JP7399934B2 - 免疫原性複合体の改良 - Google Patents
免疫原性複合体の改良 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7399934B2 JP7399934B2 JP2021500060A JP2021500060A JP7399934B2 JP 7399934 B2 JP7399934 B2 JP 7399934B2 JP 2021500060 A JP2021500060 A JP 2021500060A JP 2021500060 A JP2021500060 A JP 2021500060A JP 7399934 B2 JP7399934 B2 JP 7399934B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carrier polypeptide
- antigen
- immunogenic
- pharmaceutical composition
- conjugate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims description 179
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 354
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 351
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 351
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 243
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 243
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 243
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 220
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 157
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 62
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 claims description 12
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 12
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 11
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 claims description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 9
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 claims description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 5
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 5
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 5
- GAJBPZXIKZXTCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(azidomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound [NH3+]C(CC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1)C([O-])=O GAJBPZXIKZXTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 description 72
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 62
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 59
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 46
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 42
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 35
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 33
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 27
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- -1 inhaler Substances 0.000 description 24
- GAJBPZXIKZXTCG-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-[4-(azidomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=C1 GAJBPZXIKZXTCG-VIFPVBQESA-N 0.000 description 23
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 23
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 23
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical group [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 9
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 9
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 9
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 9
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 6
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 6
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QRZUPJILJVGUFF-UHFFFAOYSA-N 2,8-dibenzylcyclooctan-1-one Chemical group C1CCCCC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 QRZUPJILJVGUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical compound C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical group C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 3
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 3
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 description 3
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940047712 aluminum hydroxyphosphate Drugs 0.000 description 3
- 238000010461 azide-alkyne cycloaddition reaction Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940031999 pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 3
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940031767 13-valent pneumococcal conjugate vaccine Drugs 0.000 description 2
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 2
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 2
- JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N Arg-Asn Chemical group NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JSLGXODUIAFWCF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Natural products CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193990 Streptococcus sp. 'group B' Species 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 2
