２）を見出しており、カイコ表皮におけるＪＨ初期応答遺伝子の発現を抑制することを明らかにしている（特許文献２）。しかし、ＮＹ５２は分子レベルでの作用機構に関して不明な点が多く、昆虫体内でＪＨアンタゴニストとして作用しているか明らかになっていない。

本発明者は、上記課題を解決するために培養細胞を使ってＪＨアゴニスト活性を容易に評価できるＪＨ配列を用いたレポータージーンアッセイ系を見出し、既に報告している（特許文献３、特許文献４）。

特開昭６０－２１５６７１号公報特開２０２０－１１９１４号公報特開２００９－２９７０２１号公報特開２０１９－０１４６８６号公報

S. G. Kamita et al., Insect Biochemistry and Molecular Biology 30, 617-644(2000). S. Lee et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 1733-1738 (2015) G. B. Staal, Ent. Exp. Appl. 31, 15-23 (1982) G. B. Staal, Annu. Rev. Entomol. 20, 417-460 (1975) K. Furuta et al., Journal of Pesticide Science, 35(4), 405-411 (2010) N. Yamada et al., Journal of Pesticide Science, 41(2), 38-43(2016)

ＪＨアゴニスト活性化合物は、蛹化及び成虫化を抑制することで次世代の個体群密度を抑制することが可能であると考えられるが、ライフサイクルの長い食害性害虫にこれらＪＨアゴニスト活性化合物を処理すると、幼虫期間を延長してしまい、かえって食害を増大させてしまう可能性があり問題である。これに対し、ＪＨアンタゴニスト活性化合物は、最も食害が多い終前齢及び終齢幼虫期への脱皮を抑制できる。これにより、早熟変態また
は発育不全を誘導することで食害を最小限に抑制することができ、かつ、次世代の害虫個体群密度を抑制することが可能となる。

そこで、本発明は、新規なＪＨアンタゴニスト活性化合物の創製と、当該化合物を含有する新たな有害生物防除剤を提供することを課題としている。

本発明者は上記課題を解決するために、ＪＨアンタゴニスト活性化合物の合成探索をテーマとして研究している。この合成探索により得られた化合物の構造活性相関に基づき、さらなる合成展開を重ねた結果、優れたＪＨアンタゴニスト活性を有する化合物群、すなわち、一般式（Ｉ）で表される１，４－ベンゾジオキサン環を有する化合物またはその塩を見出し、上記課題を解決するに至ったものである。優れたＪＨアンタゴニスト活性を有する化合物は、特許文献３に記載のスクリーニング系を用いて見いだされた。本明細書の開示は、以下の［１］～［８］に記載の発明を包含する。

［１］式I：

（式中、Ｒ^１は水素原子、またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルであり、
Ｘは－ＣＨ_２－、または－ＣＯ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＮＨ－である）
で示される化合物またはその塩。

［２］Ｒ^１はＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^２はハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルであり、Ｒ^３は水素原子である、［１］に記載の化合物またはその塩。

［３］Ｒ^１はメチル又はエチルであり、Ｒ^２は塩素原子、メチル、ｔ－ブチル、メトキシカルボニル、トリフルオロメチルであり、Ｒ^３は水素原子である、［１］又は［２］に記載の化合物またはその塩。

［４］Ｘは－ＣＨ_２－であり、Ｙは－Ｏ－である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］式Ｉで示される化合物が、メチル３－｛４－（７－（（４－メトキシカルボニルフェニル）メトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）メトキシ｝フェニル－２Ｅ－プロペノエートまたはエチル３－｛４－（７－（（４－メトキシカルボニルフェニル）メトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）メトキシ｝フェニル－２Ｅ－プロペノエートである、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩。

［６］［１］～［５］のいずれかに記載の化合物を含む抗幼若ホルモン剤。
［７］［１］～［５］のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する有害生物防除剤。

［８］鱗翅目昆虫に用いるための、［７］に記載の有害生物防除剤。

本発明の一般式（Ｉ）で表される１，４－ベンゾジオキサン環を有する化合物またはその塩は、優れたＪＨアンタゴニスト活性を有する化合物群である。このため、本発明の化合物を有効成分として含有する有害生物防除剤は、節足動物に対して高い選択性を有し、ヒトや哺乳動物に対して安全性が高く、優れた防除効果を有する。

さらに、本発明の化合物またはその塩は、節足動物において最も食害が多いとされる幼虫期への脱皮を抑制し、早熟変態または発育不全に誘導できるため、本発明の有害生物防除剤は、農作物の食害と次世代の害虫個体群密度を抑制するという顕著な効果を発揮するものである。

試験例１のＪＨ応答配列を用いたレポータージーンアッセイ系におけるルシフェラーゼ遺伝子の発現抑制率を示す図である。

本発明の一般式（Ｉ）の定義において、「Ｃ_１－６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ノルマルプロピル、イソプロピル、ノルマルブチル、イソブチル、セカンダリーブチル、ターシャリーブチル、ノルマルペンチル、イソペンチル、ターシャリーペンチル、ネオペンチル、２，３－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、ノルマルヘキシル、イソヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、１，１，２－トリメチルプロピル、３，３－ジメチルブチル等の直鎖または分岐鎖状の炭素原子数１～６個のアルキルを意味する。

「Ｃ_１－６アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ノルマルプロポキシ、イソプロポキシ、ノルマルブトキシ、セカンダリーブトキシ、ターシャリーブトキシ、ノルマルペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ターシャリーペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２，３－ジメチルプロピルオキシ、１－エチルプロピルオキシ、１－メチルブチルオキシ、ノルマルヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１，２－トリメチルプロピルオキシ等の直鎖または分岐鎖状の炭素原子数１～６個のアルコキシを意味する。

