JP7365421B2 - 診断及び療法のための腫瘍組織に結合する抗体 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／８０６，２８５号、２０１９年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／８０６，３１０号、２０１９年５月３日に出願された米国仮出願第６２／８４３，２９８号、２０１９年５月６日に出願された米国仮出願第６２／８４３，７５１号、２０１９年５月２４日に出願された米国仮出願第６２／８５２，８３０号、及び２０１９年１０月２９日に出願された米国仮出願第６２／９２７，５０１号の優先権の利益を主張し、これらの各々は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により援用される。

がん治療分野
様々ながんの治療のための治療用抗体は、患者の寛解及び生存に対して劇的な影響を及ぼしている。しかしながら、例えば、療法に良好に応答しない患者、及び／または療法に耐性を獲得した患者を治療するための代替的な腫瘍治療薬の必要性が引き続き存在する。

一態様では、腫瘍組織に結合する単離された抗体が、本明細書に提供され、抗体は、ポリアデニル化ＲＮＡを含む細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ｒＲＮＡをさらに含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ｍＲＮＡを含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、１つ以上のポリアデニル化ＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、リボソームタンパク質をさらに含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ｍＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ポリ（Ａ）＋結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡタンパク質複合体は、ポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバーを含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡタンパク質複合体は、ポリアデニル酸結合タンパク質細胞質（ＰＡＢＰＣ）ファミリーメンバーを含む。一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣファミリーメンバーは、ＰＡＢＰＣ １（ＰＡＢＰＣ１）、ＰＡＢＰＣ ３（ＰＡＢＰＣ３）、またはＰＡＢＰＣ ４（ＰＡＢＰＣ４）である。一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣファミリーメンバーは、ＰＡＢＰＣ１である。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ＭＯＶ１０を含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、生体分子凝縮体を含む。一部の実施形態では、生体分子凝縮体は、ストレスによって誘導される。一部の実施形態では、生体分子凝縮体は、低酸素及び／または化学療法薬によって誘導される。一部の実施形態では、抗体は、ＦｃγＲに結合することによって細胞シグナル伝達を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、ＦｃγＲＩＩａに結合するＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイにおいて、５００ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する。一部の実施形態では、ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイは、インビボで継代されたＥＭＴ６腫瘍細胞を用いる。

さらなる態様では、細胞外ＲＮＡタンパク質複合体に結合する抗体が本明細書に提供され、抗体が、
（ａ）重鎖可変領域であって、
（ｉ）配列番号１～８もしくは１６９～３６２のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ１、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、
（ｉｉ）配列番号９～１９もしくは３６３～５５６のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ２、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び
（ｉｉｉ）配列番号２０～４７、５５７～７５０、もしくは１７２７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３、または配列に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個のアミノ酸が置換されているそのバリアントを含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）軽鎖可変領域であって、
