JP7369208B2 - 標識されたイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成 - Google Patents
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Description
優先権主張
本出願は、２０１９年５月９日に出願された米国仮特許出願第６２／８４５，８４０号および２０１９年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９３７，０６９号に対する３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の利益を主張し、これらはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年５月９日に出願された米国仮特許出願第６２／８４５，８４０号および２０１９年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９３７，０６９号に対する３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権の利益を主張し、これらはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の技術は、一般的に有機合成に関し、より具体的には、同位体標識され、陽電子放射断層撮影法におけるイメージング剤として使用される分子への合成経路に関する。
神経原線維変化（ＮＦＴ）は、アルツハイマー病（ＡＤ）を含むいくつかの神経病理の特徴であると考えられている脳内の沈着物である。ＮＦＴプラークは、凝集した高リン酸化タウタンパク質から構成されている。タウタンパク質は細胞骨格と会合しており、ニューロンの微小管に沿った小胞の輸送に関与している。病的状態下では、タウは高リン酸化されており、老人性プラークにおけるＡβと同様の原線維性外観を有するベータシート凝集体を形成する。いくつかのタウ標的療法は、可溶性タウオリゴマーの細胞間移動を妨害することによって疾患進行を遅らせることを目的とする。患者のタウ負荷を現在および経時的に確実に監視することができる場合、疾患の進行をよりよく理解することができ、そのような治療アプローチを改善することができる。タウ特異的陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングバイオマーカーは、疾患進行を非侵襲的にモニターすることができ、ならびにタウ標的化剤の有効性の直接測定および臨床試験におけるその作用機序の確認を提供することができる（例えば、Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．；Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｎ，（２０１３），７９（６），１０３５－７；ａｎｄ Ｊｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，（２０１１），２６ Ｓｕｐｐｌ．３，１４７－５７参照）。
１つの有望なタウ特異的ＰＥＴイメージングバイオマーカーは、重水素化されているとともに放射性同位体によって標識されている置換ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンである。臨床用途では、放射性同位体１８Ｆは、患者への化合物の投与の直前に前駆体分子に導入される。これに対応して、前駆体は標識化の準備ができて大量に市販されていなければならないので、前駆体の効率的な合成が特に望ましい。
ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミン構造要素は、タウタンパク質プラークを標的とするいくつかの他のＰＥＴイメージング剤においても有用性が見出されており、研究中のタウ分解分子にも組み込まれている。さらに、この足場は、ハンチントン病などの神経変性症状に関連する他のタンパク質を同定するためのＰＥＴイメージング剤として使用されてきた。より一般的には、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンモチーフは、抗神経変性、抗高血圧、抗菌および抗ウイルス活性を示す分子に組み込まれている。
従来、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン誘導体は、アミノ－イミダゾールと、β－位に脱離基を有するエノンまたはエナールとの縮合を介して入手されてきた。このアプローチは、一般的に、イミダゾピリミジン生成物を高収率および良好な異性体選択性で提供するが、利用可能な基質の範囲は、α，β－不飽和アルデヒドおよびケトンに限定される。官能化イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－アミンへのより効率的なアクセスを可能にするためには、他の方法が必要である。
本明細書における背景の説明は、本技術の文脈を説明するために含まれる。これは、言及された物質のいずれかが、本明細書に添付された特許請求の範囲のいずれかの優先日に公開されている、知られている、または共通の一般知識の一部であることを認めるものと解釈されるべきではない。
本出願の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等のその変形は、他の添加剤、成分、整数またはステップを排除することを意図しない。
本開示は、置換イミダゾピリミジン分子、特に特定の位置で重水素化された数の分子の合成を扱う。
特に、本開示は、置換イミダゾピリミジンを高収率で作製することができるカップリングステップを含む。
アミノイミダゾールの選択的Ｎ－リン酸化は、β－エトキシアクリルアミドおよびアミノ－イミダゾールの縮合における異性体選択性を制御してイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンを与える重要な操作要素をもたらす。環内窒素または環外窒素において高度に選択的な（９９：１）リン酸化を提供する条件が開示されている。（ベンゾ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン生成物の２－アミノまたは４－アミノ異性体のいずれかを６４～９５％の収率で単離することができる。
本開示は、式（Ｖ）
の化合物をさらに含む。
特に、化合物（Ｖ）は、重水素原子によって占められているとして示されている位置のそれぞれにおいて３，０００以上の重水素濃縮係数を有し得る。
本開示は、式（ＶＩ）
の化合物をさらに含む。
特に、化合物（ＶＩ）は、重水素原子によって占められているとして示されている位置のそれぞれにおいて３，０００以上の重水素濃縮係数を有し得る。
本開示は、式（Ｉ）
の化合物を合成する方法であって、
式（ＩＩ）
の化合物と式（ＩＩＩ）
の化合物とを、非水溶媒中で、ＰＯＣｌ３およびＥｔ３Ｎの存在下でカップリングさせ、第１の前駆体（Ｉ－Ｐ１）
を得るステップを少なくとも含む、方法をさらに含む。
合成は、Ｉ－Ｐ１のベンゾエート基を除去して、第２の前駆体（Ｉ－Ｐ２）
を得ること、および
Ｉ－Ｐ２のヒドロキシル基をトシル基で置換して化合物（Ｉ）を得ることをさらに含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ｐ１）および（Ｉ－Ｐ２）において、標識された炭素原子（＊）は任意に二重に重水素化されていてよい。
式（ＩＩ）
合成は、Ｉ－Ｐ１のベンゾエート基を除去して、第２の前駆体（Ｉ－Ｐ２）
Ｉ－Ｐ２のヒドロキシル基をトシル基で置換して化合物（Ｉ）を得ることをさらに含み、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ｐ１）および（Ｉ－Ｐ２）において、標識された炭素原子（＊）は任意に二重に重水素化されていてよい。
これより本発明の特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造および式に例示されている。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、改変、および等価物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似または同等である多数の方法および材料を理解するであろう。本発明は、記載される方法および材料に決して限定されない。組み込まれる文献、特許、および同様の資料のうちの１つ以上が、定義される用語、用語の用法、記載される技術等を非限定的に含む、本出願と異なるか、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本出願で使用される命名法は、特に明記しない限り、ＡＣＳスタイルガイドおよびＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｉｓｔ ｏｆ ‘‘Ｓｔａｎｄａｒｄ Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｃｒｏｎｙｍｓ’’（両方ともＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．によって公開された）、ならびにＩＵＰＡＣ系統命名法に基づいている。
