JP7407973B2 - 抗体薬物複合体、その調製方法、およびその使用 - Google Patents
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Description
一態様では、本発明は、ヒトCLDN18.2に特異的に結合し、その構造が式(I):
(D-L)γ-A
式(I)
に示される抗体-薬物複合体(ADC)を提供し、
式中、Dは生物活性分子のフラグメントであり;Lはリンカーであり;
γは1~10の整数であり;好ましくは、γは1~8の整数(例えば、1、2、3、4、5、6、7または8)であり;
Aは、ヒトCLDN18.2に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントである。
(1)以下の3つの重鎖CDR:配列番号13、14もしくは23に記載のVH(重鎖可変領域)に含まれるCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3;ならびに/もしくは
以下の3つの軽鎖CDR:配列番号15もしくは24に記載のVL(軽鎖可変領域)に含まれるCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3;
または
(2)以下の3つの重鎖CDR:(1)に記載のCDR-H1もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(1)に記載のCDR-H2もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(1)に記載のCDR-H3もしくはアミノ酸変異を含むその変異体;ならびに/もしくは
以下の3つの軽鎖CDR:(1)に記載のCDR-L1もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、(1)に記載のCDR-L2もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(1)に記載のCDR-L3もしくはアミノ酸変異を含むその変異体
を含み、
ここで、(2)に記載の3つの重鎖CDRおよび/または3つの軽鎖CDRの少なくとも1つは、(1)の対応するCDRと比較してアミノ酸変異を含み、このアミノ酸変異は、1個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加(例えば、1、2または3個のアミノ酸の置換、欠失または付加)であり;上記変異を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、依然としてCLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合することができ、好ましくは、置換は保存的置換である。
(1-1)IMGTナンバリングシステムによって定義される、以下の3つの重鎖CDR:配列番号1の配列を有するCDR-H1、配列番号2もしくは21の配列を有するCDR-H2、および配列番号3の配列を有するCDR-H3;ならびに/もしくは
IMGTナンバリングシステムによって定義される、以下の3つの軽鎖CDR:配列番号4の配列を有するCDR-L1、配列番号5の配列を有するCDR-L2、および配列番号6の配列を有するCDR-L3;
もしくは
(1-2)以下の3つの重鎖CDR:(1-1)に記載のCDR-H1もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(1-1)に記載のCDR-H2もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(1-1)に記載のCDR-H3もしくはアミノ酸変異を含むその変異体;ならびに/もしくは
以下の3つの軽鎖CDR:(1-1)に記載のCDR-L1もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(1-1)に記載のCDR-L2もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(1-1)に記載のCDR-L3もしくはアミノ酸変異を含むその変異体であって、
ここで、上記3つの重鎖CDRならびに/もしくは3つの軽鎖CDRの少なくとも1つは、(1-1)における対応するCDRと比較してアミノ酸変異を含み、上記アミノ酸変異は、1個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加(例えば、1、2または3個のアミノ酸の置換、欠失または付加)であり;上記変異を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、依然としてヒトCLDN18.2に特異的に結合することができ、好ましくは、置換は保存的置換である、3つの重鎖CDRならびに/もしくは3つの軽鎖CDR;
または
(2-1)AbMナンバリングシステムによって定義される、以下の3つの重鎖CDR:配列番号7の配列を有するCDR-H1、配列番号8もしくは22の配列を有するCDR-H2、および配列番号9の配列を有するCDR-H3;ならびに/もしくは
AbMナンバリングシステムによって定義される、以下の3つの軽鎖CDR:配列番号10の配列を有するCDR-L1、配列番号11の配列を有するCDR-L2、および配列番号12の配列を有するCDR-L3;
もしくは
(2-2)以下の3つの重鎖CDR:(2-1)に記載のCDR-H1もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(2-1)に記載のCDR-H2もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(2-1)に記載のCDR-H3もしくはアミノ酸変異を含むその変異体;ならびに/もしくは
以下の3つの軽鎖CDR:(2-1)に記載のCDR-L1もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(2-1)に記載のCDR-L2もしくはアミノ酸変異を含むその変異体、および(2-1)に記載のCDR-L3もしくはアミノ酸変異を含むその変異体であって;
ここで、上記3つの重鎖CDRならびに/もしくは3つの軽鎖CDRの少なくとも1つは、(2-1)における対応するCDRと比較してアミノ酸変異を含み、そして、上記アミノ酸変異は、1個以上のアミノ酸の置換、欠失または付加(例えば、1、2または3個のアミノ酸の置換、欠失または付加)であり;上記変異を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、依然としてヒトCLDN18.2に特異的に結合することができ、好ましくは、置換は保存的置換である。
(1)CDRがIMGTナンバリングシステムに従って定義される、以下のVHならびに/もしくはVL:
(1-1)以下の3つのCDRを含むVH:配列番号1の配列を有するCDR-H1、配列番号2もしくは21の配列を有するCDR-H2、および配列番号3の配列を有するCDR-H3;ならびに/もしくは
以下の3つのCDRを含むVL:配列番号4の配列を有するCDR-L1、配列番号5の配列を有するCDR-L2、および配列番号6の配列を有するCDR-L3;
もしくは
(1-2):(1-1)に記載のVHもしくはVLと比較して、少なくとも1つのCDRが、1個以上のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ(例えば、1、2もしくは3個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ)である変異を含み、好ましくは、上記置換は保存的置換であり、上記変異を含む上記抗体またはその抗原結合フラグメントは、依然としてCLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合することができる;
または
(2)CDRがAbMナンバリングシステムに従って定義される、以下のVHならびに/もしくはVL:
(2-1):以下の3つのCDRを含むVH:配列番号7の配列を有するCDR-H1、配列番号8もしくは22の配列を有するCDR-H2、および配列番号9の配列を有するCDR-H3;ならびに/もしくは
以下の3つのCDRを含むVL:配列番号10の配列を有するCDR-L1、配列番号11の配列を有するCDR-L2、および配列番号12の配列を有するCDR-L3;
もしくは