（ｉ）配列番号４８～５８もしくは７５１～９４４のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ１、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、
（ｉｉ）配列番号５９～６７もしくは９４５～１１３８のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ２、または配列に対して１、２、もしくは３個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び
（ｉｉｉ）配列番号６８～７６もしくは１１３９～１３３２のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ３、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアントを含む、軽鎖可変領域と、を含む。一部の実施形態では、置換のうちの少なくとも１もしくは２個が、保存的置換であるか、置換のうちの少なくとも５０％が、保存的置換であるか、または置換のすべてが、保存的置換である。

一部の実施形態では、ＣＤＲの各々における置換は、以下の式に従うアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を提供する：
（ａ）ＨＣＤＲ１配列Ｇ（Ｆ／Ｙ）Ｘ_３Ｘ_４（Ａ／Ｓ）Ｘ_６Ａ（Ｗ／Ｙ）Ｘ_９（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７３４）であって、Ｘ_３が、Ｄ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ_９が、Ｆ、Ｍ、またはＹである、ＨＣＤＲ１配列、
（ｂ）ＨＣＤＲ２配列（Ｆ／Ｒ）Ｉ（Ｋ／Ｑ）（Ａ／Ｓ）Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７（Ａ／Ｇ）Ｘ_９Ｘ_１０Ｔ（Ｄ／Ｅ）（Ａ／Ｓ）（Ｐ／Ｓ）（Ｋ／Ｑ）（配列番号１７３５）であって、Ｘ_５が、Ａ、Ｎ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_６が、Ｄ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_７が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ_９が、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、またはＱであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｉ、Ｑ、またはＴである、ＨＣＤＲ２配列、及び
（ｃ）ＨＣＤＲ３配列（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）Ｘ_３（Ｆ／Ｙ）Ｘ_５ＣＸ_７（Ｇ／Ｓ）Ｘ_９Ｘ_１０ＣＸ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４（Ｄ／Ｅ）Ｘ_１６ＳＸ_１８Ｘ_１９Ｘ_２０Ｘ_２１Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（Ｆ／Ｙ）（Ｆ／Ｙ）Ｘ_２８Ｘ_２９（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３１（配列番号１７３６）であって、Ｘ_３が、Ａ、Ｐ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_５が、Ａ、Ｃ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｈ、Ｌ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ_９が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１２が、Ａ、Ｌ、またはＰであり、Ｘ_１３が、Ａ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ_１４が、Ｈ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１６が、Ｎ、Ｑ、またはＴであり、Ｘ_１８が、Ｆ、Ｍ、またはＹであり、Ｘ_１９が、Ｃ、Ｓ、またはＶであり、Ｘ_２０が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２１が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２２が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２３が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２４が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ_２５が、Ｄ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２８が、Ｆ、Ｌ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ_２９が、Ｆ、Ｍ、またはＶであり、Ｘ_３１が、Ｉ、Ｐ、またはＶである、ＨＣＤＲ３配列、