「Ｃ_１－６ハロアルキル」とは、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、パーフルオロプロピル、パーフルオロブチル、パーフルオロペンチル、パーフルオロヘキシル、パーフルオロイソプロピル、パーフルオロイソブチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル等の直鎖または分岐鎖状の炭素原子数１～６個のアルキルに、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子が置換した基を意味する。

「Ｃ_１－６アルコキシカルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の炭素数１～６のアルコキシとカルボニルが結合した基を意味する。

「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味する。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩等の無機酸塩類、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩類、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、トリメチルアンモニウム等の無機または有機の塩基との塩類を例示することができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、その構造式中に１つまたは複数個の不斉中心を有する場合があり、２種以上の光学異性体およびジアステレオマーが存在する場合もあるが、本発明は各々の光学異性体およびそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩は、その構造式中に炭素－炭素二重結合に由来する２種の幾何異性体が存在する場合もあるが、本発明は各々の幾何異性体及びそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。

本発明の一般式（Ｉ）におけるＲ^１は、水素原子またはＣ_１－６アルキルであり、中でもＣ_１－６アルキルが好ましく、さらにＣ_１－３アルキルが好ましい、特にＣ_１－２アルキルが好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）におけるＲ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルであり、中でもＲ^２はＣ_１－６アルキルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルで、Ｒ^３は水素原子であることが好ましく、さらにＲ^２はＣ_１－３アルキルまたはＣ_１－３アルコキシカルボニルで、Ｒ^３は水素原子であることが好ましく、特にＲ^２はＣ_１－３アルコキシカルボニルで、Ｒ^３は水素原子であることが好ましい。また、Ｒ^２が水素原子以外の置換基である場合にはベンゼン環上の４位であることが好ましく、さらにＲ^３も水素原子以外の置換基である場合にはベンゼン環上の２位または３位であることが好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）におけるＸは－ＣＨ_２－、または－ＣＯ－であり、中でも－ＣＨ_２－が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）におけるＹは－ＣＨ_２－、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、中でも－Ｏ－が好ましい。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩としては、Ｒ^１がＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ^２はＣ_１－６アルコキシカルボニルであり、Ｒ^３は水素原子であり、Ｘは－ＣＨ_２－であり、Ｙは－Ｏ－である化合物またはその塩が好ましく、中でも、メチル３－｛４－（７－（（４－メトキシカルボニルフェニル）メトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）メトキシ｝フェニル－２Ｅ－プロペノエートまたはエチル３－｛４－（７－（（４－メトキシカルボニルフェニル）メトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）メトキシ｝フェニル－２Ｅ－プロペノエートがより好ましい。

本発明の化合物またはその塩は、例えば、下記に示す製造方法によって製造することができるが、本発明はこれら例示に限定されるものではない。
＜製造方法１＞

例えば、３，４－エチレンジオキシベンズアルデヒドを出発原料として、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などを用いるバイヤービリガー酸化を行い、塩基条件下で加水分解を行うことで６－ヒドロキシ－１，４－ベンゾジオキサン（１）を調製することができる。これを例えばエチルマグネシウムブロミドとパラホルムアルデヒドを用いて変換することにより、アルデヒド（２）を得ることができる。例えば、水酸基をベンゼン環上に様々な置換基を有するベンジルハライド（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドなど）と反応させることで得られる化合物（３）を、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）などの還元剤を用いてホルミル基を還元してアルコールに変換することができる。該アルコールは、例えばｐ－クマル酸エステルを用いた光延反応により、化合物（４）に変換することができる。
＜製造方法２＞

製造方法１により得られたアルデヒド（２）の水酸基をＴＢＳ基で保護して得られるアルデヒド（５）を、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）などの還元剤を用いてアルコールに変換することができる。該アルコールは、例えばｐ－クマル酸エステルを用いた光延反応により、化合物（６）に変換することができる。その後、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて脱保護した後、ベンゼン環上に様々な置換基を有するベンジルブロミドとの反応を行うことで化合物（４）を得ることができる。
＜製造方法３＞

製造方法１により得られたアルデヒド（２）を、例えばヨウ化メチルにより水酸基をメチル基で保護し、得られる化合物（７）を例えばピニック酸化によりカルボン酸（８）に変換することができる。これを塩化チオニルにより酸塩化物とし、４－アミノ桂皮酸エチルと反応させることで化合物（９）を得た。次いで、三臭化ホウ素でメチル基の脱保護を行った後、ベンゼン環上に様々な置換基を有するベンジルハライド（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドなど）との反応を行うことで化合物（１０）を得ることができる。
＜製造方法４＞

製造方法１により得られたアルデヒド（２）の水酸基をメトキシメチルクロリドにより保護（１１）し、（４－メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸ジメチルとホーナー・ワズワース・エモンズ反応をすることで化合物（１２）を得た。次いで、接触還元により二重結合を還元した後、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用いてエステルを還元（１３）し、二酸化マンガンで酸化することでアルデヒド（１４）を得た。その後、メトキシメチル（ＭＯＭ）基を酸性条件下での加水分解により脱保護した後、ベンゼン環上に様々な置換基を有するベンジルハライド（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドなど）との反応を行うことで化合物（１５）を得ることができる。

本発明の化合物またはその塩の製造時には、各工程の反応終了後、常法により必要に応じて後処理を行い、生成物を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作を、単独または２つ以上の操作を組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、生成物を取り出せばよい。また、取り出した生成物は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作を、単独または２つ以上の操作を組み合わせて１回以上行うことで精製してもよい。各工程の生成物は、例えば、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法（ＭＳ）等、公知の手法により、その化学構造を確認すればよい。

本発明の有害生物防除剤は、通常、固体担体、液体担体等の不活性担体と混合し、製剤化して用いられる。本発明の有害生物防除剤は、水和剤、水溶剤、フロアブル剤、マイクロカプセル剤、乳剤、粉剤、粒剤等に製剤化できる。

