JP2024501257A - 神経変性疾患の治療のための、インダニルを含むカルボン酸化合物 - Google Patents

神経変性疾患の治療のための、インダニルを含むカルボン酸化合物 Download PDF

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Abstract

Ｓ１Ｐ５を調節するための化合物およびその組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物および組成物は、神経疾患の治療のために提供される。【選択図】なし

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０２０年１２月２３日提出の米国仮出願第６３／１３０，０２３号に対する優先権を主張し、目的に応じて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本開示は、概して、化合物、組成物、およびそれらの調製方法ならびに神経変性疾患を治療するための化合物および組成物の使用に関する。
スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ；(2S,3R,4E)-2-アミノ-3-ヒドロキシオクタデカ-4－エニル-1-ホスフェート）は、細胞中のスフィンゴ脂質の代謝回転によって、および分泌されたスフィンゴシンキナーゼの細胞外作用によって合成される生物活性スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐは、細胞膜局在Ｇタンパク質共役型受容体である、内皮細胞分化遺伝子ファミリー（ＥＤＧ受容体）のメンバーに結合し、刺激する。この受容体ファミリーの５つのメンバーは、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ－１）、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ－５）、Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ－３）、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ－６）、およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ－８）である。Ｓ１Ｐは、増殖、細胞骨格形成および移動、接着および密着結合のアセンブリ、ならびに形態形成などのさまざまな細胞応答を媒介する。
Ｓ１Ｐ５は、主に中枢神経系に発現する。具体的には、Ｓ１Ｐ５は、オリゴデンドロサイト（オリゴデンドログリア）およびオリゴデンドロサイト前駆細胞で高度に発現する（Jaillard, C. et al., J. Neuroscience, 2005, 25(6), 1459-1469; Novgorodov, A. S. et al., FASEB J., 2007, 21, 1503-1514）。オリゴデンドロサイトは、神経細胞の軸索に結合することによって髄鞘（ミエリン）を形成するグリア細胞である。Ｓ１Ｐ５に結合する化合物は、Ｓ１Ｐ５の機能を調節し得、神経変性疾患の治療に有用である場合がある。
したがって、一つの態様において、神経変性疾患の治療に使用するための、Ｓ１Ｐ５を調節する化合物が、本明細書で提供される。
特定の実施形態において、Ｓ１Ｐ５を調節するための化合物およびその組成物が、本明細書に記載される。様々な実施形態において、化合物およびその組成物は、神経変性疾患の治療のために使用される場合がある。
本実施形態は、限定されない実施形態の典型的な例となることが意図される、発明を実施するための形態および実施例を参照することによって、より完全に理解され得る。
代表的な実施形態には、以下が挙げられる。
実施形態１．
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）：
Figure 2024501257000001
 ［式中、
Ｌは、
Figure 2024501257000002
 または結合であり；
ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｈ２、または不在であり；
Figure 2024501257000003
 は、単、二重、または三重結合であり；
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、縮合二環式８～１０員ヘテロアリール、または縮合二環式８～１０員ヘテロシクリルであって、これらはそれぞれ、１～５個のＲ’基で適宜置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
各Ｒ’は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
Figure 2024501257000004
 であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３の間の破線は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する環構造を表し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含み；
ｘは、１～５であり；
各Ｒ４は、独立して、－ＣＯ２Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
あるいは２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
実施形態２．
Ｌが、
Figure 2024501257000005
 である、
実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３．
Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－、－ＨＣ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＣＨ２－である、
実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４．
Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である、
実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５．
Ｌが、結合である、
実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態６．
Ｒ１が、フェニル、シクロアルキルに縮合したフェニル、縮合二環式９員ヘテロアリール、または縮合二環式９員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を含む、
実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態７．
各Ｒ’が、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、
実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８．
各Ｒ’が、独立して、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、またはシクロプロピルである、
実施形態７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態９．
Ｒ１が、
Figure 2024501257000006
 である、
実施形態６～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．
Ｒ２が、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３が、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
Figure 2024501257000007
 であり；
ｘが、１～３である、
実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．
Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３が、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、または
Figure 2024501257000008
 である、
実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．
Figure 2024501257000009
 が、
Figure 2024501257000010
 である、
実施形態１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子とともに、１～３個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ４基で置換され、ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
実施形態１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．
各Ｒ４が、独立して、－ＣＯ２Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか、
あるいは２つのＲ４基が、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、
ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
実施形態１～９、１３、および１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６．
各Ｒ４が、独立して、－ＣＯ２Ｈ、Ｆ、またはメチルであるか、
あるいは２つのＲ４基が、それらが結合している炭素原子とともに、縮合シクロプロピル、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、または架橋シクロペンチルを形成し、これらはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよく、
ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
実施形態１５に記載の化合物。
実施形態１７．
Figure 2024501257000011
 が、
Figure 2024501257000012
 である、
実施形態１～９および１３～１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．
前記化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2024501257000013
 の化合物である、実施形態１～９および１３～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
Figure 2024501257000014
 の化合物である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．
表１に記載の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．
実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
実施形態２２．
スフィンゴシン１－リン酸受容体５（Ｓ１Ｐ５）を、有効量の、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または実施形態２１に記載の医薬組成物と接触させることを特徴とする、Ｓ１Ｐ５を調節する方法。
実施形態２３．
治療を必要とする対象における神経疾患を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または実施形態２１に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、方法。
実施形態２４．
前記神経疾患が、アルツハイマー病または多発性硬化症である、実施形態２３に記載の方法。
定義
本明細書で使用される「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、互換的に使用され得る。「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、言及されるような、記載される特徴または構成要素の存在を特定するものとして解釈されるべきであるが、一つ以上の特徴、または構成要素、またはそれらの群の存在または付加を除外しない。さらに、「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、「からなる（consisting of）」という用語によって包含される例を含むことが意図される。結果的に、「からなる（consisting of）」という用語は、より具体的な本発明の実施形態を提供するために、「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語の代わりに使用され得る。
「からなる（consisting of）」という用語は、特許発明の対象が、それをなす、記載される特徴または構成要素の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％または９９％を有することを意味する。もう一つの実施形態において、「からなる（consisting of）」という用語は、あらゆる後に続く列挙の範囲からあらゆるその他の特徴または構成要素を除外し、達成されるべき技術的効果にとって必要不可欠でないものを除く。
本明細書で使用される「または（or）」という用語は、いずれか１つまたはあらゆる組み合わせを意味する両立的な「または」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、ＢまたはＣ」は、以下のいずれかを意味する：「Ａ；Ｂ；Ｃ；ＡおよびＢ；ＡおよびＣ；ＢおよびＣ；Ａ、ＢおよびＣ」。この定義の例外は、要素、機能、ステップまたは行為の組み合わせが、何らかの形で本質的に相互排他的である場合にのみ生じる。
本明細書において、あらゆる濃度範囲、パーセント範囲、比率範囲、または整数範囲は、特に断らない限り、記載される範囲内のあらゆる整数の値、および適切な場合にはその分数（整数の１０分の１および１００分の１など）を含むことが理解されるべきである。また、あらゆる物理的特徴（例えば高分子サブユニット、大きさ、または厚さなど）に関する、本明細書に列挙されるあらゆる数値範囲は、特に断らない限り、列挙される範囲内のあらゆる整数を含むことが理解されるべきである。本明細書で使用される「約（about）」および「およそ（approximately）」という用語は、特に断らない限り、示される範囲、値、または構造の±２０％、±１０％、±５％、または±１％を意味する。
「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、通常、１～８個の炭素（Ｃ１－Ｃ８アルキル）、またはいくつかの実施形態においては、１～６個（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、１～３個（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、または２～６個（Ｃ２－Ｃ６アルキル）の炭素原子を有する、飽和、部分的に飽和、または不飽和の直鎖または分枝状の非環状炭化水素である。いくつかの実施形態において、アルキル基は、飽和アルキル基である。代表的な飽和アルキル基には、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチルおよび－ｎ－ヘキシルが挙げられる一方、飽和分岐アルキルには、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－イソペンチル、－ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルペンチル、－３－メチルペンチル、－４－メチルペンチル、－２，３－ジメチルブチルおよび同類のものが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、不飽和アルキル基であり、アルケニルまたはアルキニル基とも呼ばれる。「アルケニル」基は、一つ以上の炭素－炭素二重結合を含むアルキル基である。「アルキニル」基は、一つ以上の炭素－炭素三重結合を含むアルキル基である。不飽和アルキル基の例には、特に、ビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限らない。アルキル基は、置換または非置換であり得る。本明細書に記載されるアルキル基が、「置換された」といわれる場合、それは、本明細書に開示される代表的な化合物および実施形態に見られるようなあらゆる置換基、ならびにハロゲン；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；オキソ（＝Ｏ）；アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノ；イミノ；イミド；アミジノ；グアニジノ；エナミノ；アシルアミノ；スルホニルアミノ；尿素、ニトロ尿素；オキシム；ヒドロキシルアミノ；アルコキシアミノ；アラルコキシアミノ；ヒドラジノ；ヒドラジド；ヒドラゾノ；アジド；ニトロ；チオ（－ＳＨ）、アルキルチオ；＝Ｓ；スルフィニル；スルホニル；アミノスルホニル；ホスホネート；ホスフィニル；アシル；ホルミル；カルボキシ；エステル；カルバメート；アミド；シアノ；イソシアナト；イソチオシアナト；シアナト；チオシアナト；または－Ｂ（ＯＨ）２で置換される場合がある。特定の実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基が、「置換された」といわれる場合、それは、本明細書に開示される代表的な化合物および実施形態に見られるようなあらゆる置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２、またはＯ（アルキル）アミノカルボニルで置換される場合がある。
「シクロアルキル」基は、適宜置換されてもよい単環式環または複数の縮合または架橋環を有する、３～１０個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）の飽和、または部分的に飽和の環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）を有する一方、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３～５（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、３～６（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、または３～７（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）に及ぶ。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基である。かかる飽和シクロアルキル基には、例として、単環構造（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチル、および同類のものなど）、または複環もしくは架橋環構造（１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルおよび同類のものなど）が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキル基は、不飽和シクロアルキル基である。不飽和シクロアルキル基の例には、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。かかる置換シクロアルキル基には、例として、シクロヘキサノールおよび同類のものが挙げられる。
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６～１４個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ１４アリール）の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、６～１４個の炭素（Ｃ６－Ｃ１４アリール）、他の実施形態において、６～１２個（Ｃ６－Ｃ１２アリール）または６～１０個の炭素原子（Ｃ６－Ｃ１０アリール）を基の環部分中に含む。特定のアリールには、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよび同類のものが挙げられる。アリール基は、置換または非置換であり得る。「アリール基」という語句には、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル、および同類のもの）などの縮合環を含む基もまた、含まれる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
「ハロアルキル」は、上で定義される一つ以上のハロラジカルで置換された、上で定義されるアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチル、および同類のものを指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有し、一つ以上のハロラジカルで置換され（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、またはハロアルキル基は、１～３個の炭素原子を有し、一つ以上のハロラジカルで置換される（Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル）。ハロラジカルは、全く同じである場合があり、あるいは、ハロラジカルは、異なる場合がある。明示的に別段の定めをした場合を除き、ハロアルキル基は、適宜置換されてもよい。
「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香環系中に環原子として１～４個のヘテロ原子を有する芳香環系であり、ここで残りの原子は、炭素原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３～６個の環原子、他の実施形態において、６～９個または６～１０個の原子を基の環部分中に含む。適当なヘテロ原子には、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は、単環式または二環式である。非限定的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル－２－オニルまたはイソインドリン－１－オニル）、アザインドリル（ピロロピリジルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジル（例えば、アザベンゾイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限らない。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
「ヘテロシクリル」は、環炭素原子の１～４個が、独立して、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換される、非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３～１０個の環員を含む一方、他のかかる基は、３～５個、３～６個、または３～８個の環員を有する。ヘテロシクリルは、任意の環原子で（すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭素原子またはヘテロ原子で）その他の基に結合もし得る。ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、飽和および部分的に飽和の環系を包含する。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも一つのヘテロ原子を含むあらゆる非芳香環を包含することが意図され、環は、残りの分子への結合にかかわらず、アリールまたはヘテロアリール環に縮合する場合がある。この語句には、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系もまた、含まれる。ヘテロシクリル基の代表例には、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］フェノキサチイニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、またはテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられるが、これらに限らない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換または複数置換（例えば、これらに限られないが、以下に記載される置換基などの様々な置換基によって二、三、四、五、または六置換、または二置換されたピリジルまたはモルホリニル基など）である場合がある。
「アルコキシ」基は、－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは、上で定義される。
「カルボキシ」基は、式：－Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
本明細書に記載される基（アルキル基を除く）が、「置換された」といわれる場合、それは、あらゆる適切な置換基で置換される場合がある。置換基の実例は、本明細書に開示される代表的な化合物および実施形態に見られるような置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ－オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環式または縮合もしくは非縮合多環式である場合があるシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）、または単環式または縮合もしくは非縮合多環式である場合があるヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環式または縮合もしくは非縮合多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
本開示の実施形態は、本明細書で提供される化合物（例えば式（Ｉ）の化合物など）の薬学的に許容される塩、互変異性体、アイソトポログ、および立体異性体を包含することが意図される。
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸および塩基および有機酸および塩基などの薬学的に許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。適当な薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作られる金属塩またはリシン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）およびプロカインから作られる有機塩が挙げられるが、これらに限らない。適当な非毒性の酸には、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などの無機および有機酸が挙げられるが、これらに限らない。具体的な非毒性の酸には、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、およびメタンスルホン酸が挙げられる。それゆえ、具体的な塩の例には、塩酸塩、ギ酸塩、およびメシル酸塩が挙げられる。その他の例は、当技術分野で周知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) または Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照されたい。
特に断らない限り、本明細書で使用される「立体異性体」または「立体異性的に純粋」という用語は、その化合物のその他の立体異性体を実質的に含まない特定の化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、その化合物のその他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、その化合物の１つの立体異性体を約８０重量％超かつその化合物のその他の立体異性体を約２０重量％未満で含むか、その化合物の１つの立体異性体を約９０重量％超かつその化合物のその他の立体異性体を約１０重量％未満で含むか、その化合物の１つの立体異性体を約９５重量％超かつその化合物のその他の立体異性体を約５重量％未満で含むか、またはその化合物の１つの立体異性体を約９７重量％超かつその化合物のその他の立体異性体を約３重量％未満で含む。本明細書に開示される化合物は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの混合物として存在し得る。全てのかかる異性体は、それらの混合物を含めて、本明細書に開示される実施形態の範囲内に含まれる。
本明細書に開示される化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにその形態の混合物の使用は、本明細書に開示される実施形態によって包含される。例えば、等量または不等量の、特定の化合物のエナンチオマーを含む混合物は、本明細書に開示される方法および組成物で使用される場合がある。これらの異性体は、標準的な技術（例えばキラルカラムまたはキラル分割剤など）を用いて、不斉合成または分割される場合がある。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers : Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011)を参照されたい。
本明細書に開示される化合物は、ＥおよびＺ異性体、またはそれらの混合物、ならびにシスおよびトランス異性体またはそれらの混合物を含み得ることもまた留意されるべきである。ある実施形態において、化合物は、ＥまたはＺ異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、化合物は、ＥおよびＺ異性体の混合物である。
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、化合物が見つかる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、あるいは有機溶液または水溶液中にあるかによって異なる場合がある。例えば、水溶液中で、ピラゾールは、以下の異性体を示す場合があり、これらは互いに互変異性体と呼ばれる。
Figure 2024501257000015
当業者によって容易に理解されるように、様々な官能基およびその他の構造は、互変異性を示す場合があり、式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性体は、本開示の範囲内である。
本明細書に開示される化合物は、原子の１つ以上で、不自然な割合で原子同位体を含み得ることもまた留意されるべきである。例えば、化合物は、放射性同位体（例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、または炭素１４（１４Ｃ）など）で放射性標識される場合があるか、または重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、または窒素１５（１５Ｎ）などで同位体濃縮される場合がある。本明細書で使用される「アイソトポログ」は、同位体濃縮化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも一つの原子を含む化合物もまた、指す場合がある。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在するそれぞれの同位体の量を指す。放射性標識および同位体濃縮化合物は、治療剤、例えば、がん治療剤、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載される化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書で提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素１３、および／または窒素１５濃縮化合物である。本明細書で使用される「重水素化された」は、少なくとも一つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄまたは２Ｈで示される）で置換されている化合物、すなわち化合物が少なくとも一つの位置で、重水素で濃縮されることを意味する。
立体異性体組成または同位体組成とは無関係に、本明細書に開示されるそれぞれの化合物は、本明細書に記載される薬学的に許容される塩のいずれかの形態で提供され得るということが理解される。同様に、同位体組成は、本明細書で言及されるそれぞれの化合物の立体異性体組成から独立して、変化する場合があるということが理解される。さらに、同位体組成は、本明細書に開示されるそれぞれの化合物またはその塩中に存在する元素に制限されているが、そうでない場合、それぞれの化合物の薬学的に許容される塩の選択から独立して、変化する場合がある。
描かれた構造と、その構造の名称との間に相違がある場合、描かれた構造がより重視されるべきであるということを留意されたい。
本明細書で使用される「治療する」は、障害、疾患もしくは病態の、または障害、疾患もしくは病態に関連する症状のうちの一つ以上の、全体的または部分的な軽減、またはそれらの症状のさらなる進行または悪化の緩徐化または停止、または障害、疾患、もしくは病態そのものの原因を軽減または根絶することを意味する。一つの実施形態において、障害は、本明細書に記載される神経変性疾患、またはその症状である。
本明細書で使用される「予防する」は、障害、疾患または病態の発症、再発または拡大を、全体的または部分的に遅延させる、および／または防止する方法；対象が障害、疾患、または病態にかかるのを防ぐ方法；または対象が障害、疾患、または病態にかかるリスクを軽減する方法を意味する。一つの実施形態において、障害は、本明細書に記載される神経変性疾患、またはその症状である。
本明細書に開示される化合物に関連する「有効量」という用語は、本明細書に開示される障害、疾患もしくは病態、またはそれらの症状を治療または予防することができる量を意味する。
本明細書で使用される「対象」または「患者」という用語は、これらに限らないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモットなどの動物を含む、動物、一つの実施形態においては哺乳動物、もう一つの実施形態においてはヒトを含む。一つの実施形態において、対象は、Ｓ１Ｐ５介在性疾患、またはその症状を有するか、またはそれを有するリスクのあるヒトである。
本発明の様々な特徴は、単一の実施形態の文脈で記載される場合があるが、特徴は、別々に、または任意の適当な組み合わせで提供される場合もまた、ある。反対に、本発明は、明確にするために別々の実施形態の文脈で本明細書に記載される場合があるが、本発明は、単一の実施形態で実施される場合もまた、ある。
化合物
一つの態様において、式（Ｉ）：
Figure 2024501257000016
 ［式中、
Ｌは、
Figure 2024501257000017
 または結合であり；
ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｈ２、または不在であり；
Figure 2024501257000018
 は、単、二重、または三重結合であり；
Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、縮合二環式８～１０員ヘテロアリール、または縮合二環式８～１０員ヘテロシクリルであって、これらはそれぞれ、１～５個のＲ’基で適宜置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
各Ｒ’は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
Figure 2024501257000019
 であるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ３の間の破線は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する環構造を表し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含み；
ｘは、１～５であり；
各Ｒ４は、独立して、－ＣＯ２Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
あるいは２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する］
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、結合である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2024501257000020
 である。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｈ、Ｏ、Ｈ２、または不在である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈ、Ｏ、Ｈ２、または不在である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000021
 は、単結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000022
 は、二重結合である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000023
 は、三重結合である。いくつかの実施形態において、ＹおよびＸは、両方とも不在であり、
Figure 2024501257000024
 は、三重結合であり、Ｌは、－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態において、ＹおよびＸは、両方ともＨであり、
Figure 2024501257000025
 は、二重結合であり、Ｌは、－ＨＣ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態において、ＹおよびＸは、両方ともＨ２であり、
Figure 2024501257000026
 は、単結合であり、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃ≡Ｃ－、－ＨＣ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｏであり、Ｘは、Ｈ２であり、
Figure 2024501257000027
 は、単結合であり、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈ２であり、Ｙは、Ｏであり、
Figure 2024501257000028
 は、単結合であり、Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃ≡Ｃ－、－ＨＣ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＨＣ＝ＣＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、縮合二環式８～１０員ヘテロアリール、または縮合二環式８～１０員ヘテロシクリルであって、これらはそれぞれ、１～５個のＲ’基で適宜置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよいＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～５個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式８～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～５個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式８～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、非置換である。他の実施形態において、Ｒ１は、１～５個のＲ’基で置換される。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１は、１～３個のＲ’基で置換される。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１は、Ｒ’基で置換される。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１は、２個のＲ’基で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリール部分を介して、例えばフェニル基などを介して、置換基Ｌに結合される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニル、シクロアルキルに縮合したフェニル、縮合二環式９員ヘテロアリール、または縮合二環式９員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなど）に縮合したフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、シクロヘキシルに縮合したフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素および酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の窒素原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素および酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の酸素原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含み、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよい、縮合二環式９員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ’は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ’は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ’は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、またはシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、１～１３個のハロゲン原子を含むＣ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、１～７個のハロゲン原子を含むＣ１－Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＣｌ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＦ２Ｃｌ、－ＣＦＣｌ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＣｌ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－ＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ１－Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、または－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－ＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2024501257000029