（ｄ）ＬＣＤＲ１配列Ｘ_１Ｇ（Ａ／Ｓ）Ｘ_４（Ｓ／Ｔ）（Ｄ／Ｎ）Ｉ（Ｇ／Ｑ）（Ｈ／Ｓ）Ｘ_１０Ｘ_１１（Ｔ／Ｖ）Ｘ_１３（配列番号１７３７）であって、Ｘ_１が、Ｈ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ｅ、Ｋ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_１１が、Ａ、Ｄ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ_１３が、Ａ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、またはＹである、ＬＣＤＲ１配列、
（ｅ）ＬＣＤＲ２配列Ｘ_１（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３Ｘ_４（Ｑ／Ｒ）（Ａ／Ｐ）Ｘ_７（配列番号１７３８）であって、Ｘ_１が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ_３が、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｌ、Ｑ、またはＹであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｑ、Ｓ、またはＹである、ＬＣＤＲ２配列、及び
（ｆ）ＬＣＤＲ３配列（Ａ／Ｓ）（Ｓ／Ｔ）（Ｆ／Ｗ）（Ｄ／Ｎ）Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８（Ｉ／Ｖ）Ｘ_１０（Ｉ／Ｖ）（配列番号１７３９）であって、Ｘ_５が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｄ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ_８が、Ｌ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_１０が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、またはＷである、ＬＣＤＲ３配列。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～８または１６９～３６２のうちのいずれか１つの配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号９～１９または３６３～５５６のうちのいずれか１つの配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２０～４７または５５７～７５０または１７２７のうちのいずれか１つの配列を含むＨＣＤＲ３、配列番号４８～５８または７５１～９４４のうちのいずれか１つの配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５９～６７または９４５～１１３８のうちのいずれか１つの配列を含むＬＣＤＲ２、及び配列番号６８～７６または１１３９～１３３２のうちのいずれか１つの配列を含むＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３のうちの少なくとも１つで、１または２個のアミノ酸が置換されている、Ｖ_Ｈ領域を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ領域、または配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含むＶ_Ｌ領域を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号７７～１２２及び１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域に記載の抗体のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含むＶ_Ｈ領域、及び配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つの対応する軽鎖のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むＶ_Ｌ領域を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲの各々における置換は、以下の式に従うアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を提供する：
（ａ）ＨＣＤＲ１配列Ｇ（Ｆ／Ｙ）Ｘ_３Ｘ_４（Ａ／Ｓ）Ｘ_６Ａ（Ｗ／Ｙ）（Ｆ／Ｍ）（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４２）であって、Ｘ_３が、Ｄ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、またはＮである、ＨＣＤＲ１配列、