本発明の有害生物防除剤における、ＪＨアンタゴニスト活性を有する有効成分の含有量は、通常０．１～１００重量％、好ましくは０．２～９０重量％、より好ましくは０．５～８０重量％の範囲である。

固体担体としては、例えば粘土類（カオリンクレー、珪藻土、ベントナイト、フバサミクレー、酸性白土等）、合成含水酸化珪素、タルク、セラミック、その他の無機鉱物（セリサイト、石英、硫黄、活性炭、炭酸カルシウム、水和シリカ等）、化学肥料（硫安、燐安、硝安、尿素、塩安等）等の微粉末及び粒状物等、並びに合成樹脂（ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂、ナイロン－６、ナイロン－１１、ナイロン－６６等のナイロン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、塩化ビニル－プロピレン共重合体等）が挙げられる。

液体担体としては、例えば水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、フェノキシエタノール等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ドデシルベンゼン、フェニルキシリルエタン、メチルナフタレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、灯油、軽油等）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等）、ニトリル類（アセトニトリル、イソブチロニトリル等）、エーテル類（ジイソプロピルエーテル、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、３－メトキシ－３－メチル－１－ブタノール等）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という。）等）、炭酸プロピレン及び植物油（大豆油、綿実油等）が挙げられる。

本発明の有害生物防除剤の製剤化の際には、必要に応じてさらに界面活性剤やその他の製剤用補助剤を添加する。
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤、及びアルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤が挙げられる。

その他の製剤用補助剤としては、固着剤、分散剤、着色剤及び安定剤等、具体的には例えばカゼイン、ゼラチン、糖類（でんぷん、アラビアガム、セルロース誘導体、アルギン
酸等）、リグニン誘導体、ベントナイト、合成水溶性高分子（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸類等）、ＰＡＰ（酸性りん酸イソプロピル）、ＢＨＴ（２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール）、ＢＨＡ（２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェノールと３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェノールとの混合物）が挙げられる。

本発明の有害生物防除剤が水和剤、水溶剤、フロアブル剤、マイクロカプセル剤、乳剤に製剤化されている場合には、通常、ＪＨアンタゴニスト活性を有する有効成分の濃度が０．１～１００００ｐｐｍとなるように水で希釈して施用し、粉剤、粒剤に製剤化されている場合はそのまま施用する。

本発明の有害生物防除剤は、農園芸用殺虫剤として優れた効果を有するだけでなく、犬や猫といった愛玩動物、または牛や羊等の家畜に寄生する有害生物に対しても効果を有する。

本発明の有害生物防除剤が効力を発揮する節足動物類としては、例えば以下のものが挙げられる。
半翅目害虫：ヒメトビウンカ（Laodelphax striatellus）、トビイロウンカ（Nilaparvata lugens）、セジロウンカ（Sogatella furcifera)等のウンカ類、ツマグロヨコバイ（Nephotettix cincticeps）、タイワンツマグロヨコバイ（Nephotettix virescens）等のヨコバイ類、ワタアブラムシ（Aphis gossypii）、モモアカアブラムシ（Myzus persicae）、ミカンミドリアブラムシ（Aphis citricola）、ニセダイコンアブラムシ（Lipaphis pseudo brassicae）、ナシミドリオオアブラムシ（Nippolachnus piri）、コミカンアブラムシ（Toxoptera aurantii）、ミカンクロアブラムシ（Toxoptera citricida）等のアブラムシ類、アオクサカメムシ（Nezara antennata）、ホソハリカメムシ（Cletus punctiger）、ホソヘリカメムシ（Riptortus clavatus）、チャバネアオカメムシ（Plautia stali）等のカメムシ類、オンシツコナジラミ（Trialeurodes vaporariorum）、タバココナジラミ（Bemisia tabaci）、シルバーリーフコナジラミ（Bemisia argentifolii）等のコナジラミ類、アカマルカイガラムシ（Aonidiella aurantii）、サンホーゼカイガラムシ（Comstockaspis perniciosa）、シトラススノースケール（Unaspis citri）、クワシロカイガラムシ（Pseudaulacaspis pentagona）、オリーブカタカイガラムシ（Saissetia oleae）、ミカンノカキカイガラムシ（Lepidosaphes beckii）、ルビーロウムシ（Ceroplastes rubens）、イセリヤカイガラムシ（Icerya purchasi）等のカイガラムシ類、グンバイムシ類、キジラミ類等を挙げることができる。

鱗翅目害虫：ニカメイガ（Chilo suppressalis）、コブノメイガ（Cnaphalocrocis medinalis）、ヨーロピアンコーンボーラー（Ostrinia nubilalis）、ハイマダラノメイガ（Hellulla undalis）、シバツトガ（Parapediasia teterrella）、ワタノメイガ（Notarcha derogata）、ノシメマダラメイガ（Plodia interpunctella）等のメイガ類、ハスモンヨトウ（Spodoptera litura）、アワヨトウ（Pseudaletia separata）、ヨトウガ（Mamestra brassicae）、タマナヤガ（Agrotis ipsilon）、トリコプルシア属、ヘリオティス属、ヘリコベルパ属等のヤガ類、モンシロチョウ（Pieris rapae）等のシロチョウ類、アドキソフィエス属、ナシヒメシンクイ（Grapholita molesta）、コドリンガ（Cydia pomonella）等のハマキガ類、モモシンクイガ（Carposina niponensis）等のシンクイガ類、リオネティア属等のハモグリガ類、リマントリア属、ユープロクティス属等のドクガ類、コナガ（Plutella xylostella）等のスガ類、ワタアカミムシ（Pectinophora gossypiella）等のキバガ類、アメリカシロヒトリ（Hyphantria cunea）等のヒトリガ類、イガ（Tinea translucens）、コイガ（Tineola bisselliella）等のヒロズコガ類等を挙げることができる。