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2024501257000030
 であり、式中、縮合環式環構造は、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、または４～６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2024501257000031
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
Figure 2024501257000032
 であり、式中、ｘは、１～５である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈであり、式中、ｘは、１～５である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈであり、式中、ｘは、１～３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、または－（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、－（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2024501257000033
 であり、式中、ｘは、１～５である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2024501257000034
 であり、式中、ｘは、１～３である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、
Figure 2024501257000035
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
Figure 2024501257000036
 であり；ｘは、１～３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、または
Figure 2024501257000037
 である。
いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000038
 は、
Figure 2024501257000039
 である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000040
 は、
Figure 2024501257000041
 である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000042
 は、
Figure 2024501257000043
 である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000044
 は、
Figure 2024501257000045
 である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000046
 は、
Figure 2024501257000047
 である。いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000048
 は、
Figure 2024501257000049
 である。
いくつかの実施形態において、ｘは、１～５である。いくつかの実施形態において、ｘは、１～３である。いくつかの実施形態において、ｘは、１である。いくつかの実施形態において、ｘは、２である。いくつかの実施形態において、ｘは、３である。いくつかの実施形態において、ｘは、４である。いくつかの実施形態において、ｘは、５である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、いかなるさらなるヘテロ原子も含まない４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、１～５個のＲ４基で置換され、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された４員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された５員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ４基で置換され、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ４基で置換され、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ４基で置換され、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈ部分を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～３個のＲ４基で置換されたアゼチジニルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～３個のＲ４基で置換されたピロリジニルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子とともに、１～３個のＲ４基で置換されたピペリジニルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。
本明細書に記載される式（Ｉ）の実施形態またはバリエーションのいずれかにおいて、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む。
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立して、－ＣＯ２Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立して、－ＣＯ２Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立して、－ＣＯ２Ｈ、Ｆ、またはメチルである。
いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい架橋Ｃ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよいスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、置換されていない縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで置換された縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、縮合シクロプロピル、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、または架橋シクロペンチルを形成し、これらはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよいスピロシクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよいスピロシクロブチルを形成する。いくつかの実施形態において、２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい架橋シクロペンチルを形成する。
いくつかの実施形態において、
Figure 2024501257000050
 は、
Figure 2024501257000051
 である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）：
Figure 2024501257000052
 ［式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024501257000053
 ［式中、Ｌ、Ｒ１、およびＲ４は、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024501257000054
 ［式中、Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
Figure 2024501257000055
 であり；ｘは、１～５であり；ＬおよびＲ１は、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
Figure 2024501257000056
 ［式中、Ｌ、Ｒ１、およびＲ３は、式（Ｉ）について記載されるとおりである］
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、または（ＩＶｆ）：
Figure 2024501257000057
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式（Ｉ）について記載されるとおりであり、
Figure 2024501257000058
 は、シスまたはトランス方向のいずれかを示す］
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、または（Ｖｆ）：
Figure 2024501257000059
 ［式中、Ｒ１およびＲ４は、式（Ｉ）について記載されるとおりであり、
Figure 2024501257000060
 は、シスまたはトランス方向のいずれかを示す］
の化合物である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、または（ＶＩｆ）：
Figure 2024501257000061
 ［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）について記載されるとおりであり；Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
Figure 2024501257000062
 であり；ｘは、１～５であり；
Figure 2024501257000063
 は、シスまたはトランス方向のいずれかを示す］
の化合物である。
本明細書の説明において、部分のあらゆる説明、バリエーション、実施形態、または態様は、他の部分のあらゆる説明、バリエーション、実施形態、または態様と組み合わされる場合があり、ありとあらゆる説明の組み合わせが、具体的かつ個別に記載されるのと同じであるということが理解される。例えば、式（Ｉ）のＬに関して本明細書で提供されるあらゆる説明、バリエーション、実施形態、または態様は、Ｘ、Ｙ、
Figure 2024501257000064
 、Ｒ１、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｘのあらゆる説明、バリエーション、実施形態、または態様と組み合わされる場合があり、ありとあらゆる組み合わせが、具体的かつ個別に記載されるのと同じである。全ての式（Ｉ）の説明、バリエーション、実施形態、または態様は、適用可能な場合、本明細書で詳述される他の式に同様に適用され、同様に記載され、ありとあらゆる説明、バリエーション、実施形態、または態様が、全ての式について別々かつ個別に記載されるのと同じであるということもまた、理解される。例えば、全ての式（Ｉ）の説明、バリエーション、実施形態、または態様は、適用可能な場合、本明細書で詳述されるような式（例えば式（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）、（ＩＶｆ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）、（Ｖｅ）、（Ｖｆ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩｄ）、（ＶＩｅ）、および（ＶＩｆ）など）のいずれかに同様に適用され、同様に記載され、ありとあらゆる説明、バリエーション、実施形態、または態様が、全ての式について別々かつ個別に記載されるのと同じである。
いくつかの実施形態において、表１に記載の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。表１を含む本開示に記載の特定の化合物は、具体的な立体異性体として、および／または非立体化学的形態で提示されるが、表１を含む本開示の化合物のいずれかの、あらゆるまたは全ての立体化学的形態（あらゆるエナンチオマー体またはジアステレオマー体など）、およびあらゆる互変異性体またはその他の形態が本明細書に記載されるということが理解される。
Figure 2024501257000065
Figure 2024501257000066
Figure 2024501257000067
Figure 2024501257000068
Figure 2024501257000069
Figure 2024501257000070

Figure 2024501257000071
Figure 2024501257000072
Figure 2024501257000073
Figure 2024501257000074
Figure 2024501257000075
Figure 2024501257000076
Figure 2024501257000077
 またはその薬学的に許容される塩。
本明細書において、描かれる式の置換基および／または変数の組み合わせは、かかる寄与が安定化合物をもたらす場合にのみ許容されることが理解される。
さらに、遊離塩基または酸の形態で存在する全ての式（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の方法によって、適切な無機または有機塩基または酸で処理することで、それらの薬学的に許容される塩に変換され得る。式（Ｉ）の化合物の塩は、標準的な技術によって、それらの遊離塩基または酸の形態に変換され得る。
合成方法
本明細書に記載される化合物は、従来の有機合成および市販の出発物質、または本明細書で提供される方法を用いて作成され得る。限定ではなく、例として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１、ならびに本明細書に記載される実施例で概説されるとおりに調製され得る。当業者は、目的物に到達するために実例となるスキームおよび実施例に記載の手順を修正する方法を知っているであろうということに留意されたい。
Figure 2024501257000078
スキーム１で概説されるとおり、一般式Ａの化合物は、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（中間体Ｉ化合物）から、アルキンＩＩとの薗頭カップリング、続いてアミノ酸エステルＩＩＩによる還元的アミノ化およびその後の加水分解を介して合成され得る。あるいは、ケトン中間体をアルコールに還元し、塩化物に変換し、その後アミノ酸エステルＩＩＩと反応させ、加水分解して、一般式Ａの化合物を得ることができる。
一般式Ｂの化合物は、スキーム１に示すとおり、一般式Ａの化合物のＰｄ触媒還元によって得ることができる。
一般式Ｃのビアリール化合物は、スキーム１で概説されるとおり、中間体Ｉ化合物から、還元的アミノ化、続いてボロネートＩＶとの鈴木カップリングおよびその後の加水分解によって合成され得る。あるいは、還元的アミノ化の後に、臭化物中間体をボロネートに変換し、臭化アリールＶとカップリングし、加水分解して、一般式Ｃの化合物を得ることができる。
使用方法
本開示の実施形態は、治療を必要とする対象におけるスフィンゴシン１－リン酸受容体５（Ｓ１Ｐ５）を調節する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、方法を提供する。Ｓ１Ｐ５の調節（例えば、阻害または活性化）は、当技術分野で既知の様々な方法によって評価および実証され得る。キットおよび市販のアッセイは、Ｓ１Ｐ５が調節（例えば、阻害または活性化）されているかどうか、およびどの程度そうであるかを決定するために利用され得る。
一つの態様において、Ｓ１Ｐ５を、有効量の、式（Ｉ）の化合物またはそのあらゆる実施形態もしくはバリエーションと接触させることを特徴とする、Ｓ１Ｐ５を調節する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ５を阻害する。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ５を活性化する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ５のアゴニストである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ５のアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ５の活性を約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％調節する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ１Ｐ５の活性を約１～１００％、５～１００％、１０～１００％、１５～１００％、２０～１００％、２５～１００％、３０～１００％、３５～１００％、４０～１００％、４５～１００％、５０～１００％、５５～１００％、６０～１００％、６５～１００％、７０～１００％、７５～１００％、８０～１００％、８５～１００％、９０～１００％、９５～１００％、５～９５％、５～９０％、５～８５％、５～８０％、５～７５％、５～７０％、５～６５％、５～６０％、５～５５％、５～５０％、５～４５％、５～４０％、５～３５％、５～３０％、５～２５％、５～２０％、５～１５％、５～１０％、１０～９０％、２０～８０％、３０～７０％、または４０～６０％調節する。
もう一つの態様において、治療を必要とする対象における神経疾患を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、予防を必要とする対象における神経疾患を予防する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。神経疾患の非限定的な例には、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ベル麻痺、運動失調、脳動脈瘤、てんかん、発作、急性脊髄損傷、ギランバレー症候群、髄膜炎、ニーマン・ピック病、およびパーキンソン病が挙げられる。いくつかの実施形態において、神経疾患は、アルツハイマー病または多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、神経疾患は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態において、神経疾患は、多発性硬化症である。
いくつかの実施形態において、神経疾患にかかりやすい対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象があらゆる神経疾患の症状を起こすのを防ぐ。いくつかの実施形態において、神経疾患の症状をまだ示さない対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象があらゆる神経疾患の症状を起こすのを防ぐ。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象における神経疾患の程度を減少させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患を安定化させる（神経疾患の悪化を予防するか、または遅延させる）。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患の発症または再発を遅延させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患の進行を緩徐化させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患の部分寛解を提供する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患の完全寛解を提供する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患を治療するために必要な、一つ以上のその他の薬物の用量を減少させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患を治療するために使用される別の薬物の効果を増強する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患の進行を遅延させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患を有する対象のクオリティ・オブ・ライフを向上させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経疾患を有する対象の生存期間を延長させる。
一つの態様において、神経疾患にかかりやすい対象があらゆる神経疾患の症状を起こすのを防ぐ方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、神経疾患の症状をまだ示さない対象があらゆる神経疾患の症状を起こすのを防ぐ方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。
いくつかの態様において、対象における神経疾患の程度を減少させる方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、対象における神経疾患を安定化させる方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、方法は、神経疾患の悪化を予防する。いくつかの実施形態において、方法は、神経疾患の悪化を遅延させる。
もう一つの態様において、対象における神経疾患の発症または再発を遅延させる方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。
いくつかの実施形態において、対象における神経疾患の進行を緩徐化させる方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、方法は、神経疾患の部分寛解を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、神経疾患の完全寛解を提供する。
さらなる態様において、対象における神経疾患を治療するために必要な、一つ以上のその他の薬物の用量を減少させる方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、対象における神経疾患を治療するために使用される別の薬物の効果を増強する方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。
対象における神経疾患の進行を遅延させる方法であって、式（Ｉ）の化合物を前記対象に投与することを特徴とする、方法もまた、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、方法は、神経疾患を有する対象のクオリティ・オブ・ライフを向上させる。いくつかの実施形態において、方法は、神経疾患を有する対象の生存期間を延長させる。
もう一つの態様において、治療を必要とする対象における疾患によって引き起こされる神経症状を治療する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、予防を必要とする対象における疾患によって引き起こされる神経症状を予防する方法であって、前記対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、神経症状を引き起こす疾患にかかりやすい対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象があらゆる神経症状を起こすのを防ぐ。いくつかの実施形態において、神経症状を引き起こす疾患の神経症状をまだ示さない対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象があらゆる神経症状を起こすのを防ぐ。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象における疾患によって引き起こされる神経症状の程度を減少させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、疾患の神経症状を安定化させる（神経症状の悪化を予防するか、または遅延させる）。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、疾患によって引き起こされる神経症状の発症または再発を遅延させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、疾患によって引き起こされる神経症状の進行を緩徐化させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経症状を引き起こす疾患の部分寛解を提供する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経症状を引き起こす疾患の完全寛解を提供する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経症状を引き起こす疾患を治療するために必要な、一つ以上のその他の薬物の用量を減少させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、疾患の神経症状を治療するために使用される別の薬物の効果を増強する。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経症状を引き起こす疾患の進行を遅延させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経症状を引き起こす疾患を有する対象のクオリティ・オブ・ライフを向上させる。いくつかの実施形態において、治療を必要とする対象への、式（Ｉ）の化合物の投与は、神経症状を引き起こす疾患を有する対象の生存期間を延長させる。いくつかの実施形態において、疾患は、ニーマン・ピック病である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および敗血症性関節炎、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存型糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー疾患、乾癬、皮膚炎 強皮症、移植片対宿主病、移植臓器拒絶反応（これらに限らないが、骨髄および実質臓器拒絶反応など）、臓器移植に関連する急性または慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ブドウ膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、カヘキシー、感染症、寄生虫症、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、孤発性多腺性機能不全症候群Ｉ型および多腺性機能不全症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節炎、腸炎性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性皮膚粘膜カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、不妊症、女性不妊症、卵巣機能不全、早発卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性間質性肺炎、炎症後間質性肺疾患、線維症、間質性肺炎、結合組織病に伴う間質性肺疾患、混合性結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間質性肺疾患、リウマチ性関節炎に伴う間質性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬剤性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫性またはルポイド肝炎)、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫性低血糖、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植による急性免疫疾患、臓器移植による慢性免疫疾患、骨関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎（glomerulonephritides）、腎臓の顕微鏡的血管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織病による二次性肺高血圧症、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫、水晶体起因性ぶどう膜炎、原発性血管炎、白斑症、急性肝疾患、慢性肝疾患、アルコール性肝硬変、アルコール誘導性肝障害、胆汁うっ滞（choleosatatis）、特異体質性肝疾患、薬剤性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アレルギーおよび喘息、Ｂ群レンサ球菌（ＧＢＳ）感染、精神障害（例えば、うつ病および統合失調症）、Ｔｈ２型およびＴｈＩ型介在性疾患、急性および慢性疼痛（様々な種類の疼痛）、およびがん（例えば肺、乳、胃、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸癌など）および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、および造血器悪性腫瘍（白血病およびリンパ腫）、無ベータリポ蛋白血症、肢端チアノーゼ、急性および慢性寄生または感染過程、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性または慢性細菌感染症、急性膵炎、急性腎不全、腺癌、心房異所性拍動（aerial ectopic beats）、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶反応、アルファ１アンチトリプシン欠損症、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、前角細胞変性、抗ｃｄ３療法、抗リン脂質抗体症候群、抗受容体過敏性反応、大動脈瘤および末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧症、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、心房細動（持続性または発作性）、心房粗動、房室ブロック、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植片拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、脚ブロック、バーキットリンパ腫、熱傷、心不整脈、心機能不全症候群（cardiac stun syndrome）、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性症、小脳疾患、無秩序型または多源性心房頻拍、化学療法関連障害、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性アルコール中毒、慢性炎症病態、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸癌、うっ血性心不全、結膜炎、接触皮膚炎、肺性心、冠動脈疾患、クロイツフェルト・ヤコブ病、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、ボクサー認知症、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、皮膚疾患、糖尿病（diabetes）、糖尿病（diabetes mellitus）、糖尿病性動脈硬化性疾患、びまん性レビー小体病、拡張型うっ血型心筋症、大脳基底核の障害、中年期のダウン症候群、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬物により誘発される薬剤性運動障害、薬剤感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、喉頭蓋炎、エプスタイン・バーウイルス感染、肢端紅痛症、錐体外路障害および小脳疾患、家族性血球貪食性リンパ組織球症、胎児胸腺移植片拒絶反応、フリードライヒ運動失調症、機能性末梢動脈疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、糸球体腎炎、あらゆる臓器または組織の移植片拒絶反応、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、有毛細胞白血病、ハラーフォルデン・シュパッツ病、橋本甲状腺炎、枯草熱、心移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病（thrombolytic thrombocytopenic purpura）、出血、肝炎（Ａ型）、ヒス束不整脈（His bundle arrythmias）、ＨＩＶ感染／ＨＩＶニューロパチー、ホジキン病、運動過剰症、過敏性反応、過敏性肺炎、高血圧、運動低下症、視床下部・下垂体・副腎系評価、特発性アジソン病、特発性肺線維症、抗体媒介性細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈炎、インフルエンザａ型、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ぶどう膜炎／視神経炎、虚血、虚血再灌流傷害、虚血性脳卒中、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、腎移植片拒絶反応、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系病変、脂肪性浮腫、肝移植片拒絶反応、リンパ浮腫、マラリア、悪性リンパ腫、悪性組織球症、悪性黒色腫、髄膜炎、髄膜炎菌血症、代謝性／特発性、片頭痛、ミトコンドリア多系統疾患、混合性結合組織病、単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、多系統変性症（Ｍｅｎｃｅｌ Ｄｅｊｅｒｉｎｅ－Ｔｈｏｍａｓ Ｓｈｉ－ＤｒａｇｅｒおよびＭａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ）、重症筋無力症、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、神経変性疾患、神経原性Ｉ筋萎縮症、好中球減少性発熱、非ホジキンリンパ腫、腹部大動脈およびその分岐の閉塞、閉塞性動脈疾患、ｏｋｔ３療法、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／パイプカット再建術、臓器肥大、骨粗鬆症、膵移植片拒絶反応、膵癌、腫瘍随伴症候群／悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、副甲状腺移植片拒絶反応、骨盤内炎症性疾患、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、腹膜炎、悪性貧血、ニューモシスチスカリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経炎、臓器腫大、内分泌異常、単クローン性免疫グロブリン血症、および皮膚症状症候群）、灌流後症候群、ポストポンプ症候群（post pump syndrome）、ＭＩ後心臓切開症候群（post-MI cardiotomy syndrome）、妊娠高血圧腎症、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象およびレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則的ナローＱＲＳ頻拍（regular narrow QRS tachycardia）、腎血管性高血圧症、再灌流傷害、拘束型心筋症、肉腫、強皮症、老人性舞踏病、レビー小体型老人性認知症、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚病変症候群、小腸移植片拒絶反応、固形腫瘍、特異的な不整脈、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、レンサ球菌性筋炎、小脳の器質的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、毒性、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、あらゆる臓器または組織の異種移植片拒絶反応、急性疼痛、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、不安注意欠陥障害（anxiety attention deficit disorder）、全体的な注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、がん性疼痛、中枢神経障害性疼痛症候群、中枢性卒中後痛、化学療法誘発性ニューロパチー、精神障害における失認および機能不全、加齢および神経変性に伴う失認、糖尿病に伴う失認、統合失調症の失認、複合性局所疼痛症候群、アルツハイマー型および関連認知症における認知機能低下、注意欠陥、認知症、ダウン症候群に伴う認知症、レビー小体型認知症、クッシング症候群におけるうつ病、外傷性脳損傷に伴うＣＮＳ機能の低下、記憶障害を伴う疾患、めまい、薬物乱用、てんかん、ＨＩＶ感覚性ニューロパチー、ハンチントン病、神経障害性疼痛などの痛覚過敏、炎症および炎症性疾患、炎症性痛覚過敏、炎症性疼痛、インスリン抵抗性症候群、時差ぼけ、血行不足、学習、大うつ病性障害、甲状腺髄様癌、メニエール病、メタボリック症候群、軽度認知障害、気分変容、動揺病、多発性硬化症疼痛、ナルコレプシー、皮膚移植片の血管新生および血行不足に伴う新生血管増殖の必要性、創傷治癒に伴う新生血管増殖の必要性、神経障害性疼痛、ニューロパチー、腫瘍浸潤に続発するニューロパチー、非炎症性疼痛、肥満、強迫性障害、有痛性糖尿病性ニューロパチー、パニック障害、パーキンソン病の疼痛、病的な眠気、幻肢痛、ピック病、多嚢胞性卵巣症候群、心的外傷後ストレス障害、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後疼痛、術後疼痛、精神病性うつ病、統合失調感情障害、発作、老人性認知症、敗血症症候群、睡眠障害、禁煙、脊髄損傷疼痛、ステロイド急性精神病、末梢神経障害性疼痛症候群などの神経障害性疼痛のサブカテゴリ、アルコール乱用などの物質乱用、シンドロームＸ、トゥレット症候群、治療抵抗性うつ病、三叉神経痛、ＩＩ型糖尿病、回転性めまい、および前庭障害から選択される障害の治療に有用である。
医薬組成物および投与経路
本明細書で提供される化合物は、従来の製剤形態（例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、散剤、トローチ、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液およびエマルジョンなど）で対象に経口、局所または非経口投与され得る。
本明細書に開示される化合物は、従来の製剤形態（例えばカプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、散剤、トローチ、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁液、シロップ、パッチ、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、溶液およびエマルジョンなど）で対象に経口、局所または非経口投与され得る。適当な製剤は、従来の有機または無機添加物、例えば添加剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロースまたはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたはクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルクまたはラウリル硫酸ナトリウム）、風味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシンまたはオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたは酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（例えば、カカオバター、白色ワセリンまたはポリエチレングリコール）など、を用いる、一般的に使用される方法によって調製され得る。医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の有効量は、望ましい効果を発揮するレベルである場合があり、例えば、経口および非経口投与の両方の単位用量では、約０.００５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）から約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。
対象に投与されるべき式（Ｉ）の化合物の用量は、かなり様々に変化し、健康管理医の判断に依存し得る。概して、本明細書に開示される化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）から約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の用量で１日に１から４回投与され得るが、上記の用量は、対象の年齢、体重および医学的状態ならびに投与の種類に応じて適切に変化する場合がある。一つの実施形態において、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）から約５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）から約５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、約０．０５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）から約１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）、約０．１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）から約０．７５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）または約０．２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）から約０．５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）である。一つの実施形態において、１つの用量が、１日につき与えられる。いずれの所与の場合においても、投与される式（Ｉ）の化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤および投与経路などの因子によって決まる。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、約０．０１ｍｇ／日から約７５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約３７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約１５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約７５ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、約０．１ｍｇ／日から約２５ｍｇ／日、または約０．１ｍｇ／日から約１０ｍｇ／日の用量で対象に投与される。
もう一つの実施形態において、約０．１ｍｇから５００ｍｇ、約１ｍｇから２５０ｍｇ、約１ｍｇから約１００ｍｇ、約１ｍｇから約５０ｍｇ、約１ｍｇから約２５ｍｇ、または約１ｍｇから約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む単位用量製剤が本明細書で提供される。
特定の実施形態において、約０．１ｍｇまたは１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む単位用量製剤が本明細書で提供される。
もう一つの実施形態において、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む単位用量製剤が本明細書で提供される。
式（Ｉ）の化合物は、１日に１回、２回、３回、４回またはそれ以上の回数で投与され得る。特定の実施形態において、１００ｍｇ以下の用量が、１日１回用量として投与され、１００ｍｇより大きい用量が、１日総量の半分に等しい量で１日２回投与される。
式（Ｉ）の化合物は、利便性の理由で経口投与され得る。一つの実施形態において、経口投与される場合、式（Ｉ）の化合物は、食事および水と一緒に投与される。もう一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、水またはジュ―ス（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）または任意のその他の液体中に分散され、溶液または懸濁液として経口投与される。
本明細書に開示される化合物は、耳、鼻、目、または皮膚に皮内、筋肉内、腹腔内、経皮（percutaneously）、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮（transdermally）、直腸、粘膜、吸入、または局所投与されもし得る。投与方法は、健康管理医の裁量に委ねられ、医学的状態の部位に部分的に依存し得る。
一つの実施形態において、追加の担体、添加剤またはビークルを含まない式（Ｉ）の化合物を含むカプセルが本明細書で提供される。
もう一つの実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体またはビークルを含む組成物が本明細書で提供され、ここで薬学的に許容される担体またはビークルは、添加剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。一つの実施形態において、組成物は、医薬組成物である。
組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル、溶液、注射液、トローチ、坐薬および懸濁液ならびに同類のものの形であり得る。組成物は、１日用量、または１日用量の便利な部分量を用量単位で含むように製剤化され得、それは単一の錠剤もしくはカプセルまたは便利な体積の液体である場合がある。一つの実施形態において、溶液は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。概して、全ての組成物は、薬化学で既知の方法に従って調製される。カプセルは、式（Ｉ）の化合物を適当な担体または希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセルに充填することによって調製され得る。通常の担体および希釈剤には、不活性な粉末状物質（例えば様々な種類のデンプンなど）、粉末セルロース（特に結晶および微結晶セルロース）、糖（例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロースなど）、小麦粉および同様の食用粉末が挙げられるが、これらに限らない。
錠剤は、直接圧縮によって、湿式造粒によって、または乾式造粒によって調製され得る。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物を組み込む。典型的な希釈剤には、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（例えば塩化ナトリウムなど）および粉砂糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた、有用である。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコースおよび同類のものなど）などの物質である。天然および合成ゴムもまた便利であり、アカシア、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンおよび同類のものが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として機能し得る。
滑沢剤は、錠剤と杵が色素（dye）にくっつくのを防ぐために、錠剤の製剤に必要である場合がある。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに硬化植物油などの滑りやすい固体から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、ぬれたときに膨潤し、錠剤を崩壊させ、化合物を放出させる物質である。それには、デンプン、粘土、セルロース、アルギンおよびゴムが挙げられる。さらにとりわけ、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末天然海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプおよびカルボキシメチルセルロースならびにラウリル硫酸ナトリウムが、使用され得る。錠剤は、錠剤の溶解特性を修正するために、フレーバーおよび充填剤として糖で、または膜形成保護剤でコーティングされ得る。組成物は、例えば、製剤でマンニトールなどの物質を用いることで、チュアブル錠として製剤化され得ることもある。
式（Ｉ）の化合物を坐薬として投与することが望ましい場合、典型的な基剤が使用され得る。カカオバターは、伝統的な坐薬基剤であり、ワックスの添加によって、その融点をわずかに上昇させるように改変され得る。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐薬基剤が、広く用いられる。
式（Ｉ）の化合物の効果は、適切な製剤によって遅延または延長され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物の徐々に溶解するペレットは、調製され、錠剤またはカプセル中に、または徐放埋め込み型デバイスとして組み込まれ得る。技術には、複数の異なる溶解速度のペレットを作成すること、およびカプセルをペレットの混合物で満たすこともまた、挙げられる。錠剤またはカプセルは、予測可能な一定時間溶解に抵抗する膜でコーティングされ得る。非経口製剤さえも、式（Ｉ）の化合物を血清中にゆっくりと分散させることを可能にする油性または乳化ビークル中に、それを溶解または懸濁させることで長時間作用型にされ得る。
以下の実施例は、限定としてではなく、実例として提示される。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）で提供される自動名称生成ツールを用いて命名され、これは立体化学のCahn-Ingold-Prelog則を支持しながら化学構造の系統名を生成する。当業者は、目的物に到達するために、実例に記載の手順を修正し得る。
本明細書に記載される化合物の塩は、標準的な方法（クロマトグラフィー精製中の移動相中への酸（例えばＴＦＡ、ギ酸、またはＨＣｌ）の封入、またはクロマトグラフィー精製後の生成物の酸の溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液）との攪拌など）によって調製され得る。
以下の実施例で提供される化学構造の一部で使用されるように、「ｏｒ１」による特定の原子の指定は、指示される原子の絶対立体化学が決定されなかったことを示す。
以下の略語は、本出願に関連する場合がある。
略語
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＫ：酢酸カリウム
ａｑ．:水性
ｄ：日
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエタノールアミン
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＤＴＡ：エチレンジアミンテトラ酢酸
ｅ．ｅ．：エナンチオマー過剰率
ｅｑｕｉｖ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｈ：時間
ＨＥＰＥＳ：（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
２－Ｍｅ－ＴＨＦ：２－メチルテトラヒドロフラン
Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２：ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ：［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン複合体
Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２：［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：プレパラティブ高速液体クロマトグラフィー
Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ：プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
ｒｐｍ：毎分回転数
ＲＴ：保持時間
ｓａｔ．：飽和
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ：トリフリン酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
合成例
実施例Ｓ１．1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（１）
Figure 2024501257000079
5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オンの合成
Figure 2024501257000080
 ＤＩＰＡ（10. mL、70.86 mmol）中、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（1. g、4.74 mmol）、1,3-ジクロロ-2-エチニルベンゼン（0.81 g、4.74 mmol）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（0. g、0 mmol）およびＣｕＩ（0. g、0 mmol）の溶液を１００ｍＬ丸底フラスコ中に入れた。得られた溶液を６０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、次に酢酸エチル（3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=50%）で精製し、目的物である5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（900 mg、63%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 302 [M+H]+
メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000081
 メタノール（2.0 mL）中、ＮａＢＨ３ＣＮ（83 mg、1.330 mmol、4.00 equiv.）の溶液に、ＺｎＣｌ２（2-Me-THF中2M、0.33 mL、0.660 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で５～１０分間攪拌した。次に5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（100 mg、0.330 mmol、1.00 equiv.）およびピペリジン-4-カルボン酸メチル（95 mg、0.660 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1:3）を用いるＰｒｅｐ－ＴＬＣで精製し、メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（90 mg、63%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+
1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000082
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（90 mg、0.210 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（26 mg、0.630 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌで溶液をｐＨ４～５に調整し、その後真空濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Sunfire prep C18 column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１５％ Ｂから３５％ Ｂ、３５％ Ｂで３分間保持；210/254 nm；ＲＴ：9.68 min）で精製し、1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（１、48.7 mg、56%）をＨＣｌ塩として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．１分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．５５分間保持、０．０５分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.219 min
実施例Ｓ２．1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸（２）
Figure 2024501257000083
1-クロロ-5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンの合成
Figure 2024501257000084
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）中、5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オール（100 mg、0.330 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（392 mg、3.298 mmol、10.0 equiv.）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮して、1-クロロ-5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（120 mg、94%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 285 [M+H]+（de-Clフラグメント）
メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000085
 アセトン（5.0 mL）中、1-クロロ-5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（120 mg、0.373 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液にメチル 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート（105 mg、0.746 mmol、2.00 equiv.）およびＫ２ＣＯ３（396 mg、1.866 mmol、5.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc、4/1で溶出）で精製し、メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート（60 mg、38%）を半固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+
1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000086
 水（1.5 mL）／ＴＨＦ（1.5 mL）中、メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボキシレート（55 mg、0.129 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（16 mg、0.387 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、その後減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１８％ Ｂから４８％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.55 min）で精製し、1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-カルボン酸（２、16.4 mg、31%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70-7.67 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 18.0, 3.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 18.0, 3.2 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 412 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．７分間保持、０．０５分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.683 min
実施例Ｓ３．1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸（３ａおよび３ｂ）
Figure 2024501257000087
5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オールの合成
Figure 2024501257000088
 メタノール（25.0 mL）中、5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（1.2 g、3.980 mmol、1.00 equiv）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（151 mg、3.980 mmol、1.00 equiv）を添加した。得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。粗製物を、ＰＥ：ＥＡ（6:1）を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オール（870 mg、72%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 303 [M+H]+
1-クロロ-5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンの合成
Figure 2024501257000089
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）中、5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オール（300 mg、0.990 mmol、1.00 equiv）の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（1.4 mL、19.980 mmol、20.00 equiv）を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。粗製物を減圧濃縮乾固させ、1-クロロ-5-((2,6-ジクロロフェニル)-エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（250 mg、79%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 321 [M+H]+
エチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000090
 ＭｅＣＮ（5.0 mL）中、1-クロロ-5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（250 mg、0.780 mmol、1.00 equiv）の攪拌溶液に、エチル 4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート（273 mg、1.560 mmol、2.00 equiv）およびＫ２ＣＯ３（249 mg、2.340、mmol、3.00 equiv）を添加した。得られた混合物を６０℃で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。粗製物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（PE/EA=1/1）で精製し、エチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート（220 mg、61%）を得た。LCMS (ESI, m/z): 460 [M+H]+
キラル分離
Figure 2024501257000091
 異性体の混合物（220 mg、0.478 mmol）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IE、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3.MeOH)--HPLC、移動相Ｂ：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；グラジエント：９分で２０％ Ｂから２０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：5.88 min (キラル分離１)、ＲＴ２：6.811 min (キラル分離２)；注入量：0.5 mL；実行回数：15）で精製し、目的の異性体であるエチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート（それぞれ100 mg、45%、99.5% ee）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 460 [M+H]+
キラル分離１および２からの1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000092
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、エチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート（100 mg、0.220 mmol、1.00 equiv）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（16 mg、0.660 mmol、3.00 equiv）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、その後減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－HPLC（カラム：XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5 μm、19*150 mm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で３０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ１：5.98 min）で精製し、1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸（３ａ、31.0 mg、33%、99.6% ee）および（３ｂ、17.6 mg、19%、99.2% ee）をＨＣｌ塩形態で固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.69-2.27 (m, 6H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -168.85
LCMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．７分間保持、０．０５分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.745 min
実施例Ｓ４．1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４ａおよび４ｂ）
Figure 2024501257000093
5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オンの合成
Figure 2024501257000094
 ＤＭＦ（40 mL）中、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（4.50 g、0.0213 mol、1.00 equiv）、1-エチニル-3-フルオロベンゼン（2.56 g、0.0213 mol、1.00 equiv）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（1.50 g、2.13 mmol、0.10 equiv）、Ｋ２ＣＯ３（8.85 g、0.064 mol、3.00 equiv）およびＣｕＩ（0.40 g、2.13 mmol、0.10 equiv）の混合物を８０℃で１２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（150 mL）で希釈し、ＤＣＭ（3*150 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE:EA=3:1）で精製し、5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（3.0 g、54%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 251 [M+H]+
メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000095
 メタノール（50 mL）中、5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（3.0 g、0.012 mol、1.00 equiv）、メチル ピペリジン-4-カルボキシレート（3.45 g、0.024 mol、2.00 equiv）、ＺｎＣｌ２（2-Me THF中1.9M、12.0 mL、0.024 mol、2.00 equiv）、ＮａＢＨ３ＣＮ（2.26 g、0.036 mol、3.00 equiv）の混合物を６０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（50 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（3*80 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（DCM:MeOH=10:1）で精製し、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（3.0 g、67%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-4-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000096
 ラセミ体（3.0 g）をＳＦＣ（カラム：CHIRAL ART Amylose-C NEO、3*25 cm、5 μm；移動相Ａ：CO2、移動相Ｂ：EtOH:ACN=1:1(2 mM NH3-MeOH)；流速：60 mL/min；グラジエント：60% B；220 nm；ＲＴ１：3.37 min；ＲＴ２：6.56 min；注入量：4 mL）により分離し、キラル分離１異性体（800 mg、27%、100% e.e.）および分離２（700 mg、23.6%、99.9% ee）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
キラル分離１からの1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000097
 ＴＨＦ（5 mL）および水（5 mL）中、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（700 mg、1.855 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ（220 mg、9.273 mmol、5.00 equiv）の混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(0.05% HCl):ACN=2:1で溶出）で精製し、1-(5-((3-フルオロ-フェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４ａ、511 mg、76%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.10-7.83 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 4.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.42-3.98 (m, 2H), 3.27-2.77 (m, 5H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.48-2.32 (m, 1H), 2.27-2.09 (m, 1H), 2.05-1.82 (m, 3H)
19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -112.401
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS 50*3.0 mm 2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持；254 nm；ＲＴ：1.597 min
キラル分離２からの1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000098
 ＴＨＦ（5 mL）および水（5 mL）中、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-4-カルボキシレート（800 mg、2.116 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ（250 mg、10.582 mmol、5.00 equiv）の混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(0.05% HCl):ACN=2:1で溶出）で精製し、1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４ｂ、689.5 mg、89%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 1H), 7.60-7.37 (m, 5H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48-3.28 (m, 2H), 3.25-2.78 (m, 5H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.21-1.75 (m, 4H)
19F NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -112.391
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS 50*3.0 mm 2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持；254 nm；ＲＴ：1.598 min
実施例Ｓ５．1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3,3-ジメチルピペリジン-4-カルボン酸（５）
Figure 2024501257000099
5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オールの合成
Figure 2024501257000100
 5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（3.1 g、12.4 mmol、1.00 equiv.）およびメタノール（30.0 mL）の溶液に、ＮａＢＨ４（470 mg、12.4 mmol、1.00 equiv）を０℃で数回に分けて添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（1:7）によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オール（2.2 g、69.6%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 253 [M+H]+
1-クロロ-5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンの合成
Figure 2024501257000101
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）中、5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オール（600 mg、2.38 mmol、1.00 equiv）の溶液にＳＯＣｌ２（2.0 mL）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を減圧濃縮し、粗生成物の1-クロロ-5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデンを油として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。LCMS (ESI, m/z): 271 [M+H]+
メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3,3-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000102
 ＭｅＣＮ（8.0 mL）中、1-クロロ-5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（400 mg、1.48 mmol、2.00 equiv.）、メチル 3,3-ジメチルピペリジン-4-カルボキシレート（126 mg、0.740 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＫ２ＣＯ３（306 mg、2.22 mmol、3.00 equiv）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=10/1）で精製し、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3,3-ジメチルピペリジン-4-カルボキシレート（100 mg、31.0%）を半固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 406 [M+H]+
1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3,3-ジメチルピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000103
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3,3-ジメチルピペリジン-4-カルボキシレート（100 mg、0.250 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（62 mg、1.48 mmol、5.00 equiv）の混合物を８０℃で３日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：XBridge Shield RP18 OBD Column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２７％ Ｂから４９％ Ｂ；254/220 nm；ＲＴ：6.67 min）で精製し、1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3,3-ジメチルピペリジン-4-カルボン酸（５、36.1 mg、37.0%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.45-7.33 (m, 5H), 7.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.40-1.87 (m, 5H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 6H)
19F NMR (282 MHz, メタノール-d4) δ -114.99
LCMS (ESI, m/z): 392 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：ACN アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.50 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で９５％ Ｂから２％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.646 min
実施例Ｓ６．1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（６ａおよび６ｂ）
Figure 2024501257000104
メチル 1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000105
 メタノール（5 mL）中、ＮａＣＮＢＨ３（301 mg、1.60 mmol、4.0 equiv.）の攪拌溶液に、5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（300 mg、0.400 mmol、1.0 equiv.）、メチル ピペリジン-4-カルボキシレート（342 mg、0.800 mmol、2.0 equiv.）およびＺｎＣｌ２（THF中2M、0.8 mL、1.60 mmol、4.0 equiv.）を添加した。得られた溶液を６０℃で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（MeOH/DCM、1/15で溶出）で精製し、メチル 1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（277 mg、55.7%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 378[M+H]+
メチル 1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000106
 ラセミ体をＳＦＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3・MeOH)--HPLC、移動相Ｂ：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；グラジエント：２４分で３０％ Ｂから３０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：11.666 min；ＲＴ２：18.917 min）により分離し、エナンチオマーを固体として得た。
1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000107
 ＴＨＦ（3 mL）および水（3 mL）中、メチル 1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（キラル分離１；92.0 mg、0.240 mmol、1.0 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ（17 mg、0.730 mmol、3.0 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、その後減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ＿ＨＰＬＣ（カラム：XSelect CSH Prep C18 OBD Column、19*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05%HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから４５％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：6.27 min）で精製し、1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（６ａ、26.7 mg、30.1%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 7.85-7.73 (m, 1H), 7.68-7.45 (m, 4H), 7.41-7.25 (m, 2H), 5.01-4.98 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.23-2.74 (m, 5H), 2.61-2.54(m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.15-1.88 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 1H)
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.50 mL/min；グラジエント：３．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.536 min
キラル分離２からの1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000108