（ｂ）ＨＣＤＲ２配列ＲＩＫ（Ａ／Ｓ）Ｘ_５Ｘ_６（Ｄ／Ｎ）（Ａ／Ｇ）Ｘ_９Ｘ_１０（Ｄ／Ｅ）（Ａ／Ｓ）（Ｐ／Ｓ）（Ｋ／Ｑ）（配列番号１７４３）であって、Ｘ_５が、Ａ、Ｎ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_６が、Ｄ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_９が、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、またはＱであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｉ、Ｑ、またはＴである、ＨＣＤＲ２配列、
（ｃ）ＨＣＤＲ３配列（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）Ｘ_３（Ｆ／Ｙ）ＣＣＸ_７（Ｇ／Ｓ）Ｘ_９Ｘ_１０ＣＸ_１２（Ｎ／Ｓ）Ｘ_１４（Ｄ／Ｅ）ＴＳ（Ｆ／Ｙ）ＣＸ_２０（Ｇ／Ｎ）Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（Ｆ／Ｙ）ＹＸ_２８Ｘ_２９（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３１ （配列番号１７４４）であって、Ｘ_３が、Ａ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｈ、Ｌ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ_９が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１２が、Ａ、Ｌ、またはＰであり、Ｘ_１４が、Ｈ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２０が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２２が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２３が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、またはＹであり、Ｘ_２４が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｘ_２５が、Ｄ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２８が、Ｆ、Ｌ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ_２９が、Ｆ、Ｍ、またはＶであり、Ｘ_３１が、Ｉ、ＰまたはＶである、ＨＣＤＲ３配列、
（ｄ）ＬＣＤＲ１配列（Ｓ／Ｔ）Ｇ（Ａ／Ｓ）Ｘ_４（Ｓ／Ｔ）（Ｄ／Ｎ）ＩＧ（Ｈ／Ｓ）Ｘ_１０Ｘ_１１（Ｔ／Ｖ）Ｘ_１３ （配列番号１７４５）であって、Ｘ_４が、Ｋ、ＰまたはＳであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_１１が、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ_１３が、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＹである、ＬＣＤＲ１配列、
（ｅ）ＬＣＤＲ２配列Ｘ_１（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３Ｘ_４（Ｑ／Ｒ）（Ａ／Ｐ）Ｘ_７ （配列番号１７３８）であって、Ｘ_１が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ_３が、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｌ、Ｑ、またはＹであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｑ、Ｓ、またはＹである、ＬＣＤＲ２配列、及び
（ｆ）ＬＣＤＲ３配列（Ａ／Ｓ）（Ｓ／Ｔ）Ｗ（Ｄ／Ｎ）Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８（Ｉ／Ｖ）Ｘ_１０（Ｉ／Ｖ）（配列番号１７４６）であって、Ｘ_５が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｄ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ_８が、Ｌ、Ｎ、ＳまたはＴであり、Ｘ_１０が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、またはＲである、ＬＣＤＲ３配列。

一部の実施形態では、抗体は、表、表１Ａまたは表２Ａにおいて、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０２３９６、ＡＩＰ－１５００５５、ＡＩＰ－１６７０８４、ＡＩＰ－１８５３０４、ＡＩＰ－１３４７７０、ＡＩＰ－１４１８８７、ＡＩＰ－１９６２０３、ＡＩＰ－１２８１９５、ＡＩＰ－１１６５７９、ＡＩＰ－１９２３２９、ＡＩＰ－１９７８０９、ＡＩＰ－１４２４８９、ＡＩＰ－１６７７２６、ＡＩＰ－１９９８３４、ＡＩＰ－１４３１７９、ＡＩＰ－１９５５８７、ＡＩＰ－１５３４６２、ＡＩＰ－１１５３６３、ＡＩＰ－１５１０９０、ＡＩＰ－１６８０８３、ＡＩＰ－１６１０８２、ＡＩＰ－１１４１９６、ＡＩＰ－１８９３３８、ＡＩＰ－１８３１９０、ＡＩＰ－１１０１４３、ＡＩＰ－１４７１７６、ＡＩＰ－１３４３１２、ＡＩＰ－１２８２４３、ＡＩＰ－１５６１７２、ＡＩＰ－１４７３８９、ＡＩＰ－１２４３１４、ＡＩＰ－１８５２９１、ＡＩＰ－１