双翅目害虫：アカイエカ（Culex pipiens pallens）、コガタアカイエカ（Culex tritaeniorhynchus）等のイエカ類、ネッタイシマカ（Aedes aegypti）、ヒトスジシマカ
（Aedes albopictus）等のエーデス属、シナハマダラカ（Anopheles sinensis）等のハマダラカ類、ユスリカ類、イエバエ（Musca domestica）、オオイエバエ（Muscina stabulans）等のイエバエ類、クロバエ類、ニクバエ類、ヒメイエバエ類、タネバエ（Delia platura）、タマネギバエ（Delia antiqua）等のハナバエ類、マメハモグリバエ（Liriomyza trifolii）等のハモグリバエ類、ミバエ類、ノミバエ類、ショウジョウバエ類、チョウバエ類、ブユ類、アブ類、サシバエ類等を挙げることができる。

鞘翅目害虫：ウエスタンコーンルートワーム（Diabrotica virgifera virgifera）、サザンコーンルートワーム（Diabrotica undecimpunctata howardi）等のコーンルートワーム類、ドウガネブイブイ（Anomala cuprea）、ヒメコガネ（Anomala rufocuprea）等のコガネムシ類、メイズウィービル（Sitophilus zeamais）、イネミズゾウムシ（Lissorhoptrus oryzophilus）、アルファルファタコゾウムシ（Hypera postica）、アズキゾウムシ（Callosobruchuys chinensis）等のゾウムシ類、チャイロコメノゴミムシダマシ（Tenebrio molitor）、コクヌストモドキ（Tribolium castaneum)等のゴミムシダマシ類、ウリハムシ（Aulacophora femoralis)、キスジノミハムシ（Phyllotreta striolata）、コロラドハムシ（Leptinotarsa decemlineata）等のハムシ類、ニジュウヤホシテントウ（Epilachna vigintioctopunctata）等のエピラクナ類、ナガシンクイムシ類、アオバアリガタハネカクシ（Paederus fuscipes）等を挙げることができる。

アザミウマ目害虫：ミナミキイロアザミウマ（Thrips palmi）、ネギアザミウマ（Thrips tabaci）、ハナアザミウマ（Thrips hawaiiensis）、チャノキイロアザミウマ（Scirtothrips dorsalis）、ヒラズハナアザミウマ（Frankliniellaintonsa）、ミカンキイロアザミウマ（Frankliniella occidentalis）、カキクダアザミウマ（Ponticulothrips diospyrosi）等を挙げることができる。

膜翅目害虫：アリ類、スズメバチ類、アリガタバチ類、ニホンカブラバチ（Athalia japonica）等のハバチ類等を挙げることができる。
直翅目害虫：ケラ類、バッタ類等を挙げることができる。

また本発明の有害生物防除剤は、動物外部寄生虫防除用途に使用することができ、対象となる動物としては、ノミ目、シラミ目、双翅目等の外部寄生虫の宿主となり得る動物が挙げられ、通常、家畜やペットとして飼養されている動物が挙げられる。具体的には、例えば、哺乳綱動物として、イヌ、ネコ、フェレット等の食肉目、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の偶蹄目、マウス、ラット、ハムスター、リス等のげっ歯目、ウサギ等の兎目、サル等の霊長目；鳥綱としては、アヒル等のガンカモ目、ハト等のハト目、オウム等のオウム目等の動物が挙げられる。

本発明の有害生物防除剤を動物外部寄生虫防除用途に使用する場合には、スポットオン処理、ポアオン処理等の方法により処理することができる。スポットオン処理とは、通常、宿主動物の肩胛骨背部等の皮膚に液状の製剤を滴下または塗布する方法であり、ポアオン処理とは、通常、宿主動物体の背中線に沿って液状の製剤を注ぐ方法である。動物への処理量は、対象となる動物または防除される外部寄生虫の種類等によっても変わり得るが、対象となる動物の生体重１ｋｇ当たり、ＪＨアンタゴニスト活性を有する有効成分に換算して、通常０．０５～１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１～２００ｍｇ／ｋｇである。

本発明の有害生物防除剤により防除可能な外部寄生虫としては、前述した宿主動物の外部寄生虫として知られている種々の有害節足動物が挙げられ、具体的には、イエバエ(Musca domestica)、ノイエバエ（Musca hervei）、クロイエバエ（Musca bezzii）、ノサシバエ（Haematobia irritans）、ツメトゲブユ（Simulium iwatens）、ウシヌカカ（Culicoides oxystoma）、アカウシアブ（Tabanus chrysurus）、アカイエカ(Culex pipiens)、ヒトスジシマカ(Aedes albopictus)等の双翅目害虫、ウシジラミ（Haematopinus eurysternus）、ヒツジジラミ（Damalinia ovis）等のシラミ目害虫、ネコノミ（Ctenocephalides felis）、イヌノミ（Ctenocephalides canis）、ケオプスネズミノミ（Xenopsylla cheopis）等のノミ目害虫等を挙げることができる。

以下、実施例として、化合物の合成例と物性データおよび試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明の技術範囲はこれらにより限定されるものではない。なお、化合物の物性データとして^１Ｈ－ＮＭＲ（ＢＵＲＵＫＥＲ社製ＡＶ４００、４００ＭＨｚ、内部標準物質：ＴＭＳ）データを使用した。

