JP7371022B2 - ステロイドサポニン、第1のポリフェノール化合物、及び第2のポリフェノール化合物を含む相乗的組み合わせ組成物 - Google Patents
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Description
(i)天然もしくは合成由来のステロイドサポニン、これらの薬学的に許容される塩、又はステロイドサポニンを含有する植物抽出物、及び
(ii)第1のポリフェノール化合物であって、カテキン、カフェ酸、及びフェルラ酸から選択される第1のポリフェノール化合物、及び
(iii)第2のポリフェノール化合物であって、カフェ酸及びフェルラ酸から選択される第2のポリフェノール化合物。
(i)天然もしくは合成由来のステロイドサポニン、これらの薬学的に許容される塩、又はステロイドサポニンを含有する植物抽出物、及び
(ii)第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、及び
(iii)第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸。
- ステロイドサポニンとしてジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、及び
- 第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸。
- ステロイドサポニンとしてサルササポゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、及び
- 第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸。
- ステロイドサポニンとしてスミラゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、及び
- 第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸。
- ステロイドサポニンとしてジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、このときジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物は0.01~0.5pM、有利には0.03~0.3pMの濃度で存在し、及び
- 第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、このときカフェ酸は1~100nM、有利には5~50nMの濃度で存在し、及び
- 第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸、このときフェルラ酸は0.5~20nM、有利には1~10nMの濃度で存在する。
- 濃度0.03pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度5nMのカフェ酸、及び
- 濃度1nMのフェルラ酸。
- 濃度0.03pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度5nMのカフェ酸、及び
- 濃度10nMのフェルラ酸。
- 濃度0.03pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度50nMのカフェ酸、及び
- 濃度10nMのフェルラ酸。
- 濃度0.03pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度50nMのカフェ酸、及び
- 濃度1nMのフェルラ酸。
- 濃度0.3pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度5nMのカフェ酸、及び
- 濃度1nMのフェルラ酸。
- 濃度0.3pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度5nMのカフェ酸、及び
- 濃度10nMのフェルラ酸。
- 濃度0.3pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度50nMのカフェ酸、及び
- 濃度1nMのフェルラ酸。
- 濃度0.3pMのジオスゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、及び
- 濃度50nMのカフェ酸、及び
- 濃度10nMのフェルラ酸。
- ステロイドサポニンとしてサルササポゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、このときサルササポゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物は0.5~15pM、有利には1~10pMの濃度で存在し、及び
- 第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、このときカフェ酸は1~100nM、有利には5~50nMの濃度で存在し、及び
- 第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸、このときフェルラ酸は0.5~20nM、有利には1~10nMの濃度で存在する。
- ステロイドサポニンとしてスミラゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物、このときスミラゲニン、又はその天然誘導体、又はこれらの混合物は0.5~15pM、有利には1~10pMの濃度で存在し、及び
- 第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、このときカフェ酸は1~100nM、有利には5~50nMの濃度で存在し、及び
- 第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸、このときフェルラ酸は0.5~20nM、有利には1~10nMの濃度で存在する。
アルツハイマー病(AD)モデルに対する神経保護効果
