JP7369117B2 - スピロチエタンヌクレオシド - Google Patents
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Description
したがって、本発明の一態様は、全ての可能なその立体異性体を含む、式(I)のスピロチエタンヌクレオシド:
塩基は(B-1)、(B-2)、(B-3a)、(B-3b)、(B-4)、及び(B-5)からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロ、メチル、CH2Cl、CH2F、及びN3 からなる群から選択される、
並びにその一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、及びプロドラッグ、
並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供する。
したがって、ヌクレオシドプロドラッグの特定の例としては、5’及び/又は3’カルボン酸エステルを形成するもの、例えば、アルキルカルボン酸エステル及びその誘導体、例えばアミノ酸エステルが挙げられるが、これらに限定されず、例としては、5’-O-イソ酪酸エステル、3’,5’-ジ-O-イソ酪酸エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル、フタリジルエステル、インダニル及びメトキシメチルエステル、O-バリニルエステルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
塩基は(B-1)、(B-2)、(B-3a)、(B-3b)、(B-4)、及び(B-5)からなる群から選択され、
R1は水素、
R4及びR7は、それぞれ独立して水素、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、及びピリジルからなる群から選択され、そのそれぞれが任意選択的に、1、2、又は3つの置換基で置換され、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’からなる群から選択されるか、或いは、
R4及びR7は、それぞれ、任意選択的に、その窒素原子においてC1~C6アルキル又はC1~C6アルキルオキシカルボニルで置換された、且つ/又は任意の利用可能な炭素原子において、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR17R17’からなる群から選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたインドリルであり;
R5、R5’、R10、及びR10’は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか、或いは、
R5及びR5’又はR10、及びR10’は、それらが結合している炭素原子と共にC3~C7シクロアルカンジイル、又は1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環を形成し;
R6は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、フェニル又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR18R18’からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され;
R8は-OR19又は-NR20R20’であり;
R9は、C1~C6アルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、フェニル又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的にそれぞれ独立してハロ及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され;
R11は、水素、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、フェニル又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR23R23’からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され;
R19は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、オキセタニル、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、-CH2-O-(C=O)C1~C6アルキル、及び-CH2-O-(C=O)OC1-C6アルキルからなる群から選択され;
R20は、水素、C1~C6アルキル、及びC3~C7シクロアルキルからなる群から選択され;且つR20’はC1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、及び(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキルからなる群から選択されるか、或いは
-NR20R20’は共にアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し、そのそれぞれが、任意選択的に、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、及び(C=O)-OR21からなる群で置換されてもよく、R21は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、フェニル又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR22R22’からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され;
R2は水素、又は式(b)の基であり、
R12は、C1~C6アルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、フェニル又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的にそれぞれ独立してハロ及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換されるか;或いは
R1及びR2は結合して、式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、
R13及びR13’は、それぞれ独立して水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いは
R13及びR13’は、それらが結合している炭素原子と共に、C3~C7シクロアルカンジイル、又は1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環を形成し;
R14は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、フェニル又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR24R24’からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され;
R15は-OR25又は-NR26R26’であり、式中、
R25は、水素;C1~C6アルキル;それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル、及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換されたC1~C3アルキル;C3~C7シクロアルキル;(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-;-CH2-O-(C=O)C1~C6アルキル;-CH2-O-(C=O)OC1~C6アルキル-;1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環;並びにArからなる群から選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、及びピリジルからなる群から選択され、そのそれぞれが任意選択的に、1、2、又は3つの置換基で置換され、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR27R27’からなる群から選択されるか;或いは、
Arは、任意選択的に、その窒素原子においてC1~C6アルキル又はC1~C6アルキルオキシカルボニルで置換された、且つ/又は任意の利用可能な炭素原子において、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR28R28’からなる群から選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたインドリルであり;
R26は、水素、C1~C6アルキル、及びC3~C7シクロアルキルからなる群から選択され;且つR26’はC1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、及び(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキルからなる群から選択されるか、或いは
-NR26R26’は共にアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し、そのそれぞれが、任意選択的に、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、及び(C=O)-OR27からなる群で置換されてもよく、R27は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、フェニル又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR29R29’からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され;
R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R27、R27’、R28、R28’、R29、及びR29’はそれぞれ水素及びC1~C6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、メチル、CH2Cl、CH2F、及びN3からなる群から選択される、化合物と、その立体異性体と;
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
は、プロリン残基、好ましくはL-プロリン残基を形成する。
式(I)の化合物の亜群は、
(a)R4が、任意選択的に、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’から選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されるフェニルであるか、又はR4が、任意選択的に、ハロ、C1~C6アルキル、若しくはC1~C6アルコキシで置換されるナフチルであるか、又はR4がインドリルであり;
(b)R4が、任意選択的に、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’から選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されるフェニルであるか、又はR4がナフチルであるか、又はR4がインドリルであり;
(c)R4が、任意選択的に、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’から選択される1若しくは2つの置換基で置換されるフェニルであるか、又はR4がナフチルであるか、又はR4がインドリルであり;
(d)R4が、任意選択的に、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C3~C6アルケニル、及びC1~C6アルコキシから選択される1若しくは2つの置換基で置換されるフェニルであるか、又はR4がナフチルであり;
(e)R4が、任意選択的に、ハロ、又は1若しくは2つのC1~C6アルキルラジカルで置換されるフェニルであるか、又はR4がナフチルであり;
(f)R4がフェニル、ハロフェニル、ジ-C1~C4アルキルフェニル、又はナフチルであり;
(g)R4がフェニルであり;
(h)R4がナフチルである、本明細書で定義される式(I’)の化合物、又は式(I’)の化合物の亜群である。
(a)R5がメチルでありR5’がメチルであるか;又は
(b)R5が水素であり、R5’がフェニル若しくはC1~C6アルキル、特にC1~C4アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、若しくはイソブチルである、本明細書で定義される式(I’)の化合物又は式(I’)の化合物の亜群である。式(I)の化合物の亜群は、
部分がグリシル、ジメチルグリシル、α-アミノブチリル、フェニルグリシン、イソロイシル、アラニル、フェニルアラニル、又はバリルである(それぞれGly、Dmg、ABA、Phg、Ile、Ala、Phe、又はVal;特にL-ABA、L-Phg、L-Ile、L-Ala、L-Phe、又はL-Val)、本明細書で定義される式(I’)の化合物、又は式(I’)の化合物の亜群である。
部分が構造
を有し、式中R5が水素であり、R5’が水素、フェニル、C1~C6アルキル、ベンジルであるか、又は
R5が水素であり、R5’が水素、若しくはC1~C6アルキルであり、
R5が水素であり、R5’がC1~C2アルキルであり、
R5が水素であり、R5’がメチルである、本明細書で定義される式(I’)の化合物、又は式(I’)の化合物の亜群である。
(a)R6が、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR18R18’から選択される1、2、又は3つの置換基で置換されたC1~C6アルキル、ベンジル、又はフェニルであり、R18が水素であり、R18’が水素、若しくはC1~C6アルキルであり;
(b)R6がC1~C6アルキル又はベンジルであり;
(c)R6が、C1~C6アルキルであり;
(d)R6が、C1~C4アルキルであり;
(e)R6が、メチル、エチル、又はt-ブチルであり;
(f)R6が、C3~C7シクロアルキルである、本明細書で定義される式(I’)の化合物、又は式(I’)の化合物の亜群の化合物である。
R4がフェニル、ハロフェニル、ジ-C1~C4アルキルフェニル、又はナフチルであり;
R5及びR5’がそれぞれ独立して水素、C1~C6アルキル、ベンジル、又はフェニルであり;
R6がC1~C6アルキルである、本明細書で定義される式(I’)の化合物、又は式(I’)の化合物の亜群の化合物である。
R15は-OR25であり、式中、R25は、水素、C1~C6アルキル、フェニル、C3~C7シクロアルキル、並びにそれぞれ独立して、フェニル、ナフチル、C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル、及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換されたC1~C3アルキルからなる群から選択される。別の実施形態では、R25はC1~C6アルキル、又はフェニル、C 1 ~C 2 アルキルオキシ、又はC 3 ~C 7 シクロアルキルで置換したC1~C2アルキルである。更なる実施形態では、R25はC3~C7シクロアルキル、より具体的にはシクロペンチルである。更なる実施形態では、R25はC2~C4アルキル、より具体的にはi-プロピルである。
R1は、水素、
式(a-1)の基、式(a-2)の基、及び式(a-3)の基からなる群から選択され、式中、
R4及びR7はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルであり、そのそれぞれが任意選択的に、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され、R16及びR16’はそれぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキルから選択されるか;或いはR4及びR7はそれぞれ独立してインドリルであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR5及びR5’は、それらが結合している炭素原子と共にC3~C7シクロアルカンジイルを形成し;
R6は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され;
R8は、-OR19又は-NR20R20’であり、式中R19はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R20は水素であり、R20’はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R9はC1~C6アルキルであり;
R2は水素又は式(b)の基であり、式中R12はC1~C6アルキルであるか;或いは
R1及びR2は結合して、式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、式中、
R13及びR13’は、それぞれ独立して水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR13及びR13’は、それらが結合している炭素原子と共にC3~C7シクロアルカンジイルを形成し;
R14は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され;