［実施例１］６－ヒドロキシ－１，４－ベンゾジオキサン（１）の調製
３，４－エチレンジオキシベンズアルデヒド（東京化成工業株式会社製）（０．６７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液にｍＣＰＢＡ（４．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液にｎ－ヘキサンを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得た残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ，１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え，室温で終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物（１）（０．５３ｇ，８５％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.22 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4.75 (1H, br, OH), 6.33 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz, フェニル), 6.39 (1H, d, J=2.9 Hz, フェニル), 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz, フェニル)。

［実施例２］７－ヒドロキシ－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボアルデヒド（２）の調製
化合物（１）（０．５０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液に３ＭメチルマグネシウムブロミドＴＨＦ溶液（５．４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得た残渣をベンゼン（１５ｍＬ）に溶解させた。続いて、ヘキサメチルリン酸トリアミド（１．４７ｇ，８．２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．５ｇ）を加え、８０℃で４時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物（２）（０．３６ｇ，６１％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.30 (4H, m, OCH₂CH₂O), 6.45 (1H, s, フェニル), 7.01 (1H, s, フェニル), 9.66 (1H, s, OH), 10.92 (1H, s, CHO)。
［実施例３］７－（４－メチルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボアルデヒド（３ａ）の調製
化合物(２)（０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸ナトリウム（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、４－メチルベンジルクロリド（東京化成工業株式会社製）（０．１９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加えて再結晶を行い、化合物（３ａ）（０．２７ｇ，８６％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.33 (3H, s,CH₃), 4.24 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5.06 (1H, s OCH₂), 6.53 (1H, s, フェニル), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz, フェニル), 7.15 (2H, d, J=7.8 Hz, フェニル), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz, フェニル), 7.28 (1H, s, フェニル), 10.35 (1H, s, CHO)。

［実施例４］７－（４－ｔ－ブチルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボアルデヒド（３ｂ）の調製
標題の化合物は化合物（３ａ）と同様の方法で合成した。

収率69%, ¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.33 (9H, s, CH₃), 4.26 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5.05 (2H, s, OCH₂), 6.55 (1H, s, フェニル), 7.35 (2H, d, J=8.0 Hz, フェニル), 7.38 (1H, s, フェニル), 7.42 (1H, d, J=8.0 Hz, フェニル),10.35 (1H, s, CHO)。

［実施例５］７－（４－クロロベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボアルデヒド（３ｃ）の調製
標題の化合物は化合物（３ａ）と同様の方法で合成した。

収率83%, ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4.26 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5.06 (1H, s OCH₂), 6.49 (1H, s, フェニル), 7.36 (4H, s, フェニル), 7.38 (1H, s, フェニル), 10.33 (1H, s, CHO)。

［実施例６］メチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（４－メチルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（４ａ）の調製
化合物（３ａ）（０．２７ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得た残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させて氷水冷却し、トリフェニルホスフィン（０．２４ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシクマル酸メチル（東京化成工業株式会社製）（０．１６ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を加え、アゾジカルボン酸ビス（２－メトキシエチル）（東京化成工業株式会社製）（０．２２ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物（４ａ）（０．０７ｇ，２２％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.34 (3H, s,CH₃), 3.79 (3H, s, OCH₃), 4.21 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4.98 (2H, s, OCH₂), 5.06 (2H, s, OCH₂), 6.30 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.53 (1H, s, フェニル), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz, フェニル), 7.15 (2H, d, J=8.0 Hz, フェニル), 7.26 (2H, d, J=8.0 Hz, フェニル), 7.28 (1H, s, フェニル), 7.44 (2H, d, J=8.7 Hz, フェニル), 7.64 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)。

［実施例７］メチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（４－ｔ－ブチルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（４ｂ）の調製
標題の化合物は化合物（４ａ）と同様の方法で合成した。

収率29%, ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.32 (9H, s, CH₃), 3.79 (3H, s, OCH₃), 4.22 (2H, m, OCH₂CH₂O), 4.99 (2H, s, OCH₂), 5.07 (1H, s, OCH₂), 6.30 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.54 (1H, s, フェニル), 6.95(1H, s, フェニル),6.96 (2H, d, J=4.2 Hz, フェニル), 7.31 (2H, d, J=4.2 Hz, フェニル), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz, フェニル), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz, フェニル), 7.64 (1H, d, J=16.0 Hz,CH)。

［実施例８］メチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（４－クロロベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（４ｃ）の調製
標題の化合物は化合物（４ａ）と同様の方法で合成した。

収率28%, ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.79 (3H, s, OCH₃), 4.22 (2H, m, OCH₂CH₂O), 4.99 (2H, s, OCH₂), 5.05 (1H, s, OCH₂), 6.30 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.48 (1H, s, フェニル), 6.95(1H, s, フェニル),6.97 (2H, d, J=8.6 Hz, フェニル), 7.30 (4H, s, フェニル), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz, フェニル), 7.65 (1H, d, J=16.0 Hz,CH)。

［実施例９］７－ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボアルデヒド（５）の調製
化合物（２）（０．５０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１７ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物（５）（０．４２ｇ，８６％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.25 (6H, s, SiCH₃), 1.00 (9H, s, CH₃), 4.26 (4H, m, OCH₂CH₂O), 6.36 (1H, s, フェニル), 7.32 (1H, s, フェニル), 10.25 (1H, s, CHO)。
［実施例１０］メチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（６ａ）の調製
化合物（５）（０．２０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得た残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却し、ｐ－クマル酸メチル（０．２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１．９Ｍアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（東京化成工業株式会社）（０．８０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、化合物（６ａ）（０．１０ｇ，３２％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.22 (1H, s, SiCH₃), 0.95 (1H, s, CH₃), 3.78(3H, s, OCH₃), 4.23 (4H, m, OCH₂CH₂O), 4.95 (1H, s, OCH₂), 6.29 (1H, d, J=16.0 Hz, フェニル), 6.40 (1H, s, フェニル), 6.68 (1H, s, フェニル), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz, フェニル), 7.45 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)。

