BR112020023065A2 - compostos de ciclopentano - Google Patents

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BR112020023065A2
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piperidyl
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Xiaolin Zhang
Weitao Pan
Grigorios Nikitidis
Jenny Susanna Marika Lindhagen
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Dizal (Jiangsu) Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

  A presente invenção refere-se a compostos de ciclopentano de Fórmula (I), suas formas físicas, processos para a sua produção e sua utilização em medicina.

Description

COMPOSTOS DE CICLOPENTANO Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a compostos de ciclopentano substituídos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo que inibem os canais de potencial receptor transitório canônicos TRPC6 E TRPC3. A presente invenção refere-se também ao uso destes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em medicina, por exemplo no tratamento de doenças em que a inibição da função de TRPC6 ou TRPC3 é de significância terapêutica. A presente invenção refere-se também a métodos de tratamento e métodos de fabricação de medicamentos utilizando os compostos de acordo com a presente invenção. Antecedentes da Invenção
[002] Canais de potencial receptor transitório (canais TRP) são um grupo de canais de íons localizados principalmente na membrana plasmática de certas células de mamíferos. Os canais TRP geralmente modulam as forças de acionamento de entrada de íons, e a maquinaria de transporte de Ca?* e Mg?*, na membrana plasmática. Os sete canais de potencial receptor transitório canônico (canais TRPC) são canais de cátions potenciais que são ativados por receptores acoplados por fosfolipase C (PLC) e podem ser subdivididos em quatro grupos subgrupos: grupo 1 (TRPC1), grupo 2 (TRPC2), grupo 3 (TRPC3, TRPC6 e TRPC7) e grupo 4 (TRPC4 e TRPC5). Destes, o grupo 3 TRPCs, isto é, TRPC3, TRPC6 e TRPC7, interagem fisicamente e, mediante co-expressão, coagem para formar canais tetraméricos funcionais. A homologia de sequência entre TRPCs 3, 6 e 7 é próxima de 75%,
[003] TRPC6, um membro da subfamília de potencial receptor transitório canônico (TRPC), é um canal de Ca?* não seletivo expresso em podoócitos que têm um papel importante na manutenção da função de barreira glomerular. A ativação de TRPC6 resulta em influxo de Ca?** e regula a morfologia e motilidade do podoócito. Observou-se que a regulação da sinalização de TRPC6 causa dano de podoócitos, resultando em proteinúria grave.
[004] A glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS) é a causa mais comum de síndrome nefrótica resistente a esteroides em crianças e adultos. O prognóstico de pacientes não tratados com FSGS é pobre, com mais de 60% de pacientes não tratados progredindo para a doença renal de estágio final (ESRD), também frequentemente referida como insuficiência renal que é, por sua vez, o último estágio de doença renal crônica. Tipicamente, o tempo de diagnóstico de FSGS para ESRD é de cerca de 10 anos. A progressão para ESRD pode, no entanto, ser muito mais rápida, por exemplo, dentro de 6 meses. Os relatórios da literatura sugerem que tanto quanto 20% de pacientes ERD inicialmente apresentam com FSGS.
[005] O ganho de TRPC6 de mutações de função é identificado no tipo familiar ou esporádico de FSGS com o fenótipo de proteinúria e resistência ao tratamento esteroide, o padrão de cuidados para FSGS. O desenvolvimento de resistência ao tratamento esteroide pode, por sua vez, levar a doença renal crônica (CKD). Um número significativo de pacientes com FSGS apresenta uma mutação do potencial receptor transitório canônico (TRPC6) que causa um ganho de função (Winn et al., Science. 2005, 308 (5729): 1801-4). A presença de mutações de ganho-de-função TRPC6 em FSGS é, portanto, de significância prognóstica. Consequentemente, a inibição de TRPC6 oferece potencialmente uma nova oportunidade para intervenção terapêutica para o tratamento de FSGS, especialmente para aqueles pacientes com um ganho de TRPC6 de mutação de função.
[006] A função de canal de TRPC também foi associada com um número de outros distúrbios, com a regulação de TRPC3 tendo sido observada em distrofia muscular e associada com a degeneração de miofibra (Millay et al. PVAS, 2009, 106(45): 19023-19028). Outras condições associadas com TRPC3 incluem hipertrofia cardíaca (Kiyonaka et al., PNAS, 2009 106(13) 5400-5405). Além de FSGS, o TRPC6 tem sido associado a uma faixa de condições, tais como infarto do miocárdio (Varga-Szabo et al., J. Thromb. and Haemost. 2009, 7, 1057-1066) em que a perda de função TRPC6 foi ligada a uma redução da progressão da disfunção cardíaca e remodelagem cardíaca no coração pós-infarto do miocárdio em modelos /n vivo (Gross et al., Circulation Research, 2016, 119:A296); hipertensão pulmonar (Yu et al., Circulation, 2009, 119, 2313-22); disfunção do músculo esquelético (Millay et al., ibid); e proliferação de células cancerosas (Ding et al., J. Natl. Cancer Inst. (2010) 102 (14): 1052-1068). Os inibidores de TRPC6 e TRPC3, portanto, têm uma ampla aplicação terapêutica.
[007] Para o melhor entendimento, até o presente não existem inibidores de TRPC6 ou TRPC3, nem inibidores duais de TRPC6 e TRPC3 que foram aprovados para uso clínico. Portanto, existe uma necessidade de novos inibidores de TRPC6 e/ou TRPC3 com um perfil farmacológico e farmacêutico adequado para uso clínico. Constitui um objetivo da presente invenção fornecer novos compostos que inibam TRPC6 e TRPC3 que sejam adequados para uso como agentes terapêuticos.
[008] Verificou-se agora, surpreendentemente, que os derivados de ciclopentano descritos no presente são capazes de inibir o TRPC6 e TRPC3 e podem, portanto, ser úteis para o tratamento de condições em que a função TRPC6 e TRPC3 tem significância farmacológica. Descrição Resumida da Invenção
[009] Em um aspecto, é fornecido um composto de Fórmula 1, (Rº), R+-X CI “o (Rd, Fórmula 1 em que: Xéa) O, eR! é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros selecionado a partir de fenila, piridila, pirimidila, pirazinila ou piridazila que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Y que são selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, CN, OH, alquila-C1-3-O0-, OCF3, alquila-C1-3,7 C(O)NH2, CF3 ou ciclopropila; ou b) NR?, e em que N, R' e R2º juntos formam um heterociclo aromático de 5 membros que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Y que são selecionados independentemente a partir de F, Cl, CN, Ou Me; R3 é selecionado independentemente a partir de F, Cl, CN, metila, metóxi, hidróxi e etinila; Rº é selecionado independentemente a partir de F ou CI ligado a C2, C4 ou C5 do anel de piperidina; e os números inteiros a e b são selecionados independentemente a partir de 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] Em um aspecto adicional, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um diluente, excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável.
[0011] Em um aspecto adicional, é fornecido um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou profilaxia de doenças e condições em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica. Em realizações, o relatório descritivo fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o uso no tratamento da doença renal. Em realizações, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS). Em realizações, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS) com um ganho de TRPC6 de mutação de função.
[0012] Em um aspecto adicional, é fornecido um método de tratamento de doenças ou condições em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma realização, a referida doença ou condição é doença renal. Em realizações, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS). Em realizações, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS) com um ganho de TRPC6 de mutação de função.
[0013] Em um aspecto adicional, é fornecido o composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica. Em uma realização, a referida doença ou condição é doença renal. Em outra realização, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS). Em realizações, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS) com um ganho de TRPC6 de mutação de função.
[0014] Em um aspecto adicional, é fornecido um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em medicina.
[0015] Em outro aspecto, é fornecido um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1, e os intermediários usados na sua preparação.
[0016] Em um outro aspecto, o composto de Fórmula I é (3R,5R)-5-fluoro-1- ((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina. Em realizações, o composto (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4fluorofenil)-2-(1H-1,2,4- triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina é fornecido em uma forma cristalina, por exemplo, uma Forma A polimórfica cristalina simples como descrito adicionalmente no presente.
[0017] Estes e outros aspectos do presente pedido são descritos em maiores detalhes abaixo. Descrição Detalhada da Invenção
[0018] Os compostos de Fórmula 1 têm vários carbonos assimétricos, por exemplo, quando b = 1, existem dois carbonos assimétricos no anel de piperidina, em C3 e C5, e três no anel ciclopentano, em C1, C2 e C4. A presente descrição abrange todos os possíveis enantiômeros e diastereoisômeros dos compostos de Fórmula 1.
[0019] Para o propósito deste relatório descritivo, o termo "heterociclo aromático de membros" significa um anel aromático de 5 membros compreendendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio. Exemplos de heterociclos aromáticos de 5 membros adequados incluem pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0020] Para evitar dúvidas, quando as posições C2 a C5 no anel piperidina são referidas neste relatório descritivo, é em referência às posições no anel piperidina como marcado abaixo: 6 ão
RX CA NH (R,
[0021] Em realizações, o composto de Fórmula é um composto de Fórmula la em que o carbono assimétrico em C3 do grupo piperidina está na configuração (R).
(R), 3
RX CDE H|H (Rd), Fórmula la
[0022] Por exemplo, o composto de Fórmula la pode ser um composto de Fórmula lai em que os carbonos assimétricos em C3 E C5 do grupo piperidina estão na configuração (R), isto é, o composto da Fórmula la é (3R,5R)-5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4- triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina como mostrado abaixo.
F NAN /R E GD
F Fórmula Iai
[0023] Realizações dos compostos de Fórmula I e Ia incluem compostos de Fórmula Ib, em que o grupo XR! e os grupos piperidina são trans entre si. (Rº), (Rº), NH Cm RX O- RX ON ?
H H H H
H H H H (R, (Rd, Diastereoisômeros de Fórmula Ib
[0024] Assim, no caso em que a estereoquímica dos grupos no anel piperidina não é especificada, o composto pode ser um composto de Fórmula Ibi, isto é, 5-fluoro-1-[1R,2R)- 4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina ou 5-fluoro-1- [(18,25)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina como mostrado abaixo.
R R AR RR) e Dame QD AN à ON OX
F F Diastereoisômeros de Fórmula Ibi
[0025] Formas de realização dos compostos de Fórmula 1, Ia e Ib, incluem compostos de Fórmula Ic em que os grupos piperidina e fenila são cis entre si. 4 4 O (R h NH Ce RX N RX N ? dO H H H = H H H 3 3 (Rº), (Rº, Diastereoisômeros de Fórmula Ic
[0026] Assim, no caso em que a estereoquímica dos grupos no anel piperidina não é especificada, o composto de Fórmula Ic pode ser um composto de Fórmula Ici, isto é, 5- fluoro-1-[1R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina — ou 5-fluoro-1-[(1S8,4R)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina como mostrado abaixo.
R R
AR No Ore NOS (se ON à N N
F F Diastereoisômeros de Fórmula Ici
[0027] Realizações dos compostos de Fórmula 1, Ia, Ib, e Ic incluem compostos de Fórmula Id em que os grupos piperidina e fenila são cis entre si, e os grupos piperidina e XR! são trans entre si. (Rº), (Rº), NH Cm RX O- RX N ? dm ad Hi H H | [H (Rd, (Rd, Diastereoisômeros de Fórmula Id
[0028] Assim, no caso em que a estereoquímica dos grupos no anel piperidina não é especificada, o composto de Fórmula Id pode ser um composto de Fórmula Idi, isto é, 5- fluoro-1-[1R,2R,45)-4-(4fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil |piperidin-3-amina ou 5-fluoro-1-[(1S,2S,4R)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina.
R R
QD QD WWW à ? ON à
F F Diastereoisômeros de Fórmula Idi
[0029] Em realizações de Fórmula Id em que o grupo piperidina é um 5-fluoro- (3R,5R)-piperidina-3-amina, o composto de Fórmula Id pode ser (3R,5R)-5-fluoro-1- [(1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina ou (3R,5R)-5-fluoro-1-[(1S,2S,4R)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)ciclopentil]piperidin-3-amina, como mostrado abaixo. E F. 0 (Dm O (Da UN à ? ON à
F F
[0030] Em uma realização, o composto de Fórmula 1 é (3R,5R)-5-fluoro-1- [(1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina.
E N - CS (Dm
NAN ON fd H=H
F
[0031] Em realizações, o composto de Fórmula 1, Ia, Ib, Ic ou Id é um composto de Fórmula Ie em que o grupo X é O, e R! é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros selecionado a partir de fenila, piridila, pirimidila, pirazinila ou piridazila que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Y Independentemente selecionados a partir de F, CI, Br, CN, OH, alquila-C1-3-O0-, OCF3, alquila-C1-37 CCO)NH>, CF3 ou ciclopropila.
[0032] Em realizações, o composto de Fórmula Ie é um composto de Fórmula If em que pelo menos um substituinte no anel aromático ou heteroaromático de 6 membros Rº é selecionado a partir de Me, CI, F e CN.
[0033] Em realizações, o composto de Fórmula 1, Ia, Ib, Ic ou Id é um composto de Fórmula Ig em que o grupo XR! é NR?, e em que N, Rº e Rº juntos formam um heterociclo aromático de 5 membros que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Y selecionados independentemente a partir de F, Cl, CN, ou Me.
[0034] Em realizações, o composto de Fórmula Ig é um composto de Fórmula Ih em que pelo menos um substituinte no heterociclo aromático de 5 membros é selecionado a partir de Me, Cl, Fe CN.
[0035] Em realizações, o composto de Fórmula Ig é um composto de Fórmula Ii, em que o heterociclo aromático de 5 membros é não substituído.
[0036] Em realizações, o composto de Fórmula 1, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ihou Ii é um composto de Fórmula Ij em que pelo menos um substituinte Rô está para- em relação a ligação ao anel ciclopentano.
[0037] Em realizações, o composto de Fórmula Ij é um composto de Fórmula Ik em que o substituinte RR é Fea=1,
[0038] Em realizações, o composto de Fórmula 1, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, II, IT) ou Ik é um composto da Fórmula II em que pelo menos um grupo Rº é F.
[0039] Em realizações, o composto de Fórmula II é um composto de Fórmula Im em queb=1,
[0040] Em realizações, o composto de Fórmula 1, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il ou Im é um composto de Fórmula In em que Rº é selecionado independentemente a partir de F ou CI ligado a C4 ou C5 do anel piperidina.
[0041] Em realizações, o composto de Fórmula 1, Ta, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, Il ou Im é um composto de Fórmula Io, em que Rº? é F ligado a C4 ou C5 do anel piperidina.
[0042] Em realizações, o composto de Fórmula 1, Ia, Ib, Ic ou Id é selecionado a partir de: 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(triazol-2-il)ciclopentil Ipiperidin-3-amina; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-4-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-3-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirrol-3-carbonitrila;
1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]triazol-4-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-5-fluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-4-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-4,4-difluoro-1 -piperidil) 4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-4-carbonitrila; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-ciclopentil]piperidin-3-amina; B5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-ciclopentilJpiperidin-3-amina; 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina; 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazolidin-2-il)ciclopentil]piperidin-3-amina; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazolidin-2-il)ciclopentil]piperidin-3-amina; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]-1,2,4-triazol-3-carbonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluoro-3-metóxi-fenil)ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(3-fluorofenil)ciclopentoxi]-3-cloro-benzonitrila; 4-[2-(3-amino-4,4-difluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(5-amino-3,3-difluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]benzonitrila 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentoxi]-2-fluoro-benzonitrila; 2-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-fenil-ciclopentóxi ]benzonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-fenil-ciclopentóxi]-3-cloro-benzonitrila; 6-[2-(3-amino-5-fluoro-1-piperidil) -4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]-5-metil-piridazina-3- carbonitrila; 1-[2-(4-cloropiridazin-3-il) óxi-4-(4-fluorofenil)ciclopentil Jpiperidin-3-amina; 6-[2-(3-amino-5-fluoro-1 -piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]piridazina-3-carbonitrila; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorpiridazin-3-il)óxi-ciclopentil]piperidin-3-amina; 6-(2-((R)-3-aminopiperidin-1-il) -4-(4-fluorofenil)ciclopentiloxi)nicotinonitrila; 6-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]piridina-3-carbonitrila; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-piridazin-3-ilóxi-ciclopentil]piperidin-3-amina; 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirimidin-4-ilóxi-ciclopentil]piperidin-3-amina; 2-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]pirimidina-5-carbonitrila; 5-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]pirazina-2-carbonitrila; e 5-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]pirimidina-2-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] Em uma realização, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um diluente, excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável. Em uma realização, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula I na forma de base livre.
[0044] Em uma realização, é fornecido um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou profilaxia de doenças e condições em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica. Em uma realização, o uso deste é para o tratamento da doença renal. Em uma realização, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS). Em uma realização, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS) com um ganho de TRPC6 de mutação de função como descrito em Winn et al., Science. 2005, 308 (5729):1801-4.
[0045] Em uma realização, é fornecido um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica. Em uma realização, a referida doença ou condição é doença renal. Em uma realização, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS), por exemplo, FSGS com um ganho de TRPC6 de mutação de função.
[0046] Em uma realização, é fornecido um método de tratamento de uma doença ou condição em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica, compreendendo a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma realização, a referida doença ou condição é doença renal. Em uma realização, a doença renal é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS), por exemplo, FSGS com um ganho de mutação de função.
[0047] Em uma realização, é fornecido um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como medicamento.
[0048] Em uma realização, é fornecido um processo para a preparação de compostos de Fórmula 1, e os intermediários usados na sua preparação.
[0049] Em uma realização, o processo para a preparação de um composto de Fórmula I envolve a etapa (Rº) (Rº) o : Ô HO, Ow e) oH RA np SON D CG O : : : rá : mm O O (Ra (Ra em que P é um grupo protetor nitrogênio adequado. P pode ser um grupo protetor carbamato, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila ou Boc. O grupo aminopiperidina pode ser fornecido em forma enantiomérica ou diastereomérica. O grupo aminopiperidina pode ser dotado de um e.e. de > 95%, um d.e. > 95% ou um e.e. de > 95% e um d.e. de > 95%.
[0050] Verificou-se que (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,48)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4- triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina, também referido no presente como Composto 10, pode existir como uma forma cristalina, "Composto 10 Forma A" ou simplesmente "Forma A". Uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,458)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4- triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina, isto é, Composto 10 Forma A, provê um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na Figura 1.
[0051] Um aspecto fornece uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,4S)- 4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina.
[0052] Outro aspecto fornece (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, que exibe os picos de difração de pó de raios-X característicos (expressos em graus 26) como mostrado na Tabela 1 abaixo, usando radiação CuKa.
[0053] (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iD)ciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A é caracterizado por fornecer pelo menos um dos seguintes valores 26 medidos usando radiação CuKa: 17,1º e 20,2º. (3R,5R)-5-fluoro-1- ((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, é caracterizado por fornecer um padrão de difração de pó de Raios-X, substancialmente como mostrado na Figura A. Os treze picos mais proeminentes são mostrados na Tabela 1:
Tabela 1 Os treze picos de difração de pó de raios-X mais proeminentes para o Composto 10, Forma A 12,3
SA 20,2 21,8 w = fraco m = médio s = forte vs = muito forte (vide também a Tabela 3 abaixo)
[0054] De acordo com uma realização da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iDNciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, que tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 17,1º.
[0055] De acordo com uma realização da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iD)ciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, que tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a cerca de 2-teta = 20,2º.
[0056] De acordo com uma realização da presente especificação, é fornecida uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iD)ciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, que tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 17,1º e 20,2º.
[0057] De acordo com uma realização da presente especificação, é fornecida uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,48)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iD)ciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, que tem um padrão de difração de pó de raios-X com picos específicos a cerca de 2-teta = 12,3, 13,4, 13,6, 17,1, 18,9, 20,2, 20,9, 21,3, 21,8, 22,2, 24,5, 25,3 € 27,0º.
[0058] De acordo com uma realização da presente invenção, é fornecida a forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenilj-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iDNciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, que tem um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente igual ao padrão de difração de pó de raios-X mostrado na Figura 1.
[0059] De acordo com uma realização da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iliciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, em que a dita forma tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 17,1º mais ou menos 0,5º 2-teta.