R15は-OR25又は-NR26R26’であり、式中、R25は、C1~C6アルキル、フェニル、C3~C7シクロアルキル、並びに、それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル、及び、C1~C6アルキルオキシからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されたC1~C3アルキルからなる群から選択され;R26は水素であり;R26’は、C1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルである、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
塩基は(B-1)、(B-2)、及び(B-3a)からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロ、及びN3からなる群から選択される。
塩基は(B-1)、(B-2)、及び(B-3a)からなる群から選択され;
R1は、水素、
式(a-1)の基、式(a-2)の基、及び式(a-3)の基からなる群から選択され、式中、
R4及びR7はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルであり、そのそれぞれが任意選択的に、それぞれが独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’からなる群から選択される1、2、又は3つの置換基で置換され、R16及びR16’はそれぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキルから選択されるか;或いはR4及びR7はそれぞれ独立してインドリルであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR5及びR5’は、それらが結合している炭素原子と共にC3~C7シクロアルカンジイルを形成し;
R6は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され;
R8は、-OR19又は-NR20R20’であり、式中R19はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R20は水素であり、R20’はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R9はC1~C6アルキルであり;
R2は水素又は式(b)の基であり、式中R12はC1~C6アルキルであるか;或いは
R1及びR2は結合して、式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、式中、
R13及びR13’は、それぞれ独立して水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR13及びR13’は、それらが結合している炭素原子と共にC3~C7シクロアルカンジイルを形成し;
R14は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され;
R15は-OR25又は-NR26R26’であり、式中、R25は、C1~C6アルキル、フェニル、C3~C7シクロアルキル、並びに、それぞれ独立して、フェニル、ナフチル、C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル、及び、C1~C6アルキルオキシからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されたC1~C3アルキルからなる群から選択され;R26は水素であり;R26’は、C1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、及びN3からなる群から選択される、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
塩基は(B-1)、(B-2)、及び(B-3a)からなる群から選択され;
R1は、水素、
式(a-1)の基、式(a-2)の基、及び式(a-3)の基からなる群から選択され;式中、
R4及びR7はそれぞれ独立してフェニル又はナフチルであり、そのそれぞれが任意選択的に1つのハロ置換基で置換され;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R6はC1~C10アルキルであり;
R8は、-OR19又は-NR20R20’であり、式中R19はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R20は水素であり、R20’はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R9はC1~C6アルキルであり;
R2は水素又は式(b)の基であり、式中R12はC1~C6アルキルであるか;或いは
R1及びR2は結合して、式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、式中、
R13及びR13’は、それぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R14はC1~C10アルキルであり;
R15は-OR25又は-NR26R26’であり、式中、R25は、水素、C1~C6アルキル、及びC3~C7シクロアルキルからなる群から選択され;R26は水素であり;R26’は、C1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、及びN3からなる群から選択される、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
塩基は(B-1)、(B-2)、及び(B-3a)からなる群から選択され;
R1は、水素、
式(a-1)の基、式(a-2)の基、及び式(a-3)の基からなる群から選択され;式中、
R4及びR7は、それぞれ任意選択的に1つのハロ置換基で置換されるフェニルであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R6はC1~C10アルキルであり;
R8は-OR19であり、式中R19はC1~C6アルキルであり;
R9はC1~C6アルキルであり;
R2は水素又は式(b)の基であり、式中R12はC1~C6アルキルであるか;或いは
R1及びR2は結合して、式(c-2)の二価ラジカルを形成し、式中、
R13及びR13’は、それぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R14はC1~C10アルキルであり;
R15は-OR25又は-NR26R26’であり、式中、R25はC3~C7シクロアルキルであり、R26は水素であり、R26’はC3~C7シクロアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、及びN3からなる群から選択される、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
水素、
及び式(a-1)の基からなる群から選択され
るか、或いはR1及びR2は結合して、式(c-2)の二価ラジカルを形成する。
塩基は(B-1)、(B-2)、及び(B-3a)からなる群から選択され;
R1は、
又は式(a-1)の基であり、式中、
R4は、任意選択的に1つのハロ置換基で置換されるフェニルであり;
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキル、特にメチルからなる群から選択され;
R6はC1~C10アルキル、特にi-プロピル又はn-ブチルであり;
R2は水素であり;且つ
R3は、水素、ハロ、特にフルオロ、及びN3からなる群から選択される、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
塩基は(B-1)であり;R1は式(a-1)の基であり;R2は水素であり;R3は水素又はN3であるか;或いは
塩基は(B-2)であり;R1は水素又は式(a-1)の基であり;R2は水素であり;R3はハロ、特にフルオロであり;式中、
R4は、任意選択的に1つのハロ置換基で置換されるフェニルであり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキル、特にメチルからなる群から選択され;
R6はC1~C10アルキル、特にi-プロピルである、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
塩基は(B-1)であり;
R1は式(a-1)の基であり、式中、
R4は、任意選択的に1つのハロ置換基で置換されるフェニルであり、
R5及びR5’は、それぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキル、特にメチルからなる群から選択され;
R6はC1~C10アルキル、特にi-プロピル又はn-ブチルであり;
R2は水素であり;
R3は、水素又はハロ、特にフルオロである、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
塩基は(B-1)、(B-2)、及び(B-3a)からなる群から選択され;
R1は、
であり、R2は水素であり、R3は水素、ハロ、特にフルオロ、及びN3からなる群から選択される、化合物と、
その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。
これは、炭素を持つR5において(ここでR5とR5’とは異なる)、及びリン原子においてキラリティーを有し得る。リン中心は、RP若しくはSP、又は、ラセミ体を含むこうした立体異性体の混合物として示されてもよい。キラルリン中心及びキラル炭素原子から生じるジアステレオ異性体も存在し得る。式(I)、特に式(I’)の化合物は、1’、3’、4’、及び5’位に確定した立体配置を有するが、2’-位、又は例えば存在する場合はホスホルアミデート基のリン原子においては有さずに示される。こうした化合物の絶対立体配置は、例えばX線回折若しくはNMR、及び/又は既知の立体化学の出発物質からの推定等の、当該技術分野で既知の方法を用いて決定することができる。本発明による医薬組成物は、特定の式(I)又は(I’)の化合物の示される立体異性体の立体異性的に純粋な形態を含むことが好ましい。
特に、
の構造式の5’-三リン酸エステルの薬学的に許容可能な塩、並びに5’-二リン酸エステル及び5’-一リン酸エステル誘導体の薬学的に許容可能な塩を含むことが意図され、式中、塩基R2及びR3は本明細書で定義されるとおりであり、具体的には、R2は水素である。
スキーム1
一般的に、本明細書ではそれぞれ式(I’-a1)又は(I’-a2)の化合物と称される、R1がホスホルアミデート又はリン酸塩である、本発明の範囲による式(I)、特に式(I’)の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製することができる。上記のスキームでは、全ての可変要素は本発明の範囲に従って定義される。
(i):ピリジンを用いて前処理し、続いて得られた生成物を、例えばメチルイミダゾールなどの好適な塩基の存在下で、例えば乾燥ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で濃縮及び懸濁して、例えば室温などの好適な温度で、好適なホスホルアミドクロリデート(phosphoramidochloridate)又はホスホクロリデート(phosphorochloridate)と反応させる。
スキーム1中で参照されるホスホルアミドクロリデート又はホスホクロリデート試薬は、市販されているか、又は当業者に既知の手順で合成可能であるかのいずれかであり、例えば、工程(i)で言及される好適なホスホルアミドクロリデートの合成は、DIPEAなどの塩基の存在下で式(III)のアルコールをPOCl3と反応させ、二塩化ホスホリル(IV)を得て、これを更に式(V)のアミノ酸と反応させて所望のホスホルアミドクロリデート(VI)を産生することにより調製可能である。
R2及びR3が水素であり、塩基がウラシルである、本明細書では(1)と称される式(II)の中間化合物は、以下の反応スキーム3に従って調製可能であり、ここでPMBはp-メトキシベンジルを意味し、Msはメタンスルホニルを意味する。
(i)例えば室温などの好適な温度での例えばTHFなどの好適な溶媒中の(4-メトキシフェニル)メタンチオール;混合物を例えばKHMDS又はNaHなどの好適な塩基の存在下で例えば-40℃などの好適な温度に冷却;カラムクロマトグラフィ
(ii)例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばジエチルエーテルなどの好適な溶媒中、例えば0℃などの好適な温度で;
(iii)例えばメシルなどの脱離基の形成に好適な条件下、例えば室温などの好適な温度で、例えばピリジンなどの好適な塩基/溶媒系の存在下で、塩化メタンスルホニルなどの好適な薬剤との反応によって;
(iv)PMB保護基を切断するのに好適な反応条件下、例えば0℃などの好適な温度で、例えばフェノールなどの好適な溶媒の存在下で、例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下で、例えば酢酸水銀(II)などの好適な試薬との反応によって;
(v)例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、室温などの好適な温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で;
(vi)例えば室温などの好適な温度で、続いて50℃で反応を完了させるのに十分な期間、例えば式(6)の化合物を、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えばフッ化アンモニウムなどのフッ化物の供給源に供することなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で。
あるいは、本明細書では式(11)、(18)、及び(17)の化合物と称される、R3が水素又はフルオロであり、R1及びR2が水素であり、塩基がウラシル、シトシン、又は例えばジメトキシトリチル保護基(DMT)で保護されたシトシンなどの保護シトシンである、式(II)の中間化合物を、以下の反応スキーム4に従って調製することもできる。
(i)室温などの好適な温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、トリフェニルホスフィン及びピリジンなどの好適な塩基の存在下でのヨウ素との反応により;
(ii)還流などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えばナトリウムメトキシドなどの好適な塩基との反応により;
(iii)例えば-15℃などの好適な温度で、例えばアセトニトリルとテトラヒドロフランとの混合物などの好適な溶媒中、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、続いて、N-ヨードスクシンイミドとの反応により、続いて、0℃、続いて室温などの好適な温度で、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの触媒の存在下で、塩化ベンゾイルとの反応により;
(iv)例えば120℃などの好適な温度で、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、例えば15-クラウン-5などの錯化剤の存在下でのナトリウムベンゾエートとの反応により;
(v)例えば室温などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば式(10)の化合物をアンモニアに晒すことなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で;
(vi)例えば0℃などの好適な温度で、続いて室温にして、例えばトルエンなどの好適な溶媒中で、例えばピリジンなどの好適な塩基の存在下で、例えば無水イソ酪酸と反応させることなどによる、保護アルコールを形成するのに好適な条件下で;
(vii)~(viii):例えば室温などの好適な温度で、トリエチルアミンなどの好適な塩基及び4-(ジメチルアミン)ピリジンなどの触媒の存在下で、例えば2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドなどの好適な試薬と反応させることにより、続いてアンモニアと反応させることにより;
(ix)例えば室温などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば式(10)の化合物をアンモニアに晒すことなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で;
(x);例えば室温などの好適な温度で、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの触媒の存在下で、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、反応を完了させるのに十分な期間、1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサンと反応させることにより、続いて激しく攪拌してアンモニアと反応させることにより;
(xi):例えば室温などの好適な温度で、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、硝酸銀及び2,3,5-トリメチルピリジンの存在下で、例えば4,4’-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)などの保護基剤と反応させることにより;
(xii):例えば室温などの好適な温度で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば、式(16)の化合物を、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、例えばTBAFなどのフッ化物の供給源に供することなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で;