［実施例１１］エチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（ｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（６ｂ）の調製
標題の化合物は化合物（６ａ）と同様の方法で合成した。

収率24%, ¹H NMR (CDCl₃) δ: 0.21 (1H, s, SiCH₃), 0.95 (1H, s, CH₃), 1.33 (1H, t, J=7.2 Hz, CH₃), 4.23 (6H, m, OCH₂CH₂O, OCH₂), 4.97 (2H, s, OCH₂), 6.29 (1H, d, J=16.0 Hz, フェニル), 6.39 (1H, s, フェニル), 6.68 (1H, s, フェニル), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 7.45 (2H, d, J=8.8 Hz, フェニル)。

［実施例１２］メチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（４－トリフルオロメチルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（４ｄ）の調製
化合物（６ａ）（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液に１．０ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（２．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）と酢酸（０．１４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合液をゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得た残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、４－トリフルオロメチルベンジルブロミド（東京化成工業株式会社製）（０．０８３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物（４ｄ）（０．０１５ｇ，１３％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.79(3H, s, OCH₃),4.22 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5.07 (2H, s, OCH₂), 5.09 (2H, s, OCH₂), 6.31 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.48 (1H, s, フェニル), 6.95 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=3.7 Hz, フェニル), 7.46 (2H, d, J=8.7 Hz, フェニル), 7.48 (2H, d, J=3.7 Hz, フェニル), 7.59 (2H, d, J=8.7 Hz, フェニル), 7.65 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)。

［実施例１３］メチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（４－メトキシカルボニルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（４ｅ）の調製
標題の化合物は化合物（４ｄ）と同様の方法で合成した。

収率11%, ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.79(3H, s, OCH₃),3.91(3H, s, OCH₃),4.22 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5.08 (2H, s, OCH₂), 5.09 (2H, s, OCH₂), 6.30 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.48 (1H, s, フェニル), 6.95 (1H, s, フェニル), 6.97 (2H, d, J=3.7 Hz, フェニル), 7.47 (4H, m, フェニル), 7.65 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 8.00 (2H, d, J=8.7 Hz, フェニル)。

［実施例１４］メチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（３－メトキシカルボニルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（４ｆ）の調製
標題の化合物は化合物（４ｄ）と同様の方法で合成した。

収率11%, ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.79(3H, s, OCH₃),3.90(3H, s, OCH₃),4.22 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5.07 (2H, s, OCH₂), 5.08 (2H, s, OCH₂), 6.30 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.51 (1H, s, フェニル), 6.95 (1H, s, フェニル), 6.96 (2H, d, J=3.7 Hz, フェニル), 7.46 (3H, m, フェニル), 7.57 (1H, d, J=8.7 Hz, フェニル), 7.65 (1H, d, J=16.0 Hz, CH). 7.97 (1H, m, フェニル), 8.06 (1H, s, フェニル)。

［実施例１５］エチル（Ｅ）－３－（４－｛［７－（４－メトキシカルボニルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル］メトキシ｝フェニル）－２－プロペノエート（４ｇ）の調製
標題の化合物は化合物（４ｄ）と同様の方法で合成した。

収率13%, ¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (1H, t, J=7.2 Hz, CH₃), 4.23 (6H, m, OCH₂CH₂O, OCH₂), 5.07 (2H, s, OCH₂), 5.08 (2H, s, OCH₂), 6.29 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.47 (1H, s, フェニル), 6.94 (1H, s, フェニル), 6.96 (2H, d, J=4.3 Hz, フェニル), 7.45 (4H, m, フェニル), 7.65 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 8.06 (2H, d, J=8.8 Hz,フェニル)。

［実施例１６］７－メトキシ－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボアルデヒド（７）の調製
化合物（２）（０．６２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．５７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．７１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣にｎ－ヘキサンを加えて再結晶を行い、化合物（７）（０．４６ｇ，６９％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.95 (3H, s, OCH₃), 4.32 (4H, m, OCH₂CH₂O), 6.46 (1H, s, フェニル), 7.00 (1H, s, フェニル), 10.89 (1H, s, CHO)。
［実施例１７］７－メトキシ－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボン酸（８）の調製
化合物（７）（０．４６ｇ，２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）、ｔ－ブタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液に溶解させ、２－メチル２－ブテン（１．６６ｇ，２３ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（１．４８ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（０．８６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加えて再結晶を行い、化合物（８）（０．２４ｇ，４８％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.98 (3H, s, OCH₃), 4.28 (4H, m, OCH₂CH₂O), 6.54 (1H, s, フェニル), 7.70 (1H, s, フェニル)。
［実施例１８］エチル（Ｅ）－３－［４－｛（７－メトキシ－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）カルボニルアミノ｝フェニル］－２－プロペノエート（９）の調製
化合物（８）（０．６０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解させ、塩化チオニル（０．３７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、およびピリジン数滴を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、４－アミノクマル酸エチル（０．５５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（L. Matovic et al., Turkish Journal of Chemistry,43(4),1183-1203(2019)）とピリジン（０．２７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を溶解させたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（５ｍＬ）にゆっくり滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得た残渣にジエチルエーテルを加えて再結晶を行い、化合物（９）（０．９８ｇ，９０％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, J=7.1 Hz, CH₃), 3.98(3H, s, OCH₃),4.30 (6H, m, OCH₂CH₂O, OCH₂), 6.37 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.54 (1H, s, フェニル), 7.51 (2H, d, J=8.6 Hz, フェニル), 7.69 (3H, m, フェニル, CH), 7.81 (1H, s, フェニル), 9.90 (1H, br, NH)。