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004643 cyanate ester Chemical group 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M hydroxidooxidoaluminium Chemical compound O[Al]=O FAHBNUUHRFUEAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- DIZAJUVUZKMLQL-REOHCLBHSA-N (2r)-2-amino-3-iodopropanoic acid Chemical class IC[C@H](N)C(O)=O DIZAJUVUZKMLQL-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DJHVIWBKTVKTFY-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(ethynylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C#CN[C@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 DJHVIWBKTVKTFY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NEMHIKRLROONTL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-azidophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 NEMHIKRLROONTL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-4-phosphonooxyhexanedioic acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C(C(C1O)O)OC1COC1C(CO)OC(OC(C(O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)C1O OTLLEIBWKHEHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEMHIKRLROONTL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-azidophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 NEMHIKRLROONTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSFLSTKLVZEYDR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[4-(azidomethyl)pyridin-2-yl]propanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC1=NC=CC(=C1)CN=[N+]=[N-] LSFLSTKLVZEYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHUEOARVQCKOH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[5-(azidomethyl)pyridin-2-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=N1 SJHUEOARVQCKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVPBUHWDALSQO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[6-(azidomethyl)pyridin-3-yl]propanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC=1C=NC(=CC=1)CN=[N+]=[N-] PIVPBUHWDALSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUARUCAREKTRCL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-azidopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCN=[N+]=[N-] AUARUCAREKTRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCGJGNWMYSYORS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylhex-5-ynoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC#C SCGJGNWMYSYORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Br HKDVVTLISGIPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHNVRBCFMHNUQB-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanyl-1,2,4,5-tetrazine Chemical class CSC1=NN=CN=N1 VHNVRBCFMHNUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017089 AlO(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102220466233 Melanoma antigen recognized by T-cells 1_K51E_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229940124887 MenHibrix Drugs 0.000 description 1
- 229940124904 Menactra Drugs 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124951 Menveo Drugs 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124950 Prevnar 13 Drugs 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108030001722 Tentoxilysin Proteins 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical group C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 238000010958 [3+2] cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- UVJPCPROJZIFAV-YAUCMBIBSA-N alpha-L-Rhap-(1->3)-[alpha-L-Rhap-(1->3)-beta-D-Glcp-(1->4)]-alpha-D-Glcp-(1->2)-alpha-D-Glcp Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]3O)O)O[C@@H]2CO)O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O[C@H](CO)[C@H]1O UVJPCPROJZIFAV-YAUCMBIBSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WCKIYBQZPOLJLE-DIAAKEKRSA-N beta-D-Glcp-(1->3)-[beta-D-Glcp-(1->3)-beta-D-GalpNAc-(1->4)-alpha-D-Glcp-(1->4)]-beta-D-GalpNAc-(1->3)-alpha-D-Manp Chemical compound O([C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H]([C@@H]([C@H]1NC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O1)CO)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)C)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O WCKIYBQZPOLJLE-DIAAKEKRSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical group N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000852 deltoid muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049548 pneumovax Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000012130 whole-cell lysate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0216—Bacteriodetes, e.g. Bacteroides, Ornithobacter, Porphyromonas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/62—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier
- A61K2039/627—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the link between antigen and carrier characterised by the linker
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
本願の優先権は、2018年7月4日出願の米国仮特許出願シリアル番号第62/693,981号の利益であり、その内容を全体として参照により本明細書で援用する。
共に電子的に提出する以下のテキストファイルの内容は、その全体として参照により本明細書で援用する:配列表のコンピュータ読み取り可能なフォーマットのコピー(ファイル名:STRO_005_01WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2019年7月1日、ファイルサイズ 約23キロバイト)
この発明は、概して、免疫原性複合体に関することである。これら複合体は、抗原と共有結合するキャリアポリペプチドを含む。この結合は、T細胞非依存性の免疫原(例えば、糖類)をT細胞依存性免疫原に変換して、それによって、引き出される免疫応答を増強させる(特に、小児において)ことが可能である。本明細書で用いる複合体は、抗原とキャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸(「nnAA」)残基との間で形成される共有結合を含む。これらnnAA残基は、関心の抗原との反応を促す官能基を提供することが可能である。
GADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQKGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRRSVGSSLSCINLDWDVIRDKTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAKQYLEEFHQTALEHPELSELKTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHKTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSKLSLFFEIKS。
CSSHSSNMANTQMKSDKIIIAHRGASGYLPEHTLESKALAFAQQADYLEQDLAMTKDGRLVVIHDHFLDGLTDVAKKFPHRHRKDGRYYVIDFTLKEIQSLEMTENFETKDGKQAQVYPNRFPLWKSHFRIHTFEDEIEFIQGLEKSTGKKVGIYPEIKAPWFHHQNGKDIAAETLKVLKKYGYDKKTDMVYLQTFDFNELKRIKTELLPQMGMDLKLVQLIAYTDWKETQEKDPKGYWVNYNYDWMFKPGAMAEVVKYADGVGPGWYMLVNKEESKPDNIVYTPLVKELAQYNVEVHPYTVRKDALPEFFTDVNQMYDALLNKSGATGVFTDFPDTGVEFLKGIK。