グルタミン酸塩の興奮毒性は、神経変性疾患などの急性神経障害におけるニューロン死に関与している。カルシウム恒常性の喪失は、グルタミン酸塩誘発細胞死の重要なメディエーターである。発明者らは、グルタミン酸塩で損傷させた一次皮質ニューロンに対するグルタミン酸塩の毒作用を予防又は低減する能力について、Verbena officinalisの抽出物を試験した。
1.1.植物抽出物の調製
欧州薬局方04/2008-0765に従って、超音波(UAE)を用いたエタノール冷浸(EtOH50~70%(v/v))によって得た抽出物をNSP02-14-E002(Dioscorea persimilis)、NSP02-29-E002(Dioscorea villosa)、NSP19-30-E002(Asparagus officinalis)、NSP20-31-E002(Smilax aspera)と名づける。従来の(及びマイクロ波によって最適化した、又はしていない)煎出方法によって得た抽出物をNSP02-29-E001(Dioscorea villosa)と名づける。
試料:0.0020gの乾燥抽出物を5mLのMeOH及び5mLのEtOH 60%(v/v)(エタノール:Lichrosolv(登録商標)、グラジエントグレード、水:Chromasolv(登録商標)、グラジエントグレード;Sigma-Aldrich、リヨン、フランス)で溶解する。超音波で5分間ホモジナイズする。
標準(原液):0.0050gの各標準を5mLの好適な混合溶剤で溶解する。超音波で5分間ホモジナイズする。カテキン、ルチン、没食子酸、クロロゲン酸、カフェ酸、フェルラ酸、ロスマリン酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸[Extrasynthese、ジュネ、フランス;Sigma-Aldrich、リヨン、フランス;Phytolab、フェステンベルクスグロイト、ドイツ]には0.5mLのEtOH 60%及び0.5mLのMeOH(Chromasolv(登録商標)、グラジエントグレード;Sigma-Aldrich、リヨン、フランス)を添加する。ホモジナイズして1mLのEtOH 60%を添加し、3mLの水で5mLに調整する。ルテオリン-7-グルコシド及びビテキシン(Extrasynthese、ジュネ、フランス)には、0.5mLのEtOH 60%、0.5mLのMeOH、及び0.5mLのH2Oを添加する。ホモジナイズして0.5mLの2-PrOHを添加し、3mLの水で5mLに調整する。アピゲニン(Sigma-Aldrich、リヨン、フランス)には、3mLのEtOH 60%及び2mLの2-PrOHを、ルテオリン及びケルセチン(Sigma-Aldrich、リヨン、フランス)には4mLのEtOH 60%及び1mLの2-PrOH(LC-MS LiChrosolv(登録商標)、ハイパーグレード、Sigma-Aldrich、リヨン、フランス)を添加する。50.0μLの各原液を5mLのメスフラスコに入れ、300μLのH2Oを添加し、EtOH 60%で5mLに調整する。
試料:0.0020gの乾燥抽出物を5mLのMeOH及び5mLのEtOH 60%(v/v)で溶解する。超音波で5分間ホモジナイズする。
標準(原液):0.0050gの各標準を5mLの好適な混合溶剤で溶解する。超音波で5分間ホモジナイズする。プロトジオスシン、ジオスシン、ジオスゲニン、及びサルササポゲニン(Selleckchem-Euromedex、スフェルヴェイヤールハイム、フランス)には5mLのMeOHを添加し、超音波で5分間ホモジナイズする。500.0μLの各原液を5mLのメスフラスコに入れ、0.5mLのMeOH及び1.0mLのEtOH 60%で2.0mLに調整する。
ラット皮質ニューロンを、Singerら(非特許文献21)及びCallizotら(非特許文献22)が記載するように培養した。
13日目に、試験化合物の存在下又は不在下でグルタミン酸塩(Sigma Aldrich、リヨン、フランス)を対照培地で希釈して終濃度が40μΜとなるように細胞培養物に加え、20分間置いた。20分後に、細胞を洗浄し、NSPXX-E2又はNSPXX-E1抽出物を含有する又は含有しない新たな新鮮培地を加えてさらに48時間置いた。
グルタミン酸塩で48時間中毒させた後、細胞をエタノール(95%、Sigma)及び酢酸(5%、Sigma)の冷溶液により-20℃で5分間固定した。0.1%のサポニン(Sigma)で透過処理した後、細胞を1%ウシ胎児血清及び0.1%サポニンを含有するPBS(Pan biotech)中で、1/400希釈の微小管関連タンパク質2(MAP-2;Sigma)に対するマウスモノクローナル抗体とともに2時間インキュベートした。
1.5.1.神経突起ネットワーク長の評価
各条件につき6ウェルを評価し、ウェル当たり30枚の写真を、MetaXpress(分子素子)を用いて倍率20倍で撮影して(20倍で30枚の写真はウェルの全表面の約80%に相当)神経突起ネットワークを評価した(MAP-2染色)。写真の解析はMetaXpressカスタムモジュールエディタソフトウエア(分子素子)を用いて行い、写真1枚当たりの総神経突起長を記録した。各ウェルについて写真10枚の平均神経突起長を自動計算した後、各ウェルにつき1つのデータを示した(各条件につき合計6の生データを示した)。
各条件につき6ウェルを評価し、ウェル当たり30枚の写真を、MetaXpress(分子素子)を用いて倍率20倍で撮影して細胞体を評価した(MAP-2染色)。写真の解析はMetaXpressカスタムモジュールエディタソフトウエア(分子素子)を用いて行い、写真1枚当たりのニューロン数を記録した。各ウェルについて写真10枚の平均ニューロン数を自動計算した後、各ウェルにつき1つのデータを示した(各条件につき合計6の生データを示した)。
値はすべて、平均±s.e.平均(SEM)として表した。データは、グルタミン酸塩損傷を表すために、対照条件(中毒なし、グルタミン酸塩なし=100%)に対する割合で表した。
2.1.植物抽出物NSP02-14-E001(Dioscorea persimilisのエタノール抽出物)から得られた結果
結果を図1に示す。
結果を図2に示す。
結果を図3に示す。
結果を図4に示す。
結果を図5に示す。
サルササポゲニン(SAR)、ジオスゲニン(DIOSG)、ジオスシン(DIOS)、ケルセチン、カテキン、カフェ酸(CAF)、クマル酸(COU)、フェルラ酸(FA)、及び没食子酸の神経保護効果の評価
NSP02-29-E001、NSP02-29-E002、及びNSP19-30-E002抽出物の急性解析的分析を行った。いくつかの化合物がこの効果に関与し、相乗的に作用するとみられた。この試験では、単一分子の混合物が、グルタミン酸塩曝露によって損傷させた一次皮質ニューロンに及ぼす神経保護効果を、実施例1に示した方法に従って評価した。
結果を図6に示す。
結果を図7に示す。
結果を図8に示す。
結果を図9に示す。
結果を図10に示す。
結果を図11に示す。
結果を図12に示す。
結果を図13に示す。
結果を図14に示す。
2種又は3種組み合わせの神経保護効果
実施例2において単独で試験した2種又は3種の分子の混合物が、グルタミン酸塩曝露によって損傷させた一次皮質ニューロンに及ぼす神経保護効果を、実施例1に示した方法に従って評価した。またこれらの相乗効果も評価した。
以下の2種組み合わせ組成物をさまざまな濃度で試験した。
- ステロイドサポニンとしてのジオスゲニン(DIOS)と第1のポリフェノール化合物としてのカフェ酸(CAF)又はフェルラ酸(FA)との組み合わせ;及び
- ステロイドサポニンとしてのサルササポゲニン(SAR)と第1のポリフェノール化合物としてのカフェ酸(CAF)又はフェルラ酸(FA)との組み合わせ。
結果を図15及び16に示す。
結果を図17及び18に示す。
以下を用いて3種組み合わせを調製した:
- 0.03~0.3pMのジオスゲニンの投与量、
- 濃度5~50nMのカフェ酸の投与量、及び
- 濃度1~10nMのフェルラ酸の投与量。
(i)0.03pM/5nM/1nM(ニューロン生存率)
(ii)0.03pM/5nM/10nM(両方)
(i)0.03pM/50nM/10nM(ニューロン生存率)
(ii)0.3pM/5nM/1nM(両方)
(iii)0.3pM/5nM/10nM(両方)
(iv)0.3pM/50nM/1nM(両方)
(v)0.3pM/50nM/10nM(両方)。
Claims (8)
- 組み合わせ組成物であって、活性成分として、
a.天然もしくは合成由来のステロイドサポニン、これらの薬学的に許容される塩、又はステロイドサポニンを含有する植物抽出物、及び
b.第1のポリフェノール化合物としてカフェ酸、及び
c.第2のポリフェノール化合物としてフェルラ酸
を含み、
前記ステロイドサポニンが0.01~15pMの濃度で存在し、カフェ酸が1~100nMの濃度で存在し、かつフェルラ酸が0.5~20nMの濃度で存在し、
前記組み合わせ組成物は、少なくとも1種の薬学的又は栄養補助的に許容される賦形剤をさらに含み、
前記組み合わせ組成物は、神経変性疾患又は状態を有する患者の神経変性疾患又は状態の予防、抑制、遅延、又は治療に用いるためのものであり、
前記ステロイドサポニンは、ジオスゲニン、サルササポゲニン、及びジオスシン、プロトジオスシン、イコゲニン、Me―プロトジオスシン、及びジオスコレシドEから選択されるこれらの天然誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される、組み合わせ組成物。 - 前記ステロイドサポニン/カフェ酸/フェルラ酸のモル比が0.03/5000/1000~10/50000/10000の間にある、請求項1に記載の組み合わせ組成物。
- 前記植物抽出物が、Dioscoreaceae、Asparagaceae、Smilacaceae、Fabaceaeからなる群から選択される科の植物、及びこれらの混合物から得られるエタノール抽出物である、請求項1又は2に記載の組み合わせ組成物。
- 薬剤又は栄養補助食品組成物として使用するための、請求項1~3のうちいず
れか一項に記載の組み合わせ組成物。 - 前記組み合わせ組成物が、経口投与、局所投与、経皮投与、非経口投与、及びこれらの組み合わせに好適である、請求項1~4のうちいずれか一項に記載の組み合わせ組成物。
- 前記組成物が、顆粒、粉末、シロップ、溶液、懸濁液、エアロゾル、錠剤、カプセル、トローチ、丸剤、注射剤、座薬、クリーム、液滴、ゲル、又はパッチに製剤化される、請求項5に記載の組み合わせ組成物。
- 前記神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病(AD)、アルツハイマー型老年認知症(SDAT)、パーキンソン病及びすべてのパーキンソン症候群、レビー小体型認知症、軽度認知障害(MCI)、加齢に伴う記憶障害(AAMI)及び加齢に伴う問題、非認知性神経変性、非認知性神経筋変性、大脳皮質基底核神経節変性、多系統萎縮症、脳萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、核上性麻痺、ニーマンピック病A型、ピック病、外傷性神経変性、フリートライヒ運動失調症、脊髄小脳失調症2型、ファール症候群、ジュベール症候群、ハンチントン病、ポリグルタミン病、歯状核赤核萎縮症、淡蒼球ルイ体萎縮症、球脊髄萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、マシャド・ジョセフ病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、重症筋無力症、ランバート・イートン症、乳児脊髄性筋萎縮症又は進行性脊髄性筋萎縮症、運動感覚神経変性、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、シャルコー・マリー・トゥース病(1型及び4型)、進行性多巣性白質脳症(PML)、白質ジストロフィー疾患、アレキサンダー病、クラッベ病、ツェルウェーガー症候群、カナバン病、ペリツェウス・メルツバッハ病、副腎脊髄ニューロパチー、ならびに遺伝性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチー、及び抗有糸分裂性ニューロパチーを含むニューロパチーからなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ組成物。
- 前記神経変性疾患又は状態が、アルツハイマー病(AD)、アルツハイマー型老年認知症(SDAT)、及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項7に記載の組み合わせ組成物。
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