CN116685313A - 用于治疗神经变性疾病的含有茚满基的羧酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于调节S1P5的化合物和其组合物。在一些实施方案中，所述化合物和其组合物被提供用于治疗神经系统疾病。

Description

用于治疗神经变性疾病的含有茚满基的羧酸化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月23日提交的美国临时申请号63/130,023的优先权，将所述临时申请出于任何目的通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本总体上涉及化合物、组合物和其制备方法以及所述化合物和组合物用于治疗神经变性疾病的用途。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(S1P；(2S,3R,4E)-2-氨基-3-羟基十八-4-烯基-1-磷酸)是通过细胞中鞘脂的代谢更新和通过分泌的鞘氨醇激酶的胞外作用合成的生物活性鞘脂。S1P结合并且刺激内皮细胞分化基因家族的成员(EDG受体)，所述成员是位于质膜的G蛋白偶联受体。此受体家族的五个成员是S1P1(EDG-1)、S1P2(EDG-5)、S1P3(EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5(EDG-8)。S1P介导众多种细胞反应，包括增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装、以及形态发生。
S1P5主要在中枢神经系统中表达。具体地，S1P5在少突胶质细胞(少突胶质)和少突胶质细胞祖细胞中高度表达(Jaillard,C.等人,J.Neuroscience,2005,25(6),1459-1469；Novgorodov,A.S.等人,FASEB J.,2007,21,1503-1514)。少突胶质细胞是通过结合神经细胞的轴突形成髓鞘(髓磷脂)的胶质细胞。结合S1P5的化合物可以调节S1P5的功能并且可以用于治疗神经变性疾病。
因此，在一方面，本文提供了调节S1P5的化合物，用于治疗神经变性疾病。
发明内容
在某些实施方案中，本文描述了用于调节S1P5的化合物和其组合物。在各种实施方案中，所述化合物和其组合物可以用于治疗神经变性疾病。
通过参考具体实施方式和实施例可更全面理解本发明实施方案，具体实施方式和实施例旨在举例说明非限制性实施方案。
示例性实施方案包括以下。
实施方案1.在一些实施方案中，本文提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(Y)C(X)-或键；
X和Y独立地是H、O、H2或不存在；
是单键、双键或三键；
R1是C6-C10芳基、稠合双环8至10元杂芳基或稠合双环8至10元杂环基，其各自任选地被1-5个R'基团取代，其中所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自氮和氧的杂原子；
每个R’独立地是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是-(CH2)x-CO2H或
或在R2与R3之间的虚线表示环结构，其中R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分；
x是1-5；并且
每个R4独立地是-CO2H、卤代基或C1-C6烷基，
或两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(Y)C(X)-。
实施方案3.根据实施方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C≡C-、-HC＝CH-或-CH2CH2-。
实施方案4.根据实施方案2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。
实施方案5.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是键。
实施方案6.根据实施方案1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基、与环烷基稠合的苯基、稠合双环9元杂芳基或稠合双环9元杂环基，其各自任选地被1-3个R'基团取代，其中所述杂环基和杂芳基含有1-2个选自氮和氧的杂原子。
实施方案7.根据实施方案1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R’独立地是卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基。
实施方案8.根据实施方案7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R'独立地是Cl、F、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-OCH3或环丙基。
实施方案9.根据实施方案6-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H或C1-C3烷基；
R3是-(CH2)x-CO2H或并且
x是1-3。
实施方案11.根据实施方案10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H或甲基；并且
R3是-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-(CH2)3CO2H或
实施方案12.根据实施方案11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
实施方案13.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-3个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
实施方案14.根据实施方案13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被1-3个R4基团取代，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
实施方案15.根据实施方案1-9、13和14中任一项所述的化合物，其中：
每个R4独立地是-CO2H、卤代基或C1-C3烷基，
或两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基，
其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
实施方案16.根据实施方案15所述的化合物，其中：
每个R4独立地是-CO2H、F或甲基，
或两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基、螺环丁基或桥接环戊基，其各自任选地被-CO2H取代，
其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
实施方案17.根据实施方案1-9和13-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
是/>
实施方案18.根据实施方案1-9和13-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)：
实施方案19.根据实施方案1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIa)或(IIIb)：
实施方案20.一种选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
实施方案22.一种调节鞘氨醇1-磷酸受体5(S1P5)的方法，所述方法包括使S1P5与有效量的根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案21所述的药物组合物接触。
实施方案23.一种治疗有需要的受试者的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施方案1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方案21所述的药物组合物。
实施方案24.根据实施方案23所述的方法，其中所述神经系统疾病是阿尔茨海默病或多发性硬化。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“包括”和“包含”可以互换使用。术语“包括”和“包含”应解释为指定所提及的陈述特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包括”和“包含”旨在包括术语“由......组成”所涵盖的例子。因此，可以使用术语“由......组成”代替术语“包括”和“包含”以提供本发明的更具体实施方案。
术语“由......组成”意指，主题具有组成其的所述特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一个实施方案中，术语“由......组成”在任何随后的陈述的范围内不包括任何其他特征或组分，除了对将实现的技术效果来说不是至关重要的特征或组分。
如本文所用，术语“或”应被解释为包含性的“或”，其意指任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下各项中的任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当要素、功能、步骤或动作的组合在某种程度上固有地相互排斥时，才会出现该定义的例外情况。
在本说明书中，除非另有指示，否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围理解为包括所列举的范围内的任何整数和(当适当时)其函数(诸如整数的十分之一和百分之一)的值。此外，除非另有指示，否则本文所列举的与任何物理特征(诸如聚合物亚基、尺寸或厚度)相关的任何数字范围理解为包括所列举的范围内的任何整数。如本文所用，除非另有指示，否则术语“约”和“大约”意指所指示范围、值或结构的±20％、±10％、±5％或±1％。
“烷基”是饱和、部分饱和或不饱和直链或支链非环状烃，其具有1至10个碳原子(C1-C10烷基)、典型地1至8个碳原子(C1-C8烷基)或在一些实施方案中1至6(C1-C6烷基)个、1至3(C1-C3烷基)个或2至6(C2-C6烷基)个碳原子。在一些实施方案中，烷基是饱和烷基。代表性饱和烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、叔-戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。在一些实施方案中，烷基是不饱和烷基，也称为烯基或炔基。“烯基”是含有一个或多个碳-碳双键的烷基。“炔基”是含有一个或多个碳-碳三键的烷基。不饱和烷基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。烷基可以是经取代的或未经取代的。当本文所述烷基被称为“经取代的”时，本文所述烷基可以被以下取代：任何取代基或如在本文所公开的示例性化合物和实施方案中发现的取代基，以及卤素；羟基；烷氧基；环烷氧基、芳氧基、杂环氧基、杂芳氧基、杂环烷氧基、环烷基烷氧基、芳烷氧基、杂环烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环烷基烷氧基；氧代基(＝O)；氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环烷基氨基、杂芳烷基氨基、杂环烷基烷基氨基；亚氨基；酰亚胺基；脒基；胍基；烯胺基；酰氨基；磺酰基氨基；脲、硝基脲；肟；羟基氨基；烷氧基氨基；烷氧基氨基；肼基；酰肼基；腙基；叠氮基；硝基；硫代基(-SH)、烷硫基；＝S；亚磺酰基；磺酰基；氨基磺酰基；膦酸酯；膦基；酰基；甲酰基；羧基；酯；氨基甲酸酯；酰胺基；氰基；异氰酰基；异硫氰酰基；氰酰基；硫氰酰基；或-B(OH)2。在某些实施方案中，当本文所述的烷基称为“饱和”时，本文所述的烷基可以被以下取代：任何取代基或如在本文所公开的示例性化合物和实施方案中发现的取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸乙酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
“环烷基”是具有3至10个碳原子的饱和或部分饱和环状烷基(C3-C10环烷基)，其具有可以任选地被取代的单个环状或多个缩合或桥接的环。在一些实施方案中，所述环烷基具有3至8个环碳原子(C3-C8环烷基)，而在其他实施方案中，环碳原子的数量的范围为3至5(C3-C5环烷基)、3至6(C3-C6环烷基)或3至7(C3-C7环烷基)。在一些实施方案中，所述环烷基是饱和环烷基。举例来说，此类饱和环烷基包括单环结构(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等)或多环或桥接环结构(1-双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等)。在其他实施方案中，所述环烷基是不饱和环烷基。不饱和环烷基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基可以是经取代的或未经取代的。举例来说，此类经取代的环烷基包括环己醇等。
“芳基”是具有6至14个碳原子(C6-C14芳基)的芳族碳环基团，其具有单环(例如，苯基)或多个缩合环(例如，萘基或蒽基)。在一些实施方案中，在基团的环部分中，芳基含有6-14个碳(C6-C14芳基)并且在其他实施方案中含有6至12(C6-C12芳基)个或甚至6至10个碳原子(C6-C10芳基)。特定的芳基包括苯基、联苯、萘基等。芳基可以是经取代的或未经取代的。短语“芳基”还包括含有稠合环的基团，诸如稠合芳族-脂肪族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“卤素”或“卤代基”是氟、氯、溴或碘。
如上文定义的“卤代烷基”是指如上文定义的被一个或多个卤代基取代的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基具有一至六个碳原子并且被一个或多个卤代基取代(C1-C6卤代烷基)，或卤代烷基具有一至三个碳原子并且被一个或多个卤代基取代(C1-C3卤代烷基)。卤代基可以全部相同或卤代基可以不同。除非另外有具体说明，否则卤代烷基任选地被取代。
“杂芳基”是具有一至四个作为杂芳族环系统中环原子的杂原子的芳族环系统，其中剩余的原子是碳原子。在一些实施方案中，在基团的环部分中，杂芳基含有3至6个碳原子并且在其他实施方案中含有6至9个或甚至6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方案中，杂芳基环系统是单环的或双环的。非限制性例子包括但不限于诸如以下的基团：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可以是经取代的或未经取代的。
“杂环基”是非芳族环烷基，其中一至四个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子替代。在一些实施方案中，杂环基包含3至10个环成员，而其他此类基团具有3至5个、3至6个或3至8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即，在杂环的任何碳原子或杂原子处)与其他基团结合。杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。杂环基涵盖饱和和部分饱和环系统。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，所述环可以与芳基或杂芳基环稠合，而不管与分子其余部分的附接情况如何。所述短语还包括含有杂原子的桥接多环系统。杂环基的代表性例子包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑啉-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧杂噻烷基、二噻烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎宁环基或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性的经取代的杂环基可以是单-取代或多于一次取代的，诸如但不限于吡啶基或吗啉基，其被诸如以下所列的多个取代基取代2、3、4、5或6次。
“烷氧基”是-O-(烷基)，其中烷基在以上定义。
“羧基”是下式的基团：-C(O)OH。
当本文所述组合(除了烷基)被称为“经取代的”时，这些组合可以被任何适当的一个或多个取代基取代。取代基的说明性例子是在本文所公开的示例性化合物和实施方案中发现的取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸酯；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸乙酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷氧基；杂环氧基；和杂环烷氧基。
本公开文本的实施方案意在涵盖本文提供的化合物(诸如式(I)的化合物)的药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体和立体异构体。
如本文所用，术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，所述无毒酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。式(I)的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，诸如乙酸、海藻酸、氨茴酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此具体的盐的例子包括盐酸盐、甲酸盐和甲磺酸盐。其他是本领域熟知的，参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Mack Publishing,EastonPA(1995)。
如本文所用并且除非另有指示，术语“立体异构体”或“立体异构体纯的”意指基本上不含特定化合物的其他立体异构体的该化合物的一种立体异构体。例如，具有一个手性中心的纯立体异构化合物将基本上不含化合物的相对对映异构体。具有两个手性中心的纯立体异构化合物将基本上不含化合物的其他非对映异构体。典型的纯立体异构化合物包含按重量计大于约80％的所述化合物的一个立体异构体和按重量计小于约20％的所述化合物的其他立体异构体，按重量计大于约90％的所述化合物的一个立体异构体和按重量计小于约10％的所述化合物的其他立体异构体，按重量计大于约95％的所述化合物的一个立体异构体和按重量计小于约5％的所述化合物的其他立体异构体，或按重量计大于约97％的所述化合物的一个立体异构体和按重量计小于约3％的所述化合物的其他立体异构体。本文公开的化合物可以具有手性中心并且可以作为外消旋物、单独对映异构体或非对映异构体，和其混合物。所有此类异构形式(包括其混合物)都包括在本文公开的实施方案中。
本文公开的实施方案涵盖本文公开的化合物的纯立体异构形式的使用，以及那些形式的混合物的使用。例如，包含相同或不同量的特定化合物的立体异构体的混合物可以用在本文公开的方法和组合物中。这些异构体可以使用标准技术(诸如手性柱或手性拆分剂)不对称地合成或拆分。参见例如Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley-Interscience,New York,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)；Todd,M.,Separation Of Enantiomers:Synthetic Methods(Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2014)；Toda,F.,Enantiomer Separation:Fundamentals andPractical Methods(Springer Science&Business Media,2007)；Subramanian,G.ChiralSeparation Techniques:A Practical Approach(John Wiley&Sons,2008)；Ahuja,S.,Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products(John Wiley&Sons,2011)。
应该注意，本文公开的化合物可以包括E和Z异构体，或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，化合物被分离为E或Z异构体。在其他实施方案中，化合物是E或Z异构体的混合物。
“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的异构体形式。异构体形式的浓度将取决于化合物被发现的环境，并且可以根据例如化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而有所不同。例如，在水溶液中，吡唑可以展现出以下异构体形式，它们被称为彼此的互变异构体：
如本领域技术人员容易理解的，众多种官能团和其他结构可能展现出互变异构并且式(I)的化合物的所有互变异构体都在本公开文本的范围内。
还应注意，本文所公开的化合物可含有在一个或多个原子处的非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，例如像氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或可以是同位素富集的，诸如富集有氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。如本文所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指具有除所述原子的天然同位素组成之外的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指含有至少一个原子的化合物，所述原子的同位素组成不同于所述原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指给定原子存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如癌症治疗剂；研究试剂，例如结合测定试剂；以及诊断剂，例如体内成像剂。如本文所述化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本文提供的实施方案的范围内。在一些实施方案中，提供了本文所公开的化合物的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13和/或氮-15富集的化合物。如本文所用，“氘化”是指其中至少一个氢(H)已被氘(用D或2H表示)替代的化合物，即所述化合物在至少一个位置富含氘。
应当理解，独立于立体异构体或同位素组成，本文所公开的每种化合物可以本文讨论的任何药学上可接受的盐的形式提供。同样，应理解同位素组成可以独立于本文提及的每种化合物的立体异构体组成而变化。此外，同位素组成虽然限于存在于本文所公开的相应化合物或其盐中的那些元素，但可以另外独立于对相应化合物的药学上可接受的盐的选择而变化。
应该注意，如果描绘的结构和该结构的名称存在不一致，则优先考虑描绘的结构。
如本文所用，“治疗”意指障碍、疾病或病症或一种或多种与障碍、疾病或病症相关的症状的全部或部分缓解，或这些症状的进一步进展或恶化的减慢或停止，或障碍、疾病或病症本身的一种或多种起因的缓解或消除。在一个实施方案中，所述障碍是如本文所述的神经变性疾病或其症状。
如本文所用，“预防”意指全部或部分延缓和/或阻止障碍、疾病或病症的发作、复发或扩散；防止受试者患障碍、疾病或病症；或降低受试者患障碍、疾病或病症的风险的方法。在一个实施方案中，所述障碍是如本文所述的神经变性疾病或其症状。
与本文所公开的化合物相关的术语“有效量”意指能够治疗或预防本文所公开的障碍、疾病或病症或其症状。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”包括动物(在一个实施方案中是哺乳动物，在另一个实施方案中是人)，包括但不限于诸如以下的动物：奶牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。在一个实施方案中，受试者是患有或有风险患有S1P5介导的疾病或其症状的人。
尽管本发明的各种特征可以在单个实施方案的上下文中描述，但所述特征也可以单独提供或以任何合适的组合提供。相反，尽管为了清楚起见，本文可以在分开的实施方案的上下文中描述本发明，但是本发明也可以在单个实施方案中实现。
化合物
在一方面，本文提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(Y)C(X)-或键；
X和Y独立地是H、O、H2或不存在；
是单键、双键或三键；
R1是C6-C10芳基、稠合双环8至10元杂芳基或稠合双环8至10元杂环基，其各自任选地被1-5个R'基团取代，其中所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自氮和氧的杂原子；
每个R’独立地是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是-(CH2)x-CO2H或
或在R2与R3之间的虚线表示环结构，其中R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分；
x是1-5；并且
每个R4独立地是-CO2H、卤代基或C1-C6烷基，
或两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，L是键。
在一些实施方案中，L是-C(Y)C(X)-。在一些实施方案中，Y是H、O、H2或不存在。在一些实施方案中，X是H、O、H2或不存在。在一些实施方案中，/>是单键。在一些实施方案中，/>是双键。在一些实施方案中，/>是三键。在一些实施方案中，Y和X均不存在，/>是三键，并且L是-C≡C-。在一些实施方案中，Y和X均是H，/>是双键，并且L是-HC＝CH-。在一些实施方案中，Y和X均是H2，/>是单键，并且L是-CH2CH2-。在一些实施方案中，L是-C≡C-、-HC＝CH-或-CH2CH2-。在一些实施方案中，Y是O，X是H2，/>是单键，并且L是-C(O)-CH2-。在一些实施方案中，X是H2，Y是O，/>是单键，并且L是-CH2-C(O)-。在一些实施方案中，L是-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。在一些实施方案中，L是-C≡C-、-HC＝CH-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。在一些实施方案中，L是-C≡C-。在一些实施方案中，L是-HC＝CH-。在一些实施方案中，L是-CH2CH2-。在一些实施方案中，L是-C(O)-CH2-。在一些实施方案中，L是-CH2-C(O)-。
在一些实施方案中，R1是C6-C10芳基、稠合双环8至10元杂芳基或稠合双环8至10元杂环基，其各自任选地被1-5个R'基团取代，其中所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，R1是任选地被1-3个R’基团取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R1是含有1-3个选自氮和氧的杂原子并且任选地被1-5个R’基团取代的稠合双环8至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是含有1-3个选自氮和氧的杂原子并且任选地被1-5个R’基团取代的稠合双环8至10元杂环基。在一些实施方案中，R1是未经取代的。在其他实施方案中，R1被1-5个R’基团取代。在一些变形中，R1被1-3个R’基团取代。在一些变形中，R1被R’基团取代。在一些变形中，R1被2个R’基团取代。在一些实施方案中，R1通过芳基部分(诸如通过苯基)与取代基L连接。
在一些实施方案中，R1是苯基、与环烷基稠合的苯基、稠合双环9元杂芳基或稠合双环9元杂环基，其各自任选地被1-3个R'基团取代，其中所述杂环基和杂芳基含有1-2个选自氮和氧的杂原子。
在一些实施方案中，R1是任选地被1-3个R’基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1是任选地被1-3个R’基团取代的与环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)稠合的苯基。在一些实施方案中，R1是与环己基稠合的苯基。
在一些实施方案中，R1是含有1-2个选自氮和氧的杂原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂芳基。在一些实施方案中，R1是含有一个氮原子和一个氧原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂芳基。在一些实施方案中，R1是含有两个氮原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂芳基。在一些实施方案中，R1是含有一个氮原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂芳基。
在一些实施方案中，R1是含有1-2个选自氮和氧的杂原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂环基。在一些实施方案中，R1是含有一个氧原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂环基。在一些实施方案中，R1是含有一个氮原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂环基。在一些实施方案中，R1是含有一个氮原子和一个氧原子并且任选地被1-3个R’基团取代的稠合双环9元杂环基。
在一些实施方案中，每个R’独立地是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R’独立地是卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R'独立地是Cl、F、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-OCH3或环丙基。
在一些实施方案中，R’是卤代基。在一些实施方案中，R'是F、Cl或Br。在一些实施方案中，R'是F。在一些实施方案中，R'是Cl。
在一些实施方案中，R'是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R'是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R’是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R’是甲基。在一些实施方案中，R’是乙基。在一些实施方案中，R’是异丙基。
在一些实施方案中，R’是C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R’是含有1-13个卤素原子的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R’是C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R’是含有1-7个卤素原子的C1-C3卤代烷基。在一些实施方案中，R’是-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CHCl2、-CH2Cl、-CF2Cl、-CFCl2、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CCl3。在一些实施方案中，R'是-CF3。
在一些实施方案中，R’是C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，R’是C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，R'是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2。在一些实施方案中，R’是-OCH3。
在一些实施方案中，R’是C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R’是C3-C5环烷基。在一些实施方案中，R’是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R’是环丙基。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是/>其中稠合环状结构是C3-C6环烷基、4至6元杂环基或4至6元杂芳基。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R2是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R3是-(CH2)x-CO2H或其中x是1-5。在一些实施方案中，R3是-(CH2)x-CO2H，其中x是1-5。在一些实施方案中，R3是-(CH2)x-CO2H，其中x是1-3。在一些实施方案中，R3是-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H或-(CH2)3CO2H。在一些实施方案中，R3是-CH2CO2H。在一些实施方案中，R3是-(CH2)2CO2H。在一些实施方案中，R3是-(CH2)3CO2H。在一些实施方案中，R3是/>其中x是1-5。在一些实施方案中，R3是/>其中x是1-3。在一些实施方案中，R3是/>
在一些实施方案中，R2是H或C1-C3烷基；R3是-(CH2)x-CO2H或并且x是1-3。在一些实施方案中，R2是H或甲基；并且R3是-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-(CH2)3CO2H或
在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>
在一些实施方案中，x是1-5。在一些实施方案中，x是1-3。在一些实施方案中，x是1。在一些实施方案中，x是2。在一些实施方案中，x是3。在一些实施方案中，x是4。在一些实施方案中，x是5。
在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成不含有任何另外的杂原子的4至6元杂环基，其中杂环基被1-5个R4基团取代，并且其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的4元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的5元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被1-3个R4基团取代，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被1-3个R4基团取代，其中至少一个R4基团是-CO2H。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被1-3个R4基团取代，其中至少一个R4基团含有-CO2H部分。
在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-3个R4基团取代的氮杂环丁烷基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-3个R4基团取代的吡咯烷基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。在一些实施方案中，R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-3个R4基团取代的哌啶基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
在本文所述的式(I)的任何实施方案或变形中，至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
在一些实施方案中，每个R4独立地是-CO2H、卤代基或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地是-CO2H、卤代基或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4是-CO2H。在一些实施方案中，R4是卤代基。在一些实施方案中，R4是氟、氯或溴。在一些实施方案中，R4是氟。在一些实施方案中，R4是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4是C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R4是甲基。在一些实施方案中，每个R4独立地是-CO2H、F或甲基。
在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合C3-C5环烷基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的桥接C3-C5环烷基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的螺C3-C5环烷基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成未经取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成被-CO2H取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基。