定義
化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．にしたがって同定される。
化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．にしたがって同定される。
特に明記しない限り、化合物は、構造が限定されることを意図しない限り、所与の構造のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何（または配座）異性体を含む。例えば、各不斉中心のＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ＺおよびＥ配座異性体、単一立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物が含まれる。特に明記しない限り、本明細書に示される構造の全ての互変異性形態も含まれる。
本明細書の化合物または実施例が特定の塩として示される場合、対応する遊離塩基、ならびに対応する遊離塩基の他の塩（対応する遊離塩基の薬学的に許容され得る塩を含む）が企図されることを理解されたい。
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギーバリアにより相互転換可能な、異なるエネルギーを持つ構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化など、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
特に明記しない限り、本明細書に示す構造は、明示的に同定された任意の同位体濃縮原子に加えて、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、化合物は、重水素もしくはトリチウムによる１つ以上の水素、１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素による炭素、１５Ｎ窒素による窒素、３３Ｓ、３４Ｓもしくは３６Ｓ硫黄による硫黄、または１７Ｏもしくは１８Ｏ酸素による酸素の独立した置換または富化が含まれる。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療薬として有用である。
「重水素化」という用語は、水素原子が分子の１つ以上の位置でその天然存在量を超えるレベルで重水素原子によって置換されていることを意味する。特定の位置が重水素化されている場合、その位置における重水素の存在量は、０．０１５％である重水素の天然存在量よりも実質的に大きいことが理解される。重水素化位置は、典型的には、少なくとも３０００（４５％重水素取り込み）の最小同位体濃縮係数を有する。
本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との間の比を意味する。特定の実施形態において、分子内の所与の位置は、少なくとも３５００（５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施形態において、１００％の重水素取り込みが達成される。
重水素は、種々の公知の試薬および合成技術を用いて本発明の化合物に取り込むことができる。例えば、重水素は、化合物（Ｉ）をもたらす合成のより早い段階でＬｉＡｌＤ４を使用して式（Ｉ）の化合物に取り込むことができる。また、重水素ガスＤ２などの適切な重水素化試薬、およびＨＤＯまたはＤ２Ｏなどの重水素化（または「重」）形態の水を使用した還元、接触水素化または同位体交換等によって式（Ｉ）の化合物に取り込むことができる。
示されている化学名と構造との間に矛盾がある場合、構造が優先される。
本明細書で使用する場合、特に明記しないかぎり、「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味する。
化合物
化合物
本発明は、以下のように、４つの位置で重水素化された化合物（化合物名の接頭辞として「ｄ４」と呼ばれることが多い）を含む。
本明細書の他の箇所に記載されるように、本発明は、そのような化合物の合成方法をさらに含む。
「ｄ４」は、重水素化された位置のそれぞれが、少なくとも３０００、好ましくは少なくとも３５００、さらにより好ましくは少なくとも４０００、さらにより好ましくは少なくとも４５００の濃縮係数を有することを意味することを理解されたい。
合成後、ｄ４－化合物をさらに精製して、各重水素化位置の濃縮係数が効果的に少なくとも５０００以上であることを確実にすることができることをさらに理解されたい。
合成方法
合成方法
以下の実施例における特定の合成スキームによって記載されるように、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物を合成する方法を含み、
式中、星印（＊）で標識された炭素原子は、任意に二重に重水素化されていてもよい。（＊）で示される炭素原子が二重に重水素化されている場合、化合物（Ｉ）は、本明細書の他の箇所に記載されるｄ４－化合物である。
式中、星印（＊）で標識された炭素原子は、任意に二重に重水素化されていてもよい。（＊）で示される炭素原子が二重に重水素化されている場合、化合物（Ｉ）は、本明細書の他の箇所に記載されるｄ４－化合物である。
本明細書の方法は、９５％超（すなわち、Ｄ２／（Ｄ０＋Ｄ１＋Ｄ２）＞９５％であり、式中、Ｄｎは、指定された水素のｎ個が重水素原子で置換された分子を表す）の純度で二重水素化された（「ｄ２」）形態を得ることができる。好ましい実施形態では、純度はｄ２形態の少なくとも９７％である。重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）の品質（すなわち、同位体濃縮係数）は、得られる化合物の実際の純度の背後にある主要な推進力である。重水素原子を分子に導入するために触媒Ｄ２ガスを使用する合成アプローチは、典型的には、９８％を超える純度のｄ２形態を生成することができない。その結果、各置換位置の重水素濃縮係数は、典型的には６３３３．３を超え、好ましくは６４００を超える。
式（Ｉ）の化合物を合成する方法は、第１のステップにおいて、式（ＩＩ）
のアクリルアミド化合物と式（ＩＩＩ）
のアミノ－イミダゾール化合物とを、非水性溶媒中で、ＰＯＣｌ３およびＥｔ３Ｎの存在下でカップリングさせ、第１の前駆体（Ｉ－Ｐ１）
を得ることを含む。
この反応により、ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－アミンまたは（Ｉ－Ｐ１）が、代替異性体であるベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－４－アミンよりも優れた選択性で得られる。
このステップのための非水性溶媒のいくつかの適切な選択肢が存在し、また、カップリングを達成するために他の試薬を適切に同定することができることが当業者には理解されよう。（ＩＩ）および（Ｉ－Ｐ１）における基Ｂｚは、カルボキシフェニル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）を示す。
第２のステップでは、（Ｉ－Ｐ１）のベンゾエート基を除去して、第２の前駆体（Ｉ－Ｐ２）
を得る。
この第２のステップは、ＮａＯＨ等の塩基の存在下で行われ得る。
第３のステップにおいて、Ｉ－Ｐ２のヒドロキシル基をトシル基に置換して、化合物（Ｉ）を得る。トシル化は、任意に、（Ｉ－Ｐ２）をトシレートと反応させた後に酸性化ステップを含み得る。
式（ＩＩ）、（Ｉ－Ｐ１）および（Ｉ－Ｐ２）において、標識された炭素原子（＊）も任意に二重に重水素化されていてよいと仮定されるべきである。第２および第３のステップを達成するために展開される試薬は、標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されているかどうかによって異なり得る。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
を第１の重水素化剤と反応させて、
を生成することとを含む、方法によって合成される。第１の重水素化剤は、ＬｉＡｌＤ４であっても、またはＤ２ガスであってもよい。
次のステップで、ベンゾイル基を（ＩＩ－Ｐ１）のヒドロキシル基に付加して、さらなる中間体
を生成する。
さらなるステップにおいて、Ｂｏｃ保護基を（ＩＩ－Ｐ２）から除去して、塩酸塩（ＩＩ－Ｐ３）
を生成する。
式（ＩＩ）の化合物は、（ＩＩ－Ｐ３）を
または
と反応させることによって形成することができる。
いくつかの実施形態において、化合物（ＩＶａ）は、（ＩＶ）をＳＯＣｌ２と反応させることによって形成される。
（ＩＩ）において標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されているいくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ－Ｐ１）は、