-肺炎球菌(S.pneumoniae)の莢膜糖類:本発明を実施するための抗原として有用である肺炎球菌の莢膜糖類のさらなる詳細は、以下で与える。
-A群溶血性レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)の糖類:この抗原は、A群溶血性レンサ球菌(S.pyogenes)よりの糖類であり得る。一実施形態においては、当該抗原はA群溶血性レンサ球菌(S.pyogenes)の莢膜糖類であり、これは高分子量のポリマーであるヒアルロン酸からなるものであり、その繰り返し単位は以下の構造を有し:
[→4)-β-D-GlcUAp-(1→3)-β-D-GlcpNAc-(→]
これはA群溶血性レンサ球菌(S.pyogenes)の血清型間で不変であるように見える。別の実施形態においては、抗原は、例えばA群レンサ球菌細胞壁糖類(group-A-strep cell wall saccharide)等であるA群溶血性レンサ球菌(S.pyogenes)よりの非莢膜糖類であり、これはα-L-(1→3)結合及びα-L-(1→2)結合を交互にさせることによって結合したポリ-L-ラムノピラノシル単位の骨格を含み、これには、N-アセチル-β-D-グルコサミン残基が、ラムノース骨格の3位に結合している。
-B群溶血性レンサ球菌(Streptococcus agalactiae)の莢膜糖類:抗原は、S.アガラクティエ(S.agalactiae)(B群レンサ球菌又はGBS)よりの莢膜糖類であり得る。異なる莢膜糖類の繰り返し単位(Ia、Ib、II-IX)を伴う少なくとも10種のGBS血清型があるが、通常、数種の血清型のみが、疾患の原因となる。これらには、血清型Ia、Ib、II、III及びVが含まれ、これらの血清型よりの莢膜糖類の複合体を調製可能である。
-インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)の莢膜糖類:抗原は、インフルエンザ菌(H.influenzae)よりの莢膜糖類であり得る。異なる莢膜糖類の化学構造を伴う、インフルエンザ菌(H.influenzae)の少なくとも6種の血清型がある(a型~f型)。しかしながら、a型およびb型のみが、「高毒性」の株であると考えられているため、本発明で用いるインフルエンザ菌(H.influenzae)の莢膜糖類の好ましい型は、b型(Hib)である。
-髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)の莢膜糖類:抗原は、髄膜炎菌(N.meningitidis)よりの莢膜糖類であり得る。異なる莢膜糖類の化学構造を伴う、髄膜炎菌(N.meningitidis)の少なくとも13種の血清群がある(血清群A、B、C、E-29、H、I、K、L、W-135、X、Y、Z及びZ’)が、6種(A、B、C、W-135、X、Y)のみが致死的であると考えられている。糖抗原は、血清群A、C、W135、X、又はYのうちのいずれかに由来することが有益である。
-ジンジバリス菌(Porphyromonas gingivalis)の莢膜糖類:抗原は、ジンジバリス菌(P.gingivalis)の6種の血清型K1、K2、K3、K4、K5及びK6のうちの1つに由来する莢膜糖類であり得る。
-チフス菌(Salmonella typhi)の莢膜糖類:抗原は、Vi糖類であり得る。Viは、チフス菌(Salmonella typhi)(サルモネラ菌(S.enterica)のチフス(typhi)血清型)の莢膜糖類である。Vi糖類は、C-3位が60~90%アセチル化されている、ヘキソサミンウロン酸(hexosaminuronic acid)、α1,4-N-アセチルガラクトサミノウロン酸(α1,4-N-acetylgalactosaminouronic acid)の直鎖ホモポリマーである。
-黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の糖類:抗原は、黄色ブドウ球菌(S.aureus)よりの糖類であり得る。糖類は、ポリ-N-アセチルグルコサミン(poly-N-acetylglucosamine)(PNAG)である、黄色ブドウ球菌(S.aureus)のエキソポリサッカライドであり得るか、又は例えば血清型5、血清型8、もしくは血清型336であり得る黄色ブドウ球菌(S.aureus)の莢膜糖類であり得る。
-クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)の表面糖類:抗原は、例えばPS-I又はPS-II等であるC.ディフィシレ(C.difficile)からの表面グリカンであり得る。
-グルカン:抗原は、β-1,3-結合及び/又はβ-1,6-結合を含有するグルカンであり得る。これら結合したグルカンは、例えばカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)に対して、抗真菌免疫応答を生じるのに有用であり得る。
本発明で用いる好ましい抗原は、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)よりの莢膜糖類である。肺炎球菌(S.pneumoniae)は、肺炎、菌血症及び髄膜炎の原因となり得る、莢膜性のグラム陽性菌である。血清型特異的な繰り返し単位構造を伴う莢膜糖類を担持する肺炎球菌(S.pneumoniae)の異なる記録された血清型が少なくとも90種ある(例えば、Kalin,M.Thorax 1998;53:159-162を参照)。当業者により理解されることとなるように、肺炎球菌(S.pneumoniae)の血清型20は、実際に、2種の密接に関連する血清型から作られることが提唱されており、その莢膜多糖体同士は大きく交差防御している(Calix et al.2012 J Biol Chem 287:27885-94)。すなわち、当業者によりさらに認識されることとなるように、血清型20は、血清型20として当技術分野でこれまでに分類されてきたであろう糖類を指すものであるため、Calixらが開示するように、構造的には20A又は20B(血清型20として当技術分野でこれまで分類されてきたであろう菌株であるが、遺伝子型的では20A又は20Bのいずれかであり得る菌株よりの)のいずれかであり得る。例えば、ニューモバックス(Pneumovax(商標))(メルク社)における血清型20の多糖体を産生するために用いる菌株は、ここでは血清型20Aであると考えられる。一部の例においては、20Aが好ましいものであり得る。他の例においては、20Bが好ましいものであり得る。標的集団における有病率は、これら血清型間での選別の基礎となり得る。それにもかかわらず、20、20A及び20Bとして分類されている菌株が血清学的に同様であることを理由として、それら菌株は、ワクチンにおいて大きく交差防御的であるため、菌株間での選択が重大な意味をもつことにはならないであろう。
1型
[→3)-D-AAT-α-Galp-(1→4)-α-D-GalpA(2/3OAc)-(1→3)-α-D-GalpA-(1→]
2型
[→4)-β-D-Glcp-(1→3)-[α-D-GlcpA-(1→6)-α-D-Glcp-(1→2)]-α-L-Rhap-(1→3)-α-L-Rhap-(1→3)β-L-Rhap-(1→]
3型
[→3)-β-D-GlcA-(1→4)-β-D-Glcp-(1→]
4型
[→3)-β-D-ManpNAc-(1→3)-α-L-FucpNAc-(1→3)-α-D-GalpNAc-(1→4)-α-D-Galp2,3(S)Py-(1→]
5型
[→4)-β-D-Glcp-(1→4)-[α-L-PnepNAc-(1→2)-β-D-GlcpA-(1→3)]-α-L-FucpNAc-(1→3)-β-D-Sugp-(1→]
6B型
[→2)-α-D-Galp-(1→3)-α-D-Glcp-(1→3)-α-L-Rhap-(1→4)-D-Rib-ol-(5→P→]
9N型
[→4)-α-D-GlcpA-(1→3)-α-D-Glcp-(1→3)-β-D-ManpNAc-(1→4)-β-D-Glcp-(1→4)-α-D-GlcpNAc-(1→]
9V型
[→4)-α-D-GlcpA(2/3OAc)-(1→3)-α-D-Galp-(1→3)-β-D-ManpNAc(4/6OAc)-(1→4)-β-D-Glcp-(1→4)-α-D-Glcp-(1→]
12F型
[→4)-[α-D-Galp-(1→3)]α-L-FucpNAc-(1→3)-β-D-GlcNAc-(1→4)-[α-D-Glc-(1→2)-α-D-Glc-(1→3)]-β-D-ManNAcA-(→]
14型
[→4)-β-D-Glcp-(1→6)-[β-D-Galp-(1→4)]-β-D-GlcpNAc-(1→3)-β-D-Galp-(1→]
18C型
[→4)-β-D-Glcp-(1→4)-[α-D-Glcp(6OAc)(1→2)][Gro-(1→P→3)]-β-D-Galp-(1→4)-α-D-Glcp-(1→3)-β-L-Rhap-(1→]
19F型
[→4)-β-D-ManpNAc-(1→4)-α-D-Glcp-(1→2)-α-L-Rhap-(1→P→]
23F型
[→4)-β-D-Glcp-(1→4)-[α-L-Rhap-(1→2)]-[Gro-(2→P→3)]-β-D-Galp-(1→4)-β-L-Rhap-(1→]
本発明の好ましい組成物は、例えば単一の医薬組成物内で、2以上の異なる複合体の使用を伴う。これら実施形態はまた、多価とも呼ぶ。任意の2つの複合体を「異なる」として記載する場合、すなわちある「多価」組成物において異なる価数をもたらす場合、これは、それら2つの複合体におけるキャリアポリペプチドと抗原との組み合わせにおける相違を指している。例えば、単一の種類の改変CRM197(例えば、配列番号4)が、肺炎球菌の単一の血清型よりの莢膜糖類と結合する場合、反応生成物は、多数の異なる種類の分子を含有する(分子量が異なる、各分子内の結合のパターンが異なる等)こととなるが、本明細書においては単一の複合体としてみなす。当業者は、分子レベルでのこの不均一性に精通し、また同様に、複合体組成物内の平均となる他の性質(例えば分子量)と共に特定の複合体の抗原-キャリアの組み合わせで、あるワクチンの個々の複合体を規定する。2つの「異なる」複合体は、ある異なるキャリアポリペプチド(すなわち、ある異なるアミノ酸配列を有する)、及び/又はある異なる抗原(すなわち、ある異なる抗原性構造を有する)を有する。
上記に記載したように、本明細書で用いる複合体は、抗原と、キャリアポリペプチドにおけるnnAA残基内の官能基との間に共有結合を含む。nnAA残基の側鎖が、キャリアポリペプチドにおける別々の部位に対して抗原を結合させるのに有用である反応性の官能基を提供することが可能である。
式中、Arは、少なくとも1つのヘテロ原子を含有してもよい5員又は6員の芳香族環を含み;W5はC1-C10アルキレン、-NH-、-O-、及び-S-から選択され;Q1はゼロ又は1であり;ならびにW6は、アジドと、低級アルキル基でC置換されていてもよい1,2,4,5-テトラジニルと、エチニルとから選択される。一部の実施形態においては、Arは、いずれのヘテロ原子も含有せず、この場合においては好ましいリンカーは、非置換のフェニレン基(すなわち、Arは、-C6H4-)である。他の実施形態においては、Arは、窒素ヘテロ原子と、N、O及びSから選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子とを含有する。例示的な窒素複素環は、以下に記載しており、またArは、例えばピリジン又はピリダジンであり得る。特に好ましい実施形態においては、Q1は1であり、W5は低級アルキレンであり、またW6はアジドである。
ならびにZ1、Z2及びZ3のうちの1つは-N-であり、及びZ1、Z2及びZ3のうちのその他は、独立に、-CH-である。