３５２４７、ＡＩＰ－１１３５１３、ＡＩＰ－１０２２９９、ＡＩＰ－１７９０９７、ＡＩＰ－１０９３４３、ＡＩＰ－１１９６２２、ＡＩＰ－１９１７３５、ＡＩＰ－１５７０７８、ＡＩＰ－１５３４７５、ＡＩＰ－１３３６５０、ＡＩＰ－１９０９１５、ＡＩＰ－１６７４００、ＡＩＰ－１０９７２９、ＡＩＰ－１５１７０９、ＡＩＰ－１３６６２８、ＡＩＰ－１０１６０１、ＡＩＰ－１４６８７１、ＡＩＰ－１７００５３、ＡＩＰ－１９９４８３、ＡＩＰ－１６２０４１、ＡＩＰ－１８０６７５、ＡＩＰ－１８３１３３、ＡＩＰ－１９１４７０、ＡＩＰ－１５１１６７、ＡＩＰ－１０６６３３、ＡＩＰ－１０２６２４、ＡＩＰ－１０９４８４、ＡＩＰ－１２６０８０、ＡＩＰ－１６１５７１、ＡＩＰ－１６３０３９、ＡＩＰ－１０１２３５、ＡＩＰ－１８２０６１、ＡＩＰ－１８１２４６、ＡＩＰ－１９２２１６、ＡＩＰ－１７１９１２、ＡＩＰ－１７２８７２、ＡＩＰ－１６７８３３、ＡＩＰ－１９００５１、ＡＩＰ－１４５５１８、ＡＩＰ－１６７５３３、ＡＩＰ－１１２５８０、ＡＩＰ－１４３１５５、ＡＩＰ－１１９６６４、ＡＩＰ－１９０５２６、ＡＩＰ－１１４４０３、ＡＩＰ－１５６７６０、ＡＩＰ－１０３８０３、ＡＩＰ－１９５５８８、ＡＩＰ－１４５７２２、ＡＩＰ－１７８２５１、ＡＩＰ－１１６１４２、ＡＩＰ－１８３３５０、ＡＩＰ－１２７１０８、ＡＩＰ－１２８１４７、ＡＩＰ－１０９５１０、ＡＩＰ－１０４０８６、ＡＩＰ－１４３１３２、ＡＩＰ－１７０１０５、ＡＩＰ－１６９６３６、ＡＩＰ－１５２２４３、ＡＩＰ－１３８７７６、ＡＩＰ－１０３８１７、ＡＩＰ－１３０４９１、ＡＩＰ－１８８１５５、ＡＩＰ－１６７２４６、ＡＩＰ－１０６１３９、ＡＩＰ－１９８３５１、ＡＩＰ－１５９３２６、ＡＩＰ－１９２２７５、ＡＩＰ－１９０７６１、ＡＩＰ－１６６８３２、ＡＩＰ－１４８０６２、ＡＩＰ－１２９１４５、ＡＩＰ－１１１２４０、ＡＩＰ－１５３８８８、ＡＩＰ－１３０９１５、ＡＩＰ－１０９０４８、ＡＩＰ－１７０５６９、ＡＩＰ－１５４８７３、ＡＩＰ－１５９０３７、ＡＩＰ－１８６８２６、ＡＩＰ－１５６５１４、ＡＩＰ－１５７１２２、ＡＩＰ－１７３２７６、ＡＩＰ－１５０４８５、ＡＩＰ－１６６８４７、ＡＩＰ－１２４０１３、ＡＩＰ－１２６２８５、ＡＩＰ－１６８６０５、ＡＩＰ－１９０２７４、ＡＩＰ－１３６０６０、ＡＩＰ－１８０４２２、ＡＩＰ－１６６７２２、ＡＩＰ－１２７７８２、ＡＩＰ－１８９４７３、ＡＩＰ－１９２５７１、ＡＩＰ－１１２３２８、ＡＩＰ－１２５２５８、ＡＩＰ－１５０１９９、ＡＩＰ－１２５０６２、ＡＩＰ－１７７１９３、ＡＩＰ－１１５３８８、ＡＩＰ－１０７７５９、ＡＩＰ－１７０２２１、ＡＩＰ－１４３３６９、ＡＩＰ－１８９４７５、ＡＩＰ－１０２８３３、ＡＩＰ－１５７０４５、ＡＩＰ－１７５７７５、ＡＩＰ－１５４１８１、ＡＩＰ－１２５９８４、ＡＩＰ－１６０８２９、ＡＩＰ－１８４７４４、ＡＩＰ－１２８１３６、ＡＩＰ－１８１２７３、ＡＩＰ－１５３１２５、もしくはＡＩＰ－１３１９７２として指定される抗体のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含むか、あるいは、表１Ｂまたは表２Ｂに示される対応するＣＤＲ配列と比較して、少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個すべてのＣＤＲが、１もしくは２個のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む。

一部の実施形態では、抗体は、表１Ｂまたは表２Ｂにおいて、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０２３９６、ＡＩＰ－１５００５５、ＡＩＰ－１６７０８４、ＡＩＰ－１８５３０４、ＡＩＰ－１３４７７０、ＡＩＰ－１４１８８７、ＡＩＰ－１９６２０３、ＡＩＰ－１２８１９５、ＡＩＰ－１１６５７９、ＡＩＰ－１９２３２９、ＡＩＰ－１９７８０９、ＡＩＰ－１４２４８９、ＡＩＰ－１６７７２６、ＡＩＰ－１９９８３４、ＡＩＰ－１４３１７９、ＡＩＰ－１９５５８７、ＡＩＰ－１５３４６２、ＡＩＰ－１１５３６３、ＡＩＰ－１５１０９０、ＡＩＰ－１６８０８３、ＡＩＰ－１６１０８２、ＡＩＰ－１１４１９６、ＡＩＰ－１８９３３８、ＡＩＰ－１８３１９０、ＡＩＰ－１１０１４３、ＡＩＰ－１４７１７６、ＡＩＰ－１３４３１２、ＡＩＰ－１２８２４３、ＡＩＰ－１５６１７２、ＡＩＰ－１４７３８９、ＡＩＰ－１２４３１４、ＡＩＰ－１８５２９１、ＡＩＰ－１３５２４７、ＡＩＰ－１１３５１３、ＡＩＰ－１０２２９９、ＡＩＰ－１７９０９７、ＡＩＰ－１０９３４３、ＡＩＰ－１１９６２２、ＡＩＰ－１９１７３５、ＡＩＰ－１５７０７８、ＡＩＰ－１５３４７５、ＡＩＰ－１３３６５０、ＡＩＰ－１９０９１５、ＡＩＰ－１６７４００、ＡＩＰ－１０９７２９、ＡＩＰ－１５１７０９、ＡＩＰ－１３６６２８、ＡＩＰ－１０１６０１、ＡＩＰ－１４６８７１、ＡＩＰ－１７００５３、ＡＩＰ－１９９４８３、ＡＩＰ－１６２０４１、ＡＩＰ－１８０６７５、ＡＩＰ－１８３１３３、ＡＩＰ－１９１４７０、ＡＩＰ－１５１１６７、ＡＩＰ－１０６６３３、ＡＩＰ－１０２６２４、ＡＩＰ－１０９４８４、ＡＩＰ－１２６０８０、ＡＩＰ－１６１５７１、ＡＩＰ－１６３０３９、ＡＩＰ－１０１２３５、ＡＩＰ－１８２０６１、ＡＩＰ－１８１２４６、ＡＩＰ－１９２２１６、ＡＩＰ－１７１９１２、ＡＩＰ－１７２８７２、ＡＩＰ－１６７８３３、ＡＩＰ－１９００５１、ＡＩＰ－１４５５１８、ＡＩＰ－１６７５３３、ＡＩＰ－１１２５８０、ＡＩＰ－１４３１５５、ＡＩＰ－１１９６６４