(2-2):(2-1)に記載のVHもしくはVLと比較して、少なくとも1つのCDRが、1個以上のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ(例えば、1、2もしくは3個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ)である変異を含み、好ましくは、上記置換は保存的置換であり、上記変異を含む上記抗体またはその抗原結合フラグメントは、依然としてCLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合することができる、
を含む。
(1)配列番号13もしくは14に記載のVH、および/または配列番号15に記載のVL;
または
(2)(1)に記載のVHと比較して、上記抗体またはその抗原結合フラグメントに含まれるVHが、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有し、および/もしくは(1)に記載のVLと比較して、上記抗体またはその抗原結合フラグメントに含まれるVLが、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有し、(1)に記載のVLもしくはVHに対して同一性を有する上記抗体またはその抗原結合フラグメントが、依然としてCLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合することができる;
または
(3)(1)に記載のVHと比較して、上記抗体またはその抗原結合フラグメントに含まれるVHが、1個以上のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ(例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ)を有し、および/もしくは(1)に記載のVLと比較して、上記抗体またはその抗原結合フラグメントに含まれるVLが、1個以上のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ(例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、またはそれらの任意の組み合わせ)を有し、好ましくは、上記置換は保存的置換である。変異を含む抗体またはその抗原結合フラグメントは、依然としてCLDN18.2、好ましくはヒトCLDN18.2に特異的に結合することができる。
(1)ヒト免疫グロブリンのCH(重鎖定常領域)もしくはその変異体であって、上記変異体が、それが由来する野生型配列と比較して、1個以上のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加(例えば、最大20個、最大15個、最大10個、もしくは最大5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加)を含む、ヒト免疫グロブリンのCHもしくはその変異体;および/または
(2)ヒト免疫グロブリンのCL(軽鎖定常領域)もしくはその変異体であって、上記変異体が、それが由来する野生型配列と比較して、1個以上のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加(例えば、最大20個、最大15個、最大10個、もしくは最大5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加、例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加)を含む、ヒト免疫グロブリンのCLもしくはその変異体。
配列番号15に記載の配列のVLおよび配列番号17に記載のCLを含む軽鎖と
を含む。
配列番号15に記載の配列のVLおよび配列番号17に記載のCLを含む軽鎖と
を含む。
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖:
(1-1)配列番号18に記載の配列;
(1-2)配列番号18に記載の配列と比較して、1個またはいくつかのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加(例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加)を有する配列;または
(1-3)配列番号18に記載の配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列;
および
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖:
(2-1)配列番号20に記載の配列;
(2-2)配列番号20に記載の配列と比較して、1個またはいくつかのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加(例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加)を有する配列;または
(2-3)配列番号20に記載の配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列。
(1)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖:
(1-1)配列番号19に記載の配列;
(1-2)配列番号19に記載の配列と比較して、1個またはいくつかのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加(例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加)を有する配列;または
(1-3)配列番号19に記載の配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列;
および
(2)以下からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖:
(2-1)配列番号20に記載の配列;
(2-2)配列番号20に記載の配列と比較して、1個またはいくつかのアミノ酸の置換、欠失もしくは付加(例えば、1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸の置換、欠失もしくは付加)を有する配列;または
(2-3)配列番号20に記載の配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%の同一性を有する配列。
{D-[L1-(L2)m1-(L3)m2-(L4)m3-E]}γ-A
式(II)
に示され、
式中、
L1は
L2は
L3は5~12員芳香族複素環から選択され;
L4は
Eは
m1、m2およびm3は、それぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
A、Dおよびγは、先に定義した通りである。
{D-[(L1’)m4-L1-(L5)m5-(L3)m2-(L4)m3-E]}γ-A 式(III)
に示される通りであり、
式中、
L1’は
L1は
L5は
L3は、5~12員芳香族複素環から選択され;
L4は
Eは
m1、m2、m3およびm4は、それぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
A、Dおよびγは、先に定義した通りである。
別の態様では、本発明はまた、医薬組成物を提供する。
(a)腫瘍細胞(特に胃がん細胞、例えば胃腺がん細胞)のアポトーシスを誘発する;
(b)腫瘍細胞(特に胃がん細胞、例えば胃腺がん細胞)の増殖を阻害する;
(c)補体依存性細胞傷害性(CDC)を誘発および/もしくは増加させる;
(d)抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を誘発および/もしくは増加させる;
(e)CLDN18.2の発現および活性化を阻害する;
(f)CLDN18.2媒介細胞シグナル伝達経路を阻害する;または
(g)(a)~(f)の任意の組み合わせ。
生物活性分子(TOXIN-1)の合成
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=8.4Hz,1H),8.20(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.93-7.84(m,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.56(s,1H),5.44(d,J=9.2Hz,4H),3.98(p,J=6.7Hz,1H),3.50(t,J=8.0Hz,2H),3.42-3.35(m,2H),3.00(s,3H),1.93-1.82(m,2H),1.15(d,J=6.7Hz,6H),0.88(t,J=7.3Hz,3H).
ESI-MS(m/z):512.2[M+H]+.