を第２の重水素化剤と反応させて、中間体（ＩＩ－Ｐ０）
を生成し、第１の重水素化剤を（ＩＩ－Ｐ０）と反応させて、（ＩＩ－Ｐ１）を形成することによって作製される。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
をＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）２、Ｎ－メチルイミダゾールおよびＭｅＣＮと反応させることを含む方法によって合成される。
いくつかの実施形態において、リン酸化剤ＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）２は、リン酸水素ジエチルを１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンなどの塩素化剤と反応させることによってインサイチュで形成される。
当業者は、陽電子放出断層撮影などのイメージング技術で使用するためのトレーサー化合物を作製するために、放射性同位体を式（Ｉ）の化合物に導入する様々な方法があることを理解するであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、共に当技術分野で公知の方法にしたがって、トリチウム化（１つ以上のトリチウム原子で標識）しても、またはトシレート官能基を１８Ｆ同位体で置換してもよい。
実施例１：２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
実施例１は、アクリルアミドをリン酸化イミダゾールとコンジュゲート化するステップの使用を含む、２つの位置で重水素化されたトレーサー分子の代表的な合成を記載する。図１は、出発物質を調製するステップを含む、実施例１の合成経路の概要を示す。
ステップ１－チャコール処理
実施例１は、アクリルアミドをリン酸化イミダゾールとコンジュゲート化するステップの使用を含む、２つの位置で重水素化されたトレーサー分子の代表的な合成を記載する。図１は、出発物質を調製するステップを含む、実施例１の合成経路の概要を示す。
ステップ１－チャコール処理
オーバーヘッド撹拌を備えた窒素下の反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｇ、２．３３ｍｏｌ、１．０当量）およびＭＴＢＥ（４８００ｍＬ）を投入した。油の完全な溶解が観察されたら、Ｎｏｒｉｔ（商標）Ａ Ｓｕｐｒａチャコール（１２０ｇ、２０ｗ％）を反応器に投入し、ジャケットを３５～４５℃に加温した。混合物をこの温度で２時間保持し、２３℃に冷却し、次いで、１００．５４ｇのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を含有するブフナー漏斗を通してフィルタにかけた。次いで、漏斗をＭＴＢＥ（１２００ｍＬ）で洗浄した。
この手順を別の６００ｇバッチのｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート上で繰り返し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してフィルタにかけ、ＭＴＢＥ（１２００ｍＬ）で洗浄した後、両方の溶液を合わせ、次いで濃縮して乾燥させ、９７．３３ Ａ％ＨＰＬＣ純度で透明な黄色油状物（１１３７．８９ｇ、１０５．０％）として、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
ステップ２ａ－還元（ＲｕＭＡＣＨＯ）
圧力反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、７７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＭｅ（０．４２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＭＡＣＨＯ（登録商標）（０．４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．０１当量）、次いでＰｈＭｅ（２００ｍＬ）を投入した。次いで、反応器を密封し、雰囲気を真空下で排気し、次いで、重水素ガス（２０ａｔｍ）を３回戻し充填した。次いで、圧力反応器を１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで、反応器を２３℃に冷却し、シリカゲルの短いパッドでフィルタにかけ、ＰｈＭｅでリンスし、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）ピペリジン－１－カルボキシレートを、ＨＰＬＣ純度１００．０ Ａ％で、黄色油状物（１７．０ｇ、９４．５％補正収率）として得た。
ステップ２ｂ－還元（ＬｉＡｌＤ４）
圧力反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、７７．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＭｅ（０．４２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＭＡＣＨＯ（登録商標）（０．４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．０１当量）、次いでＰｈＭｅ（２００ｍＬ）を投入した。次いで、反応器を密封し、雰囲気を真空下で排気し、次いで、重水素ガス（２０ａｔｍ）を３回戻し充填した。次いで、圧力反応器を１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで、反応器を２３℃に冷却し、シリカゲルの短いパッドでフィルタにかけ、ＰｈＭｅでリンスし、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）ピペリジン－１－カルボキシレートを、ＨＰＬＣ純度１００．０ Ａ％で、黄色油状物（１７．０ｇ、９４．５％補正収率）として得た。
ステップ２ｂ－還元（ＬｉＡｌＤ４）
オーバーヘッド撹拌を備えた窒素下の反応器に、無水ＴＨＦ（２０．０Ｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０２０ｇ、７．８５ｍｏｌ、１．０当量）を投入した。次いで、反応器を１～２時間にわたって０～５℃に冷却し、次いで、ＬｉＡｌＤ４（２８７．５ｇ、６．８５ｍｏｌ、０．８７当量）を分割してゆっくりと投入した。（著しいガス発生があったため、注意が必要であった。）試薬の投入が完了したら、反応物を０～５℃で１時間撹拌した。反応の完了を確認した後、内部温度を１５℃以下に維持しながら、Ｈ２Ｏ（２８７ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応をクエンチした（著しいガス発生があったため、注意が必要であった）。次いで、反応器を２０～２５℃に加温し、３０分間撹拌した。４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２８７ｇ、２５０ｍＬ）を反応器に投入し、混合物を再び２０～２５℃で３０分間撹拌した。最後に、Ｈ２Ｏ（８６０ｍＬ）を反応器に投入し、混合物を再び２０～２５℃で３０分間撹拌した。次いで、フィルタにかけた混合物からの層を分離し、水層を廃棄した。Ｎａ２ＳＯ４（２５００ｇ）を、有機層を含む反応器に投入し、混合物を２０～２５℃で２時間撹拌した。次いで、懸濁液をセライトの短パッド（１５００ｇ）を通してフィルタにかけ、次いで、パッドをＴＨＦで別々に３回（１０．０Ｌ）洗浄した。次いで、合わせた有機層および洗液を真空蒸留（ジャケット温度を５５℃に設定）下で濃縮した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）ピペリジン－１－カルボキシレートを、９７．７ Ａ％ＨＰＬＣ純度で、黄色油状物（１８１０ｇ、１００％）として回収し、次のステップで直接使用した。
ステップ３－ベンゾイル化
ステップ３－ベンゾイル化
オーバーヘッド撹拌を装備した窒素下の反応器に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１１１ｇ、９．１２６ｍｏｌ、１．０当量）、トルエン（１６．０Ｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．９Ｌ、１３．６５ｍｏｌ、１．５当量）およびＤＭＡＰ（１０９ｇ、０．８９ｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を投入した。この混合物を撹拌し、次いで、内部温度が５℃未満に達するまでジャケットを－５～５℃に冷却した。塩化ベンゾイル（１．４Ｌ、１１．０２７ｍｏｌ、１．２当量）を、内部温度を５℃未満に維持しながら１時間にわたってゆっくり投入した。試薬の添加が完了したら、反応器を２０～３０℃に加温し、次いで、所望のジャケット温度に達した後、２時間保持した。反応の完了を確認した後、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１１．８Ｌ）を反応器に投入し、１０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水層を排出して廃棄した。次いで、水（１１．８Ｌ）を反応器に投入し、再び１０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水層を排出して廃棄した。次いで、有機層を、ジャケット温度を６５℃に設定して、トルエン（５．７Ｖ）での真空蒸留によって共沸乾燥させた。得られたｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンゾイルオキシ）エチル－２，２－ｄ２）ピペリジン－１－カルボキシレートを９５．６ Ａ％ＨＰＬＣ純度で、１６．０Ｖトルエン溶液として得、次いで、次のステップで直接使用した。