在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基、螺环丁基或桥接环戊基，其各自任选地被-CO2H取代。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合环丙基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的螺环丙基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的螺环丁基。在一些实施方案中，两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的桥接环戊基。
在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)的化合物：
其中R'、R2、R3和L是如针对式(I)所描述的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：
其中L、R1和R4是如针对式(I)所描述的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(III)的化合物：
其中R2是H或C1-C6烷基；R3是-(CH2)x-CO2H或其中x是1-5；并且L和R1是如针对式(I)所描述的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
其中L、R1和R3是如针对式(I)所描述的。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)或(IVf)的化合物：
其中R1、R2和R3是如针对式(I)所描述的，并且指示顺式或反式取向。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)或(Vf)的化合物：
其中R1和R4是如针对式(I)所描述的，并且指示顺式或反式取向。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)或(VIf)的化合物：
其中R1是如针对式(I)所描述的；R2是H或C1-C6烷基；R3是-(CH2)x-CO2H或其中x是1-5；并且/>指示顺式或反式取向。
在本文的描述中，应理解，部分的每个描述、变形、实施方案或方面可以与其他部分的每个描述、变形、实施方案或方面组合，就像将描述的每一种组合具体且单独列出一样。例如，本文提供的与式(I)的L相关的每个描述、变形、实施方案或方面可以与X、Y、R1、R'、R2、R3、R4和x的每个描述、变形、实施方案或方面组合，就像将每一种组合具体且单独列出一样。还应理解，当适用时，式(I)的所有描述、变形、实施方案或方面同样适用于本文详述的其他式并且是同样描述的，就像每一种描述、变形、实施方案或方面针对所有式分开且单独列出一样。例如，当适用时，式(I)的所有描述、变形、实施方案或方面同样适用于如本文详述的任何式，诸如式(IA)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(Vd)、(Ve)、(Vf)、(VIa)、(VIb)、(VIc)、(VId)、(VIe)和(VIf)，并且同样描述的，就像将每一种描述、变形、实施方案或方面针对所有式分开且单独列出一样。
在一些实施方案中，提供了选自表1中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。尽管本公开文本(包括表1)中描述的某些化合物以特定立体异构体和/或非立体化学形式呈现，但应理解本文描述了本公开文本(包括表1)的任何化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其他形式。
表1.
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“或1”表明绝对立体化学不确定。
或其药学上可接受的盐。
应理解，在本说明书中，仅当此类贡献导致稳定的化合物时，所描绘的式的取代基和/或变量的组合是允许的。
此外，以游离碱或酸形式存在的式(I)的所有化合物可以通过本领域技术人员已知的方法通过用适当的无机或有机碱或酸处理转化为其药学上可接受的盐。式(I)的化合物的盐可以通过标准技术转化为其游离碱或酸形式。
合成方法
本文所述化合物可以使用常规有机合成和可商购的起始材料或本文提供的方法制备。通过举例而非限制，式(I)的化合物可以如方案1中以及本文所阐述例子中概述的那样制备。应注意，本领域技术人员知道如何改变说明性方案和例子中所述程序以得到所需产物。
如方案1中概述，通式A的化合物可以由5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(中间体I化合物)通过以下方式合成：与炔烃II薗头偶联(Sonogashira coupling)，随后用氨基酸酯III还原胺化并且随后水解。可替代地，酮中间体可以还原成醇，转化成氯化物，并且随后与氨基酸酯III反应并且水解，以产生通式A的化合物。
通式B的化合物可以通过通式A的化合物的Pd催化还原获得，如方案1中所示。
通式C的联芳化合物可以由中间体I化合物通过以下方式合成：还原胺化，随后与硼酸酯IV铃木偶联(Suzuki coupling)并且随后水解，如方案1中所概述。可替代地，在还原胺化后，溴化物中间体可以转化成硼酸酯，与芳基溴化物V偶联并且水解，以提供通式C的化合物。
使用方法
本公开文本的实施方案提供了用于调节有需要的受试者的鞘氨醇1-磷酸受体5(S1P5)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物。S1P5的调节(例如，抑制或激活)可以通过本领域已知的多种多样的方式评估和展示。试剂盒和可商购的测定可以用于确定S1P5是否已被调节(例如，抑制或激活)和调节的程度。
在一方面，本文提供了调节S1P5的方法，所述方法包括使S1P5与有效量的式(I)的化合物接触，或其任何实施方案或变形。在一些实施方案中，式(I)的化合物抑制S1P5。在其他实施方案中，式(I)的化合物激活S1P5。在一些实施方案中，式(I)的化合物是S1P5的激动剂。在一些实施方案中，式(I)的化合物是S1P5的拮抗剂。
在一些实施方案中，式(I)的化合物将S1P5的活性调节约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，式(I)的化合物将S1P5的活性调节约1％-100％、5％-100％、10％-100％、15％-100％、20％-100％、25％-100％、30％-100％、35％-100％、40％-100％、45％-100％、50％-100％、55％-100％、60％-100％、65％-100％、70％-100％、75％-100％、80％-100％、85％-100％、90％-100％、95％-100％、5％-95％、5％-90％、5％-85％、5％-80％、5％-75％、5％-70％、5％-65％、5％-60％、5％-55％、5％-50％、5％-45％、5％-40％、5％-35％、5％-30％、5％-25％、5％-20％、5％-15％、5％-10％、10％-90％、20％-80％、30％-70％或40％-60％。
在另一方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了用于预防有需要的受试者的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物。神经系统疾病的非限制性例子包括阿尔茨海默病、多发性硬化(MS)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、贝尔麻痹(Bell’s Palsy)、共济失调、脑动脉瘤、癫痫、惊厥、急性脊髓损伤、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、脑膜炎、尼曼-皮克病(Niemann Pickdisease)和帕金森病。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是阿尔茨海默病或多发性硬化。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是阿尔茨海默病。在一些实施方案中，所述神经系统疾病是多发性硬化。
在一些实施方案中，向易患神经系统疾病的受试者施用式(I)的化合物预防所述受试者发展所述神经系统疾病的任何症状。在一些实施方案中，向尚未显现神经系统疾病的症状的受试者施用式(I)的化合物预防所述受试者发展所述神经系统疾病的任何症状。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物降低所述受试者的所述神经系统疾病的程度。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物稳定所述神经系统疾病(预防或延缓所述神经系统疾病的恶化)。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延缓所述神经系统疾病的出现或复发。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物减缓所述神经系统疾病的进展。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提供所述神经系统疾病的部分缓解。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提供所述神经系统疾病的全部缓解。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物降低一种或多种治疗所述神经系统疾病所需的其他药物的剂量。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物增强用于治疗所述神经系统疾病的另一种药物的效果。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延缓所述神经系统疾病的进展。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提高患有神经系统疾病的受试者的生活质量。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延长患有神经系统疾病的受试者的存活期。
在一方面，本文提供了预防易患神经系统疾病的受试者发展所述神经系统疾病的任何症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了预防尚未显现神经系统疾病症状的受试者发展所述神经系统疾病的任何症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。
在一些方面，本文提供了降低受试者的神经系统疾病的程度的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了稳定受试者的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法预防所述神经系统疾病的恶化。在一些实施方案中，所述方法延缓所述神经系统疾病的恶化。
在另一方面，本文提供了延缓受试者的神经系统疾病出现或复发的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本文提供了减缓受试者的神经系统疾病的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法提供所述神经系统疾病的部分缓解。在一些实施方案中，所述方法提供所述神经系统疾病的全部缓解。
在另外的方面，本文提供了降低一种或多种治疗受试者的神经系统疾病所需的其他药物的剂量的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了增强用于治疗受试者的神经系统疾病的另一种药物的效果的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。
本文还提供了延缓受试者的神经系统疾病的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(I)的化合物。在一些实施方案中，所述方法提高患有神经系统疾病的受试者的生活质量。在一些实施方案中，所述方法延长患有神经系统疾病的受试者的存活期。
在另一方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的疾病引起的神经系统症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，本文提供了用于预防有需要的受试者的疾病引起的神经系统症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物。在一些实施方案中，向易患引起神经系统症状的疾病的受试者施用式(I)的化合物预防所述受试者发展任何神经系统症状。在一些实施方案中，向尚未显现引起神经系统症状的疾病的神经系统症状的受试者施用式(I)的化合物预防所述受试者发展任何神经系统症状。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物降低由所述受试者的所述疾病引起的神经系统症状的程度。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物稳定所述疾病的神经系统症状(预防或延缓所述神经系统症状的恶化)。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延缓由所述疾病引起的神经系统症状的出现或复发。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物减缓由所述疾病引起的神经系统症状的进展。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提供引起神经系统症状的疾病的部分缓解。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提供引起神经系统症状的疾病的全部缓解。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物降低一种或多种治疗引起神经系统症状的疾病所需的其他药物的剂量。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物增强用于治疗所述疾病的神经系统症状的另一种药物的效果。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延缓引起神经系统症状的疾病的进展。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物提高患有引起神经系统症状的疾病的受试者的生活质量。在一些实施方案中，向有需要的受试者施用式(I)的化合物延长患有引起神经系统症状的疾病的受试者的存活期。在一些实施方案中，所述疾病是尼曼-皮克病。
在一些实施方案中，式(I)的化合物可用于治疗选自以下的障碍：阿尔茨海默病、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年型慢性关节炎、莱姆关节炎、银屑病性关节炎、反应性关节炎和脓毒性关节炎；脊柱关节病、系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺炎、哮喘、过敏性疾病、银屑病、硬皮病性皮炎、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、结节病、动脉粥样硬化、弥散性血管内凝血、川崎病、格雷夫斯病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、韦氏肉芽肿病、亨诺-许兰紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、显微镜下肾脏血管炎(microscopic vasculitis of the kidney)、慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、脓毒症休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、恶病质、感染性疾病、寄生虫病、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、卒中、原发性胆汁性肝硬化、溶血性贫血、恶性肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、艾迪生病(Addison's disease)、散发性(sporadic)、多腺体缺陷I型和多腺体缺陷II型、施密特综合征(Schmidt's syndrome)、成人型(急性)呼吸窘迫综合征、脱发、斑秃、血清阴性关节病、关节病、瑞特病(Reiter'sdisease)、银屑病性关节病、溃疡性结肠炎关节病、肠病性滑膜炎、衣原体、耶尔森菌(yersinia)和沙门菌(salmonella)相关关节病、动脉粥样硬化病/动脉硬化、特应性变态反应、自身免疫性大疱病、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、类天疱疮、线状IgA病、自身免疫性溶血性贫血、库姆斯阳性溶血性贫血、获得性恶性贫血、幼年型恶性贫血、肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征(Royal Free Disease)、慢性粘膜皮肤念珠菌病、巨细胞性动脉炎、原发性硬化性肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、获得性免疫缺陷病综合征、获得性免疫缺陷相关疾病、乙型肝炎、丙型肝炎、普通变异型免疫缺陷病(普通变异型低丙种球蛋白血症)、扩张型心肌病、不孕症、女性不孕症、卵巢衰竭、卵巢早衰、纤维化肺疾病、慢性创面愈合、隐源性致纤维化性肺泡炎、炎症后间质性肺疾病、纤维化、间质性肺炎、结缔组织病相关间质性肺疾病、混合性结缔组织病相关肺疾病、系统性硬化病相关间质性肺疾病、类风湿性关节炎相关间质性肺疾病、系统性红斑狼疮相关肺疾病、皮肌炎/多肌炎相关肺疾病、舍格伦病相关肺疾病(Sjogren's disease associated lungdisease)、强直性脊椎炎相关肺疾病、血管炎性弥漫性肺疾病、含铁血黄素沉着症相关肺疾病、药物诱导间质性肺疾病、辐射纤维化、闭塞性细支气管炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、淋巴细胞性浸润性肺疾病、感染后间质性肺疾病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(经典自身免疫性或狼疮性肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)、自身免疫介导的低血糖、伴有黑棘皮病的B型胰岛素抵抗、甲状旁腺功能减退症、与器官移植相关的急性免疫疾病、与器官移植相关的慢性免疫疾病、骨关节病、原发性硬化性胆管炎、1型银屑病、2型银屑病、特发性白血病、自身免疫性中性粒细胞增多症、NOS肾病、肾小球肾病、显微镜下肾脏血管炎、莱姆病、盘状红斑狼疮、特发性男性不育症或NOS、精子自身免疫、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、继发于结缔组织疾病的肺动脉高压、古德帕斯彻氏综合征、结节性多动脉炎的肺部显现、急性风湿热、类风湿性脊柱炎、斯蒂尔病(Still'sdisease)、系统性硬化病、舍格伦综合征(Sjogren's syndrome)、高安病(Takayasu'sdisease)/动脉炎、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、甲状腺功能亢进症、甲状腺肿自身免疫性甲状腺功能减退症(桥本病(Hashimoto'sdisease))、萎缩性甲状腺功能减退症、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄膜炎、原发性血管炎、白癜风、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精诱导的肝损伤、胆汁淤积、特异质肝病(idiosyncratic liver disease)、药物诱导的肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、过敏和哮喘、B组链球菌(group B streptococci，GBS)感染、心理障碍(例如，抑郁和精神分裂症)、Th2型和ThI型介导的疾病、急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)和诸如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直肠癌的癌症和造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)和造血系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)、无β脂蛋白血症、肢端发绀、急性和慢性寄生虫或感染过程、急性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、急性或慢性细菌感染、急性胰腺炎、急性肾衰竭、腺癌、心房异位搏动、艾滋病痴呆综合征、酒精诱导的肝炎、变应性结膜炎、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、同种异体移植排斥、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、肌萎缩侧索硬化、贫血、心绞痛、前角细胞变性、抗cd3疗法、抗磷脂综合征、抗受体超敏反应、主动脉和外周动脉瘤、主动脉夹层、高血压、动脉硬化、动静脉瘘、共济失调、心房颤动(持续或阵发)、心房扑动、房室传导阻滞、B细胞淋巴瘤、骨移植排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支传导阻滞、伯基特淋巴瘤、烧伤、心律失常、心肌顿抑综合征、心脏肿瘤、心肌病、心肺转流术炎症反应、软骨移植排斥、小脑皮质变性、小脑障碍、紊乱性或多源性房性心动过速、化学疗法相关障碍、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性水杨酸中毒、大肠癌、充血性心力衰竭、结膜炎、接触性皮炎、肺源性心脏病、冠心病、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、培养阴性脓毒症、囊性纤维化、细胞因子疗法相关障碍、拳击性痴呆、脱髓鞘病、登革出血热、皮炎、皮肤病症、糖尿病、糖尿病、糖尿病动脉粥样硬化疾病、弥漫性路易体疾病、扩张型充血性心肌病、基底神经节的障碍、中年唐氏综合征、由阻滞CNS多巴胺受体药物诱导的药物诱导型运动障碍、药物敏感、湿疹、脑脊髓炎、心内膜炎、内分泌病、会厌炎、EB病毒感染、红斑性肢痛症、锥体外和小脑障碍、家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症、胎儿胸腺移植排斥、弗里德赖希共济失调、功能性外周动脉障碍、真菌性脓毒症、气性坏疽、胃溃疡、肾小球肾炎、任何器官或组织的移植排斥、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、由于细胞内生物体引起的肉芽肿、毛细胞白血病、哈勒沃登-施帕茨病(Hallerrorden-Spatzdisease)、桥本甲状腺炎、花粉症、心脏移植排斥、血色病、血液透析、溶血尿毒症综合征/血小板减少性紫癜、出血、肝炎(甲)、希氏束心律失常、HIV感染/HIV神经病变、霍奇金病、运动过度运动障碍、超敏反应、过敏性肺炎、高血压、运动减少运动障碍、下丘脑-垂体-肾上腺轴评价、特发性艾迪生病、特发性肺纤维化、抗体介导的细胞毒作用、无力症、婴儿型脊髓性肌萎缩、主动脉的炎症、甲型流感、电离辐射暴露、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血、缺血-再灌注损伤、缺血性卒中、幼年型类风湿性关节炎、幼年型脊髓性肌萎缩、卡波西肉瘤、肾移植排斥、军团菌(legionella)、利什曼病、麻风、皮层脊髓系统病变、脂肪水肿、肝移植排斥、淋巴水肿、疟疾、恶性淋巴瘤、恶性组织细胞增生症、恶性黑色素瘤、脑膜炎、脑膜炎球菌败血症、代谢/特发性、偏头痛、线粒体多系统障碍、混合性结缔组织病、单克隆丙种球蛋白、多发性骨髓瘤、多系统变性(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、重症肌无力、鸟-胞内分枝杆菌、结核分枝杆菌、骨髓增生异常综合征、心肌梗死、心肌缺血障碍、鼻咽癌、新生儿慢性肺疾病、肾炎、肾病、神经变性疾病、神经源性I肌萎缩、中性粒细胞减少性发热、非霍奇金淋巴瘤、腹主动脉和其分支的闭塞、闭塞性动脉障碍、okt3疗法、睾丸炎/附睾炎、睾丸炎/输精管切断逆转手术、器官肿大、骨质疏松症、胰腺移植排斥、胰腺癌、副肿瘤综合征/恶性高钙血症、甲状旁腺移植排斥、盆腔炎性疾病、常年性鼻炎、心包疾病、外周动脉粥样硬化疾病、外周血管障碍、腹膜炎、恶性贫血、卡氏肺孢菌肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia)、肺炎、POEMS综合征(多神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤变化综合征)、灌注后综合征、泵后综合征、MI心切开术后综合征、子痫前期、进行性核上性麻痹、原发性肺动脉高压、放射疗法、雷诺现象和疾病、雷诺疾病、雷弗素姆病(Refsum's disease)、规律性窄QRS心动过速、肾血管性高血压、再灌注损伤、限制型心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈症、路易体型老年痴呆、血清阴性关节病、休克、镰状细胞贫血、皮肤同种异体移植排斥、皮肤变化综合征、小肠移植排斥、实体瘤、特异性心律失常、脊髓性共济失调、脊髓小脑变性、链球菌性肌炎、小脑结构性病变、亚急性硬化性全脑炎、晕厥、心血管系统的梅毒、全身性过敏反应、全身性炎性反应综合征、全身发作型幼年型类风湿性关节炎、T细胞或FAB ALL、毛细血管扩张症、血栓闭塞性脉管炎、血小板减少症、中毒、移植、创伤/出血、III型超敏反应、IV型超敏反应、不稳定型心绞痛、尿毒症、尿脓毒症、荨麻疹、心脏瓣膜疾病、静脉曲张、血管炎、静脉疾病、静脉栓塞形成、心室纤颤、病毒和真菌感染、病毒性脑炎/无菌性脑膜炎、病毒相关的嗜血综合征、韦尼克-科尔萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoff syndrome)、威尔逊病(Wilson's disease)、任何器官或组织的异种移植排斥、急性疼痛、年龄相关记忆力损伤(AAMI)、焦虑注意力缺陷障碍、一般注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、双相障碍、癌性疼痛、中枢神经性疼痛综合征、中枢性卒中后疼痛、化学疗法诱导的神经病变、精神障碍中的认知缺陷和功能失调、与老化和神经变性相关的认知缺陷、与糖尿病相关的认知缺陷、精神分裂症的认知缺陷、复杂性区域疼痛综合征、阿尔茨海默病中并且与痴呆相关的认知功能下降、注意力缺陷、痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与路易体相关的痴呆、库欣综合征中的抑郁(depression in Cushing'ssyndrome)、与创伤性脑损伤相关的CNS功能减弱、伴有记忆力缺陷的疾病、头晕、药物滥用、癫痫、HIV感觉神经病、亨廷顿病、痛觉过敏(包括神经性疼痛、炎症和炎性障碍)、炎性痛觉过敏、炎性疼痛、胰岛素抵抗综合征、时差、缺乏循环、学习、重度抑郁症、甲状腺髓样癌、梅尼埃病(Meniere's disease)、代谢综合征、轻度认知损伤、心境改变、晕动病、多发性硬化疼痛、发作性睡病、与皮肤移植的血运重建术和缺乏循环相关的新血管生长需求、与创面愈合相关的新血管生长需求、神经性疼痛、神经病变、继发于肿瘤浸润的神经病变、非炎性疼痛、肥胖症、强迫症、痛性糖尿病神经病变、惊恐障碍、帕金森病疼痛、病理性嗜睡、幻肢痛、皮克病、多囊卵巢综合征、创伤后应激障碍、带状疱疹后神经痛、乳房切除术后疼痛、术后疼痛、精神病性抑郁症、分裂情感障碍、惊厥、老年痴呆、脓毒症综合征、睡眠障碍、戒烟、脊髓损伤疼痛、甾体诱导的急性精神病、包括外周神经性疼痛综合征在内的神经性疼痛的亚类、包括酒精滥用在内的物质滥用、X综合征、图雷特综合征(Tourette's syndrome)、抗治疗性抑郁症、三叉神经痛、II型糖尿病、眩晕和前庭障碍。
药物组合物和施用途径
本文提供的化合物可以以常规形式的制剂口服、局部或肠胃外施用至受试者，所述常规形式的制剂诸如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液和乳剂。
本文所公开的化合物可以以常规形式的制剂口服、局部或肠胃外施用至受试者，所述常规形式的制剂诸如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂、糖浆剂、贴剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂、溶液和乳剂。合适的配制品可以通过通常使用的方法使用常规有机或无机添加剂制备，所述常规有机或无机添加剂诸如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白矿脂或聚乙二醇)。药物组合物中式(I)的化合物的有效量可以是实现所需效果的水平；例如，对于口服和肠胃外施用两者，单位剂量中约0.005mg/kg受试者体重至10mg/kg受试者体重。
向受试者施用的式(I)的化合物的剂量是特别广泛可变的并且可以服从医护从业者的判断。总体上，本文所公开的化合物可以以约0.001mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重的剂量每天施用一至四次，但是以上剂量可以根据所述受试者的年龄、体重和医学状况以及施用类型适当变化。在一个实施方案中，所述剂量是约0.001mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.01mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.05mg/kg受试者体重至约1mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约0.75mg/kg受试者体重或约0.25mg/kg受试者体重至约0.5mg/kg受试者体重。在一个实施方案中，每天给与一个剂量。在任何给定的情况下，施用的式(I)的化合物的量将取决于诸如活性组分的溶解度、使用的配制品和施用的途径的因素。
在一些实施方案中，将式(I)的化合物以以下的剂量向受试者施用：约0.01mg/天至约750mg/天、约0.1mg/天至约375mg/天、约0.1mg/天至约150mg/天、约0.1mg/天至约75mg/天、约0.1mg/天至约50mg/天、约0.1mg/天至约25mg/天或约0.1mg/天至约10mg/天。
在另一个实施方案中，本文提供了单位剂量配制品，其包含约0.1mg与500mg之间、约1mg与250mg之间、约1mg与约100mg之间、约1mg与约50mg之间、约1mg与约25mg之间或约1mg与约10mg之间的式(I)的化合物。
在特定的实施方案中，本文提供了包含约0.1mg或100mg的式(I)的化合物的单位剂量配制品。
在另一个实施方案中，本文提供了单位剂量配制品，其包含0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg式(I)的化合物。
式(I)的化合物可以每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在特定实施方案中，将100mg或更少的剂量作为每日一次剂量施用并且将多于100mg的剂量以与总每日剂量的一半相等的量每日施用两次。
出于便利的原因，式(I)的化合物可以口服施用。在一个实施方案中，当口服施用时，将式(I)的化合物用餐食和水施用。在另一个实施方案中，将式(I)的化合物分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)或任何其他液体中并且作为溶液或混悬剂口服施用。
本文所公开的化合物还可以通过吸入皮内、肌肉内、腹膜内、经皮、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、粘膜施用或外用地施用至耳、鼻、眼或皮肤。施用方式取决于医护从业人员的决定并且可以部分取决于医学状况的位点。
在一个实施方案中，本文提供了无另外的载体、赋形剂或媒介物的含有式(I)的化合物的胶囊。
在另一个实施方案中，本文提供了包含有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体或媒介物的组合物，其中药学上可接受的载体或媒介物可以包含赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方案中，组合物是药物组合物。
组合物可以呈片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等形式。组合物可以被配制为剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的便利部分，这可以是单一片剂或胶囊或便利体积的液体。在一个实施方案中，溶液制备自水溶性盐，诸如盐酸盐。总体上，所有组合物根据药物化学中的已知方法制备。胶囊可以通过使式(I)的化合物与合适的载体或稀释剂混合并且将合适量的混合物填充到胶囊中来制备。通常的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，诸如许多不同种类的淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(诸如果糖、甘露醇和蔗糖)、谷物粉以及相似可食用粉末。
片剂可以通过直接压片、湿法制粒或干法制粒来制备。其配制品通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(诸如氯化钠)和粉状糖。还可使用粉状纤维素衍生物。典型的片剂粘合剂是诸如淀粉、明胶和糖(诸如乳糖、果糖、葡萄糖等)的物质。天然和合成胶也是便利的，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可用作粘合剂。
润滑剂在片剂配制品中可能是必要的，以防止片剂和凸模粘在染料中。润滑剂可以选自光滑固体诸如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙，硬脂酸和氢化植物油等。片剂崩解剂是当湿润时溶胀以分裂片剂并且释放化合物的物质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和胶状物。更特别地，例如，玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木质纤维素、粉状天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、瓜尔豆胶、柑橘渣和羧甲基纤维素也可以用作月桂基硫酸钠。片剂可以包被有作为调味剂和密封剂的糖，或包被有成膜保护剂，以改变片剂的溶出特性。例如，组合物还可以被配制为咀嚼片，例如通过在配制品中使用诸如甘露醇的物质。
当需要施用式(I)的化合物作为栓剂时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，可以通过添加蜡将其改变，以稍微提高其熔点。特别地包含各种分子量的聚乙二醇的水溶性栓剂基质使用广泛。
式(I)的化合物的效果可以通过合适的配制品延缓或延长。例如，可以制备式(I)的化合物的缓慢可溶沉淀物并且将其掺入片剂或胶囊中，或作为缓释植入装置。所述技术还包括制备几种不同溶出速率的沉淀物并且将沉淀物的混合物填充到胶囊中。片剂或胶囊可以包被有膜，所述膜在可预测的一段时间内阻止溶出。甚至可以通过将式(I)的化合物溶解或悬浮在油状或乳化的媒介物中而使肠胃外制剂成为长效的，所述媒介物允许式(I)的化合物缓慢分散在血清中。
实施例
以下实施例以说明而非限制的方式呈现。化合物使用ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)中提供的为化学结构生成系统名称的自动名称生成工具来命名，支持针对立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。本领域技术人员可以改变示例性例子中所阐述的程序以得到所需产物。
本文所述化合物的盐可以通过标准方法诸如在色谱纯化期间在流动相中包含酸(例如，TFA、甲酸或HCl)，或在色谱纯化后用酸溶液(例如，HCl水溶液)搅拌产物来制备。
如在某些以下实施例中提供的化学结构中所用，用“或1”命名特定原子表明所指示的原子的绝对立体化学不确定。
以下缩写可能与应用相关。
缩写
ACN或MeCN：乙腈
AcOK：乙酸钾
aq.：水溶液
d：天
DCM：二氯甲烷
DEA：二乙醇胺
DIPA：二异丙胺
DME：二甲氧基乙烷
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EA或EtOAc：乙酸乙酯
EDTA：乙二胺四乙酸
e.e.：对映异构体过量
equiv.：当量
ESI：电喷雾电离
h：小时
HEPES：(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)
Hex：己烷
IPA：异丙醇
LCMS：液相色谱质谱
MeOH：甲醇
2-Me-THF：2-甲基四氢呋喃
Pd(Amphos)Cl2：双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(dppf)CH2Cl2或Pd(dppf)Cl2·DCM：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物
Pd(DTBPF)Cl2：[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PE：石油醚
制备型HPLC：制备型高效液相色谱
制备型TLC：制备型薄层色谱
rpm：每分钟转数
RT：保留时间
sat.：饱和
SFC：超临界流体色谱
TBSOTf：三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
TfOH：三氟甲磺酸
THF：四氢呋喃
合成实施例
实施例S1.1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(1)
5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1·.·g，4.74mmol)、1,3-二氯-2-乙炔基-苯(0.81g，4.74mmol)、Pd(Amphos)Cl2(0.g，0mmol)和CuI(0.g，0mmol)在DIPA(10.mL，70.86mmol)中的溶液放置在100mL圆底烧瓶中。将得到的溶液在N2气氛下在60℃下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用碳酸钠和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝50％)纯化，以得到呈固体的所需产物5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(900mg，63％)。LCMS(ESI,m/z):302[M+H]+。