[α]D 20は+28.19°(c=0.101g/100mL、CH3CN)である。
室温で、メチル5-ヘキシノエート(500mg、3.97mmol)および5-ブロモ-2-メチルチオピリミジンをN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(3mL)、ヨウ化第一銅(75mg、0.4mmol)およびパラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド(279mg、0.4mmol)を連続的に加えた。次いで、窒素保護下で混合物を95℃に加熱し、撹拌しながら6時間反応させた。反応を水でクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出した(20mL×3回)。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し(20mL×2回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、真空中で濃縮し、分取液体クロマトグラフィーで精製して、標記化合物300mgを得た。ESI-MS(m/z):251.3[M+H]+。
室温で、化合物3-2(200mg、0.8mmol)をテトラヒドロフランと水との混合溶液(4mL/4mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(235mg、5.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌しながら4時間反応させた後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(20mL×2回)。水相を1N塩酸でpH=3に調整し、酢酸エチルで抽出した(20mL×3回)。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し(20mL×2回)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、真空中で濃縮して、120mgの標記化合物を得た。
室温で、化合物3-3(20mg、0.085mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(22mg、0.127mmol)を加え、得られた混合物を室温で撹拌しながら一晩反応させ、そして、分取液体クロマトグラフィーで精製して、標記化合物20mgを得た。ESI-MS(m/z):269.1[M+H]+。
(4-((S)-2-(4-アミノブチル)-35-(4-((6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ヘキサ-5-インアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4,8-ジオキソ-6,12,15,18,21,24,27,30,33-ノナオキサ-3,9-ジアザペンタトリアコンタンアミド)ベンジル)((S)-4-エチル-11-(2-(N-イソプロピルメチルスルホンアミド)エチル)-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)カーボネート(化合物TL001)
プロピニルアミン(189mg、3.4mmol)および化合物3-4(800mg、2.83mmol)を25℃でジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(738mg、5.67mmol)およびO-(7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート(1.63g、4.25mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を、撹拌しながら2時間反応させた。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラム(酢酸エチル/石油エーテル=3/1)で精製して、標記化合物700mgを得た。ESI-MS(m/z):306.1[M+H]+。
TOXIN-1(250mg、0.49mmol)を、窒素保護下で25℃でジクロロメタン(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、4-ジメチルアミノピリジン(478mg、3.91mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液を加え、続いてトリホスゲン(72mg、0.24mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液をゆっくり滴加した。添加後、得られた混合物を、0℃で20分間撹拌しながら反応させ、窒素で20分間パージした。次いで、(S)-2-(32-アジド-5-オキソ-3,9,12,15,18,21,24,27,30-ノナオキサ-6-アザ-ドトリアコンタンアミド)-N-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-6-(((4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル)アミノ)ヘキサンアミド(518mg、0.49mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を分取液体クロマトグラフィーで精製して、標記化合物500mgを得た。ESI-MS(m/z):1597.5[M+H]+。
室温で、化合物33-1(80mg、0.05mmol)およびフラグメント3-5(23mg、0.075mmol)をジメチルスルホキシドと水との溶液(2.0mL:0.5mL)に溶解し、臭化第一銅(11mg、0.08mmol)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、分取高速液体クロマトグラフィーで精製して、標記化合物30mgを得た。ESI-MS(m/z):815.9[(M-273)/2+H]+。
化合物33-2(30mg、0.02mmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えた。得られた混合物を、室温で30分間反応させ、分取HPLCで精製して、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩20.0mgを得た。この構造は以下のように特徴付けられる。
ESI-MS(m/z):816.0[M/2+H]+.
[α]D 20は、-19.55°(c=1.000g/100mL、CH3CN)である。
((S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)(4-((S)-2-((S)-3-メチル-2-(4-(1-(26-(4-((6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ヘキサ-5-インアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニル)ピペリジン-4-イル)ブチルアミド)ブチルアミド)プロピオンアミド)ベンジル)エタン-1,2-ジイルビス(メチルカルバメート)トリフルオロアセテート(TL002)の合成
(S)-4,11-ジエチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン(150mg、0.37mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(96.81mg、0.74mmol)を加え、続いてビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(127.92mg、0.41mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液を加え、得られた混合物を、25℃で3時間反応させた。反応溶液を濃縮して標記化合物207mgを得、これを次の反応に直接使用した。
ESI-MS(m/z):558.1[M+H]+。
(S)-(4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)(4-ニトロフェニル)カーボネート(207mg、0.33mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(130.87mg、1.00mmol)およびtert-ブチルN-メチル-N-[2-(メチルアミノ)エチル]カルバメート(71.34mg、0.37mmol)を加え、得られた混合物を、25℃で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、標記化合物207mgを得た。