結合は、nnAA残基と抗原との間の共有結合の形成を伴う。これは、nnAA及び抗原の両方において反応性の官能基を必要とする。概して、キャリアポリペプチドに対して、あるnnAAを選択することとなるが、これは、nnAAは既に好適な官能基を有している(例えば、pAMFのアジド基)が、抗原は、結合に好適又は理想的である官能基を本来含有していないことが多いからである。すなわち、抗原は、nnAAへのその結合の前に官能化する必要があり得る。
上記に記載したように、本明細書において主要な関心であるキャリアポリペプチドは、改変された形態のCRM197である。そのため、本発明で用いる好ましいキャリアポリペプチドは、配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性(例えば、≧85%、≧90%、≧95%、≧96%、≧97%、又は好ましくは≧98%)であるアミノ酸配列を含む。例えば、キャリアポリペプチドは、上記で述べたように、最大10個のnnAAが存在することを除いて、配列番号1のアミノ酸配列を含み得る。
GADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQKGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRNSVGSSLSCINLDWDVIRDKTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAKQYLEEFHQTALEHPELSELKTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHKTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSKLSLFFEIKS。
MGADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQXGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRRSVGSSLSCINLDWDVIRDXTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAXQYLEEFHQTALEHPELSELXTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHXTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSXLSLFFEIKS(配列番号3)。
MGADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQXGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRNSVGSSLSCINLDWDVIRDXTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAXQYLEEFHQTALEHPELSELXTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHXTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSXLSLFFEIKS(配列番号4)。
本発明の医薬組成物は、アルミニウム塩アジュバントを含むことが可能である。このアジュバントは、医薬組成物内において複合体の免疫原性を増強することが可能である。当該組成物内の複合体は、アルミニウム塩アジュバントに吸着することができる。
本発明の医薬組成物は、概して、1又は複数の薬理学的に許容される賦形剤を含むこととなる。こうした賦形剤の包括的な議論は、Handbook of Pharmaceutical Excipients(ed.Rowe et al.),6th edition 2009に見ることができる。
医薬組成物は、複数の免疫原性複合体を含み得る。現在認可されている髄膜炎菌結合型ワクチンには、4種の異なる血清群よりの莢膜糖類が含まれ、また認可されている肺炎球菌結合型ワクチンには、7、10又は13種の異なる血清型よりの莢膜糖類が含まれる。すなわち、本発明の組成物は、例えば3から50種の異なる複合体(例えば、14、15、20、21、24、25、又はそれ以上)を含むことが可能である。例えば、これら複合体のそれぞれには、同一の菌種の異なる血清型又は血清群(例えば、複数の髄膜炎菌性血清群又は複数の肺炎球菌血清型)よりの莢膜糖類が含まれ得る。
上記に記載したとおり、医薬組成物は、例えば3から50種の異なる複合体(例えば、14、15、20、21、24、25、又はそれ以上)である複数の免疫原性複合体を含むことが可能である。例えば、これら複合体のそれぞれには、同一の菌種の異なる血清型又は血清群よりの莢膜糖類が含まれ得る。
免疫原性複合体を含む医薬組成物は、滅菌容器、送達デバイス等内に包装され得る。滅菌は、容器を気密にさせるようにして容器を気密密閉することによって維持され得る。好適な容器には、バイアル、シリンジ、ネブライザー、スプレー、吸入器、皮膚パッチ等が含まれるがこれに限定されない。バイアル及びシリンジが好ましい。
免疫原性複合体を哺乳動物である対象に投与して、その複合体中の抗原に対する防御免疫応答を引き出すことが可能である。それらは、医薬組成物の形態で投与することとなる。組成物は、本明細書の別の箇所に記載したような複数の免疫原性複合体を含み得るので、多数の抗原に対する防御免疫応答を、同時に引き出すことが可能である。
「含む(comprising)」の語は、「含む(including)」のみならず「~からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、排他的にXからなり得るか、又は、例えばX+Yで追加的に何かを含み得る。
実施形態I-1 キャリアポリペプチドと糖抗原とを含む免疫原性複合体を含む医薬組成物を含有する滅菌容器であって、糖抗原が、キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介してキャリアポリペプチドと共有結合するものである、当該滅菌容器。
(i)n種の免疫原性複合体のそれぞれは、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、糖抗原が、キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介してキャリアポリペプチドと共有結合し;
(ii)nは、3から50の整数であり、また
(iii)n種の免疫原性複合体におけるキャリアポリペプチドの総量は、1用量当たり3nμg以下であり;
(iv)n種の免疫原性複合体におけるキャリアポリペプチドの総濃度は、6nμg/ml以下であり;
(v)n種の免疫原性複合体における糖抗原の総量は、1用量当たり3nμg以下であり;
(vi)n種の免疫原性複合体における糖抗原の総濃度は、6nμg/mL以下であり;
(vii)1複合体当たりのキャリアポリペプチドの平均量は、1用量当たり1から4μgであり;
(viii)1複合体当たりのキャリアポリペプチドの平均濃度は、2から8μg/mLであり;
(ix)1複合体当たりの糖抗原の平均量は、1用量当たり1から4μgであり;
(x)1複合体当たりの糖抗原の平均濃度は、2から8μg/mLであり;
(xi)当該組成物は、非結合形態でのキャリアポリペプチドを含まず;
(xii)当該組成物は、非結合形態でのキャリアポリペプチドを含有し、組成物における非結合形態での当該キャリアポリペプチドの質量は、n種の免疫原性複合体におけるそのキャリアポリペプチドの質量のうちの<10%であり;
(xiii)当該組成物は、非結合形態での糖抗原を含まず;及び/又は
(xiv)当該組成物は、非結合形態での糖抗原の少なくとも1つを含有し、組成物における非結合形態での当該糖抗原の総質量は、n種の免疫原性複合体における糖抗原の総質量のうちの<10%である、当該医薬組成物。
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される2種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される14種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される15種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される20種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される21種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される24種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される25種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清群A、C、W135、X、及びYからなる群から選択される4種以上の異なる髄膜炎菌の血清群よりの莢膜糖類の複合体;又は
血清型K1、K2、K3、K4、K5及びK6からなる群から選択される2種以上の異なるジンジバリス菌(P.gingivals)の血清型よりの莢膜糖類の複合体、を含む、実施形態I-1からI-15又は実施形態I-21からI-33のうちのいずれか1つに記載の、容器、デバイス、組成物、又は方法。
国際公開第2018/126229号の実施例では、一部位eCRM部分(例えばK11TAG)の合成について完全に詳細に記載している。これらは、無細胞タンパク質合成(CFPS)抽出物中で発現し、また天然のLysの代わりに、pAMFが組み込まれた。
24種の肺炎球菌の血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F及び33Fのそれぞれに関する複合体の組み合わせを、各複合体におけるキャリアポリペプチドとしてCRM197誘導体の配列番号4(X=pAMFである)を用いて調製した。この多価組成物の免疫原性は、7羽のウサギの群における、ワクチン0.25mLの筋肉内注射による3回投与計画を用いて確認した。各投与量には、24μgの糖類(1血清型当たり1μg)を含み、96μg/mLの濃度であった。
国際公開第2018/126229号に開示の作業に基づいて、天然のCRM197配列(配列番号1)における種々のAsp、Asn、Glu、Gln、Lys、Arg、Ser及びThrの残基を、それらのコドンをTAGに変異することと、nnAAを組み込むtRNAによってこのコドンが認識されるものである無細胞系における25℃でのタンパク質発現とによって、個々に、pAMFで置換した。変異ポリペプチドは、N-末端メチオニンと、Gly-Ser-Glyトリペプチドリンカーを介して結合した下流のヘキサヒスチジンタグとにより発現した。Asn270-Ile289、Ala320-Glu349及びPhe410-His-449内の残基は、これら領域において認識されるT細胞エピトープ(上記を参照)を理由に、回避した。
配列番号1(天然のCRM197)
GADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQKGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRRSVGSSLSCINLDWDVIRDKTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAKQYLEEFHQTALEHPELSELKTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHKTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSKLSLFFEIKS
GADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQKGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRNSVGSSLSCINLDWDVIRDKTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAKQYLEEFHQTALEHPELSELKTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHKTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSKLSLFFEIKS
MGADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQXGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRRSVGSSLSCINLDWDVIRDXTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAXQYLEEFHQTALEHPELSELXTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHXTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSXLSLFFEIKS
MGADDVVDSSKSFVMENFSSYHGTKPGYVDSIQXGIQKPKSGTQGNYDDDWKEFYSTDNKYDAAGYSVDNENPLSGKAGGVVKVTYPGLTKVLALKVDNAETIKKELGLSLTEPLMEQVGTEEFIKRFGDGASRVVLSLPFAEGSSSVEYINNWEQAKALSVELEINFETRGKRGQDAMYEYMAQACAGNRVRNSVGSSLSCINLDWDVIRDXTKTKIESLKEHGPIKNKMSESPNKTVSEEKAXQYLEEFHQTALEHPELSELXTVTGTNPVFAGANYAAWAVNVAQVIDSETADNLEKTTAALSILPGIGSVMGIADGAVHHNTEEIVAQSIALSSLMVAQAIPLVGELVDIGFAAYNFVESIINLFQVVHNSYNRPAYSPGHXTQPFLHDGYAVSWNTVEDSIIRTGFQGESGHDIKITAENTPLPIAGVLLPTIPGKLDVNKSKTHISVNGRKIRMRCRAIDGDVTFCRPKSPVYVGNGVHANLHVAFHRSSSEKIHSNEISSDSIGVLGYQKTVDHTKVNSXLSLFFEIKS
CSSHSSNMANTQMKSDKIIIAHRGASGYLPEHTLESKALAFAQQADYLEQDLAMTKDGRLVVIHDHFLDGLTDVAKKFPHRHRKDGRYYVIDFTLKEIQSLEMTENFETKDGKQAQVYPNRFPLWKSHFRIHTFEDEIEFIQGLEKSTGKKVGIYPEIKAPWFHHQNGKDIAAETLKVLKKYGYDKKTDMVYLQTFDFNELKRIKTELLPQMGMDLKLVQLIAYTDWKETQEKDPKGYWVNYNYDWMFKPGAMAEVVKYADGVGPGWYMLVNKEESKPDNIVYTPLVKELAQYNVEVHPYTVRKDALPEFFTDVNQMYDALLNKSGATGVFTDFPDTGVEFLKGIK
さらに、本発明は次の態様を包含する。
1. キャリアポリペプチドと糖抗原(saccharide antigen)とを含む免疫原性複合体を含む医薬組成物を含有する滅菌容器であって、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合するものである、滅菌容器。
2. キャリアポリペプチドと糖抗原とを含む免疫原性複合体を含む医薬組成物を含有する気密密閉容器であって、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合するものであり、気密密閉に好適な容器には、例えばバイアルが含まれ、内容物は、気密密閉の際に滅菌してあることが好ましい、気密密閉容器。
3. 例えばバイアル等の滅菌ガラス容器である、項1又は2に記載の容器。
4. キャリアポリペプチドと糖抗原とを含む免疫原性複合体を含む医薬組成物を含有する送達デバイスであって、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合するものである、送達デバイス。
5. シリンジである、項1もしくは項2に記載の容器、又は項4記載の送達デバイス。
6. 2種以上の異なる免疫原性複合体と、アルミニウム塩アジュバントとを含む医薬組成物であって、(i)各免疫原性複合体は、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合し;また(ii)前記アルミニウム塩アジュバントは水酸化アルミニウムアジュバント又はリン酸アルミニウムアジュバントである、医薬組成物。
7. 2種以上の異なる免疫原性複合体と、リン酸アルミニウムアジュバントとを含む医薬組成物であって、(i)各免疫原性複合体は、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合し、また(ii)当該組成物におけるアルミニウムイオンの濃度は、≦2.5mg/mLである、医薬組成物。
8. 2種以上の異なる免疫原性複合体を含む医薬組成物であって、(i)各免疫原性複合体は、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合し、また(ii)前記医薬組成物の量は、0.25から1.25mLである、医薬組成物。
9. 2種以上の異なる免疫原性複合体と防腐剤とを含む医薬組成物であって、各免疫原性複合体は、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合するものである、医薬組成物。
10. 2種以上の異なる免疫原性複合体を含む、防腐剤を含まない医薬組成物であって、各免疫原性複合体は、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合するものである、防腐剤を含まない医薬組成物。
11. 2種以上の異なる免疫原性複合体を含む医薬組成物であって、(i)各免疫原性複合体は、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合し、(ii)当該組成物は、重量オスモル濃度が200から400mOsm/kgである、医薬組成物。
12. 2種以上の異なる免疫原性複合体と、少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物であって、(i)各免疫原性複合体は、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合し、また(ii)少なくとも1つの賦形剤は、塩化ナトリウム、コハク酸、及びポリソルベート80からなる群から選択される、医薬組成物。
13. n種の異なる免疫原性複合体を含む医薬組成物であって
(i)n種の免疫原性複合体のそれぞれは、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合し;
(ii)nは、3から50の整数であり、また
(iii)前記n種の免疫原性複合体におけるキャリアポリペプチドの総量は、1用量当たり3nμg以下であり;
(iv)前記n種の免疫原性複合体におけるキャリアポリペプチドの総濃度は、6nμg/ml以下であり;
(v)前記n種の免疫原性複合体における糖抗原の総量は、1用量当たり3nμg以下であり;
(vi)前記n種の免疫原性複合体における糖抗原の総濃度は、6nμg/mL以下であり;
(vii)1複合体当たりのキャリアポリペプチドの平均量は、1用量当たり1から4μgであり;
(viii)1複合体当たりのキャリアポリペプチドの平均濃度は、2から8μg/mLであり;
(ix)1複合体当たりの糖抗原の平均量は、1用量当たり1から4μgであり;
(x)1複合体当たりの糖抗原の平均濃度は、2から8μg/mLであり;
(xi)当該組成物は、非結合形態でのキャリアポリペプチドを含まず;
(xii)当該組成物は、非結合形態でのキャリアポリペプチドを含有し、前記組成物における非結合形態での当該キャリアポリペプチドの質量は、前記n種の免疫原性複合体におけるそのキャリアポリペプチドの質量のうちの<10%であり;
(xiii)前記組成物は、非結合形態での糖抗原を含まず;及び/又は
(xiv)前記組成物は、非結合形態での糖抗原のうちの少なくとも1つを含有し、前記組成物における非結合形態での当該糖抗原の総質量は、前記n種の免疫原性複合体における前記糖抗原の総質量のうちの<10%である、医薬組成物。
14. 単位用量の医薬組成物を複数調製する方法であって、(i)前記医薬組成物が、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含む免疫原性複合体を含み、前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合し;また(ii)当該方法は、前記免疫原性複合体を含むバルク組成物を調製するステップと、複数の別個の容器に前記バルク組成物から個々の単位用量を包装するステップとを含むものである、方法。
15. 医薬組成物を調製する方法であって、前記医薬組成物が、2種以上の異なる免疫原性複合体とアルミニウム塩アジュバントとを含み、(i)当該免疫原性複合体のそれぞれは、キャリアポリペプチドと糖抗原とを含み、また(ii)前記糖抗原が、前記キャリアポリペプチド内の非天然アミノ酸残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合するものであり、そして当該方法は、(A)前記免疫原性複合体のそれぞれをあるアルミニウム塩アジュバントに別個に吸着させて、次いで個々の吸着した複合体を一緒に混合するステップ、又は(B)前記免疫原性複合体のそれぞれを、前記アルミニウム塩アジュバントに順次吸着させるステップを含むものである、方法。
16. (i)配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有し;(ii)Arg-Argジペプチド配列を含まず、かつ、(iii)少なくとも1つのnnAA残基を含んだ、アミノ酸配列を含む、キャリアポリペプチド。
17. (i)配列番号1に対して少なくとも80%の配列同一性を有し;かつ、(ii)以下のアミノ酸残基(配列番号1に従って番号付けした)のうちの1又は複数においてnnAAの置換を含んだアミノ酸配列を含む、キャリアポリペプチド:Asp-211;Asp-295;Asp-352;Asp-392;Asp-465;Asp-467;Asp 507;Asp 519;Asn 296;Asn 359;Asn 399;Asn 481;Asn 486;Asn 502;Asn 524;Glu 240;Glu 248;Glu 249;Glu 256;Glu 259;Glu 292;Glu 362;Gln 252;Gln 287;Lys 212;Lys 218;Lys 221;Lys 229;Lys 236;Lys 264;Lys 299;Lys 385;Lys 456;Lys 474;Lys 498;Lys 516;Lys 522;Lys 534;Arg 377;Arg 407;Arg 455;Arg 460;Arg 462;Arg 472;Arg 493;Ser 198;Ser 200;Ser 231;Ser 233;Ser 239;Ser 261;Ser 374;Ser 381;Ser 297;Ser 397;Ser 451;Ser 475;Ser 494;Ser 495;Ser 496;Ser 501;Ser 505;Thr 253;Thr 265;Thr 267;Thr 269;Thr 293;Thr 386;Thr 400;Thr 408;Thr-469;及び/又はThr 517。
