JP7418354B2 - シクロペンタン化合物 - Google Patents

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Description

本開示は、標準的な一過性受容体電位チャネルＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３を阻害する置換シクロペンタン化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。本開示は、医薬における、例えばＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３機能の阻害が治療的に有意である疾患の処置における、これらの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用にも関する。本開示は、本開示による化合物を使用する処置の方法および医薬の製造の方法にも関する。
一過性受容体電位チャネル（ＴＲＰチャネル）は、ある特定の哺乳動物細胞の形質膜上に大部分が位置されるイオンチャネルのグループである。ＴＲＰチャネルは、一般的に、形質膜におけるイオン進入駆動力ならびにＣａ２＋およびＭｇ２＋輸送機構をモジュレートする。７つの標準的な一過性受容体電位チャネル（ＴＲＰＣチャネル）は、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）共役型受容体によって活性化される電位カチオンチャネルであり、４つのサブグループ：グループ１（ＴＲＰＣ１）、グループ２（ＴＲＰＣ２）、グループ３（ＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ７）およびグループ４（ＴＲＰＣ４およびＴＲＰＣ５）に細分することができる。これらのうち、グループ３のＴＲＰＣ、即ちＴＲＰＣ３、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ７は、物理的に相互作用し、共発現で、再構築することで機能的四量体チャネルを形成する。ＴＲＰＣ３、６および７の間の配列相同性は、ほぼ７５％である。
標準的な一過性受容体電位（ＴＲＰＣ）サブファミリーのメンバーであるＴＲＰＣ６は、糸球体障壁機能の維持に重要な役割を有する糸球体上皮細胞上で発現される非選択的Ｃａ２＋チャネルである。ＴＲＰＣ６の活性化は、Ｃａ２＋流入をもたらし、糸球体上皮細胞形態および運動性を調節する。ＴＲＰＣ６シグナル伝達の上方調節は、糸球体上皮細胞の損傷を引き起し、重度タンパク尿をもたらすことが観察された。
巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）は、小児および成人の両方においてステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の最も共通の原因である。ＦＳＧＳを有する未処置患者の予後は不良であり、６０％超の未処置患者が、腎不全ともしばしば称される末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に進行し、これが順じて、慢性腎臓疾患の最終段階になる。典型的に、ＦＳＧＳ診断からＥＳＲＤの時間は、およそ１０年である。しかしながら、ＥＳＲＤへの進行は、ずっと急速であり、例えば６カ月以内である。文献報告は、２０％もの多くのＥＳＲＤ患者が初期にＦＳＧＳを呈することを示唆する。
ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異は、タンパク尿およびＦＳＧＳについての標準治療であるステロイド処置に対する抵抗性の表現型とともに、ＦＳＧＳの家族型または孤発型において同定される。ステロイド処置に対する抵抗性の発生は、順じて、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）に最終的に至ることがある。ＦＳＧＳを有する著しい数の患者は、機能獲得を引き起こす標準的な一過性受容体電位チャネル（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃａｎｏｎｉｃａｌ）６（ＴＲＰＣ６）の突然変異を呈する（Ｗｉｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５、３０８（５７２９）：１８０１～４）。ＦＳＧＳにおけるＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異の存在は、そのため、予後的に有意である。したがって、ＴＲＰＣ６の阻害は、ＦＳＧＳの処置のための、特に、ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異を有するような患者のための治療的介入の新たな機会を潜在的に提供する。
ＴＲＰＣチャネル機能は多数の他の障害とも関連しており、ＴＲＰＣ３上方調節は筋ジストロフィーにおいて観察されているとともに筋線維変性と関連している（Ｍｉｌｌａｙら、ＰＮＡＳ、２００９、１０６（４５）：１９０２３～１９０２８）。ＴＲＰＣ３と関連する他の状態としては、心臓肥大が挙げられる（Ｋｉｙｏｎａｋａら、ＰＮＡＳ ２００９ １０６（１３）５４００～５４０５）。ＦＳＧＳに加えて、ＴＲＰＣ６は、心筋梗塞など、ある範囲の状態と関連し（Ｖａｒｇａ－Ｓｚａｂｏら、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．およびＨａｅｍｏｓｔ．２００９、７、１０５７～１０６６）、ここで、ＴＲＰＣ６機能の損失は、インビボモデルにおける心筋梗塞後の心臓における心臓機能不全および心臓リモデリング（Ｇｒｏｓｓら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６、１１９：Ａ２９６）；肺高血圧症（Ｙｕら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００９、１１９、２３１３～２２）；骨格筋機能不全（Ｍｉｌｌａｙら、ｉｂｉｄ）；およびがん細胞増殖（Ｄｉｎｇら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（２０１０）１０２（１４）：１０５２～１０６８）の進行の減速との関連が示されている。ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３阻害剤は、そのため、潜在的に広い治療用途を有する。
本発明者らの知る限り、現在までに、臨床的使用について承認されたＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３の阻害剤も、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３のデュアル阻害剤もない。それゆえに、臨床的使用に適切な薬理学的および薬学的プロファイリングを有するＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の新たな阻害剤の必要がある。治療剤としての使用に適切である、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３を阻害する新たな化合物を提供することが、本明細書の目的である。
ここで驚くべきことに、本発明者らは、本明細書に記載されているシクロペンタン誘導体が、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３を阻害でき、そのため、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３機能が薬理学的有意性を有する状態の処置に有用であり得ることを発見した。
一態様において、式Ｉ、
Figure 0007418354000001
（式中：
Ｘは、ａ）Ｏであり、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１～３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＦ３またはシクロプロピルから独立して選択される１個または２個の置換基Ｙで任意選択により置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジルから選択される６員の芳香族またはヘテロ芳香族環であるか；またはｂ）ＮＲ２であり、ここで、Ｎ、Ｒ１およびＲ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＭｅから独立して選択される１個または２個の置換基Ｙで任意選択により置換されている５員芳香族複素環を一緒に形成し；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、ヒドロキシおよびエチニルから独立して選択され；
Ｒ４は、ピペリジン環のＣ２、Ｃ４またはＣ５に結合するＦまたはＣｌから独立して選択され；
整数ａおよびｂは、０、１または２から独立して選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量、および少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または不活性担体を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様において、ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が有益である疾患および状態の処置または予防における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。実施形態において、本明細書は、腎臓疾患の処置における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。実施形態において、腎臓疾患は巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。実施形態において、腎臓疾患は、ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異を有する巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。
さらなる態様において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が有益である疾患または状態を処置する方法が提供される。一実施形態において、前記疾患または状態は、腎臓疾患である。実施形態において、腎臓疾患は巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。実施形態において、腎臓疾患は、ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異を有する巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。
さらなる態様において、ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が有益である疾患または状態の処置のための薬の調製における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、前記疾患または状態は、腎臓疾患である。別の実施形態において、腎臓疾患は巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。実施形態において、腎臓疾患は、ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異を有する巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。
さらなる態様において、薬における使用のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
さらなる態様において、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスおよびその調製において使用される中間体が提供される。
さらなる態様において、式Ｉの化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンである。実施形態において、（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンは、結晶性形態、例えば、本明細書にさらに記載されている通りの単結晶多形形態Ａで提供される。
本出願のこれらのおよび他の態様は、本明細書において下記に、より詳細に記載される。
式Ｉの化合物は多数の不斉炭素を有し、例えば、ｂ＝１である場合、ピペリジン環上でＣ３およびＣ５に２つの不斉炭素、ならびにシクロペンタン環上でＣ１、Ｃ２およびＣ４に３つある。本記載は、式Ｉの化合物の可能なエナンチオマーおよびジアステレオ異性体の全てを包含する。
化合物１０形態Ａは、実質的に図１に示されている通りのＸ線粉末回折パターンを提供する。
この明細書の目的のため、「５員芳香族複素環」という用語は、１個から４個の窒素原子を含む５員芳香族環を意味する。適切な５員芳香族複素環の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
誤解を避けるために、ピペリジン環上の位置Ｃ２からＣ５が、この明細書で言及される場合、それは、下記に標記されている通りピペリジン環上の位置に関する；
Figure 0007418354000002
実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａの化合物であり、式中、ピペリジン基のＣ３の不斉炭素は、（Ｒ）－配置である。
Figure 0007418354000003
例えば、式Ｉａの化合物は、式Ｉａｉの化合物であってよく、式中、ピペリジン基のＣ３およびＣ５の不斉炭素は、（Ｒ）－配置であり、即ち、式Ｉａの化合物は、下記に示されている通りの（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンである。
Figure 0007418354000004
式ＩおよびＩａの化合物の実施形態は、ＸＲ１基およびピペリジン基が互いにトランスである式Ｉｂの化合物を含む。
Figure 0007418354000005
したがって、ピペリジン環の基の立体化学が特定されていない場合において、化合物は、式Ｉｂｉの化合物、即ち、下記に示されている通りの５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンまたは５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンであり得る。
Figure 0007418354000006
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物の実施形態は、式Ｉｃの化合物を含み、ここで、ピペリジン基およびフェニル基は、互いにシスである。
Figure 0007418354000007
したがって、ピペリジン環上の基の立体化学が特定されていない場合において、式Ｉｃの化合物は、式Ｉｃｉの化合物、即ち、下記に示されている通りの５－フルオロ－１－［（１Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンまたは５－フルオロ－１－［（１Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンであり得る。
Figure 0007418354000008
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物の実施形態は、式Ｉｄの化合物を含み、式中、ピペリジン基およびフェニル基が互いにシスであり、ピペリジン基およびＸＲ１基が互いにトランスである。
Figure 0007418354000009
したがって、ピペリジン環上の基の立体化学が特定されていない場合において、式Ｉｄの化合物は、式Ｉｄｉの化合物、即ち、５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンまたは５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンであり得る。
Figure 0007418354000010
ピペリジン基が５－フルオロ－（３Ｒ，５Ｒ）－ピペリジン－３－アミン基である式Ｉｄの実施形態において、式Ｉｄの化合物は、下記に示されている通りの（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンまたは（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンであり得る。
Figure 0007418354000011
一実施形態において、式Ｉの化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンである。
Figure 0007418354000012
実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物は、式Ｉｅの化合物であり、ここで、Ｘ基はＯであり、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１～３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＦ３またはシクロプロピルから独立して選択される１個または２個の置換基Ｙで任意選択により置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジルから選択される６員の芳香族またはヘテロ芳香族環である。
実施形態において、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｆの化合物であり、ここで、６員の芳香族またはヘテロ芳香族環Ｒ１上の少なくとも１個の置換基は、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＣＮから選択される。
実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物は、式Ｉｇの化合物であり、ここで、ＸＲ１基はＮＲ２であり、ここで、Ｎ、Ｒ１およびＲ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＭｅから独立して選択される１個または２個の置換基Ｙで任意選択により置換されている５員芳香族複素環を一緒に形成する。
実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｈの化合物であり、ここで、５員芳香族複素環上の少なくとも１個の置換基は、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＣＮから選択される。
実施形態において、式Ｉｇの化合物は、式Ｉｉの化合物であり、ここで、５員芳香族複素環は非置換である。
実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉの化合物は、式Ｉｊの化合物であり、ここで、少なくとも１個の置換基Ｒ３は、シクロペンタン環への結合に対してパラである。
実施形態において、式Ｉｊの化合物は、式Ｉｋの化合物であり、ここで、置換基Ｒ３はＦであり、ａ＝１である。
実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、ＩｊまたはＩｋの化合物は、式Ｉｌの化合物であり、ここで、少なくとも１つの基Ｒ４はＦである。
実施形態において、式Ｉｌの化合物は、式Ｉｍの化合物であり、ここで、ｂ＝１である。
実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌまたはｌｍの化合物は、式Ｉｎの化合物であり、ここで、Ｒ４は、ピペリジン環のＣ４またはＣ５に結合するＦまたはＣｌから独立して選択される。
実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌまたはｌｍの化合物は、式Ｉｏの化合物であり、ここで、Ｒ４は、ピペリジン環のＣ４またはＣ５に結合するＦである。
実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの化合物は、以下から選択される：
１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（トリアゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
１－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル；
１－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－３－カルボニトリル；
１－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピロール－３－カルボニトリル；
１－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］トリアゾール－４－カルボニトリル；
１－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル；
１－［２－（３－アミノ－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル；
１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピラゾール－１－イル－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピラゾール－１－イル－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
１－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル；
４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（３－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－３－クロロ－ベンゾニトリル；
４－［２－（３－アミノ－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
４－［２－（５－アミノ－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル
４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－２－フルオロ－ベンゾニトリル；
２－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－フェニル－シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－フェニル－シクロペントキシ］－３－クロロ－ベンゾニトリル；
６－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－５－メチル－ピリダジン－３－カルボニトリル；
１－［２－（４－クロロピリダジン－３－イル）オキシ－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
６－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリダジン－３－カルボニトリル；
１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（５－フルオロピリダジン－３－イル）オキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
６－（２－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチルオキシ）ニコチノニトリル；
６－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリジン－３－カルボニトリル；
１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピリダジン－３－イルオキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
２－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
５－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピラジン－２－カルボニトリル；および
５－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
または薬学的に許容されるその塩。
一実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量、および少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または不活性担体を含む医薬組成物が提供される。一実施形態において、医薬組成物は、遊離塩基形態での式Ｉの化合物を含む。
一実施形態において、ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が有益である疾患および状態の処置または予防における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、該使用は、腎臓疾患の処置のためである。一実施形態において、腎臓疾患は巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。一実施形態において、腎臓疾患は、Ｗｉｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５、３０８（５７２９）：１８０１～４に記載されている通りの、ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異を有する巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である。
一実施形態において、ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が有益である疾患または状態の処置のための薬の調製における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。一実施形態において、前記疾患または状態は、腎臓疾患である。一実施形態において、腎臓疾患は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、例えば、ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異を有するＦＳＧＳである。
一実施形態において、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が有益である疾患または状態を処置する方法が提供される。一実施形態において、前記疾患または状態は、腎臓疾患である。一実施形態において、腎臓疾患は、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、例えば、機能獲得型突然変異を有するＦＳＧＳである。
一実施形態において、医薬としての使用のための式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態において、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスおよびその調製において使用される中間体が提供される。
一実施形態において、式Ｉの化合物の調製ためのプロセスは、ステップ
Figure 0007418354000013
を伴い、式中、Ｐは、適切な窒素保護基である。Ｐは、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基またはＢｏｃ基であり得る。アミノピペリジン基は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態で提供することができる。アミノピペリジン基は、＞９５％のｅ．ｅ．、＞９５％のｄ．ｅ．、または＞９５％のｅ．ｅ．および＞９５％のｄ．ｅ．で提供され得る。
本明細書において化合物１０とも称される（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンは、結晶性形態、「化合物１０形態Ａ」、または単純に「形態Ａ」として存在することができることが見出された。（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの１つの結晶性形態、即ち化合物１０形態Ａは、実質的に図１に示されている通りのＸ線粉末回折パターンを提供する。
一態様は、（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶性形態を提供する。
別の態様は、（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミン、形態Ａを提供し、これは、ＣｕＫα放射線を使用して、下記に表１に示されている通りの特徴Ｘ線粉末回折ピーク（角度２θで表される）を呈する。
（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミン、形態Ａは、ＣｕＫα放射線を使用して測定された以下の２θ値の少なくとも１つを提供することにおいて特徴付けられる：１７．１°および２０．２°。（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミン、形態Ａは、実質的に図Ａに示されている通りのＸ線粉末回折パターンを提供することにおいて特徴付けられる。１３個の最も顕著なピークは、以下の表１に示されている：
Figure 0007418354000014
本明細書の実施形態によると、約２シータ＝１７．１°で少なくとも１つの特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶性形態、形態Ａが提供される。
本明細書の実施形態によると、約２シータ＝２０．２°で少なくとも１つの特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶性形態、形態Ａが提供される。
本明細書の実施形態によると、約２シータ＝１７．１°および２０．２°で少なくとも２つの特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶性形態、形態Ａが提供される。
本明細書の実施形態によると、約２シータ＝１２．３°、１３．４°、１３．６°、１７．１°、１８．９°、２０．２°、２０．９°、２１．３°、２１．８°、２２．２°、２４．５°、２５．３°および２７．０°で特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶性形態、形態Ａが提供される。
本明細書の実施形態によると、図１に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミン、形態Ａの結晶性形態が提供される。
本明細書の実施形態によると、（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミン、形態Ａの結晶性形態が提供され、ここで、前記形態は、２シータ＝１７．１°プラスまたはマイナス０．５°２シータで少なくとも１つの特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
本明細書の実施形態によると、結晶性形態、形態Ａが提供され、ここで、前記形態は、２シータ＝２０．２°プラスまたはマイナス０．５°２シータで少なくとも１つの特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
本明細書の実施形態によると、結晶性形態、形態Ａが提供され、ここで、前記形態は、２シータ＝１７．１°および２０．２°で少なくとも２つの特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、前記値は、プラスまたはマイナス０．５°２シータであり得る。
本明細書の実施形態によると、結晶性形態、形態Ａが提供され、ここで、前記形態は、２シータ＝１２．３°、１３．４°、１３．６°、１７．１°、１８．９°、２０．２°、２０．９°、２１．３°、２１．８°、２２．２°、２４．５°、２５．３°および２７．０°で特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、ここで、前記値は、プラスまたはマイナス０．５°２シータであり得る。
本明細書の実施形態が（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶性形態に関すると明記されている場合、結晶化度は、好都合には、約６０％超、より好都合には約８０％超、好ましくは約９０％超、より好ましくは約９５％超である。最も好ましくは、結晶化度は約９８％超である。
（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶性形態、形態Ａは、図１に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供し、表１に示されている１３個の最も顕著なピーク（角度２シータ値）を実質的に有する。Ｘ線粉末回折パターンの２シータ値は、機械毎にまたは試料毎にわずかに変動することができると理解され、そのため、引用された値は、絶対と解釈されるべきでない。
この明細書において、別段に明記されていない限り、「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なく、妥当な利益／リスク比に相応する、ヒトおよび動物の組織との接触における使用に適切であるような化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
この明細書において、別段に明記されていない限り、「有効量」という成句は、処置されるべき症状および／または状態を著しく正に改変する（例えば、正の臨床応答を提供する）のに足るほど十分である化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物における使用のための活性成分の有効量は、処置されている特別な状態、状態の重症度、処置の持続期間、併用治療の性質、用いられている特別な活性成分、利用された特別な薬学的に許容される賦形剤／担体、ならびに主治医の知識および専門知識内の同様の因子とともに変動する。
「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、こうした用語が当てはまる障害もしくは状態またはこうした障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を反転させること、軽減すること、それらの進行を阻害すること、それらの進行を遅延させること、それらの発生を遅延させること、またはそれらを防止することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り、「処置すること」が直前に定義されている通りに処置するという行為を指す。「処置すること」という用語は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。誤解を避けるために、「処置」への本明細書における言及は、治癒的、対症的および予防的処置ならびにこうした処置における使用のための医薬の投与への言及を含む。
式Ｉの化合物は、安定な薬学的に許容される酸または塩基塩を形成することができ、こうした場合において、塩としての化合物の投与が適切であり得る。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、半硫酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホネート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２－ナフタレンスルホネート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ－トルエンスルホネート）、トリフルオロ酢酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。非毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、他の塩は、生成物を単離または精製する際などに有用であり得る。
該塩は、従来の手段によって、例えば、生成物の遊離塩基形態を、１つもしくは複数の当量の適切な酸と、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または真空中でもしくは凍結乾燥することによって除去される水などの溶媒中で反応させることによって、あるいは既存の塩のアニオンを、適切なイオン交換樹脂上の別のアニオンと交換することによって形成することができる。
式Ｉの化合物は、１つ超のキラル中心を有し、本願は、全ての個々の立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにその混合物を包含すると理解されるべきである。したがって、式Ｉの化合物が、１個または複数の不斉炭素原子により光学活性またはラセミ形態で存在することができる限り、本願は、その定義に、上述されている活性を所有する任意のこうした光学活性またはラセミ形態を含むと理解されるべきである。本出願は、本明細書において定義されている通りの活性を有する全てのこうした立体異性体を包含する。
光学活性形態の合成は、当技術分野においてよく知られている有機化学の標準的技術によって、例えば、光学活性出発材料からの合成によってまたはラセミ体形態の分割によって実施することができる。ラセミ体は、公知の手順を使用して個々のエナンチオマーに分離することができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：第３版：著者Ｊ．Ｍａｒｃｈ、１０４～１０７ページを参照されたい）。適切な手順は、ラセミ材料とキラル補助剤との反応、続いて、例えばクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離、および次いで助剤種の切断による、ジアステレオマー誘導体の形成を伴う。同様に、上述されている活性は、後文に言及されている標準的な実験室技法を使用して評価することができる。
したがって、本明細書の全体にわたって、式Ｉの化合物が言及されている場合、化合物という用語は、ＴＲＰＣ６およびＴＲＣＰ３阻害剤であるジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物およびエナンチオマーを含むと理解されるべきである。
立体異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶を使用して分離することができる。エナンチオマーは、ラセミ体の分離によって、例えば分別結晶、分割またはＨＰＬＣもしくはＳＦＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理的特性による分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。代替として、特別な立体異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下でキラル出発材料からキラル合成によって、またはキラル試薬を用いる誘導体化によって作製することができる。
特定の立体異性体が提供される（分離によって、キラル合成によってまたは他の方法によって提供される）場合、それは、好ましくは、同じ化合物の他の立体異性体から実質的に単離されて提供される。一態様において、式Ｉの化合物の特別な立体異性体を含有する混合物は、同じ化合物の他の立体異性体３０重量％未満、特に２０重量％未満、さらに特に１０重量％未満を含有することができる。別の態様において、式Ｉの化合物の特別な立体異性体を含有する混合物は、該化合物の他の立体異性体６重量％未満、特に３重量％未満、さらに特に２重量％未満を含有することができる。別の態様において、式Ｉの化合物の特別な立体異性体を含有する混合物は、該化合物の他の立体異性体１重量％未満、特に０．５重量％未満、さらに特に０．３重量％未満、いっそう特に０．１重量％未満を含有することができる。
式Ｉのある特定の化合物および薬学的に許容されるその塩は、溶媒和ならびに非溶媒和形態、例えば水和および無水形態などで存在することができるとも理解されるべきである。本明細書における化合物は、全てのこうした溶媒和形態を包含すると理解されるべきである。明確にするため、これは、該化合物の遊離形態の溶媒和（例えば、水和）形態、ならびに該化合物の塩の溶媒和（例えば、水和）形態の両方を含む。
本明細書に記載されている通りの式Ｉは、それの構成原子の全ての同位体を包含すると意図される。例えば、Ｈ（または水素）は、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含めて水素の任意の同位体形態を含み；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含めて炭素の任意の同位体形態を含み；Ｏは、１６Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏを含めて酸素の任意の同位体形態を含み；Ｎは、１３Ｎ、１４Ｎおよび１５Ｎを含めて窒素の任意の同位体形態を含み；Ｆは、１９Ｆおよび１８Ｆを含めてフッ素の任意の同位体形態を含む；などである。一態様において、式Ｉの化合物は、そこに包含される原子の同位体を、それらの天然の存在度に対応する量で含む。しかしながら、ある特定の例において、より低い存在度で通常存在する、特別な同位体における１個または複数の原子を富化することが望ましいことがある。例えば、１Ｈは通常、９９．９８％超の存在度で存在するが；しかしながら、一態様において、本明細書において表される任意の式の化合物は、Ｈが存在する１つまたは複数の位置で２Ｈまたは３Ｈを富化することができる。別の態様において、本明細書において表されている任意の式の化合物が、放射性同位元素、例えば３Ｈおよび１４Ｃを富化された場合、化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。本出願は、全てのこうした同位体形態を包含すると理解されるべきである。
ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が必要とされる状態の処置の方法が提供され、この方法は、こうした状態を患う人またはそれに感受性の人への、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量の投与を含む。
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩は、通常、薬学的に許容される剤形において、該活性成分あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物またはこうした塩の溶媒和物を含む医薬品調製物の形態で、経口経路を介して投与される。処置されるべき障害および患者に依存して、該組成物は、変動する用量として投与することができる。
上に記載されている式Ｉの化合物の医薬製剤は、経口投与のために、特に錠剤またはカプセルの形態、および特に結腸標的化薬物放出を提供することを目的とした科学技術に関する形態で調製することができる（Ｐａｔｅｌ、Ｍ．Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１１、８（１０）、１２４７～１２５８）。
上に記載されている式Ｉの化合物の医薬製剤は、好都合には、単位剤形で投与することができ、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ．、（１９８５）に記載されている通り、医薬技術分野においてよく知られている方法のいずれかによって調製することができる。
経口投与に適切な医薬製剤は、１種または複数の生理学的に適合性のある担体および／または賦形剤を含むことができ、固体または液状形態であってよい。錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤および／または界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを用いて調製することができる。液体組成物は、懸濁剤、乳化剤および／または保存料などの従来の添加剤を含有することができる。液体組成物は、例えばゼラチン中にカプセル化されることで、単位剤形を提供することができる。固体経口剤形としては、錠剤、２部からなるハードシェルカプセルおよび軟弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルが挙げられる。こうした２部からなるハードシェルカプセルは、例えば、式（Ｉ）の化合物をゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルに充填することによって作製することができる。
ドライシェル製剤は、典型的に、約４０％ｗ／ｗから６０％ｗ／ｗ濃度のゼラチン、約２０％から３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールまたはプロピレングリコールなど）、および約３０％から４０％濃度の水を含む。保存料、染料、乳白剤および香味剤などの他の材料も存在することができる。液体充填材料は、溶解、可溶化もしくは分散させてある（蜜ワックス、水添ヒマシ油またはポリエチレングリコール４０００などの懸濁剤を用いる）固体薬物、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび表面活性薬剤などビヒクルもしくはビヒクルの組合せ中の液体薬物を含む。
ヒトの治療的処置における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の適切な日用量は、約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤、特に、０．１ｍｇから１０００ｍｇの範囲における活性化合物の用量を提供するために当業者に知られている方法によって製剤化することができる錠剤またはカプセルが好ましい。
さらなる態様によると、したがって、少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体との添加混合物中に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。
生物学的アッセイ
以下の試験手順は、本明細書に記載されている化合物の阻害特性を決定するために用いることができる。
ＴＲＰＣ３およびＴＲＰＣ６チャネル開口は、優勢にカルシウムおよびナトリウムカチオンの流入を引き起こし、これが細胞膜を横切る電位の変化をもたらす。膜電位のこの変化は、以下のＦＬＩＰＲ（商標）（蛍光イメージングプレートリーダー）アッセイにおける膜電位染料を使用してモニタリングすることができる。
ＴＲＰＣ６の阻害－ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイ
ＴＲＰＣ６－ＨＥＫ２９３をＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、製品番号：ＡＸ－０１２－Ｃ）から購入し、ヒトＴＲＰＣ６イオンチャネルのコード配列を含有するｐｃＤＮＡ３．１（＋）発現ベクターを使用してＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクトした。使用されたコード配列は、２つの同義変動（ｔ１６８３ｃおよびｃ２５２９ｔ）を除いて、ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿００４６２１のコード配列と同一である。培養培地としてＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）＋０．５ｍｇ／ｍＬジェネテシン（イオンチャネル発現選択）中で、細胞を成長させた。
ＴＲＰＣ６細胞を１０Ｋ細胞／ウェルで３８４ウェルポリスチレンプレートにプレーティングし、次いで、３７℃プラス５％のＣＯ２で２４時間成長させた。この時間の後、Ｔｅｃａｎプレート洗浄器を使用して培地を吸引し、次いで、４０μＬの染料負荷緩衝液（１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．１５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸））、５ｍＭのＮａＨＣＯ３）と置き換えた。ＴＲＰＣ６については、０．５×の最終濃度が使用される。膜電位染料を有する細胞を次いで室温で３０分間インキュベートした後に、実験を開始した。
ＴＲＰＣ６活性に対する化合物の効果を試験するために、化合物を最初に１００％ＤＭＳＯ中で３×最終濃度に希釈して、実験で使用した。典型的な用量応答実験は、１０μΜ（最高濃度）から０．５ｎＭ（最低濃度）を範囲とした。０．５％ＤＭＳＯにおける５×化合物１０マイクロリットルを、膜電位染料でインキュベートされた細胞４０μＬに添加した。化合物添加をＦＬＩＰＲＴｅｔｒａまたはＦＬＩＰＲ ３８４（ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、９４０８９、ＵＳＡ）上で行った。化合物を用いた４００秒のインキュベーション後、１２．５μＬのＯＡＧ（１－オレオイル－２－アセチル－ｓｎ－グリセロール（ＯＡＧ）、Ｓｉｇｍａ、Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ、Ｄｏｒｓｅｔ、ＳＰ８ ４ＸＴ、カタログ番号Ｏ６７５４－１０ＭＧ）を、５×ＥＣ８０（ＴＲＰＣ６についての典型的ＥＣ８０＝３μＭ最終）で添加した。ＯＡＧ負荷（ＯＡＧ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）は、受容体作動性ＴＲＰＣ６活性化に対する化合物の阻害活性を測定するように設計されている。
全てのデータを低対照（緩衝液単独で）または高対照（ＯＡＧＥＣ１００）に正規化した。ＸＣ５０曲線フィッティングモジュールを使用してデータを分析し、ｐｌＣ５０値またはＩＣ５０値として報告した。値は、最低２回の実験についての平均値を決定するために平均される。
ＴＲＰＣ３の阻害－ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイ
ヒトＴＲＰＣ３イオンチャネルのコード配列を含有するＰＬＶＸ－ｐｕｒｏレンチウイルスベクターを使用して、ＡＤ２９３細胞をトランスフェクトした。２ｍｇ／ｍＬのピューロマイシンで２週間処置することによって、ピューロマイシン抵抗性細胞を選択した。希釈を制限することによってモノクローナル細胞を得、膜電位アッセイにおいてＯＡＧと、それらの応答について比較した。培養培地としてＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）＋１ｍｇ／ｍＬピューロマイシン中で、細胞を成長させた。
ＴＲＰＣ３細胞を９Ｋ／ウェルで３８４ウェルポリスチレンプレートにプレーティングした。細胞を３７℃プラス５％Ｃ０２で２４時間成長させ、この後、Ｔｅｃａｎプレート洗浄器を使用して培地を吸引し、４０μＬの染料負荷緩衝液（１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、０．１５ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸））、５ｍＭのＮａＨＣＯ３）と置き換えた。ＴＲＰＣ３については、０．５×膜電位染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｌｕｅ、ＦＬＩＰＲ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（バルク）、製品番号Ｒ８０３４（ＢＬＵＥ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、９４０８９、ＵＳＡ）の最終濃度を使用した。膜電位染料を有する細胞を次いで室温で３０分間インキュベートした後に、実験を開始した。
ＴＲＰＣ３活性に対する化合物の効果を試験するために、化合物を最初に１００％ＤＭＳＯ中で３×最終濃度に希釈して、実験で使用した。典型的な用量応答実験は、１０μΜ（最高濃度）から０．５ｎＭ（最低濃度）を範囲とした。０．５％ＤＭＳＯにおける５×化合物１０マイクロリットルを、膜電位染料でインキュベートされた細胞４０μＬに添加した。化合物添加をＦＬＩＰＲＴｅｔｒａまたはＦＬＩＰＲ ３８４（ＭＤＳ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で行った。化合物を用いた４００秒のインキュベーション後、１２．５μＬのＯＡＧを５×ＥＣ８０（ＴＲＰＣ３についての典型的ＥＣ８０＝２μＭ最終）で添加した。ＯＡＧ負荷は、受容体作動性ＴＲＰＣ３活性化に対する化合物の阻害活性を測定するように設計されている。
全てのデータを低対照（緩衝液単独で）または高対照（ＯＡＧＥＣ１００）に正規化した。ＸＣ５０曲線フィッティングモジュールを使用してデータを分析し、ｐｌＣ５０値またはＩＣ５０値として報告した。値は、最低２回の実験についての平均値を決定するために平均される。
ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３活性化の電気生理アッセイ
ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３チャネル活性化は、ホールセルパッチクランプ技法を使用して測定することができるイオン電流をもたらす（Ｅｓｔａｃｉｏｎら、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００６ Ａｐｒ １５；５７２（Ｐｔ ２）：３５９～３７７、およびＷａｓｈｂｕｒｎら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１３年９月１日；２３（１７）：４９７９～８４を参照されたい）。１０μＭのＯＡＧ（ＯＡＧは、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３チャネルの直接的アクチベーターである）を使用して、それぞれＴＲＰＣ６形質導入ＨＥＫ２９３細胞またはＴＲＰＣ３形質導入ＡＤ２９３細胞におけるヒトＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３電流を活性化した。ＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３形質導入細胞を３７℃および５％のＣＯ２でインキュベートした。形質導入細胞を次いで、トリプシン溶液（０．２５％トリプシン＋０．１％ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸））を使用してフラスコから剥離し、次いで、培養培地中にてパッチクランプ実験のために５時間以内で貯蔵した。細胞を小さいチャンバーに入れ、ＲＳＣ－２００灌流システム（Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＢｉｏＬｏｇｉｃ）を使用して外液（約３ｍＬ／ｍｉｎ）で連続的に灌流した。全ての電流記録は、室温（約２２℃）で行われる。電極をガラス毛細管チューブから、およびそれぞれの内液で充填された場合に２～４ΜΩの抵抗を与えるように作製した。
ＴＲＰＣ６電流記録のため、細胞内液は以下を含有していた（ｍＭで）：１２０のＣｓＯＨ、１２０のアスパルテート、２０のＣｓＣｌ、２のＭｇＣｌ２、０．４のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、２のＮａ２ＡＴＰ、０．１のＮａ３ＧＴＰ、１０のグルコース、１のＥＧＴＡ（ＣｓＯＨで調整してｐＨ７．２～７．２５）。細胞外液は以下を含有していた（ｍＭで）：１４５のＮａＣｌ、５のＫＣｌ、１のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、１０のグルコース（ＮａＯＨで調整してｐＨ７．４）。
ＴＲＰＣ３電流記録のため、細胞内液は以下を含有していた（ｍＭで）：１３０のＣｓＣｌ、５のＨＥＰＥＳ、５のＥＧＴＡ、５のＮａ２ＡＴＰ、０．１のＮａ３ＧＴＰ、５．５のＭｇＣｌ２（ＣｓＯＨで調整してｐＨ７．２～７．２５）。細胞外液は以下を含有していた（ｍＭで）：１４０のＮａＣｌ、４のＫＣｌ、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、０．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、２のＮａ４ＥＤＴＡ（ＮａＯＨで調整してｐＨ７．４）。
細胞膜と電極との間のシールを作製した。全細胞配置を確立した後、細胞膜静電容量は電子工学的にキャンセルされ、直列抵抗を約７０％補償した。ＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３電流は、３００ｍｓの電圧ランププロトコール（＋１００ｍＶから－１００ｍＶ）によって５秒毎に－６０ｍＶの保持電位で誘発される。一旦制御電流を安定化させて、試験化合物を含有する外液で記録チャンバーを灌流した。各薬物濃度で、薬物効果が定常状態に達するのに十分な時間をおいた。
ＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３電流を＋１００ｍＶで平均電流として測定した。電流の時間経過を全体の実験についてプロットした。ＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３のパーセント阻害（Ｉ％）を式％Ｉ＝１００×（１－ＩＤ／Ｉｃ）から算出した（ここで、ＩＤは、特別な薬物濃度の終わりに測定された電流振幅であり、Ｉｃは、薬物適用前に測定された制御電流振幅である）。ゼロ電流（バックグラウンド）レベルは、ＯＡＧ活性化ＴＲＰＣ６またはＴＲＰＣ３電流の前のまさに開始時に設定される。Ｄｉｇｉｄａｔａ １４４０インターフェイスを有するＭｕｌｔｉＣｌａｍｐ ７００Ｂ増幅器およびｐＣＬＡＭＰソフトウェア（ＡＸＯＮ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、９４０８９、ＵＳＡ）は、データ獲得および分析に使用される。各薬物濃度での平均パーセント阻害が最初に算出される。次いで、平均データは、プリズム６ソフトウェアを使用してロジスティック関数にフィットさせることでＩＣ５０値を算出する。
Figure 0007418354000015
Figure 0007418354000016
Figure 0007418354000017
上記の表から見ることができる通り、本開示の化合物は、ｓｕｂ－３０ｎＭ範囲で使用されるアッセイにおいて阻害活性を有する、ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３の両方の高活性阻害剤である。ＴＲＰＣ６およびＴＲＰＣ３の両方を阻害するこの能力は、治療的重要性を有することができ、というのは、選択度が、これらのグループ３の標準的な一過性受容体電位チャネルのいずれかの選択的阻害剤に相対して増強された治療的有効性を提供することができるからである。上で注記されている通り、ＴＲＰＣ３およびＴＲＰＣ６は高い配列相同性を有し、グループ３の標準的な一過性受容体電位チャネルグループ化に属する。本開示の化合物は、したがって、ＴＲＰＣ６および／またはＴＲＰＣ３の阻害が有益である疾患および状態、例えば腎臓疾患、特に、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）の処置または予防のための治療剤として有望である。
化合物の調製のためのプロセス
本明細書の化合物は、下に記載されている通りに調製することができる。例えば、化合物１０は、１－フルオロ－４－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）ベンゼンのオレフィンメタセシスからそれ自体利用可能な１－（シクロペンタ－３－エニル）－４－フルオロベンゼン出発材料から調製することができる。任意の適切な酸化体、例えばｍ－ＣＰＢＡまたは過酸化水素をギ酸中で用いるシクロペンテンの酸化は、エポキシド中間体を提供し、これは、ピペリジン求核試薬を用いる求核開環を受けることでシクロペンタノール誘導体を提供することができる。シクロペンタノール誘導体は次いで、光延反応によって転換されることで、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル誘導体を与えることができる。次いで、最終生成物が、酸性条件下でＢｏｃ脱保護によって得られる。最終化合物の１つの合成の完全な詳細は、下記に提供されている。各合成ステップにおいて得られる様々な可能な異性体生成物は、クロマトグラフィー、例えば分取ＨＰＬＣ、例えば分取キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。これらの標準的技術および対応する溶離液系における使用のための適切なカラムは、下記に提供されている。
ここで、本出願の化合物を、以下の非限定的な実施例を参照することによりさらに説明する。
１Ｈ ＮＭＲ測定は、それぞれ３００および４００ＭＨｚの１Ｈ周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計上で実施した。実験は、典型的には、２５℃で記録した。化学シフトは、内部標準として溶媒を用いてｐｐｍで示される。ＨＰＬＣは、ＤＡＤ検出器、ＥＬＳＤ検出器および２０２０ＥＶ ＭＳと結合させたＳｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣ、またはＤＡＤ検出器、ＥＬＳＤ検出器および２０２０ＥＶ ＭＳと結合させたＳｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣ上で一般に実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｃ１８－フラッシュカラムまたは標準的なフラッシュクロマトグラフィーを用いる、順相シリカＦＬＡＳＨ＋（商標）（４０Ｍ、２５Ｍまたは１２Ｍ）またはＳＮＡＰ（商標）ＫＰ－Ｓｉｌカートリッジ（３４０、１００、５０または１０）を使用するＢｉｏｔａｇｅ（商標）からのＳＰ１（商標）精製システム上での順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｐｈａｓｅ）フラッシュクロマトグラフィーを使用して実施した。一般に、使用されるすべての溶媒は、市販されており、分析グレードであった。無水溶媒を慣例的に反応に使用した。実施例において使用される相分離器は、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）相分離器カラムである。下記で命名される中間体および実施例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）からのＡＣＤ／Ｎａｍｅ １２．０１を使用して命名した。出発物質は、商業的供給源から入手するか、または文献の経路により作製した。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバメートは、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｉｎｃ、１０ Ｘｕｅｆｕ Ｒｏａｄ、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｈｉ－Ｔｅｃｈ Ｚｏｎｅ、Ｃｈｉｎａから購入した。
以下の略語が使用される：ＡｃＯＨ＝酢酸；ａｑ＝水性；Ｂｏｃ２Ｏ＝二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）；Ｂｏｃ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；ｂｒ＝幅広；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＨ３ＮＯ２＝ニトロメタン；ｄ＝二重線；δ＝テトラメチルシランに対するＮＭＲにおける化学シフト；ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡ＝ジエチルアミン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝２，６－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ－ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホルアジデート；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＤＩＡＤ＝ジ－イソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート；ＤＳＣ＝示差走査熱量測定；ＤＴＡＤ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート；ｅｅ＝鏡像異性体過剰率；ｅｑ．＝当量；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃまたはＥＡ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＡ＝ギ酸；Ｇｒｕｂｂｓ触媒 （１，３－ジメシチルイミダゾリン－２－イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムジクロリド；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３－オキシド－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ＝塩酸；Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素；ＨＰ＝高圧；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬｉＣｌＯ４＝過塩素酸リチウム；ｍ＝多重線；ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ＝分；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＮＯ２＝ニトロメタン；ＭＳ＝質量分析（ｍａｓｓ＝ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｙ）；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ｑ＝四重線；ｒｔ＝室温；ＲｔまたはＲＴ＝保持時間；ｓ＝一重線；ｓａｔ＝飽和；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ｔ＝三重線；Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド；ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。
出発物質および中間体の合成
ヘプタ－１，６－ジエン－４－イルベンゼン Ｄ１
Figure 0007418354000018
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のＣＨ３ＮＯ２（２５．８ｇ）の溶液を、－６０℃にてＴｉＣｌ４溶液（１５１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１．０Ｍ）で処理し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１０ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで－７８℃に冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアリルトリメチルシラン（３２ｇ、２８２ｍｍｏｌを滴下添加した。反応混合物を－７８℃で２時間、－６０℃で６時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、ヘプタ－１，６－ジエン－４－イルベンゼン Ｄ１（１３．７ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。
１－フルオロ－４－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）ベンゼン Ｄ２
ＴｉＣｌ４（５６．９ｍＬ、０．５１６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＭｅＮＯ２（６９．５ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）にＮ２雰囲気下、－７８℃で２０分間かけて添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで２０分間にわたって４－フルオロベンズアルデヒド（４０ｇ、０．３２２ｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで０．５時間にわたってアリルトリメチルシラン（１１０ｇ、０．９６７ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を－７０℃で３時間撹拌し、次いで２５℃に加温した。反応混合物を氷／水（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、淡黄色油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ペンタン中０～５％ＥｔＯＡｃ）により、１－フルオロ－４－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）ベンゼン（５５．０ｇ、９０％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.14 (2H, m), 6.98 (2H, m), 5.65 (2H, ddt), 5.01 - 4.83 (4H, m), 2.72 (1H, tt), 2.51 - 2.18 (4H,m).
１－フルオロ－３－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）ベンゼン Ｄ３
ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（５６．９ｍＬ、５１５．６５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＯ２（６９．５ｍＬ、１２８９．１３ｍｍｏｌ）を、Ｄ１の合成について記載した通りに－７８℃にて３－フルオロベンズアルデヒド（４０ｇ、３２２．２８ｍｍｏｌ）およびアリルトリメチルシラン（１１０ｇ、９６６．８５ｍｍｏｌ）と反応させた。後処理後、クロマトグラフィー（シリカ、ペンタン中０～５％ＥｔＯＡｃ）により、１－フルオロ－３－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）ベンゼン Ｄ３を無色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
１－フルオロ－４－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）－２－メトキシベンゼン Ｄ４
ＤＣＭ（８０ｍＬ）およびＴｉＣｌ４（３３．３ｍＬ、１．６当量、ＤＣＭ中１Ｍ）中のニトロメタン（５．７ｇ、４．５当量）の溶液を、Ｄ１の合成について記載した通りに２０ｍＬのＤＣＭ中の４－フルオロ－３－メトキシベンズアルデヒド（３．５ｇ、１．０当量）、次いでアリルトリメチルシラン（７．２ｇ、３．０当量）と反応させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）により、１－フルオロ－４－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）－２－メトキシベンゼン Ｄ４（６．５ｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 7.00 (1H, dd), 6.76 (1H, dd), 6.73-6.67 (1H, m), 5.71-5.65 (2H, m), 5.02-4.95 (4H, m), 3.91 (3H, s), 2.72-2.67 (1H, m), 2.44-2.33 (4H, m).
シクロペンタ－３－エニルベンゼン Ｃ１
Figure 0007418354000019
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤ１（１３．７ｇ）の溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１．０ｇ、０．０１５当量）を添加した。混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、この段階で、ＴＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。次いで、反応混合物を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン）により、シクロペンタ－３－エニルベンゼン Ｃ１（６．１ｇ、収率５５％）を無色油状物として得た。
１－（シクロペンタ－３－エニル）－４－フルオロベンゼン Ｃ２
Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２．６８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１－フルオロ－４－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）ベンゼン（５０ｇ、０．２６３ｍｏｌ）に窒素下、０℃で２０分間かけて添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（シクロペンタ－３－エン－１－イル）－４－フルオロベンゼン Ｃ２（３０．０ｇ、７０．４％）を無色液体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.24 (2 H, m), 6.97 (2 H, m), 5.78 (2 H, d), 3.46 (1 H, tt), 2.81 (2 H, m), 2.40 (2 H, m).
１－（シクロペンタ－３－エニル）－３－フルオロベンゼン Ｃ３
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－フルオロ－３－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）ベンゼン（３．５ｇ）を、Ｃ１の合成について記載した通りにＧｒｕｂｂｓ触媒（２３０ｍｇ、０．０１５当量）と反応させた。カラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン）により、Ｃ３（２．１ｇ、７０％）を無色油状物として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.26-7.24 (1H, m), 7.04-6.88 (3H, m), 5.80-5.75 (2H, m), 3.49-3.45 (1H, m), 2.87-2.81 (2H, m), 2.48-2.41 (2H, m).
４－（シクロペンタ－３－エニル）－１－フルオロ－２－メトキシベンゼン Ｃ４
５０ｍＬのＤＣＭ中の１－フルオロ－４－（ヘプタ－１，６－ジエン－４－イル）－２－メトキシベンゼン Ｄ４（４．５ｇ、１．０当量）に、Ｃ１の合成について記載した通りにＧｒｕｂｂｓ触媒（４５０ｍｇ、０．０２５当量）を添加して反応させた。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により、４－（シクロペンタ－３－エニル）－１－フルオロ－２－メトキシベンゼン（３．１ｇ、収率７９％）を褐色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ6.99-6.94 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.76-6.62 (1H, m), 5.78 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.44-3.38 (1H, m), 2.82 (2H, dd), 2.45-2.38 (2H, m).
３－フェニル－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ１
Figure 0007418354000020
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のシクロペンタ－３－エニルベンゼン Ｃ１（６．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２．８ｇ、１．５当量、８５％）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＳＯ３溶液（４００ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１）により精製して、３－フェニル－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ１（４．９ｇ、収率７３％）を無色油状物として得た。
ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ２
Figure 0007418354000021
ギ酸（８８％）（３９２ｍＬ、９．１５ｍｏｌ）を、空気下で１時間かけて、０℃に冷却したＨ２Ｏ２（３０％）（２６２ｍＬ、２．６２ｍｏｌ）に滴下添加した。次いで、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の１－（シクロペンタ－３－エン－１－イル）－４－フルオロベンゼン Ｃ２（２０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）を、空気下、０℃で３時間かけて添加した。次いで、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、その後、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ２（１２．００ｇ、５４．６％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (2H, m), 6.99 (2 H, m), 3.60 (2H, s), 2.98 (1H, tt), 2.46 (2H, dd), 1.71 (2H, dd).
３－（３－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ３
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（シクロペンタ－３－エニル）－３－フルオロベンゼン Ｃ２（２．１ｇ）と、ｍＣＰＢＡ（３．３ｇ、１．５当量、８５％）とを、Ｅ１の合成について記載した通りに反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により、Ｅ３（１．１ｇ、４７％）を無色油状物として得た。
３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ４
ｍＣＰＢＡ（５．５７ｇ、２．０当量）と、５０ｍＬのジクロロメタン中の４－（シクロペンタ－３－エニル）－１－フルオロ－２－メトキシベンゼン Ｃ４（３．１ｇ、１．０当量）とを、Ｅ１の合成について記載した通りに反応させた。カラムクロマトグラフィーにより、トランス異性体（１．３ｇ、収率４７％）およびシス異性体（３００ｍｇ、収率９％）としてのＥ４を無色油状物として得た。ｔｒａｎｓ－Ｅ４ 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ7.00-6.95 (1H, m), 6.77 (1H, dd), 6.72-6.66 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.58 (2H, s), 2.98-2.91 (1H, m), 2.47-2.41 (2H, m), 1.71 (2H, dd).ｃｉｓ－Ｅ４ 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.99 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 6.75-6.73 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.45-3.39 (1H, s), 2.33 (2H, dd), 2.08 (2H, dd).ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－４－フェニルシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ１
Figure 0007418354000022
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の３－フェニル－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ１（１．５ｇ）の溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－３－イルカルバメート（２．２ｇ、１．２当量）およびＬｉＣＩＯ４（２．０ｇ、２．０当量）を添加した。得られた懸濁液を終夜還流させ、次いで冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－ヒドロキシ－４－フェニルシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ１（１．９７ｇ、５９％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ａ
トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－１，１’－ビ－２－ナフトール（１．６０７ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、２５℃にてジブチルマグネシウム（７．２９ｍＬ、１．０Ｍ、ｎ－ヘプタン中７．２９ｍｍｏｌ）で処理した。０．５時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、次いでトルエン（１５０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ２（１０ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（１１．２４ｇ、５６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、混合物をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭで再度抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ｂ（１２．００ｇ、５６．５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20 (2H, ddt), 6.94 - 7.07 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.32 (1H, t), 3.78 (1H, s), 3.31 (1H, dtd), 2.72 (2H, dd), 2.53 (2H, s), 2.24 (1H, dt), 1.96 - 2.10 (2H, m), 1.52 - 1.86 (4H, m), 1.47 (10H, d).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメート Ｆ２ｂ
Figure 0007418354000023
ｔｒａｎｓ－３－（４－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ２（１．２２５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバメート（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．４５７ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、上記の立体異性体の混合物、Ｆ２ｂ（１．０３０ｇ、５６．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ｃ
エタノール（８ｍＬ）中のｔｒａｎｓ３－（４－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ２（４５０ｍｇ、１．２当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート（５００ｍｇ、１．０当量）およびＮａ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、２．０当量）の混合物を、マイクロ波条件下で：１３０℃、１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ９０：１０～６０：４０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ｃ（２５０ｍｇ、収率２８％）を薄黄色濃厚油状物として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ｄ
１０ｍＬの無水エタノール中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（４－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（トランスエポキシド） Ｅ２（３００ｍｇ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５，５－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート（３９８ｍｇ、１．０当量）および炭酸ナトリウム（３５７ｍｇ、２．０当量）を密封バイアル内で添加した。懸濁液に、１３０℃にて７時間、マイクロ波で照射した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０～１０％勾配、次いでＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－５，５－ジフルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ｄ（２９０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ３
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３－（３－フルオロフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ３（３００ｍｇ）の溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－３－イルカルバメート（４０４ｍｇ、１．２当量）、ＬｉＣｌＯ４（３５８ｍｇ、２．０当量）を添加した。反応混合物を終夜還流させた。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮し、残留物に、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ３（５８０ｍｇ、９０％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ４
３ｍＬの無水エタノール中の３－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－６－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン Ｅ４（１００ｍｇ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－３－イルカルバメート（１１５ｍｇ、１．２当量）および炭酸ナトリウム（１０１ｍｇ、２．０当量）を密封バイアル内で添加した。懸濁液に、１３０℃にて６時間、マイクロ波で照射した。懸濁液を濾過し、濃縮した。残留物上でのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ＤＣＭ／メタノール、０～３％メタノール）により、Ｆ４（１４０ｍｇ、収率７１％）を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 6.99 (1H, dd), 6.86 (1H, dd), 6.75-6.71 (1H, m), 4.92 (1H, br s), 4.27-4.21 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.75 (1H, br s), 3.10-3.06 (2H, m), 2.88-2.75 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.41-2.35 (2H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.90-1.66 (6H, m), 1.40 (9H, d).
化合物１
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ａ（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２１９ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．４０１ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５４１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中１０～５０％ＭｅＣＮ）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、６６．１％）を白色固体として得た。粗生成物を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［カラム：ＣＨＩＲＡＬＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：８０、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）：２０；流速：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ］上で分離した。２つの画分を白色固体として得た：画分１（３００ｍｇ、６６．７％、ＲＴ１：３．０３）および画分２（１００ｍｇ、２２．２２％、ＲＴ２：４．５８）。
画分１を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム、カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、５ｃｍ×２５ｃｍ（５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２：８５、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）：１５；流速：４０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：２．３１；ＲＴ２：２．７１上でさらに分離した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、異性体１（１２０ｍｇ、４０％、１００％ｅｅ）および異性体２（１２０ｍｇ、４０％、９８．４％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０。
ステップ２． １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（トリアゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物１
Figure 0007418354000024
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のステップ１で得られた異性体１（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３水溶液を含有）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂ～５４％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．８７分］により精製して、化合物１（７０．０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (2H, s), 7.31 (2H, ddd), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 5.23 (1H, ddd), 3.58 (2H, ddt), 3.08 - 2.72 (3H, m), 2.52 - 2.17 (3H, m), 1.86 (4H, ddd), 1.75 - 1.45 (2H, m), 1.11 (1H, qd). 19F NMR (300MHz, CD3OD, 24℃) δ -118.73 (s, 1F).
化合物２
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ａ（５ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１．２３０ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５．２０ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＴＡＤ（４．５６ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮乾固した。残留物をＣ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配 水（０．２％アンモニア含有）中４０～５５％ＭｅＣＮにより精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。分取キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：Ａ：Ｂ＝７０：３０、１７．５分］により分離して、表題化合物（異性体１、２．６０ｇ、４７．３％）を黄色油状物として得た。
ステップ２． １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル 化合物２
Figure 0007418354000025
ステップ１で得られた異性体１（２．６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中ＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０／１）で処理し、得られた固体を収集し、次いで飽和Ｎａ２ＣＯ３で処理し、希釈し、次いでＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、化合物２（１．３５８ｇ、６７．０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 7.30 - 7.43 (2 H, m), 7.05 - 7.20 (2 H, m), 4.87 - 5.00 (1 H, m), 3.26 - 3.41 (2 H, m), 2.79 (1 H, d), 2.50 - 2.72 (2 H, m), 2.09 - 2.32 (3 H, m), 1.96 (1 H, dd), 1.50 - 1.79 (4 H, m), 1.37 (3 H, d), 0.83 - 1.02 (1 H, m).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
化合物３
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＴＡＤ（２４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＦ２ａ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル（４９．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）に、窒素下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液として水（０．１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（２４０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。この固体を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート 画分１（９０ｍｇ、３７．５％）を黄色固体として、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート 画分２（７０．０ｍｇ、２９．２％）を黄色固体として得た。両方の画分についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４；画分１（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣ［溶離液としてのヘキサン（０．１％ＤＥＡで修飾）中５％ＩＰＡで定組成溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート 異性体１（３５．０ｍｇ、３８．９％、異性体１、９９．３％ｅｅ）を黄色固体として、異性体２（３０．０ｍｇ、３３．３％、異性体２、９９％ｅｅ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：（異性体１）ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４；（異性体２）ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４。
ステップ２． １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－３－カルボニトリル 化合物３
Figure 0007418354000026
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の上記ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート 異性体１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣカラム［Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１２％Ｂ～３２％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ］により、化合物３、異性体１（１７．００ｍｇ、５１．８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.75 (dd, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 2H), 6.96 - 7.14 (m, 3H), 5.17 (ddd, 1H), 3.81 (dt, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.41 (dt, 2H), 3.14 (d, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.29 - 2.63 (m, 5H), 1.90 (dt, 2H), 1.44 - 1.74 (m, 2H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ - 77.287(m, 10F), -118.609 (s, 1F).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４。
化合物４
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ａ（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピロール－３－カルボニトリル（６０．８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、上記化合物３の合成について記載した通りにＤＴＡＤ（３０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と反応させた。Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶出勾配 水（０．３％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有）中２０～６０％ＭｅＣＮにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（１８０ｍｇ、６０．２％）を無色油状物として得た。分取キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２１分でＡ：Ｂ＝８０：２０；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１２．５；ＲＴ２：１７．２により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（７０．０ｍｇ、３８．９％，異性体１）を黄色油状物として、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体２（７０．０ｍｇ、３８．９％、異性体２）を黄色油状物として得た。両方の異性体についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。
ステップ２． １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピロール－３－カルボニトリル 化合物４
Figure 0007418354000027
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体２（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。標準的な後処理、次いで分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３５分で３５％Ｂ～３９％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）により、化合物４、異性体２（２０．００ｍｇ、２４．２５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.36 (dtd, 2H), 1.50 - 1.93 (m, 3H), 2.13 - 2.45 (m, 5H), 2.63 (dt, 1H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 3.05 (dq, 1H), 3.33 - 3.56 (m, 2H), 4.71 (ddt, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.98 - 7.12 (m, 3H), 7.27 - 7.40 (m, 2H), 7.66 (t, 1H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -76.962 (m, 3F), -119.017 (s, 1F).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
化合物５
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＦ２ａ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボニトリル（８７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４８５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、ＤＴＡＤ（４２６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との光延反応を、上記化合物３の合成について記載した通りに実施した。フラッシュＣ１８カラムクロマトグラフィー［溶出勾配 水（０．３％ＮＨ３水溶液含有）中２０～６０％ＭｅＣＮ］により、無色油状物（２２０ｍｇ、５２．３％）を得た。
この油状物上での分取キラルＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で３０Ｂ～３０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．２；ＲＴ２：８．４］により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（９５ｍｇ、４３．２％、画分１）を無色油状物として、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（９５ｍｇ、４３．２％、画分２）を無色油状物として得た。両方の異性体についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５。
ステップ２． １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］トリアゾール－４－カルボニトリル 化合物５
Figure 0007418354000028
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 画分１（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣカラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ～４７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより精製して、化合物５、異性体１（７３．０ｍｇ、５６．４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.58 - 1.71 (m, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.74 (br s, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 1H), 3.92 (br.s, 1H), 5.53 (s, 1H), 7.01 - 7.15 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 2H), 8.34 (dd, 1H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -77.222 (m, 16F), -118.395 (s, 1F),ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
化合物６
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメートの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（６４．９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＦ２ｂ（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の光延反応を、室温で実施した。後処理からの粗生成物を、Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー、溶出勾配 水（０．３％ＮＨ４ＨＣＯ３を含有）中０～４８％ＭｅＣＮにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、淡黄色固体（２２０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［溶離液としてのヘキサン（０．１％ＤＥＡで修飾）中３０％ＥｔＯＨで定組成溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラムによりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（１００ｍｇ、４５．５％、１００％ｅｅ）を淡黄色固体として、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメート 異性体２（９８ｍｇ、４４．５％、異性体２、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。両方の異性体についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２。
ステップ２． １－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル 化合物６
Figure 0007418354000029
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護を、０℃にてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）で行った。標準的な後処理後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）、溶離液として水（０．０５％ＴＦＡを含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用］により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、ＴＦＡ塩としての化合物６、異性体１（６８．０ｍｇ、３７．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２。1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.52 - 8.44 (1 H, d), 8.03 - 7.96 (1 H, s), 7.41 - 7.29 (2 H, m), 7.13 - 7.00 (2 H, m), 5.06 - 4.95 (1.5 H, m),4.81 (0.5H, s) 3.79 - 3.64 (1 H, dt), 3.66 - 3.49 (2 H, m), 3.14 - 3.03 (1 H, d), 3.03 - 2.89 (1 H, q), 2.79 - 2.60 (1 H, dd), 2.49 - 2.29 (4 H, ddd), 2.26 - 2.15 (1 H, d), 1.97 - 1.74 (2 H, m). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.36, -118.84, -185.37.
化合物７
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート
窒素下、５℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｆ２ｃ（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５６．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の光延反応により、標準的な後処理およびフラッシュアルミナクロマトグラフィー（溶出勾配 水中０～６０％ＭｅＣＮ）の後に、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート（１２０ｍｇ、４６％）を無色油状物として得た。粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：４０分でＡ：Ｂ＝８０：２０；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０．６６４；ＲＴ２：１３．９２３）］によりさらに精製して、３つの異性体を得た（すべて白色固体およびｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．４）：異性体１（５０．０ｍｇ、４１．７％、９８％ｅｅ）、異性体２（４０．０ｍｇ、３３．３％、９８％ｅｅ）および異性体３（３０．０ｍｇ、２５．００％、１００％ｅｅ；すべての異性体についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０。
ＥＡ
ステップ２． １－［２－（３－アミノ－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル 化合物７
Figure 0007418354000030
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート 異性体２（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃にてＴＦＡ（４７．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）でＢｏｃ脱保護して、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム １９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で４６％Ｂ～４７％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．０５分）後に、化合物７（１５．００ｍｇ、４７．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.70 - 2.03 (2 H, m), 2.05 - 2.24 (1 H, m), 2.25 - 2.45 (4 H, m), 2.61 (2 H, dddd), 2.80 - 3.11 (2 H, m), 3.45 - 3.87 (2 H, m), 4.94 - 5.03 (1 H, m), 6.97 - 7.16 (2 H, m), 7.26 - 7.45 (2 H, m), 7.97 (1 H, s), 8.46 (1 H, s). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -119.11 - -118.71 (m), -107.36, -106.52.ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０。
化合物８
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中のＦ２ａ（１０ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（１８ｇ、２６４．４０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＴＡＤ（１２ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ）の光延反応を、窒素下、０℃で実施した。標準的な後処理後、Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０～１００％ＭｅＣＮ）により、粗生成物（９．８０ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9 H, d), 1.52 - 1.82 (6 H, m), 2.20 - 2.55 (6 H, m), 2.66 (1 H, d), 3.53 - 3.81 (2 H, m), 4.75 (2 H, s), 6.27 (1 H, dt), 7.01 (2 H, t), 7.23 (2 H, td), 7.48 - 7.59 (2 H, m).
粗生成物（４．５ｇ）を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３、５ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：８０％、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％イソプロピルアミン）：２０％；流速：１６０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：３．９３；ＲＴ２：４．５８］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（２．０００ｇ、４４．４％、９８．７％ｅｅ、異性体１）を黄色固体として得た。
ステップ２． １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピラゾール－１－イル－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物８
Figure 0007418354000031
ＴＦＡ（６．０ｍＬ）による、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート 異性体１（２．０ｇ、４．６６７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護を、上記の通りに実施した。フラッシュシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中２％水酸化アンモニウムを使用してシリカカラムを塩基性化した）により、化合物８（１．４００ｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (1 H, dtd), 1.48 - 2.08 (6 H, m), 2.13 - 2.49 (3 H, m), 2.77 (2 H, ddt), 2.89 - 3.02 (1 H, m), 3.54 (2 H, ddt), 4.91 (1 H, td), 6.31 (1 H, t), 7.03 (2 H, ddt), 7.28 - 7.39 (2 H, m), 7.53 (1 H, d), 7.79 (1 H, dd). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -119.16.
化合物９
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＴＡＤ（１．７４２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を、窒素下で５分間かけて、０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＦ２ｂ（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（０．８５９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．９８５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～５０％Ｂ；２２０、２５４ｎｍ；ＲＴ：６．４８分］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（０．７００ｇ、６２．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３；1H NMR (CDCl3) δ 7.58 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.24 (ddd, 2H), 7.11 - 6.94 (m, 2H), 6.29 (q, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 2H), 2.39 (t, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.78 (dt, 2H), 1.63 (s, 1H), 1.48 (d, 9H).Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７０％、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－分取：３０％；流速：１５０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．２；ＲＴ２：５．３１］上での分取ＳＦＣにより、所望の生成物を異性体１（３３０ｍｇ、４７．１％）白色固体および異性体２（３３５ｍｇ、４７．９％）黄色ガム状物として得た。
ステップ２． ５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピラゾール－１－イル－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物９
Figure 0007418354000032
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，５Ｓ）－５－フルオロ－１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート 異性体１（３２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～５０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．４０分］により、化合物９（１２０ｍｇ、４７．２％、異性体１）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．１；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 2H), 6.32 (t, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 2H), 3.17 - 2.83 (m, 3H), 2.49 - 2.15 (m, 4H), 2.14 - 1.74 (m, 3H), 1.43 (dddd, 1H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -119.15, -183.33.
化合物１０
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメート
Figure 0007418354000033
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメートの１：１混合物（Ｆ２ｂ）（１２ｇ、３０．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３．１４ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１．９１ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、アゾジカルボン酸ジ－イソプロピル（９．１８ｇ、４５．４０ｍｍｏｌ）で処理した。２５℃で３時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物のＣ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．２％ＴＦＡ含有）中１０～２８％ＭｅＣＮ）により、所望の光延生成物（１２．００ｇ、８９％）を薄黄色油状物として得た。
Figure 0007418354000034
上記の一連の反応からのジアステレオマー（すなわちｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメートおよびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメート）の混合物（６９４ｇ、１．５５ｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ［カラム：ＣｅｌｌｕＣｏａｔ、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：ＣＯ２中１７％ＭｅＯＨ；流速：４５０ｍＬ／分；２６０ｎｍ；ＲＴ１：２．２５分；ＲＴ２：２．８８分］により分離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメート（異性体１）（３３５．３ｇ、４８．３％、９９．８％ｅｅ／ｄｅ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9 H, s), 1.73 - 1.93 (3 H, m), 2.17 - 2.44 (4 H, m), 2.55 (1 H, s), 2.62 - 2.9 (2 H, m), 3.54 (2 H, dt), 3.94 (1 H, s), 4.79 (3 H, ddd), 6.9 - 7.07 (2 H, m), 7.20 (2 H, ddd), 7.97 (1 H, s), 8.19 (1 H, s);ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８；ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメート（異性体２）（３４３ｇ、４９．４％、９８．１％ｅｅ／ｄｅ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9 H, s), 1.74 (3 H, q), 2.18 - 2.46 (4 H, m), 2.56 - 2.82 (3 H, m), 3.53 (2 H, dtd), 3.97 (1 H, s), 4.80 (3 H, ddd), 6.93 - 7.06 (2 H, m), 7.20 (2 H, ddd), 7.97 (1 H, s), 8.16 (1 H, s);ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８。
ステップ２． （３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物１０
Figure 0007418354000035
イソプロパノール（１．３２Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］－３－ピペリジル］カルバメート 異性体１（３３５ｇ、０．７５ｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護（ｄｅｐｏｔｅｃｔｉｏｎ）を、３．８Ｍ ＨＣｌ（水溶液１．１８Ｌ、４．５ｍｏｌ、６当量）を２０℃で添加し、次いで５０℃で１５時間撹拌することにより、窒素雰囲気下で行った。溶媒を真空により除去し、残留物をＤＣＭ（２．５Ｌ）で希釈し、約１０℃に冷却し、１．５Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（約２．５Ｌが必要であった）でｐＨ１０～１１に塩基性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１．５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。仕上げの濾過および溶媒の蒸発後に、２６０ｇの（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミンを白色非晶質固体（定量的収率）として得た。
化合物１０形態Ａまたは形態Ａと上記で称される所望の多形体への結晶化を、酢酸イソプロピル（４５０ｍＬ）を（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン（２８０ｇ、８０４ｍｍｏｌ）に添加し、７０℃で３０分間（均一な溶液が生成されるまで）加熱することにより実施した。次いで、ヘプタン（４５０ｍＬ）を２０～３０分間少量ずつ添加した。７０℃で３０分間撹拌した後、温度を段階的に下げ、撹拌を約２０℃で終夜（約１６時間）続けた。ＸＲＰＤ分析のために、得られた固体である形態Ａを濾過により単離し、次いで冷ヘプタン（１５０～２００ｍＬ）で洗浄した。真空中にて４０℃で終夜乾燥させて、２６９ｇ（収率９６．４％、＞９９．９％ｅｅ／ｄｅ）の化合物１０形態Ａを白色結晶性固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (1 H, m), 1.71 (1 H, q), 1.85 (2 H, m), 1.91 (1H, d), 2.20 (2 H, d), 2.24 (2 H, m), 2.33 (1 H, dd), 2.81 (1 H, d), 2.84 (1H, s), 2.89 (1 H, s), 3.38 (1 H, m), 3.49 (1 H, m), 4.78 (1 H, d), 5.01 (1 H, s), 7.12 (2 H, t), 7.37 (2 H, dd), 8.01 (1 H, s), 8.67 (1 H, s);ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。結晶学データについては、上記の例えば表１および図１を参照されたい。
化合物１１
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４３７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＦ２ｂ（３７６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２Ｈ－テトラゾール（１００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４９７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に、窒素下、０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で８時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィー（水中０～４０％ＭｅＣＮ）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｒａｎｓ ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（２５３ｍｇ、５９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．５。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.06 (t, 2H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 4H), 2.12 - 1.86 (m, 4H), 1.45 (d, 9H).
粗生成物を、溶離液としてのヘキサン（０．１％ＤＥＡ）中２０％ＥｔＯＨで定組成溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム上での分取キラルＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、異性体１（１１４ｍｇ、４５．１％、異性体１、１００％ｅｅ）および画分２（１８．００ｍｇ、７．１１％、混合物（異性体２および異性体３）および異性体４（８９ｍｇ、３５．２％、９５．５％ｅｅ）を白色固体として得た。
ステップ２． ５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物１１
Figure 0007418354000036
ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の前述の異性体１（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に２５℃で添加して、Ｂｏｃ基を除去した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）、溶離液として水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏを含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用］により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、化合物１１（４０．０ｍｇ、４６．０％、異性体１）を白色固体として得た。これは最も強力な異性体であることが判明した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．５。ＤＳＣ：温度：２７２．８６℃；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 7.18 - 6.98 (m, 2H), 5.59 (ddd, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.66 (ddt, 2H), 3.20 - 2.94 (m, 3H), 2.59 - 2.26 (m, 4H), 2.28 - 1.86 (m, 3H), 1.62 - 1.23 (m, 1H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -118.88-118.76 (1F, s), 184.37-183.48 (1F, s).
化合物１２
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（１２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＦ２ａ（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２Ｈ－テトラゾール（３７．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、窒素下、０℃で５分間かけて添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。アルミナフラッシュカラムクロマトグラフィー（水中０～７０％ＭｅＣＮ）により、白色固体（１５５ｍｇ、６８％）を得た（ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．１５；ＴＦＡ、ＨＰＬＣ Ｒｔ＝０．７２９分）。分取キラルＨＰＬＣ［（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１５分でＡ：Ｂ＝８５：１５；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．２；ＲＴ２：１３．３２］により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（７０．０ｍｇ、４５．１％、１００％ｅｅ）を無色油状物として、異性体２（７０．０ｍｇ、４５．１％、１００％ｅｅ）を無色油状物として得た。
ステップ２． １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物１２
Figure 0007418354000037
ＴＦＡ（９６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（２Ｈ－テトラゾール－２－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３６％Ｂ～４６％Ｂ；２２０、２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．７９分により精製して、化合物１２（２５．００ｍｇ、４６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．５；ＴＦＡ、ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．１２９分；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (1 H, dtd), 1.50 - 1.64 (1 H, m), 1.73 (1 H, ddd), 1.83 - 2.19 (4 H, m), 2.34 - 2.56 (3 H, m), 2.77 - 3.02 (3 H, m), 3.50 - 3.80 (2 H, m), 5.59 (1 H, ddd), 7.00 - 7.13 (2 H, m), 7.31 - 7.43 (2 H, m), 8.77 (1 H, s). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -118.65, -76.86.ＤＳＣ：温度：２８１．８９℃。
化合物１３
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４２６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＦ２ａ（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル（１０４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（４８５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）に、窒素下、２５℃で添加し、次いで２５℃で３時間撹拌した。標準的な後処理後、Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．３％ＮＨ３ＯＨを含有）中０～４０％ＭｅＣＮ）により、白色固体（３５０ｍｇ）を得た。分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により、画分１（１１０ｍｇ、２６％）および画分２（２３０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。画分１を、溶離液としてのＥｔＯＨ中ヘキサンで定組成溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡカラム上での分取キラルＨＰＬＣによりさらに分離して、異性体１であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（３－シアノ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（３１．０ｍｇ、２８％、１００％ｅｅ）および異性体２（３７．０ｍｇ、３４％、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。
ステップ２． １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル 化合物１３
Figure 0007418354000038
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のステップ１で得られた異性体１（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮し、次いで、溶離液として水（０．０５％ＴＦＡを含有）およびＭｅＣＮの漸減極性混合物を使用する分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製して、化合物１３（２４．３ｍｇ、４６％）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．５；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.06 (t, 2H), 5.44 (q, 1H), 4.04 (dt, 1H), 3.72-3.37 (m, 3H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.50 (ddd, 3H), 2.13-1.87 (m, 3H), 1.85-1.48 (m, 2H).
化合物１４および化合物１５
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
３ｍＬの無水エタノール中のＦ４（１００ｍｇ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－３－イルカルバメート（１１５ｍｇ、１．２当量）および炭酸ナトリウム（１０１ｍｇ、２．０当量）を密封バイアル内で添加した。懸濁液に、１３０℃にて６時間、マイクロ波で照射し、次いで濾過し、濃縮した。（シリカゲル ＤＣＭ中０～３％メタノール）上でのカラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（１４０ｍｇ、収率７１％）を無色固体として得た。1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 6.99 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 4.92 (br. s, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (br. s, 1H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 6H), 1.40 (d, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノフェノキシ）－４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
３ｍＬの無水ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノフェノキシ）－４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（１４０ｍｇ、１．０当量）の溶液を撹拌し、ＮａＨ（３５ｍｇ、２．５当量）で処理した。０．５時間後、４－フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、１．２当量）を反応物に添加し、次いでこれを室温で１８時間、次いで４５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの５ｍＬ飽和溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、所望の４－シアノフェノキシ化合物（８０ｍｇ、収率４６％）を得た。Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［カラム：ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ）、条件：ＮＨ３水溶液中２５％ＩＰＡ ６０ｍＬ／分］を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノフェノキシ）－４－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（３０ｍｇ、収率３７％）および異性体２（３５ｍｇ、収率４３％）を得た；異性体１は、５－９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィーにおいてＬＣＭＳ Ｒｔ＝０．８９２分を示し、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 7.84 (dd, 1H), 7.60 (dd, 2H) 7.16-7.11 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (br. s, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.47-2.19 (m, 4H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 3H), 1.43 (d, 9H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０。
ステップ３． ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル（化合物１４）および４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル（化合物１５）
Figure 0007418354000039
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記カルバメートの異性体１（３０ｍｇ）の溶液に、ＢＢｒ３（０．５ｍＬ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液を使用することによりｐＨ＝１０に調整し、次いでＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ［（方法：カラム：Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、勾配：４３～７３％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％アンモニア、Ｂ＝アセトニトリル）、流速：２５ｍＬ／分）］により精製して、化合物１４（１．３ｍｇ、収率５．６％）および化合物１５（１．０ｍｇ、収率４．１％）を得た。
化合物１４：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 7.65 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.05 -2.95 (m, 1H), 2.93-2.63 (m, 3H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 3H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 1H).
化合物１５：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０。1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 7.66 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.83-6.75 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 3H), 1.62 -1.49 (m, 1H), 1.25-1.13 (m, 1H).
化合物１６
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（２－クロロ－４－シアノフェノキシ）－４－（３－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＦ３（５８０ｍｇ）の溶液に、ＮａＨ（１８４ｍｇ、３．０当量）を０℃で少量ずつ添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した３－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（２８５ｍｇ、１．２当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を濃縮して、所望のエーテル（９２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
ステップ２． ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（３－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－３－クロロ－ベンゾニトリル 化合物１６
Figure 0007418354000040
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中の上記Ｂｏｃ保護化合物（９２０ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して、固体を得た。固体を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、残留物（３５０ｍｇ、４７％）を得、これをＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［カラム：ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）、条件：３０％エタノール／アンモニア 流速：６０ｍＬ／分］により分離して、異性体１である化合物１６（９５．７ｍｇ）および同じ化合物の第２の異性体２（１２５．１ｍｇ）を得た。
異性体１（化合物１６）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。最も強力な異性体：1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 7.81-7.80 (1H, m), 7.68-7.65 (1H, m), 7.31-7.28 (2H, m), 7.15-6.94 (3H, m), 5.06-4.92 (1H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.92-2.72 (2H, m), 2.45-2.36 (1H, m), 2.32-2.00 (4H, m), 1.90-1.51 (4H, m), 1.24-1.19 (1H, m).
異性体２：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４。1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 7.83-7.82 (1H, m), 7.68-7.67 (1H, m), 7.32-7.27 (3H, m), 7.05-7.01 (2H, m), 5.05-4.97 (1H, m), 3.43-3.35 (2H, m), 3.10-2.95 (1H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.47-2.39 (1H, m), 2.35-2.05 (4H, m), 1.95-1.56 (4H, m), 1.28-1.22 (1H, m).
化合物１７
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－（４－シアノフェノキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート Ｆ２ｃ（２５０ｍｇ、１．０当量）、４－ヒドロキシベンゾニトリル（８６ｍｇ、１．２当量）およびＰｈ３Ｐ（４７０ｍｇ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（４８５ｍｇ、４．０当量）を窒素下、０℃で滴下添加した。得られた混合物を１４～２２℃で２０時間撹拌した。標準的な後処理後、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ＝９０／１０～８０／２０）により、異性体生成物の混合物（２２０ｍｇ、収率７１％）を黄色濃厚油状物として得た。Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム（カラム：ＯＪ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、条件：ベース－メタノール、流速：６０ｍＬ／分）により分離して、純粋な異性体１（２０ｍｇ、ピーク１）および異性体２（１５ｍｇ、ピーク２）、ならびに２つの異性体の混合物（５０ｍｇ、ピーク３＋４）を得、これをＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム（カラム：ＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ、条件：ベース－メタノール、流速：７０ｍＬ／分）によりさらに分離して、異性体３（１５ｍｇ、第２の分離におけるピーク１）および異性体４（１０ｍｇ、第２の分離におけるピーク２）を得た。すべての異性体を無色油状物として得た。異性体１についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６。
ステップ２． ４－［２－（３－アミノ－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル 化合物１７
Figure 0007418354000041
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記異性体１（２０ｍｇ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６～２３℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ×５μｍ、勾配：７０％～９５％Ｂ（Ａ＝０．０５％アンモニア／水、Ｂ＝メタノール、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、凍結乾燥後に化合物１７（２．９ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 7.68 (d, 2H), 7.33-7.29 (dd, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 4.90-4.85 (m, 1H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 2H), 2.27-2.08 (m, 3H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H).
化合物１８
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノフェノキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート
ＰＰｈ３（５６９ｍｇ、３．０当量）および４－ヒドロキシベンゾニトリル（１２９ｍｇ、１．５当量）の混合物に、３ｍＬの無水ＴＨＦ中のＦ２ｄ（２９０ｍｇ、１．０当量）およびＤＩＡＤ（４３９ｍｇ、３．０当量）の溶液を窒素下で添加した。黄色溶液を１７～２７℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル上でのカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、０～２０％ＥＡ）により精製し、炭酸カリウムの飽和溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノフェノキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５，５－ジフルオロピペリジン－３－イルカルバメート（３２８ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６。
ステップ２． ４－［２－（５－アミノ－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル 化合物１８
Figure 0007418354000042
５ｍＬのＤＣＭ中の上記Ｂｏｃ保護化合物（３２８ｍｇ、１．０当量）の溶液に、２ｍＬのＴＦＡを添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＨＣｌ水溶液で希釈し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）（２０ｍＬ×３）で抽出して、不純物を除去した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体（５０ｍｇ、収率１９％）を得、これをＢｅｒｇｅｒ ＭＧ－ＩＩ ＳＦＣ分取システム［ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ ２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：６０ｍＬ／分でＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３水溶液）＝７０／３０）］により分離して、化合物１８（５．２ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ここではデータが報告されていない第２の異性体も単離した。
化合物１８は以下を示した：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 7.68 (d, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.04 (t, 2H), 4.89-4.84 (m, 1H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.18 (br. s, 1H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.39-2.15 (m, 6H), 1.84-1.78 (m, 2H).
化合物１９
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＦ２ａ（２００ｍｇ）、２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１０８ｍｇ、１．５当量）およびＰＰｈ３（２７２ｍｇ、２．０当量）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１８０ｍｇ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３日間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥＡ＝５／１）により精製して、生成物（２００ｍｇ、収率７６％）を得、これをＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［カラム：ＡＤ（３００ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）、条件：３５％ＩＰＡ＋ＮＨ３水溶液 ８０ｍＬ／分］により分離して、異性体１（７７ｍｇ、収率３８％、Ｒｔ＝８．２１分）および異性体２（７６ｍｇ、収率３８％、Ｒｔ＝９．６４分）を得た。両方の異性体についてのＬＣＭＳ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２０。
ステップ２． ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－２－フルオロ－ベンゾニトリル 化合物１９
Figure 0007418354000043
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のすぐ上記で得られた異性体１（７７ｍｇ）の溶液を、２７℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２０ｍｍ×５μｍ、勾配：６５～９５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％アンモニア、Ｂ＝メタノール）、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、化合物１９（１３．５ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 7.65 (t, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 3H), 6.94 (dd, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.89-2.73 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.25-2.07 (m, 3H), 1.99 (t, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 1H).
化合物２０
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（２－シアノフェノキシ）－４－フェニルシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＦ１（４００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１３３ｍｇ、３．０当量）を０℃で少量ずつ添加し、次いで３０分後、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した２－フルオロベンゾニトリル（１４８ｍｇ、１．１当量）を滴下導入し、反応物を室温で終夜撹拌した。標準的な後処理後、反応物をクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（２－シアノフェノキシ）－４－フェニルシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（２１０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２。
ステップ２． ２－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－フェニル－シクロペントキシ］ベンゾニトリル 化合物２０
Figure 0007418354000044
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の先の実験の生成物（２１０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、次いで水性物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりｐＨ８に調整した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の２－（２－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－４－フェニルシクロペンチルオキシ）ベンゾニトリル（９３ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２。この粗生成物上でＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システムを使用して［カラム：ＯＪ（２５０ｎｍ×３０ｎｍ×５μｍ）、条件：３０％エタノール／アンモニア 流速：６０ｍｌ／分］精製して、化合物２０（２３．２ｍｇ、異性体１）および第２のより強力でない異性体（１０．５ｍｇ、異性体２）を得た。
化合物２０（異性体１）：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ7.64-7.60 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 4H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3,38-3.35 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 3H), 2.40-1.60 (m, 9H), 1.22-1.16 (m, 1H).
異性体２ ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.64-7.60 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3,37-3.34 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 3H), 2.41-1.63 (m, 9H), 1.21-1.13 (m, 1H).
化合物２１
１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（２－クロロ－４－シアノフェノキシ）－４－フェニルシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．１ｇ、２．５当量）の混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＦ１（４．０ｇ、１．０当量、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、０℃で滴下添加した。０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１．２当量）の溶液を反応物に添加した。１７～２１℃でさらに１８時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（２－クロロ－４－シアノフェノキシ）－４－フェニルシクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（４６０ｍｇ、収率８．３％）、および他の生成物の混合物を得た。異性体１は、ＴＬＣから観察された最も極性が低い生成物であった。1H NMR (CDCl3 400MHz) δ 1.45 (9H, s), 1.61-1.85 (4H, m), 2.05-2.46 (4H, m), 2.48 (2H, br. s), 2.73 (1H, br. s), 3.15-3.25 (1H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 3.75 (1H, br. s), 4.75 (1H, br. s), 4.85 (1H, br. s), 7.08-7.15 (1H, m), 7.23-7.26 (3H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m).
ステップ２． ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－フェニル－シクロペントキシ］－３－クロロ－ベンゾニトリル 化合物２１
Figure 0007418354000045
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の先の実験で得られた異性体１（６１０ｍｇ、１．０当量、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を７～１７℃で０．５時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、アンモニアで塩基性化し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、次いで乾燥させて（凍結乾燥）、最終生成物である化合物２１（３４８．６ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：４．０分クロマトグラフィーにおいてＲｔ＝１．６３３、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。1H NMR (CD3OD 400MHz) δ 1.13-1.26 (1H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 1.70-1.77 (1H, m), 1.77-1.85 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.18-2.29 (2H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.22-3.39 (2H, m), 4.91-4.95 (1H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.24-7.33 (5H, m), 7.66 (1H, dd), 7.80 (1H, d).
化合物２２
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメート
Ｆ２ｂ（９５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を、窒素下で５分間かけて、０℃に冷却したＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（１１５ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、３，６－ジクロロ－４－メチルピリダジン（５８６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、生成物を黄色油状物（４５０ｍｇ、３５．９％）として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.58 (m, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.11 (td, 2H), 6.79 (dd, 1H), 5.48 (t, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.17 (d, 1H), 2.51 (m, 4H), 2.36 - 2.08 (m, 4H), 2.13 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 21H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（６－シアノ－４－メチルピリダジン－３－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメート
上記で得られた６－クロロ－４－メチルピリダジン－３－イルオキシ化合物（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のシアン化亜鉛（６７．３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル（１８．２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に窒素下で添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、粗生成物（１２０ｍｇ、８１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４；塩基性、ＨＰＬＣ Ｒｔ＝１．３７１分。分取キラルＨＰＬＣ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％ＤＥ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：３１分でＡ：Ｂ＝７０：３０；２２０／２５４ｎｍ］により、それぞれが＞９８％のｅｅを有する８つの画分を得た；白色固体として画分１（ＲＴ１：９．３７分、１０．００ｍｇ、６．６７％）。白色固体として異性体２（ＲＴ２：１２．１６分；１５．００ｍｇ、１０．００％）。白色固体として異性体３（ＲＴ３：１４．９２分；１０．００ｍｇ、６．６７％）。白色固体として異性体４（ＲＴ４：１７．３８分；１０．００ｍｇ、６．６７％）。白色固体として異性体５（ＲＴ５：１８．６分；５．００ｍｇ、３．３３％）。白色固体として異性体６（ＲＴ６：２１．８分；２０．００ｍｇ、１３．３３％）。白色固体として異性体７（ＲＴ７：２３．６分；１５．００ｍｇ、１０．００％）。白色固体として異性体８（ＲＴ８：２８分；１０．００ｍｇ、６．６７％）。
ステップ３． ６－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－５－メチル－ピリダジン－３－カルボニトリル 化合物２２
Figure 0007418354000046
ＴＦＡ（０．１ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記で得られた異性体４（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。混合物をＮＨ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：５５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～５５％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．１５分）］により精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、化合物２２（４．４０ｍｇ、６８．３％）を白色固体として得、これは強力な異性体であることが判明した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.30 - 7.30 (m, 2H), 7.07 - 7.0 (m, 2H), 5.82 (br s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.58 (br s, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.38 - 2.13 (m, 6H), 1.85 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -118.834, -185.169.
化合物２３
ステップ１． （（３Ｒ）－１－（２－（（４－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート
Ｆ２（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＰＰｈ３（５２０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２０７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、窒素下、０℃で５分間かけて添加した。次いで、ＤＥＡＤ（０．３１４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して導入した。得られた溶液を室温に加温し、２時間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、溶出勾配 石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物（１０００．０ｍｇ、１５４％）を得た。粗生成物を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［（カラム：（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－０１ ５／１００ Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１１ｃｍ×２５ｃｍ（５μｍ）；移動相Ａ：ＣＯ２：６５％、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ：３５％；流速：４５ｍＬ／分；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．０６；ＲＴ２：４．８５）］により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（２－（（４－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート 異性体１（２２０ｍｇ、３６．７％、１００％ｅｅ）を黄色固体として、異性体２（２４０ｍｇ、４０．０％、９６．１％ｅｅ）を黄色固体として得た。
異性体１ ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 3.47 (dq, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.03 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.37 (s, 9H).
異性体２ ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.11 (t, 2H), 6.60 (d, 1H), 3.44 (d3H), 3.17 (m, 1H), 2.52 (s, 5H), 2.36 - 2.14 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.67 (d, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.36 (s, 9H).
ステップ２． １－［２－（４－クロロピリダジン－３－イル）オキシ－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物２３
Figure 0007418354000047
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の異性体２（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。混合物をＮＨ３．Ｈ２ＯでｐＨ＝８に調整した。分取ＨＰＬＣ［（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ カラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：５５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．５３分）により、化合物２３（１２８ｍｇ、６７．０％）を白色固体として得、これはより強力な異性体であることが判明した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 5.71 (ddd, 1H), 3.56 (dt, 2H), 2.98 (d, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.47 - 2.00 (m, 4H), 1.94 - 1.34 (m, 5H), 1.11 (d, 1H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -119.158.
化合物２４
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（６－シアノピリダジン－３－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＦ２ｂ（２６ｇ、６５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウム（４．７２ｇ、１９６．７３ｍｍｏｌ）で処理し、１０分後、６－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（１０．９８ｇ、７８．６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。標準的な後処理後、粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィー（水（０．５％ＴＦＡ）中０～４０％ＭｅＣＮ）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－１－（２－（６－シアノピリダジン－３－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）－５－フルオロピペリジン－３－イルカルバメート（２０．００ｇ、６１．１％）を白色固体として得た。生成物を、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ ３５０分取システム［（カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：６０％、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ：４０％；流速：１５０ｍＬ／分；２３０ｎｍ；ＲＴ１：６．５２；ＲＴ２：７．２７）］によりさらに精製して、異性体１：（７．００ｇ、９６．８％ｅｅ）および異性体２：（１０．００ｇ、９５．５％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
ステップ２． ６－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリダジン－３－カルボニトリル 化合物２４
Figure 0007418354000048
ジメチルスルファン（３０ｍＬ、３９１．９４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３０ｍＬ、３９２．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の先の実験で得られた異性体２（１０ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ）にバッチにて２５℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。Ｃ１８－フラッシュクロマトグラフィー（水（０．０５％ＴＦＡ）中１０～３０％ＭｅＣＮ）により、化合物２４（９．００ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 3H), 7.14 - 6.97 (m, 2H), 5.87 (d, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (d, 2H), 3.08 - 2.83 (m, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.29 (tt, 3H), 1.93 (dq, 2H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.3, -118.76, -185.06.
化合物２５
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（５－クロロピリダジン－３－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＴＡＤ（４８７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２０７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｆ２ａ（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（５５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１％ＮＨ３水溶液で修飾）中４０～４２％ＭｅＣＮにより、所望の生成物（４５０ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.20 - 1.32 (m, 1H), 1.44 (d, 10H), 1.49 (d, 1H), 1.62 - 1.94 (m, 4H), 1.95 - 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.46 (m, 2H), 2.68 - 2.98 (m, 2H), 3.55 (dt, 3H), 5.64 (tt, 1H), 6.97 - 7.15 (m, 3H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 8.12 (t, 1H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（５－フルオロピリダジン－３－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＫＦ（２３７ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の前述のピペリジン－３－イルカルバメート化合物（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で７２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム １９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：８分で６６％Ｂ～６６％Ｂ；２２０、２５４ｎｍ；Ｒｔ：６．５７～７．１８分］により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（５－フルオロピリダジン－３－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（６０．０ｍｇ、１５．５２％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
ステップ３． １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（５－フルオロピリダジン－３－イル）オキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物２５
Figure 0007418354000049
ＴＦＡ（３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記で得られたカルバメート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣ［カラム ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂ～２５％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：４．４２分］により、化合物２５、（Ｒ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（５－フルオロピリダジン－３－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミン（２０．００ｍｇ、４２．２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.08-3.58 (m, 4H), 2.89-2.91 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.85-2.03 (m, 3H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.63-1.66 (m, 1H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -77.16, -111.97.
化合物２６
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（５－シアノピリジン－２－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＦ２ａ（３６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、６－ヒドロキシニコチノニトリル（１１４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４９９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＴＡＤ（４３８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル生成物（２８０ｍｇ、６１．３％）を黄色油状物として得た。分取ＨＰＬＣにより、画分１（１２０ｍｇ、３３．８％）を白色固体として、画分２（７０．０ｍｇ、１９．６９％）を白色固体として得た。
画分１：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.76, 8.13 (1 H, s), 7.61 - 7.71 (1 H, m), 7.28 - 7.40 (2 H, m), 7.12 (2 H, t), 6.61 (1 H, s), 6.48 (1 H, dd), 5.33 (1 H, s), 3.54 (2 H, d), 3.26 (2 H, s), 2.77 (1 H, s), 2.15 (4 H, s), 1.61 (7 H, s), 1.35 (9 H, s), 1.20(1 H, m).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１。
画分２：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (9 H, d), 1.75 (4 H, s), 2.13 (3 H, s), 5.69 (1 H, s), 6.99 - 7.19 (3 H, m), 7.29 - 7.40 (2 H, m), 8.17 (2 H, d), 8.72 (1 H, s);ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１。
ステップ２． ６－（２－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチルオキシ）ニコチノニトリル 化合物２６
Figure 0007418354000050
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記画分２（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を、分取ＨＰＬＣ［水（０．０５％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの勾配）により精製して、白色固体（５０．０ｍｇ、９０％）を得、これを分取キラルＨＰＬＣによりさらに精製して、６－（２－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチルオキシ）ニコチノニトリル 異性体１、化合物２６（２２．７０ｍｇ、３２．４％）を白色固体として得、異性体２（１５．５０ｍｇ、２２．１４％）を得た。化合物２６は以下を示した：1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.24 (1 H, t), 1.49 - 1.81 (3 H, m), 1.89 (1 H, dq), 2.02 - 2.29 (4 H, m), 2.34 - 2.49 (1 H, m), 2.79 - 2.93 (2 H, m), 3.01 (1 H, d), 3.11 - 3.41 (2 H, m), 5.60 (1 H, ddd), 6.88 - 7.09 (3 H, m), 7.22 - 7.36 (2 H, m), 7.98 (1 H, dd), 8.56 (1 H, dd).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
異性体２：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (1 H, td), 1.53 - 2.28 (9 H, m), 2.32 - 2.47 (1 H, m), 2.78 - 2.93 (2 H, m), 3.01 (1 H, d), 3.09 - 3.39 (1 H, m), 5.58 (1 H, d), 6.89 - 7.07 (3 H, m), 7.28 (2 H, dd), 7.97 (1 H, dt), 8.55 (1 H, d).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１。
化合物２７
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（６－シアノピリジン－３－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＦ２ａ（２２６．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、５－ヒドロキシピコリノニトリル（８６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＴＡＤ（２７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。反応物を２時間かけて室温に加温した。標準的な後処理後、Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１Ｍ ＮＨ３水溶液）中０～４５％ＭｅＣＮ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（６－シアノピリジン－３－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート（１６０ｍｇ、５５．６％）を薄赤色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３０。分取キラルＨＰＬＣ［（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：相Ａ：ヘキサン－ＨＰＬＣ 相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ 勾配；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２．５分でＡ：Ｂ＝９０：１０；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１１．１３；ＲＴ２：１４．４４）］により、異性体１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および異性体２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有する２つの画分を白色固体として得た。
ステップ２． ６－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリジン－３－カルボニトリル 化合物２７
Figure 0007418354000051
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の異性体１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．６６ｍＬ）を室温で１６時間添加した。分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、水（０．０５％ＴＦＡを含有）／ＭｅＣＮ勾配）により精製して、化合物２７（２４．００ｍｇ、９０％）を白色固体として得、これは最も強力な異性体であることが判明した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.16 - 6.97 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.93 (d, 1H), 2.61 (d, 3H), 2.38 (dt, 1H), 2.21 (t, 2H), 2.05 - 1.76 (m, 3H), 1.77 - 1.48 (m, 2H).
化合物２８
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（ピリダジン－３－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（４２７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５５４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびＦ２ａ（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、標準的な光延条件下で反応させた。室温で２時間後、溶媒を減圧下で除去した。Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（水（０．１ ＮＨ３水溶液で修飾）中４５～５０％ＭｅＣＮにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ）－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（ピリダジン－３－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（４００ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 - 1.33 (m, 1H), 1.45 (d, 9H), 1.51 - 2.14 (m, 4H), 2.18 - 2.50 (m, 2H), 2.66 - 2.90 (m, 1H), 2.94 (d, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.49 - 3.66 (m, 3H), 5.64 - 5.79 (m, 1H), 6.93 - 7.12 (m, 3H), 7.26 - 7.49 (m, 3H), 8.09 (ddd, 1H).
分取キラルＨＰＬＣ［溶離液としてのヘキサン（０．１％ＤＥＡで修飾）中４０％ＩＰＡで定組成溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ］により、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（ピリダジン－３－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（１８０ｍｇ、４５．０％、９９．５％ｅｅ）を黄色固体として、異性体２（１８０ｍｇ、４５．０％、９９．５％ｅｅ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（両方の異性体についての） ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。
ステップ２． １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピリダジン－３－イルオキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物２８
Figure 0007418354000052
ＴＦＡ（２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記で得られた異性体１（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［Ｘ ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム ３０×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１１％Ｂ～２１％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．５７分］により精製して、化合物２８（２４０ｍｇ、７０．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.56 - 1.75 (m, 1H), 1.82 - 2.31 (m, 5H), 2.47 (ddd, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 3.66 (dtd, 4H), 4.32 (dt, 1H), 5.99 (ddd, 1H), 6.99 - 7.14 (m, 3H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -77.173 (m, 13F), -118.211 (s, 1F).
化合物２９
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（４－（４－フルオロフェニル）－２－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＴＡＤ（５８１ｍｇ、２，５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＦ２ｂ（５００ｍｇ、１，２６ｍｍｏｌ）、ピリミジン－４－オール（１４５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（８２７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）に５分間かけて０℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ中４０～５０％水）により、画分１（先のピーク：２００ｍｇ、３３．４％）を無色油状物として、画分２（後のピーク：３００ｍｇ、５０．１％）を白色固体として得た。画分２を、溶離液としての石油エーテル（ジエチルアミンで修飾）中５０％ＩＰＡで定組成溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３カラム上での分取キラルＨＰＬＣによりさらに分離および精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固させて、異性体１であるｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（ピリミジン－４－イルオキシ）シクロペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、４１％、１００％ｅｅ）を白色固体として、異性体２（１１０ｍｇ、２８．２％、９９．６％ｅｅ）を白色固体として得た。両方の異性体についてのＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
ステップ２． ５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン 化合物２９
Figure 0007418354000053
ＴＦＡ（３ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の上記異性体１（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２８％Ｂ～４０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．９５分］により、化合物２９を白色固体（７５．０ｍｇ、５９．０％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.75 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.09 - 6.89 (m, 3H), 5.62 (ddd, 1H), 4.90 (d, 0.5H), 4.76 (s, 0.5H), 3.35 (s, 1H), 3.30 - 3.01 (m, 4H), 2.51 - 1.96 (m, 6H), 1.77 (td, 1H), 1.44 (dt, 1H). 19F NMR (300 MHz, CD3OD) δ -183.07, -119.12
化合物３０
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（５－ブロモピリミジン－２－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＦ２ａ（９００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３分間撹拌し、次いで５－ブロモ－２－クロロピリミジン（６９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）。８時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２）により、生成物（５００ｍｇ、３９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（５－シアノピリミジン－２－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記カルバメート（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および亜鉛（４．０３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、洗浄（水（１０ｍＬ×２）、飽和ブライン（１０ｍＬ））した後、合わせた有機物を乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、粗生成物（２００ｍｇ、６７．４％）を黄色固体として得た。分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ サイズ：０．４６×１５ｃｍ；３μｍ．移動相：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ－２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．３５３；ＲＴ２：８．７１０）により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－１－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－２－（５－シアノピリミジン－２－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（１２０ｍｇ、５７．１％、１００％ｅｅ）、および異性体２（５０．０ｍｇ、２３．８１％、９８．７％ｅｅ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２。
ステップ３． ２－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリミジン－５－カルボニトリル 化合物３０
Figure 0007418354000054
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記異性体１（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６６ｍＬ）を室温で添加した。１６時間の撹拌および標準的な後処理後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２％Ｂ～２７％Ｂ；２２０、２５４ｎｍ）により精製して、化合物３０（１００ｍｇ、９３％）を白色固体として得、これは強力な異性体であることが判明した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.04 (t, 2H), 5.59 (d, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.23 (d, 2H), 2.05 - 1.46 (m, 5H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２。
化合物３１
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（５－ブロモピリミジン－２－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＦ２ａ（９００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３分間撹拌し、次いで５－ブロモ－２－クロロピリミジン（６９０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を導入した。８時間撹拌した後、反応物を後処理した。分取ＴＬＣにより精製して、生成物（５００ｍｇ、３９．３％）を白色固体として得た。この粗生成物を、分取キラルＨＰＬＣ［（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ サイズ：０．４６×１０ｃｍ；３μｍ．移動相：ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；流速：１ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ；ＲＴ１：４．７５９；ＲＴ２：５．５９５）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（５－シアノピラジン－２－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（１００ｍｇ、５５．６％、９９．９％ｅｅ）、および異性体２（５０．０ｍｇ、２７．８％、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。
ステップ２． ５－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピラジン－２－カルボニトリル 化合物３１
Figure 0007418354000055
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記で得られた異性体２（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで標準的な後処理に供した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２０分で２０％Ｂ～３３％Ｂ；２５４／２２０ｎｍにより精製して、化合物３１（３０．０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．４；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.04 (t, 2H), 5.65 - 5.53 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 2.93 (d, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.57 (d, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.20 (dd, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (d, 2H).
化合物３２
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（２－シアノピリミジン－５－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＦ２ａ（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５－ヒドロキシピリミジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＴＡＤ（２３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで乾燥させ、蒸発させて、橙色ガム状物を得た。分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍのシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ、水（０．０５％ＮＨ３を含有）／ＭｅＣＮ勾配）により、生成物（１９０ｍｇ、５７．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２。分取キラルＨＰＬＣ［カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ×２５ｃｍ Ｌ；移動相Ａ：ヘキサン－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：２４分でＡ：Ｂ＝８５：１５；により、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－１－（２－（２－シアノピリミジン－５－イルオキシ）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル）ピペリジン－３－イルカルバメート 異性体１（第１の画分；９５ｍｇ、５０．０％、１００％ｅｅ）および異性体２（第２の画分；１００ｍｇ、５２．６％、８８．６％ｅｅ）を得た。
ステップ２． ５－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリミジン－２－カルボニトリル 化合物３２
Figure 0007418354000056
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記で得られた異性体２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６６ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで後処理した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で１０％Ｂ～３２％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ）により精製して、化合物３２（８０ｍｇ、５１．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.13 - 6.97 (m, 2H), 5.57 - 5.40 (m, 1H), 4.08 (ddd, 1H), 3.76 - 3.36 (m, 5H), 3.11 (q, 2H), 2.63 (ddd, 1H), 2.35 (dtd, 2H), 2.23 - 2.01 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, 1H). 19F NMR (282 MHz, CD3OD) δ -77.14, -118.01.
化合物１０、形態ＡのＸ線結晶学的研究。
上記の通りに得られた化合物１０の試料を、単シリコン結晶（ＳＳＣ）ウエハーマウント上に載せ、粉末Ｘ線回折を、Ｔｈｅｔａ－Ｔｈｅｔａ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ（Ｘ線の波長１．５４１８Å ニッケルフィルター処理Ｃｕ放射線、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）で記録した。自動可変発散および散乱防止スリットを使用し、試料を、測定中に回転させた。試料を、ＰＩＸＣＥＬ検出器（有効長３．３５°２シータ）を使用し、０．０１３°のステップ幅および２３３秒のステップ測定時間を使用して、２～５０°２シータから走査した。
化合物１０、形態Ａについての１３個の最も顕著なＸ線粉末回折ピークを、上記表１に報告する。表１の相対強度値は、下記表３の定義に従って割り当てられる。
Figure 0007418354000057

Claims (18)

  1. 式Ｉ
    （式中：
    Ｘは、ａ）Ｏであり、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジルから選択される６員の芳香族またはヘテロ芳香族環であり、ここで、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１～３アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１～３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＦ３およびシクロプロピルから独立して選択される１個または２個の置換基Ｙで任意選択により置換されているか；またはｂ）ＮＲ２であり、Ｎ、Ｒ１およびＲ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびメチル（Ｍｅ）から独立して選択される１個または２個の置換基Ｙで任意選択により置換されている５員芳香族複素環を一緒に形成し；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、ヒドロキシおよびエチニルから独立して選択され；
    Ｒ４は、ピペリジン環のＣ２、Ｃ４またはＣ５に結合するＦおよびＣｌから独立して選択され；
    整数ａおよびｂは、０、１および２から独立して選択される）
    の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. ピペリジン基およびＸＲ１基が、トランス配置である、請求項１に記載の化合物。
  3. ピペリジン基およびフェニル基が、シス配置である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 置換基Ｒ３が、シクロペンタン環への結合に対してパラ位にある、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. 置換基Ｒ３がＦであり、ａ＝１である、請求項４に記載の化合物。
  6. ＸがＯである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. ６員の芳香族またはヘテロ芳香族環Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジルから選択され、Ｒ１が、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦおよびＣＮから選択される少なくとも１個の置換基Ｙで置換されている、請求項６に記載の化合物。
  8. ＸがＮＲ２である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  9. ＮＲ１Ｒ２を含む５員芳香族複素環が、非置換である、請求項８に記載の化合物。
  10. ＮＲ１Ｒ２を含む５員芳香族複素環が、ピロール、イミダゾール、ピラゾールおよび１，２，４－トリアゾールから選択される、請求項８または９に記載の化合物。
  11. １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（トリアゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル；
    １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－３－カルボニトリル；
    １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピロール－３－カルボニトリル；
    １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］トリアゾール－４－カルボニトリル；
    １－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル；
    １－［２－（３－アミノ－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピラゾール－４－カルボニトリル；
    １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピラゾール－１－イル－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    ５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピラゾール－１－イル－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    ５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    ５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（テトラゾール－２－イル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    １－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２，４－トリアゾール－３－カルボニトリル；
    ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
    ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
    ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（３－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－３－クロロ－ベンゾニトリル；
    ４－［２－（３－アミノ－４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
    ４－［２－（５－アミノ－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
    ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－２－フルオロ－ベンゾニトリル；
    ２－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－フェニル－シクロペントキシ］ベンゾニトリル；
    ４－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－フェニル－シクロペントキシ］－３－クロロ－ベンゾニトリル；
    ６－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］－５－メチル－ピリダジン－３－カルボニトリル；
    １－［２－（４－クロロピリダジン－３－イル）オキシ－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    ６－［２－（３－アミノ－５－フルオロ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリダジン－３－カルボニトリル；
    １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－（５－フルオロピリダジン－３－イル）オキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    ６－（２－（（Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－イル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペンチルオキシ）ニコチノニトリル；
    ６－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリジン－３－カルボニトリル；
    １－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピリダジン－３－イルオキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    ５－フルオロ－１－［４－（４－フルオロフェニル）－２－ピリミジン－４－イルオキシ－シクロペンチル］ピペリジン－３－アミン；
    ２－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリミジン－５－カルボニトリル；
    ５－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピラジン－２－カルボニトリル；および
    ５－［２－（３－アミノ－１－ピペリジル）－４－（４－フルオロフェニル）シクロペントキシ］ピリミジン－２－カルボニトリル；
    並びに薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. （３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミン、または薬学的に許容されるその塩。
  13. ２シータ＝１７．１±０．５°、２０．２±０．５°、および２２．２±０．５°の特定のピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、（３Ｒ，５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（４－フルオロフェニル）－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）シクロペンチル）ピペリジン－３－アミンの結晶。
  14. 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩又は請求項１３記載の結晶、および少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または不活性担体を含む医薬組成物。
  15. 腎臓疾患の処置のための医薬の製造における使用のためである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩又は請求項１３記載の結晶。
  16. 腎臓疾患の処置における使用のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 請求項１６記載の医薬組成物であって、前記疾患は、ＴＲＰＣ６機能獲得型突然変異を有する巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）である、前記医薬組成物。
  18. 下に示す式ＩＩの構造を有する化合物を式ＩＩＩの構造を有する化合物と反応させて、式ＩＶ－１の構造を有する化合物および式ＩＶ－２の構造を有する化合物を得る工程を含む、式ＩＶ－１の構造を有する化合物および式ＩＶ－２の構造を有する化合物を調製する方法：
    （式中、Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、ヒドロキシおよびエチニルから選択され、
    Ｒ４は、ピペリジン環のＣ２、Ｃ４またはＣ５に結合したＦおよびＣｌから独立して選択され、
    整数ａおよびｂは、独立して、０、１および２から選択され、および、
    Ｐは保護基である）。
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