(xiii):例えば室温などの好適な温度で、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、例えば、式(17)の化合物を、例えばトリフルオロ酢酸などの酸に供することなどによる、アミノ保護基を切断するのに好適な条件下で;
(xiv):例えば室温などの好適な温度で、トリエチルアミンなどの好適な塩基及び4-(ジメチルアミン)ピリジンなどの触媒の存在下で、例えば2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリドなどの好適な試薬と反応させることにより、続いてアンモニアと反応させることにより;
(xv):例えば室温などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば式(19)の化合物をアンモニアに晒すことなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で。
あるいは、本明細書では式(22)の化合物と称される、R3がアジドであり、塩基がウラシルである式(II)の中間化合物(式中、PG及びPG’が例えばベンゾイルなどの好適なアルコール保護基を表す)を、以下の反応スキーム5に従って調製することができる。
(i)室温などの好適な温度で、THFなどの好適な溶媒中で、N-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリド及びNMMの存在下で、反応を完了させるのに十分な期間、アジ化ナトリウムと反応させることにより、続いて室温などの好適な温度で、約5時間などの十分な期間、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中にヨウ素を添加することにより、続いてガスの発生が観察されなくなるまでN-アセチル-システインを添加し、且つ飽和水性Na2S2O3を添加することにより;
(ii)例えば0℃などの好適な温度で、例えばTHFなどの好適な溶媒中で、例えばEt3Nなどの好適な塩基、及びDMPなどの触媒の存在下で、例えば塩化ベンゾイルと反応させ、続いて室温にすることなどによる、保護アルコールを形成するのに好適な条件下で;
(iii)例えば120℃などの好適な温度で例えばDMFなどの好適な溶媒中で、15-クラウン-5などの錯化剤の存在下で、例えば12時間などの、反応を完了させるのに十分な期間、例えばナトリウムベンゾエートと反応させることなどによる、保護アルコールを形成するのに好適な条件下で;
(iv)例えば室温などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば式(22)の化合物をアンモニアに晒すことなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で。
本明細書では式(I’-a3)の化合物と称される、R1及びR2が結合して環状リン酸塩又はホスホルアミデートタイプの基又はその誘導体を形成する、式(I)又は(I’)の化合物を、以下の反応スキーム6に従って調製することができる。
(i)ピリジンを用いて前処理し、続いて得られた生成物を、室温などの好適な温度で、DCMなどの好適な溶媒中で、適切なホスホクロリデート又はホスホルアミドクロリデートを用いて、反応を完了させるのに十分な期間N-メチルイミダゾールと反応させることにより、続いて、例えば室温などの好適な温度で、例えばTHFなどの好適な溶媒の存在下で、反応を完了させるのに十分な期間、tBuOKなどの好適な塩基を用いて処理することにより、濃縮及び処理する。
(i)例えば室温などの好適な温度で、例えばDMFなどの好適な溶媒中で、例えばイミダゾールなどの塩基の存在下で、反応を完了させるのに十分な期間、グアノシンを1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサンと反応させることにより;
(ii)例えば0℃などの好適な温度で、DCMなどの好適な溶媒中で、デス・マーチン・ペルヨージナンと反応させることにより;
(iii)室温などの好適な温度で、20℃などの好適な溶媒中で、好適なアルキルトリフェニルホスファニリデンアセテートと反応させることにより;
(iv)例えば室温などの好適な温度で、例えばTHFなどの好適な溶媒中の(4-メトキシフェニル)メタンチオールと反応させ;続いて例えばKHMDSなどの好適な塩基の存在下で、例えば-40℃などの好適な温度に冷却することにより;
(v)室温などの好適な温度で、ピリジンなどの好適な溶媒中で、無水イソ酪酸と反応させることにより、続いてTEAを添加して、最終的に、反応を完了させるのに十分な時間、温度を例えば80℃に上昇させることにより;
(vi)例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばTHFなどの好適な溶媒中、例えば0℃、続いて室温などの好適な温度で;
(vii)例えばメシルなどの脱離基の形成に好適な条件下、例えば室温などの好適な温度で、例えばピリジンなどの好適な塩基/溶媒系の存在下で、塩化メタンスルホニルなどの好適な薬剤との反応によって;
(viii)PMB保護基を切断するのに好適な反応条件下で、例えば0℃などの好適な温度で、過剰フェノールの存在下で、溶媒として用いられる例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下で、例えば酢酸水銀(II)などの好適な試薬を用いた反応によって、続いて0℃で1,4-ジメルカプトブタン-2,3-ジオールを添加することによって;
(ix)例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下で、室温などの好適な温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で;
(x)例えば室温などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば式(32)の化合物をアンモニアで処理することなどによる、アミノ保護基を切断するのに好適な条件下で;
(xi)例えば室温などの好適な温度で、続いて50℃で反応を完了させるのに十分な期間、例えば式(33)の化合物を、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えばフッ化アンモニウムなどのフッ化物の供給源に供することなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で。
(i)例えば室温などの好適な温度で、例えばDMFなどの好適な溶媒中で、例えばイミダゾールなどの塩基の存在下で、反応を完了させるのに十分な期間、アデノシンを1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサンと反応させることにより;
(ii)室温などの好適な温度で、ピリジンなどの好適な溶媒中で、TMSなどの好適な酸素保護基を用いて、アミン基は、パラメトキシベンゾイル基などの好適な保護基を用いて保護されることにより。
(iii)例えば0℃などの好適な温度で、DCMなどの好適な溶媒中で、デス・マーチン・ペルヨージナンと反応させることにより;
(iv)室温などの好適な温度で、20℃などの好適な溶媒中で、好適なアルキルトリフェニルホスファニリデンアセテートと反応させることにより;
(v)例えば室温などの好適な温度で、例えばTHFなどの好適な溶媒中で、3-メルカプトプロパンニトリルと反応させ;続いて例えばNaHなどの好適な塩基の存在下で、例えば0℃などの好適な温度に冷却することにより;
(vi)例えば水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばTHFなどの好適な溶媒中、例えば-60℃などの好適な温度で;
(vii)例えばメシルなどの脱離基の形成に好適な条件下で、例えば室温などの好適な温度で、例えばピリジンなどの好適な塩基/溶媒系の存在下で、続いて、-78℃などの好適な温度で、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、例えばテルブトキシドカリウムなどの好適な塩基の存在下で、塩化メタンスルホニルなどの好適な薬剤を用いた反応によって;
(viii)例えば室温などの好適な温度で、反応を完了させるのに十分な期間、例えば、式(40)の化合物を、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えばフッ化アンモニウムなどのフッ化物の供給源に供することなどによる、アルコール保護基を切断するのに好適な条件下で;
(ix)例えば70℃などの好適な温度で、例えばメタノールなどの好適な溶媒中で、例えば式(41)の化合物をアンモニアで処理することなどによる、アミノ保護基を切断するのに好適な条件下で;
本発明の化合物は、フラビウイルス科ウイルス及び/又はアルファウイルス、特にHCV、デング、及び/若しくは、チクングンヤウイルス、並びに/又はシンドビスウイルス、並びに/又はセムリキ森林ウイルスに対する活性を示すことが判明した。
したがって、一実施形態では、本発明は、HCV感染の治療又は予防(又は治療若しくは予防のための薬剤の製造)に使用するための、式(I)の化合物と、そのリン酸塩及びプロドラッグと、その薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物と、を提供する。後者としては、肝硬変に繋がる進行性肝線維症、炎症及び壊死、末期肝疾患、並びにHCCが挙げられる。
予備HPLCによる精製を、以下の方法に従って実施した。
方法A:固定相:Uptisphere C18 ODB-10μm、200g、5cm、移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN
方法B:固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-10μm、30×150mm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN
方法C:固定相:RP SunFire Prep C18 OBD-10μm、30x150mm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、CH3CN
方法D:固定相:RP XBridge Prep C18 ODB-5μm、30x250mm;移動相:0.25%NH4HCO3水溶液、MeOH
混合物を-40℃に冷却し、続いてKHMDS(1M、495.7mL、495.7mmol)を滴下した。得られた白色粘性液体を30分間攪拌し、続いてTHF(1L)中の中間体1(250g、450.6mmol)を-40℃で添加した。反応混合物を徐々に20℃まで温めてから2時間攪拌した。1NのHCl(2L)水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、続いてEtOAcで抽出した(2x2L)。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液(2L)、ブライン(2L)で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(PE/EA=20/1~3/1)で精製し、無色油としての化合物2bを産生した(159g、50%)。
m/z=710(M+H)+;1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.4Hz,2H),6.28(s,1H),5.66-5.63(m,1H),5.34-5.30(m,1H),4.41-4.23(m,1H),4.19-4.04(m,5H),3.80-3.78(m,4H),3.23-3.19(m,1H),2.92(d,J=16.4Hz,1H),1.30-0.86(m,51H)。
0℃の窒素下で水素化アルミニウムリチウム(4g、105mml)をジエチルエーテル(1.5L)中に懸濁させ、続いてエーテル(200mL)中の中間体2b(50g、70mmol)を0℃で徐々に添加した。得られた白色混濁液を20℃で16時間攪拌した。1NのHCl(1L)水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、続いてEtOAcで抽出した(2x1L)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(PE/EA=10/1~1/1)で精製し、無色油としての化合物3を産生した(27.8g、60%)。
m/z=668(M+H)+;1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),6.35(s,1H),5.73(d,J=8Hz,1H),4.36-3.91(m,12H),3.79(s,3H),2.23-2.20(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.11-0.97(m,30H)。
25℃の窒素下で中間体3(50g、75mmol)をピリジン(500mL)に溶解させ、続いて25℃で塩化メシル(12.8g、112.5mmol)を徐々に添加した。得られた黄色溶液を25℃で16時間攪拌した。1NのHCl(1L)水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、続いてEtOAcで抽出した(2x1L)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(PE/EA=10/1~1/1)で精製し、無色油としての化合物4を産生した(43g、78%)。
m/z=746(M+H)+
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),6.87-6.85(m,2H),6.27(s,1H),5.77-5.74(m,1H),4.55-4.53(m,2H),4.38-4.02(m,8H),3.79(s,3H),2.95(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.12-1.01(m,31H)。
25℃のTFA(250mL)中の中間体4(62g、83.2mmol)に、酢酸水銀(53g、166.4mmol)及びフェノール(39.1g、416mmol)を0℃で徐々に添加した。得られた暗赤色溶液を0℃で1時間攪拌した。1,4-ジメルカプトブタン-2,3-ジオール(25.6g、166.4mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を10分間攪拌し、続いてcelite(登録商標)で濾過し、酢酸エチル(1L)で洗浄した。重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってpHを7に調整した。得られた混合物をcelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで抽出した(2x1L)。有機層を、25℃でNa2SO4上で乾燥させ蒸発させて、褐色油としての中間体5(64g、粗生成物)を得た。
20℃の窒素下で中間体5(57g、91mmol)をTHF(500mL)に溶解させた。得られた混合物を0℃で攪拌し、続いて水素化ナトリウム(3.6g、135mmol)を徐々に添加した。反応混合物を20℃で16時間攪拌した。1NのHCl(1L)水溶液を添加して反応混合物をクエンチし、続いてEtOAcで抽出した(2x1L)。有機層をNa2SO4上で乾燥させ蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(PE/EA=10/1~5/1)で精製し、無色油としての化合物6を産生した(18.3g、46%、2工程)。
m/z=529(M+H)+
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),6.58(s,1H),5.69(d,J=8Hz,1H),4.20-4.17(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.54-3.51(m,1H),3.33-3.32(m,1H),2.96-2.87(m,2H),2.85-2.69(m,1H),1.17-0.98(m,30H)。
20℃の窒素下で中間体6(50g、94.5mmol)をメタノール(500mL)に溶解させた。フッ化アンモニウム(10.5g、283.6mmol)を20℃で添加した。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、続いて減圧下で溶媒を除去した。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH:100/1~10/1)で精製し、白色固体として7を産生した(11.2g、42%)。
m/z=287(M+H)+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(d,J=8Hz,1H),6.39(s,1H),5.68(d,J=6.4Hz,1H),5.61(d,J=8.4Hz,1H),5.22(t,J=4.8Hz,1H),3.92-3.89(m,1H),3.72-3.71(m,1H),3.59-3.57(m,1H),3.38(d,J=8.4Hz,1H),3.12-2.94(m,1H),2.85-2.81(m,2H),2.47-2.44(m,1H)。
ジクロロメタン(50mL)中(S)-イソプロピル2-アミノプロパン酸塩酸塩(5g、29.8mmol)の溶液に、20℃でフェニルホスホロジクロリデート(4.45g、29.8mmol)を添加した。得られた混合物を-78℃に冷却してから、ジイソプロピルエチルアミン(10.4mL、59.6mmol)を滴下した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌してから、反応の温度を20℃に上げた。1時間後、減圧下で溶媒を除去した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.24-1.31(m,6H),1.50(dd,J=7.0,2.1Hz,3H),4.06-4.20(m,1H),4.23-4.41(m,1H),5.02-5.14(m,1H),7.19-7.30(m,3H),7.34-7.41(m,2H)。