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向NaBH3CN(83mg，1.330mmol，4.00当量)在甲醇(2.0mL)中的溶液中添加ZnCl2(在2-Me-THF中2M，0.33mL，0.660mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌5-10min。然后添加5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，0.330mmol，1.00当量)和哌啶-4-甲酸甲酯(95mg，0.660mmol，2.00当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1:3)纯化，以得到呈固体的1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(90mg，63％)。LCMS(ESI,m/z):428[M+H]+。
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(90mg，0.210mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(26mg，0.630mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将溶液用1N HCl调节至pH4-5，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内15％B至35％B，在35％B下保持3min；210/254nm；RT：9.68min)纯化，以得到呈HCl盐的1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(1，48.7mg，56％)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.38-7.32(m,1H),5.03-4.99(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.27-3.18(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.63-2.54(m,3H),2.29-2.21(m,2H),2.00-1.85(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):414[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在1.1min内5％B至100％B，在100％B下保持0.55min，在0.05min内100％B至5％B；254nm；RT：1.219min。
实施例S2.1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸(2)
1-氯-5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚的合成
在0℃下向5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(100mg，0.330mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加SOCl2(392mg，3.298mmol，10.0当量)。将得到的混合物在室温下搅拌6h。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，以获得呈油状物的1-氯-5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚(120mg，94％)。LCMS(ESI,m/z):285[M+H]+(去Cl片段)。
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸甲酯的合成
向1-氯-5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚(120mg，0.373mmol，1.00当量)在丙酮(5.0mL)中的搅拌溶液中添加1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸甲酯(105mg，0.746mmol，2.00当量)和K2CO3(396mg，1.866mmol，5.00当量)。将得到的混合物在80℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过快速柱色谱(用PE/EtOAc洗脱，4/1)纯化，以得到呈半固体的1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸甲酯(60mg，38％)。LCMS(ESI,m/z):426[M+H]+。
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,6-四氢-吡啶-4-甲酸的合成。
向1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸(55mg，0.129mmol，1.00当量)在水(1.5mL)/THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(16mg，0.387mmol，3.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内18％B至48％B；254/210nm；RT：6.55min)纯化，以得到呈固体的1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸(2，16.4mg，31％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70-7.67(m,2H),7.61(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.37(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),5.15(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.99(dd,J＝18.0,3.2Hz,1H),3.79(dd,J＝18.0,3.2Hz,1H),3.51-3.40(m,2H),3.29-3.23(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.67-2.53(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):412[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，在95％下保持0.7min，在0.05min内95％B至5％B；254nm；RT：1.683min。
实施例S3.1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氟哌啶-4-甲酸(3a和3b)
5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
/>
向5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.2g，3.980mmol，1.00当量)在甲醇(25.0mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(151mg，3.980mmol，1.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌45min。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将粗品通过硅胶快速色谱用PE:EA(6:1)纯化，以得到呈固体的5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(870mg，72％)。LCMS(ESI,m/z):303[M+H]+。
1-氯-5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚的合成
向5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(300mg，0.990mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(1.4mL，19.980mmol，20.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将粗品在减压下浓缩至干燥，以得到呈油状物的1-氯-5-((2,6-二氯苯基)-乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚(250mg，79％)。LCMS(ESI,m/z):321[M+H]+。
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯的合成
向1-氯-5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚(250mg，0.780mmol，1.00当量)在MeCN(5.0mL)中的搅拌溶液中添加4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(273mg，1.560mmol，2.00当量)和K2CO3(249mg，2.340mmol，3.00当量)。将得到的混合物在60℃下搅拌48h。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化，以得到1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(220mg，61％)。LCMS(ESI,m/z):460[M+H]+。
手性分离。
将异构体混合物(220mg，0.478mmol)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IE，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在9min内20％B至20％B；220/254nm；RT1：5.88min(手性分离1)，RT2：6.811min(手性分离2)；注入体积：0.5mL；运行数：15)分离，以得到所需的呈固体的1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氟哌啶-4-甲酸乙酯异构体(各100mg，45％，99.5％ee)。LCMS(ESI,m/z):460[M+H]+。
从手性分离1和2合成1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氟哌啶-4-甲酸
向1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.220mmol，1.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(16mg，0.660mmol，3.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 3-4，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内30％B至50％B；254/210nm；RT1：5.98min)纯化，以得到呈固体的呈HCl盐形式的1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4-氟哌啶-4-甲酸(3a，31.0mg，33％，99.6％ee)和(3b，17.6mg，19％，99.2％ee)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),5.08(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.16-3.05(m,1H),2.69-2.27(m,6H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-168.85。
LCMS(ESI,m/z):432[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，在95％下保持0.7min，在0.05min内95％B至5％B；254nm；RT：1.745min。
实施例S4. 1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(4a和4b)
/>
5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.50g，0.0213mol，1.00当量)、1-乙炔基-3-氟-苯(2.56g，0.0213mol，1.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.50g，2.13mmol，0.10当量)、K2CO3(8.85g，0.064mol，3.00当量)和CuI(0.40g，2.13mmol，0.10当量)在DMF(40mL)中的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(150mL)稀释并且用DCM(3*150mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(PE:EA＝3:1)纯化，以得到呈固体的5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.0g，54％)。LCMS(ESI,m/z):251[M+H]+。
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
将5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.0g，0.012mol，1.00当量)、哌啶-4-甲酸甲酯(3.45g，0.024mol，2.00当量)、ZnCl2(在2-Me THF中1.9M，12.0mL，0.024mol，2.00当量)、NaBH3CN(2.26g，0.036mol，3.00当量)在甲醇(50mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并且用DCM(3*80mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，以得到呈油状物的1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.0g，67％)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-4-甲酸甲酯的手性分离
将外消旋物(3.0g)通过SFC(柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：EtOH:ACN＝1:1(2mM NH3-MeOH)；流速：60mL/min；梯度：60％B；220nm；RT1：3.37min；RT2：6.56min；注入体积：4mL)分离，以得到呈固体的手性分离1异构体(800mg，27％，100％e.e.)和分离2(700mg，23.6％，99.9％ee)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
从手性分离1合成1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸
将1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(700mg，1.855mmol，1.00当量)和LiOH(220mg，9.273mmol，5.00当量)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用2N HCl酸化至pH 3-4，并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(用水(0.05％HCl):ACN＝2:1洗脱)纯化，以得到呈固体的1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(4a，511mg，76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),11.40(s,1H),8.10-7.83(m,1H),7.57(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.35-7.27(m,1H),4.98(d,J＝3.2Hz,1H),3.42-3.98(m,2H),3.27-2.77(m,5H),2.60-2.52(m,1H),2.48-2.32(m,1H),2.27-2.09(m,1H),2.05-1.82(m,3H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-112.401。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS 50*3.0mm2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min；254nm；RT：1.597min。
从手性分离2合成1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸
将1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-4-甲酸甲酯(800mg，2.116mmol，1.00当量)和LiOH(250mg，10.582mmol，5.00当量)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用2N HCl酸化至pH 3-4，并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(用水(0.05％HCl):ACN＝2:1洗脱)纯化，以得到呈固体的1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(4b，689.5mg，89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),11.30(s,1H),8.00-7.89(m,1H),7.60-7.37(m,5H),7.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.48-3.28(m,2H),3.25-2.78(m,5H),2.59-2.46(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.21-1.75(m,4H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-112.391。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS 50*3.0mm2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min；254nm；RT：1.598min。
实施例S5.1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸(5)
5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
在0℃下向5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.1g，12.4mmol，1.00当量)和甲醇(30.0mL)的溶液中分批添加NaBH4(470mg，12.4mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌15min。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:7)纯化，以得到呈固体的5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(2.2g，69.6％)。LCMS(ESI,m/z):253[M+H]+。
1-氯-5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚的合成
在0℃下向5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(600mg，2.38mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中逐滴添加SOCl2(2.0mL)。将得到的溶液在室温下搅拌2h。TLC显示反应完成。将得到的溶液在减压下浓缩，以得到呈油状物的粗产物1-氯-5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚，将其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(ESI,m/z):271[M+H]+。
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3,3-二甲基-哌啶-4-甲酸甲酯的合成
在室温下向1-氯-5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚(400mg，1.48mmol，2.00当量)、3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(126mg，0.740mmol，1.00当量)在MeCN(8.0mL)中的溶液中添加K2CO3(306mg，2.22mmol，3.00当量)。将得到的溶液在80℃下搅拌14h。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈半固体的1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(100mg，31.0％)。LCMS(ESI,m/z):406[M+H]+。
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.250mmol，1.00当量)和LiOH.H2O(62mg，1.48mmol，5.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在80℃下搅拌3天。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内27％B至49％B；254/220nm；RT：6.67min)纯化，以得到呈固体的1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3,3-二甲基哌啶-4-甲酸(5，36.1mg，37.0％)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.45-7.33(m,5H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.52(m,1H),3.05-2.85(m,4H),2.65-2.48(m,1H),2.40-1.87(m,5H),1.85-1.73(m,1H),1.14-1.01(m,6H)。
19F NMR(282MHz,甲醇-d4)δ-114.99。
LCMS(ESI,m/z):392[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN乙腈/0.05％TFA；流速：1.50mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，在95％B下保持0.7min，在0.2min内95％B至2％B；254nm；RT：1.646min。
实施例S6.1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(6a和6b)
1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
向NaCNBH3(301mg，1.60mmol，4.0当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(300mg，0.400mmol，1.0当量)、哌啶-4-甲酸甲酯(342mg，0.800mmol，2.0当量)和ZnCl2(在THF中2M，0.8mL，1.60mmol，4.0当量)。将得到的溶液在60℃下搅拌72h。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(用MeOH/DCM洗脱，1/15)纯化，以得到呈固体的1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(277mg，55.7％)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-)哌啶-4-甲酸甲酯的的手性分离
将外消旋物通过SFC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/LNH3·MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在24min内30％B至30％B；220/254nm；RT1：11.666min；RT2：18.917min)分离，以得到呈固体的对映异构体。
1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
向1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(手性分离1；92.0mg，0.240mmol，1.0当量)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加LiOH(17mg，0.730mmol，3.0当量)。将得到的溶液在室温下搅拌30min。LCMS显示反应完成。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 3-4，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XSelectCSH制备型C18 OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内20％B至45％B；210/254nm；RT：6.27min)纯化，以得到呈固体的1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(6a，26.7mg，30.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.21(s,1H),7.85-7.73(m,1H),7.68-7.45(m,4H),7.41-7.25(m,2H),5.01-4.98(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.23-2.74(m,5H),2.61-2.54(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.15-1.88(m,3H),1.85-1.71(m,1H)。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.50mL/min；梯度：在3.0min内5％B至95％B，在95％B下保持0.7min，在0.2min内95％B至5％B；254nm；RT：1.536min。
从手性分离2合成1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸
向1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(手性分离2；86.0mg，0.240mmol，1.00当量)在THF(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加LiOH(16.0mg，0.730mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌30min。LCMS显示反应完成。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 3-4，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XSelectCSH制备型C18 OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内20％B至45％B；210/254nm；RT：6.27min)纯化，以得到呈固体的1-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(6b，33.0mg，30.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.66(s,1H),7.89(dd,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.48(m,4H),7.40-7.28(m,2H),5.00-4.97(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.15-3.09(m,2H),3.03-2.86(m,3H),2.62-2.55(m,1H),2.49-2.29(m,2H),2.14-1.94(m,3H),1.92-1.84(m,1H)。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：ACN/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，在95％B下保持0.7min，在0.2min内95％B至5％B；254nm；RT：1.529min。
实施例S7.(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸(7a和7b)
(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-3-甲酸甲酯的合成。
将5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(500mg，2.00mmol，1.00当量)、(R)-哌啶-3-甲酸甲酯(286mg，2.00mmol，1.00当量)、ZnCl2(在THF中2M，2.0mL，4.00mmol，2.00当量)和NaBH3CN(502mg，8.00mmol，4.00当量)在甲醇(5.0mL)中的溶液在N2气氛下在60℃下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用10ml水稀释并且用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝10％)纯化，以得到呈油状物的(3R)-1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-3-甲酸甲酯(200mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-3-甲酸的手性分离
将外消旋物(200mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：在8.5min内20％B至20％B；220/254nm；RT1：5.278min；RT2：6.92min)分离，以得到呈油状物的手性分离1异构体(80mg，99％e.e)。
从手性分离1合成(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸
将(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-3-甲酸异构体1(80mg，0.210mmol，1.00当量)和LiOH(15mg，0.64 0mmol，3.00当量)在THF(3.0mL)和水(3.0mL)中的溶液在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2N HCl酸化至pH5-6并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XB ridge Shield RP18OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内24％B至46％B；254/210nm；RT：6.38min)纯化，以得到呈固体的(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸异构体1(7a，46.8mg，60％)。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：Poroshell EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3。流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.146min。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.45-7.40(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.18-7.13(m,1H),4.89-4.87(m,1H),3.19-2.97(m,6H),2.67-2.61(m,1H),2.47-2.43(m,2H),2.05-1.82(m,4H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.903。
(3R)-1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸甲酯的手性分离
将外消旋(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-3-甲酸甲酯(200mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：在8.5min内20％B至20％B；220/254nm；RT1：5.278min；RT2：6.92min)分离，以得到呈油状物的手性分离2异构体(70mg，99％e.e)。
从手性分离2合成(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸
将(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-3-甲酸异构体2(70mg，0.185mmol，1.00当量)和LiOH(15mg，0.555mmol，3.00当量)在THF(3.0mL)和水(3.0mL)中的溶液在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2N HCl酸化至pH5-6并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XB ridge Shield RP18OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内24％B至46％B；254/210nm；RT：6.38min)纯化，以得到呈固体的(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸异构体2(7b，43.4mg，64％)。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：Poroshell EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3。流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.145min。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60-7.51(m,3H),7.45-7.40(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.30-7.26(m,1H),7.18-7.13(m,1H),4.87-4.85(m,1H),3.24-2.97(m,6H),2.67-2.61(m,1H),2.56-2.49(m,2H),1.96-1.84(m,4H)。
实施例S8.(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸(8a和8b)
(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成
向1-氯-5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚(750mg，2.770mmol，1.00当量)、(S)-哌啶-2-甲酸甲酯(793mg，5.540mmol，2.00当量)在MeCN(8.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.1g，8.310mmol，3.00当量)。将得到的混合物在80℃下搅拌2天。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE:EA＝9:1)纯化，以得到呈油状物的(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸甲酯(190mg，18％)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸甲酯的手性分离