、ＡＩＰ－１９０５２６、ＡＩＰ－１１４４０３、ＡＩＰ－１５６７６０、ＡＩＰ－１０３８０３、ＡＩＰ－１９５５８８、ＡＩＰ－１４５７２２、ＡＩＰ－１７８２５１、ＡＩＰ－１１６１４２、ＡＩＰ－１８３３５０、ＡＩＰ－１２７１０８、ＡＩＰ－１２８１４７、ＡＩＰ－１０９５１０、ＡＩＰ－１０４０８６、ＡＩＰ－１４３１３２、ＡＩＰ－１７０１０５、ＡＩＰ－１６９６３６、ＡＩＰ－１５２２４３、ＡＩＰ－１３８７７６、ＡＩＰ－１０３８１７、ＡＩＰ－１３０４９１、ＡＩＰ－１８８１５５、ＡＩＰ－１６７２４６、ＡＩＰ－１０６１３９、ＡＩＰ－１９８３５１、ＡＩＰ－１５９３２６、ＡＩＰ－１９２２７５、ＡＩＰ－１９０７６１、ＡＩＰ－１６６８３２、ＡＩＰ－１４８０６２、ＡＩＰ－１２９１４５、ＡＩＰ－１１１２４０、ＡＩＰ－１５３８８８、ＡＩＰ－１３０９１５、ＡＩＰ－１０９０４８、ＡＩＰ－１７０５６９、ＡＩＰ－１５４８７３、ＡＩＰ－１５９０３７、ＡＩＰ－１８６８２６、ＡＩＰ－１５６５１４、ＡＩＰ－１５７１２２、ＡＩＰ－１７３２７６、ＡＩＰ－１５０４８５、ＡＩＰ－１６６８４７、ＡＩＰ－１２４０１３、ＡＩＰ－１２６２８５、ＡＩＰ－１６８６０５、ＡＩＰ－１９０２７４、ＡＩＰ－１３６０６０、ＡＩＰ－１８０４２２、ＡＩＰ－１６６７２２、ＡＩＰ－１２７７８２、ＡＩＰ－１８９４７３、ＡＩＰ－１９２５７１、ＡＩＰ－１１２３２８、ＡＩＰ－１２５２５８、ＡＩＰ－１５０１９９、ＡＩＰ－１２５０６２、ＡＩＰ－１７７１９３、ＡＩＰ－１１５３８８、ＡＩＰ－１０７７５９、ＡＩＰ－１７０２２１、ＡＩＰ－１４３３６９、ＡＩＰ－１８９４７５、ＡＩＰ－１０２８３３、ＡＩＰ－１５７０４５、ＡＩＰ－１７５７７５、ＡＩＰ－１５４１８１、ＡＩＰ－１２５９８４、ＡＩＰ－１６０８２９、ＡＩＰ－１８４７４４、ＡＩＰ－１２８１３６、ＡＩＰ－１８１２７３、ＡＩＰ－１５３１２５、もしくはＡＩＰ－１３１９７２として指定される抗体のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。

さらなる態様では、細胞外ＲＮＡタンパク質複合体に結合する抗体が、本明細書に提供され、抗体が、
（ａ）重鎖可変領域であって、
（ｉ）配列ＧＦ（Ｔ／Ｖ）（Ｆ／Ｙ）（Ｓ／Ａ）Ｘ_６ＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７２８）を有するＨＣＤＲ１であって、Ｘ_６が、Ｋ、Ａ、またはＭである、ＨＣＤＲ１、
（ｉｉ）ＲＩＫ（Ｓ／Ａ）Ｘ_５Ｘ_６（Ｄ／Ｅ）（Ｇ／Ａ）Ｘ_９Ｘ_１０Ｔ（Ｄ／Ｅ）ＹＡＡ（Ｐ／Ｓ）ＶＫＧ（配列番号１７２９）の配列を有するＨＣＤＲ２であって、Ｘ_５が、Ｖ、Ｎ、Ａ、またはＴであり、Ｘ_６が、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ_９が、Ｅ、Ｈ、Ｋ、またはＧであり、Ｘ_１０が、Ｔ、Ｑ、またはＩである、ＨＣＤＲ２、
（ｉｉｉ）
（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣ（Ｈ／Ｒ）（Ｇ／Ｓ）Ｘ_９Ｘ_１０ＣＰＳＸ_１４（Ｄ／Ｅ）ＴＳ（Ｆ／Ｙ）ＣＸ_２０（Ｇ／Ｎ）Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（Ｆ／Ｙ）Ｙ（Ｆ／Ｙ）（Ｍ／Ｖ）（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３１（配列番号１７３０）の配列を有するＨＣＤＲ３であって、Ｘ_９が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ_１０が、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１４が、Ｈ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２０が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２２が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２３が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、またはＹであり、Ｘ_２４が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ_２５が、Ｄ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１９が、Ｄ、またはＮであり、Ｘ_３１が、Ｉ、Ｐ、またはＶである、ＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）軽鎖可変領域であって、
（ｉ）ＳＧ（Ｓ／Ａ）Ｘ_４（Ｓ／Ｔ）（Ｎ／Ｄ）ＩＧＳＳＸ_１１ＶＸ_１３（配列番号１７３１）の配列を有するＬＣＤＲ１であって、Ｘ_４が、Ｓ、Ｐ、またはＫであり、Ｘ_１１が、Ｓ、Ｙ、またはＴであり、Ｘ_１３が、Ｓ、Ｙ、またはＴであるＬＣＤＲ１、
（ｉｉ）（Ｋ／Ｍ）（Ｎ／Ｄ）Ｘ_３Ｘ_４Ｒ（Ｐ／Ａ）Ｘ_７（配列番号１７３２）の配列を有するＬＣＤＲ２であって、Ｘ_３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ｌ、Ｑ、またはＡであり、Ｘ_５が、ＰまたはＡであり、Ｘ_７が、Ｑ、Ｓ、Ｙ、またはＬである、ＬＣＤＲ２、及び