ステップ４－脱保護／塩形成
ステップ４－脱保護／塩形成
オーバーヘッド撹拌を備えた窒素下の反応器に、１－ＰｒＯＨ（５６６０ｍＬ）を投入した。ジャケットを０～５℃に冷却し、次いで、内部温度を５℃未満に維持しながらＡｃＣｌ（２１４１ｍＬ、３０．０８ｍｏｌ、３．３０当量）をゆっくりと投入した。（反応は発熱性であるため、注意が必要であった。）試薬を完全に添加した後、内容物を０～５℃で３０分間保持し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンゾイルオキシ）エチル－２，２－ｄ２）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０６１ｇ、９．１２６ｍｏｌ、１．０当量）をトルエン溶液（１６．０Ｌ）として投入し、次いで、保持フラスコおよび移送ラインをトルエン（４．０Ｌ）で前方洗浄した。次いで、反応器ジャケットを５０℃に加熱し、温度で１時間撹拌した。反応の完了を確認すると、ヘプタンを温度（ジャケット４５～５５℃）で３０分間にわたって自己播種混合物に投入した。貧溶媒を完全に添加した後、内容物を２時間熟成し、次いで、ジャケットを１．５時間にわたって０℃に冷却し、温度で１時間保持した。次いで、スラリーを冷たい状態でフィルタにかけ、予冷した１５％ １－ＰｒＯＨ：８５％ヘプタン（１２．０Ｌ）溶液で０℃で洗浄した。次いで、固体を真空下、２５℃で４８時間乾燥させて、２－（ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２ベンゾエートヒドロクロリドをオフホワイト固体として得た（２１８８ｇ、２ステップにわたる８８％補正収率、９９．７ Ａ％ＨＰＬＣ純度）：ｍｐ １７９～１８０℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４－８．８３（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ｐｐｍ １６６．２，１３３．８，１３０．２，１２９．６，１２９．２，６２．２，４３．３，３４．５，３０．８，２８．６。
ステップ５－アミドカップリング
ステップ５－アミドカップリング
オーバーヘッド撹拌を備えた窒素下の反応器に、２－（ピペリジン－４－イル）エチル－１、１－ｄ２ベンゾエートヒドロクロリド（７００ｇ、２．５７６ｍｏｌ、１．０当量）、（Ｅ）－３－エトキシアクリル酸（３８９ｇ、３．３５ｍｏｌ、１．３当量）、ＩＰＡ（３．５Ｌ、５Ｖ）およびＥｔ３Ｎ（１．８Ｌ、１２．９３２ｍｏｌ、５．０当量）を投入した。次いで、内容物を２０～３０℃で１５分間撹拌し、次いで、温度を３０℃未満に維持しながら、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１．８５Ｌ、３．１０８ｍｏｌ、１．２当量）を１５分間にわたってゆっくり投入した。次いで、反応器ジャケットを４０℃に加熱し、温度で１時間保持した。ＨＰＬＣによる反応完了を確認したら、水（１０．５Ｌ）を２時間にわたって反応器に投入し、次いで、反応器ジャケットを２時間にわたって２０～３０℃に冷却し、次いで、１２時間熟成した。反応混合物をフィルタにかけ、得られたケーキを水：ＩＰＡの３：１混合物（８．０Ｌ）で２回に分けて洗浄した。次いで、洗浄ケーキを４５℃で４４時間乾燥させ、第１のバッチと同様に行った別の７００ｇの反応物と合わせて、（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２ベンゾエートを白色固体として得た（１４５７ｇ、８７％補正収率、９９．３ Ａ％ＨＰＬＣ純度）：ｍｐ １０６～１０９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，６０℃）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８１－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２３℃）δ＝１６５．２，１６４．４，１５９．９，１３２．６，１２９．５，１２８．５，１２８．１，９５．６，６５．９，６１．５，４２．７，３３．９，３２．２，３１．５，１３．９。
ステップ６－ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダート
ステップ６－ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダート
窒素下の反応器に、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（０．７８８２ｋｇ、６．００２ｍｏｌ、１．００当量）、続いてＭｅＣＮ（５．３３３Ｌ）を投入した。次いで、この混合物にｎ－メチルイミダゾール（０．６６９３ｋｇ、８．１０３ｍｏｌ、１．３５当量）を添加し、続いてＭｅＣＮ（０．４６０Ｌ）を添加して反応容器をすすいだ。次いで、このスラリーを２０℃で最低１５分間撹拌した。次いで、内部温度を３０℃未満に維持しながら、ＣｌＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２（１．４０７０ｋｇ、８．１５４ｍｏｌ、１．３５当量）を１時間にわたって滴加した。ＣｌＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２の添加が完了したら、ＭｅＣＮ（０．４５５Ｌ）を添加して反応容器をすすいだ。次いで、このスラリーを２０℃で最低１２時間撹拌した。反応が完了したら、容器を最低３０分間にわたって０℃に冷却し、次いで、この温度で最低２時間撹拌した。次いで、この混合物をフィルタにかけ、ウェットケーキをＭｅＣＮ（３．２Ｌ）で２回に分けて洗浄した。固体を真空下４０℃で最低１２時間乾燥させて、ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダートをオフホワイト固体として得た（１．２１４４ｋｇ、補正収率：７３％、９９．５％ ＨＰＬＣ純度）：ｍｐ ２２９℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ １２３．４，１１１．２，６３．４，６３．４，１６．６，１６．６；３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．３１。
ステップ７－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２ベンゾエート
ステップ７－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２ベンゾエート
窒素下の反応器に、ＭｅＣＮ（５．００Ｌ）を投入し、続いて（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２ベンゾエート（１．００ｋｇ、３．００ｍｏｌ、１．０当量）およびジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダート（８８８．５ｇ、３．３０ｍｏｌ、１．１当量）を投入した。ＭｅＴＨＦ（５．００Ｌ）を投入し、続いてＥｔ３Ｎ（１５２．０ｇ、１．５０ｍｏｌ、０．５当量）を投入した。次いで、反応器を－１０～１０℃に冷却し、内部温度を－１０～１０℃に維持しながら、ＰＯＣｌ３（１．０１ｋｇ、６．６０ｍｏｌ、２．２当量）を最低３０分間にわたって添加した。添加が完了したら、次いで、内容物を最低２時間にわたって６５～９５℃に加熱し、反応物を最低１．５時間にわたって８０℃の内部温度で保持した。反応の完了を確認した後、反応器を１５～２５℃に冷却し、次いで、内部温度を３０℃未満に保ちながら、Ｋ２ＣＯ３の２５ｗ／ｗ％溶液（水（５．０Ｌ）をＫ２ＣＯ３（１．６７ｋｇ）と混合し、２０℃で最低１５分間撹拌することによって予め作製された）に最低１５分間にわたって添加した。次いで、これを最低１５分間撹拌した後、層を分離し、水を排出して廃棄した。次いで、この反応溶液を次のステップで直接使用した。
ステップ８－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール
ステップ８－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール
前のステップからの粗製溶液を含む窒素下の反応器に、ＥｔＯＨ（１．９０ｋｇ、６．００ｍｏｌ）中のＮａＯＥｔの２１ｗ／ｗ％溶液を投入した。次いで、反応器を６０～８０℃に加熱し、３０～９０分間撹拌した。反応の完了を確認した後、混合物を真空蒸留により１０Ｌに濃縮した。ＥｔＯＨ（１０．０Ｌ）を添加し、内部温度を５５℃未満に維持しながら定容蒸留を行った。次いで、水（７．５Ｌ）を添加し、温度を６０℃未満に維持しながら定容蒸留を維持した。真空を無効にし、溶液を７時間にわたって５℃に冷却した。ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔの２１ｗ／ｗ％溶液をさらに添加し（３００ｇ、０．７５ｍｏｌ、０．２５当量）、反応物を１．５時間７０～８０℃に加熱した。その後、反応器を７時間にわたって５℃に冷却し、次いで、この温度で最低２時間保持した。混合物をフィルタにかけ、５～１５℃で予冷した３：１水：ＥｔＯＨ溶液（４．０Ｌ）ですすぎ、続いて１５～２５℃で水（４．０Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を真空下４０℃で最低１２時間乾燥させて、２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オールを淡黄色固体として得た（６８４．０ｇ、補正収率：７１％、９７．９％ ＨＰＬＣ純度）：ｍｐ １８６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．６，１１．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５７．８，１５２．１，１４４．１，１３４．２，１２７．７，１２４．０，１１８．９，１１７．０，１１０．１，９５．８，４４．６，３８．７，３２．１，３１．８。
ステップ９－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２４－メチルベンゼンスルホネート
ステップ９－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２４－メチルベンゼンスルホネート
窒素下の反応器に、２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１－ｄ２－１－オール（０．６８７４ｋｇ、２０９９ｍｏｌ、１．０当量）、続いてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５３１ｋｇ、２７６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を投入した。次いで、ＭｅＣＮ（３．４３４Ｌ）を添加し、反応物を最低１５分間撹拌した。次いで、Ｔｓ２Ｏ（１．５０４ｋｇ、４６０７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、続いてＭｅＣＮ（０．６２８Ｌ）を添加して反応容器をすすいだ。次いで、このスラリーを２０℃で１６時間撹拌した。反応完了を確認した後、Ｈ２Ｏ（０．６８７Ｌ）を添加した。次いで、内部温度を３０℃未満に保ちながらＮＭＰ（４．１２４Ｌ）を添加し、完全に添加した後、反応混合物を次いで最低１５分間撹拌した。一方、別の反応器に、２０ｗｔ％のＫ３ＰＯ４水溶液（６．８７Ｌ）を添加した。次いで、粗製反応混合物を塩基性溶液に１～３時間にわたって添加した後、内容物を最低１時間熟成させた。次いで、混合物をフィルタにかけ、ウェットケーキを２回に分けて、水（６．８７４Ｌ）で洗浄した。固体を真空下２０℃で最低２時間乾燥させ、続いて真空下３５℃で最低１２時間乾燥させて、２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１－ｄ２４－メチルベンゼンスルホネートをオフホワイト固体として得た（８８８．２ｇ、補正収率：８９％、９９．３％ ＨＰＬＣ純度）：ｍｐ １５１℃。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １５７．８，１４５．１，１３２．７，１３０．０，１２８．０，１２７．８，１２４．８，１１９．８，１１８．７，１０８．８，１０８．８，９５．５，９５．４，６７．９，４５．２，３５．２，３２．５，３１．７，２１．８。
実施例２：２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ ４－メチルベンゼンスルホネートの合成
実施例２は、４つの位置で重水素化されたトレーサー分子の代表的な合成を記載し、この方法は、アクリルアミドをリン酸化イミダゾールとコンジュゲートするステップを使用する。図２は、種々の出発物質を調製するステップを含む合成経路の概要を示す。
ステップ１－ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダートの調製
実施例２は、４つの位置で重水素化されたトレーサー分子の代表的な合成を記載し、この方法は、アクリルアミドをリン酸化イミダゾールとコンジュゲートするステップを使用する。図２は、種々の出発物質を調製するステップを含む合成経路の概要を示す。
ステップ１－ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダートの調製
窒素下、１５～２５℃のフラスコに、１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオン（５．５５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、０．３１当量）およびＭｅＣＮ（３５．０ｍＬ）を投入した。混合物を均質になるまで撹拌した。次いで、リン酸水素ジエチル（１０．３ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、９．６９ｍＬ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（１５．２ｇ、１５０．２ｍｍｏｌ、２０．９ｍＬ、２．００当量）を添加し、フラスコを８５℃に加熱し、３０分間撹拌し、その時点で沈殿が生じた。次いで、ジャケットを０℃に冷却し、ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）に溶解した１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（１０．０ｇ、７５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）をフラスコに投入した。次いで、反応混合物を１５～２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応の完了を確認すると、反応物を水（１００．０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（２００．０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、フィルタにかけ、次いで、減圧下で濃縮して、化合物ジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダートを褐色固体として得た（１３．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、収率６４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０３，７．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．６７，１．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．７０，０．９８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．００－４．１９（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．０９，０．８６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２－（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドの調製
ステップ２－（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドの調製