将外消旋(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-2-甲酸甲酯(190mg)通过手性SFC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/LNH3.MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在8.5min内7％B至7％B；220/254nm；Rt1：4.995min；Rt2：6.813min)分离，以得到呈油状物的手性(2S)-1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸甲酯(对映异构体1，60mg)和(对映异构体2，53mg)。
(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的合成。
将(2S)-1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸(对映异构体1，60mg，0.160mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(20mg，0.480mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在60℃下搅拌3天。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254/210nm；RT：6.55min)纯化，以得到呈固体的对应的(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的对映异构体(8a，14.9mg，25％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.42-7.37(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.15-7.10(m,1H),5.30(s,1H),3.57-3.50(m,1H),3.12-2.95(m,2H),2.85-2.73(m,2H),2.52-2.47(m,1H),2.35-2.21(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.57-1.52(m,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.88。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18柱3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.00min内10％B至95％B，在95％下保持0.60min，在0.25min内95％B至10％B；254nm；RT：1.180min。
(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的合成。
将(2S)-1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸甲酯(对映异构体2，53mg，0.14mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(18mg，0.480mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在60℃下搅拌3天。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254/210nm；RT：6.55min)纯化，以得到呈固体的对应的(2S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的对映异构体(8b，12.8mg，25％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),5.30(d,J＝8.8Hz,1H),3.68-3.59(m,1H),3.30-3.19(m,2H),3.08-3.00(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.52-2.46(m,1H),2.28-2.24(m,2H),1.94-1.80(m,4H),1.40-1.32(m,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.88。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18柱3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.00min内10％B至95％B，在95％下保持0.60min，在0.25min内95％B至10％B；254nm；RT：1.171min。
实施例S9.(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸(9a和9b)
(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸甲酯的合成
向1-氯-5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚(980mg，3.620mmol，1.00当量)、(R)-哌啶-2-甲酸甲酯(1.04g，7.240mmol，2.00当量)在MeCN(8.0mL)中的溶液中添加K2CO3(2.0g，10.860mmol，3.00当量)。将得到的混合物在80℃下搅拌2天。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE:EA＝9:1)纯化，以得到呈油状物的(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸甲酯(379mg，28％)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-2-甲酸甲酯的手性分离
将外消旋(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-2-甲酸甲酯(190mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：在9min内10％B至10％B；220/254nm；RT1：5.802min；RT2：7.402min；注入体积：0.8ml；运转数：4)分离，以得到呈油状物的126mg手性分离1异构体和133mg手性分离2异构体。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的合成。
将(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-2-甲酸甲酯(异构体1，126mg，0.330mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(40mg，0.990mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(2.0mL)中的混合物在60℃下搅拌3天。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内28％B至42％B；254/210nm；RT：6.53min)纯化，以得到呈固体的对应的(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的对映异构体(9a，36.5mg，30％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.18-7.14(m,1H),7.06-7.01(m,1H),5.14-5.10(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.19-3.05(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.37-2.35(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.81-1.66(m,4H),1.30-1.18(m,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.83。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18柱3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.00min内10％B至95％B，在95％下保持0.60min，在0.25min内95％B至10％B；254nm；RT：1.176min。
(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的合成。
将(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-2-甲酸甲酯(异构体2，133mg，0.350mmol，1.00当量)、LiOH·H2O(40mg，1.050mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(2.0mL)中的混合物在60℃下搅拌3天。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内28％B至42％B；254/210nm；RT：6.70min)纯化，以得到呈固体的对应的(2R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-2-甲酸的对映异构体(9b，5mg，3.8％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.45-7.39(m,1H),7.36-7.34(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.17-7.12(m,1H),5.27-5.19(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.10-2.92(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.35-2.12(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.57-1.48(m,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.92。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18柱3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.00min内10％B至95％B，在95％下保持0.60min，在0.25min内95％B至10％B；254nm；RT：1.174min。
实施例S10.(1R,5S,8s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸(10)
(1R,5S,8s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯的合成。
将NaBH3CN(113mg，1.800mmol，3.00当量)和ZnCl2(在THF中2.0M，0.6mL，1.200mmol，2.00当量)在甲醇(5mL)中的溶液在室温下搅拌15min。然后添加5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(150mg，0.600mmol，1.00当量)和(1R,5S,8s)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(122mg，0.720mmol，1.20当量)。将得到的混合物在60℃下搅拌72h。LCMS显示反应完成。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(用水(5mM NH4HCO3)/ACN洗脱，20/80)纯化，以得到呈固体的(1R,5S,8s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(60mg，25％)。LCMS(ESI,m/z):404[M+H]+。
(1R,5S,8s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸的合成。
向(1R,5S,8s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(60mg，0.150mmol，1.00当量)在THF(1mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(19mg，0.450mmol，3.00当量)。将反应在80℃下搅拌48h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过C18快速柱色谱(用水(5mM NH4HCO3)/ACN洗脱，35/65)纯化，以得到呈固体的(1R,5S,8s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环-[3.2.1]-辛烷-8-甲酸(10，22.5mg，38％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.39(m,4H),7.34-7.26(m,3H),4.36-4.27(m,1H),2.88-2.74(m,3H),2.49-2.42(m,2H),2.2.35-2.24(m,4H),2.05-2.00(m,2H),1.69-1.58(m,4H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-115.0。
LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.5min内30％B至60％B，在0.5min内60％B至95％B，在95％下保持0.6min，在0.1min内95％B至5％B；254/220nm；RT：1.939min。
实施例S11.5-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸(11)
8-氰基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯的合成。
在O℃下向8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯(1.0g，4.440mmol，1.00当量)、1-(1-碘乙基磺酰基)-4-甲基-苯(1.8g，5.770mmol，1.20当量)在DME(5.0mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.2g，10.65mmol，2.40当量)。将得到的混合物在室温下搅拌8h，并且然后用水(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(20mL)稀释。将分离的水层用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(用水(5mM NH4HCO3)/ACN洗脱，20/80)纯化，以得到呈油状物的8-氰基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯(657mg，62％)。LCMS(ESI,m/z):181[M+H]+。
5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲腈的合成。
向8-氰基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯(432mg，1.828mmol，1.00当量)在DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)。将反应在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将溶液的pH值通过添加饱和Na2CO3水溶液调节至9-10。将得到的溶液用水(10mL)和DCM(20mL)稀释。将分离的有机层在真空中浓缩，以得到呈固体的5-氮杂-螺[2.5]辛烷-8-甲腈(粗品)(350mg，140％)。LCMS(ESI,m/z):137[M+H]+。
5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲腈的合成
向5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(348mg，1.630mmol，1.00当量)在DCM(3.0mL)中的搅拌溶液中添加SOCl2(5.0mL)。将反应在室温下搅拌4h。TLC显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将粗品用于下一步。将K2CO3(519mg，4.900mmol，3.00当量)和5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲腈(444mg，3.267mmol，2.00当量)添加至在MeCN(3.0mL)中的粗品中。将反应在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。在减压下除去溶剂并且将剩余的油状物通过C18硅胶快速柱色谱(用水(5mM NH4HCO3)/ACN洗脱，25/75)纯化，以得到呈固体的5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲腈(400mg，73％)。LCMS(ESI,m/z):331[M+H]+。
5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸甲酯的合成
向化合物5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂-螺[2.5]辛烷-8-甲腈(360mg，1.087mmol，1.00当量)在甲醇(5.0mL)中的溶液中添加H2O(5.0mL)和H2SO4(5.0mL)。将反应在90℃下搅拌12h，LCMS显示反应完成。将溶剂通过蒸发除去并且将剩余的油状物通过C18硅胶快速柱色谱(用水(5mM NH4HCO3)/ACN洗脱，30/70)纯化，以得到呈油状物的5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸甲酯(200mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。
5-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺-[2.5]辛烷-8-甲酸甲酯的合成
将5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸甲酯(160mg，0.440mmol，1.00当量)、1-乙炔基-2-氟-苯(158mg，1.320mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(30mg，0.040mmol，0.10当量)、K2CO3(181mg，1.320mmol，3.00当量)和CuI(4mg，0.020mmol，0.05当量)在DMF(10.0mL)中的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(用水(5mM NH4HCO3)/ACN洗脱，40/60)纯化，以得到呈油状物的5-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸甲酯(146mg，82％)。LCMS(ESI,m/z):404[M+H]+。
5-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸的合成。
向化合物5-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸甲酯(146mg，0.360mmol，1.00当量)在THF(4.0mL)和水(0.8mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(91mg，2.170mmol，3.00当量)。将反应在80℃下搅拌4天。LCMS显示反应完成。将THF通过蒸发除去并且将剩余的油状物用水处理。将溶液的pH值用HCl(0.5mol/L)调节至4-5。将混合物用EA(2*30mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至44％B；254/210nm)纯化，以得到呈固体的5-(5-((2-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸(11，26.8mg，0.068mmol，18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.53-7.23(m,6H),4.31-4.27(m,1H),2.93-2.60(m,3H),2.63-2.53(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.07-1.70(m,5H),0.60-0.20(m,4H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.59。
LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。分析条件：柱：Titank C18柱3.0*50mm，3.0μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.50mL/min；梯度：在1.4min内10％B至95％B，在95％下保持0.8min，在0.03min内95％B至10％B；254nm；RT：1.192min。
实施例S12.5-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸(12)
5-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲腈的合成
向5-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲腈(110mg，0.330mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的溶液中添加1-乙炔基-3-氟-苯(100mg，0.830mmol，2.5当量)、Pd(PPh3)2Cl2(23mg，0.030mmol，0.10当量)和TEA(0.2mL，0.990mmol，3.00当量)。将得到的混合物在60℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将固体滤出并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(用PE/EtOAc洗脱，7/1)纯化，以得到呈固体的5-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺-[2.5]辛烷-8-甲腈(30mg，26％)。LCMS(ESI,m/z):371[M+H]+。
5-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸的合成。
向5-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺-[2.5]辛烷-8-甲腈(30mg，0.080mmol，1.00当量)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加KOH(45mg，0.810mmol，10.0当量)。将反应在90℃下搅拌80h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XselectCSH OBD柱30*150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内63％B至93％B；254/210nm；RT：6.40min)纯化，以得到呈固体的5-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-8-甲酸(12，7.6mg，23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.45(m,1H),7.41-7.38(m,4H),7.31-7.25(m,2H),4.31-4.26(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.79-2.66(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.20-2.13(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.91-1.75(m,3H),0.53-0.48(m,1H),0.43-0.38(m,1H),0.34-0.22(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.9。
LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％下保持0.7min，在0.5min内100％B至5％B；254nm；RT：1.608min。
实施例S13.(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(13a和13b)
(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
将NaBH3CN(753mg，11.99mmol，3.00当量)和ZnCl2(在THF中2.0M，4.0mL，7.99mmol，2.00当量)在甲醇(8mL)中的溶液在室温下搅拌15min。然后添加5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0g，4.00mmol，1.00当量)和(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.5g，11.99mmol，3.00当量)。将得到的混合物在60℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱硅胶(用PE/EtOAc洗脱，1/1)纯化，以得到呈固体的(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(400mg，28％)。LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。
(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
向化合物(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(200mg，0.550mmol，1.00当量)在THF(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(46mg，1.100mmol，2.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌24h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。得到呈固体的(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸(180mg，99％)。LCMS(ESI,m/z):350[M+H]+。
(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的手性分离
将外消旋(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(100mg)通过制备型SFC(柱：CHIRALPAK IG，20*250mm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：EtOH/ACN(1/1，2mM NH3-MeOH)；流速：45mL/min；梯度：50％B；220nm；RT：5.98min)拆分，以得到呈固体的(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(13a，32.5mg，33％)的手性分离1。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.65-7.50(m,3H),7.42-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.17-7.12(m,1H),4.97-4.94(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.53-3.42(m,3H),3.26-3.18(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.61-2.34(m,3H),2.27-2.21(m,1H)。
19F NMR(282MHz,甲醇-d4)δ-114.8。
LCMS(ESI,m/z):350[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％下保持0.7min，在0.5min内100％B至5％B；254/220nm；RT：1.597min。
(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离
将外消旋(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(150mg)通过制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(0.1％TFA)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：在23min内20％B至20％B；220/254nm；RT1：10.778min；RT2：15.769min；注入体积：1mL；运行数：7)分离，以得到呈油状物的(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯手性分离2异构体(60mg)。LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。
(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
向相对-(3S)-1-[5-[2-(3-氟苯基)乙炔基]茚满-1-基]吡咯烷-3-甲酸甲酯(60mg，0.160mmol，1.00当量)在THF(3mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(24mg，0.600mmol，3.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌24h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(在水(0.05％NH4HCO3)中的MeCN，在7min内30％至46％；70mL/min，254/210nm)纯化，以得到呈固体的对应的(3S)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(13b，46.9mg，78％)。LCMS(ESI,m/z):350[M+H]+。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.62-7.48(m,3H),7.44-7.33(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.84-4.82(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.49-3.34(m,3H),3.26-3.17(m,2H),3.09-2.96(m,1H),2.58-2.43(m,2H),2.30-2.20(m,2H)。
19F NMR(282MHz,甲醇-d4)δ114.85
LCMS(ESI,m/z):350[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％下保持0.7min，在0.5min内100％B至5％B；254/220nm；RT：1.602min。
实施例S14.(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(14a和14b)
(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.0g，3.995mmol，1.00当量)和rac-(3R)-吡咯烷-3-甲酸(1.5g，11.990mmol，3.00当量)在甲醇(12.0mL)的搅拌溶液中添加NaBH3CN(753mg，11.990mmol，3.00当量)和ZnCl2(在THF中2M，4.0mL，7.990mmol，2.00当量)。将混合物溶液在60℃下搅拌16h。所需产物可以通过LCMS检测。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用DCM(3*40mL)萃取。将有机层合并，并且用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：100mL/min；梯度：在4min内75％B至85％B；254/210nm)纯化，以得到呈固体的(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸(400mg，27％)。LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。
(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸的手性分离
将外消旋物(400mg)通过制备型手性HPLC(柱：CHIRALPAK IA，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)-HPLC，流动相B：EtOH-HPLC；流速：20mL/min；梯度：在10min内20％B至20％B；220/254nm；RT1：5.741min；RT2：7.442min；注入体积：0.5mL；运行数：15)拆分，以得到150mg异构体1和150mg异构体2。LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。
(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
向(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(对映异构体1，50mg，0.140mmol，1.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(17mg，0.410mmol，3.00当量)。将混合物溶液在空气气氛下在室温下搅拌2h。所需产物可以通过LCMS检测。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶快速色谱(流动相A：水(0.1％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内14％B至44％B；254/210nm)纯化，以得到呈半固体的对应的(3R)-1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(14a，19.5mg，40％)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.01(dd,J＝7.8,2.7Hz,1H),3.70-3.36(m,4H),3.30-3.23(m,2H),3.09-2.99(m,1H),2.67-2.33(m,4H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3-d)δ-112.644。
LCMS(ESI,m/z):350[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在1.99min内5％B至95％B，在95％下保持0.7min，在0.05min内95％B至5％B；254nm；RT：1.677min。
(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
向(3R)-1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(对映异构体2，50mg，0.140mmol，1.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(17mg，0.410mmol，3.00当量)。将混合物溶液在空气气氛下在室温下搅拌2h。所需产物可以通过LCMS检测。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶快速色谱(流动相A：水(0.1％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内14％B至44％B；254/210nm)纯化，以得到呈半固体的对应的(3R)-1-(5-((3-氟-苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(14b，16.0mg，33％)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.46-7.30(m,2H),7.30-7.25(m,1H),7.19-7.12(m,1H),5.02(dd,J＝7.8,2.7Hz,1H),3.72-3.37(m,5H),3.28-3.23(m,1H),3.09-2.99(m,1H),2.67-2.57(m,1H),2.54-2.43(m,2H),2.34-2.25(m,1H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3-d)δ-112.636。
LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。分析条件：柱：Xbridge Shield RP18，4.6*50mm，3.5μm；流动相A：0.04％NH3·H2O，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在1.99min内10％B至95％B，在95％下保持0.79min，在0.06min内95％B至10％B；254nm；RT：1.160min。
实施例S15.(1R,5R)-3-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-1-甲酸(15)
(1R,5R)-3-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯的合成。
向5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，0.332mmol，1.00当量)在甲醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加(1R,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯(77mg，0.498mmol，1.50当量)和NaCNBH3(84mg，1.328mmol，4.00当量)和ZnCl2(在THF中2.0M，0.33mL，0.664mmol，2.00当量)。将得到的混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌48h。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(用PE/EtOAc洗脱，3/1)纯化，以得到呈半固体的(1R,5R)-3-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯(124mg，85％)。LCMS(ESI,m/z):440[M+H]+。
(1R,5R)-3-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-甲酸的合成。
向(1R,5R)-3-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯(124mg，0.282mmol，1.00当量)在水(2.0mL)/THF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(47mg，1.126mmol，4.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌72h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至40％B；254/210nm；RT：6.12min)纯化，以得到呈固体的(1R,5R)-3-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-1-甲酸(15，48.3mg，41％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.76-7.71(m,1H),7.64(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.51-7.49(m,2H),7.39-7.34(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.04-3.74(m,4H),3.30-3.28(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.49-2.40(m,2H),1.76-1.66(m,1H),1.52-1.39(m,1H)。
LCMS(ESI,m/z):412[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，在95％下保持0.7min，在0.05min内95％B至5％B；254nm；RT：1.651min。
实施例S16.(1R,5S,6r)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-6-甲酸(16)
(1R,5S,6r)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成。
向NaBH3CN(110mg，1.760mmol，4.00当量)在甲醇(2.0mL)中的溶液中添加ZnCl2(在2-Me-THF中2M，0.44mL，0.880mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌5-10min。然后添加5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(110mg，0.440mmol，1.00当量)和(1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(102mg，0.660mmol，1.50当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/7)纯化，以得到呈半固体的(1R,5S,6r)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(83mg，48％)。LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。
(1R,5S,6r)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸的合成。
将(1R,5S,6r)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(83mg，0.212mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(51mg，1.272mmol，6.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在80℃下搅拌14h。LCMS显示反应完成。将溶液用1N HCl调节至pH 4-5，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18 OBD柱，19×150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内25％B至45％B；210/254nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的(1R,5S,6r)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(16，4.0mg，5.2％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58-7.54(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝9.6Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),4.75-4.60(m,1H),3.51-3.39(m,4H),3.21-3.15(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.47-2.38(m,2H),2.16-2.10(m,2H),1.84-1.76(m,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.89。
LCMS(ESI,m/z):362[M+H]+。分析条件：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.250min。
实施例S17.(1R,5S,6s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]-己烷-6-甲酸(17)
(1R,5S,6s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的合成。
向NaBH3CN(110mg，1.760mmol，4.00当量)在甲醇(2.0mL)中的溶液中添加ZnCl2(在2-Me-THF中2M，0.44mL，0.880mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌5-10min。然后添加5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(110mg，0.440mmol，1.00当量)和(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(102mg，0.660mmol，1.50当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/7)纯化，以得到呈半固体的(1R,5S,6s)-3-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(17，130mg，75％)。LCMS(ESI,m/z):390[M+H]+。
实施例S18.1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(18)
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(12.0g，38.690mmol，1.00当量)、1,3-二氯-2-乙炔基-苯(16.5g，96.710mmol，2.50当量)、Pd(Amphos)2Cl2(1.4g，1.930mmol，0.05当量)和CuI(737mg，3.870mmol，0.10当量)在DIPA(240mL，0.161mol/L)中的混合物在氮气气氛下在45℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成并且将混合物用NaHCO3(饱和水溶液，500mL)淬灭并且用DCM(500mL x 3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速色谱(PE:EA＝3:1)纯化，以得到呈固体的所需产物1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(12.0g，77％)。LCMS(ESI,m/z):400[M+H]+。
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
将1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(12.0g，29.980mmol，1.00当量)、LiOH(2.2g，89.930mmol，3.00当量)在THF(100mL)和水(100mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时。TLC显示反应完成。将混合物用HCl(2N，500mL)淬灭并且用DCM(500mL x 3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过反相快速色谱(MeCN:H2O＝2:3)纯化，以得到呈固体的所需产物1-(5-((2,6-二氯苯基)-乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(18，7.15g，62％，>99％ee)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.50–7.25(m,5H),7.22–7.08(m,1H),4.65–4.75(m,1H),4.23–4.10(m,2H),4.10–3.94(m,2H),3.27–3.15(m,1H),3.07–2.92(m,1H),2.90–2.73(m,1H),2.44–2.21(m,1H),2.09–1.92(m,1H)。LCMS(ESI,m/z):386[M+H]+。
实施例S19.1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(19)
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的单一对映异构体(6.0g，19.320mmol，1.00当量)、1-乙炔基-3-氟-苯(9.3g，77.280mmol，4.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(1.3g，1.932mmol，0.10当量)和TEA(8.1mL，57.960mmol，3.00当量)在THF(100.0mL)中的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭并且用DCM(3*100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA，2/1)纯化，以得到呈油状物的对应的1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(5.5g，77％)。LCMS(ESI,m/z):350[M+H]+。
1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
将1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的单一对映异构体(5.0g，14.310mmol，1.00当量)和LiOH(2.7g，114.48mmol，8.00当量)在THF(25.0mL)和水(25.0mL)中的混合物在60℃下搅拌0.5h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用2N HCl酸化至3-4并且在减压下浓缩。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：100mL/min；梯度：在5min内60％B至75％B；254/210nm)纯化，以得到呈固体的对应的1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的对映异构体(19，3.31g，68％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61-7.54(m,2H),7.53-7.47(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.20-7.12(m,1H),4.92-4.88(m,1H),4.37(t,J＝8.8Hz,2H),4.28-4.18(m,2H),3.47-3.34(m,1H),3.24-3.12(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.60-2.45(m,1H),2.25-2.16(m,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.856。
LCMS(ESI,m/z):336[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：水/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，254nm；RT：1.583min。
实施例S20.1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(20)
1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
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向1-(5-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的单一对映异构体(150mg，0.590mmol，1.00当量)、2-溴-1,4-二氟-苯(125mg，0.650mmol，1.10当量)和K2CO3(243mg，1.76mmol，3.00当量)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加XPhos Pd G3(50mg，0.060mmol，0.10当量)。将烧瓶排空并且用氮气冲洗五次。将混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用乙酸乙酯/石油醚洗脱，1/2)纯化，以得到呈油状物的1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的一种对映异构体(130mg，60％)。LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。
1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
向1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的单一对映异构体(130mg，0.350mmol，1.00当量)在THF(3.0mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(30mg，0.710mmol，2.00当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH制备型C18 OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内22％B至47％B，在47％B下保持1min；254/210nm；RT：7.33min)纯化，以得到呈固体的对应的1-(5-((2,5-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的对映异构体(20，80.9mg，64％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62-7.58(m,2H),7.51(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.24-7.14(m,2H),5.00(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),4.54-4.50(m,2H),4.43-4.37(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.60-2.50(m,1H),2.26-2.18(m,1H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-117.8,-120.5。
LCMS(ESI,m/z):354[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min，在0.05min内100％B至5％B；254nm；RT：1.542min。
实施例S21.2-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(21)
将2-[5-[2-(2,6-二氯苯基)乙炔基]茚满-1-基]-2-氮杂螺[3.3]-庚烷-6-甲酸甲酯(50mg，0.110mmol，1.00当量)和LiOH(8mg，0.330mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2N HCl酸化至pH5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：X Bridge Shield RP18OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内15％B至45％B；254/210nm；RT：6.63min)纯化，以得到呈固体的2-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(21，14.3mg，29.5％)。
LCMS(ESI,m/z):426[M+H]+。分析条件：HALO C18，3.0*30mm，2.0μm；流动相A：水+0.05％TFA。流动相B：乙腈+0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在1.2min内5％B至100％B，在100％B下保持0.6min，在0.03min内100％B至5％B；254nm；RT：1.038min。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝11.2Hz,2H),7.46-7.43(m,2H),7.40-7.31(m,2H),3.73-3.71(m,1H),3.32-3.28(m,2H),3.19-3.14(m,3H),2.96-2.84(m,2H),2.782.72(m,1H),2.20-2.19(m,3H),2.04-1.97(m,1H),1.81-1.78(m,1H)。
实施例S22.1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(22a和22b)
1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.480mmol，1.00当量)、1,3-二氯-2-乙炔基-苯(505mg，2.960mmol，2.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(103mg，0.148mmol，0.10当量)和TEA(0.3mL，4.440mmol，3.00当量)在THF(10.0mL)中的混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用EtOAc(3*10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈油状物的1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(350mg，55％)。LCMS(ESI,m/z):428[M+H]+。
1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(350mg，0.817mmol，1.00当量)和PtO2(70mg，0.20w/w)在甲醇(8.0mL)中的混合物在氢气气氛下在25℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，以得到呈油状物的1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(200mg，粗品)。LCMS(ESI,m/z):432[M+H]+。
1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(200mg，0.460mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(97mg，2.300mmol，5.00当量)在水/THF(2/2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH值用1N HCl调节至3-4。将得到的混合物在减压下浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内30％B至50％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(22a，88.9mg，46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.25(m,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),4.27(s,1H),3.15-3.06(m,2H),2.93-2.64(m,5H),2.50(s,1H),2.35-2.05(m,3H),1.99(d,J＝7.2Hz,2H),1.89-1.69(m,2H),1.62-1.43(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):418[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18柱3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在1.99min内10％B至95％B，在95％下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；220nm；RT：1.225min。
1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(200mg，0.460mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(97mg，2.300mmol，5.00当量)在水/THF(2/2mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH值用1N HCl调节至3-4。将得到的混合物在减压下浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内30％B至50％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(22b，105.2mg，54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.25(m,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),4.26(t,J＝7.2Hz,1H),3.15-3.06(m,2H),2.91-2.68(m,5H),2.46(s,1H),2.29-2.12(m,3H),2.09-1.95(m,2H),1.88-1.70(m,2H),1.67-1.38(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):418[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在1.99min内10％B至95％B，在95％下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；220nm；RT：1.227min。
实施例S23.1-(5-(2-(2,6-二氯苯基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(23)
将1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的单一对映异构体(600mg，1.45mmol，1.00当量)在乙酸(2mL)和TfOH(1mL，11.3mmol，7.00当量)中的溶液在微波辐照下在150℃下搅拌8h。LCMS显示反应完成。在减压下除去溶剂并且将残余物通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm,5μm；流动相A：Hex(0.3％TFA):EtOH＝60:40，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：在27min内30％B至30％B；220/254nm；RT1：16.438min)和制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内12％B至42％B，254/210nm；RT：6.43min)纯化，以获得呈固体的(R)-1-(5-(2-(2,6-二氯苯基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(23，5mg，0.771％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(s,1H),8.14(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.30(m,1H),5.07(dd,J＝8.4,3.2Hz,1H),4.82(s,2H),3.57-3.50(m,2H),3.32-3.10(m,5H),2.71-2.54(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.05-1.90(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):432[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min，在0.2min内100％B至5％B；254nm；RT：1.512min。
实施例S24.1-(5-(2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(24)
将1-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的单一对映异构体(600mg，1.45mmol，1.00当量)在乙酸(2mL)和TfOH(1mL，11.3mmol，7.00当量)中的溶液在微波辐照下在150℃下搅拌8h。LCMS显示反应完成。在减压下除去溶剂并且将残余物通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm,5μm；流动相A：Hex(0.3％TFA):EtOH＝60:40，流动相B：IPA；流速：20mL/min；梯度：在27min内30％B至30％B；220/254nm；RT2：24.691min)和制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内12％B至42％B，254/210nm；RT：6.25min)纯化，以获得呈固体的1-(5-(2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的单一对映异构体(24，20mg，3.19％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.32-7.26(m,2H),4.96-4.92(m,1H),4.25(s,2H),3.55-3.51(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.22-3.10(m,2H),3.03-2.86(m,2H),2.65-2.47(m,3H),2.30-2.19(m,2H),1.97-1.76(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):432[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min，在0.2min内100％B至5％B；254nm；RT：1.533min。
实施例S25. 1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(25a和25b)
1-(5-((2-氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.480mmol，1.00当量)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加1-氯-2-乙炔基-苯(606mg，4.43mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.150mmol，0.100当量)、CuI(57.3mg，0.300mmol，0.200当量)和K2CO3(0.84mL，4.43mmol，3.00当量)。将得到的溶液在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯/石油醚洗脱，1/2)纯化，以得到呈油状物的1-(5-((2-氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(512mg，87.9％)。LCMS(ESI,m/z):394[M+H]+。
1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-((2-氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(512mg，1.30mmol，1.00当量)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(51mg，10％w/w)。将得到的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤饼用甲醇(3*50mL)洗涤。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯/石油醚洗脱，1/2)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(457mg，77.1％)。LCMS(ESI,m/z):398[M+H]+。
1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的手性分离。
将457mg的外消旋物通过手性-HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2.0*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：16mL/min；梯度：在14min内50％B至50％B；220/254nm；RT1：7.002min；RT2：9.054min；注入体积：1.1mL；运行数：8)分离，以得到手性分离1异构体(192mg，100％e.e)和手性分离2异构体(190mg，100％e.e)。
1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(手性分离1，180mg，0.450mmol，1.00当量)和LiOH(32.5mg，1.36mmol，3.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH值用2N HCl调节至3-4，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内2％B至8％B；210/254nm；RT：7.68min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的相应对映异构体(25a，85.5mg，0.222mmol，49.1％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(br,1H),7.43-7.33(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.16(d,J＝10.4Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),4.23(t,J＝9.2Hz,1H),2.97-2.92(m,2H),2.83-2.71(m,5H),2.48-2.43(m,1H),2.28-2.09(m,3H),2.00-1.93(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.63-1.40(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):384[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min，在0.2min内100％B至5％B；220nm；RT：1.655min。
1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的相应对映异构体的合成。
将1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(手性分离2，192mg，0.450mmol，1.00当量)和LiOH(61mg，1.36mmol，3.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH值用2N HCl调节至3-4，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XBridge制备型C18 OBD，5μm，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内22％B至52％B；210/254nm；RT：5.95min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(2-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的相应对映异构体(25b，108.1mg，61.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(br,1H),7.43-7.33(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.16(d,J＝10.4Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),4.26-4.21(m,1H),2.97-2.92(m,2H),2.83-2.71(m,5H),2.48-2.43(m,1H),2.28-2.08(m,3H),2.00-1.93(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.63-1.40(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):384[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min，在0.2min内100％B至5％B；220nm；RT：1.653min。
实施例S26.1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(26a和26b)