[0060] De acordo com uma realização da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, Forma A, em que a dita forma tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos um pico específico a 2-teta = 20,2º mais ou menos 0,5º 2-teta.
[0061] De acordo com uma realização da presente invenção, é fornecida uma forma cristalina, Forma A, em que a dita forma tem um padrão de difração de pó de raios-X com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 17,1º e 20,2º em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5º 2-teta.
[0062] De acordo com uma realização da presente invenção, é apresentada uma forma cristalina, Forma A, em que a dita forma tem um padrão de difração de pó de raios- X com picos específicos em 2-teta = 12,3, 13,4, 13,6, 17,1, 18,9, 20,2, 20,9, 21,3, 21,8, 22,2, 24,5, 25,3 e 27,0º, em que os ditos valores podem ser mais ou menos 0,5º 2-teta.
[0063] Quando é afirmado que as realizações da presente invenção referem-se a uma forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,48)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- iD)ciclopentil)piperidin-3-amina o grau de cristalinidade é convenientemente maior do que cerca de 60%, mais convenientemente maior do que cerca de 80%, preferencialmente maior do que cerca de 90% e mais preferencialmente maior do que cerca de 95%. Mais preferencialmente, o grau de cristalinidade é maior do que cerca de 98%.
[0064] A forma cristalina de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina, Forma A, fornece padrões de difração de pó de raios-X substancialmente iguais aos padrões de difração de pó de raios-X mostrados na Figura 1 e tem substancialmente os treze picos mais proeminentes (valores de ângulo 2- teta) mostrados na Tabela 1. Será entendido que os valores 2-teta do padrão de difração de pó de raios-X podem variar ligeiramente de uma máquina para outra ou de uma amostra para outra, e assim os valores citados não devem ser interpretados como absolutos.
[0065] Neste relatório descritivo, a menos que de outra forma estabelecido, a expressão "farmaceuticamente aceitável", como usada no presente, refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do bom senso médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurável com uma proporção razoável de benefício/risco.
[0066] Neste relatório descritivo, a menos que de outro modo estabelecido, a expressão "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto ou composição que é suficiente para modificar significativamente e positivamente os sintomas e/ou condições a serem tratadas (por exemplo, fornecer uma resposta clínica positiva). À quantidade eficaz de um ingrediente ativo para uso em uma composição farmacêutica variará com a condição particular sendo tratada, a severidade da condição, a duração do tratamento, a natureza da terapia simultânea, o(s) ingrediente(s) ativo(s) particular(es) sendo empregado, o(s) excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is) particular(es)/veículo(s) utilizado(s) e fatores semelhantes dentro do conhecimento e experiência do médico atendente.
[0067] O termo "tratamento", como usado no presente, a menos que de outro modo indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, retardar a progressão de, retardar o início de, ou prevenir o distúrbio ou condição à qual esse termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", conforme usado no presente, a menos que de outro modo indicado, refere-se ao ato de tratamento como "tratamento" é definido imediatamente acima. O termo "tratamento" também inclui adjuvante e tratamento neoadjuvante de um indivíduo. Para evitar dúvida, a referência no presente a
"tratamento" inclui a referência ao tratamento curativo, paliativo e profilático, e à administração de um medicamento para uso em tal tratamento.
[0068] Os compostos de Fórmula I podem formar sais de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis estáveis, e em tais casos a administração de um composto como um sal pode ser apropriada. Exemplos de sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclohexila, dietilenodiamina, etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoatocloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, Salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato, tosilato (p- toluenossulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Os sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos são preferidos, embora outros sais possam ser úteis, como no isolamento ou purificação do produto.
[0069] Os sais podem ser formados por meios convencionais, tal como por reação da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio no qual o sal é insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removido em vácuo ou por secagem por congelamento ou por troca dos ânions de um sal existente para outro ânion em uma resina de troca iônica adequada.
[0070] Os compostos de Fórmula I têm mais de um centro quiral, e deve ser entendido que a aplicação abrange todos os estereoisômeros individuais, enantiômeros e diastereoisômeros e misturas dos mesmos. Assim, deve ser entendido que, na medida em que os compostos de Fórmula I podem existir em formas opticamente ativas ou racêmicas em virtude de um ou mais átomos de carbono assimétricos a aplicação inclui, em sua definição, qualquer forma opticamente ativa ou racêmica que possui a atividade acima mencionada. O presente pedido abrange todos tais estereoisômeros tendo atividade como definida no presente.
[0071] A síntese de formas opticamente ativas pode ser realizada por técnicas padrão de química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo, por síntese de materiais de partida opticamente ativos ou por resolução de uma forma racêmica. Racematos podem ser separados em enantiômeros individuais usando procedimentos conhecidos (vide, por exemplo, Advanced Organic Chemistry. 3º edição: autor J. March, pág. 104-107). Um procedimento adequado envolve a formação de derivados diastereoméricos por reação do material racêmico com um auxiliar quiral, seguido por separação, por exemplo, por cromatografia dos diastereômeros e então clivagem das espécies auxiliares. Similarmente, a atividade acima mencionada pode ser avaliada usando-se as técnicas de laboratório padrão referidas daqui por diante.
[0072] Assim, em todo o relatório descritivo, onde é feita referência ao composto de Fórmula I deve ser entendido que o termo “composto” inclui diastereoisômeros, misturas de diastereoisômeros e enantiômeros que são inibidores de TRPC6 e TRC3.
[0073] Os estereoisômeros podem ser separados utilizando-se técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser isolados por separação de um racemato, por exemplo, por cristalização fracional, resolução ou HPLC ou SFC. Os diastereoisômeros podem ser isolados por separação em virtude das diferentes propriedades físicas dos diastereoisômeros, por exemplo, por cristalização fraciona, HPLC ou cromatografia instantânea. Alternativamente, estereoisômeros particulares podem ser feitos por síntese quiral a partir de materiais de partida quirais sob condições que não causarão a destruição ou epimerização, ou por derivatização, com um reagente quiral.
[0074] Quando um estereoisômero específico é fornecido (seja provido por separação, por síntese quiral ou por outros métodos) é favoravelmente fornecido substancialmente isolado de outros estereoisômeros do mesmo composto. Em um aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular de um composto de Fórmula I pode conter menos do que 30%, particularmente menos do que 20% e, mais particularmente, menos do que 10% em peso de outros estereoisômeros do mesmo composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular do composto de Fórmula I pode conter menos do que 6%, particularmente menos do que 3% e, mais particularmente, menos do que 2% em peso de outros estereoisômeros do composto. Em outro aspecto, uma mistura contendo um estereoisômero particular do composto de Fórmula I pode conter menos do que 1%, particularmente menor do que 0,5% e, mais particularmente, menos do que 0,3% e, ainda mais particularmente, menos do que 0,1% em peso de outros estereoisômeros do composto.
[0075] Deve-se também entender que certos compostos de Fórmula 1, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem existir em formas solvatadas, bem como não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas e anidras. Deve ser entendido que os compostos da presente invenção englobam todas as tais formas solvatadas. Para maior clareza, isto inclui formas solvatadas (por exemplo, hidratadas) da forma livre do composto, bem como formas solvatadas (por exemplo, hidratadas) do sal do composto.
[0076] A Fórmula I como descrita no presente destina-se a abranger todos os isótopos de seus átomos constituintes. Por exemplo, H (ou hidrogênio) inclui qualquer forma isotópica de hidrogênio incluindo *H, 2H (D) e 3H (T); C inclui qualquer forma isotópica de carbono incluindo !2C, 13C e ºC; O inclui qualquer forma isotópica de oxigênio incluindo 160, 170 e 180; N inclui qualquer forma isotópica de nitrogênio incluindo *?N, **N e SN; F inclui qualquer forma isotópica de flúor incluindo *ºF e !8F; e semelhantes. Em um aspecto, os compostos da Fórmula I incluem isótopos dos átomos cobertos no mesmo em quantidades que correspondem a sua abundância de ocorrência natural. Entretanto, em certos casos, pode ser desejável enriquecer um ou mais átomos em um isótopo específico que normalmente estaria presente em uma abundância inferior. Por exemplo, !H normalmente estará presente em mais de 99,98% de abundância; entretanto, em um aspecto, um composto de qualquer fórmula apresentada no presente pode ser enriquecido em ?H ou 3H em uma ou mais posições onde H está presente. Em outro aspecto, quando um composto de qualquer fórmula apresentada no presente é enriquecida em um radioativo isótopo, por exemplo, 3H e *C, o composto pode ser útil em ensaios de distribuição de fármaco e/ou tecido de substrato. Deve-se entender que o presente pedido abrange todas essas formas isotópicas.
[0077] É fornecido um método de tratamento de uma condição em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é necessária, cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a uma pessoa que sofre de ou é suscetível a tal condição.
[0078] Os compostos de Fórmula 1, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, serão normalmente administrados através da via oral na forma de preparações farmacêuticas compreendendo o ingrediente ativo ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável! do mesmo, ou um solvato desse sal, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. Dependendo do distúrbio e do paciente a ser tratado, as composições podem ser administradas em doses variadas.
[0079] As formulações farmacêuticas do composto da Fórmula I descritas acima podem ser preparadas para administração oral, particularmente na forma de comprimidos ou cápsulas, e especialmente envolvendo tecnologias visando fornecer liberação de fármaco direcionada ao cólon (Patel, M. M. Expert Opin. Drug Deliv. 2011, 8 (10), 1247-1258).
[0080] As formulações farmacêuticas do composto de Fórmula I descritas acima podem ser convenientemente administradas em forma de dose única e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, conforme descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17º edição, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985).
[0081] As formulações farmacêuticas adequadas para administração oral podem compreender um ou mais veículos e/ou excipientes fisiologicamente compatíveis e podem estar em forma sólida ou líquida. Comprimidos e cápsulas podem ser preparados com agentes ligantes, cargas, lubrificantes e/ou tensoativos, tais como lauril sulfato de sódio. As composições líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes emulsificantes e/ou conservantes. As composições líquidas podem ser encapsuladas, por exemplo, em gelatina para fornecer uma forma de dose única. Formas sólidas de dosagem oral incluem comprimidos, cápsulas de invólucro duros de duas peças e cápsulas de gelatina elástica mole (SEG). Tais cápsulas de invólucro duro de duas peças podem ser feitas, por exemplo, pelo enchimento de um composto de Fórmula (1) em uma cápsula de gelatina ou de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
[0082] Uma formulação de casca seca tipicamente compreende de cerca de 40% a 60% p/p de concentração de gelatina, cerca de 20% a 30% de concentração de plastificante (tal como glicerina, sorbitol ou propileno glicol) e cerca de 30% a 40% de concentração de água. Outros materiais, tais como conservantes, corantes, opacificantes e os flavorizantes também podem estar presentes. O material de enchimento líquido compreende um fármaco sólido que foi dissolvido, solubilizado ou disperso (com agentes de suspensão tais como cera de abelha, óleo de rícino hidrogenado ou polietileno glico! 4000) ou um fármaco líquido em veículos ou combinações de veículos, tais como óleo mineral, óleos vegetais, triglicerídeos, glicois, poliois e agentes tensoativos.
[0083] Doses diárias adequadas dos compostos de Fórmula IL, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento terapêutico de seres humanos, são de cerca de 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal.
[0084] As formulações orais são preferenciais, particularmente comprimidos ou cápsulas que podem ser formuladas por métodos conhecidos por técnicos no assunto para fornecer doses do composto ativo na faixa de 0,1 mg a 1000 mg.
[0085] De acordo com um aspecto adicional, é assim provida uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com pelo menos adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Ensaios Biológicos
[0086] Os seguintes procedimentos de teste podem ser empregados para determinar as propriedades inibidoras dos compostos descritos no presente.
[0087] A abertura do canal TRPC3 e TRPC6 causa um influxo predominantemente de cátions cálcio e sódio que resultam em uma mudança no potencial elétrico através da membrana celular. Esta mudança no potencial de membrana pode ser monitorada utilizando-se corantes potenciais de membrana nos ensaios FLIPRS (Leitor de Placa de Formação de Imagem Fluorescente) Inibição do ensaio TRPC6-FLIPRº
[0088] TRPC6-HEK293 foi adquirida de PerkinElmer (PerkinElmer, Produto Nº: AX- 012-C), células HEK293 foram transfectadas usando-se o vetor de expressão (+) pcDNA3.1 contendo a sequência de codificação do canal de íons de TRPC6 humano. A sequência de codificação usada é idêntica à sequência de codificação do GenBank NM 004621, com a exceção de duas variações de sinonímia (t1683c e d29t). As células foram cultivadas em
DMEM + soro bovino fetal a 10% (FBS) + Geneticina a 0,5 mg/ml (seleção de expressão de canal de íons) como meio de cultura.
[0089] As células TRPC6 foram plaqueadas em células 10K/poço em placas de poliestireno de 384 poços e então cultivadas por 24 horas a 37ºC mais CO> a 5%. Após este tempo, o meio foi aspirado usando uma lavadora de placa Tecan e então substituído com 40 ul de tampão de carga de corante (NaCl a 130 mM de, KCl a 5 mM, CaCbl7 a 0,15 mM, MgCl7z a 1 mM de, HEPES a 20 mM ((4-(2-hidroxietil)-1-piperazinatanossulfônico)), NaHCO;3 a 5 mM). Para TRPC6, uma concentração final de 0,5x é usada. As células com corante potencial de membrana foram então incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente antes de começar as experiências.
[0090] Para testar os efeitos dos compostos na atividade de TRPC6, os compostos foram primeiramente diluídos em DMSO a 100% para 3x a concentração final a ser usada nos experimentos. Experimentos típicos de dose-resposta variaram de 10 mM (concentração superior) a 0,5 nM (concentração mais baixa). Dez microlitros de composto 5x em DMSO a 0,5% foram adicionados a 40 ul de células incubadas com corante potencial de membrana. A adição do composto foi realizada em um FLIPRTetra ou um FLIPR 384 (MDS Analytical Technologies, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, 94089, EUA). Após uma incubação de 400 segundos com o composto, 12,5 ul de OAG (1-oleoil-2-acetil-sn-glicerol (OAG), Sigma, Gillingham, Dorset, SP8 4XT Cat% O6754-10MG) foram adicionados em 5x o ECso (ECso típico para TRPC6 = 3 uM final). O desafio OAG é projetado para medir a atividade inibitória dos compostos em ativação de TRPC6 operada por receptor.
[0091] Todos os dados foram normalizados para controles baixos (tampão sozinho) ou controles elevados (OAG ECioo). Os dados foram analisados usando um módulo de adaptação de curva XCso e reportados como valores plCso ou ICso. A média calculada para determinar um valor médio para um mínimo de 2 experimentos. Inibição do ensaio TRPC3-FLIPR ""
[0092] Células AD293 foram transfectadas usando-se o vetor PLVX-puro lentivírus contendo a sequência de codificação do canal de íons TRPC3 humano. As células resistentes a puromicina foram selecionadas por tratamento com 2 upo/ml de puromicina por duas semanas. As células monoclonais foram obtidas através da limitação da diluição e comparadas quanto a sua resposta ao OAG em um ensaio de potencial de membrana. As células foram cultivadas em DMEM + soro bovino fetal a 10% (FBS) + puromicina a 1 pg/ml como meio de cultura.
[0093] Células TRPC3 foram colocadas em placas de poliestireno de 9K/poço em placas de poliestireno de 384 cavidades. As células foram cultivadas por 24 horas a 37ºC mais CO, a 5% após o que o meio foi aspirado usando uma lavadora de placa Tecan e substituído com 40 ul de tampão de carga de corante (NaCl a 130 mM, KCL a 5 mM, CaCl a 0,15 mM, MgCk a 1 MM, HEPES a 20 mM ((4-(2-hidroxietil)-1-piperazinatanossulfônico)), NaHCO3 a 5 mM). Para TRPC3, uma concentração final de 0,5x o corante potencial de membrana (Molecular Devices Membrane Blue, Kit de Ensaio Potencial de Membrana FLIPR (Bulk), produto %R8034 (BLUE), Molecular Devices, Sunnyvale, CA, 94089, EUA) foi usado. As células com corante de potencial de membrana foram então incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente antes de começar as experiências.
[0094] Para testar os efeitos dos compostos na atividade de TRPC3, os compostos foram primeiramente diluídos em DMSO a 100% para 3x a concentração final a ser usada nos experimentos. Experimentos típicos de dose-resposta variaram de 10 UM (concentração superior) a 0,5 UM (concentração mais baixa). Dez microlitros de composto 5x em DMSO a 0,5% foram adicionados a 40 ul de células incubadas com corante potencial de membrana. Adição do composto foi realizada em um FLIPRTetra ou um FLIPR 384 (MDS Analytical Technologies). Depois de uma incubação de 400 segundos com o composto, 12,5 ul de OAG foram adicionados a 5X o ECso (ECso para TRPC3 = 2 uM final). O desafio OAG é projetado para medir a atividade inibitória dos compostos em ativação de TRPC3 operada por receptor.
[0095] Todos os dados foram normalizados para controles baixos (tampão sozinho) ou controles elevados (OAG ECioo). Os dados foram analisados usando um módulo de adaptação de curva XCso e reportados como valores plCso ou IC5o. Os valores são calculados como média para determinar um valor médio para um mínimo de 2 experimentos. Ensaios de eletrofisiologia de ativação de TRPC6 e TRPC3
[0096] A ativação do canal TRPC6 e TRPC3 resulta em corrente iônica que pode ser medida utilizando-se a técnica de eletrofisiologias de células inteiras (vide Estacion et al.,
JJ. Physiol. 15 de abril de 2006; 572 (Pt 2): 359-377 e Washburn et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 de setembro de 2013; 23(17): 4979-84). OAG a 10 mM (OAG é um ativador direto do canal TRPC6 e TRPC3) foi usado para ativar a corrente de TRPC6 ou TRPC3 humana em células HEK293 TRPC6 transduzidas ou células AD293 TRPC3 transduzidas, respectivamente. As células transduzidas de TRPC6 ou TRPC3 foram incubadas a 37ºC e 5% de CO». As células transduzidas foram então destacadas do frasco utilizando-se solução de tripsina (tripsina a 0,25% + EDTA (ácido etilenodiaminotetracético) a 0,1%) e então armazenadas em meio de cultura para experimentos de patch-clamp dentro de 5 horas. As células foram colocadas em uma pequena câmara e continuamente perfundidas com uma solução externa (—3 ml/min) utilizando um sistema de perfusão RSC-200 (Science Instruments, BioLogic). Todos os registros de corrente são conduzidos à temperatura ambiente (—»22ºC). Os eletrodos foram feitos a partir de tubos capilares de vidro e para dar uma resistência de 2 a 4 MO quando cheios com as respectivas soluções internas.
[0097] Para a gravação de corrente de TRPC6, a solução intracelular continha (em mM): 120 CsOH, 120 aspartato, 20 CsCl, 2 MgCh, 0,4 CaCl2z, 10 HEPES, 2 Na2ATP, 0,1 Naz3GTP, 10 glicose, 1 EGTA (pH 7,2-7,25, ajustado com CsOH). A solução extracelular continha (em mM): 145 NaCl, 5 KCl, 1 CaCl2, 1 MgCl2, 10 HEPES, 10 Glicose (pH 7,4 ajustado com NaOH).
[0098] Para a gravação de corrente TRPC3, a solução intracelular continha (em mM): 130 CsOH, 5 HEPES, 5 EGTA, 5 Na2ATP, 0,1 Na3GTP, 5,5 MgCl2 (pH 7,2-7,25, ajustado com CsOH). A solução extracelular continha (em mM): 140 NaCl, 4 KCl, 1 MgCl2, 10 HEPES, 0,2 CaCl2, 10 Glicose, 2 Na4EDTA (pH 7,4 ajustado com NaOH).
[0099] Uma vedação entre a membrana celular e o eletrodo foi feita. Depois que a configuração de células inteiras foi estabelecida, a capacitância da membrana celular é cancelada eletronicamente e a resistência em série foi compensada por cerca de 70%. A corrente de TRPC6 ou TRPC3 é induzida por um protocolo de rampa de tensão de 300 ms (de +100 mV a -100 mV) a cada 5 segundos a um potencial de sustentação de -60 mV. Uma vez que a corrente de controle foi estabilizada, a câmara de gravação foi fundida com uma solução externa contendo um composto de teste. Em cada concentração de fármaco, tempo suficiente foi permitido para o efeito de fármaco atingir estado estável.
[00100] A corrente TRPC6 ou TRPC3 foi medida como a corrente média a +100 mV.
O curso de tempo de corrente foi plotado para todo o experimento.
A inibição percentual (% de 1) de TRPC6 Ou TRPC3 foi calculada a partir da fórmula % de 1 = 100 x (1-In/Ic), onde Ib é a amplitude de corrente medida no final de uma concentração particular de fármaco e Ic é a amplitude de corrente de controle medida antes da aplicação do fármaco.
O nível de corrente zero (fundo) é estabelecido no início antes da corrente de TRPC6 ou TRPC3 ativada por OAG.
Amplificador multi- lâmpada 700B com interface Digidata 1440 e software pcLAMP (AXON Instruments, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, 94089, EUA) são usados para aquisição e análise de dados.
A inibição percentual média em cada concentração de fármaco é calculada primeiro.
Em seguida, os dados médios são ajustados para uma função logística, utilizando-se software Prism 6, para calcular os valores de ICso.
Tabela 2 Inibição de TRPC6 e hTRPC3 como avaliado por ensaio FLIPRº ICso de ICso de Ex.
Nome* TRPC6 (UM) | TRPC3 (UM) 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(triazol-2-il)ciclopentil]piperidin-3- 1 L ( a Deiclopentillpip 0,00337 0,0177 amina 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- 2 pr PP a 0,00797 0,00831 fluorofenil)ciclopentil pirazol-4-carbonitrila 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- 3 PA a P P Sa a <0,0199 0,0464 fluorofenil)ciclopentil pirazol-3-carbonitrila 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- 4 P PP UMa: 0,00539 fluorofenil)ciclopentilJpirrol-3-carbonitrila 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- PA PP Ja. 0,00378 0,00428 fluorofenil)ciclopentilJtriazol-4-carbonitrila 1-[2-(3-amino-5-fluoro-1-piperidil)-4-(4- 6 0,00406 0,00622 fluorofenil)ciclopentil]Jpirazol-4-carbonitrila 1-[2-(3-amino-4,4-difluoro-1-piperidil)-4-(4- 7 [2-( piperidil)-4-( 0,0175 fluorofenil)ciclopentil pirazol-4-carbonitrila 1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-ciclopentil piperidin-3- nm r ( 2 pentillpip 0,0028 0,00797 amina
5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-
9 . A , 0,0034 0,00664 ciclopentil]piperidin-3-amina 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-
0,0298 0,0160 iN)ciclopentil Jpiperidin-3-amina 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazol-2-
11 0,0106 0,00403 iNciclopentilJpiperidin-3-amina vp 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazol-2-il)ciclopentilJpiperidin- 3-amina 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]-
13 ( PP aC ) Pp 0,00710 1,2,4-triazol-3-carbonitrila 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluoro-3-hidróxi-
14 P PP a 0,0588 fenil)ciclopentoxi]benzonitrila 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluoro-3-metóxi-
P PP a 0,00951 fenil)ciclopentoxi]benzonitrila 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(3-fluorofenil)ciclopentoxi]-
16 [2-(C piperidil)-4-( D)ciclop: ] 0,0695 3-cloro-benzonitrila 4-[2-(3-amino-4,4-difluoro-1-piperidil)-4-(4-
17 P PP a 0,0461 fluorofenil)ciclopentoxi]benzonitrila
18 4-[2-(5-amino-3,3-difluoro-1-piperidil)-4-(4- fluorofenil)ciclopentoxi]benzonitrila 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentoxi]-
19 [2-(C piperidil)-4-( D)ciclop: ] 0,0645 2-fluoro-benzonitrila 2-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-fenil-
P PP ) 0,0388 ciclopentoxi]benzonitrila
21 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-fenil-ciclopentoxi]-3-cloro- benzonitrila 6-[2-(3-amino-5-fluoro-1-piperidil)-4-(4-
22 | fluorofenil)ciclopentoxi]-5-methyl-piridazina-3- 0,0288 carbonitrila 1-[2-(4-cloropiridazin-3-il)óxi-4-(4-
23 " a . 0,00656 fluorofenil)ciclopentil piperidin-3-amina 6-[2-(3-amino-5-fluoro-1-piperidil)-4-(4-
24 >0,0118 0,00720 fluorofenil)ciclopentoxi]piridazina-3-carbonitrila
1-[4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluoropiridazin-3-il)óxi- 0,00993 ciclopentil]piperidin-3-amina 6-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- 26 pr no PP . gal o 0,00951 fluorofenil)ciclopentoxi]piridina-3-carbonitrila 6-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- 27 P PP a 0,0507 fluorofenil)ciclopentoxi]piridina-3-carbonitrila 1-[4-(4-fluorofenil)-2-piridazin-3-iloxi- 28 0,0178 ciclopentil]piperidin-3-amina 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirimidin-4-iloxi- 29 0,00344 0,00368 ciclopentil]piperidin-3-amina 2-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- P PP a 0,0240 fluorofenil)ciclopentoxi]pirimidina-5-carbonitrila 31 5-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- fluorofenil)ciclopentoxi]pirazina-2-carbonitrila 5-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4- 32 P PP a 0,0106 fluorofenil)ciclopentoxi]pirimidina-2-carbonitrila Os dados são apresentados para o isômero isolado mais potente de cada composto.
[00101] Como pode ser visto a partir da tabela acima, o composto da presente descrição é um inibidor altamente ativo tanto de TRPC6 quanto de TRPC3, com atividade inibitória nos ensaios usados na faixa de sub-30 nM. Esta capacidade de inibir tanto TRPC6 quanto TRPC3 pode ter importância terapêutica na medida em que o grau de seletividade pode proporcionar eficácia terapêutica aprimorada em relação a um inibidor seletivo de qualquer um desses canais de potencial receptor transitório canônico do grupo 3. Como notado acima, TRPC3 e TRPC6 têm homologia de sequência elevada e pertencem ao agrupamento de canal de potencial receptor transitório canônico do grupo 3. O composto da presente descrição, assim, tem promessa de agir como agente terapêutico para o tratamento ou profilaxia de doenças e condições em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica, por exemplo, doença renal e, em particular, glomeruloesclerose focal (FSGS). Processo para a preparação de compostos
[00102] Os compostos do relatório descritivo podem ser preparados como descrito abaixo. Por exemplo, o Composto 10 pode ser preparado a partir de material de partida 1- (ciclopent-3-enil)-4-fluorobenzeno, o próprio disponível a partir de metátese de olefina de 1-fluoro-4-(hepta-1,6-dieno-4-il)benzeno. A oxidação do ciclopenteno, com qualquer oxidante adequado, tal como m-CPBA ou peróxido de hidrogênio em ácido fórmico, proporciona um intermediário de epóxido que pode ser submetido a uma abertura de anel nucleofílico com um nucleófilo de piperidina para produzir um derivado de ciclopentanol. O derivado de ciclopentanol pode então ser transformado por reação de Mitsunobu para produzir um derivado de 7/41,2,4-triazol-1-il. Os produtos finais são então obtidos por desproteção de Boc sob condições ácidas. Os detalhes completos de uma síntese dos compostos finais são fornecidos abaixo. Os vários produtos isoméricos possíveis obtidos em cada etapa sintética podem ser separados por cromatografia, por exemplo, HPLC preparativa, tal como HPLC quiral preparativa ou SFC. Colunas adequadas para uso nestas técnicas padrão e os sistemas eluente correspondentes são providas a seguir. Exemplos
[00103] Os compostos do presente pedido serão agora adicionalmente explicados com referência aos seguintes exemplos não limitativos.
[00104] As medições de RMN !H foram realizadas em espectrômetros Bruker Avance, operando em frequências de 300 e 400 MHz, respectivamente. Os experimentos foram tipicamente registrados a 25ºC. Os deslocamentos químicos são dados em ppm com o solvente como padrão interno. HPLC foi geralmente realizada em Shimadzu UHPLC acoplado com detector DAD, detector ELSD e 2020EV MS, ou Shimadzu UFLC acoplado com detector DAD, detector ELSD e 2020EV MAS. Cromatografia em flash foi realizada usando cromatografia em flash em fase reta em um sistema de purificação de SP1º da Biotageº utilizando-se sílica de fase normal FLASH+O (40M, 25M ou 12M) ou cartuchos de SNAPº KP-Sil Cartridges (340, 100, 50 ou 920), com colunas de C18-flash ou cromatografia em flash padrão. Em geral, todos os solventes usados estavam comercialmente disponíveis e de grau analítico. Solventes anidros foram rotineiramente usados para reações. Separadores de fase usados nos exemplos são colunas de separador de fase ISOLUTES. Os intermediários e exemplos nomeados abaixo foram nomeados usando ACD/Name 12.01 da
Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs). Os materiais de partida foram obtidos a partir de fontes comerciais ou feitos através de rotas de literatura. Por exemplo, o ((3R,5R)-5-fluorpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila foi comprado da PharmaBlock Inc., Xuefu Road, Nanjing Hi-Tech Zona, China.
[00105] As seguintes abreviações são usadas: ACOH = ácido acético; BocrO = dicarbonato de di-terc-butila; Boc = t-butiloxicarbonila; Br = amplo; CDCI3 = clorofórmio deuterado; CD;OD = metanol deuterado; CH3NO,; = nitrometano; d = doublet; à = deslocamento químico em RMN com relação a tetrametil silano; DCE = 1,2-dicloroetano; DCM = diclorometano; DEA = dietilamina; DEAD = azodicarboxilato de dietila; DIPEA = N M-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DMSO-d6 = deuterado; dimetilsulfóxido; DPPA = fosforazidato de difenila; DPPF = 1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno; DIAD = diisopropil(E)-diazeno-1,2-dicarboxilato; DSC = calorimetria de varredura diferencial; DTAD = di-terc-butil(E)-diazeno-1,2-dicarboxilato; ee = excesso enantiomérico; eq. = equivalente; ESI = ionização de electrospray; EtO = éter dietílico; ELOAc ou EA = acetato de etila; ECOH = etanol; FA = ácido fórmico; catalisador de Grubbs dicloridrato de (1,3- dimesitilimidazolin-2-ilideno)(triciclo-hexilfosfina)rutênio; h = hora(s; HATU = (dimetilamino)-V Adimetil(3-óxido-1/4[1,2,3]triazol[4,5-b]piridinil)metanimínio; HCl = ácido clorídrico; HO, = peróxido de hidrogênio; HP = alta pressão; IPA = álcool isopropílico; LC = cromatografia líquida; LICIOs = perclorato de lítio; m = multiplet; mmol = milimol; MCPBA = ácido meta-cloroperoxibenzóico; MeOH = metanol; min = minuto(s); MEeCN = acetonitrila; MeNO, = nitrometano; MS = massa = espectrometria; NMP = ' MM metil-2-pirrolidona; RMN = ressonância magnética nuclear; Pdxdbaz = tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (0); Pd(dpphCl = dicloridrcato de 1,1"-bis(di-terc- butilfosfino)ferroceno paládio; PE = éter de petróleo; PPh3 = trifenilfosfina; q = quartet; rt = temperatura ambiente; Rt ou RT = tempo de retenção; s = singlet; sat = saturada; SFC = cromatografia de fluido supercrítico; t = triplet; T3P = 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano; TBTU = 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilisorônio; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetraidrofurano; TLC = cromatografia de camada delgada; TMS = trimetilsilila; Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno.
Síntese de Materiais de Partida e Intermediários Hepta-1,6-dieno-4-ilbenzeno D1 ss Õ AF IMS “% TiCla,CH3NO2,CH2Cl? 1 2
[00106] Uma solução de CH3NO> (25,8 g) em DCM (400 ml) foi tratada com solução de TiCla (151 ml, 151 mmol, 1,0 M em DCM) a -60ºC, então benzaldeído (10 g, 94,2 mmols) em DCM (50 ml). A reação foi agitada a -60ºC por 0,5 hora, então resfriada a -78ºC antes da adição em gotas de aliltrimetilsilano (32 g, 282 mmols em DCM (50 ml)). A mistura de reação foi agitada a -78ºC por 2h e -60ºC por 6h, em seguida, vertida em solução de NHaCI saturada (500 ml) e extraída com diclorometano (300 ml! x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo) em sílica-gel para gerar o hepta-1,6-dieno-4-ilbenzeno D1 (13,7 g, 84% de rendimento) como óleo incolor. 1-fluoro-4-(hepta-1, 6-dieno-4-il)benzeno D2
[00107] TiCla (56,9 ml, 0,516 mol) foi adicionado a MeNO> (69,5 ml, 1,29 mol) em DCM (1,5 L) a -78ºC durante um período de 20 minutos sob uma atmosfera de N>. A mistura resultante foi agitada por 20 minutos e, em seguida, tratada com 4-fluorobenzaldeído (40 g, 0,322 mol) de uma maneira em gotas durante um período de 20 min. A mistura resultante foi agitada a -70ºC por 1 hora, então tratada com aliltrimetilsilano (110 g, 0,967 mol) durante um período de 0,5 hora. A mistura resultante foi agitada a -70ºC por 3 horas e então aquecida a 25ºC. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com gelo/água (1 L), extraída com DCM (3 x 400 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para produzir um óleo amarelo claro. Cromatografia instantânea de sílica-gel, (0 a 5% de EtOAc em pentano) gerou 1-fluoro-4-(hepta-1,6-dien-4-il)Denzeno (55,0 g, 90%) como um óleo incolor. RMN !H (300 MHz, CD;OD 7,14 (2H, m), 6,98 (2H, m), 5,65 (2H, ddt), 5,01-4,83 (4H, m), 2,72 (1 H, tb), 2,51-2,18 (4H, m). 1-fluoro-3-(hepta-1,6-dieno-4-il)benzeno D3
[00108] TiCla (56,9 ml, 515,65 mmols), MeNO>z (69,5 ml, 1289,13 mmols) em DCM (1500 ml) foram reagidos com 3-fluorobenzaldeído (40 g, 322,28 mmols) e aliltrimetilsilano (110 g, 966,85 mmols) a -78ºC como descrito para a síntese de D1. Após o trabalho, a cromatografia (sílica, O a 5% de EtOAc em pentano) produziu 1-fluoro-3-(hepta-1,6-dien- 4-il)benzeno D3 como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional. 1-fluoro-4-(hepta-1,6-dieno-4-11)-2-metoxibenzeno D4
[00109] Uma solução de nitrometano (5,7 g, 4,5 eq. em DCM (80 ml) e TiCl4 (33,3 ml, 1,6 eq. 1M em DCM) reagiu com 4-fluoro-3-metoxibenzaldeído (3,5 g, 1,0 eq.) em 20 ml de DCM, então aliltrimetilsilano (7,2 g, 3,0 eq.) tal como descrito para a síntese de D1. Cromatografia de coluna (sílica-gel, éter de petróleo) gerou 1-fluoro-4-(hepta-1,6-dien-4- il)-2-metoxibenzeno D4 (6,5 g, 98% de rendimento) como óleo amarelo. RMN !H (CDCl3 400 MHz) 5 7,00 (1 H, dd), 6,76 (1 H, dd), 6,73-6,67 (1, 2 H), 5,71-5,65 (2, 2 H), 5,02- 4,95 (4H, S), 3,91 (3H, s), 2,72-2,67 (1H, m), 2,44-2,33 (4H, m). Ciclopent-3-enilbenzeno C1
[00110] A uma solução de D1 (13,7 gd) em DCM (100 ml) foi adicionado catalisador de Grubbs (1,0 g, 0,015 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite em cujo estágio TLC indicou que nenhum material de partida permaneceu. A mistura de reação foi em seguida lavada com água (200 ml), salmoura (200 ml), então seca e evaporada. Cromatografia de coluna (n-heptano) em sílica-gel gerou ciclopent-3- enilbenzeno C1 (6,1 g, 55% de rendimento) como óleo incolor. 1-(ciclopent-3-enil)-4-fluorobenzeno C2
[00111] Catalisador de Grubbs (2,68 g, 3,15 mmol) foi adicionado a 1-fluoro-4-(hepta- 1,6-dien-4il)benzeno (50 g, 0,263 mol) em DCM (500 ml) a 0ºC por um período de 20 minutos sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (0 a 5% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir 1-(ciclopent-3-en-1-il)-4-fluorobenzeno C2 (30,0 g, 70,4%) como um líquido incolor. RMN *H (300 MHz, CD3OD) 5 7,24 (2 H, m),
6. 97 (2H, m), 5,78 (2 H, d), 3,46 (1 H, tt), 2,81 (2 H, m), 2,40 (2 H, m).
1-(ciclopent-3-enil)-3-fluorobenzeno C3
[00112] 1-fluoro-3-(hepta-1,6-dien-4-il)benzeno (3,5 g) em DCM (40 ml) foi reagido com catalisador de Grubbs (230 mg, 0,015 eq) como descrito para a síntese de C1. Cromatografia de coluna (n-heptano) gerou C3 (2,1 g, 70%) como óleo incolor. RMN !H (CDCl3, 40M Hz), 5 7,26-7,24 (1, 5 m), 7,04-6,88 (3H, m), 5,80-5,75 (2H, m), 3,49-3,45 (1H, m), 2,87-2,81 (2H, m), 2,48-2,41 (2H, m). 4-(ciclopent-3-enil)-1-fluoro-2-metoxibenzeno C4
[00113] 1-fluoro-4-(hepta-1,6-dieno-4il)-2-metoxibenzeno D4 (4,5 g, 1,0 eq.) em 50 ml de DCM reagiu com o catalisador de Grubbs (450 mg, 0,025 eq.) como descrito para a síntese de C1. Cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo) gerou 4-(ciclopent- 3-enil)-1-fluoro-2-metoxibenzeno (3,1 g, 79% de rendimento) como óleo marrom. RMN !H (CDCl3, 40M Hz), 5 6,99-6,94 (1H, m), 6,85 (1H, dd), 6,76-6,62 (1H, m), 5,78 (2H, s), 3,88 GH, s), 3,44-3,38 (1H, m), 2,82 (2H, dd), 2,45-2,38 (2H, m). 3-fenil-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano E1 Io
[00114] A uma solução de ciclopent-3-enil benzeno C1 (6,1 g, 42,3 mmols) em DCM (80 ml) foi adicionado mCPBA (12,8 g, 1,5 eq, 85%) a 0ºC de uma maneira em porções. À mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solução de NaHSO; saturada (400 ml) foi então adicionada e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante minutos. A suspensão foi então diluída com água (200 ml), extraída com diclorometano (200 ml) e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/EtOAc 20:1) em sílica-gel para produzir 3-fenil-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E1 (4,9 g, 73% de rendimento) como óleo incolor. trans-3-(4-fluorofenil)-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E2 OA — rO- Cs
[00115] Ácido fórmico (88%) (392 ml, 9,15 mol) foi adicionado em gotas a H202 (30%) (262 ml, 2,62 mol) resfriado a 0ºC por um período de 1 hora sob ar. L-(ciclopent-3-en-1-
il)-4-fluorobenzeno C2 (20 g, 0,123 mol) em DCM (250 ml) foi então adicionado a 0ºC por um período de 3 horas sob ar. A mistura resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente por 12 horas, após o que o solvente foi então removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica em flash, (0 a 10% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir trans-3-(4-fluorofenil)-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E2 (12,00 g, 54,6%) como um óleo incolor. RMN !H (300 MHz, CDCI3) 5 7,15 (2H, m), 6,99 (2 H, s), 3,60 (2H, s), 2,98 (1H, tt), 2,46 (2H, dd), 1,71 (2H, dd). 3-(3-fluorofenil)-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E3
[00116] 1-(ciclopent-3-enil)-3-fluorobenzeno C2 (2,1 g) em DCM (50 ml) e mCPBA (3,3 g, 1,5 eq, 85%) foram reagidos como descrito para a síntese de EL. Cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc = 20:1) gerou E3 (1,1 g, 47%) como um óleo incolor. 3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-6-o0xoabiciclo[3.1.0]hexano E4
[00117] mCPBA (5,57 g, 2,0 eq.) e 4-(ciclopent-3-enil)-1-fluoro-2-metoxibenzeno C4 (3,1 g, 1,0 eq.) em 50 ml de diclorometano foram reagidos como descrito para a síntese de E1. A cromatografia de coluna gerou E4 como o isômero trans (1,3 g, 47% de rendimento) e o isômero cis (300 mg, 9% de rendimento) como óleos incolores. 7Trans-E4 RMN !H (CDCl3, 400 MHz), 5 7,00-6,95 (1H, m), 6,77 (1 H, dd), 6,72-6,66 (1H, m), 3,87 3H, s), 3,58 (2H, s), 2,98-2,91 (1H, m), 2,47-2,41 (2H, m), 1,71 (2H, dd). cisE4 RMN !H (CDCl3, 400 MHz), 5 6,99 (1 H, dd), 6,92 (1 H, dd), 6,75-6,73 (1 H, dd), 3,89 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,45-3,39 (1H, s), 2,33 (2H, dd), 2,08 (2H, dd). (3R)-1-(2-hidróxi-4-fenilciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila FL (vos IA,
[00118] A uma solução de 3-fenil-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E1 (1,5 g) em CH;CN (20 ml) foi adicionado (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (2,2 g, 1,2 eq.) e LiCIOs (2,0 g, 2,0 eq). A suspensão resultante foi refluxada durante a noite em seguida resfriada e filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (éter de petróleo/EtOAc 1:1) em sílica-gel para produzir (3R)-1-(2-hidróxi-4-
fenilciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (1,97 g, 59%) como sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F2a
[00119] (R)-1,1'-bi-2-naftol (1,607 g, 5,61 mmols) em tolueno (50 ml) foi tratada com dibutilmagnésio (7,29 ml, 1,0 M, 7,29 mmols em n-heptano) a 25ºC. Após 0,5 h de agitação, a reação foi resfriada a 0ºC e então trans-3-(4-fluorofenil)-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano E2 (10 g, 56,11 mmols) e (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (11,24 9, 56,11 mmols) em tolueno (150 ml) foram adicionados. Após a agitação durante a noite, a mistura de reação foi vertida em gelo moído, a mistura dividida entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída novamente com DCM e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura, em seguida secas (sulfato de sódio) e evaporada. Cromatografia de sílica instantânea (0 a 10% de MeOH em DCM) gerou (3R)-1-(4-(4- fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F2b (12,00 g, 56,5%) como um óleo amarelo. RMN !H (300 MHz, CDCI), 3 7,20 (2H, ddt), 6,94-7,07 (2H, ddt), 4,94 (1H, s), 4,32 (1H, t), 3,78 (1H, s), 3,31 (1H, dtd), 2,72 (2H, dd), 2,53 (2H, s), 2,24 (1H, dt), 1,96-2,10 (2H, m), 1,52-1,86 (4H, m), 1,47 (10H, d). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 379. N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[(1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-ciclopenti!]-3- piperidinilicarbamato de terc-butila e N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[(1S,2S,4R)-4-(4-fluorofenil)- 2-hidróxi-ciclopentil]-3-piperidil Jcarbamato de terc-butila F2b
E F : O dr NH HN'" u Ô HQ NO Boo Bd MN oh a LD O ! + O í : O o
F F
[00120] Trans-3-(4-fluorofenil)-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano E2 (1, 225 g, 6,87 mmolis) foi adicionado a ((3R,5R)-5-fluorpiperidin-3-il)carbamato de terc-butila (1 g, 4,58 mmols) e Na2CO;3 (1,457 g, 13,74 mmols) em EtoH (10 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 90ºC por 12 horas. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em flash de sílica-gel (0 a 10% de MeOH em DCM) para gerar uma mistura dos estereoisômeros nomeados acima, F2b, (1,030 g, 56,7%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ES+), [M+H]* = 397. 4,4-difluoro-1-(4-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F2c
[00121] Uma mistura de trans-3-(4-fluorofenil)-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E2 (450 mg, 1,2 eq.), 1,4-difluorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (500 mg, 1,0 eq.) e NazCO;3 (450 mg, 2,0 eq.) em etanol (8 ml) foi agitada sob condições de micro-ondas: 130ºC, 16h. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrado, o filtrado concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em flash de sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc 90:10 a 60:40) para gerar 4difluoro-1-(4-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (250 mg, 28% de rendimento) como óleo espesso amarelo claro. (3R)-5,5-difluoro-1-(4-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc- butila F2d
[00122] A uma solução de (1R,3S,58)-3-(4-fluorofenil)-6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (trans epóxido) E2 (300 mg, 1,0 eq) em 10 ml de etanol anidro foi adicionado (R)-5,5- difluorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (398 mg, 1,0 eq.) e carbonato de sódio (357 mg, 2,0 eq.) em um frasco vedado. A suspensão foi irradiada em micro-ondas a 130ºC por 7h. A suspensão foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna sobre sílica- gel (éter de petróleo/EtOAc, O a 10% de gradiente, em seguida, EtOAc a 20% em DCM) para produzir o composto (3R)-5,5-difluoro-1-(4-(4-fluorofenil)-2- hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F2d (290 mg, 42% de rendimento) como sólido branco.
(3R)-1-(4-(3-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F3
[00123] A uma solução de 3-(3-fluorfenil)-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E3 (300 mg) em CH3CN (10 ml) foi adicionado carbamato de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (404 mg, 1,2 eq.), LiCIOs (358 mg, 2,0 eq). A mistura de reação foi refluxada durante a noite. TLC mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi adicionado acetato de etila (50 ml!) e água (50 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO,, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila para produzir (3R)-1-(4-(3-fluorfenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F3 (580 mg, 90%). (3R)-1-(4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxiciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc- butila F4
[00124] A uma solução de 3-(4-fluoro-3-metoxifenil)-6-oxoabiciclo[3.1.0]hexano E4 (100 mg, 1,0 eq.) em 3 ml de etanol anidro foi adicionado (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (115 mg, 1,2 eq.) e carbonato de sódio (101 mg, 20 eq) em um frasco vedado. A suspensão foi irradiada em micro-ondas a 130ºC por 6h. A suspensão foi filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna sobre o resíduo (sílica gel DCM/metanol, 0 a 3% de metanol) gerou F4 (140 mg, 71% de rendimento) como sólido incolor. RMN !H (CDCl3 40M Hz), 5 6,99 (1 H, dd), 6,86 (1 H, dd), 6,75-6,71 (1H, m), 4,92 (1 H, br s), 4,27-4,21 (1H, br s), 4,27-4,21 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,75 (1 H, br s), 3,10-3,06 (2H, m), 2,88- 2,75 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,41-2,35 (2H, m), 2,15-2,05 (1H, m), 1,90-1,66 (6H, m), 1,40 (9H, d). Composto 1 Etapa 1 (SR)-1-(4-(A-fluorofenil)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciclopentil) — piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00125] Uma solução de trans-(3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin- 3-ilcarbamato de terc-butila F2a (600 mg, 1, 59 mmol), 1H-1,2,3-triazol (219 mg, 3,17 mmols), DIAD (0,401 ml, 2,06 mmols) e PPh3 (541 mg, 2,06 mmols) em DCM (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em flash de sílica-gel (10 a 50% de MeCN em água) para produzir o composto título (450 mg, 66,1%) como um sólido branco. O produto bruto foi separado em um Sistema Preparativo Waters SFC 350 [Coluna: CHIRALART Amilose-SA, 2x25cm, 5 um; Fase Móvel A: CO>: 80, Fase Móvel B;: MeOH (NH3- MeOH a 2 mM): 20; Taxa de fluxo: 40 ml/min; 220 nm]. Duas frações foram obtidas como sólidos brancos: fração 1 (300 mg, 66,7%, RT1: 3,03) e fração 2 (100 mg, 22,22%, RT2: 4,58).
[00126] A fração 1 foi adicionalmente separada em um Sistema Preparativo Waters SFC 350, Coluna: (R,R)-WHELK-O1-Krosil, 5 cm x 25 cm (5 um); Fase Móvel A: CO»: 85,
Fase Móvel B: MeOH (NH3-MeOH a 2 mM): 15; Taxa de fluxo: 40 ml/min; 220 nm; RT1: 2,31; RT2: 2,71. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até secura para fornecer o isômero 1 (120 mg, 40%, 100% ee) e o isômero 2 (120 mg, 40%, 98,4% ee) como sólidos brancos. LCMS m/z (EST), [M+H]* = 430. Etapa 2. L-[4-(A-fluorofenil)-2-(triazol-2-il)Iciclopentil|piperidin-3-amina Composto 1 Ga Cn :
[00127] Uma solução do isômero 1 (120 mg, 0,28 mmol) obtida na etapa 1 em TFA (1 ml) e DCM (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1h. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [coluna: XBridge Prep OBD C18 Coluna 30 x 150 mm, 5 um; Fase Móvel A: água (contendo 10 mmol/L de NH4HCO;3 + NH;3 aq. a 0,1%), Fase Móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 25% B para 54% B em 8 min; 254/220 nm; Rt: 6,87 minutos para fornecer o Composto 1 (70,0 mg, 76%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 330; RMN !H (300 MHz, CD30D), 5 7,71 (2H, s), 7,31 (2H, ddd), 7,10-6,96 (m, 2 H), 5,23 (1 H, ddd), 3,58 (2H, ddt), 3,08-2,72 (3H, m), 2,52-2,17 (3H, m), 1,86 (4H, ddd), 1,75-1,45 (2H, m), 1,11 (1 H, qd). RMN *ºF (300 MHz, CD3OD, 24ºC), 5 -118,73 (s, 1F). Composto 2 Etapa ' (S3R)-1-(2-(A-ciano-1H-pirazol-1-11)-4-(A-fluorofenil )ciclopentil)piperídin-3-il carbamato de terc-butila
[00128] A uma mistura de (3R)-1-(4-(4fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila F2a (5 9, 13,21 mmols), 1H-pirazol-4-carbonitrila (1,230 g, 13,21 mmols), PPh3 (5,20 g, 19,82 mmols) em DCM (100 ml) foi adicionado DTAD (4,56 9, 19,82 mmols). A reação foi agitada a 25ºC por 16 horas. A solução resultante foi lavada com NaHCO;3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na>SO,, filtrada, em seguida, concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em flash C18 (gradiente de eluição de 40 a 55% de MeCN em água com 0,2% de amônia) para produzir o produto desejado como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 454. Separação por HPLC quiral preparativa [Chiralpak IA, 2x25cm, 5 um; Fase móvel A: hexanos-HPLC, Fase móvel B: IPA-HPLC; Taxa de Fluxo: 20 ml/min; Gradiente: A:B = 70:30, 17,5 minutos] gerou o composto título (isômero 1, 2,60 g, 47,3%) como um óleo amarelo. Etapa 2. L-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)Iciclopentil]pirazol-4-carbonitrila Composto 2
NE CA O (CD, :
[00129] Para o isômero 1 obtido na etapa 1 (2,6 g, 5,73 mmols) foi adicionado a HCl em dioxano (50 ml, 200 mmols). A mistura resultante foi agitada a 20ºC por 4 horas, em seguida, concentrada até a secura. O resíduo foi tratado com Et>O/MeOH (10/1) e o sólido resultante foi coletado, então tratado com e diluído com Na2CO;3 saturado e em seguida extraído em EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO, e concentrada até a secura para gerar o Composto 2 (1,358 g, 67,0%) como um sólido amarelo claro. RMN *H (300 MHz, DMSO-d6) à 8,74 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 7,30-7,43 (2 H, m), 7,05-7,20 (2 H, m), 4,87-5,00 (1 H, m), 3,26-3,41 (2 H, m), 2,79 (1 H, d), 2,50-2,72 (2 H, m), 2,09-2,32 (3H, m), 1,96 (1 H, dd), 1,50-1,79 (4 H, m), 1, 37 (3H, d), 0,83-1,02 (1 H, m). LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 354. Composto 3 Etapa 1. (SR)-1-(2-(3-ciano-1H-pirazol-1-11)-4-(4-fluorofenil Iciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00130] DTAD (243 mg, 1, 06 mmol) foi adicionado em gotas a F2a (200 mg, 0,53 mmol), 1H-pirazol-3-carbonitrila (49,2 mg, 0,53 mmol) e PPh3 (277 mg, 1,06 mmol) em DCM (15 ml) a 0ºC sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 3 horas. À camada orgânica foi lavada com NaHCO;3 aquoso e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna C18) utilizando-se misturas finamente polares de água (contendo NH3 à 0,1%) e MeCN como eluente. Frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir (3R)-1-(2-(3-ciano-1H-pirazol-1-i1)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3-il- carbamato de terc-butila (240 mg, 100%) como um sólido branco. Este sólido foi purificado por TLC preparativa (DCM:MeOH = 40:1), para fornecer ((3R)-1-(2-(3-ciano-1H-pirazol-1- i1)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil) piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (90 mg, 37. 5 %) como um sólido amarelo e fração de ((3R)-1-(2-(3-ciano-1H-pirazol-1-i1)-4-(4- fluorofenil)ciclopentil) piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (70,0 mg, 29,2%) como um sólido amarelo. LCMS para ambas as frações: m/z (ESI), [M+H]* = 454; fração 1 (90 mg, 0,20 mmol) foi purificada por HPLC quiral preparativa [Chiralpak IE, eluindo isocraticamente com IPA a 5% em hexanos (modificado com DEA a 0,1%) como eluente para produzir ((3R)-1-(2-(3-ciano-1H-pirazol-1-i1)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil) piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (35,0 mg, 38,9%, isômero 1, 99,3% ee) como um sólido amarelo e isômero 2 (30,0 mg, 33,3%, isômero 2, 99% ee) como um sólido amarelo. LCMS: (isômero 1) m/z (EST), [M+H]* = 454; (isômero 2) m/Z (ESI), [M+H]* = 454.
Etapa 2. L-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(A-fluorofenil )ciclopentil pirazol-3-carbonitrila Composto 3 Na :
[00131] TFA (0,5 mi, 6,49 mmols) foi adicionado ao isômero de ((3R)-1-(2-(3-ciano- 1H-pirazol-1-i1)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila acima (20 mag, 0,04 mmol) em DCM (3 ml). A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas. Coluna HPLC preparativa [X Select CSH Prep C18 OBD Coluna, 5 um, 19*150 mm; Fase Móvel A: Waters (0,05% TFA), Fase Móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 12% B para 32% B em 7 min; 254; 220 nm] Composto 3, isômero 1, (17,00 mg, 51. 8 %) como um sólido branco. RMN !H (300 MHz, CD3OD) 3 7,75 (dd, 1H), 7,28-7,42 (m, 2H), 6,96- 7,14 (m, 3H), 5,17 (ddd, 1H), 3,81 (dt, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,41 (dt, 2H), 3,14 (d, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,29-2,63 (m, 5H), 1,90 (dt, 2H), 1,44-1,74 (m, 2H). RMN 1ºF (300 MHz, CD;OD) -77,287 (m, 10F), -118,609 (s, 1P). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 354. Composto 4 Etapa 1 SCR)-1-(2-(3-ciano-1H-pirrol-1-11)-4-(A-fluorofenil )ciclopentil)piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00132] A uma solução de (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila F2a (250 mg, 0,66 mmol), 1H-pirrol-3-carbonitrila (60,8 ma, 0,66 mmol), PPh3 (346 mg, 1,32 mmol) em DCM (15 ml) foi reagida com DTAD (304 mg, 1,32 mmol) como descrito para a síntese do Composto 3 acima. Cromatografia de coluna em flash C18, gradiente de eluição de 20 à 60% MeCN em água (com NH3H2O a 0,3%) forneceu (3R)- 1-(2-(3-ciano-1H-pirrol-1-i1)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (180 mg, 60,2%) como um óleo incolor. HPLC quiral preparativa [Phenomenex Lux 5u celulose-4, AXIA Packed, 250*21,2 mm, 5 um; Fase Móvel A: hexanos-HPLC, Fase Móvel B: IPA-HPLC; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: A:B = 80:20 em 21 min; 254/220 nm; RT1:12,5;5 RT2:17,2 forneceu o isômero 1 de (3R)-1-(2-(3-ciano-1H-pirrol-1-11)-4-(4- fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (70,0 mg, 38,9%, isômero 1) como um óleo amarelo e isômero 2 de (3R)-1-(2-(3-ciano-1H-pirrol-1-i1)-4-(4- fluorofenil)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (70,0 mg, 38,9%, isômero 2) como um óleo amarelo. LCMS para ambos os isômeros: m/z (ESI), [M+H]* = 453. Etapa 2. L-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)Iciclopentil]pirrol-3-carbonitrila Composto 4
Na
TO CD ó
[00133] TFA (1 ml, 12,98 mmols) foi adicionado ao isômero 2 de (3R)-1-(2-(3-ciano- 1H-pirrol-1-i1)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (70 mg, 0,18 mmol) em DCM (5 ml). A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas. Trabalho padrão, em seguida HPLC preparativa [XBridge Prep OBD C18 Coluna 30x150 mm, 5 um; Fase Móvel A: Waters (NHHCO3 a 10 mmol/L), Fase Móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 35% de B para 39% de B em 35 minutos; 254/220 nm) gerou o Composto 4, isômero 2 (20,00 mg, 24,25%) como um sólido branco. RNM !'H (300 MHz, CD30D) 3 1,36 (dtd, 2H), 1,50-1,93 (m, 3H), 2,13-2,45 (m, 5H), 2,63 (dt, 1H), 2,86-2,97 (m, 1H), 3,05 (da, 1H), 3,33-3,56 (m, 2H), 4,71 (ddt, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,98-7,12 (m, 3H), 7,27-7,40 (m, 2H), 7,66 (t, 1H). RMN *ºF (300 MHz, CD3;OD) 3 -76,962 (m, 3F), - 119,017 (s, 1P). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 353. Composto 5 Etapa 1. (3R)1-(2-(A-ciano-1H-1,2,3-triazol-1-11)-4-(A-fluorofenil )Iciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00134] Uma reação Mitsunobu de F2a (350 Mg, 0,92 mmol), 1H-1,2,3-triazol-4- carbonitrila (87 mg, 0,92 mmol), PPh3 (485 mg, 1,85 mmol) em DCM (15 ml!) e DTAD (426 mg, 1,85 mmol) foi realizada como descrito para a síntese do Composto 3 acima. Cromatografia de coluna de C18 em flash [gradiente de eluição de 20 a 60% de MeCN em água (com NH;3 aq. a 0,3%)] gerou um óleo incolor (220 mg, 52,3%).
[00135] HPLC quiral preparativa neste óleo [Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 250*21,2 mm, 5 um; Fase Móvel A: hexanos-HPLC, Fase Móvel B: IPA-HPLC; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 30 B para 30 B em 12 min; 254/220 nm; RT1:6,2; RT2:8,4], gerou (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (95 mg, 43,2%, fração 1) como um óleo incolor e (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-
hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (95 mg, 43,2%, fração 2) como um óleo incolor. LCMS para ambos os isômeros: m/z (ESI), [M+H]* = 455. Etapa 2. L-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil] triazol-4-carbonitrila Composto 5 “So (COD
NON :
[00136] TFA (1 ml, 12,98 mmols) foi adicionado à fração de (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)- 2-hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (60 mg, 0,13 mmol) Ee DCM (5 ml). A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas e o solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida. Purificação por HPLC de coluna preparativa: XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19*150 mm; Fase Móvel A: Waters (NH3 aq. a 0,05%), Fase Móvel B: MEeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 20% B para 47% B em 7 min; 254/220 nm gerou o Composto 5, isômero 1 (73,0 mg, 56,4%) como um sólido branco. RMN !*H (300 MHz, CD3OD), 5 1,58-1, 71 (m, 1 H), 1,75 (s, 1 H), 1,97 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,74 (br s, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,61-3,72 (m, 1H), 3,92 (br s, 1H), 5,53 (s, 1H), 7,01-7,15 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 2H), 8,34 (dd, 1H). RMN 2ºF(300 MHz, CD;OD) 3 - 77,222 (m, 12F), -118 395 (s, 1P), LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 355.
Composto 6 Etapa 1. Síntese de (3R,5R)-1-(2-(4-ciano-1H-pirazol-1-11)-4-(A-fluorofenil)ciclopentil)-5- fluorpiperídin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00137] Reação Mitsunobu de DIAD (235 Mg, 1, 16 mmol), PPh3 (305 Mg, 1,16 mmol), 1H-pirazol-4-carbonitrila (64,9 mg, 0,70 mmol) e F2b (220 mg, 0,58 mmol) em DCM (20 ml) foi realizada em temperatura ambiente. O produto bruto do trabalho foi purificado por cromatografia de coluna em flash C18, gradiente de eluição O a 48% MeCN em água (contém NH4HCO; a 0,3%). As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir um sólido amarelo claro (220 mg, 80%). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 472. O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC quiral preparativa (Chiralpak IA, eluindo isocraticamente com EtOH a 30% em hexanos (modificado com DEA a 0,1%) como eluente para gerar o isômero 1 de (3R,5R)-1-(2-(4-ciano-1H-pirazol-1-il)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)- 5-fluorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (100 mg, 45,5%, 100% ee) como um sólido amarelo claro e isômero 2 de (3R5R)1-(2-(4-ciano-l1H-pirazol-1-11)-4-(4- fluorofenil)ciclopentil)-5-fluorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (98 mg, 44,5%, isômero 2, 100% ee) como um sólido branco. LCMS para ambos os isômeros: m/z (ESI), [M+H]* = 472. Etapa 2. L-[2-(3-amino-5-fAluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentilpirazol-4-carbonitrila Composto 6
FR
NE CA ó
[00138] Desproteção Boc do isômero 1 de (3R,5R)-1-(2-(4-ciano-1H-pirazol-1-i1)-4-(4- fluorofenil)ciclopentil)-5-fluorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (100 mg, 0,21 mmol) foi realizada com TFA (3 ml, 38,94 mmols) em DCM (20 ml) a 0ºC. Após o trabalho padrão, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [(XBridge Prep C18 OBD Coluna, 5 um de sílica, 19 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), usando misturas de água e MeCN (contendo TFA a 0,05%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o Composto 6, isômero 1 como o sal de TFA (68,0 mg, 37,1%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 372. RMN !H (400 MHz, CD3OD) 8,52-8,44 (1 H, d), 8,03-7,96 (1 H, s), 7,41-7,29 (2 H, m), 7,13-7,00 (2 H, m), 5,06-4,95 (1,5 H, m), 4,81 (0,5 H, s) 3,79-3,64 (1 H, dt), 3,66-3,49 (2 H, m), 3,14-3,03 (1 H, d), 3,03-2,89 (1 H, q), 2,79-2,60 (1 H, dd), 2,49-2,29 (4 H, ddd), 2,26-2,15 (1 H, d), 1,97-1,74 (2 H, m). RMN 1ºF (282 MHz, CD3OD) 3 -77,36, -118,84, -185,37 Composto 7
Etapa 1. 1-(2-(Aciano-1H-pirazol-1-i1)-4-(A-fluorofenil )Iciclopentil)-4, 4-difluorpiperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00139] Reação Mitsunobu de di-terc-butil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (220 mg, 0,21 mmol)) F2c (220 mg, 0,53 mmol)), 1H-pirazol-4-carbonitrila (10 mg, 0,11 mmol) e PPh;3 (56,4 mg, 0,21 mmol) em DCM (10 ml) a 5C sob nitrogênio, gerou após o trabalho padrão e cromatografia de alumina instantânea (gradiente de eluição de O a 60% MeCN em água) 1-(2-(4-ciano-1H-pirazol-1-i1)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)-4,4-difluorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (120 mg, 46%) como um óleo incolor. O produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC quiral preparativa [Coluna: Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA Packed, 2,12*25 cm, 5 um; Fase móvel A: hexanos-HPLC, Fase móvel B: ELOH-HPLC; Taxa de fluxo: 20 ml/min; gradiente: A:B = 80:20 em 40 minutos; 254/220 nm; RT1:10,664; RT2:13,923)] para produzir 3 isômeros (todo sólido branco e m/z (ESI), [M+H]* = 490,4): isômero 1 (50,0 mg, 41,7%, 98% ee), isômero 2 (40,0 mg, 33,3%, 98% ee) e isômero 3 (30,0 mg, 25. 00 %, 100% ee); LCMS para todos os isômeros: m/z (EST), [M+H]* = 490. Etapa 2. L-[2-(3-amino -4,4-difluoro-I1-piperidil)-4-(4-fAuorofenil)Iciclopentilpirazol-4- carbonitrila Composto 7 Wo NH ó
[00140] Desproteção Boc do isômero 2 de 1-(2-(4-ciano-1H-pirazol-1-11)-4-(4- fluorofenil))ciclopentil)-4,4-difluoropiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (40 mg, 0,08 mmol)) em DCM (3 ml) a 25ºC com TEA (47,5 mg, 0,49 mmol) gerou, após HPLC preparativa (Coluna: XBridge Prep C18 OBD Coluna 19 x150 mm, 5 um; Fase móvel A: água (10 mmol/L de NH4HCO3), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 46% de B para 47% de B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,05 minutos), o Composto 7 (15,00 mg,
47,1%) como um sólido amarelo. RMN !H (300 m Hz, CD3OD)), 5 1,70-2,03 (2 H, m), 2,05- 2,24 (1H, m), 2,25-2,45 (4 H, m), 2,61 (2 H, dddd), 2,80-3,11 (2 H, m), 3,45-3,87 (2H, m), 4,94-5,03 (1 H, m), 6,97-7,16 (2 H, m), 7,26-7,45 (2 H, m), 7,97 (1 H, S), 846 (1 H, s). RMN *%F (282 MHz, CD3OD) 5 -119,11--118,71 (m), -107,36, -106,52. LCMS: m/Z (EST), [M+H]* = 390.
Composto 8 Etapa 1. (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00141] Reação de Mitsunobu de F2a (10 g, 26,42 mmols), 1H-pirazol (18 g, 264,40 mmols), PPh3 (14 G, 53,38 mmols) e DTAD (12 G, 52,11 mmols) em DCM (1,5 L) foi realizada a 0ºC sob nitrogênio. Após o trabalho padrão, cromatografia de coluna em flash C18, (O a 100% de MeCN em água) gerou o produto bruto (9,80 g, 87%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 429; RMN !H (400 MHz, CDCI3), 3 1,47 (9 H, d), 1,52- 1,82 (6 H, m), 2,20-2,55 (6 H, m), 2,66 (1 H, d), 3,53-3,81 (2 H, m), 4,75 (2 H, s), 6,27 (1 H, dt), 7,01 (2 H, t), 7,23 (2 H, td), 7,48-7,59 (2 H, m). O produto bruto (4,5 g) foi purificado por um Sistema Preparativo Waters SFC 350 [Phenomenex Lux 5u Cellulose-3, 5 cm x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: CO>: 80%, Fase móvel B: MeOH (isopropilamina a 0,1%): 20%; Taxa de fluxo: 160 ml/min; 220 nm; RT1:3,93; RT2:4,58] para produzir (3R)-1-(4-(4- fluorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (2,000 9, 44,4%, 98,7% ee, isômero 1) como um sólido amarelo. Etapa 2. Composto de L-[4-(4-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-ciclopentilpiperidin-3-amina Composto 8
TO CG N NH2 :
[00142] Boc-desproteção do isômero 1 de ((R)-1-((1S-2S,4R)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H- pirazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (2,0 g, 4,667 mmols) em DCM (30,0 ml) com TFA (6,0 ml) foi realizada como descrito acima. Cromatografia de sílica em flash (0 a 10% de MeOH) em DCM, hidróxido de amônio a 2% em DCM foi usado para basificar a coluna de sílica) gerou o Composto 8 (1, 400 g, 91%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 329; RMN !H (300 m Hz, CD;OD) 3 1,10 (1 H, dtd), 1,48-2,08 (6 H, m), 2,13-2,49 (3H, m), 2,77 (2 H, ddt), 2,89-3,02 (1 H, m), 3,54 (2 H, ddt), 4,91 (1 H, td), 6,31 (1 H, t), 7,03 (2 H, ddt), 7,28-7,39 (2 H, m), 7,53 (1 H, d), 7,79 (1 H, dd). RMN 19F (376 MHz, CD3OD) 5 -119,16. Composto 9 Etapa 1. (3RS.5R)-5-fluoro-1-(4-(A-fuorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00143] DTAD (1, 742 g, 7,57 mmols) foi adicionado a F2b (1,0 g, 2,52 mmols), 1H- pirazol (0,859 g, 12,61 mmols) e PPh3 (1,859, 7,57 mmols) em DCM (50 ml) resfriado a 0ºC por um período de 5 minutos sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [XBridge Prep. OBD C18 Coluna 19*250 mm, 5 um; Fase móvel A: água (NH3 aq. a 0,05%), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 40% de B para 50% de B em 7 min; 220,254 nm; RT: 6,48 minutos] para produzir (3R,5R)-5-fluoro-1-(4-(4-fluorofenil)- 2-(1H-pirazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (0,700 g, 62,2%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 447,3; RMN !H (CDCI3), 5 7,58 (d, 1 H), 1,48 (d, 9 H). SFC preparativa em um Sistema Preparativo Waters SFC 350 [Chiralpak AS- H, 5*25 cm, 5 um; Fase móvel A: CO: 70%, Fase móvel B: MeOH-preparativa: 30%; Taxa de fluxo: 150 ml/min; 220 nm; RT1:4,2; RT2:5,31] forneceu o produto desejado como isômero 1 (330 mg, 41,1%) como um sólido branco e isômero 2 (335 mg, 47,9%) como uma goma amarela. Etapa 2. 5-fluoro-1-[4-(A-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-ciclopentilIpiperidin-3-amina Composto 9
F
R Cr Ow
[00144] — TFA(2,0 ml) foi adicionado ao isômero 1 de ((3R.5S)-5-fluoro-1-((15,25,4R)- 4-(4-fluorofenil)-2-(1H-pirazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (328 mag, 0,73 mmol) em DCM (8 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. HPLC preparativa [XBridge Prep OBD C18 Coluna 30x150 mm, 5 um; Fase móvel A: água (NH3H2O a 0,05%), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; gradiente: 25% de B para 50% de B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 5,40 min] gerou o Composto 9 (120 mg, 47,2 %, isômero 1) como um sólido branco, m/z (ESI), [M+H]* = 347,1; RMN !H (300 MHz, CD30D) 3 7,81 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43-7,25 (m, 2H), 7,12- 6,97 (m, 2H), 6,32 (t, 1H), 5,01-4,88 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 1H), 3,67-3,45 (m, 2H), 3,17- 2,83 (m, 3H), 2,49-2,15 (m, 4H), 2,14-1,74 (m, 3H), 1,43 (dddd, 1H). RMN 1ºF (282 MHz, CD30D) 3 -119,15, -183,33. Composto 10 Etapa 1 N-[(SR,5R)-5-Auoro-1-[(1R,2R,45)-4-(4-fAluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1- iDciclopentil]-3-piperidil|carbamato de terc-butila e N-[(3R, 5R)-5-fluoro-1-[(15,25,4R)-4-(4- fAuorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]-3-piperidil |carbamato de terc-butila ; d N S d N - Um O O : + UPRPDAD À + : ? "O o
F F F F
[00145] Uma solução a 0ºC de uma mistura 1:1 de N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[1R,2R,4S)- 4-(4-fluorofenil))-2-hidróxi-ciclopentil]-3-piperidil|carbamato de terc-butila e N-[(3R,5R)-5- fluoro-1-[(1S,2S,4R)-4-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-ciclopentil]-3-piperidil |carbamato de terc-
butila (F2b) (12 g, 30,27 mmol), 1H-1,2,4-triazol (3,14 g, 45,40 mmols) e PPh3 (11,91 9, 45,40 mmols) em THF (150 ml) foi tratada com azodicarboxilato de diisopropila (9,18 9, 45,40 mmols). Após 3 horas a 25ºC, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna em flash C18 do resíduo (10 a 28% de MeCN em água (com 0,2% de TFA)) para gerar os produtos de Mitsunobu desejados (12,00 g, 89%) como um óleo amarelo-claro.
E F No FA £ Fr No NNE ENCANCNO NAN +, Boc Boc je 1 E? ; CC > CJ (O - + F isômero1 F isômero2
[00146] Uma mistura dos diastereômeros a partir de uma série de reações descritas acima (isto é, N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil))-2-(1,2,4-triazol-1- il)ciclopentil]-3-piperidil|carbamato de terc-butila e N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[(1S,2S8,4R)-4- (4-fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]-3-piperidil |carbamato de terc-butila) (694 9, 1, 55 mol) foi separado por HPLC quiral [Coluna: CelluCoat, 50 x 250 mm, 10 um; Fase móvel: MeOH a 17% em CO>; Taxa de fluxo: 450 ml/min; 260 nm; RT1:2,25 minutos; RT2:2,88 min] para produzir N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[(1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1,2,4- triazol-1-il)ciclopentil]-3-piperidil |carbamato de terc-butila (isômero 1) (335,3 g, 48,3%, 99,8% ee/de) como um sólido branco. RMN !H (400 MHz, CDCI3), à 1,44 (9 H, s), 1,73- 1,93 (3H, m), 2,17-2,44 (4 H, m), 2,55 (1 H, s), 2,62-2,9 (2 H, m), 3,54 (2 H, dt), 3,94 (1 H, S), 4,79 (3H, ddd), 6,9-7,07 (2 H, M), 7,20 (2 H, ddd), 7,97 (1 H, s), 819 (1H, s); LCMS: m/z (ES +), [M+H]* = 448; e N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[(1S,2S5,4R)-4-(4-fluorofenil)-2- (1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]-3-piperidil |carbamato de terc-butila (isômero 2) (343 9, 49,4%, 98,1% ee/de) como um sólido branco. RMN !H (400 MHz, CDCI3), 5 1,45 (9 H, s), 1,74 (3H, q), 2,18-2,46 (4 H, m), 2,56-2,82 (3H, m), 3,53 (2 H, dtd), 3,97 (1 H, s), 4,80
(3H, ddd), 6,93-7,06 (2 H, m), 7,20 (2 H, ddd), 7,97 (1 H, s), 8,16 (1 H, s); LCMS: M/z (ES+), [M+H]* = 448. Etapa 2. (SR,5R)-5-fluoro-1-[(1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1- ilciclopentil]piperídin-3-amina Composto 10
E E
N N O Cm (O (Om > Boc s DD — O To
[00147] Boc-desproteção do isômero 1 de N-[(3R,5R)-5-fluoro-1-[(1R,2R,45)-4-(4- fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]-3-piperidil Jcarbamato de terc-butila (335 g, 0,75 mol) em isopropanol (1,32 L) foi realizada sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionando- se HCl a 3,8 M (aq. 1,18 L, 4,5 mol, 6 eq.) a 20ºC, em seguida agitando-se durante 15 h a 50ºC. Os solventes foram removidos por vácuo e o resíduo foi diluído com DCM (2,5 L), resfriado a cerca de 10ºC e basificados a pH 10-11 com Na2CO;3 a 1,5 M (cerca de 2,5L necessários). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi re-extraída com DCM (1,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1 L) e secas sobre Na72SO4. Após a filtragem de polimento e evaporação dos solventes 260 g da (3R,5R)-5- fluoro-1-[(1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]Jpiperidin-3-amina foram obtidos como um sólido amorfo branco (rendimento quantitativo). A cristalização para o polimorfo desejado, referido acima como o Composto 10 Forma A ou Forma A, foi realizada pela adição de acetato de isopropila (450 ml) a (3R,5R)-5-fluoro-1-[(1R,2R,45)- 4-(4-fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina (280 g, 804 mmols) e aquecimento a 70ºC durante 30 minutos (até que uma solução homogênea fosse produzida). Heptano (450 ml) foi então adicionado de uma maneira em forma de porção durante 20-30 minutos. Após agitação por 30 minutos a 70ºC, a temperatura foi diminuída em etapas e a agitação continuou a cerca de 20ºC durante a noite (cerca de 16 h). Para a análise de XRPD, a Forma A sólida resultante a foi Isolada por filtração e em seguida lavada com heptano frio (150-200 ml). A secagem durante a noite a 40ºC em vácuo rendeu 269 g (96,4% de rendimento, > 99,9% ee/de) do Composto 10 Forma A como um sólido cristalino branco. RMN !H (500 MHz, DMSO-d6), 5 1,31 (1 H, m), 1,71 (1 H, q), 1,85 (2H, m), 1,91 (1H, d), 2,20 (2 H, d), 2,24 (2 H, m), 2,33 (1 H, dd), 2,81 (1 H, d), 2,84 (H, s), 2,89 (1H, s), 3,38 (1 H, m), 3,49 (1 H, m), 4,78 (1 H, d), 5,01 (1 H, s), 7,12 (2 H, 1), 7,37 (2 H, dd), 8,01 (1 H, s), 8,67 (1 H, s); LCMS: m/z (ES+), [M+H]* = 348. Para dados de cristalografia vide acima, por exemplo, Tabela 1 e Figura 1. Composto 11 Etapa 1. (3R5R)-5-fluoro-1-(4-(A-Auorofenil)-2-(2H-azolidin-2-il)ciclopentil)piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00148] Azodicarboxilato de di-terc-butila (437 mg, 1, 90 mmol) foi adicionado a F2b (376 mg, 0,95 mmol), 2H-tetrazol (100 mg, 1,42 mmol) e Ph3P (497 mg, 1,90 mmol) em DCM (30 ml) a 0ºC sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 8 horas e, então, o material de ventilação foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em flash de C18 (0 a 40% de MeCN em água). As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o trans (3R,5R)-5-fluoro-1-(4-(4- fluorofenil)-2-(2H-azolidin-2-il)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (253 mg, 59,5%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 449,5. RMN !H (400 MHz, CD30D) 5 8,78 (s, 1H), 7,38 (dd, 2H), 7,06 (t, 2H), 5,68-5.55 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,73-3,57 (m, 2H), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,51-2,35 (m, 4H), 2,12-1,86 (m, 4H), 1,45 (d, 9H). O produto bruto foi purificado por HPLC quiral preparativa em uma coluna Chiralpak IA, eluindo isocraticamente com EtOH a 20% em hexanos (DEA a 0,1%) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir, isômero 1 (114 mg, 45,1%, isômero 1, 100% ee) e fração 2 (18,00 mg, 7,11%, mistura (isômero 2 e isômero 3) e isômero 4 (89 mg, 35,2%, 95,5% ee) como um sólido branco. Etapa 2. 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazolidin-2-il)Iciclopentilpiperidin-3-amina Composto 11
FR NÔN Om
NNW ON S
[00149] TFA (1 ml, 12,98 mmols) foi adicionado ao isômero 1 do precedente (112 ma, 0,25 mmol) em DCM (4 ml) a 25ºC para remover o Grupo Boc. A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [(XBridge Prep C18 OBD coluna, 5 um de sílica, 19 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), usando-se misturas finamente polares de água (contendo NH3H20O a 0,05%) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o Composto 11 (40,0 mg, 46,0%, isômero 1) como um sólido branco. Isto provou ser o isômero mais potente. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 349,5. DSC: temp: 272,86ºC; RMN !H (300 MHz, CD3OD) 3 8,79 (s, 1H), 7,52-7,31 (m, 2H), 7,18-6,98 (m, 2H), 5,59 (ddd, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,66 (ddt, 2H), 3,20-2,94 (m, 3H), 2,59-2,26 (m, 4H), 2,28-1,86 (m, 3H), 1,62-1,23 (m, 1H). RMN !ºF (300 MHz, CD30D) 5 -118,88-118,76 (1F, s), 184,37-183,48 (1F, s). Composto 12
[00150] Etapa 1. (3R)-1-(4-(A-fAuorofenil)-2-(2H-tetrazolidin-2-il)ciclopentil)piperídin- 3-ilcarbamato de Terc-butila
[00151] Di-terc-butil (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato (122 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a F2a (200 mg, 0,53 mmol), 2H-tetrazol (37,0 mg, 0,53 mmol) e trifenilfosfina (139 mg, 0,53 mmol) em DCM (10 ml) a 0ºC durante um período de 5 minutos sob nitrogênio. À mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna em flash de alumínio (0 a 70% MeCN em água) gerou um sólido branco (155 mg, 68%) (LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 431,15; TFA, HPLC Rt = 0,729 min). HPLC quiral preparativa [Coluna: CHIRAL: Cellulose- SB, 2 x25cm, 5 um; Fase móvel A: hexanos (0,1% De TFA), Fase móvel B: EtOH; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: A:B = 85:15 em 15 minutos; 254/220 nm; RT1:11,2; RT2:13,32] gerou o isômero 1 de (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-(2H-azolidin-2-il)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (70,0 mg, 45,1%, 100% ee) como um óleo incolor e isômero 2 (70,0 mg, 45,1%, 100% ee) como um óleo incolor. Etapa 2. Composto de L-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazolidin-2-il)ciclopentil|piperidin-3-amina Composto 12
NÔN CX
NAN N o
[00152] TFA (96 mg, 0,98 mmol) foi adicionado ao isômerom!1 de terc-butila (3R)-1- (4-(4-fluorofenil)-2-(2H-azolidin-2-il)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato 1 (70 mg, 0,16 mmol) em DCM (5 ml!) em temperatura ambiente. Após agitação por 1 hora em temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [Coluna: XBridge Prep. OBD C18 Coluna 19x250 mm, 5 um; Fase móvel A: água (NH3 aq. a 0,05%), Fase móvel B: MeCN; Taxa de Fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 36% de B para 46% de B em 7 min; 220.254 nm; Rt: 5,79 min para gerar o Composto 12 (25,00 mg, 46,5%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 331,5; TFA, HPLC Rt = 1,129 minutos; RMN !H (300 MHz, CD3OD), 5 1,17 (1 H, dtd), 1, 50-1,64 (1 H, m), 1,73 (1 H, ddd), 1,83-2,19 (4 H, m), 2,34-2,56 (3H, m), 2,77-3,02 (3H, m), 3,50-3,80 (2 H, m), 5,59 (1 H, ddd), 7,00-7,13 (2 H, m), 7,31-7,43 (2 H, M), 8,77 (1 H, s). RMN 4ºF (282 MHz, CD3OD) 3 -118,65, -76,86. DSC: temp: 281,89ºC. Composto 13 Etapa 1. (3R)1-(2-(3-ciano-1H-1,2,4-triazol-1-11)-4-(4-fluorofenil )Iciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00153] Azodicarboxilato de di-terc-butila (426 mg, 1, 85 mmol) foi adicionado a F2a (350 mg, 0,92 mmol), 1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila (104 mg, 1,11 mmol) e Ph3P (485 mg, 1,85 mmol) em DCM (10 ml) a 25ºC sob nitrogênio, em seguida agitado a 25ºC por 3 horas.
Depois de cromatografia de coluna em flash C18 de trabalho padrão, (0 a 40% de MeCN em água (contendo NH3OH a 0,3%)) gerou um sólido branco (350 mg). TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 2:1), forneceu fração 1 (110 mg, 26%) e fração 2 (230 mg, 55%) como sólidos brancos. A fração 1 foi adicionalmente separada por HPLC preparativa em uma coluna Chiralpak IA, eluindo isocraticamente com hexano em EtoH como eluente para gerar o isômero 1 de (3R)1-(2-(3-ciano-1H-1,2,4triazol-1-11)-4-(4- fluorofenil)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (31,0 mg, 28%, 100% ee) e isômero 2 (37,0 mg, 34%, 100% ee) como um sólido branco. Etapa 2. L-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(A-fluorofenil )ciclopentil]-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Composto 13
NÔS CID ó
[00154] TFA (1,0 ml) foi adicionado ao isômero 1 (31 mg, 0,07 mmol) obtido na etapa 1 em DCM (5 ml) a 25ºC. A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas, concentrada e em seguida purificada por HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18 OBD, sílica 5m, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm), empregando-se misturas finamente polares de água (contendo TFA a 0,05%) e MeCN como eluentes para gerar o Composto 13 (24,3 mg, 46%), como um sólido branco; LCMS: m/z (ESI) [M+H]* = 355,5; RMN !H (300 MHz, CD30D) ô 8,27 (s, 1 H), 7,35 (dd, 2H), 7,06 (t, 2H), 5,44 (q, 1H), 4,04 (dt, 1H), 3,72-3,37 (m, 3H), 3,03-2,87 (m, 1H), 2,82-2,67 (m, 1H), 2,50 (ddd, 3H), 2,13-1,87 (m, 3H), 1,85- 1,48 (m, 2H). Composto 14 e Composto 15 Etapa 1. (3R)-1-(4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00155] A uma solução de F4 (100 mg, 1,0 eq.) em 3 ml de etanol anidro foi adicionado (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (115 mg, 1,2 eq.) e carbonato de sódio (101 ma, eq) em um frasco vedado. A suspensão foi irradiada em micro-ondas a 130ºC por 6h, então filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna (sílica gel O a 3% de metanol em DCM) para produzir (3R)-1-(4-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-hidroxiciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (140 mg, 71% de rendimento) como um sólido incolor. RMN !H (CDClI3 400 MHz), 5 6,99 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,27- 4,21 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (br s, 1H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,88-2,75 (m, 2H), 2,53 (br. 1H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,90-1,66 (m, 6H), 1,40 (d, 9H). Etapa 2. (SR)-1-(2-(4-cianofenóxi)-4-(4-fluoro-3-metoxifenil)ciclopentil)piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00156] Uma solução de (3R)-1-(2-(4-cianofenóxi)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)ciclopentil)piperidin-3-il carbamato de terc-butila (140 mg, 10 eq) em 3 ml de THF anidro foi agitada e tratada com NaH (35 mg, 25 eq). Após 0,5 h, 4-fluorobenzonitrila (50 mg, 12 eq) foi adicionada à reação que foi então agitada por 18h em temperatura ambiente e, em seguida, a 45ºC por 18h. A mistura de reação foi então vertida em 5 ml de solução saturada de NHa4CI, extraída com EtOAc (5 ml x 3), seca e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (DCM/MeOH = 20/1) para fornecer o composto 4- cianofenóxi desejado (80 mg, 46% de rendimento). Purificação usando-se o Sistema Preparativo Waters SFC 350 [coluna: AS (250 mm*30 mm* 5 um), condição: 25% de PA em NH;3 aq. 60 ml/min] gerou o isômero de 1 de (3R)-1-(2-(4-cianofenóxi)-4-(4-fluoro-3- metoxifenil)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato 1 terc-butila (30 mg, 37% de rendimento) e isômero 2 (35 mg, 43% de rendimento); isômero 1 mostra LCMS Rt = 0,892min em Cromatografia de 5-95 AB 1,5 min, MS (ESI) m/z = 510,3 [M+H]*. RMN 'H (CDCl3 400MHz), 5 7,84 (dd, 1H), 7,60 (dd, 2H) 7,16-7,11 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 4,79-4,77 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,73 (br. S, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,69-2,63 (m, 2H), 2,47 -2,19 (m, 4H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 3H), 1,43 (d, 9H). LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 510. Etapa 3. 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil )Iciclopentóxi]lbenzonitrila
(Composto 14) e <4/2-(3-amino-I-piperidil)-4-(4-fluoro-3-metóxi-fenil)ciclopentóxi] benzonitrila (Composto 15) 14 S 15 S oH o
F F
[00157] A uma solução do isômero 1 do carbamato descrito acima (30 mg) em DCM (2 ml) foi adicionado BBr3 (0,5 ml) a -78ºC. A mistura foi agitada a -78ºC por 1h. A mistura foi vertida em NH4CI aq. (20 ml), pH ajustado = 10 por uso de NaHCO;3 aq., então extraído com DCM (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas e purificadas por HPLC prep. [Método: coluna: Durashell C18 150*25 mm, 5 um, gradiente: 43-73% de B (A = água/0,05% de amônia, B = acetonitrila), taxa de fluxo: ml/min) para gerar o Composto 14 (1,3 mg, 5,6% de rendimento) e o Composto 15 (1,0 mg, 4,1% de rendimento).
[00158] Composto 14: LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 396. RMN !H (CD3OD 400 MHz) 3 7,65 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,70-6,64 (m, 1H), 5,00-4,98 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,93-2,63 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 1H), 2,10- 1,95 (m, 1H), 1,90-1,65 (m, 1H), 1,63-1,49 (m, 1H), 1,24-1,10 (m, 1H).
[00159] Composto 15: LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 410. RMN !H (CD3;OD 400 MHz) à 7,66 (d20, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,83-6,75 (m, 1H), 4,72-4,65 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 1H), 2,35- 2,15 (m, 1H), 2,14-1,95 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 3H), 1,62-1,49 (m, 1H), 1,25-1,13 (m, 1H). Composto 16 Etapa 1. (SR)-1-(2-(2-cloro-4-cianofenóxi)-4-(3-Auorofenil)Iciclopentil)piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00160] A uma solução de F3 (580 mg) em THF (8 ml) foi adicionado NaH (184 mg, 3,0 eq) a 0ºC em porções. Após agitação à mesma temperatura por 30 minutos, 3-cloro-4- fluorobenzonitrila (285 mg, 1,2 eq.) dissolvida em THF (2 ml) foi adicionada em porções. À mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada com NH4CI aquoso (20 ml), diluída com água (50 ml), extraída com acetato de etila (50 ml x 3), seca sobre Na2SO,z. A camada orgânica combinada foi concentrada para dar o éter desejado (920 mg) como óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 514. Etapa 2. Ácido 4-[2-(3-Amino-1-piperidil)-4-(3-fluorofenil)ciclopentóxi]-3-cloro-benzonitrila Composto 16 Cl .
[00161] Uma solução do composto protegido por Boc acima (920 mg) em HClI/dioxano (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2h, em seguida concentrada para produzir um sólido. O sólido foi lavado com acetato de etila (3 x 20 ml), em seguida seco para gerar um resíduo (350 mg, 47%), que foi separado pelo Sistema Preparativo Waters SFC 350 [coluna: AD (250x30 mm, 5 um), condição: etanol a 30%/amônia; taxa de fluxo de amônia: 60 ml/min] para gerar o isômero 1 do Composto 16 (95,7 mg) e um segundo, isômero 2, do mesmo composto (125,1 mg).
[00162] Isômero 1 (Composto 16): LCMS: m/z (ESI) [M+H]* = 414. Isômero mais potente: RMN !H (CD;OD 400 MHz) 5 7,81-7,80 (1H, m), 7,68-7,65 (1H, m), 7,31-7,28 (2H, m), 7,15-6,94 (3H, m), 5,06-4,92 (1H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 3,05-2,95 (1H, m), 2,92-2,72 (2H, m), 2,45-2,36 (1H, m), 2,32-2,00 (4H, m), 1,90-1,51 (4H, m), 1,24-1,1 (1H, m).
[00163] Isômero 2: LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 414. RMN !H (CD;OD 400 MHz) 7,83-7,82 (1H,m), 7,68-7,67 (1H, m), 7,32-7,27 (3H, m), 7,05-7,01 (2H, m), 5,05-4,97 (1H, m), 3,43-3,35 (2H, m), 3,10-2,95 (1H, m), 2,95-2,75 (2H, m), 2,47-2,39 (1H, m), 2,35-2,05 (4H, m), 1,95-1,56 (4H, m), 1,28-1,22 (1H, m).
Composto 17 Etapa 1. 1-(2-(4-cianofenóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)-4, 4-difluorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00164] A uma solução de 4,4-difluoro-1-(4-(4-fluorofenil)-2- hidroxiciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila F2c (250 mg, 1,0 eq.), 4 hidroxibenzonitrila (86 mg, 1,2 eq.) e Ph3P (470 mg, 3,0 eq.) em THF anidro (10 ml) foi adicionado DIAD (485 mg, 4,0 eq.) a 0ºC sob nitrogênio em gotas. A mistura resultante foi agitada a 14-22ºC por 2 h. Após o trabalho padrão, a cromatografia instantânea (éter de petróleo/EA = 90/10 a 80/20) gerou a mistura de produtos isoméricos (220 mg, 71% de rendimento) como um óleo espesso amarelo. Separação pelo Sistema Preparativo Waters SFC 350 (coluna: OJ 250 mm*30 mm*5 um, condição: base-metanol, taxa de fluxo: 60 ml/min) gerou isômero 1 puro (20 mg, pico 1) e isômero 2 (15 mg, pico 2) e uma mistura de dois isômeros (50 mg, pico 3+4) que foi adicionalmente separado por Sistema Preparativo Waters SFC 350 (Coluna: 1C 250 mm*30 mm*10 um, condição: base-metanol, taxa de fluxo: 70 ml/min) para gerar o isômero 3 (15 mg, pico 1 na segunda separação) e o isômero 4 (10 mg, pico 2 na segunda separação). Todos os isômeros foram obtidos como óleos incolores. LCMS para isômero 1: m/z (ESI) [M+H]* = 516 Etapa 2. 4-[2-(3-amino-4, 4-difluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil )ciclopentóxilbenzonitrila Composto 17 T.F eÁÃX- V
É
[00165] A uma solução do isômero 1 acima (20 ma, 1,0 eq.) em diclorometano anidro (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura resultante foi agitada a 16-23ºC por 1h. À mistura foi vertida em solução saturada de NaHCO; (50 ml), extraída com DCM (30 ml x 3), seca sobre sódio anidro sulfato, concentrada. O resíduo foi purificado por pré-HPLC (coluna: Durashell 150*25 mm*5 um, Gradiente: 70%-95% de B (A = 0,05% de amônia/água, B = metanol, taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar o Composto 17 (2,9 mg, 18% de rendimento) como sólido branco após liofilização. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 416 RMN !H
(CD3OD 400 MHz) à 7,68 (d20, 2H), 7,33-7,29 (dd, 2H), 7,12 (d, 2 H), 7,03 (t, 2H), 4,90- 4,85 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,52-2,32 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 1H), 2,07-1,92 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H).
Composto 18 Etapa 1 (SR)-1-(2-(A-cianofenóxi)-4-(4-Auorofenil)Iciclopentil)-5, 5-difluorpiperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00166] A uma mistura de PPh3 (569 mg, 30 eq.) e 4-hidroxibenzonitrila (129 mg, 15 eq.) foi adicionada solução de F2d (290 mg, 10 eq) e DIAD (439 mg, 30 eq.) em 3 ml de THF anidro sob nitrogênio. A solução amarela foi agitada a 17-27ºC por 18h. A solução foi concentrada e purificada por coluna sobre sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc, O a 20% de EA), lavada com solução saturada de carbonato de potássio (3x10 ml) e concentrada para fornecer (3R)-1-(2-(4-cianofenóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)-5, 5-difluorpiperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (328 mg, 88% de rendimento) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 516 Etapa 2. 4-[2-(5-Amino-3, 3-difluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil )ciclopentóxi]lbenzonitrila Composto 18
RF neÃS- TO
É
[00167] A uma solução do composto protegido por Boc acima (328 mg, 1,0 eq.) em 5 ml de DCM foi adicionado 2 ml de TFA. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com HCI aq. e extraído com éter de petróleo/EtOAc (1:1) (20 ml x 3) para remover impurezas. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano (10 m! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para produzir um sólido amarelo (50 mg, rendimento 19%) que foi separado por Sistema Preparativo de SFC MG-II SFC (ChiralPak AD 250 X30mm ID, Soma; Fase móvel: CO7/MeOH (NH;3 aq. a 0,1%) = 70/30 a 60 ml/min) para produzir o Composto 18 (5,2 mg, 10%) como um sólido branco. Um segundo isômero, dados não reportados aqui, também foi isolado. O Composto 18 mostrou: LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 416. RMN !H (CD3OD 400 MHz) 5 7,68 (d, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 4,89-4,84 (m, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,18 (br. 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,39-2,15 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 1H). Composto 19 Etapa dl. SCR)-1-(2-(4-ciano-3-fluorofenoxi)-4-(4-fluorofenil )Iciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00168] A uma solução de F2a (200 mg), 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrila (108 mg, 1,5 eq) e PPh3 (272 mg, 2,0 eq.) em THF (4 ml) foi adicionado DIAD (180 mg, 2,0 eq.) em THF (1 ml) a 0ºC. A mistura foi agitada a 25ºC por 3 dias. A mistura foi diluída com água (20 ml), extraída com EA (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram secas sobre sódio, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EA = 5/1) para gerar o produto (200 mg, 76% de rendimento), que foi separado pelo Sistema Preparativo Waters SFC 350 [coluna: AD (300 mm*50 mm, 10 um), condição: IPA a 35% + NH;3 aq. 80 ml/min] para gerar o isômero 1 (77 mg, 38% de rendimento, Rt = 8,21 minutos) e o isômero 2 (76 mg, 38% de rendimento, Rt = 9,64 minutos). LCMS para ambos os isômeros, m/z (ESI), [mM + Na]* = 520 Etapa 2. Ácido 4-[2-(3-Amino-1-piperidil)-4-(4-fAluorofenil)ciclopentóxi]-2-fluoro-benzonitrila Composto 19
E AD Vo
É
[00169] Uma solução do isômero 1 obtida diretamente acima (77 mg) em DCM (2 ml) e TFA (1 ml) foi agitada a 27ºC durante 30 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por pré-HPLC (método: coluna: Waters Xbridge C18 150*20 mm* 5 um, gradiente: 65-95% de B (A = água/0,05% de amônia, B = metanol), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar o Composto 19 (13,5 mg, 20% de rendimento). LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 398. RMN !'H (CD3OD 400 M HZ) 5 7,65 (t, 1H), 7,32-7,25 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 3H), 6,94 (dd, 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H) , 3,20-3,14 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,25-2,07 (m, 3H), 1,99 (t, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 1H), 1,21-1,11 (m, 1H).
Composto 20 Etapa 1. (3R)-1-(2-(2-cianofenóxi)-4-fenilciclopentil) piperídin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00170] A uma solução agitada de F1 (400 mg) em DMF (3 ml) foi adicionado NaH (133 mg, 3,0 eq) em porções a 0ºC, então após 30 minutos, 2-fluorobenzonitrila (148 mag, 1,1 eq) dissolvida em DMF (2 ml) foi introduzida em gotas e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após o trabalho padrão, a reação foi purificada por cromatografia de coluna (éter de petróleo/EtOAc 1:1) para produzir (3R)-1-(2-(2- cianofenóxi)-4-fenilciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (210 mg, 41% de rendimento). LCMS: m/z (ESI) [M+H]* = 462. Etapa 2. 2-[2-(3-Amino-1-piperidil)-4-fenil-ciclopentóxi]benzonitrila Composto 20 7 o Vo
[00171] A uma solução agitada do produto do experimento precedente (210 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado HCI/dioxano (2 ml, 4M) em temperatura ambiente. Então a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2h, em seguida extraída com diclorometano (15 ml x 3) e então a solução aquosa foi ajustada a pH 8 por adição de solução saturada de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para dar 2-(2-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-4-fenilciclopentilóxi) benzonitrila (93 mg, 56% de rendimento). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 362. Purificação usando-se o Sistema Preparativo Waters SFC 350 neste produto bruto [coluna: OJ (250 nm*30 nm*5 um), condição: etanol a 30%/amônia; taxa de fluxo: 60 ml/min] gerou o Composto 20 (23,2 mg, isômero 1) e um segundo isômero menos potente (10,5 mg, isômero 2).
[00172] Composto 20 (Isômero 1): LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 361. RMN !H (CD3O0D, 400 MHz) 3 7,64-7,60 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 4H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 3H), 2,40-1,60 (m, 9H), 1,22- 1,16 (m, 1H). Isômero 2 LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 362. RMN !H (CD3OD, 40 MHz), à 7,64-7,60 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 4H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,10-7,07 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,01-2,81 (m, 3H), 2,41-1,63 (m, 9H), 1,21-1,13 (m, 1H). Composto 21
1. (3R)-1-(2-(2-cloro-4-cianofenóxi)-4-fenilciclopenti)piperiídin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00173] A uma mistura de NaH (1,1 g, 2,5 eq.) em THF anidro (20 ml) foi adicionada uma solução de F1 (4,0 g, 1,0 eq. 11,1 mmols) em THF (30 ml) gota a gota a 0ºC sob nitrogênio. Após agitação por 0,5 h, uma solução de 3-cloro-4-fluorobenzonitrila (2,0 g, 1,2 eq.) em THF (10 ml) foi adicionada à reação. Após agitação a 17-21ºC por outros 18h, a mistura foi vertida em água (200 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Cromatografia de coluna em sílica-gel (0 a 30% de acetato de etila em éter de petróleo) para gerar (3R)-1-(2-(2-cloro-4-cianofenóxi)-4-fenilciclopentil) piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (460 mg, 8,3% de rendimento) e uma mistura de outros produtos. O isômero 1 foi o produto menos polar observado a partir de TLC. RMN !H (CDCI3 400 MHz), 5 1,45 (9H, s), 1,61-1,85 (4H, m), 2,05-2,46 (4H, m), 2,48 (2H, br s), 2,73 (1H, br s), 3,15-3,25 (1H, m), 3,34-3,42 (1H, m), 3,75 (1H, br s), 4,75 (1H, br s), 4,85 (1H, br s), 7,08-7,15 (1H, m), 7,23-7,26 (3H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 7,66-7,67 (1H, m). Etapa 2. Ácido 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-fenil-ciclopentóxi]-3-cloro-benzonitrila Composto 21 fe] AD Vo
[00174] A uma solução do isômero 1 (610 mg, 1,0 eq. 1, 23 mmol) obtido no experimento precedente em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (3 ml). A solução resultante foi agitada por 0,5 h a 7-17ºC. A solução foi em seguida concentrada, diluída com água (10 ml), basificada com amônia e extraída com DCM (15 ml! x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi diluído com água em seguida secado (liofilização) para produzir o produto final Composto 21 (348,6 mg, 71% de rendimento) como sólido branco. LCMS: Rt = 1,633 em cromatografia de 4,0 min, LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 396. RMN !H (CD3;OD 400 MHz) 3 1,13-1,26 (1H, m), 1,53-1,66 (1H, m), 1,70-1,77 (1H, m), 1,77-1,85 (1H, m), 1,86-1,94 (1H, m), 2,01-2,07 (1H, m), 2,09-2,17 (1H, m), 2,18-2,29 (2H, m), 2,36-2.45 (1H, m), 2,76- 2,83 (1H, m), 2,84-2,92 (1H, m), 2,98-3,05 (1H, m), 3,22-3,39 (2H, m), 4,91-4,95 (1H, m), 7,16-7,22 (1H, m), 7,24-7,33 (5H, m), 7,66 (1 H, dd), 7,80 (1H, d). Composto 22 Etapa 1 (SR,5R)-1-(2-(6-cloro-4-metilpiridazin-3-ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)-5- fluorpiperídin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00175] F2b (950 mg, 2,40 mmol) foi adicionado a NaH (115 mg, 4,79 mmols), 3,6- dicloro-4-metilpiridazina (586 mg, 3,59 mmols) em DMF (8 ml) resfriado a 0ºC por um período de 5 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 2:1) para gerar o produto como óleo amarelo (450 mg, 35,9%); LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 523; RMN !H (400 MHz, DMSO-d6), 5 7,89-7,58 (m, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,11 (td, 2H), 6,79 (dd, 1H), 5,48 (t, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,17 (d, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,36-2,08 (m, 4H), 2,13-1,79 (m, 2H), 1,76-1,47 (m, 2H), 1,43-1,26 (m, 21H). Etapa 2. (3R5R)-1-(2-(6-ciano-I-metilpiridazin-3-ilóxi)-4-(A-Auorofenil)ciclopentil)-5- fAuorpiperidin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00176] O composto 6-cloro-4-metilpiridazin-3-ilóxi (150 mg, 0,29 mmol) obtido acima foi adicionado ao cianeto de zinco (67,3 mg, 0,57 mmol) e 2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i- propil-1,1"-bifenila (18,27 mg, 0,04 mmol) em THF (5 ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 80ºC por 1 hora em seguida evaporada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc = 2:1), para produzir o produto bruto (120 mg, 81%) como um óleo amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 514; básico, HPLC Rt = 1 371 min quiral-HPLC Preparativa [CHIALPAK IE, 2 cm x 25 cm, 5 um; Fase móvel A: hexanos (0,1% DE)-HPLC, Fase móvel B: ELOH-HPLC; Taxa de fluxo: 20 ml/min; gradiente: A:B = 70:30 em 31 min; 220/254 nm] produziu 8 frações cada uma com um ee de >98%; fração 1 (RT1: 9,37 minutos, 10,00 mg, 6,67%) como um sólido branco. Isômero 2 (RT2: 12,16 minutos; 15,00 mg, 10,00%) como um sólido branco. Isômero 3 (RT3: 14,92 minutos; 10,00 mg, 6,67%) como um sólido branco. Isômero 4 (RT4: 17,38 minutos; 10,00 mg, 6,67%) como um sólido branco. Isômero 5 (RT5: 18,6 minutos; 5,00 mg, 3,33%) como um sólido branco. Isômero 6 (RT6: 21,8 minutos; 20,00 mg, 13,33%) como um sólido branco. Isômero 7 (RT7: 23,6 minutos; 15,00 mg, 10,00%) como um sólido branco. Isômero 8 (RT8: 28 minutos; 10,00 mg, 6,67%) como um sólido branco.
Etapa 3. 6-[2-(3-Amino-5-fluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)Iciclopentóxi]-5-metil- piridazina-3-carbonitrila Composto 22
R AV 9 Du NEN o
É
[00177] TFA (0,1 ml, 0,02 mmol) foi adicionado ao isômero 4 obtido acima (8 mg, 0,02 mmol) em DCM (1 ml). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi ajustada a pH = 8 com NH; aq.. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [XBridge Prep. OBD C18
Coluna 30x150 mm, 5 um; Fase móvel A: Água (NH;3 aq. a 0,05%), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 55 ml/min; Gradiente: 35% de B para 55% de B em 7 min; 254/220 nm; Rt: 6,15 minutos). As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o Composto 22 (4,40 mg, 68,3%) como um sólido branco, que provou ser o isômero potente. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 414; RMN !H (300 MHz, CD;OD), 3 7,89 (s, 1H), 7,30-7,30 (m, 2H), 7,07-7,0 (m, 2H), 5,82 (br s, 1H), 5,02 (br s, 1H), 3,58 (br s, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,38-2,13 (m, 6H), 1,85 (m, 2H). RMN !ºF (282 m Hz, CD3OD) 3 -118,834, -185,169. Composto 23 Etapa 1 ((3R)1-(2-((Acloropiridazin-3-i)Óxi)-4-(4-fAuorofenil)ciclopentil)piperiídin-3- il)carbamato
[00178] F2 (500 mg, 1,32 mmol) foi adicionado a PPh3 (520 mg, 1, 98 mmol) e 4- cloropiridazin-3 (2H)-ona (207 mg, 1, 59 mmol) em DCM (8 ml) a 0ºC por um período de minutos sob nitrogênio. DEAD (0,314 ml, 1, 98 mmol) foi então introduzido em gotas. A solução resultante foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 2 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em flash de sílica-gel com gradiente de eluição de 0 a 50% de EtOAc em éter de petróleo para produzir óleo amarelo (1000,0 mg, 154%). O produto bruto foi purificado por Sistema Preparativo Waters SFC 350 [coluna: (R,R) WHELK-01 5/100 Kromasil, 2,11 cm*25 cm (5 um); Fase móvel A: CO>: 65%, Fase móvel B: EtOH-HPLC: 35%; Taxa de fluxo: 45 ml/min; 220 nm; RT1: 4,06; RT2: 4,85)] para gerar o isômero 1 de ((3R)-1-(2-((4-cloropiridazin-3-il)óxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (220 mg, 36,7%, 100% ee) como um sólido amarelo e isômero 2 (240 mg, 40,0%, 96,1% ee) como um sólido amarelo.
[00179] Isômero 1 LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 491; RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) à 8,03 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,17-7,07 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 3,47 (da, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,03 (d, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,53 (s, 1H), 1,37 (s, 9H).
[00180] Isômero 2 LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 491; RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) à 8,04 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,11 (t, 2H), 6,60 (d, 1H), 3,44 (d3H), 3,17
(m, 1H), 2,52 (s, 5H), 2,36-2,14 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,67 (d, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,36 (s, 9H). Etapa 2. L-[2-(A-cloropiridazin-3-1l) óxi-4-(A-Auorofenil)Iciclopentilpiperídin-3-amina Composto 23 Cl! o CID N=N S
F
[00181] A uma solução do isômero 2 (240 mg, 0,49 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 0,49 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida o solvente foi evaporado. A mistura foi ajustada para pH = 8 com HPLC preparativa de NH3H2O [XBridge Prep. OBD C18 coluna 30x150 mm um; Fase móvel A: água (NH3 aq. a 0,05%), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 55 ml/min; Gradiente: 35% de B a 40% de B em 7 minutos; 254/220 nm; Rt: 5,53 minutos) gerou o Composto 23 (128 mg, 67,0%) como um sólido branco, que provou ser o isômero mais potente. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 391; RMN !H (300 MHz, CD30D) 3 8,00 (d20, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,38-7,24 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 1H), 5,71 (ddd, 1H), 3,56 (dt, 2H), 2,98 (d, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,47-2,00 (m, 4H), 1,94-1,34 (m, 5H), 1,11 (d, 1H). RMN *ºF (282 MHz, CD30D) 3 -119,158. Composto 24 Etapa 1. (3R5R)-1-(2-(6-cianopiridazin-3-ilóxi)-4-(4-fAuorfenil )ciclopentil)-S-fuorpiperídin- 3-ilcarbamato de terc-butila
[00182] Uma solução de F2b (26 9, 65,58 mmols) em THF (300 ml) foi resfriada a 0ºC e, em seguida, tratada com hidreto de sódio (4,72 g, 196,73 mmols) e, após 10 minutos, 6- cloropiridazina-3-carbonitrila (10,98 g, 78,69 mmols). A mistura resultante foi agitada a 0ºC por 30 minutos, e rt por 30 minutos. Após o trabalho padrão, o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea de Ci8-flash (0 a 40% de MeCN em água (0,5% de TFA)).
(3R,5R)-1-(2-(6-cianopiridazin-3-ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)-5-fluorpiperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (20,00 g, 61,1%) foi obtido como um sólido branco. O produto foi adicionalmente purificado por Sistema Preparativo Waters SFC 350 [(Coluna: Lux Soma Cellulose-4, 5*25 cm, 5 um; Fase móvel A: CO>: 60%, Fase móvel B;: MeOH: 40%; Taxa de fluxo: 150 ml/min; 230 nm; RT1: 6,52; RT2: 7,27)] para fornecer o isômero 1: (7,00 g, 96,8% ee) e o isômero 2: (10,00 g, 95,5% ee) como sólidos brancos. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 500.
Etapa 2. 6-[2-(3-amino-5-fluoro-1-piperidil)-4-(A-Auorofeni)ciclopentóxilpiridazina-3-carbonitrila Composto 24
FR AY O Du N=N o
F
[00183] Dimetilssulfano (30 ml, 3994 mmols) e TFA (30 ml, 392,03 mmols) foram adicionados em gotas em bateladas para o isômero 2 obtido no experimento precedente (10 g, 20,02 mmol) em DCM (100 ml) a 25ºC. A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2h e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de C18-flash (10 a 30% de MeCN em água (0,05% de TFA)) gerou o Composto 24 (9,00 g, 82%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 400; RMN *H (300 MHz, CDBOD), 5 8,03 (d20, 1H), 7,46-7,23 (m, 3H), 7,14-6,97 (m, 2H), 5,87 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,51-3,36 (m, 1H), 3,31 (d, 2H), 3,08-2,83 (m, 1H), 2,73 (d, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,29 (tt, 3H), 1,93 (da, 2H). RMN *ºF (376 MHz, CD3OD) ô -77,3, -118,76, -185,06 Composto 25 Etapa 1 (3R)I1-(2-(5-cloropiridazin-3-ilóxi)-4-(A-Auorofenil)ciclopentil) piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00184] DTAD (487 mg, 2,11 mmols) foi adicionado a 5-cloropiridazin-3 (2H)-ona (207 mg, 1, 59 mmol), F2a (400 mg, 1, 06 mmol) e PPh3 (554 mg, 2,11 mmols) em DCM (20 ml). A mistura resultante foi agitada a 30ºC por 2 horas e em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna em flash C18 (40 a 42% MeCN em água (modificada com NH;3 aq. a 0,1%) forneceu o produto desejado (450 mg, 87%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 492; RMN !H (300 MHz, CD3O0D) à 1,20-1,32 (m, 1H), 1,44 (d, 10H), 1,49 (d, 1H), 1,62-1,94 (m, 4H), 1,95-2,17 (m, 3H), 2,16-2,46 (m, 2H), 2,68-2,98 (m, 2H), 3,55 (dt, 3H), 5,64 (tt, 1H), 6,97-7,15 (m, 3H), 7,26-7,37 (m, 2H), 812 (t, 1H). Etapa 2. (SR)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-(5-fAuorpiridazin-3-ilóxi)ciclopentil)piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00185] KF (237 mg, 4,07 mmols) foi adicionado ao composto de piperidin-3-ilcarbamato anterior (400 mg, 0,81 mmol) em DMSO (10 ml). A mistura resultante foi agitada a 100ºC por 72 horas, então diluída com DCM (20 ml) e lavada com água (25 ml x 3). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO;, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. HPLC preparativa [XBridge Prep OBD C18 Coluna 19*250 mm, 5 um; Fase móvel A: água (NH;3 aq. a 0,05%), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 66% de B para 66% de B em 8 min; 220,254 nm; Rt: 6,57-7,18 min] gerou (3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-(5- fluorpiridazin-3-ilóxi)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (60,0 mg, 15,52%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 475. Etapa 3: L-[4-(4-fluorofenil)-2-(5-fAuorpiridazin-3-1l) óxi-ciclopentilpiperidin-3-amina Composto 25 a O (No n*
NEN S F
[00186] TFA (3 ml, 0,13 mmol) foi adicionado ao carbamato obtido acima (60 mg, 0,13 mmol) em DCM (15 ml). A solução resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. HPLC preparativa [Coluna XSelect CSH Prep C18 OBD Coluna, 5 um, 19*150 mm; Fase móvel A: água (0,05% TFA), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 25 ml/min; Gradiente: 15% de B para 25% de B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 4,42 min] gerou o Composto 25, (R)1-((1S8,2S,AR)-4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorpiridazin-3- ilóxi)ciclopentil)piperidin-3-amina (20,00 mg, 42,2%) como um óleo incolor. LCMS: m/z (ESD), [M+H]* = 375; RMN !H (300 MHz, CD3OD) 5 8,23 (d, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,01- 7,07 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,08-3,58 (m, 4H), 2,89-2,91 (m, 2H), 2,59 (s, 1H), 2,32-2,36 (m, 1H), 2,17-2,27 (m, 1H), 1,85-2,03 (m, 3H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,63-1,66 (m, 1H). RMN 4ºF (300 MHz, CD3OD) 5 -77.16, -111.97.
[00187] 19F RMN (300 MHz, CDBOD), 3 -77 16, -111,97 Composto 26 Etapa 1 (SR)-1-(2-(5-cCianopiridin-2-ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00188] A uma mistura de F2a (360 mg, 0,95 mmol), 6-hidroxinicotinonitrila (114 mag, 0,95 mmol), PPh3 (499 mg, 1, 90 Mmol) em THF (25 ml), foi adicionado DTAD (438 mg, 1, 90 mmol). Após agitação por 16 horas, o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (EtOAc: éter de petróleo = 1:2), para produzir o produto terc-butila (280 mg, 61, 3%) como um óleo amarelo. HPLC preparativa para produzir a fração 1 (120 mg, 33,8%) como um sólido branco e fração 2 (70,0 mg, 19,69%) como um sólido branco.
[00189] — Fração1:RMNH(300 MHz, CDC), 5 8,67-8,76,8,13 (1 H, s), 7,61-7,71 (1 H, m), 7,28-7,40 (2 H, m), 7,12 (2 H, t), 6,61 (1 H, s), 6,48 (1 H, dd), 5,33 (1 H, s), 3,54 (2 H, d), 3,26 (2 H, s), 2,77 (1 H, s), 2,15 (4 H, S), 1, 61 (7 H, s), 1, 35 (9H, s), 1, 20 (1 H, m). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 481.
[00190] — Fração2: RMN!H (300 m Hz, CDCI3), 5 1,33 (9 H, d), 1,75 (4H, s), 2,13 (3H, s), 5,69 (1 H, s), 6,99-7,19 (3H, m), 7,29-7,40 (2 H, m), 8,17 (2 H, d), 8,72 (1 H, s); LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 481. Etapa 2. Ácido 6-(2-((R)-3-aminopiperídin-1-1[)-4-(4-fluorofenil)ciclopentiloxi)nicotinonitrila Composto 26
=N o
É
[00191] A uma solução da fração 2 acima (70 mg, 0,15 mmol) em DCM (15 ml), foi adicionado TFA (0,15 ml, 1,95 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25ºC por 1 hora e concentrada até a secura. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa, [água (contendo NH;3 aq. a 0,05%) e gradiente de MeCN) para gerar um sólido branco (50,0 mg, 90%), que foi adicionalmente purificado por HPLC quiral preparativa para produzir o isômero 1 de 6- (2-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-4-(4-fluorofenil)ciclopentiloxi) nicotinonitrila, Composto 26 (22,70 mg, 32,4%) como um sólido branco e isômero 2 (15,50 mg, 22,14%). O composto 26 mostrou: RMN !*H (300 MHz, CD3OD), 5 1,24 (1 H, t), 1,49-1,81 (3H, m), 1,89 (1 H, dq), 2,02-2,29 (4 H, m), 2,34-2,49 (1 H, m), 2,79-2,93 (2 H, m), 3,01 (1 H, d), 3,11-3,41 (2 H, m), 5,60 (1 H, ddd), 6,88-7,09 (3H, m), 7,22-7,36 (2 H, m), 7,98 (1 H, dd), 8,56 (1 H, dd). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 381.
[00192] Isômero 2: RMN *H (300 MHz, DMSO-dg), 5 1,17 (1 H, td), 1,53-2,28 (9 H, m), 2,32-2,47 (1 H, m), 2,78-2,93 (2 H, m), 3,01 (1 H, d), 3,09-3,39 (1 H, m), 5,58 (1 H, d), 6,89- 7,07 (3H, m), 7,28 (2 H, dd), 7,97 (1 H, dt), 8,55 (1 H, d). LCMS: m/z (ES), [M+H]* = 381.
Composto 27 Etapa 1 (SR)-1-(2-(6-cCianopiridin-3-ilóxi)-4-(A-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00193] F2a (226,8 mg, 0,60 mmol), 5-hidroxiicolinonitrila (86 mg, 0,72 mmol) e RIP3R (393 mg, 1, 50 mmol) em DCM (10 ml) foram reagidos a 0ºC com DTAD (276 mg, 1,20 mmol). A reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente por 2h. Após trabalho padrão, cromatografia de coluna em flash C18, (0 a 45% MeCN em água (NH; aq. a 0,1%) gerou o (3R)-1-(2-(6-cianopiridin-3-ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila (160 mg, 55,6%) como um sólido vermelho claro. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 481,30. HPLC quiral preparativa [(Coluna Chiralpak IA, 2*25 cm, 5 um;
Fase móvel: fase A: hexanos-HPLC fase B: Gradiente de EtOH-HPLC; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: A:B = 90:10 em 12,5 min; 254/220 nm; RT1: 11,13; RT2: 14,44)] produziu duas frações contendo o isômero 1 (30 mg, 0,06 mmol) e o isômero 2 (30 mg, 0,06 mmol) como sólidos brancos. Etapa 2. 6-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil )Iciclopentóxi]piridina-3-carbonitrila Composto 27 =N S
É
[00194] A uma solução agitada do isômero 1 (30 mg, 0,06 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,66 ml) à temperatura ambiente por 16h. A purificação por HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18 OBD, coluna 5m, diâmetro de 19 mm, comprimento de 150 mm, água (contendo TFA a 0,05%)/MeCN)) gerou o Composto 27, (24,00 mg, 90%) como um sólido branco que provou ser o isômero mais potente. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 381; RMN !H (300 MHz, CD30D) 5 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (dd, 2H), 7,16-6,97 1H), 4,92 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,93 (d, 1H), 2,61 (d, 3H), 2,38 (dt, 1H), 2,21 (t, 2H), 2,05-1,76 (m, 3H), 1,77-1,48 (m, 2H).
Composto 28 Etapa 1. 1-((1R)-4-(4-fluorofenil)-2-(piridazin-3-ilóxi)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00195] DIAD (427 mg, 2,11 mmols) PPF13 (554 mg, 2,11 mmols), piridazin-3 (2H)- ona (152 mg, 1, 59 mmol) e F2a (400 mg, 1, 06 mmol) em DCM (10 ml) foram reagidos sob condições padrão de Mitsunobu. Após 2h em temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna em flash C18, (45 a 50% MeCN em água (modificado com NH;3 aq. a 0,1%)) gerou ((3R)-1-(4-(4-fluorofenil)-2-(piridazin-3- ilóxi)ciclopentil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (400 mg, 83%) como um sólido amarelo. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 457; RMN *H (300 MHz, CD30D) 3 1,17-1,33 (m, 1H),
1,45 (d, 9H), 1,51-2,14 (m, 4H), 2,18-2,50 (m, 2H), 2,66-2,90 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,49-3,66 (m, 3H), 5,64-5,79 (m, 1H), 6,93-7,12 (m, 3H), 7,26-7,49 (m, 3H), 8,09 (ddd, 1H). HPLC quiral preparativa [Chiralpak IB, eluindo isocraticamente com IPA a 40% em hexanos (modificado com DEA a 0,1%) como eluente] produziu o isômero 1 de 1-((1R)- 4-(4-fluorofenil)-2-(piridazin-3-ilóxi)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (180 mg, 45,0%, 99,5% ee) como um sólido amarelo e isômero 2 (180 mg, 45,0%, 99,5% ee) como um sólido amarelo. LCMS (para ambos os isômeros) m/z (ESI), [M+H]* = 457. Etapa 2. Composto de L-[4-(4-fluorofenil)-2-piridazin-3-ilóxi-ciclopentil] piperiídin-3-amina Composto 28 (o CID
NEN S É
[00196] TFA (2 ml, 25,96 mmols) foi adicionado ao isômero 1 obtido acima (180 mg, 0,39 mmol) em DCM (10 ml). A mistura resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [Xselect CSH OBD Coluna 30*150 mm, 5 um; Fase móvel A: água (0,05% TFA), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 11% de B para 21% de B em 7 min; 254; 220 nm; Rt: 5,57 minutos] para gerar o Composto 28 (240 mg, 70,7%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 357; RMN !H (300 m Hz, CD3OD) 3 1,56- 1,75 (m, 1H), 1,82-2,31 (m, 5H), 2,47 (ddd, 1H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,93 (t, 1H), 3,08 (t, 1H), 3,66 (dtd, 4H), 4,32 (dt, 1H), 5,99 (ddd, 1H), 6,99-7,14 (m, 1H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H). RMN *ºF (300 MHz, CDBOD), 5 -77,173 (m.1313F), -118,21 (s, 1F). Composto 29 Etapa 1. (3R5R)-5-fluoro-1-(4-(4-Auorofenil)-2-(trifluormetil-pirimidin-A-ilóxi)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila
[00197] DTAD (581 mg, 2,52 mmols) foi adicionado a F2b (500 mg, 1, 26 mmol), pirimidin-4-0l (145 mg, 1,51 mmol) e PPh3 (827 mg, 3,15 mmols) em DCM (15 ml) a 0ºC por um período de 5 minutos. A solução resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Cromatografia de coluna em flash C18 (40 a 50% de água em MeCN) forneceu a fração 1 (pico anterior: 200 mg, 33,4%) como um óleo incolor e a fração 2 (pico posterior: 300 mg, 50,1%) como um sólido branco. A fração 2 foi adicionalmente separada e purificada por HPLC quiral preparativa em uma coluna CHIRALPAK IA-3, eluindo isocraticamente com PA a 50% em éter de petróleo (modificado com dietilamina) como eluente. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secura para produzir o isômero 1 de ((3S,5R)-5-fluoro-1-((1S,2S,4R)-4- (4-fluorofenil)-2-((pirimidin-4-ilóxi)ciclopentil)piperidin-3-il)carbamato de terc-butila (160 mg, 41%, 100% ee) como um sólido branco e isômero 2 (110 mg, 28,2%, 99,6% ee) como um sólido branco. LCMS para ambos os isômeros: m/z (EST), [M+H]* = 475. Etapa 2. 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirimidin-4-ilóxi-ciclopentilIpiperidin-3-amina Composto 29
FR (Ds %
F
[00198] TFA (3 ml, 0,34 mmol) foi adicionado ao isômero 1 acima (160 mg, 0,34 mmol) em DCM (15 ml). A solução resultante foi agitada a 25ºC por 2 horas. HPLC preparativa [XBridge Prep OBD C18 Coluna 30x150 mm soma; Fase móvel A: água (NH3 aq. a 0,05%), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 60 ml/min; Gradiente: 28% de B para 40% de B em 7 minutos; 254/220 nm; Rt: 5,95 minutos] gerou o Composto 29 como um sólido branco (75,0 mg, 59,0%). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 375; RMN !H (300 MHz, CD3;OD) 5 8,75 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 7,38-7,24 (m, 2H), 7,09-6,89 (m, 3H), 5,62 (ddd, 1H), 4,90 (d, 0,5
H), 4,76 (s, 0,5 H), 3,35 (s, 1H), 3,30-3,01 (m, 4H), 2,51-1,96 (m, 6H), 1,77 (td, 1H), 1,44 (dt, 1H). RMN *ºF (300 MHz, CD3O0D) 3 -183,07, -119,12. Composto 30 Etapa 1 (SR)-1-(2-(5-bromopirimidin-2-ilóxi)-4-(A-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00199] A uma solução de F2a (900 mg, 2,38 mmols) em DMF (6 ml) foi adicionado NaH (190 mg, 4,76 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 minutos, em seguida 5-bromo-2-cloropirimidina (690 mg, 3,57 mmols). Após 8h, a mistura de reação foi extinta com NH4CI saturado (aq). (30 ml) e extraída com DCM (2 x 20 ml), a camada orgânica foi seca sobre NazSOs, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. TLC preparativa (EtOAc: éter de petróleo = 1: 2) gerou o produto (500 mg, 39,3%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 379, Etapa 2. (SR)-1-(2-(5-cianopirimidin-2-ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00200] A uma solução do carbamato acima (330 mg, 0,62 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado ZN(CN), (145 mg, 1, 23 mmol) e zinco (4,03 mg, 0,06 mmol) à temperatura ambiente. Pd>DBA3 (106,8 ma, 0,12 mmol) e DPPF (137 mg, 0,25 mmol) foram então adicionados e a reação agitada por 3 horas a 120ºC. Após diluição com EtOAc (20 ml) e lavagem (água (10 ml x 2), salmoura saturada (10 ml!)), os orgânicos combinados foram secos e evaporados. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (DCM: MeOH = 50:1), para produzir um produto bruto (200 mg, 67,4%) como um sólido amarelo. HPLC quiral preparativa (Coluna: CHIRAL Cellulose-SB tamanho: 0,46*15 cm; 3 um. Fase móvel: Hexanos (0,1% de DEA): IPA = 80: 20; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Detector: UV -254 nm; RT1: 7,353; RT2: 8,710) forneceu isômero 1 de (R)-1-((1S,2S,4R)-2-(5-cianopirimidin-2- ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (120 mg, 57,1%, 100% ee) e isômero 2 (50,0 mg, 23,81%, 98,7% ee) como sólidos brancos. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 482. Etapa 3. 2-[2-(3-amino-I1-piperidil)-4-(4-fluorofenil )ciclopentóxi]lpirimidina-5-carbonitrila Composto 30
N (Dm
TZ É
[00201] A uma solução do isômero 1 acima (120 mg, 0,25 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,66 ml) em temperatura ambiente. Após agitação por 16h e trabalho padrão, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: XSelect CSH Prep C18 OBD Coluna, 5 um, 19*150 mm; Fase móvel A: Waters (0,1% FA), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 2% de B para 27% de B em 7 min; 220,254 nm) para fornecer o Composto 30 (100 mg, 93%), como um sólido branco, que provou ser o isômero potente. RMN !H (300 MHz, CD;OD), õ 8,98 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 5,59 (d, 1H), 3,42 (br s, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,96 (d, 1H), 2,85-2,67 (m, 1H), 2,67-2,51 (m, 2H), 2,43 (d, 2H), 2,05-1,46 (m, 5H). LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 382. Composto 31 Etapa A (SR)-1-(2-(5-bromopirimidin-2-ilóxi)-4-(A-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00202] A uma solução de F2a (900 mg, 2,38 mmols) em DMF (6 ml) foi adicionado NaH (190 mg, 4,76 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 minutos, então 5-bromo-2-cloropirimidina (690 mg, 3,57 mmol) foi introduzido. A reação foi processada após agitação de 8h. Purificação por HPLC preparativa para gerar o produto (500 mg, 39,3%) como um sólido branco. Este produto bruto foi adicionalmente purificado por HPLC quiral preparativa [CHIRAPAK IC-3 size: 0,46*10 cm; 3 um. Fase móvel: Hexanos (DEA à 0,1 %):EtoH = 80:20; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Detector: 254 nm; RT1: 4,759; RT2: 5,595) para produzir isômero 1 de (3R)-1-(2-(5-cianopirazolin-2-ilóxi)-4-(4- fluorofenil)ciclopentil) piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (100 mg, 55,6%, 99,9% ee), e isômero 2 (50,0 mg, 27,8%, 100% ee) como sólido branco. Etapa 2. 5-[2-(3-Amino-1-piperidil)-4-(A-fluorofenil )Iciclopentóxilpirazina-2-carbonitrila Composto 31
" %Z F
[00203] A uma solução do isômero 2 obtida acima (50 mg, 0,10 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (0,5 m1,6,5 mmols) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 2h, em seguida submetida a trabalho padrão. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa [XBridge Prep C18 OBD Coluna, 5 um, 19*150 mm; Fase móvel A: Waters (10 mmol/L De NH4HCO3), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 20% de B para 33% de B em 20 min; 254/220 nm para gerar o Composto 31 (30,0 mg, 76%) como um sólido branco LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 382,4 ; RNM !H (400 MHz, CD;OD) 3 8,64 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,04 (t, 2H), 5,65-5,53 (m, 1H), 3,51-3,35 (m, 3H), 2,93 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,20 (dd, 2H), 2,02-1,89 (m, 1H), 1,89-1,72 (m, 1H), 1,65 (d, 2H). Composto 32 Etapa 1 (SR)-1-(2-(2-cianopirimidin-5-ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperídin-3- ilcarbamato de terc-butila
[00204] A uma solução de F2a (260 mg, 0,69 mmol), 5-hidroxipirimidina-2-carbonitrila (100 mg, 0,82 mmol) e Ph3P (270 mg, 1, 03 mmol) em DCM (10 ml) a 0ºC, foi adicionado DTAD (237 mg, 1, 03 mmol). A mistura foi agitada por 2h a 25ºC. A mistura de reação foi extinta com NaHCO;3 saturado (100 ml), extraída com DCM (2 x 50 ml), em seguida seca e evaporada para produzir uma goma laranja. HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18 OBD, 5 um de sílica, 19 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento, água (contendo gradiente NH3 a 0,05%)/MeCN) gerou o produto (190 mg, 57,4%) como um sólido branco. LCMS: m/z (ESI), [M+H]* = 482. HPLC quiral preparativa [Coluna: CHIRAPAK 1C, 0,2 cm
1.D*25 cm L; Fase móvel A: hexanos-HPLC, Fase móvel B: ELOH-HPLC; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: A:B = 85:15 em 24 minutos; gerou o isômero 1 de (3R)-1-(2-(2- cianopirimidin-5-ilóxi)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil)piperidin-3-ilcarbamato — de —terc-butila
(primeira fração; 95 mg, 50,0%, 100% ee) e isômero 2 (segunda fração; 100 mg, 52,6%, 88,6% ee). Etapa 2. 5-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil )ciclopentóxilpirimidina-2-carbonitrila Composto 32
AD II S É
[00205] A uma solução do isômero 2 (100 mg, 0,21 mmol) obtida acima em DCM (10 ml) foi adicionado TFA (0,66 ml) a 25ºC. A mistura de reação foi agitada por 16h então processada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: XSelect CSH Prep C18 OBD Coluna, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel A: Waters (0,05% TFA), Fase móvel B: MeCN; Taxa de fluxo: 20 ml/min; Gradiente: 10% de B para 32% de B em 7 min; 254; 220 nm) para gerar o Composto 32 (80 mg, 51, 6%) como um sólido branco. LCMS: m/z (EST), [M+H]* = 382; RMN !H (300 MHz, CD3OD) 3 8,63 (s, 2H), 7,42-7,26 (m, 1H), 7,13- 6,97 (m, 2H), 5,57-5,40 (m, 1H), 4,08 (ddd, 1H), 3,76-3,36 (m, 5H), 3,11 (q, 2H), 2,63 (ddd, 1H), 2,35 (dtd, 2H), 2,23-2,01 (m, 3H), 2,01-1,81 (m, 1H), 1,70 (dd, 1H). RMN 2ºF (282 MHz, CD3OD), 5 -77,14, -118,01. Estudos cristalográficos de Raios-X do composto 10, Forma A
[00206] A amostra do Composto 10 obtida conforme descrito acima foi montada em uma placa de cristal de silício simples (SSC), e a difração de raios-X em pó foi registrada com um Theta-Theta PANanalytical XPert PRO (comprimento de onda de raios-X 1,5418, À uma radiação Cu filtrada com níquel, voltagem de 45 kV, emissão de filamentos 40 mA). A divergência variável automática e as fendas anti-dispersão foram usadas e as amostras foram giradas durante a medição. As amostras foram escaneadas a partir de 2-50º 2-teta utilizando-se uma largura de etapa de 0,013ºC e um tempo de medição de etapa de 233 segundos utilizando-se um detector PIXCEL (comprimento ativo 3,35º 2 Teta).
[00207] Os 13 picos de difração de pó de raios-X mais proeminentes para o Composto 10, Forma A, são reportados na Tabela 1 acima, os valores de intensidade relativa da Tabela 1 são designados de acordo com as definições da Tabela 3 abaixo.
Tabela 3 % Intensidade Relativa* Definição -100 vs (muito forte) 10-25 s (forte) 3-10 m (médio) 1-3 Ww (fraco) *As intensidades relativas são derivadas de difractogramas medidos com fendas fixas.

Claims (22)

Reivindicações
1. COMPOSTO de Fórmula 1 (R),
RX GI (3
D (R% Fórmula 1 caracterizado por: X ser a) O, e R! ser um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros selecionado a partir de fenila, piridila, pirimidila, pirazinila ou piridazila, em que Rº é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Y selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, CN, OH, alquila-C1-3-O0-, OCF3, alquila-C1-3, C(O)NH>2, CF3 ou ciclopropila; ou b) NR?, e em que N, R! e Rº juntos formam um heterociclo aromático de 5 membros que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes Y que são selecionados independentemente a partir de F, Cl, CN, Ou Me; R3 é selecionado independentemente a partir de F, Cl, CN, metila, metóxi, hidróxi e etinila; Rº é selecionado independentemente a partir de F ou CI ligado a C2, C4 ou C5 do anel de piperidina; e os números inteiros a e b são selecionados independentemente a partir de O, 1 ou2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo piperidina e o grupo XR! estarem na configuração trans.
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a piperidina e o grupo fenila estarem na configuração cs.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por um substituinte Rê estar para- em relação a ligação ao anel ciclopentano.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o substituinte R$ ser Fe a = 1,
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado por X ser O.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o anel aromático ou heteroaromático de 6 membros Rº ser selecionado a partir de fenila, piridila, pirimidila, pirazinila ou piridazila e por R! ser substituído com pelo menos um substituinte Y selecionado a partir de Me, Cl, Fe CN.
8. COMPOSTO, de acordo com qualquer das reivindicações 1 à 5, caracterizado por X ser NR?.
9, COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o heterociclo aromático de 5 membros compreendendo NR!R? ser não substituído.
10. "COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por o heterociclo aromático de 5 membros compreendendo NR'R? ser selecionado a partir de pirrol, imidazol, pirazol e 1,2,4-triazol.
11. — COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir de: 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(triazol-2-il)ciclopentil ]piperidin-3-amina; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-4-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-3-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirrol-3-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]Jtriazol-4-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-5-fluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-4-carbonitrila; 1-[2-(3-amino-4,4-difluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]pirazol-4-carbonitrila; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-ciclopentilJpiperidin-3-amina; 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirazol-1-il-ciclopentil Jpiperidin-3-amina; B5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil]piperidin-3-amina; B5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazolidin-2-il)ciclopentil]piperidin-3-amina; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(tetrazolidin-2-il)ciclopentil]piperidin-3-amina; 1-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentil]-1,2,4-triazol-3-carbonitrila;
4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluoro-3-hidróxi-fenil)ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluoro-3-metóxi-fenil)ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(3-fluorofenil)ciclopentoxi]-3-cloro-benzonitrila; 4-[2-(3-amino-4,4-difluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(5-amino-3,3-difluoro-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentoxi]-2-fluoro-benzonitrila; 2-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-fenil-ciclopentóxi]benzonitrila; 4-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-fenil-ciclopentóxi]-3-cloro-benzonitrila; 6-[2-(3-amino-5-fluoro-1 -piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]-5-metil-piridazina-3- carbonitrila; 1-[2-(4-cloropiridazin-3-il) óxi-4-(4-fluorofenil)ciclopentil piperidin-3-amina; 6-[2-(3-amino-5-fiuoro-1 -piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclóxi piridazina-3-carbonitrila; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-(5-fluorpiridazin-3-il)óxi-ciclopentil]piperidin-3-amina; 6-(2-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-4-(4-fluorofenil)ciclopentiloxi)nicotinonitrila; 6-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxilpiridina-3-carbonitrila; 1-[4-(4-fluorofenil)-2-piridazin-3-ilóxi-ciclopentil]piperidin-3-amina; 5-fluoro-1-[4-(4-fluorofenil)-2-pirimidin-4-ilóxi-ciclopentil]piperidin-3-amina; 2-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]pirimidina-5-carbonitrila; 5-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]pirazina-2-carbonitrila; e 5-[2-(3-amino-1-piperidil)-4-(4-fluorofenil)ciclopentóxi]pirimidina-2-carbonitrila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. — (SR,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)ciclopentil)piperidin-3-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13º FORMA CRISTALINA de (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4- fluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina.
14. — FORMA FÍSICA A DE (3R,5R)-5-fluoro-1-((1R,2R,45)-4-(4-fluorofenil)- 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclopentil)piperidin-3-amina.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou forma física deste, conforme descritos em qualquer das reivindicações 1 a 14, e pelo menos um diluente, excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável.
16. — COMPOSTO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou forma física deste, conforme descritos em qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para uso na fabricação de um medicamento, opcionalmente em que o medicamento é para o tratamento da doença renal.
17. — COMPOSTO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou forma física deste, conforme descritos em qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
18. — COMPOSTO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou forma física deste, conforme descritos em qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para uso no tratamento ou profilaxia de doenças e condições em que a inibição de TRPC6 e/ou TRPC3 é benéfica.
19. — COMPOSTO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou forma física deste, conforme descritos em qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para uso no tratamento de doença renal, opcionalmente em que a doença é a glomeruloesclerose segmentar focal (FSGS) com um ganho de TRPC6 de mutação de função.
20. MÉTODO DE TRATAMENTO, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou forma física deste, conforme descritos em qualquer das reivindicações 1 a 14, a um paciente em necessidade do mesmo.
21. MÉTODO DE TRATAMENTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o paciente ter a necessidade de doença renal, opcionalmente em que a doença é a glomeruloesclerose segmentar focal com um ganho de TRPC6 de mutação de função.
22. — PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO de Fórmula 1, caracterizado por envolver a etapa
(R) (RR) o.
ÕÔ HO, N No . N oH s P P Ã ” ; Br o O S Ã + + : H r “O : : m O Q (RA (Rh em que por P é um grupo protetor e os grupos restantes são conforme a reivindicação 1.
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