ESI-MS(m/z):607.3[M+H]+。
(S)-tert-ブチル(4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)エタン-1,2-ジイルビス(メチルカルバメート)(207mg、0.19mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、得られた混合物を25℃で2時間反応させた。反応溶液を濃縮して標記化合物200mgを得、これを次の反応に直接使用した。
ESI-MS(m/z):507.2[M+H]+。
(4-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(26-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニル)ピペリジン-4-イル)ブチルアミド)-3-メチルブチルアミド)プロピオンアミド)ベンジル)(4-ニトロフェニル)カーボネート(150mg、0.12mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(34.03mg、0.25mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(48.82mg、0.37mmol)を加え、続いて(S)-N-メチル-(4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)(2-(メチルアミノ)エチル)カルバメートトリフルオロアセテート(102.11mg、0.12mmol)を加え、得られた混合物を、25℃で16時間反応させた。反応溶液を分取HPLCで精製し、集めた画分を凍結乾燥して、標記化合物44mgを得た。
ESI-MS(m/z):1400.7[M+H]+。
移動相A:アセトニトリル;移動相B:水(0.05%ギ酸)
4-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(26-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニル)ピペリジン-4-イル)ブチルアミド)-3-メチルブチルアミド)プロピオンアミド)ベンジル)((S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)エタン-1,2-ジイルビス(メチルカルバメート)(44mg、0.30mmol)および6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-N-プロピル)ヘキサミド(14.09mg、0.045mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)と水(0.75mL)との溶液に溶解し、臭化第一銅(8.65mg、0.06mmol)を加え、得られた混合物を25℃で1時間反応させた。反応溶液を、分取HPLCで精製し、集めた画分を凍結乾燥し、次いでこれをジクロロメタン(2mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、25℃で0.5時間撹拌し、分取HPLCで精製し、そして、集めた画分を凍結乾燥して、標記化合物16mgを得た。
ESI-MS(m/z):853.6[M/2+H]+。
移動相A:アセトニトリル;移動相B:水(0.05%トリフルオロ酢酸)
(4-((S)-2-((S)-3-メチル-2-(4-(1-(26-(4-((6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ヘキサ-5-インアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニル)ピペリジン-4-イル)ブチルアミド)ブチルアミド)プロピオンアミド)ベンジル)(2-((S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-11-イル)N-エチル-N-イソプロピルカルバメートトリフルオロアセテート(TL003)の合成
室温で、((9H-フルオレン-9-イル)メチル)(((S)-1-((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパ-2-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタ-2-イル)カルバメート(2.00g、3.88mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、ピペリジン(3mL)を加え、得られた混合物を25℃で2時間反応させた。次いで、反応溶液を、水に注ぎ入れて固体を沈殿させ、固体を濾過し、分取HPLCで精製した。集めた画分を凍結乾燥して、標記化合物810mgを得た。
ESI-MS(m/z):294.0[M+H]+。
移動相A:アセトニトリル;移動相B:水
室温で、(S)-2-アミノ-N-((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパ-2-イル)-3-メチルブチルアミド(810mg、2.76mmol)、4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酪酸、および2-エトキシ-1-エトキシカルボ-1,2-ジヒドロキノリンを、ジクロロメタン(8mL)およびメタノール(8mL)に溶解し、45℃で2時間反応させた。反応溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=15/1)で精製して、標記化合物1.31gを得た。
ESI-MS(m/z):546.8[M+H]+。
室温で、tert-ブチル4-(4-((S)-1-((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-1-オキソプロパ-2-イル)アミノ-3-メチル-1-オキソブタ-2-イル)アミノ-4-オキソブチル)ピペリジン-1-ホルメート(1.3g、2.14mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、25℃で2時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(30mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.22g、8.85mmol)を加え、25℃で2時間反応させた。反応混合物を吸引濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、濾液を回収し、減圧下で濃縮して、標記化合物900mgを得た。
ESI-MS(m/z):446.9[M+H]+。
室温で、(S)-N-((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパ-2-イル)-3-メチル-2-(4-(ピペリジン-4-イル)ブチリルアミド)ブチルアミドトリフルオロアセテート(487mg、0.78mmol)および26-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニルp-トルエンスルホネート(619mg、0.94mmol)を、アセトニトリル(20mL)に溶解し、炭酸カリウム(655mg、4.69mmol)を加え、16℃で6時間反応させた。反応溶液を、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーカラム(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=8/1)で精製して、標記化合物586mgを得た。
ESI-MS(m/z):868.5[M+H]+。
室温で、(S)-2-(4-(1-(26-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニル)ピペリジン-4-イル)ブチルアミド)-N-((S)-1-((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパ-2-イル)-3-メチルブチルアミド(585mg、0.64mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(334.31mg、2.56mmol)を加え、続いて、ジ(p-ニトロベンゼン)カーボネート(602.35mg、1.92mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を滴加し、得られた混合物を25℃で6時間反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣にメチルtert-ブチルエーテルを加え、混合物を濾過して、標記化合物760mgを得た。