1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(200mg，0.550mmol，1.00当量)和PtO2(40mg，0.20w/w)在甲醇(5.0mL)中的混合物在氢气气氛下在25℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，以得到呈油状物的所需产物(200mg，粗品)。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内18％B至48％B；210/254nm；RT：6.22min)纯化，以得到呈固体的所需产物1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(26a，90.8mg，45％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),7.36-7.24(m,1H),7.21-6.97(m,6H),4.23(t,J＝6.9Hz,1H),2.84-2.66(m,7H),2.44(s,1H),2.32-2.04(m,3H),2.04-1.90(m,2H),1.84-1.68(m,2H),1.66-1.36(m,2H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-116.135。
LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。分析条件：柱：Titank C18柱3.0*50mm，3.0μm；流动相A：水+5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.50mL/min；梯度：在1.39min内10％B至95％B，在95％下保持0.7min，在0.03min内95％B至10％B；210nm；RT：1.137min。
1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-((3-氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的另一种对映异构体(300mg，0.790mmol，1.00当量)和Pd/C(60mg，w/w＝0.2)在甲醇(5.0mL)中的混合物在氢气气氛下在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩，以得到呈油状物的1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。
1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.390mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(83mg，1.950mmol，5.00当量)在THF/水(1/1，4mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH值用1N HCl调节至3-4。将得到的混合物在减压下浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19*150mm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内18％B至48％B；210/254nm；RT：6.17min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(26b，47.7mg，32％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.37-7.14(m,1H),7.14-6.97(m,6H),4.23(t,J＝6.7Hz,1H),2.88-2.62(m,7H),2.44(s,1H),2.33-2.09(m,3H),2.08-1.92(m,2H),1.80-1.69(m,2H),1.61-1.33(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-116.147.
LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。分析条件：柱：Titank C18柱3.0*50mm，3.0μm；流动相A：水+5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.50mL/min；梯度：在1.39min内10％B至95％B，在95％下保持0.7min，在0.03min内95％B至10％B；210nm；RT：1.131min。
实施例S27.1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(27a和27b)
1-(5-((3-氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.0g，2.96mmol，3.00当量)、1-氯-2-乙炔基-苯(1.2g，8.88mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(207mg，0.296mmol，0.10当量)、CuI(56mg，0.296mmol，0.10当量)和K2CO3(897mg，8.88mmol，3.00当量)在DMF(10mL)中的溶液在N2气氛下在80℃下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用20mL水稀释并且用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝30％)纯化，以得到呈油状物的1-(5-((3-氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(580mg，50％)。LCMS(ESI,m/z):394[M+H]+。
1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-((3-氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(580mg，1.47mmol，1.00当量)和PtO2(110mg，0.2w/w)在THF(3mL)中的溶液在H2气氛下在室温下搅拌1h。TLC显示反应完成。将得到的溶液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝50％)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(300mg，51％)。LCMS(ESI,m/z):398[M+H]+。
手性分离。
将外消旋1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(300mg)通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2*25cm，5μm；流动相A：Hex(8mmol/L NH3·MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在13min内20％B至20％B；220/254nm；RT1：7.219min；RT2：8.912min)分离，以得到呈油状物的手性分离1异构体(110mg，100％e.e)。LCMS(ESI,m/z):398[M+H]+。
1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(手性分离1，110mg，0.280mmol，1.00当量)和LiOH(20mg，0.830mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至55％B；254/210nm；RT：6.28min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(27a，47.5mg，45％)。
LCMS(ESI,m/z):384[M+H]+。分析条件：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3。流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；210nm；RT：1.167min。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.19(m,4H),7.16-7.14(m,1H),7.08-7.02(m,2H),4.25-4.20(m,1H),2.85-2.65(m,7H),2.50-2.44(m,1H),2.27-2.08(m,3H),2.01-1.93(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.63-1.43(m,2H)。
1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的另一种对映异构体(手性分离2，150mg，0.377mmol，1.00当量)和LiOH(26mg，1.13mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至55％B；254/210nm；RT：6.28min)纯化，以得到呈固体的对应的1-(5-(3-氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的对映异构体(27b，48.0mg，33％)。
LCMS(ESI,m/z):384[M+H]+。分析条件：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；210nm；RT：1.151min。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.14(m,5H),7.08-7.02(m,2H),4.26-4.21(m,1H),2.87-2.65(m,7H),2.50-2.45(m,1H),2.27-2.08(m,3H),2.01-1.93(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.63-1.43(m,2H)。
实施例S28.1-(5-(2,6-二氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(28a和28b)
1-(5-((2,6-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
在室温下向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(300mg，0.890mmol，1.00当量)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加K2CO3(367mg，2.660mmol，3.00当量)、Pd(PPh3)2Cl2(124mg，0.180mmol，0.200当量)和CuI(84mg，0.440mmol，0.050当量)。将得到的溶液在氮气气氛下在60℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并且过滤。将过滤用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/2)纯化，以得到呈半固体的1-(5-((2,6-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(300mg，85％)。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。
1-(5-(2,6-二氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
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向1-(5-((2,6-二氟苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(300mg，0.760mmol，1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg，1.00w/w)。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌10h。LCMS显示反应完成。将得到的混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈固体的粗产物1-(5-(2,6-二氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(200mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。LCMS(ESI,m/z):400[M+H]+。
1-(5-(2,6-二氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(2,6-二氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.380mmol，1.00当量)、LiOH.H2O(47.2mg，1.13mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将溶液用1N HCl调节至pH 4-5，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至45％B；210/254nm；RT：4.77min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(2,6-二氟苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(28a，60.3mg，41％)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(t,J＝7.8Hz,2H),4.82-4.77(m,1H),3.37-3.35(m,1H),3.15-3.04(m,2H),2.98-2.83(m,7H),2.46-2.33(m,3H),2.10-1.80(m,4H)。
19F NMR(282MHz,甲醇-d4)δ-118.08。
LCMS(ESI,m/z):386[M+H]+。分析条件：柱：Titank C18柱3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在1.40min内10％B至95％B，在95％下保持0.80min，在0.03min内95％B至10％B；254nm；RT：1.157min。
根据如以上针对1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的另一种对映异构体所描述的相同程序获得化合物28b。
实施例S29. 2-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(29)
2-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-y乙炔基-l)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯的合成。
将2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(400mg，1.14mmol，1.00当量)、1,3-二氯-2-乙炔基-苯(293mg，1.71mmol，1.50当量)、Pd(PPh3)2Cl2(80mg，0.110mmol，0.10当量)、CuI(22mg，0.110mmol，0.10当量)和K2CO3(474mg，3.430mmol，3.00当量)在DMF(10mL)中的混合物在N2气氛下在80℃下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝50％)纯化，以得到呈油状物的2-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(200mg，39.8％)。LCMS(ESI,m/z):440[M+H]+。
2-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯的合成。
将2-(5-((2,6-二氯苯基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(150mg，0.350mmol，1.00当量)和PtO2(15mg，0.070mmol，0.2w/w)在THF(5.0mL)中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将获得的粗产物2-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(ESI,m/z):444[M+H]+。
2-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸的合成。
将2-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(30mg，0.070mmol，1.00当量)和LiOH(5mg，0.210mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2N HCl酸化至pH5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：XB ridge制备型OBD C18柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内32％B至53％B，在53％B下保持1min；254/210nm；RT：7.92min)纯化，以得到呈固体的所需产物2-(5-(2,6-二氯苯乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(29，10.2mg，34％)。
LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。分析条件：Poroshell EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；210nm；RT：1.219min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.66-3.64(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.17-3.047(m,4H),3.02(d,J＝7.2Hz,1H),2.93-2.85(m,2H),2.75-2.67(m,3H),2.27-2.19(m,4H),1.99-1.94(m,1H),1.79-1.73(m,1H)。
实施例S30.1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(30a和30b)
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的单一对映异构体(200mg，0.560mmol，1.00当量)、4-溴-2-氯-1-环丙基-苯(120mg，0.560mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.112mmol，0.20当量)和Cs2CO3(548mg，1.68mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的混合物在N2气氛下在90℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝30％)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(3-氯-4-环-丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的单一对映异构体(120mg，56％)。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
将1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的单一对映异构体(120mg，0.360mmol，1.00当量)和LiOH(26mg，1.08mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2NHCl酸化至PH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254/210nm；RT：7.00min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的单一对映异构体(30a，23.5mg，20％)。
LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。分析条件：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.217min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.43(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,1H),3.55-3.48(m,2H),3.24-3.15(m,3H),3.01-2.93(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.20-2.14(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.06-0.97(m,2H),0.78-0.72(m,2H)。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(200mg，0.560mmol，1.00当量)、4-溴-2-氯-1-环丙基-苯(120mg，0.560mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.112mmol，0.20当量)和Cs2CO3(548mg，1.68mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的混合物在N2气氛下在90℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝30％)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(120mg，64％)。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
将1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(120mg，0.360mmol，1.00当量)和LiOH(26mg，1.08mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2N HCl酸化至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254/210nm；RT：7.00min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的另一种对映异构体(30b，30.7mg，24.0％)。
LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。分析条件：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.217min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.52-7.50(m,2H),7.43(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.81-3.78(m,1H),3.55-3.48(m,2H),3.24-3.15(m,3H),2.98-2.92(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.20-2.13(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.05-1.00(m,2H),0.76-0.72(m,2H)。
实施例S31.1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸(31a和31b)
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的一种对映异构体(1.0g，3.22mmol，1.00当量)、双(频哪醇合)二硼(1.23g，4.84mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(472mg，0.640mmol，0.20当量)和AcOK(948mg，9.67mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在N2气氛下在90℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝19％)纯化，以得到呈油状物的对应的1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(720mg，65％)。LCMS(ESI,m/z):358[M+H]+。
1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的一种对映异构体(200mg，0.560mmol，1.00当量)、4-溴-1-环丙基-2-氟-苯(120mg，0.560mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.112mmol，0.20当量)和Cs2CO3(548mg，1.68mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的溶液在N2气氛下在90℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用10ml水稀释，然后用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝30％)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的一种对映异构体(90mg，44％)。LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。
1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
将1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的一种对映异构体(130mg，0.360mmol，1.00当量)和LiOH(26mg，1.08mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2NHCl酸化至pH 5-6并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的对应的1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的对映异构体(31a，25.8mg，29％)。
LCMS(ESI,m/z):352[M+H]+。分析条件：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.141min。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60-7.52(m,3H),7.37-7.30(m,2H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),4.75(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),4.28-4.23(m,2H),4.17-4.08(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.24-3.16(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.53-2.43(m,1H),2.22-2.09(m,2H),1.06-0.97(m,2H),0.83-0.76(m,2H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-122.338。
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(1.0g，3.22mmol，1.00当量)、双(频哪醇合)二硼(1.23g，4.84mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(472mg，0.640mmol，1.00当量)和AcOK(948mg，9.67mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在N2气氛下在90℃下搅拌2h。TLC显示反应完成。将反应混合物用20mL的水稀释，然后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝19％)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(810mg，70％)。LCMS(ESI,m/z):358[M+H]+。
1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成。
将1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(200mg，0.560mmol，1.00当量)、4-溴-1-环丙基-2-氟-苯(120mg，0.560mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.112mmol，0.200当量)和Cs2CO3(548mg，1.680mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的混合物在N2气氛下在90℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝30％)纯化，以产生呈油状物的1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(130mg，64％)。LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。
1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成。
将1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的另一种对映异构体(130mg，0.360mmol，1.00当量)和LiOH(26mg，1.08mmol，3.00当量)在THF(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2N HCl酸化至pH 5-6并且在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的对应的1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氮杂环丁烷-3-甲酸的对映异构体(31b，38.2mg，31％)
LCMS(ESI,m/z):352[M+H]+。分析条件：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.122min。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.60-7.52(m,3H),7.37-7.29(m,2H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),4.81(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),4.34-4.29(m,2H),4.22-4.14(m,2H),3.41-3.35(m,1H),3.25-3.17(m,1H),3.06-2.98(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.25-2.09(m,2H),1.08-0.97(m,2H),0.83-0.75(m,2H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-114.9。
实施例S32.1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(32a和32b)
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
在氮气气氛下向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(200mg，0.590mmol，1.00当量)和2-(3-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(329mg，1.18mmol，2.00当量)在甲苯(2mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2(46.1mg，0.060mmol，0.100当量)和K3PO4(375mg，1.77mmol，3.00当量)。将得到的混合物在90℃下搅拌4h。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯/石油醚洗脱，1/1)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(131mg，54.0％)。LCMS(ESI,m/z):410[M+H]+。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
向1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(131mg，0.320mmol，1.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH(23mg，0.960mmol，3.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌30min。LCMS显示反应完成。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 3-4，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(柱：Sunfire制备型C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内22％B至40％B；254/210nm；RT：8.80min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(32a，41mg，32.3％)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.70-7.58(m,4H),7.49(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),5.01-4.97(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.28-2.98(m,4H),2.65-2.54(m,3H),2.67-2.20(m,3H),2.04-1.84(m,2H),1.09-1.02(m,2H),0.76-0.71(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.5min内20％B至60％B，在0.5min内60％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.1min内95％B至5％B；254nm；RT：2.345min。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(200mg，0.590mmol，1.00当量)和2-(3-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(329mg，1.18mmol，2.00当量)在甲苯(2mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加Pd(DTBPF)Cl2(46.1mg，0.060mmol，0.100当量)和K3PO4(375mg，1.77mmol，3.00当量)。将得到的混合物在90℃下搅拌4h。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(用乙酸乙酯/石油醚洗脱，1/1)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(268mg，89.5％)。LCMS(ESI,m/z):410[M+H]+。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
向1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(268mg，0.320mmol，1.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的溶液中添加LiOH(47mg，0.960mmol，3.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌30min。LCMS显示反应完成。将反应混合物用1N HCl酸化至pH 3-4，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(柱：Sunfire制备型C18柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内22％B至40％B；254/210nm；RT：8.80min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(32b，41mg，31.18％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.70-7.67(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.98(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.27-2.98(m,4H),2.65-2.54(m,3H),2.67-2.20(m,3H),2.02-1.81(m,2H),1.08-1.01(m,2H),0.75-0.71(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，在95％B下保持0.7min，在0.3min内95％B至5％B；254nm；RT：1.170min。