（Ｅ）－３－エトキシアクリル酸（４．４０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（４．５１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ、１．００当量）を２５℃で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応の完了を確認した後、混合物を蒸発乾固させ、（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドを黄色油状物として得た（５．１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、収率１００％）。これを、精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ３－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アセティック－２，２－ｄ２酸
ステップ３－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アセティック－２，２－ｄ２酸
窒素下、２０℃で、ＣＤ３ＯＤ（３５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８．０ｇ、１０８．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣＤ３ＯＮａ（１５．５ｇ、２７２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次いで、反応物を１２時間、８０℃に加熱した。反応の完了を確認した後、混合物を蒸発乾固し、次いで、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨを６～７の範囲に調整した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘプタン：酢酸エチル）によって精製し、２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アセティック－２，２－ｄ２酸をオフホワイト固体として得た（２５．０ｇ、２ステップで収率９４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．９６－４．２６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｔ，Ｊ＝１１．６３，３．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０４－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－ヒドロキシエチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレート
ステップ４－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－ヒドロキシエチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレート
次いで、ＴＨＦ（１７５．０ｍＬ）中のＬｉＡｌＤ４（８．５１ｇ、２２４．２ｍｍｏｌ、１１．５ｍＬ、２．２０当量）の溶液に、－１０℃で２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）アセティック－２，２－ｄ２酸（２５．０ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと添加し、出発物質の添加が完了したら、混合物を１０分間撹拌した。反応の完了を確認した後、Ｈ２Ｏ（８．５０ｍＬ）および１５％ ＮａＯＨ（８．５０ｍＬ）を反応物に添加した。次いで、混合物をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油状物として得た（１１．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、収率４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．９８－４．１７（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０１－１．２０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンゾイルオキシ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレート
ステップ５－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンゾイルオキシ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレート
０～１０℃のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（９．９７ｇ、９８．５ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ、２．００当量）およびＴＨＦ（８０．５ｍＬ）の溶液に、ＢｚＣｌ（８．３１ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、６．８７ｍＬ、１．２０当量）を滴加した。次いで、混合物を０～１０℃で１時間撹拌した。反応の完了を確認したら、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３：１石油エーテル：酢酸エチル移動相）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンゾイルオキシ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレートを黄色油状物として得た（１０．５ｇ、収率６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０７－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６－２－（ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエートヒドロクロリド
ステップ６－２－（ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエートヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（１０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（ベンゾイルオキシ）エチル－１，１，２，２－ｄ４）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４Ｍ、３０．０ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、反応の完了を確認した後、反応物を蒸発乾固させ、粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップ７－（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエート
ステップ７－（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエート
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の２－（ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエートヒドロクロリド（８．５２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＥｔ３Ｎ（３．１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、４．３３ｍＬ、１．００当量）の溶液に、０～１０℃で粗製（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリド（５．０２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を０～１０℃で１時間攪拌した。反応の完了を確認したら、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）を添加し、得られた水相をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で３回抽出した。次いで有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、残渣をＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）中でスラリー化し、次いで、フィルタにかけ、（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエート（３．２０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、収率３１％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９３－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．６６－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ），１．００－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ８－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエート
ステップ８－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエート
２－ＭｅＴＨＦ（１３．０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１３．０ｍＬ）中のジエチル（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ホスホロアミダート（２．３０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１０当量）および（Ｅ）－２－（１－（３－エトキシアクリロイル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエート（２．６０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２５℃でＥｔ３Ｎ（３９２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、５３９μＬ、０．５０当量）、次いでＰＯＣｌ３（２．６１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ、２．２０当量）を添加した。次いで、反応物を８０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応の完了を確認したら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００．０ｍＬ）を投入し、得られた水層をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中でスラリー化し、次いで、フィルタにかけた。このスラリープロセスをさらに２回繰り返した。次いで、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエートを黄色固体として得た（０．９００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率２９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．８２（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．０５－１．３４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １６６．２，１５８．３，１５２．５，１４４．６，１３４．８，１３３．７，１３０．３，１２９．５，１２９．２，１２８．２，１２４．５，１１９．４，１１７．５，１１０．６，９６．３，４４．９，３２．９，３２．０。
ステップ９－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オール
ステップ９－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オール
ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４ベンゾエート（０．９００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２５℃で５Ｎ ＮａＯＨ（８８９．９ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱した。反応の完了を確認したら、Ｈ２Ｏ（１００．０ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（１００．０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、粗生成物をＭＴＢＥ（３０．０ｍＬ）中でスラリー化し、フィルタにかけて、２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オールを黄色固体として得た（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率７３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．００－１．２４（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １５８．３，１５２．５，１４４．６，１３４．７，１２８．２，１２４．５，１１９．４，１１７．５，１１０．６，９６．３，４５．２，３２．５，３２．２。
ステップ１０－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４４－メチルベンゼンスルホネート
ステップ１０－２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４４－メチルベンゼンスルホネート
２５℃のＭｅＣＮ（３．００ｍＬ）中の２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１，１，２，２－ｄ４－１－オール（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（１．０９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を投入した。溶液を４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の完了を確認したら、Ｈ２Ｏ（０．５００ｍＬ）およびＮＭＰ（３．００ｍＬ）を添加した。次いで、Ｋ３ＰＯ４（５．００ｍＬ）の２０ｗ％水溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。熟成後、混合物をフィルタにかけ、ケーキをＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、ケーキをＭＴＢＥ（１０．０ｍＬ）中でスラリー化し、フィルタにかけて、２－（１－（ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エチル－１，１，２，２－ｄ４４－メチルベンゼンスルホネートをオフホワイト固体として得た（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率６６％、純度９６．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５９．０，１４８．１，１４５．３，１３５．８，１３２．９，１３０．５，１２８．０，１２７．２，１２６．０，１２３．６，１１２．５，１１２．１，１００．３，６８．３，４６．７，４４．５，３３．５，３１．６，３１．１，２１．４。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）による、Ｃ２４Ｈ２２Ｄ４Ｎ４Ｏ３Ｓについての算出値４５５．２０５０、実測値４５５．２０５６。
本明細書で言及されている全ての参照文献は、その全体が参照により組み込まれる。
前述の記載は、本技術の種々の局面を例示することを意図している。本明細書に提示される例は、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。本発明をここで完全に説明すると、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、多くの変更および改変を行うことができることが当業者には明らかであろう。
Claims (31)
- 式（Ｉ）
の化合物を合成する方法であって、
式（ＩＩ）
の化合物と式（ＩＩＩ）
の化合物とを、非水性溶媒中で、ＰＯＣｌ３およびＥｔ３Ｎの存在下でカップリングさせ、第１の前駆体（Ｉ－Ｐ１）
を得ること、
Ｉ－Ｐ１のベンゾエート基を除去して、第２の前駆体（Ｉ－Ｐ２）
を得ること、および
Ｉ－Ｐ２のヒドロキシル基をトシル基で置換して、化合物（Ｉ）を得ることを含み、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ－Ｐ１）および（Ｉ－Ｐ２）において、標識された炭素原子（＊）が、任意に二重に重水素化されていてよい、方法。 - 前記式（ＩＩ）の化合物が、
を第１の重水素化剤と反応させて、式（ＩＩ－Ｐ１）
の化合物を生成すること、
（ＩＩ－Ｐ１）のヒドロキシル基にベンゾイル基を導入して式（ＩＩ－Ｐ２）
の化合物を生成すること、
（ＩＩ－Ｐ２）からＢｏｃ保護基を除去して、塩酸塩（ＩＩ－Ｐ３）
を生成すること、および