（ｉｉｉ）（Ｓ／Ａ）（Ｔ／Ｓ）Ｗ（Ｄ／Ｎ）Ｘ_５Ｘ_６（Ｌ／Ｎ）Ｘ_８（Ｖ／Ｉ）Ｒ（Ｖ／Ｉ）（配列番号１７３３）の配列を有するＬＣＤＲ３であって、Ｘ_５が、Ｅ、Ｄ、またはＮであり、Ｘ_６が、Ｓ、Ａ、またはＱであり、Ｘ_８が、Ｎ、Ｓ、またはＴである、ＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域と、を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１配列において、位置３が、Ｔであり、位置４が、Ｆであり、位置５が、Ｓであり、位置６が、Ｋであり、及び／または位置１０が、Ｓである。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１配列は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）、ＧＦＶＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号７）、ＧＦＴＦＡＫＡＷＭＳ（配列番号６）、ＧＦＴＹＳＫＡＷＭＳ（配列番号５）、ＧＦＴＦＳＭＡＷＭＳ（配列番号３）、ＧＦＴＹＳＡＡＷＭＳ（配列番号２）、またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）のうちのいずれか１つの配列を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２配列において、位置４が、Ｓであり、位置５が、Ｖであり、位置６が、Ｔであり、位置７が、Ｄであり、位置８が、Ｇであり、位置９が、Ｅであり、位置１０が、Ｔであり、位置１２が、Ｄであり、及び／または位置１６が、Ｐである。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＱＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１８）、ＲＩＫＡＡＤＤＧＫＱＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１９）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧ（配列番号５０４）、ＲＩＫＡＶＨＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１０）、ＲＩＫＳＮＴＤＡＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１１）、ＲＩＫＳＶＱＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１２）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＨＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１３）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１４）、ＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１５）、ＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１６）、またはＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）の配列を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３配列において、位置１が、Ｔであり、位置２が、Ｓであり、位置７が、Ｒであり、位置８が、Ｇであり、位置９が、Ｇであり、位置１０が、Ｓであり、位置１４が、Ｈであり、位置１５が、Ｄであり、位置１８が、Ｙであり、位置２０が、Ｇであり、及び／または位置２１が、Ｇである。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３は、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＹＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３３）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）、またはＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＦＹＹＭＤＶ（配列番号２８）の配列を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３は、配列：