ESI-MS(m/z):1033.4[M+H]+。
室温で、(4-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(26-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニル)ピペリジン-4-イル)ブチルアミド)-3-メチルブチルアミド)プロピオンアミド)ベンジル)(4-ニトロフェニル)カーボネート(150mg、0.12mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(34.03mg、0.25mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(48.82mg、0.37mmol)を加え、続いて、(S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-11-(2-(イソプロピルアミノ)エチル)-1,12-ジヒドロ-14H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H)-ジオン塩酸塩(59.79mg、0.12mmol)を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、分取HPLCで精製し、集めた画分を凍結乾燥して、標記化合物64mgを得た。
ESI-MS(m/z):1327.6[M+H]+。
室温で、(4-((S)-2-((S)-2-(4-(1-(26-アジド-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘキサコサニル)ピペリジン-4-イル)ブチルアミド)-3-メチルブチルアミド)プロピオンアミド)ベンジル)(N-(2-((S)-4-エチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3’,4’:6,7]インドジノ[1,2-b]キノリン-11-イル)エチル)-N-イソプロピル)カルバメート(64mg、0.046mmol)および6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-N-(プロパ-2-イニル)ヘキサミド(21.63mg、0.069mmol)を、ジメチルスルホキシド(4mL)および水(1mL)に溶解し、臭化第一銅(13.27mg、0.092mmol)を加え、得られた混合物を、25℃で1時間反応させた。反応溶液を分取HPLCで精製し、集めた画分を凍結乾燥して、標記化合物35mgを得た。ESI-MS(m/z):1632.8[M+H]+。
移動相A:アセトニトリル;
移動相B:水(0.05%トリフルオロ酢酸)
ヒトクローディン18.2を標的とするモノクローナル抗体の調製
本発明におけるヒトクローディン18.2を標的とするモノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であり、2C6.9-hz11および2C6.9-hz21を含み、それらのCDR、可変領域配列、および定常領域配列を表1に示す。
6.1.1 ヒトクローディン18.2およびヒトクローディン18.1過剰発現細胞株の構築
抗ヒトクローディン18.2抗体の特異性および機能を測定するために、ヒトクローディン18.2(遺伝子受託番号:NM_001002026.2、Nanjing Genscript Biotech Corporationにより合成)およびヒトクローディン18.1(遺伝子受託番号:NM_016369.3、Nanjing Genscript Biotech Corporationにより合成)の完全なコード配列をレンチウイルスベクターpLVX-IRES-puroにクローニングし、公開された方法(Mohammadi Zら、Mol Biotechnol.2015年9月;57(9):793-800)に従ってレンチウイルスパッケージングシステムによってウイルスを調製した。得られたウイルスを使用して、HEK293T、L929、KATOIII、およびNCI-N87細胞を感染させた。HEK293T-クローディン18.1、HEK293T-クローディン18.2、L929-クローディン18.2、KATOIII-クローディン18.2、およびNCI-N87-クローディン18.2のモノクローナル安定細胞株を、ピューロマイシンスクリーニングおよび単一クローンの選択によって得た。BaF/3細胞(DSMZ、カタログ番号ACC300)を、4D-Nucleofector Xトランスフェクションキット(Lonza、カタログ番号V4XC-3012)を使用して、ヒトクローディン18.2またはヒトクローディン18.1をコードするプラスミドでトランスフェクトした。トランスフェクションの48時間後、1.25mg/mLのハイグロマイシン(Thermo Fisher Sci.カタログ番号10687010)の添加によって細胞をスクリーニングした。12日間のスクリーニング後に単一クローンを選択し、それによってモノクローナル細胞株BaF/3-Claud18.1およびBaF/3-Claud18.2を得た。
ウエスタンブロットを使用してHEK293T-クローディン18.1を検出し(検出抗体:Proteintech、66167-1-Ig)、FACSを使用して他の細胞株を検出した(フローサイトメーター:Beckman、CytoFlex;検出抗体:IMAB362、その配列は中国特許出願公告第101312989号からのものである)。図1A~図1Dに示すように、FACSの結果から、HEK293T-クローディン18.2、L929-クローディン18.2、KATOIII-クローディン18.2、およびNCI-N87-クローディン18.2モノクローナル細胞株が高い陽性率(100%に近い)および良好な均一性で得られたことが実証され、以下の実験で使用された。ウエスタンブロットの結果(図1E)から、HEK293T-クローディン18.1の3つの安定な細胞株のすべてがヒトクローディン18.1を過剰発現したことが実証され、ここで、HEK293T-クローディン18.1-1C2の単一クローンは、他のものよりも高い発現レベルを示し、以下の実験で使用された。
DNA/細胞免疫を野生型マウスで実施して、マウス抗ヒトクローディン18.2モノクローナル抗体を作製した。各Balb/cマウスに、ヒトクローディン18.2の完全なコード配列を含むプラスミド100μgを尾静脈を介して注射した。4回目および6回目の免疫後、血清力価をFACSによって測定した。高い血清力価を有するマウスを、融合の3~5日前にBaF/3-クローディン18.2過剰発現細胞株で追加免疫した。マウス脾細胞およびマウス骨髄腫細胞株Sp2/0(ATCC、カタログ番号CRL-1581)のPEG媒介融合を、標準的な融合プロトコルで行い、続いてHAT加圧選択を行った。融合の10~14日後にFACSスクリーニングを行った。
CDR移植法を使用して、マウス抗体2C6.9Mをヒト化した。簡潔に言えば、ヒト化プロセスは以下の工程に含まれた:マウスモノクローナル抗体のアミノ酸配列をヒト生殖細胞系抗体のアミノ酸配列とアラインメントして、高い相同性および良好な物理化学的特性を有するヒト生殖細胞系フレームワークを同定した;HLA-DRに対する親和性を測定し、次いで、HLA-DRに対する親和性が低いヒト生殖細胞系フレームワークを選択した;次いで、マウス抗体の6つのCDR領域を、選択された重鎖および軽鎖フレームワークに移植した。
細胞膜上でのヒトクローディン18.2に対する2C6.9-hz21の親和性を、HEK293T-クローディン18.2細胞を用いて検出した。具体的な手順は以下の通りであった:HEK293T-クローディン18.2細胞を剥離し、遠心分離した後、PBSで2回洗浄した。次いで、細胞を1%BSAを含有するPBSに再懸濁し、96ウェルの先端底プレートに、合計20ウェルについて50μlの体積に1ウェルあたり300000個の細胞を播種した。次いで、50μlの2C6.9-hz21およびIMAB362抗体を、別々に1000nMから開始して3倍希釈して、11個の濃度で各ウェルに添加した。ヒトIgGを陰性対照として用いた。反応物をよく混合し、暗所で4℃で1時間インキュベートした後、PBSで3回洗浄し、FITC標識抗ヒトFc二次抗体(Biolegend、409322)を添加し、暗所で4℃で0.5時間インキュベートした。PBSで3回洗浄した後、フローサイトメトリー(Beckman、Cytoflex)で検出を行った。