18. 配列番号1のうちのArg-193が、例えばAsn等である異なるアミノ酸で置換されている、項16又は17に記載のキャリアポリペプチド。
19. 抗原に対して、前記キャリアポリペプチド内のnnAA残基を介して結合した、項16又は項17又は項18に記載の前記キャリアポリペプチドを含む、免疫原性複合体。
20. キャリアポリペプチドと糖抗原とを含む免疫原性複合体であって、(i)前記キャリアポリペプチドは配列番号4のアミノ酸配列を含み、また(ii)前記糖抗原は、配列番号4における少なくとも1つのnnAA残基を介して前記キャリアポリペプチドと共有結合する、免疫原性複合体。
21. 項20記載の2種以上の異なる免疫原性複合体を含む、医薬組成物。
22. 前記キャリアポリペプチドが、4から9個のnnAA残基を含む、項1から21のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
23. 前記キャリアポリペプチドの天然の配列におけるリシンが、少なくとも1個のnnAAで置換されている、項1から22のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
24. 前記キャリアポリペプチドが配列番号1に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、項1から23のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
25. 配列番号1又は2におけるK24、K33、K37、K39、K212、K214、K227、K244、K264、K385、K522及び/もしくはK526が、少なくとも1個のnnAAで置換されている、項24記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
26. 前記キャリアポリペプチドが配列番号4のアミノ酸配列を含む、項1から25のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
27. 前記nnAAが、2-アミノ-3-(4-(アジドメチル)フェニル)プロパン酸である、項1から26のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
28. 抗原が、アジド基を介してnnAAに結合するアルキン基を有する、項1から27のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
29. 抗原が、細菌性の莢膜糖類であり、例えば、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、A群溶血性レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、B群溶血性レンサ球菌(Streptococcus agalactiae)及びジンジバリス菌(Porphyromonas gingivalis)からなる群から選択される細菌よりの莢膜糖類である、項1から28のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
30. 抗原が、1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される肺炎球菌(S.pneumoniae)の血清型の莢膜糖類である、項1から29のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
31. 前記複合体における糖類のキャリアポリペプチドに対する比(w/w)は、1より大きい、項1から30のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
32. 前記キャリアポリペプチドは、3個以上のnnAA残基を含み、また前記複合体は分子量が少なくとも500kDaである、項1から31のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
33. 前記複合体は、分子量が900kDaから5MDaである、項1から32のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
34. 医薬組成物が、
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される2種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される14種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される15種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される20種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される21種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される24種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、31及び33Fからなる群から選択される25種以上の異なる肺炎球菌の血清型よりの莢膜糖類の複合体;
血清群A、C、W135、X、及びYからなる群から選択される4種以上の異なる髄膜炎菌の血清群よりの莢膜糖類の複合体;又は
血清型K1、K2、K3、K4、K5及びK6からなる群から選択される2種以上の異なるジンジバリス菌(P.gingivals)の血清型よりの莢膜糖類の複合体、を含む、項1から15又は21から33のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、又は方法。
35. 血清型20は、血清型20Bである、項30から34のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
36. 血清型20は、血清型20Aである、項30から34のいずれか一項に記載の、容器、デバイス、組成物、方法、ポリペプチド、又は複合体。
37. 対象において、ある抗原に対する免疫防御抗体応答を引き出す方法であって、非経口投与に好適である賦形剤中の、項6から13もしくは項21から34のうちのいずれか一項に記載の医薬組成物又は項19から33のうちのいずれか一項に記載の免疫原性複合体を、前記対象に投与することを含む、方法。
Claims (28)
- (i)配列番号4に対して少なくとも90%の配列同一性を有し;(ii)Arg-Argジペプチド配列を含まず;かつ(iii)配列番号4におけるK34、K213、K245、K265、K386およびK527を置換する6個のnnAA残基を含むアミノ酸配列を含み、ここで、各nnAAが2-アミノ-3-(4-(アジドメチル)フェニル)プロパン酸である、キャリアポリペプチド。
- 配列番号4のArg-194が異なるアミノ酸で置換されている、請求項1のキャリアポリペプチド。
- 異なるアミノ酸がAsnである、請求項2のキャリアポリペプチド。
- キャリアポリペプチドが配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1~3の何れかのキャリアポリペプチド。
- 抗原に対してキャリアポリペプチド内のnnAA残基を介して結合した請求項1~3の何れかのキャリアポリペプチドを含む、免疫原性複合体。
- 抗原がアジド基を介してnnAAに結合するアルキン基を有する、請求項5の免疫原性複合体。
- 請求項3のキャリアポリペプチドおよび糖抗原を含む免疫原性複合体であって、(i)キャリアポリペプチドが配列番号4のアミノ酸配列を含み;かつ(ii)糖抗原が配列番号4内の少なくとも1個のnnAA残基を介してキャリアポリペプチドに共有結合で結合する、免疫原性複合体。
- 抗原が細菌莢膜糖類である、請求項5~7の何れかの免疫原性複合体。
- 細菌莢膜糖類が肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、A群溶血性レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)、B群溶血性レンサ球菌(Streptococcus agalactiae)およびジンジバリス菌(Porphyromonas gingivalis)からなる群から選択される細菌由来である、請求項5~7の何れかの免疫原性複合体。
- 抗原が肺炎球菌(S.pneumoniae)の莢膜糖類、請求項5~8の何れかの免疫原性複合体。
- 抗原が1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fから選択される肺炎球菌(S.pneumoniae)血清型の莢膜糖類である、請求項5~10の何れかの免疫原性複合体。
- 抗原が6C、7C、15A、15C、16F、20A、20B、23A、23B、24B、31、34、35B、35F、37および38から選択される肺炎球菌(S.pneumoniae)血清型の莢膜糖類である、請求項11の免疫原性複合体。
- 複合体が少なくとも500kDaの分子量を有する、請求項5~12の何れかの免疫原性複合体。
- 複合体が900kDa~5MDaの分子量を有する、請求項5~13の何れかの免疫原性複合体。
- 請求項5~14の何れかの2種以上の異なる免疫原性複合体を含む、医薬組成物。
- 免疫原性複合体が肺炎球菌血清型の複合体であり、複合体における糖類のキャリアポリペプチドに対する比(w/w)が0.8より大きい、請求項15の医薬組成物。
- 免疫原性複合体が肺炎球菌血清型の複合体であり、複合体における糖類のキャリアポリペプチドに対する比(w/w)が1より大きい、請求項16の医薬組成物。
- 血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fからなる群から選択される2種以上の異なる肺炎球菌血清型の莢膜糖類の複合体;
血清群A、C、W135、X、およびYからなる群から選択される4種以上の異なる髄膜炎菌血清群の莢膜糖類の複合体;または
血清型K1、K2、K3、K4、K5、およびK6からなる群から選択される2種以上の異なるジンジバリス菌(P.gingivals)血清型の莢膜糖類の複合体
を含む、請求項15~17の何れかの医薬組成物。 - 血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fからなる群から選択される14種の異なる肺炎球菌血清型の莢膜糖類の複合体を含む、請求項18の医薬組成物。
- 血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fからなる群から選択される15種の異なる肺炎球菌血清型の莢膜糖類の複合体を含む、請求項18の医薬組成物。
- 血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fからなる群から選択される20種の異なる肺炎球菌血清型の莢膜糖類の複合体を含む、請求項18の医薬組成物。
- 血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fからなる群から選択される21種の異なる肺炎球菌血清型の莢膜糖類の複合体を含む、請求項18の医薬組成物。
- 血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fからなる群から選択される24種の異なる肺炎球菌血清型の莢膜糖類の複合体を含む、請求項18の医薬組成物。
- 血清型1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9V、9N、10A、11A、12F、13、14、15B、16、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F、24F、および33Fからなる群から選択される25種の異なる肺炎球菌血清型の莢膜糖類の複合体を含む、請求項18の医薬組成物。