化合物7(500mg、1.7mmol)を乾燥ピリジン(15mL)中に溶解させ、室温で1時間攪拌して、続いて乾燥するまで蒸発させた。
m/z=556(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.18-1.26(m,6H),1.30-1.38(m,2H),2.62(s,1H),2.66-2.90(m,2H),3.01(td,J=8.7,5.6Hz,1H),3.14-3.22(m,1H),3.46-3.63(m,1H),3.70(s,1H),3.85-4.04(m,3H),4.32-4.54(m,2H),4.97-5.07(m,1H),5.59-5.65(m,1H),6.50-6.55(m,1H),7.15-7.25(m,3H),7.30-7.37(m,2H),7.46-7.55(m,1H),9.07(br s,1H)。
化合物7(1g、3.5mmol)をトルエンによって2回蒸発させてから、乾燥ピリジン中に溶解させて、溶液を窒素下で0℃に冷却した。得られた溶液に無水イソ酪酸(2.9mL、17.5mmol)を添加し、混合物を20℃で終夜攪拌した。
m/z=427(M+H)+;1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm1.06-1.24(m,12H),2.52-2.60(m,1H),2.67-2.92(m,5H),3.98-4.03(m,1H),4.18-4.28(m,2H),5.37(d,J=6.6Hz,1H),5.73(d,J=8.1Hz,1H),6.19(s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),11.57(br s,1H)。
20℃の乾燥DCM(50mL)中の、中間体10(1g、2.345mmol)、DMAP(57.29mg、0.469mmol)、及びEt3N(0.489mL、3.52mmol)の混合物に、TIPSCl(1.065g、3.517mmol)を添加した。得られた混合物を、20℃の窒素下で3時間攪拌した。アンモニア(4.8mL、2.43mmol、0.5M、THF中)を添加して、反応混合物を20℃で終夜激しく攪拌した。
m/z=426(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07-1.13(m,6H),1.16-1.20(m,3H),1.23(d,J=7.0Hz,3H),2.57(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),2.61-2.75(m,1H),2.78-2.89(m,2H),3.93-3.99(m,1H),4.19-4.28(m,2H),5.35(d,J=7.0Hz,1H),5.83(d,J=7.5Hz,1H),6.30(s,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H)
中間体11(588mg、1.36mmol)をメタノール/アンモニアの溶液(7N)(25mL)に溶解させた。反応混合物を20℃で16時間攪拌した。溶媒を除去し、方法Dを用いて残滓をprep HPLCによって精製した。
m/z=286(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.34-2.45(m,1H),2.69-2.84(m,2H),3.08-3.16(m,1H),3.30(br s,1H),3.32(br d,J=2.4Hz,1H),3.59(br d,J=12.1Hz,1H),3.75(br d,J=12.1Hz,1H),3.84(d,J=8.8Hz,1H),5.17(br s,1H),5.55(br s,1H),5.69(d,J=7.5Hz,1H),6.50(s,1H),7.17(br d,J=23.8Hz,2H),7.95(d,J=7.5Hz,1H)。
20℃の乾燥ジクロロメタン(100mL)中の、中間体6(1.6g、3.026mmol)、DMAP(73.9mg、0.605mmol)、及びEt3N(0.631mL、4.5mmol)の混合物に、TIPSCl(1.37g、4.53mmol)を添加した。得られた混合物を、20℃の窒素下で終夜攪拌した。続いてアンモニア(60mL、30.25mmol、0.5M、THF中)を添加して、反応混合物を20℃で3時間激しく攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈して、NaHCO3の飽和水溶液(100mL)を添加した。2つの層を分離し、水層をジクロロメタン(3x30mL)で抽出し、組み合わせられた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。
m/z=528(M+H)+
中間体13(1.12g、2.12mmol)を乾燥ジクロロメタン(100mL)に溶解し、続いて2,3,5-トリメチルピリジン(2.26mL、17.4mmol)、硝酸銀(6.34g、37.34mmol)、及び4,4’-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(2.15g、6.36mmol)を添加した。得られた明橙黄色懸濁液を20℃で2時間攪拌した。
m/z=831(M+H)+
TBAF(1M、THF中)[429-41-4](1.987mL、1M、1.987mmol)を、THF[109-99-9](50mL)中の中間体14(1.65g、1.987mmol)(粗生成物)の溶液に添加した。得られた混合物を、20℃のN2下で2時間攪拌した。
m/z=588(M+H)+
中間体15(700mg、0.953mmol)を乾燥ピリジン(5mL)中に溶解させ、室温で1時間攪拌し、続いて乾燥するまで蒸発させた。得られた発泡体を乾燥ジクロロメタン(50mL)中に懸濁させ、メチルイミダゾール(0.475mL、6mmol)を添加した。得られた溶液を、窒素下、(2S)-イソプロピル2-((クロロ(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノエート8(1.78mL、1.78mmol、1M溶液、乾燥THF中)で処理した。
m/z=858(M+H)+
中間体16(110mg、0.128mmol)を20℃でジクロロメタン(15mL)に溶解し、続いて2,2,2-トリフルオロ酢酸(0.1mL、1.28mmol)を添加した。得られた混合物を20℃で3時間攪拌した。
m/z=555(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.17-1.29(m,7H),1.36(s,3H),2.66-2.86(m,2H),2.87-2.99(m,1H),3.23-3.36(m,1H),3.45-3.54(m,1H),3.55-3.72(m,1H),3.78-4.07(m,3H),4.31-4.45(m,1H),4.46-4.56(m,1H),4.90-5.09(m,1H),5.58-5.81(m,1H),6.59-6.77(m,1H),7.12-7.25(m,3H),7.29-7.38(m,2H),7.54-7.69(m,1H)。
THF(300mL)中の中間体6(15g、28.365mmol)の溶液に、TBAF(56.7mL、56.7mmol、1M、THF中)を添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、室温で2時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させ、方法Aを用いたPrep HPLCによって粗生成物を精製して、白色粉末としての中間体7を産生した(7g、86%)。
MS(ES-):285.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.44-2.49(m,1H),2.78-2.90(m,2H),2.99-3.09(m,1H),3.39-3.45(m,1H),3.59(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.74(dd,J=12.4,2.1Hz,1H),3.92(br d,J=8.1Hz,1H),5.23(br s,1H),5.62(d,J=8.1Hz,1H),5.68(br s,1H),6.40(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),11.40(br s,1H)。
室温で、ヨウ素(6.649g、26.196mmol)及びTPP(6.871g、26.196mmol)を、NMI(6.96mL、1.03g/mL、87.318mmol)及びTHF(200mL、0.886g/mL、2457.462mmol)中の中間体7(5g、17.464mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物をN2雰囲気下で4時間攪拌した。反応混合物をNa2S2O3の飽和溶液でクエンチし、濃縮し、EtOAc(100mL)で希釈した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン/EtOAcを用いたクロマトグラフィカラムによって精製し、中間体18(80%)及びトリフェニルホスフィンオキシド(20%)を含有する白色固体(6g)を得た。
MS(ES-):395.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.55-2.67(m,1H),2.68-2.80(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.35-3.47(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.81(t,J=6.7Hz,1H),5.66(d,J=8.1Hz,1H),5.97(d,J=6.2Hz,1H),6.33(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),11.50(s,1H)。
中間体18(6g)を含有する混合物をMeOH(100mL)中で懸濁させた。NaOMe(30%、MeOH中)(14.022mL、5.4M、75.718mmol)を懸濁液に添加した。得られた混合物を還流状態で2.5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Decalite(登録商標)の小型パッドで濾過した。濾液を、方法Aを用いたprep HPLCによって精製した。画分を凍結乾燥させて、白色固体としての中間体19を提供した(2.6g、2工程で55%)。
MS(ES-):267.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.54-2.68(m,1H),2.72-2.84(m,1H),2.91(td,J=8.5,5.7Hz,1H),2.94-3.05(m,1H),4.26(s,1H),4.45(t,J=1.8Hz,1H),4.56(br d,J=6.2Hz,1H),5.66(d,J=7.9Hz,1H),6.06(d,J=6.4Hz,1H),6.51(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),11.54(br s,1H)。
中間体19(1g、3.7mmol)をACN(20mL)及びTHF(30mL)に溶解させ、得られた混合物をN2雰囲気下で-15℃に冷却し、続いて5mLのACN中のトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.6mL、0.989g/mL、3.7mmol)を滴下し、続いてNIS(1g、4.4mmol)を添加した。得られた反応混合物を-15℃のN2雰囲気下で1時間攪拌した。その後、Et3N(2.6mL、0.728g/mL、18.6mmol)及びDMAP(9.107mg、0.08mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を40mLのTHFで希釈し、続いて0℃で塩化ベンゾイル(0.433mL、1.211g/mL、3.7mmol)を滴下した。反応混合物を室温まで温めて3時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン、Na2S2O3の飽和溶液で連続的に洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc)によって精製し、明黄色固体としての中間体20を得た(1.2g、収率62%)。
MS(ES-):516.8;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.80(br s,2H),2.93(br d,J=5.3Hz,1H),3.04-3.20(m,1H),3.50-3.77(m,2H),5.78(br d,J=7.7Hz,1H),6.04(br s,1H),6.59(br s,1H),7.63(br t,J=7.3Hz,2H),7.70-7.98(m,1H),8.18(br d,J=7.3Hz,2H),11.65(br s,1H)。
中間体20(1.2g、2.3mmol)、ナトリウムベンゾエート(1.7g、11.6mmol)、及び15-クラウン-5(4.6mL、1.11g/mL、23.2mmol)をN2雰囲気下でDMF(50mL)に懸濁させた。反応混合物を120℃で18時間攪拌した。その後、反応混合物を45-50℃まで冷却し、続いてEtOAc(100mL)で希釈してから濾過した。有機層を、ブライン、Na2S2O3の飽和溶液で連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc:100/100~50/50)で精製して、明黄色固体としての中間体21を得た(700mg、59%)。
MS(ES-):511.0;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.76(br s,1H),2.89-2.95(m,1H),3.11(br s,1H),3.17-3.30(m,1H),4.54(dd,J=12.3,5.7Hz,1H),4.72(dd,J=12.2,8.7Hz,1H),5.53-5.64(m,1H),5.92(s,1H),6.58-6.79(m,1H),7.28(s,1H),7.33-7.42(m,2H),7.47-7.54(m,2H),7.54-7.59(m,1H),7.65(t,J=6.9Hz,1H),7.98(d,J=7.7Hz,2H),8.25(d,J=7.6Hz,2H)。
中間体21(700mg、1.4mmol)をNH3(7M、MeOH中)(200mL)で可溶化し、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、固体をEt2O中で粉砕し、化合物22(269mg、65%)を得た。
MS(ES-):303.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.32-2.45(m,1H),2.83(br dd,J=8.4,4.0Hz,1H),2.88-3.03(m,1H),3.08-3.20(m,1H),3.51-3.67(m,2H),4.08(br d,J=19.4Hz,1H),5.67(d,J=7.9Hz,1H),5.75(br s,1H),5.93(br s,1H),6.71(br s,1H),7.65(br d,J=8.4Hz,1H),11.53(br s,1H)。
MS(ES-):572.1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.15(d,J=6.2Hz,6H),1.21(dd,J=10.6,7.3Hz,3H),2.53-2.64(m,1H),2.82-2.97(m,2H),3.05(br s,1H),3.72-3.85(m,1H),4.14-4.34(m,3H),4.85(dt,J=12.5,6.3Hz,1H),5.58(d,J=8.1Hz,1H),6.02-6.19(m,2H),6.67(br s,1H),7.14-7.25(m,3H),7.37(br t,J=7.9Hz,3H),10.86-11.82(m,1H)。
(S)-1-ブトキシ-1-オキソプロパン-2-アミニウム(2g、11mmol)をジクロロメタン(50mL)中で可溶化して-78℃に冷却した。この混合物に、N2雰囲気下で、フェニルホスホロジクロリデート(1.6mL、11mmol)を徐々に添加し、続いてDIPEA(3.9mL、0.742g/mL、22mmol)を滴下した。反応混合物を1時間攪拌し、続いて室温まで温め、2時間攪拌した。その後、溶媒を除去した。乾燥Et2O(100mL)を窒素下で添加し、得られた混合物を濾過し、濾液を窒素流減圧下で濃縮し、無色油として中間体24を得た(2.877g、収率82%)。この油を、乾燥テトラヒドロフラン中1M溶液として-20℃の冷凍庫に貯蔵した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.94(td,J=7.4,5.4Hz,3H),1.33-1.45(m,2H),1.49-1.54(m,3H),1.59-1.70(m,2H),4.09-4.26(m,3H),4.53-4.67(m,1H),7.20-7.30(m,3H),7.33-7.41(m,2H)。
化合物22(100mg、0.329mmol)をピリジン(5mL)に溶解させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた発泡体をジクロロメタン(5mL)及びN-メチルイミダゾール(0.131mL、1.643mmol)中で可溶化した。室温のN2雰囲気下で、得られた混合物に、中間体24(0.657mL、1M、0.657mmol)を滴下した。5時間攪拌した後、中間体24の別の等価物を添加し、混合物を終夜攪拌し、20mLの冷水と20mLのジクロロメタンとの混合物で反応混合物をクエンチした。得られた混合物を、pH=4になるまでHCl 1Mで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した(3x50mL)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、化合物を含む300mgの発泡体を得た。精製は、方法Bを用いるPrep HPLCによって実施して、25を産生した(32.6mg、収率17%)。