 ＴＨＦ（3 mL）および水（3mL）中、1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（キラル分離２；86.0 mg、0.240 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ（16.0 mg、0.730 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、その後減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ＿ＨＰＬＣ（カラム：XSelect CSH Prep C18 OBD Column、19*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから４５％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：6.27 min）で精製し、1-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（６ｂ、33.0 mg、30.1%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.48 (m, 4H), 7.40-7.28 (m, 2H), 5.00-4.97 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.49-2.29 (m, 2H), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H)
LCMS (ESI, m/z): 364[M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：ACN/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.529 min
実施例Ｓ７．(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸（７ａおよび７ｂ）
Figure 2024501257000109
メチル (3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000110
 メタノール（5.0 mL）中、5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（500 mg、2.00 mmol、1.00 equiv.）、メチル (R)-ピペリジン-3-カルボキシレート（286 mg、2.00 mmol、1.00 equiv.）、ＺｎＣｌ２（THF中2M、2.0 mL、4.00 mmol、2.00 equiv.）およびＮａＢＨ３ＣＮ（502 mg、8.00 mmol、4.00 equiv.）の溶液を６０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を１０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（3* 10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA = 10%）で精製し、メチル (3R)-1-(5-((3-フルオロ-フェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-3-カルボキシレート（200 mg、26%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-3-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000111
 ラセミ体（200 mg）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3・MeOH)、移動相Ｂ：IPA；流速：20 mL/min；グラジエント：８．５分で２０％ Ｂから２０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：5.278 min；ＲＴ２：6.92 min）により分離し、キラル分離１異性体（80 mg、99% e.e.）を油として得た。
キラル分離１からの(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000112
 ＴＨＦ（3.0 mL）および水（3.0 mL）中、メチル (3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-3-カルボキシレート異性体１（80 mg、0.210 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（15 mg、0.64 0mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XB ridge Shield RP18 OBD Column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２４％ Ｂから４６％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.38 min）で精製し、(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸異性体１（７ａ、46.8 mg、60%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：Poroshell EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.146 min
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.89-4.87 (m, 1H), 3.19-2.97 (m, 6H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.05-1.82 (m, 4H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.903
メチル (3R)-1-(5-((3-フルオロ-フェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000113
 ラセミのメチル (3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-3-カルボキシレート（200 mg）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3・MeOH、移動相Ｂ：IPA；流速：20 mL/min；グラジエント：８．５分で２０％ Ｂから２０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：5.278 min；ＲＴ２：6.92 min）により分離し、キラル分離２異性体（70 mg、99% e.e.）を油として得た。
キラル分離２からの(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000114
 ＴＨＦ（3.0 mL）および水（3.0 mL）中、メチル (3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-3-カルボキシレート異性体２（70 mg、0.185 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（15 mg、0.555 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XB ridge Shield RP18 OBD Column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２４％ Ｂから４６％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.38 min）で精製し、(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸異性体２（７ｂ、43.4 mg、64%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：Poroshell EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.145 min
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.60-7.51 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.87-4.85 (m, 1H), 3.24-2.97 (m, 6H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 4H)
実施例Ｓ８．(2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸（８ａおよび８ｂ）
Figure 2024501257000115
メチル (2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000116
 ＭｅＣＮ（8.0 mL）中、1-クロロ-5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（750 mg、2.770 mmol、1.00 equiv.）、メチル (S)-ピペリジン-2-カルボキシレート（793 mg、5.540 mmol、2.00 equiv.）の溶液にＫ２ＣＯ３（1.1 g、8.310 mmol、3.00 equiv）を添加した。得られた混合物を８０℃で２日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE:EA=9:1）で精製し、メチル (2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレート（190 mg、18%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
メチル (2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000117
 ラセミのメチル (2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-2-カルボキシレート（190 mg）をＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol /L NH3.MeOH)--HPLC、移動相Ｂ：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；グラジエント：８．５分で７％ Ｂから７％ Ｂ；220/254 nm；Ｒｔ１：4.995 min；Ｒｔ２：6.813 min）により分離し、キラルなメチル (2S)-1-(5-((3-フルオロ-フェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレート（エナンチオマー１、60 mg）および（エナンチオマー２、53 mg）を油として得た。
(2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000118
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、(2S)-1-(5-((3-フルオロ-フェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレート（エナンチオマー１、60 mg、0.160 mmol、1.00 equiv.）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（20 mg、0.480 mmol、3.00 equiv.）の混合物を６０℃で３日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD Column、19×150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.55 min）で精製し、(2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の対応するエナンチオマー（８ａ、14.9 mg、25%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.88
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18 Column 3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．００分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６０分間保持、０．２５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.180 min
(2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000119
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル (2S)-1-(5-((3-フルオロ-フェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレート（エナンチオマー２、53 mg、0.14 mmol、1.00 equiv.）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（18 mg、0.480 mmol、3.00 equiv.）の混合物を６０℃で３日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD Column、19×150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.55 min）で精製し、(2S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の対応するエナンチオマー（８ｂ、12.8 mg、25%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 5.30 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 4H), 1.40-1.32 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.88
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18 Column 3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．００分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６０分間保持、０．２５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.171 min
実施例Ｓ９．(2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸（９ａおよび９ｂ）
Figure 2024501257000120
メチル (2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000121
 ＭｅＣＮ（8.0 mL）中、1-クロロ-5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン（980 mg、3.620 mmol、1.00 equiv.）、メチル (R)-ピペリジン-2-カルボキシレート（1.04 g、7.240 mmol、2.00 equiv.）の溶液にＫ２ＣＯ３（2.0 g、10.860 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を８０℃で２日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE:EA=9:1）で精製し、メチル (2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボキシレート（379 mg、28%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
メチル (2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-2-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000122
 ラセミのメチル (2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-2-カルボキシレート（190 mg）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3・MeOH)-HPLC、移動相Ｂ：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；グラジエント：９分で１０％ Ｂから１０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：5.802 min；ＲＴ２：7.402 min；注入量：0.8 ml；実行回数：4）により分離し、１２６ｍｇのキラル分離１異性体および１３３ｍｇのキラル分離２異性体を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
(2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000123
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（2.0 mL）中、メチル (2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-2-カルボキシレート（異性体１、126 mg、0.330 mmol、1.00 equiv.）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（40 mg、0.990 mmol、3.00 equiv.）の混合物を６０℃で３日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD Column、19×150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２８％ Ｂから４２％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.53 min）で精製し、(2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の対応するエナンチオマー（９ａ、36.5 mg、30%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.14-5.10 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.83
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18 Column 3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．００分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６０分間保持、０．２５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.176 min
(2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000124
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（2.0 mL）中、メチル (2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-2-カルボキシレート（異性体２、133 mg、0.350 mmol、1.00 equiv.）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（40 mg、1.050 mmol、3.00 equiv.）の混合物を６０℃で３日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD Column、19×150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２８％ Ｂから４２％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.70 min）で精製し、(2R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-2-カルボン酸の対応するエナンチオマー（９ｂ、5 mg、3.8%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.92
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18 Column 3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．００分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６０分間保持、０．２５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.174 min
実施例Ｓ１０．(1R,5S,8s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸（１０）
Figure 2024501257000125
メチル (1R,5S,8s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000126
 メタノール（5 mL）中、ＮａＢＨ３ＣＮ（113 mg、1.800 mmol、3.00 equiv.）およびＺｎＣｌ２（THF中2.0 M、0.6 mL、1.200 mmol、2.00 equiv.）の溶液を室温で１５分間攪拌した。次いで5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（150 mg、0.600 mmol、1.00 equiv）およびメチル (1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（122 mg、0.720 mmol、1.20 equiv.）を添加した。得られた混合物を６０℃で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(5 mM NH4HCO3)/ACN、20/80で溶出）で精製し、メチル (1R,5S,8s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（60 mg、25%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 404 [M+H]+
(1R,5S,8s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザ－ビシクロ[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000127
 ＴＨＦ（1 mL）および水（0.3 mL）中、メチル (1R,5S,8s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート（60 mg、0.150 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（19 mg、0.450 mmol、3.00 equiv.）を添加した。反応物を８０℃で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、その後減圧濃縮した。残留物をＣ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（水(5 mM NH4HCO3)/ACN、35/65で溶出）で精製し、(1R,5S,8s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ-[3.2.1]-オクタン-8-カルボン酸（１０、22.5 mg、38%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.39 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 3H), 4.36-4.27 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.2.35-2.24 (m, 4H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 4H)
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -115.0
LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．５分で３０％ Ｂから６０％ Ｂ、０．５分で６０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６分間保持、０．１分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254/220 nm；ＲＴ：1.939 min
実施例Ｓ１１．5-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸（１１）
Figure 2024501257000128
tert-ブチル 8-シアノ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000129
 ＤＭＥ（5.0 mL）中、tert-ブチル 8－オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシレート（1.0 g、4.440 mmol、1.00 equiv.）、1-(1-ヨードエチルスルホニル)-4-メチルベンゼン（1.8 g、5.770 mmol、1.20 equiv.）の溶液にｔ－ＢｕＯＫ（1.2 g、10.65 mmol、2.40 equiv.）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で８時間攪拌し、続いて水（20 mL）でクエンチし、酢酸エチル（20 mL）で希釈した。分離した水層を酢酸エチル（20 mL*3）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(5 mM NH4HCO3)/ACN、20/80で溶出）で精製し、tert-ブチル 8-シアノ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシレート（657 mg、62%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 181 [M+H]+
5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリルの合成
Figure 2024501257000130
 ＤＣＭ（3.0 mL）中、tert-ブチル 8-シアノ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボキシレート（432 mg、1.828 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＴＦＡ（0.3 mL）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和Na2CO3水溶液を添加することで、溶液のｐＨ値を９～１０に調整した。得られた溶液を水（10 mL）およびＤＣＭ（20 mL）で希釈した。分離した有機層を真空濃縮し、5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリル（粗製）(350 mg、140%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 137 [M+H]+
5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリルの合成
Figure 2024501257000131
 ＤＣＭ（3.0 mL）中、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オール（348 mg、1.630 mmol、1.00 equiv）の攪拌溶液にＳＯＣｌ２（5.0 mL）を添加した。反応物を４時間、室温で攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。粗製物を次のステップで使用した。Ｋ２ＣＯ３（519 mg、4.900 mmol、3.00 equiv）および5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリル（444 mg、3.267 mmol、2.00 equiv）をＭｅＣＮ（3.0 mL）中の粗製物に添加した。反応物を１２時間、室温で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧除去し、残っている油をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(5 mM NH4HCO3)/ACN、25/75で溶出）で精製し、5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリル（400 mg、73 %）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 331 [M+H]+
メチル 5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000132
 メタノール（5.0 mL）中、前記化合物5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリル（360 mg、1.087 mmol、1.00 equiv）の溶液にH2O（5.0 mL）およびH2SO4（5.0 mL）を添加した。反応物を１２時間、９０℃で攪拌し、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発除去し、残っている油をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(5 mM NH4HCO3)/ACN、30/70で溶出）で精製し、メチル 5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボキシレート（200 mg、50%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+
メチル 5-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ-[2.5]オクタン-8-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000133
 ＤＭＦ（10.0 mL）中、メチル 5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボキシレート（160 mg、0.440 mmol、1.00 equiv）、1-エチニル-2-フルオロベンゼン（158 mg、1.320 mmol、3.00 equiv）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（30 mg、0.040 mmol、0.10 equiv）、Ｋ２ＣＯ３（181 mg、1.320 mmol、3.00 equiv）およびＣｕＩ（4 mg、0.020 mmol、0.05 equiv）の溶液を１２時間、８０℃で、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(5 mM NH4HCO3)/ACN、40/60で溶出）で精製し、メチル 5-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボキシレート（146 mg、82 %）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 404 [M+H]+
5-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000134
 ＴＨＦ（4.0 mL）および水（0.8 mL）中、前記化合物メチル 5-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボキシレート（146 mg、0.360 mmol、1.00 equiv）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（91 mg、2.170 mmol、3.00 equiv）を添加した。反応物を４日間８０℃で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ＴＨＦを蒸発除去し、残っている油を水で処理した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（0.5 mol/L）で４～５に調整した。混合物をＥＡ（2*30 mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Shield RP18 OBD Column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから４４％ Ｂ；254/210 nm）で精製し、5-(5-((2-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸（１１、26.8 mg、0.068 mmol、18%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.53-7.23 (m, 6H), 4.31-4.27 (m, 1H), 2.93-2.60 (m, 3H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.07-1.70 (m, 5H), 0.60-0.20 (m, 4H)
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.59
LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+ 分析条件：カラム：Titank C18 Column 3.0*50 mm、3.0 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.50 mL/min；グラジエント：１．４分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．８分間保持、０．０３分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.192 min
実施例Ｓ１２．5-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸（１２）
Figure 2024501257000135
5-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリルの合成
Figure 2024501257000136
 ＴＨＦ（5 mL）中、5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリル（110 mg、0.330 mmol、1.00 equiv.）の溶液に、1-エチニル-3-フルオロベンゼン（100 mg、0.830 mmol、2.5 equiv.）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（23 mg、0.030 mmol、0.10 equiv.）およびＴＥＡ（0.2 mL、0.990 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を濾過して取り除き、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc、7/1で溶出）で精製し、5-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリル（30 mg、26%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+
5-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000137
 メタノール（1 mL）および水（1 mL）中、5-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボニトリル（30 mg、0.080 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＫＯＨ（45 mg、0.810 mmol、10.0 equiv.）を添加した。反応物を９０℃で８０時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Xselect CSH OBD Column 30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で６３％ Ｂから９３％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.40 min）で精製し、5-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-5-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸（１２、7.6 mg、23%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.45 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 3H), 0.53-0.48 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 1H), 0.34-0.22 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -114.9
LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％で０．７分間保持、０．５分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.608 min
実施例Ｓ１３．(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（１３ａおよび１３ｂ）
Figure 2024501257000138
メチル (3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000139
 メタノール（8 mL）中、ＮａＢＨ３ＣＮ（753 mg、11.99 mmol、3.00 equiv.）およびＺｎＣｌ２（THF中2.0 M、4.0 mL、7.99 mmol、2.00 equiv.）の溶液を室温で１５分間攪拌した。次いで5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（1.0 g、4.00 mmol、1.00 equiv.）およびメチル (S)-ピロリジン-3-カルボキシレート（1.5 g、11.99 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EtOAc、1/1で溶出）で精製し、メチル (3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（400 mg、28%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+
(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000140
 ＴＨＦ（3 mL）および水（0.5 mL）中、化合物メチル (3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（200 mg、0.550 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（46 mg、1.100 mmol、2.00 equiv）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボン酸（180 mg、99%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+
(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のキラル分離
Figure 2024501257000141
 ラセミの(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（100 mg）をＰｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：Chiralpak IG、20*250 mm、5 μm；移動相Ａ：CO2、移動相Ｂ：EtOH/ACN(1/1、2 mM NH3-MeOH)；流速：45 mL/min；グラジエント：50% B；220 nm；ＲＴ：5.98 min）によって分割し、(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のキラル分離１（１３ａ、32.5 mg、33%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.65-7.50 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 3H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.61-2.34 (m, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H)
19F NMR (282 MHz, メタノール-d4) δ -114.8
LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％で０．７分間保持、０．５分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254/220 nm；ＲＴ：1.597 min
メチル (3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000142
 ラセミのメチル (3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレート（150 mg）をプレパラティブキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IA、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (0.1%TFA)-HPLC、移動相Ｂ：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；グラジエント：２３分で２０％ Ｂから２０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：10.778 min；ＲＴ２：15.769 min；注入量：1 mL；実行回数：7）により分離し、メチル (3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離２異性体（60 mg）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+
(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000143
 ＴＨＦ（3 mL）および水（0.5 mL）中、メチル rel-(3S)-1-[5-[2-(3-フルオロフェニル)エチニル]インダン-1－イル]ピロリジン-3-カルボキシレート（60 mg、0.160 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（24 mg、0.600 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（水(0.05% NH4HCO3)中MeCN、７分で３０％から４６％；70 mL/min、254/210 nm）で精製し、(3S)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の対応するエナンチオマー（１３ｂ、46.9 mg、78%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.62-7.48 (m, 3H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H)
19F NMR (282 MHz, メタノール-d4) δ 114.85
LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％で０．７分間保持、０．５分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254/220 nm；ＲＴ：1.602 min
実施例Ｓ１４．(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（１４ａおよび１４ｂ）
Figure 2024501257000144
メチル (3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000145
 メタノール（12.0 mL）中、5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（1.0 g、3.995 mmol、1.00 equiv.）およびメチル rac-(3R)-ピロリジン-3-カルボキシレート（1.5 g、11.990 mmol、3.00 equiv.）の攪拌溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（753 mg、11.990 mmol、3.00 equiv.）およびＺｎＣｌ２（THF中2M、4.0 mL、7.990 mmol、2.00 equiv.）を添加した。混合物溶液を６０℃で１６時間攪拌した。目的物はＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物を水（50 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（3*40 mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：100 mL/min；グラジエント：４分で７５％ Ｂから８５％ Ｂ；254/210 nm.）で精製し、(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレート（400 mg、27 %）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+
(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000146
 ラセミ体（400 mg）をＰｒｅｐ－キラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IA、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3・MeOH)-HPLC、移動相Ｂ：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；グラジエント：１０分で２０％ Ｂから２０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：5.741 min；ＲＴ２：7.442 min；注入量：0.5 mL；実行回数：15）で分割し、１５０ｍｇの異性体１および１５０ｍｇの異性体２を得た。LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+
(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000147
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（エナンチオマー１、50 mg、0.140 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（17 mg、0.410 mmol、3.00 equiv.）を添加した。混合物溶液を室温で２時間、空気雰囲気下で攪拌した。目的物はＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をＣ１８シリカによるフラッシュクロマトグラフィー（移動相Ａ：水(0.1% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１４％ Ｂから４４％ Ｂ；254/210 nm）で精製し、(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の対応するエナンチオマー（１４ａ、19.5 mg、40%）を半固体として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 3.70-3.36 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.67-2.33 (m, 4H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ -112.644
LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．９９分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．７分間保持、０．０５分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.677 min
(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000148
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（エナンチオマー２、50 mg、0.140 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（17 mg、0.410 mmol、3.00 equiv.）を添加した。混合物溶液を室温で２時間、空気雰囲気下で攪拌した。目的物はＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をＣ１８シリカによるフラッシュクロマトグラフィー（移動相Ａ：水(0.1% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１４％ Ｂから４４％ Ｂ；254/210 nm）で精製し、(3R)-1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の対応するエナンチオマー（１４ｂ、16.0 mg、33%）を半固体として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 3.72-3.37 (m, 5H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3-d) δ -112.636
LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+ 分析条件：カラム：Xbridge Shield RP18、4.6*50 mm、3.5 μm；移動相Ａ：0.04% NH3・H2O、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．９９分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．７９分間保持、０．０６分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.160 min
実施例Ｓ１５．(1R,5R)-3-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸（１５）
Figure 2024501257000149
エチル (1R,5R)-3-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザ－ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000150
 メタノール（5.0 mL）中、5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（100 mg、0.332 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、エチル (1R,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレート（77 mg、0.498 mmol、1.50 equiv.）およびＮａＣＮＢＨ３（84 mg、1.328 mmol、4.00 equiv.）およびＺｎＣｌ２（THF中2.0 M、0.33 mL、0.664 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を７０℃で、窒素雰囲気下で４８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（PE/EtOAc、3/1で溶出）で精製し、エチル (1R,5R)-3-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレート（124 mg、85%）を半固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+
(1R,5R)-3-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザ－ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000151
 水（2.0 mL）／ＴＨＦ（2.0 mL）中、エチル (1R,5R)-3-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレート（124 mg、0.282 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（47 mg、1.126 mmol、4.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：Sunfire prep C18 column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05%HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから４０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.12 min）で精製し、(1R,5R)-3-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボン酸（１５、48.3 mg、41%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76-7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 5.07-5.01 (m, 1H), 4.04-3.74 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 1H)
LCMS (ESI, m/z): 412 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．７分間保持、０．０５分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.651 min
実施例Ｓ１６．(1R,5S,6r)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（１６）
Figure 2024501257000152
エチル (1R,5S,6r)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000153
 メタノール（2.0 mL）中、ＮａＢＨ３ＣＮ（110 mg、1.760 mmol、4.00 equiv.）の溶液にＺｎＣｌ２（2-Me-THF中2M、0.44 mL、0.880 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で５～１０分間攪拌した。次いで5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（110 mg、0.440 mmol、1.00 equiv.）およびエチル (1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート（102 mg、0.660 mmol、1.50 equiv.）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（1/7）によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル (1R,5S,6r)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート（83 mg、48%）を半固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+
(1R,5S,6r)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000154
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、エチル (1R,5S,6r)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート（83 mg、0.212 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（51 mg、1.272 mmol、6.00 equiv.）の溶液を８０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、続いて真空濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD Column、19×150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから４５％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、(1R,5S,6r)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（１６、4.0 mg、5.2%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.58-7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 3.51-3.39 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.89
LCMS (ESI, m/z): 362 [M+H]+ 分析条件：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.250 min
実施例Ｓ１７．(1R,5S,6s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（１７）
Figure 2024501257000155
エチル (1R,5S,6s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000156
 メタノール（2.0 mL）中、ＮａＢＨ３ＣＮ（110 mg、1.760 mmol、4.00 equiv.）の溶液にＺｎＣｌ２（2-Me-THF中2M、0.44 mL、0.880 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で５～１０分間攪拌した。次いで5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（110 mg、0.440 mmol、1.00 equiv.）およびエチル (1R,5S,6s)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート（102 mg、0.660 mmol、1.50 equiv.）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（1/7）によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル (1R,5S,6s)-3-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボキシレート（１７、130 mg、75%）を半固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 390 [M+H]+
実施例Ｓ１８．1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸（１８）
Figure 2024501257000157
メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000158
 ＤＩＰＡ（240 mL、0.161 mol/L）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレート（12.0 g、38.690 mmol、1.00 equiv）、1,3-ジクロロ-2-エチニルベンゼン（16.5 g、96.710 mmol、2.50 equiv）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（1.4 g、1.930 mmol、0.05 equiv）およびＣｕＩ（737 mg、3.870 mmol、0.10 equiv）の混合物を４５℃で１６時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示し、混合物をＮａＨＣＯ３（sat. aq, 500 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（500 mL x 3）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（PE:EA=3:1）で精製し、目的物のメチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレート（12.0 g、77%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+
1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000159
 ＴＨＦ（100 mL）および水（100mL）中、メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-アゼチジン-3-カルボキシレート（12.0 g、29.980 mmol、1.00 equiv）、ＬｉＯＨ（2.2 g、89.930 mmol、3.00 equiv）の混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物をＨＣｌ（2 N、500 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（500 mL x 3）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（MeCN:H2O = 2:3）で精製し、目的物の1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸（１８、7.15 g、62%、>99% ee）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.50 - 7.25 (m, 5H), 7.22 - 7.08 (m, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.92 (m, 1H). LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+
実施例Ｓ１９．1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸（１９）
Figure 2024501257000160
メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000161
 ＴＨＦ（100.0 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレート（6.0 g、19.320 mmol、1.00 equiv）の単一エナンチオマー、1-エチニル-3-フルオロベンゼン（9.3 g、77.280 mmol、4.00 equiv）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（1.3 g、1.932 mmol、0.10 equiv）およびＴＥＡ（8.1 mL、57.960 mmol、3.00 equiv）の混合物を６０℃で１２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（100 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（3*100 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA、2/1）で精製し、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレート（5.5 g、77%）の対応するエナンチオマーを油として得た。LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+
1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000162
 ＴＨＦ（25.0 mL）および水（25.0 mL）中、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-アゼチジン-3-カルボキシレートの単一エナンチオマー（5.0 g、14.310 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ（2.7 g、114.48 mmol、8.00 equiv）の混合物を６０℃で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで３～４に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：100 mL/min；グラジエント：５分で６０％ Ｂから７５％ Ｂ；254/210 nm）で精製し、1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（１９、3.31 g、68%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61-7.54 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.856
LCMS (ESI, m/z): 336 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：水/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、254 nm；ＲＴ：1.583 min
実施例Ｓ２０．1-(5-((2,5-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸（２０）
Figure 2024501257000163
メチル 1-(5-((2,5-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000164
 ＤＭＦ（3.0 mL）中、メチル 1-(5-エチニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの単一エナンチオマー（150 mg、0.590 mmol、1.00 equiv）、2-ブロモ-1,4-ジフルオロベンゼン（125 mg、0.650 mmol、1.10 equiv）およびＫ２ＣＯ３（243 mg、1.76 mmol、3.00 equiv）の溶液にＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（50 mg、0.060 mmol、0.10 equiv）を添加した。フラスコを真空にし、窒素で５回フラッシュした。混合物を７０℃で、窒素雰囲気下で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／２で溶出）で精製し、メチル 1-(5-((2,5-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（130 mg、60%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+
1-(5-((2,5-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000165
 ＴＨＦ（3.0 mL）および水（0.3 mL）中、メチル 1-(5-((2,5-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの単一エナンチオマー（130 mg、0.350 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（30 mg、0.710 mmol、2.00 equiv.）を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XSelect CSH Prep C18 OBD Column、19*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で２２％ Ｂから４７％ Ｂ、４７％ Ｂで１分間保持；254/210 nm；ＲＴ：7.33 min）で精製し、1-(5-((2,5-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の対応するエナンチオマー（２０、80.9 mg、64%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.00 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -117.8, -120.5
LCMS (ESI, m/z): 354 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持、０．０５分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.542 min
実施例Ｓ２１．2-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸（２１）
Figure 2024501257000166
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 2-[5-[2-(2,6-ジクロロフェニル)エチニル]インダン-1－イル]-2-アザスピロ[3.3]-ヘプタン-6-カルボキシレート（50 mg、0.110 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（8 mg、0.330 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：X Bridge Shield RP18 OBD Column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１５％ Ｂから４５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.63 min）で精製し、2-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸（２１、14.3 mg、29.5%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+ 分析条件：HALO C18、3.0*30 mm、2.0 μm；移動相Ａ：水 + 0.05% TFA．移動相Ｂ：アセトニトリル + 0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．２分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．６分間保持、０．０３分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.038 min
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.782.72 (m, 1H), 2.20-2.19 (m, 3H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.81-1.78 (m, 1H)
実施例Ｓ２２．1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２２ａおよび２２ｂ）
Figure 2024501257000167
メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000168
 ＴＨＦ（10.0 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（500 mg、1.480 mmol、1.00 equiv）、1,3-ジクロロ-2-エチニルベンゼン（505 mg、2.960 mmol、2.00 equiv）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（103 mg、0.148 mmol、0.10 equiv）およびＴＥＡ（0.3 mL、4.440 mmol、3.00 equiv）の混合物を６０℃で、１２時間窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（10 mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（3*10 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（PE:EA=1:1）で精製し、メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（350 mg、55%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 428 [M+H]+
メチル 1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000169
 メタノール（8.0 mL）中、メチル 1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（350 mg、0.817 mmol、1.00 equiv）およびＰｔＯ２（70 mg、0.20 w/w）の混合物を２５℃で１時間、水素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧濃縮し、メチル 1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（200 mg、粗製）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+
1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000170
 水／ＴＨＦ（2/2 mL）中、メチル 1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（200 mg、0.460 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（97 mg、2.300 mmol、5.00 equiv）の混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌで３～４に調整した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 MMOL/L NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で３０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２２ａ、88.9 mg、46%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.93-2.64 (m, 5H), 2.50 (s, 1H), 2.35-2.05 (m, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18 Column 3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．９９分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；220 nm；ＲＴ：1.225 min
1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000171
 水／ＴＨＦ（2/2 mL）中、メチル 1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（200 mg、0.460 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（97 mg、2.300 mmol、5.00 equiv）の混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌで３～４に調整した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 MMOL/L NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で３０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、1-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２２ｂ、105.2 mg、54%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.91-2.68 (m, 5H), 2.46 (s, 1H), 2.29-2.12 (m, 3H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.67-1.38 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 418 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．９９分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；220 nm；ＲＴ：1.227 min
実施例Ｓ２３．1-(5-(2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２３）
Figure 2024501257000172
酢酸（2 mL）およびＴｆＯＨ（1 mL、11.3 mmol、7.00 equiv）中、1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の単一エナンチオマー（600 mg、1.45 mmol、1.00 equiv）の溶液を１５０℃で８時間、マイクロ波照射下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧除去し、残留物をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex(0.3%TFA):EtOH=60:40、移動相Ｂ：IPA；流速：20 mL/min；グラジエント：２７分で３０％ Ｂから３０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：16.438 min）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Sunfire prep C18 column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05%HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１２％ Ｂから４２％ Ｂ、254/210 nm；ＲＴ：6.43 min）で精製し、(R)-1-(5-(2-(2,6-ジクロロフェニル)アセチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２３、5 mg、0.771%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.32-3.10 (m, 5H), 2.71-2.54 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 432[M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.512 min
実施例Ｓ２４．1-(5-(2-(2,6-ジクロロフェニル)-2－オキソエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２４）
Figure 2024501257000173
酢酸（2 mL）およびＴｆＯＨ（1 mL、11.3 mmol、7.00 equiv）中、1-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の単一エナンチオマー（600 mg、1.45 mmol、1.00 equiv）の溶液を１５０℃で８時間、マイクロ波照射下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧除去し、残留物をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex(0.3%TFA):EtOH=60:40、移動相Ｂ：IPA；流速：20 mL/min；グラジエント：２７分で３０％ Ｂから３０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ２：24.691 min）およびｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Sunfire prep C18 column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05%HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１２％ Ｂから４２％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.25 min）で精製し、1-(5-(2-(2,6-ジクロロフェニル)-2－オキソエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の単一エナンチオマー（２４、20 mg、3.19%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.96-4.92 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.65-2.47 (m, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 432[M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.533 min
実施例Ｓ２５．1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２５ａおよび２５ｂ）
Figure 2024501257000174
メチル 1-(5-((2-クロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000175
 ＤＭＦ（4 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（500 mg、1.480 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、1-クロロ-2-エチニルベンゼン（606 mg、4.43 mmol、3.00 equiv.）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（20 mg、0.150 mmol、0.100 equiv.）、ＣｕＩ（57.3 mg、0.300 mmol、0.200 equiv.）およびＫ２ＣＯ３（0.84 mL、4.43 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／２で溶出）で精製し、メチル 1-(5-((2-クロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（512 mg、87.9%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 394 [M+H]+
メチル 1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000176
 メタノール（5 mL）中、メチル 1-(5-((2-クロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（512 mg、1.30 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液にＰｄ／Ｃ（51 mg、10% w/w）を添加した。得られた混合物を室温で終夜、水素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（3*50 mL）で洗浄した。混合物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／２で溶出）で精製し、メチル 1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（457 mg、77.1%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 398 [M+H]+
メチル 1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000177
 ４５７ｍｇのラセミ体をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IG、2.0*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3・MeOH)--HPLC、移動相Ｂ：EtOH--HPLC；流速：16 mL/min；グラジエント：１４分で５０％ Ｂから５０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：7.002 min；ＲＴ２：9.054 min；注入量：1.1 mL；実行回数：8）により分離し、キラル分離１異性体（192 mg、100% e.e.）およびキラル分離２異性体（190 mg、100% e.e）を得た。
1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000178
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、メチル 1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（キラル分離１、180 mg、0.450 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（32.5 mg、1.36 mmol、3.00 equiv.）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨ値を２Ｎ ＨＣｌで３～４に調整し、減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD Column、5 μm、19*150 mm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：１０分で２％ Ｂから８％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：7.68 min）で精製し、1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（２５ａ、85.5 mg、0.222 mmol、収率49.1%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 5H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 384 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；220 nm；ＲＴ：1.655 min
1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマーの合成
Figure 2024501257000179
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、メチル 1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（キラル分離２、192 mg、0.450 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ（61 mg、1.36 mmol、3.00 equiv）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨ値を２Ｎ ＨＣｌで３～４に調整し、減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Prep C18 OBD、5 μm、19*150 mm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２２％ Ｂから５２％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：5.95 min）で精製し、1-(5-(2-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（２５ｂ、108.1 mg、61.8%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 5H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63-1.40 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 384 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；220 nm；ＲＴ：1.653 min
実施例Ｓ２６．1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２６ａおよび２６ｂ）
1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000180
 メタノール（5.0 mL）中、1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（200 mg、0.550 mmol、1.00 equiv）およびＰｔＯ２（40 mg、0.20 w/w）の混合物を２５℃で１時間、水素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧濃縮し、目的物（200 mg、粗製）を油として得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Shield RP18 OBD Column、5 μm、19*150 mm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１８％ Ｂから４８％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：6.22 min）で精製し、目的物の1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２６ａ、90.8 mg、45%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.21-6.97 (m, 6H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.84-2.66 (m, 7H), 2.44 (s, 1H), 2.32-2.04 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.66-1.36 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -116.135
LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+ 分析条件：カラム：Titank C18 Column 3.0*50 mm、3.0 μm；移動相Ａ：水 + 5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.50 mL/min；グラジエント：１．３９分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．７分間保持、０．０３分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.137 min
1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000181
メチル 1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000182
 メタノール（5.0 mL）中、メチル 1-(5-((3-フルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（300 mg、0.790 mmol、1.00 equiv）およびＰｄ／Ｃ（60 mg、w/w=0.2）の混合物を室温で１２時間、水素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧濃縮し、メチル 1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（150 mg、50%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+
1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000183
 ＴＨＦ／水（１／１、4 mL）中、メチル 1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（150 mg、0.390 mmol、1.00 equiv）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（83 mg、1.950 mmol、5.00 equiv）の混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨ値を１Ｎ ＨＣｌで３～４に調整した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XBridge Shield RP18 OBD Column、5 μm、19*150 mm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１８％ Ｂから４８％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：6.17 min）で精製し、1-(5-(3-フルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２６ｂ、47.7 mg、32%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 7.37-7.14 (m, 1H), 7.14-6.97 (m, 6H), 4.23 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.88-2.62 (m, 7H), 2.44 (s, 1H), 2.33-2.09 (m, 3H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.61-1.33 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -116.147
LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+ 分析条件：カラム：Titank C18 Column 3.0*50 mm、3.0 μm；移動相Ａ：水 + 5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.50 mL/min；グラジエント：１．３９分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．７分間保持、０．０３分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.131 min
実施例Ｓ２７．1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２７ａおよび２７ｂ）
Figure 2024501257000184
メチル 1-(5-((3-クロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000185
 ＤＭＦ（10 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（1.0 g、2.96 mmol、3.00 equiv.）、1-クロロ-2-エチニルベンゼン（1.2 g、8.88 mmol、3.00 equiv.）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（207 mg、0.296 mmol、0.10 equiv.）、ＣｕＩ（56 mg、0.296 mmol、0.10 equiv.）およびＫ２ＣＯ３（897 mg、8.88 mmol、3.00 equiv.）の溶液を８０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（3*10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=30%）で精製し、メチル 1-(5-((3-クロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（580 mg、50%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 394 [M+H]+
メチル 1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000186
 ＴＨＦ（3 mL）中、メチル 1-(5-((3-クロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（580 mg、1.47 mmol、1.00 equiv.）およびＰｔＯ２（110 mg、0.2 w/w）の溶液を室温で１時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=50%）で精製し、メチル 1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（300 mg、51%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 398 [M+H]+
キラル分離
Figure 2024501257000187
 ラセミのメチル 1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（300 mg）をキラルＨＰＬＣ（カラム：Chiralpak IG、2*25 cm、5 μm；移動相Ａ：Hex (8 mmol/L NH3・MeOH)--HPLC、移動相Ｂ：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；グラジエント：１３分で２０％ Ｂから２０％ Ｂ；220/254 nm；ＲＴ１：7.219 min；ＲＴ２：8.912 min）により分離し、キラル分離１異性体（110 mg、100% e.e.）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 398 [M+H]+
1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000188
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（キラル分離１、110 mg、0.280 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（20 mg、0.830 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmoL/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから５５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.28 min）で精製し、1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（２７ａ、47.5 mg、45%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 384[M+H]+ 分析条件：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mMNH4HCO3。移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.167 min
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.19 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 7H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 2H)
1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000189
ＴＨＦ（2.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（キラル分離２、150 mg、0.377 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（26 mg、1.13 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmoL/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから５５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.28 min）で精製し、1-(5-(3-クロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の対応するエナンチオマー（２７ｂ、48.0 mg、33%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 384 [M+H]+ 分析条件：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.151 min
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.14 (m, 5H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 2.87-2.65 (m, 7H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.63-1.43 (m, 2H)
実施例Ｓ２８．1-(5-(2,6-ジフルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（２８ａおよび２８ｂ）
Figure 2024501257000190
メチル 1-(5-((2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000191
 ＤＭＦ（4.0 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（300 mg、0.890 mmol、1.00 equiv.）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（367 mg、2.660 mmol、3.00 equiv.）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（124 mg、0.180 mmol、0.200 equiv.）およびＣｕＩ（84 mg、0.440 mmol、0.050 equiv.）を室温で添加した。得られた溶液を６０℃で１２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を酢酸エチル（30 mL）で希釈し、濾過した。濾過物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／２）によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル 1-(5-((2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（300 mg、85%）を半固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+
メチル 1-(5-(2,6-ジフルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000192
 メタノール（10 mL）中、メチル 1-(5-((2,6-ジフルオロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（300 mg、0.760 mmol、1.00 equiv）の溶液にＰｄ／Ｃ（300 mg、1.00 w/w）を添加した。反応混合物を室温で１０時間、水素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過物を減圧濃縮し、粗生成物のメチル 1-(5-(2,6-ジフルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（200 mg）を固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS (ESI, m/z): 400 [M+H]+
1-(5-(2,6-ジフルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000193
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-(2,6-ジフルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（150 mg、0.380 mmol、1.00 equiv）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（47.2 mg、1.13 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、続いて真空濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから４５％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：4.77 min）で精製し、1-(5-(2,6-ジフルオロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（２８ａ、60.3 mg、41%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.82-4.77 (m, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 7H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.10-1.80 (m, 4H)
19F NMR (282 MHz, メタノール-d4) δ-118.08
LCMS (ESI, m/z): 386 [M+H]+ 分析条件：カラム：Titank C18 Column 3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．４０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．８０分間保持、０．０３分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.157 min
上記と同じ手順に従って、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの他方のエナンチオマーを用いて化合物２８ｂを得た。
実施例Ｓ２９．2-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸（２９）
Figure 2024501257000194
メチル 2-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000195
 ＤＭＦ（10 mL）中、メチル 2-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（400 mg、1.14 mmol、1.00 equiv.）、1,3-ジクロロ-2-エチニルベンゼン（293 mg、1.71 mmol、1.50 equiv.）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（80 mg、0.110 mmol、0.10 equiv.）、ＣｕＩ（22 mg、0.110 mmol、0.10 equiv.）およびＫ２ＣＯ３（474 mg、3.430 mmol、3.00 equiv.）の混合物を８０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3 x 20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=50%）で精製し、メチル 2-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（200 mg、39.8%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+
メチル 2-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000196
 ＴＨＦ（5.0 mL）中、メチル 2-(5-((2,6-ジクロロフェニル)エチニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（150 mg、0.350 mmol、1.00 equiv.）およびＰｔＯ２（15 mg、0.070 mmol、0.2 w/w）の混合物を室温で１５時間、Ｈ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物のメチル 2-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレートをさらに精製することなく、次のステップにそのまま使用した。LCMS (ESI, m/z): 444 [M+H]+
2-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000197
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 2-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（30 mg、0.070 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（5 mg、0.210 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：XB ridge Prep OBD C18 column、19*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3)、移動相Ｂ：ACN；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で３２％ Ｂから５３％ Ｂ、５３％ Ｂで１分間保持；254/210 nm；ＲＴ：7.92 min）で精製し、目的物の2-(5-(2,6-ジクロロフェネチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸（２９、10.2 mg、34%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 430 [M+H]+ 分析条件：Poroshell EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.219 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.17-3.047 (m, 4H), 3.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 4H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H)
実施例Ｓ３０．1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸（３０ａおよび３０ｂ）
Figure 2024501257000198
メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000199
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）および水（0.5 mL）中、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの単一エナンチオマー（200 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、4-ブロモ-2-クロロ-1-シクロプロピルベンゼン（120 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（82 mg、0.112 mmol、0.20 equiv.）およびＣｓ２ＣＯ３（548 mg、1.68 mmol、3.00 equiv.）の混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3*20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=30%）で精製し、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロ-プロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの単一エナンチオマー（120 mg、56%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+
1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000200
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの単一エナンチオマー（120 mg、0.360 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（26 mg、1.08 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでＰＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：7.00 min）で精製し、1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の単一エナンチオマー（３０ａ、23.5 mg、20%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+ 分析条件：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.217 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 3H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.78-0.72 (m, 2H)
1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000201
メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000202
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）および水（0.5 mL）中、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（200 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、4-ブロモ-2-クロロ-1-シクロプロピルベンゼン（120 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（82 mg、0.112 mmol、0.20 equiv.）およびＣｓ２ＣＯ３（548 mg、1.68 mmol、3.00 equiv.）の混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3*20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=30%）で精製し、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（120 mg、64%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+
1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000203
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（120 mg、0.360 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（26 mg、1.08 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：7.00 min）で精製し、1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の他方のエナンチオマー（３０ｂ、30.7 mg、24.0%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 368 [M+H]+ 分析条件：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.217 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 3H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)
実施例Ｓ３１．1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸（３１ａおよび３１ｂ）
Figure 2024501257000204
メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000205
 １，４－ジオキサン（10 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（1.0 g、3.22 mmol、1.00 equiv.）、ビス（ピナコラト）ジボロン（1.23 g、4.84 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（472 mg、0.640 mmol、0.20 equiv.）およびＡｃＯＫ（948 mg、9.67 mmol、3.00 equiv.）の混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3* 20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=19%）で精製し、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-アゼチジン-3-カルボキシレートの対応するエナンチオマー（720 mg、65%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 358 [M+H]+
メチル 1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000206
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）および水（0.5 mL）中、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（200 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、4-ブロモ-1-シクロプロピル-2-フルオロベンゼン（120 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（82 mg、0.112 mmol、0.20 equiv.）およびＣｓ２ＣＯ３（548 mg、1.68 mmol、3.00 equiv.）の溶液を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を１０ｍｌの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3*10 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=30%）で精製し、メチル 1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（90 mg、44%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+
1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000207
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（130 mg、0.360 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（26 mg、1.08mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmoL/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の対応するエナンチオマー（３１ａ、25.8 mg、29%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]+ 分析条件：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.141 min
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.60-7.52 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -122.338
メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000208
 １，４－ジオキサン（10 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（1.0 g、3.22 mmol、1.00 equiv.）、ビス（ピナコラト）ジボロン（1.23 g、4.84 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（472 mg、0.640 mmol、1.00 equiv.）およびＡｃＯＫ（948 mg、9.67 mmol、1.00 equiv.）の混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3*20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=19%）で精製し、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（810 mg、70%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 358 [M+H]+
メチル 1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000209
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）および水（0.5 mL）中、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（200 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、4-ブロモ-1-シクロプロピル-2-フルオロベンゼン（120 mg、0.560 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（82 mg、0.112mmol、0.200 equiv.）およびＣｓ２ＣＯ３（548 mg、1.680 mmol、3.00 equiv.）の混合物を９０℃で２時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3* 20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=30%）で精製し、メチル 1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（130 mg、64%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+
1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000210
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボキシレートの他方のエナンチオマー（130 mg、0.360 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（26 mg、1.08 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)アゼチジン-3-カルボン酸の対応するエナンチオマー（３１ｂ、38.2 mg、31%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 352 [M+H]+ 分析条件：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.122 min
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.60-7.52 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.83-0.75 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -114.9
実施例Ｓ３２．1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（３２ａおよび３２ｂ）
Figure 2024501257000211
メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000212
 トルエン（2 mL）および水（1 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（200 mg、0.590 mmol、1.00 equiv.）および2-(3-クロロ-4-シクロプロピル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（329 mg、1.18 mmol、2.00 equiv.）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（46.1 mg、0.060mmol、0.100 equiv.）およびＫ３ＰＯ４（375 mg、1.77 mmol、3.00 equiv.）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／１で溶出）で精製し、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（131 mg、54.0%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 410 [M+H]
1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000213
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（131 mg、0.320 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ（23 mg、0.960 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（カラム：Sunfire prep C18 column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：１０分で２２％ Ｂから４０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：8.80 min）で精製し、1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（３２ａ、41 mg、32.3%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 7.70-7.58 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.28-2.98 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.67-2.20 (m, 3H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．５分で２０％ Ｂから６０％ Ｂ、０．５分で６０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：2.345 min
1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000214
メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000215
 トルエン（2 mL）および水（1 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（200 mg、0.590 mmol、1.00 equiv.）および2-(3-クロロ-4-シクロプロピル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（329 mg、1.18 mmol、2.00 equiv.）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（46.1 mg、0.060mmol、0.100 equiv.）およびＫ３ＰＯ４（375 mg、1.77 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を９０℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１／１で溶出）で精製し、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（268 mg、89.5%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 410[M+H]+
1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000216
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（268 mg、0.320 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ（47 mg、0.960 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（カラム：Sunfire prep C18 column、30*150 mm、5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：１０分で２２％ Ｂから４０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：8.80 min）で精製し、1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（３２ｂ、41 mg、31.18%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70-7.67 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.27-2.98 (m, 4H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.67-2.20 (m, 3H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．７分間保持、０．３分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.170 min
実施例Ｓ３３．1-(5-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（３３）
Figure 2024501257000217
メチル 1-(5-(3-クロロ-4-(プロプ－1-エン-2－イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000218
 １，４－ジオキサン（10 mL）および水（1 mL）中、4-ブロモ-2-クロロ-1-イソプロペニルベンゼン（300 mg、1.300 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（189 mg、0.260 mmol、0.20 equiv.）およびＣＳ２ＣＯ３（1.27 g、3.890 mmol、3.00 equiv.）の攪拌溶液に、メチル 1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（749 mg、1.9400 mmol、1.50 equiv.）を添加した。得られた混合物を９０℃で１日間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（20 mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3*15 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（15 mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、６／１で溶出）で精製し、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-(プロプ－1-エン-2－イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（230 mg、43.2%）を得た。LCMS (ESI, m/z): 410 [M+H]+
メチル 1-(5-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000219
 ＭｅＯＨ（2 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-(プロプ－1-エン-2－イル)フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（50 mg、0.1200 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液にＰｄ／Ｃ（8 mg、0.16 w/w）を添加した。得られた混合物を真空にし、窒素で、続いて水素で３回フラッシュした。混合物を室温で、水素雰囲気下で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧濃縮し、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（37 mg）を粗製物として得て、これを次のステップでそのまま使用した。LCMS (ESI, m/z): 412 [M+H]+
1-(5-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000220
 ＴＨＦ（1.5 mL）および水（1.5 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレート（37 mg、0.090 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（11 mg、0.2700 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：X select CSH F-フェニル OBD Column 19*150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２３％ Ｂから４１％ Ｂ、４１％ Ｂで１分間保持；210/254 nm；ＲＴ：7.92 min）で精製し、1-(5-(3-クロロ-4-イソプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（３３、8.8 mg、23.9%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.99-4.96 (m, 1H), 3.33-2.90 (m, 8H), 2.51-2.43 (m, 2H), 2.14-1.85 (m, 5H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
LCMS (ESI, m/z): 398 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS C18 100A カラム 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．７分間保持、０．０５分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：2.013 min
実施例Ｓ３４．(3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（３４ａおよび３４ｂ）
Figure 2024501257000221
メチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000222
 メタノール（20 mL）中、メチル (R)-ピロリジン-3-カルボキシレート（1.84 g、14.2 mmol、2.00 equiv.）および5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（1.50 g、7.11 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（1.82 g、28.4 mmol、4.00 equiv.）およびＺｎＣｌ２（THF中1.9 M、7.11 mL、14.2 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水（50 mL）で希釈し、ＤＣＭ（3*20 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、３／１で溶出）で精製し、メチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（1.60 g、69.4%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+
メチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000223
 ３．５０ｇのラセミのメチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートをＳＦＣ（カラム：CHIRAL ART Amylose-C NEO、3*25cm、5μm；移動相Ａ：CO2、移動相Ｂ：IPA；流速：100 mL/min；グラジエント：20% B；220 nm）により分離し、キラル分離１エナンチオマー（1.40 g、96.1% e.e.）を２．５３分の保持時間で、キラル分離２エナンチオマー（1.30 g、99.2% e.e.）を２．８８分の保持時間で得た。
メチル (3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000224
 １，２－ジメトキシエタン（2 mL）および水（0.5 mL）中、メチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離１エナンチオマー（150 mg、0.460 mmol、1.00 equiv.）および2-(3-クロロ-4-シクロプロピル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（141 mg、0.510 mmol、1.10 equiv.）の攪拌溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（53.5 mg、0.050 mmol、0.100 equiv.）およびＮａ２ＣＯ３（147 mg、1.39 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を９０℃で４時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／１で溶出）で精製し、メチル (3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの対応するエナンチオマー（100 mg、54.6%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+
(3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000225
 ＴＨＦ（2.5 mL）中、メチル (3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（60.0 mg、0.150 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（20.0 mg、0.480 mmol、3.00 equiv.）の水溶液（0.5 mL）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから５５％ Ｂ；210/254 nm；ＲＴ：6.38 min）で精製し、(3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（３４ａ、14.8 mg、収率25.4%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ 7.64-7.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 3H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.53-2.36 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.220 min
(3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000226
メチル (3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000227
 １，２－ジメトキシエタン（2 mL）および水（0.5 mL）中、メチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離２エナンチオマー（150 mg、0.460 mmol、1.00 equiv.）および2-(3-クロロ-4-シクロプロピル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（141 mg、0.510 mmol、1.10 equiv.）の攪拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（53.5 mg、0.050 mmol、0.100 equiv.）およびＮａ２ＣＯ３（147 mg、1.39 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を９０℃で４時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１／１で溶出）で精製し、メチル (3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの対応するエナンチオマー（100 mg、54.6%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+
(3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000228
 ＴＨＦ（2.5 mL）中、メチル (3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（100 mg、0.250 mmol、1.00 equiv.）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（30.0 mg、0.710 mmol、3.00 equiv.）の水溶液（0.5 mL）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：１０分で２５％ Ｂから４５％ Ｂ、４５％ Ｂで１分間保持；210/254 nm；ＲＴ：10.02 min）で精製し、(3R)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（３４ｂ、49.5 mg、51.1%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ 7.66-7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.29-2.20 (m, 3H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.220 min
実施例Ｓ３５．(3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（３５ａおよび３５ｂ）
Figure 2024501257000229
メチル (3S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000230
 ３．００ｇのラセミ生成物のメチル (3S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレートをＳＦＣ（カラム：CHIRAL ART Amylose-C NEO、3*25 cm、5 μm；移動相Ａ：CO2、移動相Ｂ：MeOH (2 mmol/L NH3-MeOH)；流速：100 mL/min；グラジエント：25% B；220 nm）により分離し、キラル分離１エナンチオマー（1.10 g、e.e.=96.9%）を２．６１分の保持時間で、キラル分離２エナンチオマー（900 mg、e.e.=98.0%）を３．３５分の保持時間で得た。
メチル (3S)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000231
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）中、メチル (3S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離２エナンチオマー（400 mg、1.23 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（469 mg、1.85 mmol、1.5 equiv.）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（100 mg、0.120 mmol、0.100 equiv.）およびＡｃＯＫ（362 mg、3.70 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA:PE=1:4）で精製し、メチル (3S)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの対応するエナンチオマー（300 mg、65%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+
メチル (3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000232
 １，４－ジオキサン（2.0 mL）中、メチル (3S)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（200 mg、0.540 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、4-ブロモ-2-クロロ-1-シクロプロピルベンゼン（186 mg、0.810 mmol、1.50 equiv.）、水（0.2 mL)、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（88.0 mg、0.110 mmol、0.200 equiv.）およびＣｓ２ＣＯ３（527 mg、1.620 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA:PE=2:3）で精製し、メチル (3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのそれぞれのエナンチオマー（100 mg、46%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+
(3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000233
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、メチル (3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（100 mg、0.250 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（53.0 mg、1.25 mmol、5.00 equiv.）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから５５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、(3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（３５ａ、20 mg、21%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水(5 mM NH4HCO3)、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．００分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６０分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.204 min
(3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000234
ＴＨＦ（4.0 mL）／水（4.0 mL）中、メチル (3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（100 mg、0.250 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（53 mg、1.250 mmol、5.00 equiv.）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、続いて真空濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから５５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、(3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（３５ｂ、40.6 mg、42%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.03-2.87 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．９９分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.203 min
実施例Ｓ３６．(3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（３６ａおよび３６ｂ）
Figure 2024501257000235
メチル (3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000236
 １，４－ジオキサン（4 mL）および水（0.4 mL）中、メチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離１異性体（200 mg、0.620 mmol、1.00 equiv.）、Ｋ３ＰＯ４（392 mg、1.85 mmol、3.00 equiv.）および2-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（162 mg、0.620 mmol、1.00 equiv,）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（50.4 mg、0.060 mmol、1.00 equiv.）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡで希釈した。固体を濾過して取り除いた。濾液 を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１で溶出）で精製し、メチル (3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレートの対応するエナンチオマー（50 mg、21.3%）を半固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]+
(3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000237
 ＴＨＦ（1 mL）および水（1 mL）中、メチル (3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボキシレート（50.0 mg、0.130 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（27.6 mg、0.660 mmol、1.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１７％ Ｂから４３％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.68 min）で精製し、(3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（３６ａ、14.8 mg、30.6%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ 7.74-7.67 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.66-2.48 (m, 3H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d6) δ -122.2
LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％で０．７分間保持、０．０５分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.577 min
(3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000238
メチル (3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000239
 １，４－ジオキサン（3 mL）および水（0.3 mL）中、メチル (3R)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離２異性体（150 mg、0.460 mmol、1.00 equiv.）、Ｋ３ＰＯ４（294 mg、1.39 mmol、3.00 equiv.）および2-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（121 mg、0.460 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（37.8 mg、0.050 mmol、0.10 equiv.）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥＡで希釈した。固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１で溶出）で精製し、メチル (3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの対応するエナンチオマー（150 mg、85.4%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]+
(3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000240
 ＴＨＦ（4 mL）および水（4 mL）中、メチル (3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（100 mg、0.260 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（55.3 mg、1.32 mmol、1.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で攪拌し。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１５％ Ｂから４５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、(3R)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（３６ｂ、33.6 mg、34.7%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d6) δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.59-3.46 (m, 2H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.66-2.22 (m, 4H), 2.174-2.10 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, メタノール-d6) δ -122.2
LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ、０．３分で５０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６分間保持、０．１分で９５％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：2.656 min
実施例Ｓ３７．(3S)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸（３７ａおよび３７ｂ）
Figure 2024501257000241
メチル (3S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000242
 メタノール（20 mL）中、ＮａＢＨ３ＣＮ（3.64 g、56.9 mmol、4.00 equiv.）の攪拌溶液にＺｎＣｌ２（2-Me-THF中2M、14.2 mL、28.4 mmol、2.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を室温で１５分間攪拌した。次いでメチル (S)-ピロリジン-3-カルボキシレート（3.67 g、28.4 mmol、2.00 equiv.）および5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（3.00 g、14.2 mmol、1.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を８０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（100 mL）でクエンチし、ＤＣＭ（3*100 mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をＰＥ：ＥＡ＝３：１によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル (3S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（3.00 g、65%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+
メチル (3S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離
Figure 2024501257000243
 ３．００ｇのラセミ生成物をＳＦＣ（カラム：CHIRAL ART Amylose-C NEO、3*25 cm、5 μm；移動相Ａ：CO2、移動相Ｂ：MeOH (2 mmol/L NH3-MeOH)；流速：100 mL/min；グラジエント：25% B；220 nm）により分離し、キラル分離１エナンチオマー（1.10 g、e.e.=96.9%）を２．６１分の保持時間で、キラル分離２エナンチオマー（900 mg、e.e.=98.0%）を３．３５分の保持時間で得た。LCMS (ESI, m/z): 324 [M+H]+
メチル (3S)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000244
 １，４－ジオキサン（5 mL）中、メチル (3S)-1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのキラル分離１エナンチオマー（400 mg、1.23 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（469 mg、1.85 mmol、1.5 equiv.）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（100 mg、0.120 mmol、0.100 equiv.）およびＡｃＯＫ（362 mg、3.70 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA:PE=1:4）で精製し、メチル (3S)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの対応するエナンチオマー（300 mg、65%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+
メチル (3S)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000245
 １，４－ジオキサン（2 mL）および水（0.2 mL）中、メチル (3S)-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（100 mg、0.270 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、4-ブロモ-1-シクロプロピル-2-フルオロベンゼン（87.0 mg、0.400 mmol、1.50 equiv.）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ)・ＤＣＭ（44.0 mg、0.050 mmol、0.200 equiv.）およびＣｓ２ＣＯ３（263 mg、0.810 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌し。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応液を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA:PE=2:3）で精製し、メチル (3S)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレートのそれぞれのエナンチオマー（100 mg、49%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 380 [M+H]+
(3S)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000246
 ＴＨＦ（2 mL)／水（2 mL）中、メチル (3S)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（100 mg、0.250 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（53.0 mg、1.25 mmol、5.00 equiv.）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから５５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、(3S)-1-(5-(4-シクロプロピル-3-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（３７ａ、36.6 mg、37%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -120.46
LCMS (ESI, m/z): 366 [M+H]+ 分析条件：カラム：Xbridge RP18、4.6*50 mm、3.5 μm；移動相Ａ：水/0.04%NH3・H2O、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．７５分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で１．１５分間保持、０．０１分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.165 min
キラル分離２からの(3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000247
 ＴＨＦ（2 mL）および水（2 mL）中、メチル (3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボキシレート（100 mg、0.250 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（53.0 mg、1.25 mmol、5.00 equiv.）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に調整し、減圧濃縮した。残留物をプレパラティブＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２５％ Ｂから５５％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.42 min）で精製し、(3S)-1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピロリジン-3-カルボン酸のそれぞれのエナンチオマー（３７ｂ、40.6 mg、42%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+ 分析条件：カラム：EVO C18、3.0*50 mm、2.6 μm；移動相Ａ：水(5 mM NH4HCO3)、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．００分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．６０分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；210 nm；ＲＴ：1.203 min
実施例Ｓ３８．1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸（３８）
Figure 2024501257000248
メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000249
 メタノール（2 mL）中、ＺｎＣｌ２（THF中2M、0.35 mL、0.710 mmol、1.00 equiv.）およびＮａＢＨ３ＣＮ（181 mg、2.83 mmol、4.00 equiv.）の溶液を室温で３０分間攪拌した。次いで5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（200 mg、0.710 mmol、1.00 equiv.）およびメチル ピペリジン-3-カルボキシレート（203 mg、1.41 mmol、2.00 equiv.）を数回に分けて添加した。得られた溶液を６０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。残留物をＥＡによるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボキシレートを（110 mg、37.9%）油として得た。LCMS (ESI, m/z): 410 [M+H]+
1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000250
 ＴＨＦ（1 mL）および水（1 mL）中、メチル 1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボキシレート（110 mg、0.270 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（19 mg、0.800 mmol、3.00 equiv.）の混合物を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで３～４に調整した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Triart Diol Hilic、20*150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.73 min）で精製し、1-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-3-カルボン酸（３８、26.4 mg、24.7%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.76-2.53 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.26-0.98 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+ 分析条件：Poroshell HPH-C18、3.0*50 mm、2.7 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.311 min
実施例Ｓ３９．2-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸（３９）
Figure 2024501257000251
メチル 2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000252
 ＤＣＭ（10 mL）中、2-(tert-ブチル) 6-メチル 2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2,6-ジカルボキシレート（1.0 g、3.922 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＴＢＳＯＴｆ（2.1 g、7.843 mmol、2.00 equiv.）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を減圧濃縮した。粗製メチル 2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（700 mg）をさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。LCMS (ESI, m/z): 156 [M-H]+
メチル 2-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000253
 メタノール（10 mL）中、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－オン（400 mg、1.896 mmol、1.00 equiv.）、ＺｎＣｌ２（258 mg、1.896 mmol、1.00 equiv.）およびメチル 2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（353 mg、2.275 mmol、1.50 equiv.）の溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（358 mg、5.688 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で終夜、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュＣ１８シリカクロマトグラフィー（水(0.05% TFA)／ＡＣＮ、３／１で溶出）で精製し、メチル 2-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（400 mg、60.3%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 350 [M+H]+
メチル 2-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000254
 １，４－ジオキサン（3.0 mL）および水（0.3 mL）中、メチル 2-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（189 mg、0.540 mmol、1.00 equiv.）、Ｃｓ２ＣＯ３（527 mg、1.620 mmol、3.00 equiv.）および2-(3-クロロ-4-シクロプロピル-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（150 mg、0.540 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（44 mg、0.054 mmol、0.10 equiv.）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過して取り除いた。濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１５／１で溶出）で精製し、メチル 2-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（110 mg、48.3%）を固体として得た。LCMS (ESI, m/z): 422 [M+H]+
2-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000255
 ＴＨＦ（2.0 mL）および水（2.0 mL）中、メチル 2-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボキシレート（100 mg、0.240 mmol、1.00 equiv.）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（50 mg、1.180 mmol、5.00 equiv.）を添加した。得られた溶液を終夜、室温で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。１Ｎ ＨＣｌを添加することで、反応混合物をｐＨ４～５に酸性化し、続いて減圧濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Xselect CSH OBD Column 30*150 mm 5 μm；移動相Ａ：水(0.05% HCl)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で２３％ Ｂから４７％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：5.93 min）で精製し、2-(5-(3-クロロ-4-シクロプロピルフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-カルボン酸（３９、27.2 mg、28%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.65-7.64 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 4H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 408 [M+H]+ 分析条件：カラム：Shim-pack XR-ODS C18 100A Column 3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．５分で２０％ Ｂから６５％ Ｂ、０．５分で６５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．６分間保持；254 nm；ＲＴ：2.248 min
実施例Ｓ４０．1-(5-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４０）
Figure 2024501257000256
メチル 1-(5-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000257
 １，４－ジオキサン（3.0 mL）および水（0.3 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの単一エナンチオマー（92 mg、0.270 mmol、1.00 equiv）の攪拌溶液に、（３，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（100 mg、0.550 mmol、2.00 equiv）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（22 mg、0.030 mmol、0.10 equiv）およびＣｓ２ＣＯ３（268 mg、0.820 mmol、3.00 equiv）を添加した。反応物を８０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物をフラッシュＣ１８シリカカラムクロマトグラフィー（移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：25 mL/min；グラジエント：７分で４７％ Ｂから６７％ Ｂ；254/210 nm）で精製し、メチル 1-(5-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの単一エナンチオマー（150 mg、収率69%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 396 [M+H]+
1-(5-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000258
 ＴＨＦ（3.0 mL）および水（0.6 mL）中、メチル 1-(5-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの単一エナンチオマー（150 mg、0.380 mmol、1.00 equiv）の攪拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（47 mg、1.140 mmol、3.00 equiv）を添加した。反応物を室温で５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 MMOL/L NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で１６％ Ｂから４６％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：5.95 min）で精製し、1-(5-(3,5-ジメトキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の単一エナンチオマー（４０、35.6 mg、収率23%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.8 (s, 6H), 2.98-2.72 (m, 3H), 2.54-2.53 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 2H)
LCMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+ 分析条件：カラム：Titank C18、3.0*50 mm、3.0 μm；移動相Ａ：水/5mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.50 mL/min；グラジエント：１．８０分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．８分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.178 min
実施例Ｓ４１．1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４１）
Figure 2024501257000259
メチル 1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000260
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）および水（0.5 mL）中、2-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6－イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（200 mg、0.820 mmol、1.00 equiv.）、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの単一エナンチオマー（274 mg、0.820 mmol、1.00 equiv.）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（60 mg、0.080 mmol、0.10 equiv.）およびＣｓ２ＣＯ３（794 mg、2.440 mmol、3.00 equiv.）の混合物を９０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、次いで酢酸エチル（3*10 mL）で抽出した。合わせた有機層を含水Ｎａ２ＣＯ３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（EA/PE=16%）で精製し、メチル 1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)-ピペリジン-4-カルボキシレートの単一エナンチオマー（120 mg、53.6%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000261
 ＴＨＦ（2 mL）および水（1 mL）中、メチル 1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（110 mg、0.290 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（21 mg、0.870 mmol、3.00 equiv.）の溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。得られた溶液を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ５～６に酸性化し、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ACN；流速：60 mL/min；グラジエント：８分で２％ Ｂから２２％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：7.53 min）で精製し、目的物の1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-6－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（４１、24.6 mg、23.4%）を固体として得た。
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+；分析条件：Poroshell HPH-C18、3.0*50 mm、2.7 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3．移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：1.20 mL/min；グラジエント：１．７分で１０％ Ｂから４５％ Ｂ、０．３分で４５％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％ Ｂで０．７分間保持、０．１分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.513 min
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44-7.41 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 2H), 2.03 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H)
実施例Ｓ４２．1-(5-(ベンゾ[d]オキサゾール-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４２）
Figure 2024501257000262
メチル 1-(5-(ベンゾ[d]オキサゾール-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000263
 ＤＭＥ（1 mL）／水（0.3 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（100 mg、0.300 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2－イル)-1,3-ベンゾオキサゾール（79.7 mg、0.330 mmol、1.10 equiv.）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（34.2 mg、0.030 mmol、0.10 equiv.）を添加した。得られた混合物を９０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭＥＯＨ（１０：１）によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、メチル 1-(5-(ベンゾ[d]オキサゾール-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（89 mg、79.9%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+
1-(5-(ベンゾ[d]オキサゾール-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000264
 ＴＨＦ（1 mL）および水（1 mL）中、メチル 1-(5-(ベンゾ[d]オキサゾール-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（89 mg、0.240 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（17 mg、0.710 mmol、3.00 equiv.）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨをＣＨ３ＣＯＯＨで５～６に調整した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：７分で８％ Ｂから３８％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：5.87 min）で精製し、1-(5-(ベンゾ[d]オキサゾール-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（４２、9.1 mg、0.024 mmol、収率10.1%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 1H)
LCMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.316 min
実施例Ｓ４３．1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４３）
Figure 2024501257000265
メチル 1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000266
 ＤＭＥ（2 mL）／水（0.2 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（100 mg、0.300 mmol、1.00 equiv.）の攪拌溶液に、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5－イルボロン酸（53 mg、0.330 mmol、1.10 equiv.）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（34 mg、0.030 mmol、0.100 equiv.）、Ｎａ２ＣＯ３（94 mg、0.890 mmol、3.00 equiv.）を添加した。得られた混合物を９０℃で終夜攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＥＯＨ、１０／１で溶出）で精製し、メチル 1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（94 mg、84.2%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 378 [M+H]+
1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000267
 ＴＨＦ（1 mL）および水（1 mL）中、メチル 1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（94 mg、0.250 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ（32 mg、0.750 mmol、3.00 equiv.）の混合物を室温で０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液のｐＨ値を２Ｎ ＨＣｌで３～４に調整した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mM NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：８分で１２％ Ｂから４０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：7.45 min）で精製し、1-(5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5－イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（４３、38.5 mg、42.3%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.02 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H)
LCMS (ESI, m/z): 364 [M+H]+ 分析条件：Shim-pack XR-ODS C18、3.0*50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水/0.05% TFA、移動相Ｂ：アセトニトリル/0.05% TFA；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で５％ Ｂから１００％ Ｂ、１００％ Ｂで０．７分間保持、０．２分で１００％ Ｂから５％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.391 min
実施例Ｓ４４．1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[5,5'-ビインデン]-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４４）
Figure 2024501257000268
メチル 1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[5,5'-ビインデン]-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000269
 １，４－ジオキサン（2.0 mL）、水（0.2 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（150 mg、0.440 mmol、1.00 equiv.）、インダン-5－イルボロン酸（86 mg、0.530 mmol、1.20 equiv.）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（433 mg、1.330 mmol、3.00 equiv.）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（72 mg、0.090 mmol、0.20 equiv.）を添加した。得られた溶液を８０℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=9/1）で精製し、メチル 1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[5,5'-ビインデン]-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（140 mg、84%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 376 [M+H]+
1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[5,5'-ビインデン]-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000270
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[5,5'-ビインデン]-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（100 mg、0.270 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（33 mg、0.800 mmol、3.00 equiv）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、続いて真空濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1%NH3・H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：８分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.32 min）で精製し、1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[5,5'-ビインデン]-1－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（４４、29.7 mg、30%）を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.58-7.52 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.06-2.89 (m, 6H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.97-1.83 (m, 1H)
LCMS (ESI, m/z): 362 [M+H]+ 分析条件：カラム：Poroshell HPH-C18 Column 3.0*50 mm、2.7 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.20 mL/min；グラジエント：２．０分で１０％ Ｂから５０％ Ｂ、０．２５分で５０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．４５分間保持、０．１分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.916 min
実施例Ｓ４５．1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[4,5'-ビインデン]-1'－イル)ピペリジン-4-カルボン酸（４５）
Figure 2024501257000271
2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4－イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成
Figure 2024501257000272
 １，４－ジオキサン（4.0 mL）中、4-ブロモインダン（300 mg、1.520 mmol、1.00 equiv.）、ビス（ピナコラト）ジボロン（580 mg、2.280 mmol、1.50 equiv.）の溶液に、ＡｃＯＫ（447 mg、4.570 mmol、3.00 equiv.）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（124 mg、0.150 mmol、0.10 equiv.）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=10/1）で精製し、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4－イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（260 mg、69%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 245 [M+H]+
メチル 1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[4,5'-ビインデン]-1'－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2024501257000273
 １，４－ジオキサン（5.0 mL）および水（0.5 mL）中、メチル 1-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（270 mg、0.800 mmol、1.00 equiv.）、2-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4－イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（234 mg、0.960 mmol、1.20 equiv）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（781 mg、2.390 mmol、3.00 equiv.）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（130 mg、0.160 mmol、0.20 equiv.）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾過物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（PE/EA=2/1）で精製し、メチル 1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[4,5'-ビインデン]-1'－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（200 mg、66%）を油として得た。LCMS (ESI, m/z): 376 [M+H]+
1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[4,5'-ビインデン]-1'－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2024501257000274
 ＴＨＦ（1.0 mL）および水（1.0 mL）中、メチル 1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[4,5'-ビインデン]-1'－イル)ピペリジン-4-カルボキシレートの一方のエナンチオマー（100 mg、0.270 mmol、1.00 equiv.）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（34 mg、0.810 mmol、3.00 equiv.）の混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、続いて真空濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：YMC-Actus Triart C18、30*250 mm、5 μm；移動相Ａ：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：60 mL/min；グラジエント：８分で２０％ Ｂから５０％ Ｂ；254/210 nm；ＲＴ：6.32 min）で精製し、1-(2,2',3,3'-テトラヒドロ-1H,1'H-[4,5'-ビインデン]-1'－イル)ピペリジン-4-カルボン酸の一方のエナンチオマー（４５、47.8 mg、49%）を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.93-2.75 (m, 7H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H)
LCMS (ESI, m/z): 362 [M+H]+ 分析条件：カラム：Titank C18 Column 3.0*50 mm、3.0 μm；移動相Ａ：水/5 mM NH4HCO3、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：1.50 mL/min；グラジエント：１．８分で１０％ Ｂから９５％ Ｂ、９５％で０．８分間保持、０．１５分で９５％ Ｂから１０％ Ｂ；254 nm；ＲＴ：1.316 min
生物学的実施例
実施例Ｂ１．細胞膜調製
組み換えＳ１Ｐ５受容体を発現するＣＨＯ細胞を５００ｃｍ２培養皿で培養し、コンフルエントになったら細胞リフティング緩衝液（10 mM HEPES、154 mM NaCl、6.85 mM EDTA、pH 7.4）でリンスし、剥離させた。次に細胞を遠心分離でペレットにし、再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ １２００Ｅホモジナイザー（スイス、ルツェルン、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を用いて膜調製緩衝液（10 mM HEPESおよび10 mM EDTA、pH 7.4）中でホモジナイズした。細胞タンパク質を遠心分離（48,000 x g、４℃、３０分）でペレットにした。得られた上清を捨て、ペレットを膜調製緩衝液中で再懸濁し、２回目のホモジナイズを行い、続いて上記のとおり再度遠心分離した。最終の細胞タンパク質ペレットを氷冷の再懸濁緩衝液（10 mM HEPESおよび0.1 mM EDTA、pH 7.4）中で懸濁し、一定分量に分け、使用するまで－８０℃で保存した。
実施例Ｂ２．ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳの機能的結合アッセイを９６ウェル非結合表面プレートで、２００μＬの最終体積で実施した。試験化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅデジタルディスペンサー（ｐｒｉｎｔｅｒ）を用いて、全量０．４μＬでアッセイプレートに添加した。２％ β－シクロデキストリンを含む１０ｍＭ Ｎａ２ＣＯ３中、１００ｎｍｏｌ Ｓ１Ｐペレットから４００μＭ ストック溶液を作成することで、コントロールのスフィンゴシン－１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）を別々に調製した。コンプリートアッセイ緩衝液（20 mM HEPES、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1% 脂肪酸フリーウシ血清アルブミン(BSA)、および30 μg/mL サポニン、pH 7.4）を用いてＳ１Ｐの連続希釈を行い、すでに０．４μＬ ＤＭＳＯが入っているウェルに移した。次に、非特異的結合（ＮＳＢ）ウェルを除き、全てのウェルに全量４０μＬまでコンプリートアッセイ緩衝液を添加した。ＮＳＢウェルについては、４０μＬ／ウェルの５０μＭ ＧＴＰγＳ（ミズーリ州セントルイス、Sigma Aldrich、カタログ番号G8634）を０．４μＬのＤＭＳＯが入っているウェルに添加した。４０μｇ／ｍＬの膜タンパク質、１６．６７μＭ グアノシン二リン酸（GDP；ミズーリ州セントルイス、Sigma Aldrich、カタログ番号G7127）、および２．５ｍｇ／ｍＬのＷＧＡ ＰＶＴ ＳＰＡビーズ コンプリート緩衝液を含有する１２０μＬ／ウェルのＣＨＯ－Ｓ１Ｐ受容体膜溶液を添加することで、アッセイを開始した。次にアッセイプレートを密閉し、穏やかに攪拌しながら室温で３０分間インキュベートした。次に、ベーシックアッセイ緩衝液（20 mM HEPES、10 mM MgCl2、100 mM NaCl、および1 mM EDTA、pH 7.4）中、１ｎＭの［３５Ｓ］－ＧＴＰγＳ（マサチューセッツ州ウォルサム、PerkinElmer、カタログ番号NEG030X250UC）を４０μＬ／ウェルでアッセイプレートに添加し、最終濃度を２００ｐＭにし、プレートを穏やかに攪拌しながら４０分間室温でさらにインキュベートした。Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５８１０Ｒ遠心機（ドイツ、ハンブルク、Eppendorf）を用いるプレートの遠心分離（１０００ｒｐｍ、３分）によってアッセイを終了させ、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ２マイクロプレートシンチレーションカウンター（マサチューセッツ州ウォルサム、PerkinElmer）を用いてＧタンパク質結合放射活性を定量化した。Ｇタンパク質結合放射活性は、受容体活性化およびＧタンパク質への結合と直接相関するので、このアッセイは、Ｓ１Ｐ５アゴニズムの指標となる。結果を表２に示す。
Figure 2024501257000275
Figure 2024501257000276
本発明は、理解しやすくするために図解および例示によって多少詳しく記載されているが、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許文献および科学文献の開示は、参照によってそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024501257000277
     ［式中、
    Ｌは、
    Figure 2024501257000278
     または結合であり；
    ＸおよびＹは、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｈ２、または不在であり；
    Figure 2024501257000279
     は、単、二重、または三重結合であり；
    Ｒ１は、Ｃ６－Ｃ１０アリール、縮合二環式８～１０員ヘテロアリール、または縮合二環式８～１０員ヘテロシクリルであって、これらはそれぞれ、１～５個のＲ’基で適宜置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を含み；
    各Ｒ’は、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ２は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
    Figure 2024501257000280
     であるか；
    あるいは、Ｒ２およびＲ３の間の破線は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子とともに、１～５個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する環構造を表し、ここで、少なくとも一つのＲ４基は、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含み；
    ｘは、１～５であり；
    各Ｒ４は、独立して、－ＣＯ２Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ６アルキルであるか、
    あるいは２つのＲ４基は、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成する］
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｌが、
    Figure 2024501257000281
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌが、－Ｃ≡Ｃ－、－ＨＣ＝ＣＨ－、または－ＣＨ２ＣＨ２－である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌが、結合である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１が、フェニル、シクロアルキルに縮合したフェニル、縮合二環式９員ヘテロアリール、または縮合二環式９員ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ’基で適宜置換されてもよく、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１～２個のヘテロ原子を含む、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 各Ｒ’が、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 各Ｒ’が、独立して、Ｃｌ、Ｆ、メチル、エチル、イソプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、またはシクロプロピルである、
    請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、
    Figure 2024501257000282
     である、
    請求項６～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ２が、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり；
    Ｒ３が、－（ＣＨ２）ｘ－ＣＯ２Ｈまたは
    Figure 2024501257000283
     であり；
    ｘが、１～３である、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ３が、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｈ、または
    Figure 2024501257000284
     である、
    請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Figure 2024501257000285
     が、
    Figure 2024501257000286
     である、
    請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子とともに、１～３個のＲ４基で置換された４～６員ヘテロシクリルを形成し、ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルを形成し、これらはそれぞれ、１～３個のＲ４基で置換され、ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
    請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 各Ｒ４が、独立して、－ＣＯ２Ｈ、ハロ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであるか、
    あるいは２つのＲ４基が、それらが結合している炭素原子とともに、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよい縮合、架橋、またはスピロＣ３－Ｃ５シクロアルキルを形成し、
    ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
    請求項１～９、１３、および１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 各Ｒ４が、独立して、－ＣＯ２Ｈ、Ｆ、またはメチルであるか、
    あるいは２つのＲ４基が、それらが結合している炭素原子とともに、縮合シクロプロピル、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、または架橋シクロペンチルを形成し、これらはそれぞれ、－ＣＯ２Ｈで適宜置換されてもよく、
    ここで、少なくとも一つのＲ４基が、－ＣＯ２Ｈであるか、または－ＣＯ２Ｈ部分を含む、
    請求項１５に記載の化合物。
  17. Figure 2024501257000287
     が、
    Figure 2024501257000288
     である、
    請求項１～９および１３～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2024501257000289
     の化合物である、請求項１～９および１３～１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
    Figure 2024501257000290
     の化合物である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 表１に記載の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
  22. スフィンゴシン１－リン酸受容体５（Ｓ１Ｐ５）を、有効量の、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項２１に記載の医薬組成物と接触させることを特徴とする、Ｓ１Ｐ５を調節する方法。
  23. 治療を必要とする対象における神経疾患を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、方法。
  24. 前記神経疾患が、アルツハイマー病または多発性硬化症である、請求項２３に記載の方法。
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