- 6C、7C、15A、15C、16F、20A、20B、23A、23B、24B、31、34、35B、35F、37および38からなる群から選択される肺炎球菌(S.pneumoniae)の血清型の少なくとも1個の莢膜糖類をさらに含む、請求項19~24の何れかの医薬組成物。
- 対象における防御抗体応答を引き出すための医薬組成物の製造における、請求項1~4の何れかのキャリアポリペプチドの使用。
- 対象における防御抗体応答を引き出すための医薬組成物の製造における、請求項5~14の何れかの免疫原性複合体の使用。
- 対象における防御抗体応答を引き出すための、請求項5~14の何れかの免疫原性複合体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023206041A JP2024037805A (ja) | 2018-07-04 | 2023-12-06 | 免疫原性複合体の改良 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862693981P | 2018-07-04 | 2018-07-04 | |
US62/693,981 | 2018-07-04 | ||
PCT/US2019/040131 WO2020009993A1 (en) | 2018-07-04 | 2019-07-01 | Improvements in immunogenic conjugates |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023206041A Division JP2024037805A (ja) | 2018-07-04 | 2023-12-06 | 免疫原性複合体の改良 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021530468A JP2021530468A (ja) | 2021-11-11 |
JPWO2020009993A5 JPWO2020009993A5 (ja) | 2022-07-08 |
JP7399934B2 true JP7399934B2 (ja) | 2023-12-18 |
Family
ID=67439412
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021500060A Active JP7399934B2 (ja) | 2018-07-04 | 2019-07-01 | 免疫原性複合体の改良 |
JP2023206041A Pending JP2024037805A (ja) | 2018-07-04 | 2023-12-06 | 免疫原性複合体の改良 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023206041A Pending JP2024037805A (ja) | 2018-07-04 | 2023-12-06 | 免疫原性複合体の改良 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3817775A1 (ja) |
JP (2) | JP7399934B2 (ja) |
KR (1) | KR20210042904A (ja) |
CN (1) | CN112543649A (ja) |
AU (1) | AU2019299836A1 (ja) |
BR (1) | BR112020026899A2 (ja) |
CA (1) | CA3105361A1 (ja) |
EA (1) | EA202190168A1 (ja) |
IL (1) | IL279855A (ja) |
MX (1) | MX2020014118A (ja) |
PH (1) | PH12020552282A1 (ja) |
SG (1) | SG11202012905PA (ja) |
WO (1) | WO2020009993A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB202108648D0 (en) * | 2021-06-17 | 2021-08-04 | Inst De Medicina Molecular Joaeo Lobo Antunes | CRM197 protein carrier |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009520761A (ja) | 2005-12-22 | 2009-05-28 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
JP2012521403A (ja) | 2009-03-24 | 2012-09-13 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎菌h因子結合タンパク質および肺炎球菌糖結合体の組み合わせ |
JP2014518061A (ja) | 2011-06-01 | 2014-07-28 | シャモン ユニヴァーシティー | ジフテリア毒素の無毒性突然変異体crm197又はその断片を含む融合タンパク質 |
JP2015501329A (ja) | 2011-11-07 | 2015-01-15 | ノバルティス アーゲー | spr0096抗原およびspr2021抗原を含むキャリア分子 |
WO2015110940A2 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and conjugates thereof |
JP2015529208A (ja) | 2012-08-31 | 2015-10-05 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | アジド基を含む修飾アミノ酸 |
WO2015110941A3 (en) | 2014-01-21 | 2015-11-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
US20160257946A1 (en) | 2013-10-11 | 2016-09-08 | Sutro Biopharma, Inc. | NON-NATURAL AMINO ACID tRNA SYNTHETASES FOR PARA-METHYLAZIDO-L-PHENYLALANINE |
JP2017504661A (ja) | 2014-01-21 | 2017-02-09 | ファイザー・インク | 肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)莢膜多糖体およびそれらのコンジュゲート |
JP2020504760A (ja) | 2016-12-30 | 2020-02-13 | ストロバックス・インコーポレイテッドSutrovax, Inc. | 非天然アミノ酸とのポリペプチド抗原接合体 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0375778B1 (en) | 1987-06-19 | 1993-09-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Medical instrument and production thereof |
DE68917126T2 (de) | 1988-02-01 | 1995-02-02 | Praxis Biolog Inc | T-zellen-epitope als träger für einen konjugierten impfstoff. |
FR2763244B1 (fr) | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
GB9808932D0 (en) | 1998-04-27 | 1998-06-24 | Chiron Spa | Polyepitope carrier protein |
JP2001190665A (ja) | 2000-01-14 | 2001-07-17 | Terumo Corp | シリンジ |
US20040102388A1 (en) * | 2000-03-22 | 2004-05-27 | High Katherine A. | Modified blood clotting factors and methods of use |
US7718791B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-18 | Wyeth Llc | Separation of contaminants from Streptococcus pneumoniae polysaccharide by pH manipulation |
CA2604363C (en) | 2005-04-08 | 2015-06-16 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US20070184072A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-08-09 | Wyeth | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US7709001B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-04 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US7955605B2 (en) | 2005-04-08 | 2011-06-07 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
WO2007026249A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh & Co Kg | Multiple vaccination including serogroup c meningococcus |
WO2007116409A2 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-18 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Improved vaccines comprising multimeric hsp60 peptide carriers |
RU2460539C2 (ru) | 2006-10-10 | 2012-09-10 | Вайет | СПОСОБ ОЧИСТКИ ПОЛИСАХАРИДОВ Streptococcus pneumoniae 3 ТИПА (ВАРИАНТЫ) |
ES2922132T3 (es) | 2007-03-23 | 2022-09-08 | Wyeth Llc | Procedimiento abreviado de purificación para la producción de polisacáridos capsulares de Streptococcus pneumoniae |
US8637306B2 (en) * | 2008-12-10 | 2014-01-28 | The Scripps Research Institute | Production of carrier-peptide conjugates using chemically reactive unnatural amino acids |