MS(ES-):586.1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.85(td,J=7.4,2.6Hz,3H),1.22(dd,J=10.6,7.3Hz,3H),1.25-1.33(m,2H),1.47-1.54(m,2H),2.52-2.62(m,1H),2.88(br s,2H),3.05(br s,1H),3.83(br d,J=9.7Hz,1H),4.00(qd,J=6.4,2.5Hz,2H),4.22(br d,J=9.2Hz,3H),5.57(d,J=8.4Hz,1H),6.13(br d,J=8.4Hz,2H),6.60-6.73(m,1H),7.20(br t,J=8.2Hz,3H),7.33-7.40(m,3H),11.00-11.61(m,1H)。
中間体21(600mg、1.171mmol)、DMAP(28.6mg、0.234mmol)、及びEt3N(0.244mL、0.728g/mL、1.8mmol)をジクロロメタン(60mL)中で可溶化した。得られた混合物に、TPSCl(532mg、1.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌した。その後、NH3(0.5M、THF中)(60mL)を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を3時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン(60mL)とNaHCO3と飽和溶液との混合物に注いだ。水層をジクロロメタン(3x60mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc:100/0~50/50)上で精製して中間体26(350mg、58%)を得た。
MS(ES-):510.0
中間体26(150mg、0.293mmol)を室温のNH3(7M、MeOH中)(50mL)中で5時間攪拌した。溶媒を除去し、方法Cを用いたPrep HPLCによって粗生成物を精製して化合物27を産生した(54.8mg、62%)。
MS(ES-):302.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.35(ddd,J=12.2,8.6,4.0Hz,1H),2.74-2.93(m,2H),3.16-3.22(m,1H),3.56-3.68(m,2H),4.05(br d,J=21.1Hz,1H),5.42(s,2H),5.73(d,J=7.5Hz,1H),6.79(s,1H),7.11(s,2H),7.59(d,J=7.5Hz,1H)。
中間体26(600mg、1.172mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。得られた混合物に、4,4’-(クロロ(フェニル)メチレン)ビス(メトキシベンゼン)(1.2g、3.5mmol)、硝酸銀(3.4g、20mmol)、及び2,3,5-トリメチルピリジン(1.2mL、0.931g/mL、9.6mmol)を室温で添加した。反応混合物をN2雰囲気下で2時間攪拌した。その後、反応混合物を、ジクロロメタン(20mL)と冷水(50mL)との混合物に注いだ。水層をジクロロメタン(3x25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAc:100/0~70/30)上で精製して、白色固体として中間体28(470mg、49%)を得た。
MS(ES-):812.2
中間体28(470mg、0.577mmol)をNH3(7M、MeOH中)(150mL、7M、1050mmol)で可溶化し、室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をEt2O中で粉砕し、白色固体として中間体29(310mg、87%)を得た。
MS(ES-):604.3
中間体29(310mg、0.512mmol)をピリジンに溶解させ、溶媒を減圧下で除去して発泡体を得た。この発泡体をTHF(10mL)に溶解させ、NMI(0.204mL、1.03g/mL、2.559mmol)を添加した。この反応混合物を、室温のN2雰囲気下で5分間攪拌した。混合物にイソプロピル(2S)-2-[[クロロ(フェノキシ)ホスホリル]アミノ]プロパノエート8(1.024mL、1M、1.024mmol)を徐々に添加して、得られた混合物を6時間攪拌した。反応混合物を冷水(50mL)とDCM(50mL)との混合物に注ぎ、HCl 1Mの水溶液でpH=4になるまで酸性化させた。水層をDCMで抽出した(3x50mL)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物を、方法Bを用いたprep HPLCによって精製した。得られた画分を凍結乾燥して中間体30(100mg、22%)を提供した。
MS(ES-):873.2
TFA(0.0875mL、1.49g/mL、1.143mmol)をDCM(10mL)中の中間体19(100mg、0.114mmol)の溶液に室温で添加した。得られた混合物を、N2雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物をMeOH(50mL)に注ぎ、続いて溶媒を蒸発させた。粗生成物を、方法Bを用いたprep HPLCによって精製した。得られた画分を凍結乾燥して化合物31(20mg、31%)を提供した。
MS(ES-):571.3;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.12-1.17(m,6H),1.18-1.24(m,3H),2.26-2.38(m,1H),2.83(s,2H),3.06-3.18(m,1H),3.73-3.85(m,1H),4.01-4.29(m,3H),4.85(td,J=6.3,2.4Hz,1H),5.70(dd,J=7.5,4.0Hz,1H),6.12(br s,2H),7.16-7.24(m,3H),7.32-7.40(m,4H),7.48-7.65(m,1H)。
シクロペンタノール(1.096mL、0.786g/mL、10mmol)をDCM(20mL)中で可溶化させ、-78℃に冷却した。この混合物に、2-クロロフェニル-ジクロロホスフェート(1.64mL、1.49g/mL、10mmol)を添加し、続いてDIPEA(1.72mL、0.75g/mL、10mmol)を滴下した。この反応混合物を、-78℃から室温までのN2雰囲気下で20時間攪拌した。溶液をそのまま工程2で使用した。
中間体22(284mg、0.933mmol)をピリジン(5mL)に溶解させ、溶媒を減圧下で除去して発泡体を得た。発泡体を、室温のN2雰囲気下でDCM(10mL)及びNMI(0.372mL、1.03g/mL、4.666mmol)に溶解させた。この混合物に、中間体32(2.24mL、0.5M、1.12mmol)を室温で添加した。6時間後、反応混合物を、DCM(20mL)と冷水(20mL)との混合物に連続的に注ぎ、pH=4になるまでHCl 1M水溶液で酸性化させ、DCMで抽出した(3x50mL)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてDCM/MeOHを用いたカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体としての中間体34(350mg、67%)を得た。
MS(ES-):561.1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.51-1.71(m,4H),1.77(dt,J=7.3,3.9Hz,4H),2.56-2.70(m,1H),2.83-2.94(m,2H),2.94-3.04(m,1H),4.26-4.48(m,3H),5.00(br d,J=3.3Hz,1H),5.56-5.64(m,1H),6.13(br s,1H),6.62(br s,1H),7.22-7.28(m,1H),7.32-7.52(m,3H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),11.55(br s,1H)。
中間体34(300mg、0.533mmol)をTHF(7mL)中に可溶化させ、室温のN2雰囲気下でtBuOK(119.6mg、1.066mmol)を添加した。6時間後、反応混合物を、冷水(20mL)とEtOAc(20mL)との混合物に連続的に注ぎ、pH=3になるまでHCl 1M水溶液で酸性化させ、EtOAcで抽出した(3x50mL)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮し、方法Bを用いたprep HPLCによって粗生成物を精製した。得られた画分を凍結乾燥して35(46.3mg、20%)を提供した。
MS(ES-):433.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.61(br s,2H),1.74(br s,2H),1.88(br s,4H),2.67-2.90(m,1H),2.96(br d,J=9.9Hz,1H),2.98-3.09(m,2H),4.26-4.39(m,1H),4.55-4.71(m,1H),5.00(br s,1H),5.46(br d,J=19.8Hz,1H),5.78(br d,J=7.7Hz,1H),6.39(s,1H),8.02(br d,J=7.7Hz,1H),11.62(br s,1H)。
MS(ES-):535.1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.27(dd,J=9.0,6.1Hz,6H),2.53-2.70(m,1H),2.82-2.94(m,2H),2.94-3.04(m,1H),4.22-4.43(m,3H),4.70(dqd,J=12.6,6.3,6.3,6.3,1.8Hz,1H),5.62(t,J=8.4Hz,1H),6.11(br s,1H),6.61(br s,1H),7.20-7.27(m,2H),7.44(d,J=8.6Hz,3H),11.50(br s,1H)。
シクロブタンアミン(5mL、0.83g/mL、58.35mmol)を乾燥ジクロロメタン(50mL、1.326g/mL、780.622mmol)に溶解させ、得られた混合物を-78℃で10分間攪拌し、続いて4-クロロフェニルホスホロジクロリデート(9.497mL、1.508g/mL、58.35mmol)を滴下した(白色沈殿物)。得られた混合物を-78℃で10分間攪拌し、続いてDIPEA[7087-68-5](11.18mL、0.742g/mL、64.185mmol)を滴下し、透明な溶液が生じた。得られた混合物を-78℃で2時間攪拌し、次に室温で2時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。
出発物質(400mg、1.314mmol)をピリジン(10mL)中に溶解させ、室温で30時間攪拌し、続いて乾燥するまで蒸発させた。
m/z=549(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.32-1.56(m,2H),1.72-1.90(m,2H),1.97-2.14(m,2H),2.54-2.65(m,1H),2.79-2.95(m,2H),2.96-3.11(m,1H),3.47-3.66(m,1H),4.08-4.35(m,3H),5.53-5.67(m,1H),5.92-6.18(m,2H),6.58-6.73(m,1H),7.15-7.28(m,2H),7.30-7.61(m,3H),11.38-11.62(m,1H)
中間体39(130mg、0.237mmol)をDMSO(5mL、1.092g/mL、69.879mmol)に溶解させ、室温で、テルブトキシドカリウム(0.0399g、0.356mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。これを、HPLCを用いて精製した。水層を凍結乾燥し、化合物を白色粉末40a(22.8mg、23%)及び40b(18mg、18%)として分離した。m/z=420(M+H)+;1H NMR(600MHz,アセトン,-11℃)δppm1.50-1.66(m,4H),2.04-2.07(m,4H),2.20-2.26(m,2H),2.32-2.40(m,2H),2.86(ddd,J=13.1,8.7,4.7Hz,1H),2.94-3.04(m,3H),3.04-3.22(m,4H),3.69-3.81(m,2H),4.38-4.47(m,2H),4.52(ddd,J=22.2,12.0,9.4Hz,1H),4.83(dd,J=31.0,11.3Hz,1H),4.96(d,J=18.8Hz,1H),5.49(br dd,J=15.0,9.8Hz,1H),5.55(dd,J=15.1,9.9Hz,1H),5.61(dd,J=19.9,1.9Hz,1H),5.73(d,J=8.2Hz,1H),5.83(d,J=7.9Hz,1H),6.25(s,1H),7.05(s,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H)
中間体18(5.29g、13.352mmol)をTHF(150mL)に可溶化させ、60℃のTHF(100mL)中DBU(3.174mL、1.019g/mL、21.245mmol)の攪拌溶液に1時間かけて滴下した。得られた混合物を60℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)に注いだ。1MのHCl溶液で混合物をpH=4になるまで酸性化させた。EtOAc(200mL)を用いて有機層を3回抽出し、MgSO4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。固体をDCM中で粉砕し、濾過して、白色固体として中間体19を得た(2.68g、収率75%)。
MS(ES-):267.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.54-2.68(m,1H),2.72-2.84(m,1H),2.91(td,J=8.5,5.7Hz,1H),2.94-3.05(m,1H),4.26(s,1H),4.45(t,J=1.8Hz,1H),4.56(br d,J=6.2Hz,1H),5.66(d,J=7.9Hz,1H),6.06(d,J=6.4Hz,1H),6.51(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),11.54(br s,1H)。
N-ベンジル-N,N-ジエチルエタンアミニウムクロリド(BnEt3NCl)(4.585g、20.127mmol)及びアジドナトリウム(NaN3)(1.308g、20.127mmol)をMeCN(30mL)中に懸濁させ、16時間攪拌した。混合物を、THF(60mL)中の中間体19(900mg、3.355mmol)及びNMM(5.4mL、0.917g/mL、48.956mmol)の溶液に濾過した。反応混合物を0℃に冷却して、THF(18mL)中のヨウ素(5.11g、20.127mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。N-アセチル-システイン(2g)を、ガスが発生しなくなるまで混合物に添加した。飽和水性Na2S2O3を、明黄色溶液が発生するまで混合物に添加した。溶液を減圧下で濃縮し、EtOAc(50mL)中で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を除去し、溶離剤としてヘプタン/EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、中間体41(1.49g、収率99%)を得た。
MS(ES-):436.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.52-2.61(m,1H),2.76-2.98(m,3H),3.75(s,2H),4.34(br s,1H),5.68(d,J=8.1Hz,1H),6.47(br d,J=6.2Hz,2H),7.43-7.57(m,1H),11.57(s,1H)。
中間体41(1.49g、3.408mmol)をTHF(45mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却した。Et3N(2.368mL、0.728g/mL、17.04mmol)及びDMAP(8.327mg、0.0682mmol)を混合物に添加し、続いて塩化ベンゾイル(0.475mL、1.211g/mL、4.089mmol)を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)中で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。溶離剤としてヘプタン/EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して、白色発泡体として中間体42を得た(1.5g、収率81%)。
MS(ES-):540.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.73-2.84(m,2H),2.84-2.94(m,1H),3.02-3.12(m,1H),3.79(br d,J=11.7Hz,1H),3.92(br d,J=11.7Hz,1H),5.77(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.02(br s,1H),6.50(br s,1H),7.63(t,J=7.2Hz,2H),7.72-7.85(m,2H),8.18(d,J=7.6Hz,2H),11.63(s,1H)。
中間体42(1.5g、2.771mmol)及びBzONa(1.997g、13.855mmol)をDMF(80mL)中に懸濁させ、続いて15-クラウン-5(5.499mL、1.11g/mL、27.71mmol)を添加した。反応混合物を120℃で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc(100mL)中で希釈し、Decaliteの小型床上で濾過し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を除去した。溶離剤としてヘプタン/EtOAcを用いたカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、LC-MSで測定して純度63%の明黄色固体として中間体43を得た(700mg、収率47%)。化合物をそのまま使用した。
MS(ES-):534.1
中間体43(700mg、1.307mmol)をNH3(7M、MeOH中)(150mL、7M、1050mmol)に溶解し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、固体をEt2O中で粉砕して、明黄色固体として1-[(4R,5R,6R,8R)-6-アジド-5-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-7-オキサ-1-チアスピロ[3.4]オクタン-8-イル]ピリミジン-2,4-ジオン44(360mg、収率84%)を得た。
MS(ES-):326.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.38-2.48(m,1H),2.78-2.92(m,2H),3.02-3.10(m,1H),3.69-3.78(m,2H),4.11(br d,J=5.3Hz,1H),5.67(d,J=8.1Hz,1H),5.76(br s,1H),5.93(br d,J=4.2Hz,1H),6.60(br s,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),11.31(br s,1H)。
MS(ES-):595.2;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.14(dd,J=6.2,2.4Hz,6H),1.22(d,J=7.3Hz,3H),2.52-2.60(m,1H),2.80-2.90(m,2H),2.95-3.04(m,1H),3.72-3.84(m,1H),4.21-4.38(m,3H),4.84(quind,J=6.3,6.3,6.3,6.3,4.0Hz,1H),5.60(dd,J=7.9,3.3Hz,1H),6.06-6.22(m,2H),6.49-6.62(m,1H),7.15-7.24(m,3H),7.33-7.40(m,2H),7.47(br d,J=7.0Hz,1H),11.52(br s,1H)。
中間体46(100g、353mmol、1eq)及びTIPSCl(133.6g、423.6mmol、1.2eq)を室温でDMF(500mL)に溶解した。20℃でイミダゾール(72.1g、1mol、3eq)を一度に添加した。得られた溶液を、室温の窒素下で16時間攪拌した。反応混合物を氷水(200mL)中に注ぎ込んだ。得られた沈殿物を濾過し、水で数回洗浄して、真空下で乾燥させた。化合物47(133g、粗生成物)を白色固体として回収した。
MS(ES+):526
中間体47(50g、95.2mmol、1eq)を、20℃の窒素下でDCM(500mL)中に溶解した。DMP(80g、190mmol、2eq)を0℃で添加した。得られた混合物を20℃の窒素下で16時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3の水溶液(100mL)及びNa2SO3の水溶液(100mL)に注いだ。
固体を濾別し、濾液をDCMで抽出し(2x100mL)、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、暗赤色固体として化合物48(70g、粗生成物)を産生した。
MS(ES+):524
中間体48(70g、133.8mmol、1eq)を、20℃の窒素下でDCM(1L)中に溶解した。
MS(ES+):595
(4-メトキシフェニル)メタンチオール(38.4g、249.2mmol、3.7eq)を20℃でTHF(500mL)に溶解した。得られた溶液を-40℃で冷却し、続いてKHMDS(1M、74.1mL、1.1eq)を-40℃で滴下した。添加中、黄色の溶液は徐々に白色の粘性液体に転じた。添加後、反応混合物を0.5時間攪拌し、続いてTHF(1L)に溶解した中間体49(40g、67.3mmol、1eq)を、-40℃で溶液に滴下した。反応混合物を徐々に20℃まで温め、続いて2時間攪拌し続けた。反応混合物を、連続的に、水性HCl(200mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(2x200mL)、有機層を水性NaHCO3(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/0~95/5)で精製して、無色油として化合物50(12.5g、粗生成物)を産生した。
MS(ES+):749
中間体50(25g、33.4mmol、1eq)を20℃でピリジン(200mL)に溶解し、続いて無水イソ酪酸(15.8g、100mmol、3eq)を添加した。得られた混合物を20℃で攪拌し、続いてTEA(16.9g、167.1mmol、5eq)を徐々に添加した。続いて反応混合物を80℃で2時間攪拌し、続いて室温まで冷却して、NH4Cl(200mL)の水溶液を添加することによりクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(PE/EA=10/1~1/1)で精製し、褐色油としての化合物51(11.8g、粗生成物)を産生した。
MS(ES+):819
20℃の窒素下で中間体51(3g、3.6mmol、1eq)をTHF(30mL)に溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却し、続いて0℃でLiAlH4(417.4mg、11mmol、3eq)を徐々に添加した。反応混合物を20℃で1時間攪拌した。反応を、連続的に、水性HCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(2x30mL)、水性NaHCO3(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH、100/1~50/1)により精製した。化合物52(240mg、10%収率)を黄色固体として分離した。
MS(ES+):777
20℃で中間体52(1.6g、2mmol、1eq)をピリジン(20mL)に溶解させた。得られた混合物を0℃に冷却し、続いてMsCl(0.35g、3mmol、1.5eq)を徐々に添加した。続いて、得られた混合物を20℃で12時間攪拌した。反応混合物を、連続的に、水(10mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し(2x10mL)、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/1~30/1)で精製し、黄色油としての化合物53(1.6g、90%収率)を産生した。
MS(ES+):854
25℃の窒素下で中間体53(1.6g、1.8mmol、1eq)をTFA(1.5mL)に溶解させた。得られた溶液を0℃に冷却し、続いて酢酸水銀(Hg(OAc)2)(1.1g、3.7mmol、2eq)及びフェノール(0.87g、9.3mmol、5eq)を徐々に添加した。得られた暗赤色溶液を0℃で1時間攪拌した。続いて、1,4-ジメルカプトブタン-2,3-ジオール(DTT)(0.57g、3.7mmol、2eq)を0℃で添加した。
MS(ES+):734
20℃で中間体54(2g、2.7mmol、1eq)をTHF(20mL)に溶解させた。得られた混合物を0℃に冷却し、続いて0℃でNaH(0.16g、4mmol、1.5eq)を徐々に添加した。反応混合物(白色混濁液)を20℃で16時間攪拌した。混合物を氷水溶液に注ぎ、続いてHCl 1M水溶液(20mL)でクエンチした。得られた混合物を、連続的に、EtOAc(2x20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ(DCM/MeOH:100/0~95/5)で精製し、黄色油としての化合物55(200mg、9.5%収率/2工程)を産生した。
MS(ES+):637
中間体55(160mg、250.8umol、1eq)を窒素下で封管中に配置し、20℃でMeOH/NH3(4mL)を添加した。得られた溶液を110℃で16時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色油としての化合物16(120mg、粗生成物)を産生した。
MS(ES+):568
中間体56(120mg、211μmol、1eq)を20℃の窒素下でMeOH(5mL)中に溶解させ、続いてNH4F(23.5mg、633μmol、3eq)を添加した。反応混合物を50℃で16時間攪拌し、続いてこれを濃縮した。得られた残滓をprep HPLCで精製して、白色固体としての化合物57を産生した(20mg、29%収率)。
MS(ES+):326;1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.93(s,1H),6.19(s,1H),4.43(d,J=5.6Hz,1H),3.76-3.74(m,2H),3.74-3.73(m,1H),3.67-3.65(m,1H),2.90-2.87(m,2H),2.76-2.73(m,1H)。
室温の乾燥DMF(100mL)中のアデノシン(20g、74.838mmol)とイミダゾール(7.642g、112.257mmol)との溶液に、窒素雰囲気下で1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(26.335mL、0.986g/mL、82.322mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.01-1.09(m,28H),3.91-3.96(m,1H),4.00(dt,J=8.5,2.9Hz,1H),4.04(d,J=3.3Hz,1H),4.52(t,J=4.5Hz,1H),4.80(dd,J=8.5,5.2Hz,1H),5.59(d,J=4.6Hz,1H),5.87(d,J=1.1Hz,1H),7.29(s,2H),8.07(s,1H),8.20(s,1H)
MS(ES+):560.3,
乾燥ピリジン(150mL)中の粗生成物中間体58(20.5g、36.194mmol)の溶液に、20℃の窒素雰囲気下でTMSCl(19.43mL、0.85g/mL、152.015mmol)を添加した。室温で1時間30分攪拌した後、パラメトキシベンゾイルクロリド(24.698g、144.776mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却して10mLの水を添加した。5分後、NaHCO3の飽和水溶液(200mL)を添加し、混合物を40℃で終夜攪拌した。
MS(ES+):778.5,
乾燥ジクロロメタン(400mL)中の粗生成物中間体59(38.5g、35.381mmol)の溶液に、室温の窒素雰囲気下でデス・マーチン・ペルヨージナン(45.021g、106.144mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.99-1.19(m,28H),3.80(d,J=1.1Hz,6H),3.82-3.85(m,1H),3.95-4.06(m,2H),5.36(d,J=9.7Hz,1H),6.32(s,1H),6.98-7.03(m,4H),7.71-7.76(m,4H),8.47(s,1H),8.81(s,1H)
MS(ES+):776.3,
Me-THF(250mL)中のトリエチルホスホノアセテートの溶液(4.404mL、1.13g/mL、22.197mmol)に、tert-ブトキシドカリウム(2.874g、25.612mmol)を-10℃~-5℃で添加し、混合物を30分間攪拌した。この混合物に、Me-THF(250mL)中の中間体60(13.25g、17.075mmol)の溶液を滴下し、これを室温まで温め、1時間攪拌した。
Z:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.00-1.28(m,31H),3.73-3.86(m,6H),3.96-4.19(m,5H),5.75-5.82(m,1H),5.98-6.05(m,1H),6.94-7.04(m,5H),7.70-7.78(m,4H),8.65(s,1H),8.66-8.70(m,1H)
E:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.00-1.30(m,31H),3.74-3.85(m,6H),3.94-4.18(m,5H),5.75-5.79(m,1H),6.02(t,J=2.2Hz,1H),6.97-7.02(m,5H),7.71-7.76(m,4H),8.64(s,1H),8.68(s,1H)
MS(ES+):846.5,
乾燥THF(100mL)中の3-メルカプトプロピオノニトリル(3.605g、41.366mmol)の溶液にNaH(鉱油中60%分散体)(1.985g、49.64mmol)を0℃の窒素雰囲気下で添加し、混合物を30分間攪拌した。この混合物に0℃で中間体61(7g、8.273mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.98-1.29(m,31H),2.81-3.00(m,4H),3.23(m,2H),3.54-3.77(m,2H),3.86(s,3H),3.94-4.13(m,2H),4.30(br dd,J=7.9,2.6Hz,1H),5.72(br d,J=7.9Hz,1H),6.41(s,1H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),8.03(d,J=8.8Hz,2H),8.46(s,1H),8.68(s,1H),11.07(s,1H)
MS(ES+):799.7,
乾燥THF(50mL)中の中間体62(1.43g、1.789mmol)の溶液に、-60℃の窒素雰囲気下でLAH(1M、THF中)(8.947mL、8.947mmol)を滴下した。得られた混合物を-60℃で終夜攪拌した。
MS(ES+):757.7,
乾燥ピリジン(15mL)中の中間体63(427mg、0.564mmol)の溶液に、室温でMsCl(0.0657mL、1.475g/mL、0.846mmol)を添加した。得られた混合物を室温の窒素雰囲気下で1時間攪拌した。
MS(ES+):835.5,
-78℃の窒素雰囲気下、乾燥THF(15mL)中の粗生成物中間体64(471mg、0.564mmol)の溶液に、THF(1.128mL、1M、1.128mmol)中のKOtBuの冷溶液を滴下した。得られた混合物を-78℃で10分間攪拌した。
MS(ES+):686.5,
室温の窒素雰囲気下で、MeOH(10mL)中の粗生成物中間体65(380mg、0.554mmol)の溶液にフッ化アンモニウム(0.205g、5.539mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。
MS(ES+):444.3,
中間体66(140mg、0.278mmol)をNH3(7M、MeOH中)(15mL、7M、105mmol)に溶解し、反応混合物を70℃で10時間攪拌した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.28(ddd,J=12.5,8.7,5.6Hz,1H),2.68(ddd,J=12.4,8.5,6.8Hz,1H),2.82-2.92(m,2H),3.55(dt,J=7.6,3.0Hz,1H),3.64(dt,J=12.3,4.4Hz,1H),3.72-3.82(m,1H),4.32(br d,J=5.1Hz,1H),5.23(t,J=5.2Hz,1H),5.70-5.77(m,1H),6.55(s,1H),7.32(s,2H),8.20(s,1H),8.46(s,1H)
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm19.11(s,1C),30.15(s,1C),59.48(s,1C),60.86(s,1C),72.17(s,1C),82.31(s,1C),91.32(s,1C),118.56(s,1C),138.68(s,1C),149.34(s,1C),152.75(s,1C),156.05(s,1C)
MS(ES+):310.2,
乾燥ヌクレオシド(0.05mmol)PO(OMe)3(0.7mL)に溶解させ、N-メチルイミダゾール(0.009mL、0.11mmol)、続いてPOCl3(0.009mL、0.11mmol)を添加し、混合物を20~40分間室温に維持した。反応をLCMSによって制御し、対応するヌクレオシド5’-一リン酸塩の外観によって監視した。反応の完了後、ピロリン酸塩のテトラブチルアンモニウム塩(150mg)、続いてDMF(0.5mL)を添加して、均質な溶液を得た。周囲温度で1.5時間後、反応を水(10mL)で希釈して、Q Sepharose High Performanceを備えるカラムHiLoad 16/10に搭載した。分離は、50mMのTRIS緩衝液(pH7.5)中で0~1NのNaCl直線勾配中に実施した。三リン酸塩を75~80%Bで溶出させた。対応する画分を濃縮した。脱塩は、Synergy4ミクロンHydro-RPカラム(Phenominex)上のRP HPLCによって達成された。50mMの酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH7.5)中におけるメタノールの0~30%の直線勾配を溶出に用いた。対応する画分を、組み合わせ、濃縮し、且つ3回凍結乾燥して、過度の緩衝液を除去した。
レプリコンアッセイ
式(I)の化合物の、HCVに対する活性を細胞アッセイ中で検査した。このアッセイを用いて、式(I)の化合物が、HCVレプリコンとしても既知のHCV機能性細胞複製細胞ラインを阻害することを示した。細胞アッセイは、多標的スクリーニング戦略における、Krieger et al.(2001)Journal of Virology 75:4614-4624に記載される修正を含む、Lohmann et al.(1999)Science vol.285 pp.110-113に記載されるバイシストロニック発現コンストラクトに基づいた。
方法
DENV-2/16681/eGFPに対する化合物の抗ウイルス活性を表現型の抗ウイルスアッセイで測定し、これはウイルス量の尺度であるeGFPの読出し値を含む(TV-WI-03476及びTV-WI-05601)。同時に、化合物の細胞毒性を、ATPLite(商標)(PerkinElmer,Waltham,MA)を用いて測定した。化合物の細胞特異的活性を除外するため、アッセイを2つの異なる細胞ライン(Vero及びHuh-7)で実施した。
プラスミドpFK-DVs-G2Aのインビトロ転写されたRNA(Prof.R.Bartenschlager,University of Heidelberg,Germanyから購入;図1)を、Huh-7細胞(ヒト肝細胞癌細胞;Prof.R.Bartenschlagerの好意により提供される)(TV-WI-04247)にトランスフェクトすることによって、DENV-2/16681/eGFPを生成した。
デングウイルスNS5ポリメラーゼドメイン(DENVpol、血清型2、ニューギニアC株)の酵素活性を、トリチウム化NMPの酸不溶性RNA生成物への取り込みとして測定する。DENVpolアッセイ反応には、組み換え酵素、ヘテロポリメリックRNA、約0.5μCiのトリチウム化NTP、0.33μMの競合するコールドNTP、40mMのHEPES(pH7.5)、3mMのジチオスレイトール、及び2mMのMgCl2が含まれる。標準反応を、阻害剤の濃度を増加させながら30℃で3時間インキュベートする。反応終了時、RNAを10%TCAにより沈殿させ、酸不溶性RNA生成物を、サイズ排除96ウェルプレート上で濾過する。プレートを洗浄した後に、シンチレーション液を加え、放射能標識RNA生成物を、Trilux Topcountシンチレーションカウンターを用いて標準的手順に従い検出する。データを非線形回帰(シグモイド)にフィットさせることによって、酵素触媒率が50%低下した化合物濃度(IC50)を計算する。
チクングンヤウイルス(CHIKV)に対するヌクレオシド類似体の抗ウイルス活性を、細胞ベースの高性能CPE(細胞変性効果)阻害アッセイを用いて試験した。このアッセイでは、CHIKV株S27及びHuh7細胞(ヒト肝癌細胞株)を用いた。試験化合物を、9点4倍段階希釈中で調製し、384ウェルプレートに播種した。続いて、各ウェルに8000細胞/ウェルの濃度及び0.25MOI(感染多重度)のCHIKVを追加した。プレートを、37℃/5%CO2で2日間インキュベートした。試験化合物の抗ウイルス活性を、試験化合物によりウイルスCPEから保護された生細胞中のATPレベルを測定するATPLite(商標)1ステップキット(PerkinElmer)を追加することによって測定した。並行して、ウイルス感染が存在しない試験化合物の細胞毒性を測定した。表示測定値はルミネセンスである。
表1Aは、HCV、DV、及びCHIKV、並びに細胞毒性に対する得られた抗ウイルスデータを示す。
以下の態様を包含し得る。
[1] 式(I)の化合物
(式中、塩基は(B-1)、(B-2)、(B-3a)、(B-3b)、(B-4)、及び(B-5)からなる群から選択され、
R 3 は、水素、ハロ、メチル、CH 2 Cl、CH 2 F、及びN 3 からなる群から選択される)
又はその一リン酸塩、二リン酸塩、三リン酸塩、若しくはプロドラッグ;
あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
[2] 式(I’)を有し、
R 1 は、水素、
R 4 及びR 7 はそれぞれ独立して、水素、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、及びピリジルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR 16 R 16’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されるか、或いは
R 4 及びR 7 は、それぞれ独立して、任意選択的に、その窒素原子において、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 1 ~C 6 アルキルオキシカルボニルで、及び/又は任意の利用可能な炭素原子において、それぞれ独立してハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR 17 R 17’ からなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されるインドリルであり;
R 5 、R 5’ 、R 10 及びR 10’ は、それぞれ独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか、或いは
R 5 及びR 5’ 、又はR 10 及びR 10’ は、それらが結合している炭素原子と共に、C 3 ~C 7 シクロアルカンジイル又は1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環を形成し;
R 6 は、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルコキシ、及びNR 18 R 18’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R 8 は-OR 19 又は-NR 20 R 20’ であり;
R 9 は、C 1 ~C 6 アルキル、フェニル、及びフェニル-C-C 6 アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、及びC 1 ~C 6 アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R 11 は、水素、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立して、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルコキシ、及びNR 23 R 23’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R 19 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、オキセタニル、(C 1 ~C 6 アルコキシ)C 1 ~C 6 アルキル-、-CH 2 -O-(C=O)C 1 ~C 6 アルキル、及び-CH 2 -O-(C=O)OC 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択され;
R 20 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、及びC 3 ~C 7 シクロアルキルからなる群から選択され;R 20’ は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、及び(C 1 ~C 6 アルコキシ)C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択されるか;或いは
-NR 20 R 20’ は共にアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し、そのそれぞれが、任意選択的に、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、及び(C=O)-OR 21 からなる群で置換され得、式中、R 21 は、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立して、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルコキシ、及びNR 22 R 22’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R 2 は水素又は式(b)の基であり、
R 12 は、C 1 ~C 6 アルキル、フェニル、及びフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され、
式中、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、及びC 1 ~C 6 アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;又は
R 1 及びR 2 は、結合して式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、
R 13 及びR 13’ はそれぞれ独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いは
R 13 及びR 13’ は、それらが結合している炭素原子と共に、C 3 ~C 7 シクロアルカンジイル又は1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環を形成し;
R 14 は、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルコキシ、及びNR 24 R 24’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R 15 は-OR 25 又は-NR 26 R 26’ であり;式中、
R 25 は、水素;C 1 ~C 6 アルキル;それぞれ独立してフェニル、ナフチル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、ヒドロキシル、及びC 1 ~C 6 アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたC 1 ~C 3 アルキル;C 3 ~C 7 シクロアルキル;(C 1 ~C 6 アルコキシ)C 1 ~C 6 アルキル-;-CH 2 -O-(C=O)C 1 ~C 6 アルキル;-CH 2 -O-(C=O)OC 1 ~C 6 アルキル;1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環、並びにArからなる群から選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、及びピリジルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR 27 R 27’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されるか、或いは、
Arは、任意選択的に、その窒素原子において、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 1 ~C 6 アルキルオキシカルボニルで、及び/又は任意の利用可能な炭素原子において、それぞれ独立してハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR 28 R 28’ からなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されたインドリルであり;
R 26 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、及びC 3 ~C 7 シクロアルキルからなる群から選択され;R 26’ は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、及び(C 1 ~C 6 アルコキシ)C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択されるか;或いは
-NR 26 R 26’ は共にアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し、そのそれぞれが、任意選択的に、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルキルオキシ、及び(C=O)-OR 27 からなる群で置換され得、式中、R 27 は、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立して、ヒドロキシ、C 1 ~C 6 アルコキシ、及びNR 29 R 29’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R 16 、R 16’ 、R 17 、R 17’ 、R 18 、R 18’ 、R 22 、R 22’ 、R 23 、R 23’ 、R 24 、R 24’ 、R 27 、R 27’ 、R 28 、R 28’ 、R 29 、及びR 29’ は、それぞれ独立して、水素、及びC 1 ~C 6 アルキルから選択され;
R 3 は、水素、ハロ、メチル、CH 2 Cl、CH 2 F、及びN 3 からなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[3] R 1 は、水素、
R 4 及びR 7 は、それぞれ独立してフェニル又はナフチルであり、これらのそれぞれが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、C 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR 16 R 16’ からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され、式中、R 16 及びR 16’ はそれぞれ独立して水素、及びC 1 ~C 6 アルキルから選択されるか;或いはR 4 及びR 7 はそれぞれ独立してインドリルであり;
R 5 及びR 5’ はそれぞれ独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR 5 及びR 5’ は、それらが結合している炭素原子と共にC 3 ~C 7 シクロアルカンジイルを形成し;
R 6 は、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、及びフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され;
R 8 は-OR 19 又は-NR 20 R 20’ であり;式中R 19 はC 1 ~C 6 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり;
R 20 は水素であり、R 20’ はC 1 ~C 6 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルであり;
R 9 はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 2 は水素又は式(b)の基であり、式中R 12 はC 1 ~C 6 アルキルであるか;或いは、
R 1 及びR 2 は、結合して式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、式中、
R 13 及びR 13’ はそれぞれ独立して、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR 13 及びR 13’ は、それらが結合している炭素原子と共にC 3 ~C 7 シクロアルカンジイルを形成し;
R 14 は、C 1 ~C 10 アルキル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、及びフェニル-C 1 ~C 6 アルキル-からなる群から選択され;
R 15 は-OR 25 又は-NR 26 R 26’ であり、式中、R 25 は、C 1 ~C 6 アルキル;フェニル;C 3 ~C 7 シクロアルキル;並びにそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、C 3 ~C 7 シクロアルキル、ヒドロキシル、及びC 1 ~C 6 アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたC 1 ~C 3 アルキルからなる群から選択され;R 26 は水素であり;R 26’ はC 1 ~C 6 アルキル又はC 3 ~C 7 シクロアルキルである、上記[2]に記載の化合物。
[4] R 1 は、
水素、
か、或いは、R 1 及びR 2 は、結合して式(c-2)の二価ラジカルを形成する、上記[2]又は[3]に記載の化合物。
[5] R 4 はフェニル、ハロフェニル、ジC 1 ~C 4 アルキルフェニル、又はナフチルであり;
R 5 及びR 5’ はそれぞれ独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ベンジル、又はフェニルであり;
R 6 はC 1 ~C 6 アルキルであり;
R 15 は-OR 25 であり、式中R 25 はC 1 ~C 6 アルキル、若しくはフェニルで置換したC 1 ~C 2 アルキル、C 1 ~C 2 アルキルオキシ、又はC 3 ~C 7 シクロアルキルである、上記[2]~[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6] 塩基は(B-1)、(B-2)、又は(B-3a)であり、R 3 は、水素、ハロ、及びN 3 からなる群から選択される、上記[1]~[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7] 治療有効量、特に抗ウイルス有効量の、上記[1]~[6]のいずれか一項で定義される式(I)の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
[8] 薬学的に許容可能な担体が、治療有効量、特に抗ウイルス有効量の、上記[1]~[6]のいずれか一項で定義される式(I)の化合物と密に混合されることを特徴とする、上記[7]に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
[9] 薬剤として使用するための、上記[1]~[6]のいずれか一項で定義される化合物、又は上記[7]で定義される医薬組成物。
[10] フラビウイルス科ウイルス感染の治療若しくは予防、及び/又はアルファウイルス感染の治療若しくは予防に使用するための、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物、又は上記[7]で定義される医薬組成物。
[11] HCV及び/又はデングウイルスの阻害剤として使用するための、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物、又は上記[7]で定義される医薬組成物。
[12] チクングンヤウイルス及び/又はシンドビスウイルス及び/又はセムリキ森林ウイルスの阻害剤として使用するための、上記[1]~[6]のいずれか一項に記載の化合物、又は上記[7]で定義される医薬組成物。
[13] 抗フラビウイルス科及び/又は抗アルファウイルス有効量の、上記[1]~[6]のいずれか一項で定義される式(I)の化合物を投与することを含む、フラビウイルス科及び/若しくはアルファウイルスに感染しているか、又はフラビウイルス科及び/若しくはアルファウイルスに感染するリスクのある温血動物、特にヒトを治療する方法。
[14] フラビウイルス科ウイルス感染の治療若しくは予防及び/又はアルファウイルス感染の治療若しくは予防における、同時、個別、又は逐次的使用のための組み合わせ調製物としての、上記[1]~[6]のいずれか一項で定義される式(I)の化合物、及び追加の医薬品、特に追加の抗ウイルス剤を含む製品。
Claims (19)
- 式(I)の化合物
(式中、塩基は(B-1)、(B-2)、(B-3a)、(B-3b)、(B-4)、及び(B-5)からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロ、メチル、CH2Cl、CH2F、及びN3からなる群から選択される)
又はその一リン酸塩、二リン酸塩、若しくは三リン酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物(ここで、前記一リン酸塩、二リン酸塩、および三リン酸塩は、式(I)の1-チアスピロ[3,4]オクタン部分の7位のヒドロキシメチル基において形成された、以下
- 式(I’)を有し、
式中、
R1は、水素、
R4及びR7はそれぞれ独立して、水素、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、及びピリジルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されるか、或いは
R4及びR7は、それぞれ独立して、任意選択的に、その窒素原子において、C1~C6アルキル若しくはC1~C6アルキルオキシカルボニルで、及び/又は任意の利用可能な炭素原子において、それぞれ独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR17R17’からなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されるインドリルであり;
R5、R5’、R10及びR10’は、それぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか、或いは
R5及びR5’、又はR10及びR10’は、それらが結合している炭素原子と共に、C3~C7シクロアルカンジイル又は1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環を形成し;
R6は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR18R18’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R8は-OR19又は-NR20R20’であり;
R9は、C1~C6アルキル、フェニル、及びフェニル-C-C6アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R11は、水素、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立して、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR23R23’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R19は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、オキセタニル、(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-、-CH2-O-(C=O)C1~C6アルキル、及び-CH2-O-(C=O)OC1~C6アルキルからなる群から選択され;
R20は、水素、C1~C6アルキル、及びC3~C7シクロアルキルからなる群から選択され;R20’は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、及び(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-からなる群から選択されるか;或いは
-NR20R20’は共にアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し、そのそれぞれが、任意選択的に、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、及び(C=O)-OR21からなる群で置換され得、式中、R21は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立して、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR22R22’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R2は水素又は式(b)の基であり、
R12は、C1~C6アルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、
式中、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;又は
R1及びR2は、結合して式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、
R13及びR13’はそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いは
R13及びR13’は、それらが結合している炭素原子と共に、C3~C7シクロアルカンジイル又は1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環を形成し;
R14は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立してヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR24R24’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R15は-OR25又は-NR26R26’であり;式中、
R25は、水素;C1~C6アルキル;それぞれ独立してフェニル、ナフチル、C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル、及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたC1~C3アルキル;C3~C7シクロアルキル;(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-;-CH2-O-(C=O)C1~C6アルキル;-CH2-O-(C=O)OC1~C6アルキル;1個の酸素原子を含有する3~7員環の複素環、並びにArからなる群から選択され;
Arは、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、及びピリジルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR27’’R27’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されるか、或いは、
Arは、任意選択的に、その窒素原子において、C1~C6アルキル若しくはC1~C6アルキルオキシカルボニルで、及び/又は任意の利用可能な炭素原子において、それぞれ独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR28R28’からなる群から選択される1、2、若しくは3個の置換基で置換されたインドリルであり;
R26は、水素、C1~C6アルキル、及びC3~C7シクロアルキルからなる群から選択され;R26’は、C1~C6アルキル、C3~C7シクロアルキル、及び(C1~C6アルコキシ)C1~C6アルキル-からなる群から選択されるか;或いは
-NR26R26’は共にアゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニル環を形成し、そのそれぞれが、任意選択的に、ヒドロキシ、C1~C6アルキル、C1~C6アルキルオキシ、及び(C=O)-OR27からなる群で置換され得、式中、R27は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、フェニル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され、式中、フェニル、又はフェニル-C1~C6アルキル-中のフェニル部分は、任意選択的に、それぞれ独立して、ヒドロキシ、C1~C6アルコキシ、及びNR29R29’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され;
R16、R16’、R17、R17’、R18、R18’、R22、R22’、R23、R23’、R24、R24’、R27’’、R27’、R28、R28’、R29、及びR29’は、それぞれ独立して、水素、及びC1~C6アルキルから選択され;
R3は、水素、ハロ、メチル、CH2Cl、CH2F、及びN3からなる群から選択される、化合物、若しくはその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R1は、水素、
R4及びR7は、それぞれ独立してフェニル又はナフチルであり、これらのそれぞれが、任意選択的に、それぞれ独立してハロ、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C1~C6アルコキシ、ヒドロキシ、及びNR16R16’からなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換され、式中、R16及びR16’はそれぞれ独立して水素、及びC1~C6アルキルから選択されるか;或いはR4及びR7はそれぞれ独立してインドリルであり;
R5及びR5’はそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR5及びR5’は、それらが結合している炭素原子と共にC3~C7シクロアルカンジイルを形成し;
R6は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され;
R8は-OR19又は-NR20R20’であり;式中R19はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R20は水素であり、R20’はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルであり;
R9はC1~C6アルキルであり;
R2は水素又は式(b)の基であり、式中R12はC1~C6アルキルであるか;或いは、
R1及びR2は、結合して式(c-1)又は(c-2)の二価ラジカルを形成し、式中、
R13及びR13’はそれぞれ独立して、水素、C1~C6アルキル、ベンジル、及びフェニルからなる群から選択されるか;或いはR13及びR13’は、それらが結合している炭素原子と共にC3~C7シクロアルカンジイルを形成し;
R14は、C1~C10アルキル、C3~C7シクロアルキル、及びフェニル-C1~C6アルキル-からなる群から選択され;
R15は-OR25又は-NR26R26’であり、式中、R25は、C1~C6アルキル;フェニル;C3~C7シクロアルキル;並びにそれぞれ独立してフェニル、ナフチル、C3~C7シクロアルキル、ヒドロキシル、及びC1~C6アルキルオキシからなる群から選択される1、2、又は3個の置換基で置換されたC1~C3アルキルからなる群から選択され;R26は水素であり;R26’はC1~C6アルキル又はC3~C7シクロアルキルである、請求項2に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R1は、
水素、
か、或いは、R1及びR2は、結合して式(c-2)の二価ラジカルを形成する、請求項2又は3に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R4はフェニル、ハロフェニル、ジC1~C4アルキルフェニル、又はナフチルであり;
R5及びR5’はそれぞれ独立して水素、C1~C6アルキル、ベンジル、又はフェニルであり;
R6はC1~C6アルキルであり;
R15は-OR25であり、式中R25はC1~C6アルキル、又はフェニル、C1~C2アルキルオキシ、若しくはC3~C7シクロアルキルで置換したC1~C2アルキルである、請求項2~4のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 塩基は(B-1)、(B-2)、又は(B-3a)であり、R3は、水素、ハロ、及びN3からなる群から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその一リン酸塩、二リン酸塩、若しくは三リン酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
- 以下:
- 治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその一リン酸塩、二リン酸塩、若しくは三リン酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体が、治療有効量の、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその一リン酸塩、二リン酸塩、若しくは三リン酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物と密に混合されることを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
- 薬剤として使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- フラビウイルス科ウイルス感染の治療若しくは予防、及び/又はアルファウイルス感染の治療若しくは予防に使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- HCV及び/又はデングウイルスの阻害剤として使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- チクングンヤウイルス及び/又はシンドビスウイルス及び/又はセムリキ森林ウイルスの阻害剤として使用するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- フラビウイルス科及び/若しくはアルファウイルスに感染しているか、又はフラビウイルス科及び/若しくはアルファウイルスに感染するリスクのある温血動物を治療する方法で用いるための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその一リン酸塩、二リン酸塩、若しくは三リン酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含み、
前記方法は、抗フラビウイルス科及び/又は抗アルファウイルス有効量の、前記化合物、若しくはその立体異性体、又はその一リン酸塩、二リン酸塩、若しくは三リン酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を投与することを含む、医薬組成物。 - フラビウイルス科ウイルス感染の治療若しくは予防及び/又はアルファウイルス感染の治療若しくは予防における、同時、個別、又は逐次的使用のための組み合わせ調製物としての、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその立体異性体、又はその一リン酸塩、二リン酸塩、若しくは三リン酸塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び追加の医薬品を含む製品。
- 前記治療有効量が、抗ウイルス有効量である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量が、抗ウイルス有効量である、請求項9に記載のプロセス。
- 前記温血動物が、ヒトである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記追加の医薬品が、追加の抗ウイルス剤である、請求項15に記載の製品。
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