ヒトクローディン18.2は、テトラスパニンファミリーに属し、複雑な構造を有する。したがって、クローディン18.2の構造を維持するために細胞ELISAを行った。6.1で構築された安定な細胞株L929-クローディン18.2を検出に使用した。具体的には、L929-クローディン18.2接着細胞を、2mMのEDTA処理によって剥離した。細胞を再懸濁し、2×105/mLに調整し、再懸濁液100μLを96ウェルプレートに播種し、37℃で一晩インキュベートした。翌日、培地を除去し、プレートをPBSで1回洗浄した。100μL/ウェルの4%ホルムアルデヒドをプレートに添加した。室温で30分間インキュベートした後、ホルムアルデヒドを除去し、続いてPBSで2回洗浄した。次いで、ブロッキング緩衝液(2%BSAを含有するPBS)を100μL/ウェルでプレートに添加し、37℃で2時間インキュベートした。ブロッキング緩衝液を除去した後、100μL/ウェルの連続希釈抗体(1μMから開始して4倍希釈して、合計11個の濃度)を対応するウェルに添加し、その後37℃で2時間インキュベートした。プレートを250μLのPBSTで5回洗浄し、毎回2分間静置した。PBS(2%BSAを含有)で1:10000に希釈した100μL/ウェルの西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗ヒトIgG二次抗体(HRP-抗ヒトIgG、Jackson ImmunoResearch、109-035-003)をプレートに添加した。プレートを37℃で1時間インキュベートし、250μLのPBSTで6回洗浄し、ここで、プレートは毎回2分間静置した。100μL/ウェルのTMB溶液(Thermo、34029)を添加した。反応物を37℃で20分間インキュベートし、50μLの2mol/LのH2SO4で停止した。OD450nm吸光度値をプレートリーダー(MD、SpectraMax M2)で得て、結果をGraphpad Prismによるカーブフィッティングに供した。
2C6.9はIgG1サブタイプに属し、これは古典的補体経路を効果的に活性化し、そして、補体依存性細胞傷害性(CDC)を誘発し得る。本発明者らの研究では、2C6.9のCDC活性を測定するために、補体を多く含むモルモット血清(Zhengzhou Baijiより購入、カタログ番号S0001)を使用した。具体的な手順は以下の通りである:HEK293T-クローディン18.2細胞を採取し、遠心分離した後、細胞密度を調整した。5×104個/ウェルの細胞をプレートに播種し、一晩インキュベートした。20%のモルモット血清を含有するDMEMを翌日調製し、そして、2C6.9およびIMAB362を希釈するために使用した。20μg/mLから開始して、2倍希釈して10個の濃度を調製した。HEK293T-クローディン18.2細胞の元の細胞培養培地を除去し、そして、抗体希釈物を100μL/ウェルで対応するウェルに添加した。10μL/ウェルの溶解緩衝液を陽性対照として提供した。反応物を37℃、5%CO2のインキュベーター内に静置し、そして、3時間インキュベートした。その後、染色のためにCellTiter-Glo Luminescent(CTG、Promegaより購入、品番:G7573)を50μl/ウェルで添加し、続いて30秒間混合し、室温で1分間静置した。次いで、蛍光シグナル値をマイクロプレートリーダー(MD、SpectraMax M2)によって測定し、その結果をカーブフィッティングのためにGraphpad Prismにインポートした。
2C6.9はIgG1サブタイプに属し、比較的強い抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を有する。NK細胞媒介殺傷アッセイを使用して、2C6.9のADCC活性を測定した。具体的な手順は以下の通りであった:HEK293T-クローディン18.2細胞を採取し、遠心分離した後、細胞密度を調整した。1×104個/ウェルの細胞をプレートに播種し、一晩インキュベートした。翌日、培地を除去した。NK92MI-CD16a細胞(Huabo Biopharm)を遠心分離し、MEMA培地に再懸濁し、そして、1×106/mLに調整し、次いで、50μL/ウェルの細胞を対応するウェルに添加した。2C6.9-hz21およびIMAB362抗体をMEMA培地で希釈した。HEK293T-クローディン18.2細胞について、40μg/mLから開始して5倍希釈して、10個の抗体濃度を試験した。NUGC-4細胞について、2mg/mLから開始して5倍希釈して、11個の抗体濃度を試験した。50μL/ウェルの希釈抗体を対応するウェルに添加し、そして、反応物を、37℃、5%CO2のインキュベーター内に静置し、5.5時間インキュベートした。次いで、溶解緩衝液を陽性対照ウェルに添加し、さらに0.5時間インキュベートした。50μL/ウェルの乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)検出剤(DOJINDO LABORATORISE、CK12)をウェルに添加し、490nmでの吸光度をマイクロプレートリーダー(MD、SpectraMax M2)によって10分ごとに得た。結果をカーブフィッティングのためにGraphpad Prismにインポートした。
クローディン18.2を標的とするADC(2C6.9-ADC)の調製
2C6.9-TL001は、実施例3で得られたTL001をヒト化モノクローナル抗体2C6.9とコンジュゲートすることによって調製される。調製方法は以下の通りである。
置換後、以下の条件で2C6.9-TL001をLC-MS分子量分析に供した。
クロマトグラフィー測定条件:
液体クロマトグラフィーカラム:Thermo MAbPac RP 3.0*100mm;
移動相A:0.1% FA/98% H2O/2% ACN;
移動相B:0.1% FA/2% H2O/98% ACN;
流速:0.25mL/分;
試料室温度:8℃;カラム温度:60℃;試料サイズ:1μL;
質量分析条件:
質量スペクトルモデル:AB Sciex Triple TOF 5600+;
パラメータ:GS1 35;GS2 35;CUR 30;TEM 350;ISVF 5500;DP 200;CE 10;m/z 600~4000;Time bins to sum値40。
クロマトグラフィー条件:
液体クロマトグラフィーカラム:TSKgel G3000SWxl、300*7.8mm、5μm;
移動相:90mmol/LのNa2HPO4、30mmol/LのNaH2PO4、200mMのNaCl、5%アセトニトリル;
流速:0.8mL/分;検出波長:280nm;カラム温度:室温;試料室温度:8℃;
試料サイズ:40μL;アイソクラティック操作:30分。
2C6.9-TL001の親和性の測定
細胞ベースのELISA法を実施して、細胞膜の表面上でのクローディン18.2に対する2C6.9-TL001(DAR:7.12)の親和性を測定した。具体的な手順は以下の通りであった:L929-クローディン18.2接着細胞株を2mMのEDTAによって剥離し、2×105細胞/mLまで再懸濁し、再懸濁液100μLを96ウェルプレートに入れ、37℃で一晩インキュベートした;翌日、培地を除去し、プレートをPBSで1回洗浄した。100μL/ウェルの4%ホルムアルデヒドを、室温で30分間プレートに添加した;次いで、ホルムアルデヒドを除去した後、PBSで2回洗浄し、100μLのPBS(2%BSAを含有)を添加し、2時間インキュベートした;ブロッキング溶液を除去し、試験する2C6.9-TL001を、PBS(2%BSAを含有)で9.375μg/mLから開始して4倍希釈して、合計9個の濃度に希釈し、次いで100μL/ウェルでプレートに添加し、37℃で2時間インキュベートした;プレートを250μLのPBSTで5回洗浄し、毎回2分間静置した;PBS(2%BSA)を使用して、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識抗ヒトIgG二次抗体(HRP-抗ヒトIgG、Jackson immunoresearch)を1:10000の比で希釈し、希釈物を100μL/ウェルでプレートに添加し、37℃で1時間インキュベートした;250μLのPBSTで6回洗浄した後、細胞を毎回2分間静置した;100μLのTMB発色性溶液(Thermo)を対応するウェルに添加して、37℃で20分間発色させた;50μLの2mol/LのH2SO4を添加して終了させ、OD450nmの吸光度値をマイクロプレートリーダー(MD)によって得て、その値をカーブフィッティングのためにGraphpad Prismにインポートした。実験結果を図9に示し、細胞膜表面上でのクローディン18.2に対する2C6.9-TL001(DAR:7.12)の親和性のEC50値は39.94ng/mLであった。抗体2C6.9-hz21は、TL001とコンジュゲートした後、依然として優れたクローディン18.2親和性を有する。