［実施例１９］エチル（Ｅ）－３－（４－［｛７－（４－メトキシカルボニルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル｝カルボニルアミン］フェニル）－２－プロペノエート（１０）の調製
化合物（９）（０．１０ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液に１．０Ｍ三臭化ホウ素ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１．５６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、氷水下で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得た残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．０３６ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、４－ブロモメチル安息香酸メチル（東京化成工業株式会社製）（０．０６０ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得た残渣にジエチルエーテルを加えて再結晶を行い、化合物（１０）（０．０９１ｇ，６７％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.32(3H, t, J=7.8 Hz,CH₃),4.28 (6H, m, OCH₂CH₂O, OCH₂), 5.20 (2H, s, OCH₂), 6.33 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.61 (1H, s, フェニル), 7.35 (4H, m, フェニル), 7.59 (3H, m, フェニル, CH), 7.85 (1H, s, フェニル), 8.13 (2H, d, J=8.3 Hz, フェニル), 9.88 (1H, br, NH)。

［実施例２０］７－メトキシメトキシ－１，４－ベンゾジオキサン－６－カルボアルデヒド（１１）の調製
化合物（２）（０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、メトキシメチルクロリド（０．１３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物（１１）（０．１７ｇ，６８％）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3.31 (3H, s, OCH₃), 4.42 (4H, m, OCH₂CH₂O), 5.20 (2H, s, OCH₂), 6.72 (1H, s, フェニル), 7.36 (1H, s, フェニル), 10.30 (1H, s, CHO)。
［実施例２１］メチル（Ｅ）－４－［２－｛（７－メトキシメトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル｝エテニル］ベンゾエート（１２）の調製
（４－メトキシカルボニルベンジル）ホスホン酸ジメチル（０．２５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）（R. Whitby et al., RSC Advances, 7(22), 13232-13239 (2017)）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（０．０２１ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、化合物（１１）（０．１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、化合物（１２）（０．２３ｇ，８５％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.51 (3H, s, OCH₃), 3.92 (3H, s, OCH₃), 4.25 (1H, m, OCH₂CH₂O), 5.16 (2H, s, OCH₂), 6.71 (1H, s, フェニル), 6.97 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 7.13 (1H, s, フェニル), 7.49(1H, d, J=16.0 Hz, CH), 7.54(2H, d, J=8.4 Hz, フェニル), 8.00 (2H, d, J=8.4 Hz, フェニル)。

［実施例２２］メチル４－［２－｛（７－メトキシメトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル｝エチル］ベンゾエート（１３）の調製
化合物（１２）（０．２３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、触媒量の５％パラジウム炭素を加えて、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物（１３）（０．１８ｇ，７８％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.85 (4H, m, CH₂CH₂), 3.45 (3H, s, OCH₃), 3.90 (3H, s, OCH₃), 4.21 (1H, m, OCH₂CH₂O), 5.05 (2H, s, OCH₂), 6.60 (1H, s, フェニル), 6.65 (1H, s, フェニル), 7.22(2H, d, J=8.4 Hz, フェニル), 7.93 (2H, d, J=8.4 Hz, フェニル)。

［実施例２３］４－［２－｛（７－メトキシメトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル｝エチル］ベンズアルデヒド（１４）の調製
化合物（１３）（０．２７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、氷水冷却した。この溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．０２９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（１．２６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物（１４）（０．２１ｇ，８５％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 2.88 (4H, m, CH₂CH₂), 3.48 (3H, s, OCH₃), 4.28 (1H, m, OCH₂CH₂O), 5.03 (2H, s, OCH₂), 6.57 (1H, s, フェニル), 6.64 (1H, s, フェニル), 7.18 (2H, d, J=8.4 Hz, フェニル), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz, フェニル), 10.30 (1H, s, CHO)。

［実施例２４］エチル（Ｅ）－３－［４-｛２－（７－メトキシメトキシ－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）エチル｝フェニル］－２－プロペノエート（１４ｂ）の調製
ホスホノ酢酸トリエチル（東京化成工業株式会社製）（０．１７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（０．０５２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した後、化合物（１４）（０．２１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物（１４ｂ）（０．２４ｇ，９４％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J=7.8 Hz, CH₃), 2.84 (4H, m, CH₂CH₂), 3.45 (3H, s, OCH₃), 4.20 (1H, m, OCH₂CH₂O), 4.26 (2H, t, J=7.8 Hz, 0OH₂),5.05 (2H, s, OCH₂), 6.39 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.62 (1H, s, フェニル), 6.66 (1H, s, フェニル), 7.20 (2H, d, J= 8.0 Hz, フェニル), 7.44 (2H, d, J= 8.0 Hz, フェニル), 7.66 (1H, d, J=16.0 Hz, CH)。

［実施例２５］エチル（Ｅ）－３－（４-［２－｛７－（４－メトキシカルボニルベンジルオキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル｝エチル］フェニル）－２－プロペノエート（１５）の調製
化合物（１４）（０．１５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させた後、濃塩酸（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮した後、残渣をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．０３０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４－ブロモメチル安息香酸メチル（０．０５０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。得た残渣にジエチルエーテルを加えて再結晶を行い、化合物（１５）（０．０６８ｇ，３６％）を得た。

¹H NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J=7.2 Hz, CH₃), 2.86 (4H, m, CH₂CH₂), 3.39 (3H, s, OCH₃), 4.21 (1H, m, OCH₂CH₂O), 4.27 (2H, t, J=7.2 Hz, 0OH₂),5.00 (2H, s, OCH₂), 6.38 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 6.42 (1H, s, フェニル), 6.65 (1H, s, フェニル), 7.14 (2H, d, J= 8.0 Hz, フェニル), 7.40 (2H, d, J= 8.0 Hz, フェニル), 7.46 (2H, d, J= 8.4 Hz, フェニル), 7.65 (1H, d, J=16.0 Hz, CH), 8.04 (2H, d, J= 8.4 Hz, フェニル)。

合成された化合物を表１に示す。

＜試験例１＞３齢カイコ幼虫を用いた早熟変態誘導活性の確認試験
供試虫として、カイコ幼虫（春嶺×鐘月）を恒温機の中で明暗１２時間ずつ、２５±２℃の環境下でシルクメイト２Ｓ（日本農産工業社製）を与えて飼育し、３齢脱皮後２４時間経過したカイコ幼虫を使用した。この供試虫の胸部背面に、供試化合物を５ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、および０．０５ｇ／Ｌとなるようにアセトンを用いて希釈したアセトン溶液を２μＬずつ、各供試化合物につき供試虫２０頭を処理した。コントロール（Con）は、供試虫にアセトンのみを処理し、処理後は通常と同じ条件で飼育したものとした。試験は各２回実施した。

供試化合物の抗ＪＨ活性は、早熟変態した供試虫数を試験に供した供試虫数２０で除した割合（％）の平均値により評価した。供試化合物とその抗ＪＨ活性を、表２に示す。

表２の結果から、本化合物群は、抗ＪＨ活性を示すことが明らかになった。特に化合物（４ｅ）および（４ｇ）において高い生物活性が認められ、供試虫１頭あたり０．０１μｇ処理時において、ＮＹ５２と同等の生物活性を示すことが確認された。
＜試験例２＞培養細胞を用いたＪＨアンタゴニスト活性試験
本発明者が特許文献３に記載した培養細胞を使って、ＪＨアンタゴニスト活性を容易に評価できるＪＨ応答配列を用いたレポータージーンアッセイ系を使用した。詳細については特許文献３に記載された事項を引用するが、以下簡単に説明する。

９６ウェルプレートにＪＨ－Ｉを含んだ培地（終濃度１ｎＭ）を実験区およびネガティブコントロール実験区に１００μｌずつ、ＪＨ－Ｉを含まない培地をポジティブコントロール実験区に１００μｌずつそれぞれ分注した。実験区に化合物（４ｅ）、（４ｇ）、もしくはＮＹ５２を溶かしたＤＭＳＯ溶液を１μｌずつ、ネガティブコントロールおよびポジティブコントロール実験区にはＤＭＳＯのみを１μｌずつ分注した。その後、ＢｍＮ＿ＪＦ＆ＡＲ細胞（５×１０^５細胞／ウェル）を含む培地１００μｌを分注し、密封できるポリ袋に入れて２６℃で２０時間培養した後、培地を捨て、ＰａｓｓｉｖｅＬｙｓｉｓＢｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を２０μｌ加え、シェーカーで１０分間振盪し、新しい９６ウェルプレートに移し替えた。これにＤｕａｌ－ＧｌｏＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を分注し、ルミノメーターＡＲＶＯ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍａｅｒ社）によってホタルルシフェラーゼ活性（Ｆｌｕｃ）およびウミシイタケルシフェラーゼ活性（Ｒｌｕｃ）を測定した。化合物のＪＨアンタゴニスト活性は、以下の計算式で算出した。
（計算式）
アンタゴニスト活性（％）＝｛１－（化合物のＦｌｕｃ／Ｒｌｕｃ平均値－Ｍｅａｎ_ｐ）／（Ｍｅａｎ_ｎ－Ｍｅａｎ_ｐ）｝×１００
Ｍｅａｎ_ｎ：ネガティブコントロールのＦｌｕｃ／Ｒｌｕｃ平均値
Ｍｅａｎ_ｐ：ポジティブコントロールのＦｌｕｃ／Ｒｌｕｃ平均値
各実験区をＳｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ－ｔｅｓｔにより統計解析を行い（＊Ｐ＜０．０５、Ｐ＞０．０５は非表示）、その結果を図１に示す。

図１に示すように、化合物（４ｅ）により処理すると、ルシフェラーゼ遺伝子の発現がＮＹ５２より有意に抑制されることが明らかになった。この結果から、化合物（４ｅ）はＪＨアンタゴニストとして作用することが確認された。

本発明の一般式（Ｉ）で表される、新規な１，４－ベンゾジオキサン環を有する化合物またはその塩は、優れたＪＨアンタゴニスト活性を有する化合物群である。これら化合物群は、化合物（４ｅ）に代表されるように、ＪＨの作用を、低濃度において特異的に抑制する特徴を有するものである。

本発明化合物またはその塩は、節足動物において最も食害が多いとされる幼虫期への脱皮を抑制し、早熟変態または発育不全に誘導できる特徴を有するため、本発明の有害生物防除剤は、農作物の食害と次世代の害虫個体群密度を抑制するという顕著な効果を発揮するものである。

Claims

式I：

（式中、Ｒ^１は水素原子、またはＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルであり、
Ｘは－ＣＨ_２－、または－ＣＯ－であり、
Ｙは－ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＮＨ－である）
で示される化合物またはその塩。
Ｒ^１はＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^２はハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣ_１－６アルコキシカルボニルであり、Ｒ^３は水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
Ｒ^１はメチル又はエチルであり、Ｒ^２は塩素原子、メチル、ｔ－ブチル、メトキシカルボニル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ^３は水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物またはその塩。
Ｘは－ＣＨ_２－であり、Ｙは－Ｏ－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
式Ｉで示される化合物が、メチル３－｛４－（７－（（４－メトキシカルボニルフェニル）メトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）メトキシ｝フェニル－２Ｅ－プロペノエートまたはエチル３－｛４－（７－（（４－メトキシカルボニルフェニル）メトキシ）－１，４－ベンゾジオキサン－６－イル）メトキシ｝フェニル－２Ｅ－プロペノエートである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含む抗幼若ホルモン剤。
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する有害生物防除剤。
鱗翅目昆虫に用いるための、請求項７に記載の有害生物防除剤。