（ＩＩ－Ｐ３）を
または
と反応させて式（ＩＩ）の化合物を生成すること
を含む方法によって合成される、請求項１に記載の方法。 - 前記第１の重水素化剤がＬｉＡｌＤ４を含む、請求項２に記載の方法。
- 前記第１の重水素化剤がＤ２ガスを含む、請求項２に記載の方法。
- 化合物（ＩＶａ）が
をＳＯＣｌ２と反応させることによって形成される、請求項２に記載の方法。
- 前記標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されており、化合物（ＩＩ－Ｐ１）が、
を第２の重水素化剤と反応させて式（ＩＩ－Ｐ０）
の化合物を生成すること、および
前記第１の重水素化剤を（ＩＩ－Ｐ０）と反応させて、ｄ４－（ＩＩ－Ｐ１）を形成すること
によって作製される、請求項２に記載の方法。 - 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、
Ｎ－メチルイミダゾールおよびＭｅＣＮの存在下で
をＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）２と反応させることを含む方法によって合成される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＰＣｌ（Ｏ）（ＯＥｔ）２が、リン酸水素ジエチルを１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンと反応させることによってインサイチュで形成される、請求項７に記載の方法。
- 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、
窒素下で
およびＭｅＣＮを反応器に投入すること、
Ｎ－メチルイミダゾール、続いてＭｅＣＮを混合物に添加すること、および
ＣｌＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２を２０～３０℃の温度で１時間滴加すること
によって形成される、請求項７に記載の方法。 - 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、
窒素下のフラスコに１，３，５－トリクロロ－１，３，５－トリアジナン－２，４，６－トリオンおよびＭｅＣＮを投入すること、
リン酸水素ジエチルおよびＥｔ３Ｎを前記フラスコに添加すること、
前記フラスコを０℃に冷却し、ＴＨＦに溶解した１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンを添加すること、および
前記反応混合物を１５～２５℃に１時間加温すること
によって形成される、請求項７に記載の方法。 - トシレート基を１８Ｆ原子で置換することによって前記式（Ｉ）の化合物を放射性標識することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 化合物（Ｉ－Ｐ１）から前記ベンゾエート基を除去することが、ＮａＯＥｔおよびＥｔＯＨの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記除去することが、窒素下の反応器内で行われる、請求項１２に記載の方法。
- 化合物（Ｉ－Ｐ２）中の前記ヒドロキシル基をトシル基で置換することが、（Ｉ－Ｐ２）をトシレートと反応させた後に塩基化をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- トシレートと反応させることが、ＭｅＣＮ中、窒素下、反応器中で行われ、かつ、
前記塩基化がＮＭＰおよびＫ３ＰＯ４を用いて行われる、請求項１４に記載の方法。 - 前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングさせることが、
窒素下で反応器にＭｅＣＮ、続いて化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）を投入すること、
前記反応器にＭｅＴＨＦおよびＥｔ３Ｎを添加すること、
前記反応器を－１０～１０℃に冷却すること、
前記反応器にＰＯＣｌ３を添加すること、
前記反応器の内容物を最低２時間にわたって、６５～９５℃に加熱すること、
前記反応器の内容物を８０℃で少なくとも１．５時間維持すること、
前記内容物を１５～２５℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３の２５ｗ／ｗ％溶液を添加すること
を含む、請求項１に記載の方法。 - 前記標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されており、ｄ４－（Ｉ－Ｐ１）から前記ベンゾエート基を除去することが、
ｄ４－（Ｉ－Ｐ１）の溶液にＮａＯＨを添加することを含む、請求項１に記載の方法。 - 前記標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されており、ｄ４－（Ｉ－Ｐ２）の前記ヒドロキシル基をトシル基で置換して化合物ｄ４－（Ｉ）を得ることが、
４－メチルベンゼンスルホン酸無水物をＭｅＣＮ中のｄ４－（Ｉ－Ｐ２）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏの溶液に添加すること、および
混合物を４０℃に加熱すること
を含む、請求項１に記載の方法。 - 前記化合物
が、前記化合物をチャコールに通し、得られた油状物をフィルタにかけ、乾燥させることを含む方法によって精製される、請求項２に記載の方法。
- （ＩＩ－Ｐ１）の前記ヒドロキシル基にベンゾイル基を導入することが、
窒素下で、トルエン、Ｅｔ３ＮおよびＤＭＡＰとともに、反応器に化合物（ＩＩ－Ｐ１）を投入すること、および
塩化ベンゾイルを、前記反応器の内部温度を－５～５℃に維持しながら前記反応器にゆっくり投入すること
を含む、請求項２に記載の方法。 - （ＩＩ－Ｐ２）から前記Ｂｏｃ保護基を除去することが、
窒素下で、１－ＰｒＯＨを反応器に投入すること、
ＡｃＣｌを、前記反応器の内部温度を５℃未満に維持しながらゆっくり反応器に投入すること、
化合物（ＩＩ－Ｐ２）をトルエン溶液として前記反応器に投入すること、および
混合物を５０℃に１時間加熱すること
を含む、請求項２に記載の方法。 - （ＩＩ－Ｐ３）を（ＩＶ）と反応させることが、
窒素下、２０～３０℃で、反応器に化合物（ＩＩ－Ｐ３）、（Ｅ）－３－エトキシアクリル酸（ＩＶ）、およびＥｔ３Ｎを投入すること、ならびに
混合物を４０℃に１時間加熱すること
を含む、請求項２に記載の方法。 - 前記式（ＩＩ）の化合物が、（ＩＩ－Ｐ３）を（ＩＶａ）と反応させることによって形成され、（ＩＶａ）が、（ＩＶ）をＤＣＭ中でＳＯＣｌ２と反応させることによって形成される、請求項２に記載の方法。
- 前記標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されており、化合物（ＩＩ－Ｐ２）が、
０～１０℃で１時間、Ｅｔ３ＮおよびＴＨＦ中のＩＩ－Ｐ１の溶液にＢｚＣｌを添加することによって作製される、請求項２に記載の方法。 - 前記標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されており、化合物（ＩＩ－Ｐ２）から前記Ｂｏｃ保護基を除去することが、
ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを、ＥｔＯＡｃ中の（ＩＩ－Ｐ２）の溶液に添加することを含む、請求項２に記載の方法。 - 前記標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されており、ｄ４－（ＩＩ－Ｐ３）を（ＩＶａ）と反応させることが、
（ＩＶａ）をＥＴ３ＮおよびＴＨＦ中のｄ４－（ＩＩ－Ｐ３）に０～１０℃で１時間添加することを含む、請求項２に記載の方法。 - 前記標識された炭素原子（＊）が二重に重水素化されており、前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物とをカップリングさせることが、
２－ＭｅＴＨＦおよびＭｅＣＮ中の化合物（ＩＩＩ）およびｄ４－（ＩＩ）の溶液を形成すること、
Ｅｔ３Ｎ、続いてＰＯＣｌ３を前記溶液に添加すること、
前記溶液を８０℃に４時間加熱すること、ならびに
ＮａＨＣＯ３を前記溶液に添加することを含む、請求項２に記載の方法。 - 窒素下で反応器に、無水ＴＨＦ、前記化合物
、およびＬｉＡｌＤ４が０～５℃で１時間投入される、請求項３に記載の方法。
- 前記重水素ガスが、化合物
、ＮａＯＭｅ、ＲｕＭＡＣＨＯ（登録商標）およびＰｈＭｅを含む圧力反応器に、１００℃の温度および２０気圧で２４時間適用される、請求項４に記載の方法。
- 前記第２の重水素化剤がＣＤ３ＯＤ中のＣＤ３ＯＮａであり、前記第２の重水素化剤との反応が８０℃で１２時間行われる、請求項６に記載の方法。
- 前記第１の重水素化剤がＴＨＦ中のＬｉＡｌＤ４であり、前記反応が－１０℃で行われる、請求項６に記載の方法。
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