クローディン18.2高発現腫瘍細胞株に対する2C6.9-ADCの殺傷活性の検出
クローディン18.2高発現細胞株に対する2C6.9-TL001の殺傷活性を、HEK293T-クローディン18.2およびHEK293T-クローディン18.1細胞を使用して検出した。具体的な実験工程は以下の通りであった:実験の前日、細胞をDMEM+10%FBSで希釈し、懸濁液を100μL/ウェルで1×104細胞/ウェルでプレートに入れて一晩静置した;翌日、ADC分子を、150μg/mL(DAR:7.12)または262.5μg/mL(DAR:3.79)から開始してDMEM塩基性培地で4倍希釈して合計11個の濃度とし、最終血清濃度が5%になるまで、希釈物を1ウェルあたり100μLで対応するウェルに添加した;細胞を、5%CO2インキュベーター内で37℃で48時間インキュベートした;次いで、CCK8(Rhinogen)を添加し(20μL/ウェル)、細胞を、5%CO2インキュベーター内に37℃で0.5~2.5時間入れ、OD450nm吸光度値をマイクロプレートリーダー(MD)によって30分ごとに得て、そして、値をカーブフィッティングのためにGraphpad Prismにインポートした。
内因的に発現されたクローディン18.2細胞株に対する2C6.9-ADCの殺傷活性の検出
胃がん細胞株NUGC-4を選択して、内因的に発現されたクローディン18.2細胞に対する2C6.9-TL001の殺傷活性を検出した。具体的な実験工程は以下の通りであった:実験の前日、細胞をRPMI 1640+10% FBSで希釈し、懸濁液を100μL/ウェルで1×104細胞/ウェルでプレートに入れて一晩静置した;翌日、2C6.9-TL001を、1000μg/mL(DAR 7.12)または1750μg/mL(DAR:3.79)から開始してRPMI 1640培地で3倍希釈して合計11個の濃度とし、希釈物を1ウェルあたり100μLで対応するウェルに添加し、最終血清濃度は5%に達した;細胞を、5%CO2インキュベーター内で37℃で72時間インキュベートした;次いで、CCK8(Rhinogen)を20μL/ウェルで添加し、細胞を5%CO2インキュベーター内で37℃で0.5~2.5時間インキュベートし、OD450nm吸光度値をマイクロプレートリーダー(MD)によって30分ごとに得て、値をカーブフィッティングのためにGraphpad Prismにインポートした。実験結果を図11Aおよび図11Bに示し;2C6.9-TL001は、NUGC-4細胞を効果的に殺傷することができる;DAR値が7.12である場合、そのEC50値は2.383μg/mLであり;DAR値が3.79である場合、そのEC50値は10.01μg/mLである。
2C6.9-hz21抗体内在化の検出
NUGC-4を選択して、抗体2C6.9の内在化活性を検出した。具体的な実験工程は以下の通りであった:NUGC-4細胞をトリプシンで消化し、計数し、PBS(1%BSAを含有)に再懸濁し、細胞密度を3×106/mLに調整した;100μg/mLの最終濃度で2C6.9-hz21抗体を再懸濁した細胞100μLに添加し、アイソタイプのヒトIgGを陰性対照として設定し、氷上で1時間インキュベートした;インキュベーション後、細胞を予冷PBSで3回洗浄し、NUGC-4細胞培養培地(1640+10% FBS)に再懸濁し、2つの部分に分けた:一方の部分を細胞インキュベーター内で37℃で4時間インキュベートし(エンドサイトーシス群)、他方の部分を、氷上で4時間インキュベートした(親和性群);インキュベーション後、細胞を予冷PBSで3回洗浄し、50μLのPBS(1%BSAを含有)に再懸濁し、抗ヒト蛍光二次抗体(Biolegend)を添加し、4℃で30分間インキュベートした;インキュベーション後、細胞を予冷PBSで3回洗浄し、フローサイトメトリー(Beckman)によって検出を行い、抗体内在化比を以下の式に従って計算した:エンドサイトーシス(%)=[1-(MFI37℃抗体群-MFI37℃対照群)/(MFI氷上の抗体群-MFI氷上の対照群)]×100%。この実験結果は、NUGC-4細胞に対する2C6.9-hz21の4時間の内在化比が37.79%であったことを示し、このことは、2C6.9-hz21複合体が、細胞内に薬物を内在化し、腫瘍細胞を殺傷する可能性を有することを示している。
2C6.9-ADCのインビボ有効性の検出
がん細胞株由来異種移植片(CDX)モデルおよび患者由来異種移植片(PDX)モデルを使用して、ADC分子の抗腫瘍効果を評価する。
12.1 NCI-N87-クローディン18.2+Balb/cヌードマウスCDXモデル
NCI-N87-クローディン18.2細胞を、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI 1640培地中、37℃、5%CO2で培養した。対数増殖期の細胞を回収し、PBSに再懸濁し、その後、雌Balb/cヌードマウス(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.)に5×106細胞/マウスの量(0.1mLのPBSに懸濁)で皮下接種し、皮下移植腫瘍モデルを確立した。平均腫瘍体積が70~100mm3に達したとき、マウスを、腫瘍体積によって無作為に群分けした(7匹のマウス/群)。群分けの日を0日目として記録し、そして、群を、ヒトIgG1アイソタイプ対照抗体(陰性対照)群(略してIgG1)、2C6.9-TL001(DAR:7.12)1mg/kg群および3mg/kg群、ならびに2C6.9-TL002(DAR:6.95)1mg/kg群および3mg/kg群とした。すべての試料を週に2回、合計6回、尾静脈を介して注射した。
TGI(%)=[1-(VTend-VTstart)/(VCend-VCstart)]*100%
ここで、
VTend:治療群における実験終了時の平均腫瘍体積
VTstart:治療群における投与開始時の平均腫瘍体積
VCend:陰性対照群における実験終了時の平均腫瘍体積
VCstart:陰性対照群における投与開始時の平均腫瘍体積、である。
T/C(%)(腫瘍体積)=(Tt/T0)/(Ct/C0)×100%
ここで、
T0:初期(すなわち、P0)の治療群の平均腫瘍体積
Tt:各測定時の治療群の平均腫瘍体積
C0:初期(すなわち、P0)の陰性対照群の平均腫瘍体積
Ct:各測定時の陰性対照群の平均腫瘍体積、である。
NCI-N87-クローディン18.2皮下移植腫瘍モデルを実施例12.1に従って確立し、群分けした。群分けした日を0日目として記録した。各群は、それぞれヒトIgG1アイソタイプ対照抗体(陰性対照)群(略してIgG1)、パクリタキセル群(アルブミン結合型)、パクリタキセルと組み合わせた2C6.9mAb群、および2C6.9-TL001(DAR:7.12)群であった。すべての試料を、週に2回、合計3週間、尾静脈を介して注射した。投与量を表9に示す。
NUGC-4細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するRPMI 1640培養培地を用いて37℃、5%CO2で培養した。対数増殖期の細胞を回収し、PBSに再懸濁し、そして、雌Balb/cヌードマウス(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.)に5×106/マウスの細胞体積(0.1mLのPBSに懸濁)で皮下接種し、皮下移植腫瘍モデルを確立した。平均腫瘍体積が約70~100mm3に達しとき、マウスを腫瘍体積によって無作為に群分けした(7匹のマウス/群)。群分けの日を0日目として記録し、群をそれぞれヒトIgG1アイソタイプ対照抗体(陰性対照)群(略してIgG1)、2C6.9-TL001(DAR:3.79)5.25mg/kg群、2C6.9-TL001(DAR:3.79)17.5mg/kg群、2C6.9-TL001(DAR:7.12)3mg/kg群、および2C6.9-TL001(DAR:7.12)10mg/kg群とした(DAR値が異なるADC薬物を同じ毒素負荷量で設計投与量で投与した)。すべての試料を、週に2回、合計3週間、尾静脈を介して注射した。投与量を表11に示した。