GB201003924D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
GB201003922D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
JP2011212183A (ja) | 2010-03-31 | 2011-10-27 | Terumo Corp | プレフィルドシリンジ |
CN105307684A (zh) | 2012-10-02 | 2016-02-03 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 非直链糖缀合物 |
KR20140075196A (ko) | 2012-12-11 | 2014-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물 |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
JP2017510290A (ja) | 2014-01-31 | 2017-04-13 | フィナ バイオソリューションズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | Crm197および関連タンパク質の発現および精製 |
EP3177324A1 (en) * | 2014-08-05 | 2017-06-14 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Carrier molecule for antigens |
EA201990838A1 (ru) * | 2016-09-30 | 2019-08-30 | Байолоджикал И Лимитед | Композиции поливалентной пневмококковой вакцины, содержащие конъюгаты полисахарид-белок |
-
2019
- 2019-07-01 WO PCT/US2019/040131 patent/WO2020009993A1/en active Application Filing
- 2019-07-01 MX MX2020014118A patent/MX2020014118A/es unknown
- 2019-07-01 CN CN201980044169.8A patent/CN112543649A/zh active Pending
- 2019-07-01 SG SG11202012905PA patent/SG11202012905PA/en unknown
- 2019-07-01 KR KR1020217003324A patent/KR20210042904A/ko unknown
- 2019-07-01 EA EA202190168A patent/EA202190168A1/ru unknown
- 2019-07-01 AU AU2019299836A patent/AU2019299836A1/en active Pending
- 2019-07-01 CA CA3105361A patent/CA3105361A1/en active Pending
- 2019-07-01 BR BR112020026899-2A patent/BR112020026899A2/pt unknown
- 2019-07-01 EP EP19745001.8A patent/EP3817775A1/en active Pending
- 2019-07-01 JP JP2021500060A patent/JP7399934B2/ja active Active
-
2020
- 2020-12-29 PH PH12020552282A patent/PH12020552282A1/en unknown
- 2020-12-30 IL IL279855A patent/IL279855A/en unknown
-
2023
- 2023-12-06 JP JP2023206041A patent/JP2024037805A/ja active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009520761A (ja) | 2005-12-22 | 2009-05-28 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | ワクチン |
JP2012521403A (ja) | 2009-03-24 | 2012-09-13 | ノバルティス アーゲー | 髄膜炎菌h因子結合タンパク質および肺炎球菌糖結合体の組み合わせ |
JP2014518061A (ja) | 2011-06-01 | 2014-07-28 | シャモン ユニヴァーシティー | ジフテリア毒素の無毒性突然変異体crm197又はその断片を含む融合タンパク質 |
JP2015501329A (ja) | 2011-11-07 | 2015-01-15 | ノバルティス アーゲー | spr0096抗原およびspr2021抗原を含むキャリア分子 |
JP2015529208A (ja) | 2012-08-31 | 2015-10-05 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | アジド基を含む修飾アミノ酸 |
US20160257946A1 (en) | 2013-10-11 | 2016-09-08 | Sutro Biopharma, Inc. | NON-NATURAL AMINO ACID tRNA SYNTHETASES FOR PARA-METHYLAZIDO-L-PHENYLALANINE |
WO2015110940A2 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and conjugates thereof |
WO2015110941A3 (en) | 2014-01-21 | 2015-11-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
JP2017504661A (ja) | 2014-01-21 | 2017-02-09 | ファイザー・インク | 肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)莢膜多糖体およびそれらのコンジュゲート |
JP2020504760A (ja) | 2016-12-30 | 2020-02-13 | ストロバックス・インコーポレイテッドSutrovax, Inc. | 非天然アミノ酸とのポリペプチド抗原接合体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3105361A1 (en) | 2020-01-09 |
WO2020009993A1 (en) | 2020-01-09 |
BR112020026899A2 (pt) | 2021-03-30 |
EP3817775A1 (en) | 2021-05-12 |
SG11202012905PA (en) | 2021-01-28 |
EA202190168A1 (ru) | 2021-06-07 |
JP2024037805A (ja) | 2024-03-19 |
KR20210042904A (ko) | 2021-04-20 |
AU2019299836A1 (en) | 2021-02-25 |
PH12020552282A1 (en) | 2021-06-28 |
JP2021530468A (ja) | 2021-11-11 |
CN112543649A (zh) | 2021-03-23 |
IL279855A (en) | 2021-03-01 |
MX2020014118A (es) | 2021-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019204623B2 (en) | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof | |
JP7403576B2 (ja) | 多糖類-タンパク質コンジュゲートを含む多価肺炎球菌ワクチン組成物 | |
TWI756893B (zh) | 包含經共軛之莢膜糖抗原的致免疫性組成物、包含該致免疫性組成物之套組及彼等之用途 | |
RU2634405C2 (ru) | Иммуногенная композиция | |
CN103209708B (zh) | 免疫原性组合物 | |
ES2608048T3 (es) | Vacunas polipeptídicas para protección amplia contra linajes meningocócicos hipervirulentos | |
US10736959B2 (en) | Conjugation of Staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides | |
EP2056871B1 (en) | Protein matrix vaccines and methods of making and administering such vaccines | |
ES2760536T3 (es) | Composiciones y métodos para mejorar la inmunogenicidad de los conjugados de polisacárido-proteína | |
IE58977B1 (en) | Covalently-modified neutral bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such plysaccharides and immunogenic proteins, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates | |
CA3136278A1 (en) | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof | |
JP2017523985A (ja) | 抗原用担体分子 | |
JP2024037805A (ja) | 免疫原性複合体の改良 | |
JP2013504588A (ja) | 免疫原性の高いタンパク質マトリックスワクチン | |
JP2018522978A (ja) | 免疫原性組成物 | |
ES2363182T3 (es) | Vacunas combinadas contra la meningitis. | |
WO2023232807A1 (en) | Immunogenic composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220630 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220630 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230524 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230829 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231107 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231206 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7399934 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |