JP7431289B2 - ユビキチンc末端ヒドロラーゼl1(uch-l1)およびグリア線維酸性タンパク質(gfap)に対する抗体および関連する方法 - Google Patents
ユビキチンc末端ヒドロラーゼl1(uch-l1)およびグリア線維酸性タンパク質(gfap)に対する抗体および関連する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年10月28日に出願された、「Antibodies to Ubiquitin C-Terminal Hydrolase(UCH-L1) and Glial Fibrillary Acidic Protein(GFAP) and Related Methods」と題された米国仮出願番号62/414,569の優先権を主張するものであり、その内容は、それらの全体で参照により援用される。
ASCIIテキストファイル上の以下:配列リストのコンピューターで読み込み可能な形式(CRF)(ファイル名:750582000140SeqList.txt、記録日:2017年10月23日、サイズ:133,320バイト)の提出の内容は、その全体で参照により本明細書中に援用される。
本開示は、抗-UCH-L1抗体および抗-GFAP抗体、ならびに、例えば、個体における脳の傷害を診断するための、例えば、脳の傷害を有するまたは有する疑いがある個体由来のサンプルにおいて、UCH-L1およびGFAPを検出するための、方法、システムおよびキットに関する。
別段の定義がない限り、本明細書において用いられる分野の全ての用語、表記および他の技術的および科学的用語または専門用語は、特許請求の範囲に記載される要旨が関連する当業者の一人によって一般に理解されるのと同一の意味を有することが意図される。場合によっては、一般に理解される意味を有する用語は、本明細書において明確性のためおよび/またはすぐに参照できるように定義されて、本明細書におけるそのような定義の包含は、当該分野において一般に理解されるものに対する実質的な違いを表わすとは必ずしも解釈されるべきでない。
MQLKPMEINPEMLNKVLSRLGVAGQWRFVDVLGLEEESLGSVPAPACALLLLFPLTAQHENFRKKQIEELKGQEVSPKVYFMKQTIGNSCGTIGLIHAVANNQDKLGFEDGSVLKQFLSETEKMSPEDRAKCFEKNEAIQAAHDAVAQEGQCRVDDKVNFHFILFNNVDGHLYELDGRMPFPVNHGASSEDTLLKDAAKVCREFTEREQGEVRFSAVALCKAA(配列番号207)
MQLKPMEINPEMLNKVLSRLGVAGQWRFVDVLGLEEESLGSVPAPACALLLLFPLTAQHENFRKKQIEELKGQEVSPKVYFMKQTIGNSCGTIGLIHAVANNQDKLGFEDGSVLKQFLSETEKMSPEDRAKCFEKNEAIQAAHDAVAQEGQCRVDDKVNFHFILFNNVDGHLYELDGRMPFPVNHGASSEDTLLKDAAKALKHKQSAQLSTGPLWCELQMVKHSPQCMSCIRYLTL(配列番号208)
MQLKPMEINPEMLNKVLSRLGVAGQWRFVDVLGLEEESLGSVPAPACALLLLFPLTAQHENFRKKQIEELKGQEVSPKVYFMKQTIGNSCGTIGLIHAVANNQDKLGFEDGSVLKQFLSETEKMSPEDRAKCFEKNEAIQAAHDAVAQEGQCRVDDKMDECLFR(配列番号209)
MQLKPMEINPEMLNKVLSRLGVAGQWRFVDVLGLEEESLGSVPAPACALLLLFPLTAQHENFRKKQIEELKGQEVSPKVYFMKQTIGNSCGTIGLIHAVANNQDKLGFEDGSVLKQFLSETEKMSPEDRAKCFEKNEAIQAAHDAVAQEGQCRVDDKTLPRSAENSPSVSKEKSASLPWLSARQPNALWEGLC(配列番号210)
MQLKPMEINPEMLNKVLSRLGVAGQWRFVDVLGLEEESLGSVPAPACALLLLFPLTAQHENFRKKQIEELKGQEVSPKVYFMKQTIGNSCGTIGLIHAVANNQDKLGFEDGSVLKQFLSETEKMSPEDRAKCFEKNEAIQAAHDAVAQEGQCRVDDKTLPRHLSTSRVHSCPLGHCGVSFRW(配列番号211)
MERRRITSAARRSYVSSGEMMVGGLAPGRRLGPGTRLSLARMPPPLPTRVDFSLAGALNAGFKETRASERAEMMELNDRFASYIEKVRFLEQQNKALAAELNQLRAKEPTKLADVYQAELRELRLRLDQLTANSARLEVERDNLAQDLATVRQKLQDETNLRLEAENNLAAYRQEADEATLARLDLERKIESLEEEIRFLRKIHEEEVRELQEQLARQQVHVELDVAKPDLTAALKEIRTQYEAMASSNMHEAEEWYRSKFADLTDAAARNAELLRQAKHEANDYRRQLQSLTCDLESLRGTNESLERQMREQEERHVREAASYQEALARLEEEGQSLKDEMARHLQEYQDLLNVKLALDIEIATYRKLLEGEENRITIPVQTFSNLQIRETSLDTKSVSEGHLKRNIVVKTVEMRDGEVIKESKQEHKDVM(配列番号212)。
MERRRITSAARRSYVSSGEMMVGGLAPGRRLGPGTRLSLARMPPPLPTRVDFSLAGALNAGFKETRASERAEMMELNDRFASYIEKVRFLEQQNKALAAELNQLRAKEPTKLADVYQAELRELRLRLDQLTANSARLEVERDNLAQDLATVRQKLQDETNLRLEAENNLAAYRQEADEATLARLDLERKIESLEEEIRFLRKIHEEEVRELQEQLARQQVHVELDVAKPDLTAALKEIRTQYEAMASSNMHEAEEWYRSKFADLTDAAARNAELLRQAKHEANDYRRQLQSLTCDLESLRGTNESLERQMREQEERHVREAASYQEALARLEEEGQSLKDEMARHLQEYQDLLNVKLALDIEIATYRKLLEGEENRITIPVQTFSNLQIRGGKSTKDGENHKVTRYLKSLTIRVIPIQAHQIVNGTPPARG(配列番号213)。
MERRRITSAARRSYVSSGEMMVGGLAPGRRLGPGTRLSLARMPPPLPTRVDFSLAGALNAGFKETRASERAEMMELNDRFASYIEKVRFLEQQNKALAAELNQLRAKEPTKLADVYQAELRELRLRLDQLTANSARLEVERDNLAQDLATVRQKLQDETNLRLEAENNLAAYRQEADEATLARLDLERKIESLEEEIRFLRKIHEEEVRELQEQLARQQVHVELDVAKPDLTAALKEIRTQYEAMASSNMHEAEEWYRSKFADLTDAAARNAELLRQAKHEANDYRRQLQSLTCDLESLRGTNESLERQMREQEERHVREAASYQEALARLEEEGQSLKDEMARHLQEYQDLLNVKLALDIEIATYRKLLEGEENRITIPVQTFSNLQIRGQYSRASWEGHWSPAPSSRACRLLQTGTEDQGKGIQLSLGAFVTLQRS(配列番号214)。
抗-GFAP抗体および抗-UCH-L1抗体が本明細書において提供される。一部の実施態様では、提供される抗体は、例えば、ヒト患者のような個体由来のサンプルにおいて、それぞれGFAPおよびUCH-L1を検出する。一部の実施態様では、サンプルは、本明細書に記載されるように、神経変性疾患、脳卒中または損傷または傷害、例えば、軽度、中度または重度の外傷性脳傷害に起因するような脳損傷を有するまたは有する疑いがある個体由来である。
一態様では、ヒトUCH-L1タンパク質のフラグメント、アイソフォームまたは変異体を含むヒトUCH-L1に結合する抗体が提供される。一部の実施態様では、ヒトUCH-L1タンパク質は、損傷した細胞または組織から放出されるものであり、および/または、脳損傷または傷害の結果として体液(例えば血清、脳脊髄液または記載される他の体液)内に存在する。一部の実施態様では、抗-UCH-L1抗体は、配列番号207~211のいずれかから選択されるアミノ酸配列、または、配列番号207~211から選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一性を有するアミノ酸配列を有するそれらの変異体を含む、ヒトUCH-L1タンパク質に結合する。
a)配列番号1または配列番号2に示されるCDR-H1;
b)配列番号9または配列番号10に示されるCDR-H2;および/または
c)配列番号20または配列番号21に示されるCDR-H3
を含む。
a)配列番号3;配列番号4;配列番号5;配列番号6;配列番号7または配列番号8に示されるCDR-H1;
b)配列番号11;配列番号12;配列番号13;配列番号14;配列番号15;配列番号16;配列番号17または配列番号18に示されるCDR-H2;および/または
c)配列番号20;配列番号22;配列番号23;配列番号24;配列番号25;配列番号26;または配列番号27に示されるCDR-H3
を含む。
a)配列番号1に示されるCDR-H1;
b)配列番号19に示されるCDR-H2;および/または
c)配列番号20に示されるCDR-H3
を含む。
a)配列番号28または配列番号29に示されるCDR-L1;
b)配列番号37または配列番号38に示されるCDR-L2;および/または
c)配列番号45または配列番号46に示されるCDR-L3
を含む。
a)配列番号30;配列番号31;配列番号32;配列番号33;配列番号34;配列番号35;または配列番号36に示されるCDR-L1;
b)配列番号37、配列番号39;配列番号40;配列番号41;配列番号42;配列番号43;または配列番号44に示されるCDR-L2;および/または
c)配列番号45;配列番号47;または配列番号49に示されるCDR-L3
を含む。
a)配列番号28に示されるCDR-L1;
b)配列番号37に示されるCDR-L2;および/または
c)配列番号50に示されるCDR-L3
を含む。
一態様では、ヒトGFAPタンパク質のフラグメント、アイソフォームまたは変異体を含むヒトGFAPタンパク質に結合する抗体が本明細書において提供される。一部の実施態様では、ヒトGFAPタンパク質は、損傷した細胞または組織から放出されるものであり、および/または、脳損傷または傷害の結果として体液(例えば血清、脳脊髄液または説明される他の体液)内に存在するものである。一部の実施態様では、抗-GFAP抗体は、配列番号212~214のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含むヒトGFAPタンパク質、または、配列番号212~214から選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一性を有するアミノ酸配列を有するその変異体に結合する。
a)配列番号77;配列番号78;配列番号79;配列番号80;配列番号81;配列番号82;配列番号83;配列番号84;配列番号85;配列番号86;配列番号87;配列番号88;配列番号89または配列番号90に示されるCDR-H1;
b)配列番号91;配列番号92;配列番号93;配列番号94;配列番号95;配列番号96;配列番号97;配列番号98;配列番号99;配列番号100;配列番号101、配列番号102;配列番号103;配列番号104;配列番号105;配列番号106または配列番号107に示されるCDR-H2;および
c)配列番号108;配列番号109;配列番号110;配列番号111;配列番号112;配列番号113;配列番号114;配列番号115;配列番号116;配列番号117;配列番号118;配列番号119;配列番号120;配列番号121;配列番号122;配列番号123または配列番号124に示されるCDR-H3。
a)配列番号77;配列番号78;配列番号79;配列番号80;配列番号81;配列番号82;配列番号83;配列番号84;配列番号85;配列番号86;配列番号87;配列番号88;配列番号89または配列番号90に示されるCDR-H1;
b)配列番号93;配列番号94;配列番号95;配列番号96;配列番号97;配列番号98;配列番号99;配列番号100;配列番号101、配列番号102;配列番号103;配列番号104;配列番号105;配列番号106または配列番号107に示されるCDR-H2;および
c)配列番号110;配列番号111;配列番号112;配列番号113;配列番号114;配列番号115;配列番号116;配列番号117;配列番号118;配列番号119;配列番号120;配列番号121;配列番号122;配列番号123または配列番号124に示されるCDR-H3。
a)配列番号77に示されるCDR-H;
b)配列番号91に示されるCDR-H2;および
c)配列番号108に示されるCDR-H3。
a)配列番号78に示されるCDR-H1;
b)配列番号92に示されるCDR-H2;および
c)配列番号109に示されるCDR-H3。
a)配列番号125;配列番号126;配列番号127;配列番号128;配列番号129;配列番号130;配列番号131;配列番号132;配列番号133;配列番号134;配列番号135;配列番号136;配列番号137;配列番号138;配列番号139;配列番号140または配列番号141に示されるCDR-L1;
b)配列番号142;配列番号143、配列番号144;配列番号145;配列番号146;配列番号147;配列番号148;配列番号149;配列番号150;配列番号151;配列番号152;配列番号153;配列番号154;配列番号155または配列番号156に示されるCDR-L2;および
c)配列番号157;配列番号158;配列番号159;配列番号160;配列番号161;配列番号162;配列番号163;配列番号164;配列番号165;配列番号166;配列番号167;配列番号168;配列番号169;配列番号170または配列番号171に示されるCDR-L3。
a)配列番号126;配列番号127;配列番号128;配列番号129;配列番号130;配列番号131;配列番号132;配列番号133;配列番号134;配列番号135;配列番号136;配列番号137;配列番号138;配列番号139;配列番号140または配列番号141に示されるCDR-L1;
b)配列番号142;配列番号144;配列番号145;配列番号146;配列番号147;配列番号148;配列番号149;配列番号150;配列番号151;配列番号152;配列番号153;配列番号154;配列番号155または配列番号156に示されるCDR-L2;および
c)配列番号158;配列番号159;配列番号160;配列番号161;配列番号162;配列番号163;配列番号164;配列番号165;配列番号166;配列番号167;配列番号168;配列番号169;配列番号170または配列番号171に示されるCDR-L3。
a)配列番号125に示されるCDR-L1;
b)配列番号142に示されるCDR-L2;および
c)配列番号157に示されるCDR-L3。
a)配列番号126に示されるCDR-L1;
b)配列番号143に示されるCDR-L2;および
c)配列番号158に示されるCDR-L3。
提供される抗体は、説明されるように、1つまたは複数の例示的な特性を示す。提供される説明に従って抗体の特性を評価することは、当業者のレベル内である。本セクションは、親和性、エピトープ特異性、および、提供される抗体の1つまたは複数の他の特性を評価するために用いられ得る例示的な方法の説明を提供する。
一部の実施態様では、提供される抗体またはそのフラグメントは、抗体を生産するための当該分野において利用可能な技術を用いて調製されて、その例示的な方法は、以下のセクションにより詳細に説明される。
[A.抗体形式および改変]
1.抗体フラグメント
提供される抗体のうち、抗体フラグメントである。抗体フラグメントは、酵素消化のような伝統的な方法によって、または組み換え技術によって、生産され得る。抗体フラグメントを用いる利点がある特定の状況では、抗体全体よりむしろよい。特定の抗体フラグメントの総説に関しては、Hudson et al.(2003)Nat.Med.9:129-134を参照。
提供される抗体のうち、ヒト化抗体である。非ヒト抗体をヒト化する様々な方法が当技術分野で知られている。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトである由来からその中に導入された1つまたは複数のアミノ酸残基を有し得る。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれて、それは典型的に「インポート」可変ドメインから得られる。ヒト化は、本質的に、超可変領域配列をヒト抗体の対応する配列に関して置換することによって、Winterの方法(Jones et al.(1986)Nature 321:522-525;Riechmann et al.(1988)Nature 332:323-327;Verhoeyen et al.(1988)Science 239:1534-1536)に従って行なわれ得る。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体であり(米国特許番号4,816,567)、ここで、実質的に無傷未満のヒト可変ドメインは、非ヒト種由来の対応する配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は、典型的に、一部の超可変領域残基および場合により一部のFR残基が、齧歯類の抗体における類似の部分由来の残基によって置換されているヒト抗体である。
提供される抗体のうち、ヒト抗体である。ヒト抗-UCH-L1抗体および/またはヒト抗-GFAP抗体は、ハイブリドーマ法によって作製され得る。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒト骨髄腫およびマウス-ヒトヘテロ骨髄腫細胞株は、例えば、Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur et al.,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);および、Boerner et al.,J.Immunol.,147:86(1991)によって説明されている。
一部の実施態様では、少なくとも2つの異なる抗原に関して結合特異性を有するモノクローナル抗体である二重特異性抗体が本明細書において提供される。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、ヒトまたはヒト化抗体である。特定の実施態様では、結合特異性の一方はUCH-L1に関し、他方は任意の他の抗原(例えば、GFAP)に関する。特定の実施態様では、結合特異性の一方はGFAPに関し、他方は任意の他の抗原(例えば、UCH-L1)に関する。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、UCH-L1の2つの異なるエピトープに結合し得る。特定の実施態様では、二重特異性抗体は、GFAPの2つの異なるエピトープに結合し得る。二重特異性抗体は、UCH-L1および/またはGFAPを発現する細胞に細胞傷害剤を局在化するために用いられてもよい。二重特異性抗体は、全長抗体または抗体フラグメント(例えばF(ab’)2二重特異性抗体)として調製され得る。
一部の実施態様では、提供される開示に係る抗体は、単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部または軽鎖可変ドメインの全てまたは一部を含む単一ポリペプチド鎖である。特定の実施態様では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である(Domantis,Inc.,Waltham,Mass.;例えば、米国特許番号6,248,516B1を参照)。一実施態様では、単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てまたは一部からなる。
一部の実施態様では、本明細書に記載の抗体のアミノ酸配列改変(単数または複数)が検討される。例えば、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましくあり得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列中に適切な変化を導入することによって、または、ペプチド合成によって調製され得る。そのような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および/またはその中への挿入、および/またはその置換を含む。欠失、挿入、および置換の任意の組み合わせは、最終構築物が所望の特徴を保有する限り、最終構築物に到達するようになされてよい。アミノ酸変更は、配列が作製されるときに対象の抗体アミノ酸配列内に導入され得る。
(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)非電荷極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本発明の抗体の組み換え生産のために、それをコードする核酸が単離されて、さらなるクローニング(DNAの増幅)のために、または発現のために、複製可能なベクター中に挿入される。抗体をコードするDNAは容易に単離されて、従来の手順を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子の特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって)シーケンスされる。多くのベクターが利用可能である。ベクターの選択は、用いられる宿主細胞に部分的に依存する。一般に、宿主細胞は、原核生物または真核生物(通常は哺乳類)のいずれかの起源である。IgG、IgM、IgA、IgD、およびIgE定常領域を含む任意のアイソタイプの定常領域が、この目的のために用いられ得ること、および、そのような定常領域は、任意のヒトまたは動物種(例えば、マウス、非ヒト霊長類など)から得ることができることが理解される。
[1.原核生物宿主細胞を用いた抗体生産:]
a)ベクター構築
本発明の抗体のポリペプチド構成要素をコードするポリヌクレオチド配列は、標準的な組み換え技術を用いて得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列は、ハイブリドーマ細胞のような抗体産生細胞から単離およびシーケンスされ得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチド合成装置またはPCR技術を用いて合成され得る。得られた時点で、ポリペプチドをコードする配列は、原核生物宿主内で異種ポリヌクレオチドを複製および発現することが可能な組み換えベクター内に挿入される。利用可能であり当技術分野で知られている多くのベクターが、本発明の目的のために用いられ得る。適切なベクターの選択は、ベクターの中に挿入される核酸のサイズおよびベクターによって形質転換される特定の宿主細胞に主に依存する。それぞれのベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅または発現、または両方)、および、それが中に存する特定の宿主細胞とその適合性に応じて、様々な構成要素を含む。ベクター構成要素は、一般に、限定されないが:複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸挿入および転写終結配列を含む。
宿主細胞は、上述の発現ベクターによって形質転換されて、そして、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、または、所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために、必要に応じて改変された従来の栄養培地において培養される。
一実施態様では、本明細書において生産される抗体タンパク質は、さらなるアッセイおよび使用のために実質的に均質である製剤を得るためにさらに精製される。当技術分野で知られている標準的なタンパク質精製方法が用いられ得る。以下の手順:免疫親和性またはイオン交換カラム上の分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、シリカまたはDEAEのようなカチオン交換樹脂上のクロマトグラフィー、等電点電気泳動、SDS-PAGE、硫酸アンモニウム沈殿、および、例えばSephacryl S-200を用いたゲル濾過は、適切な精製手順の例示である。
真核生物宿主細胞での使用のためのベクターは、一般に、以下の非限定の構成要素:シグナル配列、複製起点、1つまたは複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終結配列の1つまたは複数を含む。
真核生物宿主細胞での使用のためのベクターは、シグナル配列または目的の成熟タンパク質またはポリペプチドのN末端に特異的な切断部位を有する他のポリペプチドを含んでもよい。選択される異種シグナル配列は、宿主細胞によって認識および処理される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものであってよい。哺乳類の細胞発現では、哺乳類のシグナル配列ならびにウイルス分泌リーダー、例えば、単純ヘルペスgDシグナルが利用可能である。そのような前駆体領域のためのDNAは、抗体をコードするDNAにリーディングフレームでライゲーションされる。
一般に、複製起点の構成要素は、哺乳類の発現ベクターに必要ではない。例えば、SV40起点は、典型的に、初期プロモーターを含むという理由だけで用いられ得る。
発現およびクローニングベクターは、選択可能マーカーとも呼ばれる選択遺伝子を含んでよい。典型的な選択遺伝子は、(a)抗生物質または他の毒素、例えば、アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、またはテトラサイクリンに対して耐性を付与する、(b)関連がある場合に栄養要求欠失を補完する、または(c)複合培地から利用可能でない重大な栄養分を供給する、タンパク質をコードする。
発現およびクローニングベクターは、通常、宿主生物によって認識されて目的のポリペプチド(例えば、抗体)をコードする核酸に動作可能に連結された、プロモーターを含む。プロモーター配列は真核生物に関して公知である。例えば、実質的に全ての真核生物遺伝子は、転写が開始される部位からおよそ25~30塩基上流に位置するATリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写の開始から70~80塩基上流に見られる別の配列はCNCAAT領域であり、ここでNは任意のヌクレオチドであってよい。ほとんどの真核生物遺伝子の3’末端は、コード配列の3’末端へのポリAテールの付加のためのシグナルであり得るAATAAA配列である。特定の実施態様では、任意または全てのこれらの配列は、真核生物発現ベクターに適切に挿入され得る。
より高度の真核生物による本発明の抗体をコードするDNAの転写は、ベクターにエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増大される。多くのエンハンサー配列は、現在、哺乳類遺伝子(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン、およびインスリン)から知られている。しかしながら典型的に、真核生物細胞ウイルス由来のエンハンサーを用いる。例は、複製起点の後期側上のSV40エンハンサー(bp100~270)、ヒトサイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、マウスサイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側上のポリオーマエンハンサー、およびアデノウイルスエンハンサーを含む。真核生物プロモーターの活性化のためのエンハンサーエレメントを記載する、Yaniv,Nature 297:17-18(1982)も参照。エンハンサーは、抗体ポリペプチドをコードする配列に対して位置5’または3’においてベクター内にスプライスされ得るが、一般に、プロモーターから部位5’に位置する。
真核生物宿主細胞において用いられる発現ベクターは、転写終結およびmRNA安定化に必要な配列を含んでもよい。そのような配列は、真核生物またはウイルスDNAまたはcDNAの、一般に5’(時折3’)非翻訳領域から利用可能である。これらの領域は、抗体をコードするmRNAの非翻訳部分においてポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含む。1つの有用な転写終結構成要素は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。WO94/11026およびそこに開示される発現ベクターを参照。
本明細書におけるベクター内にDNAをクローニングまたは発現するのに適切な宿主細胞は、脊椎動物宿主細胞を含む本明細書に記載のより高度の真核生物細胞を含む。培養(組織培養)における脊椎動物細胞の増殖は、ルーチン手順となっている。有用な哺乳類宿主細胞株の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7、ATCC CRL 1651);ヒト胚腎臓株(懸濁液培養における増殖のためにサブクローニングされた293または293細胞、Graham et al.,J.GenVirol.36:59(1977));ベビーハムスター腎臓細胞(BHK,ATCC CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO,Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));マウスセルトリ細胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980));サル腎臓細胞(CV1 ATCC CCL70);アフリカミドリザル腎臓細胞(VERO-76,ATCC CRL-1587);ヒト頸部癌腫細胞(HELA,ATCC CCL 2);イヌ腎臓細胞(MDCK,ATCC CCL 34);バッファローラット肝臓細胞(BRL3A,ATCC CRL 1442);ヒト肺細胞(W138,ATCC CCL 75);ヒト肝臓細胞(HepG2,HB 8065);マウス乳腺腫瘍(MMT 060562,ATCC CCL 51);TRI細胞(Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982));MRC5細胞;FS4細胞;およびヒト肝細胞腫株(HepG2)である。
本発明の抗体を生産するために用いられる宿主細胞は、様々な培地において培養され得る。市販される培地、例えばHam’s F10(Sigma)、基礎培地((MEM),Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、およびダルベッコ改変培地((DMEM),Sigma)は、宿主細胞を培養するのに適切である。加えて、Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979)、Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980)、米国特許番号4,767,704;4,657,866;4,927,762;4,560,655;または5,122,469;WO90/03430;WO87/00195;またはU.S.Pat.Re.30,985に記載の任意の培地が、宿主細胞のための培養培地として用いられ得る。任意のこれらの培地は、必要に応じて、ホルモンおよび/または他の増殖因子(例えばインスリン、トランスフェリン、または上皮増殖因子)、塩類(例えば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、およびリン酸)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシンおよびチミジン)、抗生物質(例えばGENTAMYCIN(商標)薬物)、微量元素(マイクロモル範囲の終濃度で通常存在する無機化合物として定義される)、およびグルコースまたは同等のエネルギー源によって補充され得る。当業者に公知の任意の他の補充が適切な濃度で含められてもよい。温度、pHなどのような培養条件は、発現のために選択された宿主細胞で以前に用いられるものであり、当業者に明らかである。
組み換え技術を用いる場合、抗体は細胞内に生産され得て、または培地中に直接分泌される。抗体が細胞内に生産される場合は、最初のステップとして、微粒子デブリ(宿主細胞または溶解フラグメントのいずれか)が、例えば、遠心分離または限外濾過によって除去され得る。抗体が培地中に分泌される場合は、そのような発現系由来の上清は、市販されるタンパク質濃度フィルター、例えば、AmiconまたはMillipore Pellicon限外濾過ユニットを用いて最初に濃縮され得る。PMSF(フッ化フェニルメチルスルホニル)のようなプロテアーゼ阻害剤が、タンパク質分解を阻害するために任意の前述のステップに含まれてよく、偶発的な汚染物質の増殖を防ぐために抗生物質が含まれてよい。
本明細書において提供される抗-UCH-L1抗体および/または抗-GFAP抗体は、標識に直接または間接的に付着されてよい。例えば、抗体は、標識にコンジュゲート、連結、または結合されてよい。標識は、当業者の一人によってよく知られている。本明細書において検討される標識は、限定されないが、蛍光色素、蛍光タンパク質、放射性同位体、発色団、金属イオン、金粒子(例えば、コロイド金粒子)、銀粒子、強い光散乱特性を有する粒子、磁性粒子(例えば、Dynabeads(登録商標)磁気ビーズのような磁気ビーズ粒子)、ポリペプチド(例えば、FLAG(商標)タグ、ヒトインフルエンザヘマグルチニン(HA)タグなど)、酵素、例えばペルオキシダーゼ(例えば、ホースラディッシュペルオキシダーゼ)またはホスファターゼ(例えば、アルカリフォスファターゼ)、ストレプトアビジン、ビオチン、発光化合物(例えば、化学発光基質)、オリゴヌクレオチド、特異的な結合ペアのメンバー(例えば、リガンドとその受容体)、および、前記抗体に直接または間接的に付着された場合に抗体を可視化または検出するのに用いられる当技術分野でよく知られている他の標識を含む。
本明細書において提供される抗-UCH-L1抗体および/または抗-GFAP抗体は、固体支持体に直接または間接的に付着されてよい。例えば、抗体は、固体支持体にコンジュゲート、連結、または結合されてよい。本明細書に含まれる固体支持体の例は、限定されないが、部分的または全体的に、ガラス(例えば、制御されたポアガラス)、多糖類(例えば、アガロース)、ポリアクリルアミド、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ニトロセルロース、セルロース、ナイロン、シリコーン類、および、抗体の直接または間接的な付着のために固体支持体において用いられる当技術分野でよく知られている他の材料で形成されるものを含む。固体支持体のさらなる例は、限定されないが、ビーズ、カラム(例えば、クロマトグラフィーカラムなど)、アレイ(例えば、マイクロアレイ、ナノアレイなど)、アッセイプレート、カートリッジ、スティック、フィルター、またはストリップを含む。一部の実施態様では、固体支持体は、アッセイプレートのウェルを含んでよい。一部の実施態様では、固体支持体はマイクロアレイである。一部の実施態様では、固体支持体は、ビーズを含んでよく、またはビーズである。一部の実施態様では、固体支持体は、クロマトグラフィーカラム(例えば、アフィニティクロマトグラフィーカラム)である。一部の実施態様では、固体支持体は、米国特許番号4,275,149に記載されるもののような、分離した粒子の不連続の固相である。
任意の提供される抗体の組成物が本明細書において提供される。任意の抗体試薬(例えば抗-UCH-L1または抗-GFAP抗体)(それらの組成物を含む)は、本開示に従って検出または診断方法において単独または組み合わせて用いられ得る。1つまたは複数の他の抗体と、任意の提供される抗体またはその組成物の組み合わせもまた提供される。組み合わせは、キットとして提供され得て、本開示に従って検出または診断方法において一緒に用いられ得る。
一部の態様では、任意の1つまたは複数の本明細書に記載の抗-UCH-L1抗体および/または抗-GFAP抗体を含む組成物(例えば、医薬組成物)もまた、本明細書において提供される。組成物は、本明細書において提供される方法、例えばサンプル中のUCH-L1および/またはGFAPを検出するための方法および脳損傷または傷害または神経状態を有する個体を診断する方法において用いられ得る。
UCH-L1および/またはGFAPを結合または検出するための、1よりも多い抗体(例えば、1、2、3、4、またはそれよりも多くの抗体)を含む組み合わせが本明細書において提供される。一部の実施態様では、特定の組み合わせは、本明細書において提供される検出または診断アッセイでの使用のような適用に基づいて選択され得る。例えば、典型的に、抗体の組み合わせは、抗体が互いに不利に影響しないように、例えば、互いに結合に関して競合しないように、相補活性で選択される。そのような抗体は、意図される目的に効果的な量で、組み合わせにおいて適切に存在する。一部の実施態様では、組み合わせは、本明細書の他のどこかに記載のキット、製造品またはシステムの一部として提供される。
一部の態様では、対象または個体由来のサンプル中のUCH-L1および/またはGFAPを検出するための方法が、本明細書において提供される。一部の実施態様では、提供される方法は、本明細書において提供される任意の抗体を用いたUCH-L1および/またはGFAPの免疫親和性に基づく検出を伴う。一部の実施態様では、当該方法はインビトロで行なわれる。一部の実施態様では、サンプルは、対象または個体から取得または単離される。一部の実施態様では、対象または個体はヒトである。
抗-UCH-L1抗体、抗-GFAP抗体または1つまたは複数の抗-UCH-L1および/または抗-GFAP抗体の組み合わせ(例えば本明細書に記載のもの)を含む、製造品またはキットが本明細書において提供される。一部の実施態様では、キットは、任意の提供される方法と一致して、1つまたは複数のサンプルにおいてUCH-L1および/またはGFAPを検出するためのシステムまたはデバイスと関連する操作に適合する。一部の実施態様では、キットは、デバイスをさらに備える。一部の実施態様では、キットは、デバイスまたはシステムと適合し得て、または、GFAPおよび/またはUCH-L1を検出または評価するための、例えば、任意の提供される方法と一致して、例えば、個体における神経学的または脳損傷または傷害および/または神経状態を評価するための、デバイスまたはシステムを備え得る。
本明細書において提供される実施態様のうち:
1.ヒトユビキチンC末端ヒドロラーゼL1(UCH-L1)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号51~63のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号64~76のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
前記重鎖可変領域は、(i)配列番号1~8から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(ii)配列番号9~19から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(iii)配列番号20~27から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3;を含む、および/または、
前記軽鎖可変領域は、(i)配列番号28~36から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(ii)配列番号37~44から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(iii)配列番号45~50から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
前記重鎖可変領域は、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、配列番号51~63のいずれか1つから選択される重鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3のアミノ酸配列をそれぞれ含む;および/または、
前記軽鎖可変領域は、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み、配列番号64~76のいずれか1つから選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
前記重鎖可変領域は、配列番号53~62のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一性を含み、または、配列番号53~62のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む;および/または、
前記軽鎖可変領域は、配列番号66~75のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一性を含み、または、配列番号66~75のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
(1)前記重鎖可変領域は、(i)配列番号3~8から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(ii)配列番号11~18から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(iii)配列番号20~27から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3;を含み、および/または、前記軽鎖可変領域は、(i)配列番号30~36から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(ii)配列番号37~44から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(iii)配列番号45~49から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3;を含む、または、
(2)前記重鎖可変領域は、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、配列番号53~62のいずれか1つから選択される重鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3のアミノ酸配列をそれぞれ含み、および/または、前記軽鎖可変領域は、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み、配列番号66~75のいずれか1つから選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
前記重鎖可変領域は、(i)配列番号1~8から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(ii)配列番号9~18から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(iii)配列番号20~27から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3;を含む、および/または、
前記軽鎖可変領域は、(i)配列番号28~36から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(ii)配列番号37~44から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(iii)配列番号45~49から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
(a)配列番号1、配列番号9および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号28、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号2、配列番号10、配列番号21のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号29、配列番号38および配列番号46のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号3、配列番号11および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号30、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号4、配列番号12および配列番号22のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号31、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号5、配列番号13および配列番号23のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号32、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号33、配列番号40、配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号6、配列番号15および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号35、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号6、配列番号16および配列番号25のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号7、配列番号17および配列番号26のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号36、配列番号43および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号8、配列番号18および配列番号27のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号36、配列番号44および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(m)配列番号1、配列番号19および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号28、配列番号37および配列番号50のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号51のアミノ酸配列または配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号64のアミノ酸配列または配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号52のアミノ酸配列または配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号65のアミノ酸配列または配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号53のアミノ酸配列または配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号66のアミノ酸配列または配列番号66のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号54のアミノ酸配列または配列番号54のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号67のアミノ酸配列または配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号55のアミノ酸配列または配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号68のアミノ酸配列または配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号56のアミノ酸配列または配列番号56のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号69のアミノ酸配列または配列番号69のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号57のアミノ酸配列または配列番号57のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号70のアミノ酸配列または配列番号70のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号58のアミノ酸配列または配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号71のアミノ酸配列または配列番号71のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号59のアミノ酸配列または配列番号59のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号72のアミノ酸配列または配列番号72のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号60のアミノ酸配列または配列番号60のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号73のアミノ酸配列または配列番号73のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号61のアミノ酸配列または配列番号61のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号74のアミノ酸配列または配列番号74のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号62のアミノ酸配列または配列番号62のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号75のアミノ酸配列または配列番号75のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(m)配列番号63のアミノ酸配列または配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号76のアミノ酸配列または配列番号76のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号1、配列番号9および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号28、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号2、配列番号10、配列番号21のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号29、配列番号38および配列番号46のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号4、配列番号12、配列番号22のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号31、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号6、配列番号14、配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号33、配列番号40および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(e)配列番号5、配列番号13、配列番号23のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号32、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号1、配列番号9および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号28、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(b)配列番号2、配列番号10、配列番号21のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号29、配列番号38および配列番号46のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号51のアミノ酸配列または配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号64のアミノ酸配列または配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号52のアミノ酸配列または配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号65のアミノ酸配列または配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号54のアミノ酸配列または配列番号54のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号67のアミノ酸配列または配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号56のアミノ酸配列または配列番号56のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号69のアミノ酸配列または配列番号69のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(e)配列番号55のアミノ酸配列または配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号68のアミノ酸配列または配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号51のアミノ酸配列または配列番号51のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号64のアミノ酸配列または配列番号64のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(b)配列番号52のアミノ酸配列または配列番号52のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号65のアミノ酸配列または配列番号65のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号3、配列番号11および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号30、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号4、配列番号12および配列番号22のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号31、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号5、配列番号13および配列番号23のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号32、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号33、配列番号40、配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号6、配列番号15および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号35、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号6、配列番号16および配列番号25のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号7、配列番号17および配列番号26のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号36、配列番号43および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(k)配列番号8、配列番号18および配列番号27のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号36、配列番号44および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号53のアミノ酸配列または配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号66のアミノ酸配列または配列番号66のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号54のアミノ酸配列または配列番号54のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号67のアミノ酸配列または配列番号67のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号55のアミノ酸配列または配列番号55のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号68のアミノ酸配列または配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号56のアミノ酸配列または配列番号56のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号69のアミノ酸配列または配列番号69のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号57のアミノ酸配列または配列番号57のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号70のアミノ酸配列または配列番号70のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号58のアミノ酸配列または配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号71のアミノ酸配列または配列番号71のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号59のアミノ酸配列または配列番号59のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号72のアミノ酸配列または配列番号72のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号60のアミノ酸配列または配列番号60のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号73のアミノ酸配列または配列番号73のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号61のアミノ酸配列または配列番号61のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または配列番号74のアミノ酸配列または配列番号74のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(j)配列番号62のアミノ酸配列または配列番号62のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号75のアミノ酸配列または配列番号75のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
前記抗体または抗原結合フラグメントは、1.0×10-10M、2.0×10-10M、3.0×10-10M、4.0×10-10M、5.0×10-10M、6.0×10-10M、7.0×10-10M、8.0×10-10M、9.0×10-10M、1.0×10-11M、2.0×10-11M、3.0×10-11M、4.0×10-11M、5.0×10-11M、6.0×10-11M、7.0×10-11M、8.0×10-11M、9.0×10-11M、または1.0×10-12M未満または約それ未満の解離定数(KD)でUCH-L1に結合する;または、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、2.0×10-10M~4.0×10-10M、1.0×10-11M~9.0×10-11M、1.0×10-12M~5.0×10-12M、または2.0×10-10M~1.0×10-12Mまたは約その範囲の解離定数(KD)でUCH-L1に結合する。
(a)配列番号1、配列番号9および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号28、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号3、配列番号11および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号30、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(c)配列番号1、配列番号19および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号28、配列番号37および配列番号50のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号2、配列番号10および配列番号21のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号29、配列番号38および配列番号46のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号33、配列番号40および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号6、配列番号15および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号35、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号6、配列番号16および配列番号25のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号7、配列番号17および配列番号26のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号36、配列番号43および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(h)配列番号8、配列番号18および配列番号27のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号36、配列番号44および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
前記重鎖可変領域は、(i)配列番号77~90から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(ii)配列番号91~107から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(iii)配列番号108~124から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3;を含む、および/または、
前記軽鎖可変領域は、(i)配列番号125~141から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(ii)配列番号142~156から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(iii)配列番号157~171から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
前記重鎖可変領域は、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、配列番号172~188のいずれか1つから選択される重鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3のアミノ酸配列をそれぞれ含む;および/または、
前記軽鎖可変領域CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み、配列番号189~206のいずれか1つから選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
前記重鎖可変領域は、配列番号174~188のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一性を含み、または、配列番号174~188のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む;および/または、
前記軽鎖可変領域は、配列番号191~206のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列と少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%または少なくとも99%同一性を含み、または、配列番号191~206のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。
前記重鎖可変領域は、(i)配列番号79~90から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(ii)配列番号93~107から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(iii)配列番号110~124から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3;を含む、および/または、前記軽鎖可変領域は、(i)配列番号127~141から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(ii)配列番号144~156から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(iii)配列番号159~171から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3;を含む、または、
前記重鎖可変領域は、CDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3を含み、配列番号174~188のいずれか1つから選択される重鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3のアミノ酸配列をそれぞれ含み、および/または、前記軽鎖可変領域は、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含み、配列番号191~206のいずれか1つから選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列内に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3のアミノ酸配列をそれぞれ含む。
前記重鎖可変領域は、(i)配列番号77~90から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H1;(ii)配列番号91~107から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H2;および(iii)配列番号108~124から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-H3;を含む、および/または、
前記軽鎖可変領域は、(i)配列番号125~141から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L1;(ii)配列番号142~156から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L2;および(iii)配列番号157~171から選択されるアミノ酸配列を含むCDR-L3を含む。
(a)配列番号77、配列番号91および配列番号108のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号125、配列番号142および配列番号157のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号78、配列番号92および配列番号109のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号126、配列番号143および配列番号158のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号79、配列番号93および配列番号110のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号127、配列番号144および配列番号159のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号77、配列番号94および配列番号111のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号128、配列番号145および配列番号160のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号80、配列番号95および配列番号112のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号126、配列番号142および配列番号158のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号81、配列番号96および配列番号113のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号129、配列番号146および配列番号161のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号77、配列番号94および配列番号111のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号130、配列番号145および配列番号160のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号82、配列番号97および配列番号114のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号131、配列番号147および配列番号162のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号83、配列番号98および配列番号115のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号132、配列番号148および配列番号163のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号84、配列番号99および配列番号116のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号133、配列番号149および配列番号164のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号85、配列番号100および配列番号117のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号134、配列番号150および配列番号165のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号86、配列番号101および配列番号118のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号135、配列番号151および配列番号166のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(m)配列番号78、配列番号102および配列番号119のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号136、配列番号152および配列番号167のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号78、配列番号103および配列番号120のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号137、配列番号142および配列番号158のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号87、配列番号104および配列番号121のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号138、配列番号153および配列番号168のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号88、配列番号105および配列番号122のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号139、配列番号154および配列番号169のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(q)配列番号89、配列番号106および配列番号123のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号140、配列番号155および配列番号170のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(r)配列番号90、配列番号107および配列番号124のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号141、配列番号156および配列番号171のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号172のアミノ酸配列または配列番号172のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号189のアミノ酸配列または配列番号189のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号173のアミノ酸配列または配列番号173のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号190のアミノ酸配列または配列番号190のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号174のアミノ酸配列または配列番号174のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号191のアミノ酸配列または配列番号191のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号175のアミノ酸配列または配列番号175のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号192のアミノ酸配列または配列番号192のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号176のアミノ酸配列または配列番号176のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号193のアミノ酸配列または配列番号193のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号177のアミノ酸配列または配列番号177のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号194のアミノ酸配列または配列番号194のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号175のアミノ酸配列または配列番号175のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号195のアミノ酸配列または配列番号195のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号178のアミノ酸配列または配列番号178のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号196のアミノ酸配列または配列番号196のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号179のアミノ酸配列または配列番号179のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号197のアミノ酸配列または配列番号197のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号180のアミノ酸配列または配列番号180のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号198のアミノ酸配列または配列番号198のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号181のアミノ酸配列または配列番号181のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号199のアミノ酸配列または配列番号199のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号182のアミノ酸配列または配列番号182のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号200のアミノ酸配列または配列番号200のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(m)配列番号183のアミノ酸配列または配列番号183のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号201のアミノ酸配列または配列番号201のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号184のアミノ酸配列または配列番号184のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号202のアミノ酸配列または配列番号202のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号185のアミノ酸配列または配列番号185のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号203のアミノ酸配列または配列番号203のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号186のアミノ酸配列または配列番号186のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号204のアミノ酸配列または配列番号204のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(q)配列番号187のアミノ酸配列または配列番号187のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号205のアミノ酸配列 配列番号205のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(r)配列番号188のアミノ酸配列または配列番号188のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号206のアミノ酸配列または配列番号206のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号79、配列番号93および配列番号110のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号127、配列番号144および配列番号159のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号77、配列番号94および配列番号111のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号128、配列番号145および配列番号160のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号80、配列番号95および配列番号112のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号126、配列番号142および配列番号158のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号81、配列番号96および配列番号113のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号129、配列番号146および配列番号161のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号77、配列番号94および配列番号111のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号130、配列番号145および配列番号160のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号82、配列番号97および配列番号114のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号131、配列番号147および配列番号162のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号83、配列番号98および配列番号115のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号132、配列番号148および配列番号163のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号84、配列番号99および配列番号116のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号133、配列番号149および配列番号164のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号85、配列番号100および配列番号117のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号134、配列番号150および配列番号165のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号86、配列番号101および配列番号118のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号135、配列番号151および配列番号166のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号78、配列番号102および配列番号119のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号136、配列番号152および配列番号167のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号78、配列番号103および配列番号120のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号137、配列番号142および配列番号158のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号87、配列番号104および配列番号121のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号138、配列番号153および配列番号168のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号88、配列番号105および配列番号122のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号139、配列番号154および配列番号169のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号89、配列番号106および配列番号123のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号140、配列番号155および配列番号170のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(q)配列番号90、配列番号107および配列番号124のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号141、配列番号156および配列番号171のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号174のアミノ酸配列または配列番号174のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号191のアミノ酸配列または配列番号191のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号175のアミノ酸配列または配列番号175のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号192のアミノ酸配列または配列番号192のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号176のアミノ酸配列または配列番号176のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号193のアミノ酸配列または配列番号193のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号177のアミノ酸配列または配列番号177のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号194のアミノ酸配列または配列番号194のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号175のアミノ酸配列または配列番号175のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号195のアミノ酸配列または配列番号195のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号178のアミノ酸配列または配列番号178のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号196のアミノ酸配列または配列番号196のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号179のアミノ酸配列または配列番号179のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号197のアミノ酸配列または配列番号197のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号180のアミノ酸配列または配列番号180のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号198のアミノ酸配列または配列番号198のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号181のアミノ酸配列または配列番号181のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号199のアミノ酸配列または配列番号199のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号182のアミノ酸配列または配列番号182のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号200のアミノ酸配列または配列番号200のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号183のアミノ酸配列または配列番号183のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号201のアミノ酸配列または配列番号201のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号184のアミノ酸配列または配列番号184のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号202のアミノ酸配列または配列番号202のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(n)配列番号185のアミノ酸配列または配列番号185のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号203のアミノ酸配列または配列番号203のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(o)配列番号186のアミノ酸配列または配列番号186のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号204のアミノ酸配列または配列番号204のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(p)配列番号187のアミノ酸配列または配列番号187のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号205のアミノ酸配列 配列番号205のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(q)配列番号188のアミノ酸配列または配列番号188のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および/または、配列番号206のアミノ酸配列または配列番号206のアミノ酸配列と少なくとも90%同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
前記抗体または抗原結合フラグメントは、1.0×10-8M、2.0×10-8M、3.0×10-8M、4.0×10-8M、5.0×10-8M、6.0×10-8M、7.0×10-8M、8.0×10-8M、9.0×10-8M、1.0×10-9M、2.0×10-9M、3.0×10-9M、4.0×10-9M、5.0×10-9M、6.0×10-9M、7.0×10-9M、8.0×10-9M、9.0×10-9M、1.0×10-10M、2.0×10-10M、3.0×10-10M、4.0×10-10M、5.0×10-10M、6.0×10-10M、7.0×10-10M、8.0×10-10M、9.0×10-10M、1.0×10-11M、2.0×10-11M、3.0×10-11M、4.0×10-11M、5.0×10-11M、6.0×10-11M、7.0×10-11M、8.0×10-11M、9.0×10-11M、または1.0×10-12M未満または約それ未満の解離定数(KD)でGFAPに結合する;または、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、1.0×10-8M~2.0×10-8M、1.0×10-9M~6.0×10-9M、2.0×10-10M~9.0×10-10M、1.0×10-11M~8.0×10-11M、1.0×10-12M~5.0×10-12M、または1.0×10-8M~1.0×10-12Mまたは約その範囲の解離定数(KD)でGFAPに結合する。
配列番号212に示されるアミノ酸位置に対応するヒトGFAPタンパク質の残基190~202内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合しない;および/または、
配列番号173に示される可変重鎖および配列番号190に示される可変軽鎖を含む参照抗体と同一またはオーバーラップするエピトープに結合しない;および/または、
配列番号173に示される可変重鎖および配列番号190に示される可変軽鎖を含む参照抗体と、GFAPに対する結合に関して競合しない。
(a)配列番号77、配列番号94および配列番号111のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号128、配列番号145および配列番号160のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号77、配列番号94および配列番号111のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号130、配列番号145および配列番号160のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(c)配列番号82、配列番号97および配列番号114のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号131、配列番号147および配列番号162のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号81、配列番号96および配列番号113のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号129、配列番号146および配列番号161のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号84、配列番号99および配列番号116のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号133、配列番号149および配列番号164のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号85、配列番号100および配列番号117のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号134、配列番号150および配列番号165のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号89、配列番号106および配列番号123のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号140、配列番号155および配列番号170のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(e)配列番号90、配列番号107および配列番号124のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号141、配列番号156および配列番号171のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号86、配列番号101および配列番号118のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号135、配列番号151および配列番号166のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号78、配列番号102および配列番号119のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号136、配列番号152および配列番号167のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(c)配列番号78、配列番号103および配列番号120のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号137、配列番号142および配列番号158のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
(a)配列番号87、配列番号104および配列番号121のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号138、配列番号153および配列番号168のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(b)配列番号88、配列番号105および配列番号122のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および/または、配列番号139、配列番号154および配列番号169のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む。
UCH-L1内の第一のエピトープまたは領域に結合する1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメント;および、
UCH-L1内の第二のエピトープまたは領域に結合する1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
(i)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応する、UCH-L1タンパク質の残基28~36、UCH-L1タンパク質の残基98~106、UCH-L1タンパク質の残基138~145、および/また、UCH-L1タンパク質の残基142~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(ii)前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、(i)のエピトープと同一でないまたはオーバーラップしないエピトープに結合する。
(i)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応するUCH-L1タンパク質の残基28~36および/またはUCH-L1タンパク質の残基98~106内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(ii)前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応する、UCH-L1タンパク質の残基138~145および/またはUCH-L1タンパク質の残基142~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する。
GFAP内の第一のエピトープまたは領域に結合する1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメント;および、
GFAP内の第二のエピトープまたは領域に結合する1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
(i)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号212に示されるアミノ酸位置に対応する、GFAPタンパク質の残基92~106、GFAPタンパク質の残基190~202、GFAPタンパク質の残基16~35および/または380、GFAPタンパク質の残基119および/または190、GFAPタンパク質の残基380~391、GFAPタンパク質の残基119~130、GFAPタンパク質の残基210~221、GFAPタンパク質の残基320~329、GFAPタンパク質の346~357および/または376~387および/またはGFAPタンパク質の残基138~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(ii)前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、(i)のエピトープと同一でないまたはオーバーラップしないエピトープに結合する。
(i)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号212に示されるアミノ酸位置に対応するGFAPタンパク質のアミノ酸残基190~202内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(ii)前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号212に示されるアミノ酸位置に対応する、GFAPタンパク質の残基92~106、GFAPタンパク質の残基16~35および/または380、GFAPタンパク質の残基119および/または190、GFAPタンパク質の残基380~391、GFAPタンパク質の残基119~130、GFAPタンパク質の残基210~221、GFAPタンパク質の残基320~329、GFAPタンパク質の346~357および/または376~387および/またはGFAPタンパク質の残基138~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する。
実施態様1から32、76から87、および96のいずれか1つの少なくとも1つの抗-UCH-L1抗体または実施態様100から104および110から114のいずれか1つに示される抗-UCH-L1抗体の組み合わせ;および、
実施態様33から87および97のいずれか1つの少なくとも1つの抗-GFAP抗体または実施態様105から114のいずれか1つに示される抗-GFAP抗体の組み合わせを含む。
(a)前記抗体または抗原結合フラグメントおよびUCH-L1を含む複合体を形成する条件下で、実施態様1から32、76から87および96のいずれか1つの1つまたは複数の第一の抗体または抗原結合フラグメントとサンプルを接触させるステップ;および
(b)前記サンプル中の前記複合体の存在または不存在を検出して、それにより、前記サンプル中のUCH-L1を検出するステップ、を含む。
(i)前記複合体においてUCH-L1に結合する条件下で、1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントとステップ(a)の複合体を接触させるステップ、前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、検出可能なシグナルを生産することが可能な標識にコンジュゲートされる;および
(ii)前記の検出可能なシグナルの存在または不存在を評価するステップ、を含む。
(a)前記抗体または抗原結合フラグメントおよびUCH-L1を含む複合体を形成する条件下で、ヒトUCH-L1に特異的に結合する1つまたは複数の第一の抗体または抗原結合フラグメントとサンプルを接触させるステップ;および
(b)前記サンプル中の前記複合体の存在または不存在を検出するステップ、を含み、前記の検出するステップは
(i)前記複合体においてUCH-L1に結合する条件下で、UCH-L1に特異的に結合する1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントとステップ(a)の複合体を接触させるステップ、前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、検出可能なシグナルを生産することが可能な標識にコンジュゲートされる;および
(ii)前記の検出可能なシグナルの存在または不存在を評価して、それにより、前記サンプル中のUCH-L1を検出するステップ、を含み、
少なくとも1つの前記の1つまたは複数の第一の抗体または抗原結合フラグメントおよび1つまたは複数の前記の第二の抗体または抗原結合フラグメントは、実施態様1から32、76から87および96のいずれか1つの抗体または抗原結合フラグメントを含む。
(1)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応する、UCH-L1タンパク質の残基28~36、UCH-L1タンパク質の残基98~106、UCH-L1タンパク質の残基138~145、および/また、UCH-L1タンパク質の残基142~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(2)前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、(1)のエピトープと同一でないまたはオーバーラップしないエピトープに結合する。
(1)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応するUCH-L1タンパク質の残基28~36および/またはUCH-L1タンパク質の残基98~106内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(2)前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応する、UCH-L1タンパク質の残基138~145および/またはUCH-L1タンパク質の残基142~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する。
(a)実施態様33から87および97のいずれか1つの1つまたは複数の第一の抗体または抗原結合フラグメントとサンプルを、前記抗体または抗原結合フラグメントおよびGFAPを含む複合体を形成する条件下で接触させるステップ;および
(b)前記サンプル中の前記複合体の存在または不存在を検出して、それにより、前記サンプル中のGFAPを検出するステップ、を含む。
(i)前記複合体においてGFAPに結合する条件下で、1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントとステップ(a)の複合体を接触させるステップ、前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、検出可能なシグナルを生産することが可能な標識にコンジュゲートされる;および
(ii)前記の検出可能なシグナルの存在または不存在を評価するステップ、を含む。
(a)ヒトGFAPに特異的に結合する1つまたは複数の第一の抗体または抗原結合フラグメントとサンプルを、前記抗体または抗原結合フラグメントおよびGFAPを含む複合体を形成する条件下で接触させるステップ;および
(b)前記サンプルにおける前記複合体の存在または不存在を検出するステップ、を含み、前記の検出するステップは、
(i)前記複合体においてGFAPに結合する条件下で、GFAPに特異的に結合する1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントとステップ(a)の複合体を接触させるステップ、前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、検出可能なシグナルを生産することが可能な標識にコンジュゲートされる;および
(ii)前記の検出可能なシグナルの存在または不存在を評価して、それにより、前記サンプルにおけるGFAPを検出するステップ、を含み、
少なくとも1つの前記の1つまたは複数の第一の抗体または抗原結合フラグメントおよび/または1つまたは複数の前記の第二の抗体または抗原結合フラグメントは、実施態様33から87および97のいずれか1つの抗体または抗原結合フラグメントを含む。
(1)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号212に示されるアミノ酸位置に対応する、GFAPタンパク質の残基92~106、GFAPタンパク質の残基190~202、GFAPタンパク質の残基16~35および/または380、GFAPタンパク質の残基119および/または190、GFAPタンパク質の残基380~391、GFAPタンパク質の残基119~130、GFAPタンパク質の残基210~221、GFAPタンパク質の残基320~329、GFAPタンパク質の346~357および/または376~387および/またはGFAPタンパク質の残基138~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(2)前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、(1)のエピトープと同一でないまたはオーバーラップしないエピトープに結合する。
(1)前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号212に示されるアミノ酸位置に対応するGFAPタンパク質のアミノ酸残基190~202内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する;および
(2)前記の1つまたは複数の第二の抗体 その抗原結合フラグメントは、配列番号212に示されるアミノ酸位置に対応する、GFAPタンパク質の残基92~106、GFAPタンパク質の残基16~35および/または380、GFAPタンパク質の残基119および/または190、GFAPタンパク質の残基380~391、GFAPタンパク質の残基119~130、GFAPタンパク質の残基210~221、GFAPタンパク質の残基320~329、GFAPタンパク質の346~357および/または376~387および/またはGFAPタンパク質の残基138~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する。
(i)前記サンプル中のUCH-L1の量が、UCH-L1閾値レベルよりも大きいまたはそれと等しいまたは約UCH-L1閾値レベルである場合、前記対象を、脳の傷害または損傷を有するまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがあると診断する;または
(ii)前記サンプル中のUCH-L1の量が前記UCH-L1閾値レベルよりも下である場合、前記対象を、脳の傷害または損傷を有さないまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがないと診断する。
(i)前記サンプル中のGFAPの量が、GFAP閾値レベルよりも大きいまたはそれと等しいまたは約GFAP閾値レベルである場合、前記対象を、脳の傷害または損傷を有するまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがあると診断する;または
(ii)前記サンプル中のGFAPの量が、前記GFAP閾値レベルよりも下である場合、前記対象を、脳の傷害または損傷を有さないまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがないと診断する。
(a)実施態様150の方法を行なって、それにより、サンプル中のUCH-L1の量を決定するステップ;
(b)実施態様151の方法を行なって、それにより、サンプル中のGFAPの量を決定するステップ;を含み、および
(i)前記サンプル中のUCH-L1の量が、UCH-L1閾値レベルよりも大きいまたはそれと等しいまたは約UCH-L1閾値レベルである場合、および/または、前記サンプル中のGFAPの量が、GFAP閾値レベルよりも大きいまたはそれと等しいまたは約GFAP閾値レベルである場合、前記対象を、脳の傷害または損傷を有するまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがあると診断する;または
(ii)前記サンプル中のUCH-L1の量が前記UCH-L1閾値レベルよりも下である場合、および/または、前記サンプル中のGFAPの量がGFAP閾値レベルよりも下である場合、前記対象を、脳の傷害または損傷を有さないまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがないと診断する。
a)実施態様152から154のいずれかの方法を行なうステップ;および
b)前記対象が、脳の傷害または損傷を有するまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがあると同定される場合、前記の脳の傷害または損傷を治療するために前記対象に治療的薬剤を投与するステップ、を含む。
(a)実施態様150の方法を行なって、それにより、前記サンプル中のUCH-L1の量を決定する;および/または
(b)実施態様151の方法を行なって、それにより、前記サンプル中のGFAPの量を決定する;ステップを含み、および
(i)前記サンプル中のUCH-L1の量が、UCH-L1閾値レベルよりも大きいまたはそれと等しいまたは約UCH-L1閾値レベルである場合、および/または、前記サンプル中のGFAPの量が、GFAP閾値レベルよりも大きいまたはそれと等しいまたは約GFAP閾値レベルである場合、前記対象は神経画像処理の必要があると予測する;または
(ii)前記サンプル中のUCH-L1の量が前記UCH-L1閾値レベルよりも下である場合、および/または、前記サンプル中のGFAPの量がGFAP閾値レベルよりも下である場合、前記対象は神経画像処理の必要がないと予測する。
a)実施態様152から154のいずれかの方法を行なうステップ;および
b)前記対象が、脳の傷害または損傷を有するまたは脳の傷害または損傷を有するリスクがあると同定される場合、前記対象は神経画像処理の必要があると予測するステップ、を含む。
以下の実施例は、説明目的のためにのみ含まれて、本発明の範囲を制限することを意図しない。
抗体を、組み換えヒトUCH-L1(アミノ酸の全長配列は配列番号207に示される)によるマウスの免疫化によって生産して、シーケンスした。いくつかのストラテジーが、マウス抗-UCH-L1抗体を生産するために用いられた。
抗体を、ヒトGFAP(アミノ酸の全長配列は配列番号212に示される)によるマウスの免疫化によって生産して、シーケンスした。いくつかのストラテジーが、マウス抗-GFAP抗体を生産するために用いられた。
例示的な抗体をシーケンスした(配列番号を表9および表10に示す)。
軽度または中度の脳振盪を有することが知られるまたはその疑いがあるヒト対象の血清において、例示的な生産された抗-UCH-L1抗体および抗-GFAP抗体がヒトUCH-L1およびヒトGFAPをそれぞれ検出する能力を、ELISAによって評価した。266人の軽く脳振盪を起こした患者由来のサンプルが得られた。サンプルは、傷害後8時間以内の患者から得られた。Tween-20、マウスIgGアイソタイプ抗体、カゼインおよびバッファーを含む希釈剤でそれぞれのサンプルを希釈した。
1つの例示的なアッセイにおいて、2つの抗-UCH-L1抗体、UCH-L1-1およびUCH-L1-2を捕捉抗体として用いて、ウェルあたり100μLの容量でそれぞれの抗体あたり約10μg/mlで、96ウェルマイクロプレート(Nunc,Maxisorp)内のウェルに吸着させた。マイクロプレートを、サンプルとのインキュベーションに備えてカゼイン(SurModics)でブロックした。
1つの例示的なアッセイでは、抗-GFAP抗体、GFAP-2を捕捉抗体として用いて、約2μg/mLで96ウェルプレート(Nunc,Maxisorp)内のウェルに吸着させた。サンプルとのインキュベーションに備えて、マイクロプレートをカゼイン(SurModics)でブロックした。
表11は、上記アッセイにおいて用いられたUCH-L1およびGFAP標準に基づく例示的な検量(標準)線の結果を示す。
ヒト対象の血清において、例示的な生産された抗-UCH-L1抗体および抗-GFAP抗体が、ヒトUCH-L1およびヒトGFAPをそれぞれ検出する能力を、免疫測定法によって評価した。ヒト血清中のUCH-L1またはGFAP濃度を、96ウェルマイクロプレートの免疫化学的な化学発光アッセイを用いて測定した。UCH-L1およびGFAPアッセイの両方とも、実施例3に上述の化学発光サンドイッチ免疫測定法技術に基づいて、標的分析物上の異なるエピトープ(すなわち、UCH-L1またはGFAP)を認識する捕捉および検出抗体の両方を用いた。
試験方法論
1つの例示的なアッセイでは、より低い定量化レベル(LLoQ)およびより高い定量化レベル(ULoQ)を、アッセイの報告可能な(reportable)範囲に及ぶUCH-L1濃度を含む7つのメンバーパネルを測定することによって評価した。3人の操作者によって7つのメンバーパネルを、3つのキットロットを1つの場所において1日あたり1回のランで5日間試験することによって、実験内精度を見積もった。それぞれのパネルメンバーは、ランあたり4回の測定で試験されて、キットロットあたり、それぞれのパネルメンバーに関して60回の測定をもたらした。
分析は、CLSI EP17-A2 Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurementの手順:Approved Guideline-Second Editionに従って行なわれた。分析精度の概算を、全体的な定量化レベル(LoQ)データセットに関して作成した。二因子の制限付き最尤法(REML)モデルを作成して、精度プロファイルモデルに関して実験内分散成分の概算を得た。
二因子ネスティド・モデルの概要は、表14に見られる。
実験内精度を用いて精度プロファイル(%CVとして)およびパネルメンバーの平均測定濃度を作成した(表15)。
試験方法論
1つの例示的なアッセイでは、より低い定量化レベル(LLoQ)およびより高い定量化レベル(ULoQ)を、アッセイの報告可能な範囲に及ぶGFAP濃度を含む7つのメンバーパネルを測定することによって評価した。3人の操作者によって7つのメンバーパネルを、3つのキットロットを1つの場所において1日あたり1回のランで5日間試験することによって、実験内精度を見積もった。それぞれのパネルメンバーは、ランあたり4回の測定で試験されて、キットロットあたり、それぞれのパネルメンバーに関して60回の測定をもたらした。
分析は、CLSI EP17-A2 Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurementの手順:Approved Guideline-Second Editionに従って行なわれた。分析精度の概算を、全体的な定量化レベル(LoQ)データセットに関して作成した。二因子の制限付き最尤法(REML)モデルを作成して、精度プロファイルモデルに関して実験内分散成分の概算を得た。
二因子ネスティド・モデルの概要は、表16に見られる。
マウスUCH-L1-1重鎖可変ドメインのアミノ酸配列
QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSGSTNYDEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCTREDYWGQGTTLTVSS(配列番号51)
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFIFSSHAMSWIRQIPEKRLEWVATISSGGSNTYYPDSVKGRFTISRDNAKNILYLQMSSLRSEDTAIYYCTRHGEVRRGYYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号52)
QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCRASGYTFTSYWIHWVKQRHGQGLEWIGNIYPGSGITNYDEKFKTKGTLTVDTSSSTVYMHLISLTSEDSAVYYCTREDYWGQGTTLTVSS(配列番号53)
AVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGDTFTEHFMNWVKQSHGESLEWIGIINPYTDGTNYDQKFKDKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARWGGDGEGYWGQGTTLTVSS(配列番号54)
EVKLVESGGGSVQPGGSLSLSCAASGFTFTEYYMSWVRQFPGKALEWLAFIRNRAHGYTTEYSASVKGRFTISRDNSQSILYLQMNALRTEDSATYYCASSYGAPFAYWGQGTLVSVSA(配列番号55)
マウスUCH-L1-6重鎖可変ドメインのアミノ酸配列
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVKQSHGKSLDWIGGINPNNGRTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMDFRSLTSEDSAVYYCARRLGRGFYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号56)
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVKQSHGKSLDWIGGINPNNGRTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARRLGRGFYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号57)
EVQLQQSGPDLVKPGTSVKISCKTSGYTFTEYTMHWVKQSHGRSLEWIGGLNPNNGRTSYNQKFKGKATLTVDKSSSIAYMELRSLTSEDSAVYYCARRLGRGFYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号58)
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKTSGYTFTEYTMHWVKQSHGKSLDWIGGINPNNGRTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSTVYYCARRLGRGFYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号59)
EVQLQQSGPDLVKPGTSVKISCKTSGYTFTEYTMHWVKQSHGRSLEWIGGFNPNNGRTSYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCSRRLYRGFYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号60)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSRYAMSWVRQTPEKRLEWVATISTAGSYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTALYYCARQGTGTYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号61)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSKNAMSWVRQTPEKRLEWVATISTGGTYTYYPDSVKGQFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTAMYFCARQRTGTYAMDHWGQGTSVTVSS(配列番号62)
QVQLQQPGSELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGNIYPGSGTTNYDEKFKSKATLTVDTSSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCTREDYWGQGTTLTVSS(配列番号63)
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIK(配列番号64)
DIQMTQTPSSLSASLGDRVTISCSASQGITNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSSLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEPEDFATYYCQHYSNLPWTFGGGTKLEIK(配列番号65)
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISGVETEDLGVYYCFQGSHVPFTFGGGTKLEIK(配列番号66)
DIVMTQAAPSVSVTPGESVSISCRSSKSLLHSNGNTYLYWFLKRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRVSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGIYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK(配列番号67)
DIVMTQAAPSVPVTPGESVSISCRSSKSLLHSDGNTYLYWFLQRPGQSPQLLIYRMSNLASGVPDRFSGSGSGTAFTLRISRVEAEDVGVYYCMQHLEYPLTFGAGTKLELK(配列番号68)
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVESYGNNLIHWYQQKLGQPPKLLIYLSSNLEPGIPARFSGRGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNGDPYTFGGGTKLEIR(配列番号69)
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNNLMHWYQQKPGQPPKLLIYLSSNLESGIPARFSGRGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNGDPYTFGGGTKLEIK(配列番号70)
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNNLMHWYQQKPGQSPKLLIYRASNLESGIPGRFSGRGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNGDPYTFGGGTKLEIK(配列番号71)
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNNFMHWYQQKPGQPPKLLIYLSSNLESGIPARFSGRGSRTDFTLTINPVEADDVATYYCQQSNGDPYTFGGGTKLEMK(配列番号72)
DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNNLMHWYQQKPGQSPKLLIYRASNLESGIPGRFSGRGSRTDFSLTINPVEADDVATYYCQQSNGDPYTFGGGTKLEIK(配列番号73)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQNQGKSPQLLVYNAKTLADGVPSRFSGSGSGTQYSLKINRLQPEDFGSYYCQHFWSTTWTFGGGTKLEIK(配列番号74)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASGNIHNYLAWYQQKQGKSPQLLVYNANTLADGVPPRFSGSGSGTQYSLKVNSLQPEDFGNYYCQHFWSTTWTFGGGTRLEIK(配列番号75)
DVLMTQSPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK(配列番号76)
EVHLQQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGAFYPENSDTNYNQKFKGKARLTAVTSANTAYMELNSLTNEDSAVYYCTRPLLFSAYFDFWGQGTTLTVSS(配列番号172)
DVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSIIYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCTGSDWGSFAYWGQGTLVTVSA(配列番号173)
EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFTNYWMSWVRQSPEKGLEWVAQIRLKSDNYATHYAESVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRAEDTGIYYCTGGEFLSWFAYWGQGTLVTVSA(配列番号174)
EVQLLQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIHPGNRDTSYNQKFKDKAKLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYFCTREDYWGQGTTLTVSS(配列番号175)
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSAYGMHWVRQAPEKGLEWIAYISSGSSTIYYADTVKGRFTISRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCASSYALDYWGQGTSVTVSS(配列番号176)
EVQLQQSGAEFVKPGASVKLSCTASGFNIKDTDMHWVRQRPEQGLESIGLIDPAIGNTKYDPKFQGKATITADTSSNAAYLQLSSLTSEDTAVYYCARSDRYLAWFAYWGQGTLVTVSA(配列番号177)
EVQLLQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIHPGNRDTSYNQKFKDKAKLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYFCTREDYWGQGTTLTVSS(配列番号175)
EVQLLQSGTVLARPGASVKMSCKASGYSFTSYWMHWIKQRPGQGLEWIGAIHPGNRDTSYNQKFKDKAKLTAVTSASTAYMELSSLTNEDSAVYFCTREDYWGQGTTLTVSS(配列番号175)
DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGFYWSWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCARAYGYDGAWFAYWGQGTLVTVSA(配列番号178)
EVKLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSYYAMSWVRQTPEKRLEWVASISSGGTTYHPDSVKGRFTISRDNARNILYLQMSSLRSEDTAMYYCARGGHWYFDVWGAGTTVTVSS(配列番号179)
QIQLVQSGPELKKPGETVKISCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGEGLKWMGWINTNIGEPTYAEEFKGRFAFSLEASASTAYLQINNLKNEDTATYFCARWKNYGYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号180)
QVQLQQSGAELMKPGASVKISCKATGYTFSNYWIEWVKQRPGHGLEWIGEILPGSGSTNYNEKFKGKATFTADTSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAIYYGNYAGAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号181)
EVLLQQSGPELVKPGASVKMSCKTSGYTFANYIMHWVKQTPGQGLEWIGFINPYNDYTEYNEKFKGKATLTSDKSSSTAYMEFSGLTSEDSAVYYCSTATFAYWGQGTLVTVSA(配列番号182)
DVQLVESGGGSVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSDSNTVYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARYAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号183)
DVQLVESGGGLLEPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSRTIFYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSGDTAMYYCVRGGYGSSFDYWGQGTTLTVSS(配列番号184)
QVQLQQSDAELVKPGASVKISCKASGYTFTDHTIHWVKQRPEQGLEWIGYIYPGDGSTKYNEKFKGKATLTADKSSSTVYMQLNSLTSEDSAVYFCARPAPYWNFDVWGAGTTVTVSS(配列番号185)
EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFSYYWMSWVRQSPEKGLEWIAEIRLKSNIYATHYAASVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRAEDTGIYFCTRFGTGAMDYWGQGTSVTVSS(配列番号186)
EVILVESGGGLVKPGGSLKVSCAVSGFTFSNFAMSWVRQTPEKRLEWVASISSGGTTYYPDNVKGRFTISRDNARNIMYLQMSSLRSEDTAMYFCARGGLHYFGYWGQGTTLTVSS(配列番号187)
EVQLVESGGGLVKPGGSPKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVAYISSGGGSTYYPDTMKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARHYGTYLYYLDYWGQGTTLTVSS(配列番号188)
DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSYGNTYLEWYLQKPGLSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTKLEIK(配列番号189)
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVYSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFFGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK(配列番号190)
DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLFNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYYLYTFGSGTKLEIK(配列番号191)
DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSNNQRNYLDWYQQKPGQSPKLLVYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYSIPLTFGAGTKLELK(配列番号192)
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVYSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGSGTKLEIK(配列番号193)
DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQSISDFLHWYQQKSHGSPRLLIKYSSQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHTFPYTFGGGTKLEIK(配列番号194)
DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSSNQRNYLDWYQQKPGQSPKLLVYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYSIPLTFGAGTKLELK(配列番号195)
DIVMTQSPSSLAMSVGQKVTMSCKSSQSLLNSSNQRNYLDWYQQKPGQSPKLLVYFASTRESGVPDRFIGSGSGTDFTLTISSVQAEDLADYFCQQHYSIPLTFGAGTKLELK(配列番号195)
DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSITCKASQNVRTAVAWYQQKPGQSPKALIYLASNRHTGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCLQHWNNPYTFGGGTKLEIK(配列番号196)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSTNPLTFGAGTKLDLK(配列番号197)
QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSLEAEDAATYYCHQYHRSPYTFGGGTKLEIK(配列番号198)
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQLLVYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQLHYGTPYTFGSGTKLEIK(配列番号199)
DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSAGKTYLNWLLQKSGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPWTFGGGTKLEIK(配列番号200)
QIVLTQSPALMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSNPPTFGAGTKLELK(配列番号201)
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVYSNGNIYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK(配列番号202)
DIQMTQSPSSLSASLGGKVTITCKASQDIKKNIAWYQHKPGKGPRLLIWYTSTLQPGIPSRFSGSGSGRDYSFSISNLEPEDIATYYCLQYDHLRTFGGGTKLEIK(配列番号203)
DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMSCKSSQSLLYRTNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASSRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPWTFGGGTKLEIK(配列番号204)
DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVNTAVAWYQQKPGQSLKLLIYSASYRYIGVPDRFTGSGSGTDFTFTINSVQAEDLAVYYCHQYYSTPLTFGTGTKLELK(配列番号205)
DIVLTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQNISDFLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPPTFGGGTKLEIK(配列番号206)
AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSPRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK(配列番号215)
AKTTAPSVYPLVPVCGGTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPALLQSGLYTLSSSVTVTSNTWPSQTITCNVAHPASSTKVDKKIEPRVPITQNPCPPHQRVPPCAAPDLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPMVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNRALPSPIEKTISKPRGPVRAPQVYVLPPPAEEMTKKEFSLTCMITGFLPAEIAVDWTSNGRTEQNYKNTATVLDSDGSYFMYSKLRVQKSTWERGSLFACSVVHEVLHNHLTTKTISRSLGK(配列番号216)
KTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSGLYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSTLPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLNMKTSKWEKTDSFSCNVRHEGLKNYYLKKTISRSPGLDLDDICAEAKDGELDGLWTTITIFISLFLLSVCYSASVTLFKVKWIFSSVVELKQKISPDYRNMIGQGA(配列番号217)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号218)
ADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC(配列番号219)
QPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS(配列番号220)
TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号221)
GQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(配列番号222)
SQSFPNVFPLVSCESPLSDKNLVAMGCLARDFLPSTISFTWNYQNNTEVIQGIRTFPTLRTGGKYLATSQVLLSPKSILEGSDEYLVCKIHYGGKNRDLHVPIPAVAEMNPNVNVFVPPRDGFSGPAPRKSKLICEATNFTPKPITVSWLKDGKLVESGFTTDPVTIENKGSTPQTYKVISTLTISEIDWLNLNVYTCRVDHRGLTFLKNVSSTCAASPSTDILTFTIPPSFADIFLSKSANLTCLVSNLATYETLNISWASQSGEPLETKIKIMESHPNGTFSAKGVASVCVEDWNNRKEFVCTVTHRDLPSPQKKFISKPNEVHKHPPAVYLLPPAREQLNLRESATVTCLVKGFSPADISVQWLQRGQLLPQEKYVTSAPMPEPGAPGFYFTHSILTVTEEEWNSGETYTCVVGHEALPHLVTERTVDKSTGKPTLYNVSLIMSDTGGTCY(配列番号223)
GSASAPTLFPLVSCENSPSDTSSVAVGCLAQDFLPDSITLSWKYKNNSDISSTRGFPSVLRGGKYAATSQVLLPSKDVMQGTDEHVVCKVQHPNGNKEKNVPLPVIAELPPKVSVFVPPRDGFFGNPRKSKLICQATGFSPRQIQVSWLREGKQVGSGVTTDQVQAEAKESGPTTYKVTSTLTIKESDWLGQSMFTCRVDHRGLTFQQNASSMCVPDQDTAIRVFAIPPSFASIFLTKSTKLTCLVTDLTTYDSVTISWTRQNGEAVKTHTNISESHPNATFSAVGEASICEDDWNSGERFTCTVTHTDLPSPLKQTISRPKGVALHRPDVYLLPPAREQLNLRESATITCLVTGFSPADVFVQWMQRGQPLSPEKYVTSAPMPEPQAPGRYFAHSILTVSEEEWNTGETYTCVAHEALPNRVTERTVDKSTGKPTLYNVSLVMSDTAGTCY(配列番号224)
Claims (27)
- ヒトユビキチンC末端ヒドロラーゼL1(UCH-L1)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは:
(a)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号65のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号67のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号55のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号69のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号57のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(h)配列番号58のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(i)配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(j)配列番号60のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号73のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(k)配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(l)配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号75のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(m)配列番号63のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項1の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、約5.0×10-10M未満の平衡解離定数(KD)でUCH-L1に結合する、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項1または2の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、約1.0×10-12M未満の平衡解離定数(KD)でUCH-L1に結合する、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項1から3のいずれか一項の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応する、UCH-L1タンパク質の残基28~36、UCH-L1タンパク質の残基98~106、UCH-L1タンパク質の残基138~145、および/またはUCH-L1タンパク質の残基142~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項4の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応するUCH-L1タンパク質の残基98~106内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項5の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号1、配列番号9および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号28、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号3、配列番号11および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号30、配列番号37および配列番号45のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(c)配列番号1、配列番号19および配列番号20のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号28、配列番号37および配列番号50のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項6の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号51のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号64のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号53のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号66のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(c)配列番号63のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号76のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項4の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号207に示されるUCH-L1のアミノ酸位置に対応するUCH-L1タンパク質の残基28~36内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項8の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号2、配列番号10および配列番号21のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号29、配列番号38および配列番号46のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号33、配列番号40および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号34、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号6、配列番号15および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号6、配列番号14および配列番号24のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号35、配列番号41および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号6、配列番号16および配列番号25のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号34、配列番号42および配列番号48のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号7、配列番号17および配列番号26のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号36、配列番号43および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(h)配列番号8、配列番号18および配列番号27のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号36、配列番号44および配列番号49のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項9の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号65のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号69のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号57のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号70のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号58のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号71のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号72のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号60のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号73のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(g)配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号74のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;または
(h)配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号75のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項4の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応するUCH-L1タンパク質の残基138~145内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項11の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号4、配列番号12および配列番号22のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号31、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項12の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号67のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項4の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号207において示されるアミノ酸位置に対応するUCH-L1タンパク質の残基142~149内のまたはそれであるまたはそれを含むエピトープに結合する、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項14の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号5、配列番号13および配列番号23のそれぞれCDR-H1、CDR-H2およびCDR-H3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および、配列番号32、配列番号39および配列番号47のそれぞれCDR-L1、CDR-L2およびCDR-L3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項15の抗体または抗原結合フラグメントであって、
前記抗体または抗原結合フラグメントは、配列番号55のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および、配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、
抗体または抗原結合フラグメント。 - 請求項1から16のいずれか一項の抗体または抗原結合フラグメントをコードする、
核酸。 - 請求項17の核酸を含む、
ベクター。 - 請求項17の核酸または請求項18のベクターを含む、
宿主細胞。 - 抗体またはその抗原結合フラグメントを生産する方法であって、
前記抗体または抗原結合フラグメントを生産する条件下で請求項19の宿主細胞を培養するステップを含む、
方法。 - 請求項1から16のいずれか一項の抗体または抗原結合フラグメントおよび薬学的に許容できる担体を含む、
組成物。 - 請求項1から16のいずれか一項の2以上の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、
キット。 - 請求項22のキットであって、
前記の2以上の抗体または抗原結合フラグメントは、
UCH-L1内の第一のエピトープまたは領域に結合する1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメント;および
UCH-L1内の第二のエピトープまたは領域に結合する1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、
キット。 - 請求項23のキットであって、
前記の1つまたは複数の第一の抗体またはその抗原結合フラグメント、および、前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトUCH-L1の非オーバーラップのエピトープまたは領域に結合する、および/または、UCH-L1に対する結合に関して競合しない、
キット。 - ヒト対象においてUCH-L1を検出する方法であって、
前記方法は、
(a)請求項1から16のいずれか1つの1つまたは複数の第一の抗体または抗原結合フラグメントと前記ヒト対象から単離されたサンプルを、前記抗体または抗原結合フラグメントおよびUCH-L1を含む複合体を形成する条件下で接触させるステップ;および
(b)前記サンプル中の前記複合体の存在または不存在を検出して、それにより、前記サンプル中のUCH-L1を検出するステップ、
を含む、
方法。 - 請求項25の方法であって、
ステップ(b)において前記複合体の存在または不存在を検出するステップは、
(i)前記複合体においてUCH-L1に結合する条件下で、1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントとステップ(a)の複合体を接触させるステップ、前記の1つまたは複数の第二の抗体またはその抗原結合フラグメントは、検出可能なシグナルを生産することが可能な標識にコンジュゲートされる;および
(ii)前記の検出可能なシグナルの存在または不存在を評価するステップ、
を含む、
方法。 - 請求項25または26の方法であって、
(c)前記サンプルにおいて検出されるUCH-L1の量を決定するステップをさらに含む、
方法。
Priority Applications (1)
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JP2024011555A JP2024050716A (ja) | 2016-10-28 | 2024-01-30 | ユビキチンc末端ヒドロラーゼl1(uch-l1)およびグリア線維酸性タンパク質(gfap)に対する抗体および関連する方法 |
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PCT/US2017/058881 WO2018081649A1 (en) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | Antibodies to ubiquitin c-terminal hydrolase l1 (uch-l1) and glial fibrillary acidic protein (gfap) and related methods |
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