HuPrime(登録商標)胃がん異種移植モデルGA0006(Crown Bioscience(Taicang)Inc.;57歳の女性患者由来の高発現クローディン18.2胃腫瘍)において、腫瘍担持マウスから腫瘍組織を採取し、それを3×3×3mmの直径の小片に切断し、そして、Balb/cヌードマウスの右前肩甲骨の皮下に接種した。平均腫瘍体積が約150~250mm3となったとき、マウスを腫瘍サイズによって3つの群(7匹のマウス/群)に無作為に分け、群分けの日を0日目として記録した。3つの群:ヒトIgG1ホモタイプ対照抗体(陰性対照)群(IgG1 10mg/kg)、2C6.9-TL001-DAR7.12 3mg/kg群、および10mg/kg群が存在した。すべての試料を週に2回、合計5回、尾静脈に注射した。薬物投与後、マウスの腫瘍体積および体重を観察し、実施例12.1に記載の方法で定期的に測定した。
NCI-N87-クローディン18.2皮下移植腫瘍モデルを、実施例12.1の方法に従って確立した。平均腫瘍体積が約140mm3に達したとき、マウスを腫瘍体積によって無作為に群分けした(8匹のマウス/群)。群分けの日を0日目として記録し、各群をそれぞれヒトIgG1アイソタイプ対照抗体(陰性対照)群(略してIgG1)、2C6.9-TL001(DAR:7.40)0.3mg/kg群、1mg/kg群、および3mg/kg群とした。すべての試料を、週に2回、合計6回、尾静脈に注射し、投与量を表14に示した。
HEK293T-クローディン18.2細胞(ヒト胎児腎臓細胞)を、3μg/mLのピューロマイシンおよび10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するDMEM培地で37℃、5%CO2で培養した。対数増殖期の細胞を回収し、PBSに再懸濁し、そして、雌Balb/cヌードマウス(Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.)に1×107/マウスの細胞体積(0.1mLのPBSに懸濁)で皮下接種し、皮下移植腫瘍モデルを確立した。平均腫瘍体積が約120~140mm3に達したとき、マウスを腫瘍体積によって無作為に群分けした(8匹のマウス/群)。群分けの日を0日目として記録し、そして、各群をそれぞれヒトIgG1アイソタイプ対照抗体(陰性対照)群(IgG1と呼ぶ)、2C6.9-TL001(DAR:7.40)0.3mg/kg群、1mg/kg群、および3mg/kg群とした。すべての試料を、週に2回、合計6回、尾静脈に注射し、投与量を表15に示した。
NUGC-4細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を含有するRPMI 1640培地を用いて37℃、5%CO2で培養した。対数増殖期の細胞を回収し、PBSに再懸濁し、そして、雌Balb/cヌードマウス(Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.)に5×106/マウスの細胞体積(0.1mLのPBSに懸濁)で皮下接種し、皮下移植腫瘍モデルを確立した。平均腫瘍体積が約80mm3に達したとき、マウスを腫瘍体積によって無作為に群分けした(8匹のマウス/群)。群分けの日を0日目として記録し、各群をそれぞれヒトIgG1アイソタイプ対照抗体(陰性対照)群(IgG1と呼ぶ)、2C6.9-TL001(DAR:7.40)3mg/kg群、および10mg/kg群とした。すべての試料を、週に2回、合計6回、尾静脈に注射し、投与量を表16に示した。
Claims (24)
- 抗体-薬物複合体(ADC)であって、
該複合体は、
(i)VHは、配列番号1の配列を有するCDR-H1、配列番号2もしくは21の配列を有するCDR-H2、および配列番号3の配列を有するCDR-H3を含み;そして、VLは、配列番号4の配列を有するCDR-L1、配列番号5の配列を有するCDR-L2、および配列番号6の配列を有するCDR-L3を含み、または、
(ii)VHは、配列番号7の配列を有するCDR-H1、配列番号8もしくは22の配列を有するCDR-H2、および配列番号9の配列を有するCDR-H3を含み;そして、VLは:配列番号10の配列を有するCDR-L1、配列番号11の配列を有するCDR-L2、および配列番号12の配列を有するCDR-L3を含み、ここで、
Aは、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する抗体であり;
ここで、γは、1~10の整数であり、そしてここで、
(i)が、IMGTナンバリングシステムにより定義付けられる規定であり、そして、
(ii)が、AbMナンバリングシステムにより定義付けられる規定である、
ADC。 - γが、1~8の整数である、請求項1に記載のADC。
- Aが、配列番号14の配列を有するVH、および、配列番号15の配列を有するVLを含み、ここで、γが、1~10の整数である、請求項1に記載のADC。
- γが、1~8の整数である、請求項3に記載のADC。
- 抗体-薬物複合体(ADC)であって、
該複合体は、
ここで、Aは、配列番号19の重鎖配列、および、配列番号20の軽鎖配列を含み、
ここで、Aは、1以上のチオール基を介して結合されて複合体を形成し、そして、γは、1~10の整数であり;そしてここで、
Aは、クローディン18.2(CLDN18.2)に特異的に結合する抗体である、
ADC。 - γが、1~8の整数である、請求項5に記載のADC。
- Aの各軽鎖が0~1で複合体化され、そして、Aの各重鎖が0~4で複合体化され、そして次式で表される、
請求項1~6のいずれか一項に記載のADC。 - 請求項1~7のいずれか一項に記載のADC、及び、1以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む医薬組成物。
- 薬物-抗体比(DAR)が、3から8の値である、請求項8に記載の医薬組成物。
- DARが、3.8の値である、請求項8に記載の医薬組成物。
- DARが、7.1の値である、請求項8に記載の医薬組成物。
- DARが、7.12の値である、請求項8に記載の医薬組成物。
- DARが、7.4の値である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか一項に記載の抗体-薬物複合体(ADC)を含む、がんを治療するための医薬組成物。
- がんを治療するための、請求項8~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- がんが固形がんである、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- がんが、食道がん、胃腸がん、胃腺がん、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肺がん、肝臓がん、胃がん、胃食道接合部(GEJ)腺がん、頭頸部がん、膀胱がん、乳がん、子宮がん、子宮頸がん、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、胚細胞腫瘍、骨がん、皮膚がん、胸腺がん、胆管がん、胆嚢がん、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫、肉腫、神経膠芽腫、または白血病である、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- がんが、胃がんである、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 胃がんが、胃食道接合部(GEJ)腺がんである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 胃がんが、食道がんである、請求項18に記載の医薬組成物。
- がんが、膵臓がんである、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍活性を有する他の成分をさらに含む、17~21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍活性を有する他の成分が、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン及びロイコボリンから選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍活性を有する他の成分が、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン及びロイコボリンの組み合わせである、請求項23に記載の医薬組成物。
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