实施例S33.1-(5-(3-氯-4-异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(33)
1-(5-(3-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向4-溴-2-氯-1-异丙烯基-苯(300mg，1.300mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(189mg，0.260mmol，0.20当量)和CS2CO3(1.27g，3.890mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(749mg，1.9400mmol，1.50当量)。将得到的混合物在90℃下搅拌1天。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(3*15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(用PE/EtOAc洗脱，6/1)纯化，以得到1-(5-(3-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(230mg，43.2％)。LCMS(ESI,m/z):410[M+H]+。
1-(5-(3-氯-4-异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-(3-氯-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(50mg，0.1200mmol，1.00当量)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(8mg，0.16w/w)。将得到的混合物用氮气并且然后用氢气排空并且冲洗三次。将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到呈粗品的1-(5-(3-氯-4-异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(37mg)，将其直接用于下一步。LCMS(ESI,m/z):412[M+H]+。
1-(5-(3-氯-4-异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
向1-(5-(3-氯-4-异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(37mg，0.090mmol，1.00当量)在THF(1.5mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(11mg，0.2700mmol，3.00当量)。将得到的混合物在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH F-苯基OBD柱19*150mm 5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内23％B至41％B，在41％B下保持1min；210/254nm；RT：7.92min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氯-4-异丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(33，8.8mg，23.9％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.65(m,4H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),4.99-4.96(m,1H),3.33-2.90(m,8H),2.51-2.43(m,2H),2.14-1.85(m,5H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H)。
LCMS(ESI,m/z):398[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS C18 100A柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至95％B，在95％B下保持0.7min，在0.05min内95％B至5％B；254nm；RT：2.013min。
实施例S34.(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(34a和34b)
(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(R)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.84g，14.2mmol，2.00当量)和5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.50g，7.11mmol，1.00当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加NaBH3CN(1.82g，28.4mmol，4.00当量)和ZnCl2(在THF中1.9M，7.11mL，14.2mmol，2.00当量)。将得到的溶液在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，用DCM(3*20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱硅胶(用PE/EtOAc洗脱，3/1)纯化，以得到呈油状物的(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(1.60g，69.4％)。LCMS(ESI,m/z):324[M+H]+。
(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离。
将3.50g外消旋(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯通过SFC(柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA；流速：100mL/min；梯度：20％B；220nm)分离，以得到保留时间在2.53min的手性分离1对映异构体(1.40g，96.1％e.e)、在2.88min的手性分离2对映异构体(1.30g，99.2％e.e)。
(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离1对映异构体(150mg，0.460mmol，1.00当量)和2-(3-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(141mg，0.510mmol，1.10当量)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(53.5mg，0.050mmol，0.100当量)和Na2CO3(147mg，1.39mmol，3.00当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌4h。LCMS显示反应完成。将反应溶液通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(用PE/EtOAc洗脱，1/1)纯化，以得到呈油状物的对应的(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(100mg，54.6％)。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。
(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
向(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(60.0mg，0.150mmol，1.00当量)在THF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(20.0mg，0.480mmol，3.00当量)在水(0.5mL)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至55％B；210/254nm；RT：6.38min)纯化，以获得呈固体的对应的(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(34a，14.8mg，25.4％产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d6)δ7.64-7.62(m,2H),7.59(s,1H),7.53(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.72-4.70(m,1H),3.38-3.35(m,2H),3.28-3.20(m,3H),3.08-2.98(m,2H),2.53-2.36(m,2H),2.28-2.16(m,3H),1.09-1.03(m,2H),0.77-0.73(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.220min。
(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离2对映异构体(150mg，0.460mmol，1.00当量)和2-(3-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(141mg，0.510mmol，1.10当量)在1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(53.5mg，0.050mmol，0.100当量)和Na2CO3(147mg，1.39mmol，3.00当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌4h。LCMS显示反应完成。将反应溶液通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(用PE/EtOAc洗脱，1/1)纯化，以得到呈油状物的对应的(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(100mg，54.6％)。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。
(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
向(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.250mmol，1.00当量)在THF(2.5mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(30.0mg，0.710mmol，3.00当量)在水(0.5mL)中的溶液。将得到的溶液在25℃下搅拌2h。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在10min内25％B至45％B；在45％B下保持1min；210/254nm；RT：10.02min)纯化，以获得呈固体的对应的(3R)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(34b，49.5mg，51.1％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d6)δ7.66-7.64(m,2H),7.62(s,1H),7.56(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.88-4.83(m,1H),3.57-3.53(m,1H),3.45-3.38(m,2H),3.31-3.23(m,2H),3.10-3.01(m,2H),2.60-2.43(m,2H),2.29-2.20(m,3H),1.10-1.05(m,2H),0.77-0.73(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.220min。
实施例S35.(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(35a和35b)
(3S)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离。
将3.00g外消旋产物(3S)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸通过SFC(柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(2mmol/LNH3-MeOH)；流速：100mL/min；梯度：25％B；220nm)分离，以得到保留时间在2.61min的手性分离1对映异构体(1.10g，e.e.＝96.9％)、在3.35min的手性分离2对映异构体(900mg，e.e.＝98.0％)。
(3S)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3S)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离2对映异构体(400mg，1.23mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(469mg，1.85mmol，1.5当量)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(100mg，0.120mmol，0.100当量)和AcOK(362mg，3.70mmol，3.00当量)。将得到的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应溶液在减压下浓缩并且将粗产物通过硅胶快速色谱(EA:PE＝1:4)纯化，以得到呈油状物的对应的(3S)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(300mg，65％)。LCMS(ESI,m/z):372[M+H]+。
(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3S)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(200mg，0.540mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-2-氯-1-环丙基-苯(186mg，0.810mmol，1.50当量)、水(0.2mL)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(88.0mg，0.110mmol，0.200当量)和Cs2CO3(527mg，1.620mmol，3.00当量)。将得到的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应溶液过滤并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(EA:PE＝2:3)纯化，以得到呈油状物的对应的(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(100mg，46％)。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。
(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
将(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.250mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(53.0mg，1.25mmol，5.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2NHCl调节至pH5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至55％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(35a，20mg，21％)。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.50(m,2H),7.45(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,1H),3.02-2.94(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.82-2.77(m,2H),2.70-2.67(m,1H),2.62-2.57(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.10-2.05(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.05-1.00(m,2H),0.76-0.72(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水(5mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.00min内10％B至95％B，在95％下保持0.60min，在0.15min内95％B至10％B；210nm；RT：1.204min。
(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
将(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.250mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(53mg，1.250mmol，5.00当量)在THF(4.0mL)/水(4.0mL)中的混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将溶液用1N HCl调节至pH 4-5，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至55％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(35b，40.6mg，42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(t,J＝6.0Hz,1H),3.03-2.87(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.74-2.70(m,1H),2.64-2.57(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.12-2.07(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.06-1.01(m,2H),0.77-0.73(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在1.99min内10％B至95％B，在95％下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；210nm；RT：1.203min。
实施例S36.(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(36a和36b)
(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(200mg，0.620mmol，1.00当量)的手性分离1异构体、K3PO4(392mg，1.85mmol，3.00当量)和2-(4-环丙基-3-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(162mg，0.620mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(50.4mg，0.060mmol，1.00当量)。将反应混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EA稀释。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过快速柱色谱硅胶(用DCM/MeOH洗脱，15/1)纯化，以得到呈半固体的对应的(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(50mg，21.3％)。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]+。
(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸的合成。
向(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(50.0mg，0.130mmol，1.00当量)在THF(1mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(27.6mg，0.660mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内17％B至43％B；254/210nm；RT：6.68min)纯化，以得到呈固体的对应的(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(36a，14.8mg，30.6％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d6)δ7.74-7.67(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.42-3.33(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.66-2.48(m,3H),2.41-2.38(m,1H),2.24-2.11(m,2H),1.07-1.02(m,2H),0.81-0.77(m,2H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d6)δ-122.2。
LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％下保持0.7min，在0.05min内100％B至5％B；254nm；RT：1.577min。
(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-吡咯烷-3-甲酸的合成。
(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3R)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离2异构体(150mg，0.460mmol，1.00当量)、K3PO4(294mg，1.39mmol，3.00当量)和2-(4-环丙基-3-氟-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(121mg，0.460mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(37.8mg，0.050mmol，0.10当量)。将反应混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EA稀释。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过快速柱色谱硅胶(用DCM/MeOH洗脱，15/1)纯化，以得到呈油状物的对应的(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(150mg，85.4％)。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]+。
(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
向(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.260mmol，1.00当量)在THF(4mL)和水(4mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(55.3mg，1.32mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内15％B至45％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的对应的(3R)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(36b，33.6mg，34.7％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d6)δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.63-7.58(m,1H),7.40-7.32(m,2H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),5.04-5.01(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.75-3.62(m,1H),3.59-3.46(m,2H),3.41-3.29(m,2H),3.13-3.05(m,1H),2.66-2.22(m,4H),2.174-2.10(m,1H),1.07-1.01(m,2H),0.81-0.77(m,2H)。
19F NMR(376MHz,甲醇-d6)δ-122.2。
LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.7min内20％B至50％B，在0.3min内50％B至95％B，在95％下保持0.6min，在0.1min内95％B至5％B；254nm；RT：2.656min。
实施例S37.(3S)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸(37a和37b)
/>
(3S)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向NaBH3CN(3.64g，56.9mmol，4.00当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加ZnCl2(在2-Me-THF中2M，14.2mL，28.4mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌15min。然后添加(S)-吡咯烷-3-甲酸甲酯(3.67g，28.4mmol，2.00当量)和5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3.00g，14.2mmol，1.00当量)。将得到的混合物在80℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(100mL)淬灭并且用DCM(3*100mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱用PE:EA＝3:1纯化，以得到呈油状物的(3S)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(3.00g，65％)。LCMS(ESI,m/z):324[M+H]+。
(3S)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离。
将3.00g外消旋产物通过SFC(柱：CHIRAL ART Amylose-C NEO，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(2mmol/L NH3-MeOH)；流速：100mL/min；梯度：25％B；220nm)分离，以得到保留时间在2.61min的手性分离1对映异构体(1.10g，e.e.＝96.9％)、在3.35min的手性分离2对映异构体(900mg，e.e.＝98.0％)。LCMS(ESI,m/z):324[M+H]+。
(3S)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3S)-1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的手性分离1对映异构体(400mg，1.23mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇合)二硼(469mg，1.85mmol，1.5当量)、PdCl2(dppf)·DCM(100mg，0.120mmol，0.100当量)和AcOK(362mg，3.70mmol，3.00当量)。将得到的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应溶液在减压下浓缩并且将粗产物通过硅胶快速色谱(EA:PE＝1:4)纯化，以得到以得到呈油状物的对应的(3S)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(300mg，65％)。LCMS(ESI,m/z):372[M+H]+。
(3S)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的合成。
向(3S)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.270mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的搅拌溶液中添加4-溴-1-环丙基-2-氟-苯(87.0mg，0.400mmol，1.50当量)、PdCl2(dppf)·DCM(44.0mg，0.050mmol，0.200当量)和Cs2CO3(263mg，0.810mmol，3.00当量)。将得到的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将反应溶液过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA:PE＝2:3)纯化，以得到呈油状物的对应的(3S)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯的对映异构体(100mg，49％)。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]+。
(3S)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的合成。
将(3S)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.250mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(53.0mg，1.25mmol，5.00当量)在THF(2mL)/水(2mL)中的混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2N HCl调节至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250,5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至55％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的对应的(3S)-1-(5-(4-环丙基-3-氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(37a，36.6mg，37％)。LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(s,1H),7.47-7.38(m,3H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),4.17(d,J＝6.0Hz,1H),3.02-2.95(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.84-2.77(m,2H),2.71-2.67(m,1H),2.63-2.58(m,2H),2.10-2.03(m,3H),1.96-1.90(m,2H),1.02-0.98(m,2H),0.79-0.75(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-120.46。
LCMS(ESI,m/z):366[M+H]+。分析条件：柱：Xbridge RP18，4.6*50mm，3.5μm；流动相A：水/0.04％NH3·H2O，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在1.75min内10％B至95％B，在95％下保持1.15min，在0.01min内95％B至10％B；254nm；RT：1.165min。
从手性分离2合成(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸。
将(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(100mg，0.250mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(53.0mg，1.25mmol，5.00当量)在THF(2mL)和水(2mL)中的混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用2NHCl调节至pH5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内25％B至55％B；254/210nm；RT：6.42min)纯化，以得到呈固体的(3S)-1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡咯烷-3-甲酸的对映异构体(37b，40.6mg，42％)。LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(d,J＝6.0Hz,1H),3.03-2.95(m,1H),2.92-2.87(m,1H),2.84-2.79(m,2H),2.73-2.70(m,1H),2.64-2.59(m,2H),2.21-2.14(m,1H),2.12-2.07(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.06-1.01(m,2H),0.77-0.73(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。分析条件：柱：EVO C18，3.0*50mm，2.6μm；流动相A：水(5mM NH4HCO3)，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.00min内10％B至95％B，在95％下保持0.60min，在0.15min内95％B至10％B；210nm；RT：1.203min。
实施例S38.1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸(38)
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸甲酯的合成。
/>
将ZnCl2(在THF中2M，0.35mL，0.710mmol，1.00当量)和NaBH3CN(181mg，2.83mmol，4.00当量)在甲醇(2mL)中的溶液在室温下搅拌30min。然后分批添加5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(200mg，0.710mmol，1.00当量)和哌啶-3-甲酸甲酯(203mg，1.41mmol，2.00当量)。将得到的溶液在60℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱用EA纯化，以得到呈油状物的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸甲酯(110mg，37.9％)。LCMS(ESI,m/z):410[M+H]+。
1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸的合成。
将1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸甲酯(110mg，0.270mmol，1.00当量)和LiOH(19mg，0.800mmol，3.00当量)在THF(1mL)和水(1mL)中的混合物在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH用2N HCl调节至3-4。将得到的混合物在减压下浓缩并且将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm 5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内20％B至50％B；254/210nm；RT：6.73min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-3-甲酸(38，26.4mg，24.7％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56-7.48(m,2H),7.41-7.33(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),3.13-2.95(m,3H),2.76-2.53(m,4H),2.26-2.19(m,3H),2.05-1.95(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.26-0.98(m,2H),0.74-0.68(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。分析条件：Poroshell HPH-C18，3.0*50mm，2.7μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至95％B，在95％B下保持0.6min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.311min。
实施例S39.2-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(39)
2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯的合成。
在0℃下向2-(叔丁基)6-甲基2-氮杂螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸酯(1.0g，3.922mmol，1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液中逐滴添加TBSOTf(2.1g，7.843mmol，2.00当量)。将得到的溶液在室温下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液在减压下浓缩。将粗品2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(700mg)不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(ESI,m/z):156[M-H]+。
2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯的合成。
向5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(400mg，1.896mmol，1.00当量)、ZnCl2(258mg，1.896mmol，1.00当量)和2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(353mg，2.275mmol，1.50当量)在甲醇(10mL)中的溶液中添加NaBH3CN(358mg，5.688mmol，3.00当量)。将得到的溶液在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将得到的混合物用水稀释并且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过C18硅胶快速色谱(用水(0.05％TFA)/ACN洗脱，3/1)纯化，以得到呈油状物的2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(400mg，60.3％)。LCMS(ESI,m/z):350[M+H]+。
2-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯的合成。
向2-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(189mg，0.540mmol，1.00当量)、Cs2CO3(527mg，1.620mmol，3.00当量)和2-(3-氯-4-环丙基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(150mg，0.540mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(3.0mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2-DCM(44mg，0.054mmol，0.10当量)。将反应混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc稀释。将固体滤出。将滤液在减压下浓缩并且将残余物通过硅胶快速柱色谱(用DCM/MeOH洗脱，15/1)纯化，以得到呈固体的2-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(110mg，48.3％)。LCMS(ESI,m/z):422[M+H]+。
2-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸的合成。
向2-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸甲酯(100mg，0.240mmol，1.00当量)在THF(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(50mg，1.180mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将反应混合物通过添加1N HCl酸化至pH 4-5，并且然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xselect CSH OBD柱30*150mm 5μm；流动相A：水(0.05％HCl)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内23％B至47％B；254/210nm；RT：5.93min)纯化，以得到呈固体的2-(5-(3-氯-4-环丙基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸(39，27.2mg，28％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.65-7.64(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.50-4.47(m,1H),4.31-4.26(m,2H),4.21-4.15(m,1H),3.33-3.31(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.11-3.04(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.60-2.48(m,4H),2.28-2.15(m,2H),1.10-1.05(m,2H),0.77-0.73(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):408[M+H]+。分析条件：柱：Shim-pack XR-ODS C18 100A柱3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.5min内20％B至65％B，在0.5min内65％B至95％B，在95％B下保持0.6min；254nm；RT：2.248min。
实施例S40.1-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(40)
1-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的单一对映异构体(92mg，0.270mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(3.0mL)和水(0.3mL)中的搅拌溶液中添加(3,5-二甲氧基苯基)硼酸(100mg，0.550mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(22mg，0.030mmol，0.10当量)和Cs2CO3(268mg，0.820mmol，3.00当量)。将反应在80℃下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将残余物通过C18硅胶快速柱色谱(流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：在7min内47％B至67％B；254/210nm)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(150mg，69％产率)的单一对映异构体。LCMS(ESI,m/z):396[M+H]+。
1-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
向1-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的单一对映异构体(150mg，0.380mmol，1.00当量)在THF(3.0mL)和水(0.6mL)中的搅拌溶液中添加LiOH·H2O(47mg，1.140mmol，3.00当量)。将反应在室温下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将残余物通过纯化制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内16％B至46％B；254/210nm；RT：5.95min)，以得到呈固体的1-(5-(3,5-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的单一对映异构体(40，35.6mg，23％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,2H),6.48(m,1H),4.31(t,J＝7.2Hz,1H),3.8(s,6H),2.98-2.72(m,3H),2.54-2.53(m,1H),2.32-2.27(m,1H),2.22-2.13(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.88-1.71(m,2H),1.65-1.42(m,2H)。
LCMS(ESI,m/z):382[M+H]+。分析条件：柱：Titank C18，3.0*50mm，3.0μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.50mL/min；梯度：在1.80min内10％B至95％B，在95％下保持0.8min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.178min。
实施例S41. 1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(41)
1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
将2-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(200mg，0.820mmol，1.00当量)、1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的单一对映异构体(274mg，0.820mmol，1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(60mg，0.080mmol，0.10当量)和Cs2CO3(794mg，2.440mmol，3.00当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的混合物在N2气氛下在90℃下搅拌15h。LCMS显示反应完成。将反应混合物用20mL水稀释，然后用乙酸乙酯(3*10mL)萃取。将合并的有机层用Na2CO3水溶液和盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(EA/PE＝16％)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-哌啶-4-甲酸甲酯的单一对映异构体(120mg，53.6％)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(110mg，0.290mmol，1.00当量)和LiOH(21mg，0.870mmol，3.00当量)在THF(2mL)和水(1mL)中的溶液在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将得到的溶液用2N HCl酸化至pH 5-6并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内2％B至22％B；254/210nm；RT：7.53min)纯化，以得到呈固体的所需产物1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(41，24.6mg，23.4％)。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+；分析条件：Poroshell HPH-C18，3.0*50mm，2.7μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：ACN；流速：1.20mL/min；梯度：在1.7min内10％B至45％B，在0.3min内45％B至95％B，在95％B下保持0.7min，在0.1min内95％B至10％B；254nm；RT：1.513min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.41(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,6.0Hz,2H),7.09(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H),4.56(t,J＝8.4Hz,2H),4.30(t,J＝7.6Hz,1H),3.20(t,J＝8.4Hz,3H),2.95-2.75(m,3H),2.32-2.25(m,1H),2.20-2.14(m,2H),2.03(q,J＝3.6Hz,2H),1.84-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.52-1.43(m,1H)。
实施例S42.1-(5-(苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(42)
1-(5-(苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(100mg，0.300mmol，1.00当量)在DME(1mL)/水(0.3mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-苯并噁唑(79.7mg，0.330mmol，1.10当量)、Pd(PPh3)4(34.2mg，0.030mmol，0.10当量)。将得到的混合物在90℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱用DCM/MEOH(10:1)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯(89mg，79.9％)的一种对映异构体。LCMS(ESI,m/z):377[M+H]+。
1-(5-(苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(89mg，0.240mmol，1.00当量)和LiOH(17mg，0.710mmol，3.00当量)在THF(1mL)和水(1mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH用CH3COOH调节至5-6。将得到的混合物在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在7min内8％B至38％B；254/210nm；RT：5.87min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(苯并[d]噁唑-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(42，9.1mg，0.024mmol，10.1％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(t,J＝7.2Hz,1H),2.98-2.91(m,1H),2.87-2.79(m,2H),2.56-2.53(m,1H),2.33-2.27(m,1H),2.22-2.15(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.66-1.54(m,1H),1.53-1.40(m,1H)。
LCMS(ESI,m/z):363[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min，在0.2min内100％B至5％B；254nm；RT：1.316min。
实施例S43.1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸(43)
1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(100mg，0.300mmol，1.00当量)在DME(2mL)/水(0.2mL)中的搅拌溶液中添加2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸(53mg，0.330mmol，1.10当量)、Pd(PPh3)4(34mg，0.030mmol，0.100当量)、Na2CO3(94mg，0.890mmol，3.00当量)。将得到的混合物在90℃下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(用DCM/MEOH洗脱，10/1)纯化，以得到呈油状物的1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(94mg，84.2％)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(94mg，0.250mmol，1.00当量)和LiOH(32mg，0.750mmol，3.00当量)在THF(1mL)和水(1mL)中的混合物在室温下搅拌0.5h。LCMS显示反应完成。将溶液的pH值用2NHCl调节至3-4。将得到的混合物在减压下浓缩并且将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mM NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内12％B至40％B；254/210nm；RT：7.45min)纯化，以得到呈固体的1-(5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(43，38.5mg，42.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(br,1H),7.50(s,1H),7.41-7.34(m,3H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.56(t,J＝8.4Hz,2H),4.29(t,J＝7.2Hz,1H),3.25-3.21(m,2H),2.94-2.75(m,3H),2.59-2.51(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.21-2.14(m,2H),2.02(q,J＝7.6Hz,2H),1.84-1.75(m,2H),1.65-1.55(m,1H),1.52-1.43(m,1H)。
LCMS(ESI,m/z):364[M+H]+。分析条件：Shim-pack XR-ODS C18，3.0*50mm，2.2μm；流动相A：水/0.05％TFA，流动相B：乙腈/0.05％TFA；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内5％B至100％B，在100％B下保持0.7min，在0.2min内100％B至5％B；254nm；RT：1.391min。
实施例S44. 1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[5,5'-二茚]-1-基)哌啶-4-甲酸(44)
1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[5,5'-二茚]-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(150mg，0.440mmol，1.00当量)、茚满-5-基硼酸(86mg，0.530mmol，1.20当量)在1,4-二噁烷(2.0mL)、水(0.2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(433mg，1.330mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2(72mg，0.090mmol，0.20当量)。将得到的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝9/1)纯化，以得到呈油状物的1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[5,5'-二茚]-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(140mg，84％)。LCMS(ESI,m/z):376[M+H]+。
1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[5,5'-二茚]-1-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[5,5'-二茚]-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(100mg，0.270mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(33mg，0.800mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将溶液用1N HCl调节至pH 4-5，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3·H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B至50％B；254/210nm；RT：6.32min)纯化，以得到呈固体的1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[5,5'-二茚]-1-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(44，29.7mg，30％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.58-7.52(m,3H),7.46(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),3.38-3.34(m,3H),3.20-3.14(m,2H),3.06-2.89(m,6H),2.85-2.81(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.35-2.27(m,1H),2.15-2.03(m,4H),1.97-1.83(m,1H)。
LCMS(ESI,m/z):362[M+H]+。分析条件：柱：Poroshell HPH-C18柱3.0*50mm，2.7μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.20mL/min；梯度：在2.0min内10％B至50％B，在0.25min内50％B至95％B，在95％下保持0.45min，在0.1min内95％B至10％B；254nm；RT：1.916min。
实施例S45. 1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[4,5'二茚]-1'-基)哌啶-4-甲酸(45)
2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的合成。
在室温下向4-溴茚满(300mg，1.520mmol，1.00当量)、双(频哪醇合)二硼(580mg，2.280mmol，1.50当量)在1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加AcOK(447mg，4.570mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2(124mg，0.150mmol，0.10当量)。将得到的溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝10/1)纯化，以得到呈油状物的2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(260mg，69％)。LCMS(ESI,m/z):245[M+H]+。
1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[4,5'-二茚]-1'-基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成。
在室温下向1-(5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(270mg，0.800mmol，1.00当量)、2-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(234mg，0.960mmol，1.20当量)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(0.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(781mg，2.390mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(130mg，0.160mmol，0.20当量)。将得到的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌3h。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱(PE/EA＝2/1)纯化，以得到呈油状物的1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[4,5'-二茚]-1’-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(200mg，66％)。LCMS(ESI,m/z):376[M+H]+。
1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[4,5'-二茚]-1'-基)哌啶-4-甲酸的合成。
将1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[4,5'-二茚]-1'-基)哌啶-4-甲酸甲酯的一种对映异构体(100mg，0.270mmol，1.00当量)和LiOH·H2O(34mg，0.810mmol，3.00当量)在THF(1.0mL)和水(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌12h。LCMS显示反应完成。将溶液用1N HCl调节至pH 4-5，并且然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus TriartC18，30*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)，流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在8min内20％B至50％B；254/210nm；RT：6.32min)纯化，以得到呈固体的1-(2,2',3,3'-四氢-1H,1'H-[4,5'-二茚]-1'-基)哌啶-4-甲酸的一种对映异构体(45，47.8mg，49％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.32-7.23(m,3H),7.22-7.19(m,2H),7.16-7.11(m,1H),4.30(t,J＝7.2Hz,1H),2.93-2.75(m,7H),2.56-2.52(m,1H),2.33-2.26(m,1H),2.21-2.13(m,2H),2.05-1.91(m,4H),1.84-1.74(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.54-1.42(m,1H)。
LCMS(ESI,m/z):362[M+H]+。分析条件：柱：Titank C18柱3.0*50mm，3.0μm；流动相A：水/5mM NH4HCO3，流动相B：乙腈；流速：1.50mL/min；梯度：在1.8min内10％B至95％B，在95％下保持0.8min，在0.15min内95％B至10％B；254nm；RT：1.316min。
生物学实施例
实施例B1.细胞膜制剂
将表达重组S1P5受体的CHO细胞在500cm2培养盘中培养，并且在汇合后用细胞提升缓冲液(10mM HEPES，154mM NaCl，6.85mM EDTA，pH 7.4)冲洗和分离。然后将细胞通过离心沉淀、重悬并且使用Polytron PT 1200E匀浆器(瑞士卢塞恩)在膜制备缓冲液(10mMHEPES和10mM EDTA，pH 7.4)中均匀化。通过在4℃下以48,000xg离心30分钟使细胞蛋白沉淀。将得到的上清液丢弃，并且将沉淀物再次重悬在膜制备缓冲液中，第二次匀浆，并且然后再次如以上所述离心。将最后的细胞蛋白沉淀物悬浮在冰冷的重悬缓冲液(10mM HEPES和0.1mM EDTA，pH 7.4)中，分为等分试样，并且在-80℃下储存直至使用。
实施例B2.GTPγS结合测定
在96孔非结合表面板中，以200μL的最终体积进行[35S]-GTPγS的功能性结合测定。将测试化合物在DMSO中连续稀释并且使用Tecan D300E数字印刷机以0.4μL的总体积添加至测定板。通过用2％β-环糊精从在10mM Na2CO3中的100nmol S1P沉淀物制备400μM储存溶液来单独制备对照鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。使用完全测定缓冲液(20mM HEPES，10mMMgCl2，100mM NaCl，1mM EDTA，0.1％无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA)，和30μg/mL皂苷，pH7.4)进行S1P的连续稀释并且转移至已含有0.4μL DMSO的孔中。然后将除非特异性结合(NSB)孔之外的所有孔装载总体积为40μL的完全测定缓冲液，对于NSB孔，将40μL/孔的50μMGTPγS(Sigma Aldrich，目录号G8634，密苏里州，圣路易斯)添加至含有0.4μL的DMSO的孔。通过在完全缓冲液中添加120μL/孔的含有40μg/mL的膜蛋白的CHO-S1P受体膜溶液、16.67μM鸟苷二磷酸(GDP；Sigma Aldrich，目录号G7127，密苏里州圣路易斯)和2.5mg/mL的WGAPVT SPA珠开始测定。然后将测定板密封并且在室温下孵育，轻轻搅拌30分钟。接下来，将40μL/孔的在碱性测定缓冲液(20mM HEPES，10mM MgCl2，100mM NaCl和1mM EDTA，pH 7.4)中的1nM[35S]-GTPγS(PerkinElmer，目录号NEG030X250UC，马萨诸塞州沃尔瑟姆)添加至测定板，以产生200pM的最终浓度，并且将板在室温下进一步孵育40分钟，轻轻搅拌。通过使用Eppendorf 5810R离心机(德国汉堡Eppendorf)将板在1000rpm下离心3分钟终止测定并且使用MicroBeta2微孔板闪烁计数器(马萨诸塞州沃尔瑟姆PerkinElmer)量化G蛋白结合放射性。因为G蛋白结合放射性直接与受体激活和与G蛋白的偶联相关，此测定是S1P5激动作用的测量。结果在表2中示出。
表2.示例性化合物的S1P5 GTPγS结合
/>
++++指示结合≤10nM
+++指示结合在大于10nM与≤100nM之间
++指示结合在大于100nM与≤1,000nM之间
+指示结合在大于1,000nM与≤10,000nM之间
尽管出于清楚理解的目的，已经通过说明和例子的方式详细地描述了本发明，但是描述和例子不应被解释为限制本发明的范围。在此引用的所有专利和科学文献的公开内容均明确地通过引用以其整体并入本文。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(Y)C(X)-或键；
X和Y独立地是H、O、H2或不存在；
是单键、双键或三键；
R1是C6-C10芳基、稠合双环8至10元杂芳基或稠合双环8至10元杂环基，其各自任选地被1-5个R'基团取代，其中所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自氮和氧的杂原子；
每个R’独立地是卤代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是-(CH2)x-CO2H或
或在R2与R3之间的虚线表示环结构，其中R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-5个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分；
x是1-5；并且
每个R4独立地是-CO2H、卤代基或C1-C6烷基，
或两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(Y)C(X)-。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C≡C-、-HC＝CH-或-CH2CH2-。
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是键。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是苯基、与环烷基稠合的苯基、稠合双环9元杂芳基或稠合双环9元杂环基，其各自任选地被1-3个R'基团取代，其中所述杂环基和杂芳基含有1-2个选自氮和氧的杂原子。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R’独立地是卤代基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R'独立地是Cl、F、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-OCH3或环丙基。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H或C1-C3烷基；
R3是-(CH2)x-CO2H或并且
x是1-3。
11.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H或甲基；并且
R3是-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-(CH2)3CO2H或
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
是/>
13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成被1-3个R4基团取代的4至6元杂环基，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
14.根据权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2和R3连同其所附接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被1-3个R4基团取代，其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
15.根据权利要求1-9、13和14中任一项所述的化合物，其中：
每个R4独立地是-CO2H、卤代基或C1-C3烷基，
或两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成任选地被-CO2H取代的稠合、桥接或螺C3-C5环烷基，
其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
每个R4独立地是-CO2H、F或甲基，
或两个R4基团连同其所附接的碳原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基、螺环丁基或桥接环戊基，其各自任选地被-CO2H取代，
其中至少一个R4基团是-CO2H或含有-CO2H部分。
17.根据权利要求1-9和13-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
是/>
18.根据权利要求1-9和13-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)：
19.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIa)或(IIIb)：
20.一种选自表1的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
22.一种调节鞘氨醇1-磷酸受体5(S1P5)的方法，所述方法包括使S1P5与有效量的根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求21所述的药物组合物接触。
23.一种治疗有需要的受试者的神经系统疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求21所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述神经系统疾病是阿尔茨海默病或多发性硬化。
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