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３２）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３０）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号２９）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２７）、ＩＳＳＦＣＣＨＳＮＮＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＹＹＫＱＹＹＦＭＤＶ（配列番号２６）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＫＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＦＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号２５）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＫＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＹＹＡＤＹＹＦＭＤＶ（配列番号２４）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号２３）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＡＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＡＧＳＹＫＳＹＹＦＶＮＩ（配列番号２２）、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号４２）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＳＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号４１）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３７）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号４０）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３９）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＲＣＰＳＲＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３８）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３６）、及びＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３５）を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１配列において、位置３が、Ｓであり、位置４が、Ｓであり、位置５が、Ｓであり、位置６が、Ｎであり、位置１１が、Ｓであり、及び／または位置１３が、Ｓである。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＹＶＳ（配列番号５０）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５６）、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５５）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５４）、ＳＧＡＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５２）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＴＶＳ（配列番号５３）、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５１）、またはＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＴ（配列番号４９）の配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ２配列において、位置１が、Ｋであり、位置２が、Ｎであり、位置３が、Ｎであり、位置４が、Ｑであり、位置６が、Ｐであり、及び／または位置７が、Ｓである。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ２配列は、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ２は、ＫＮＮＱＲＰＹ（配列番号６６）、ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）、ＫＮＴＱＲＰＳ（配列番号６５）、ＫＮＮＡＲＰＹ（配列番号６４）、ＫＮＴＱＲＡＳ（配列番号６３）、ＭＮＮＱＲＰＹ（配列番号６１）、またはＫＤＮＱＲＰＬ（配列番号６０）の配列を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ３配列において、位置１が、Ｓであり、位置２が、Ｔであり、位置４が、Ｄであり、位置５が、Ｄであり、位置６が、Ｓであり、位置７が、Ｌであり、位置８が、Ｓであり、位置９が、Ｖであり、及び／または位置１１が、Ｖである。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ３配列は、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ３配列は、ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号７２）、ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号７１）、ＡＴＷＤＤＱＬＳＶＲＶ（配列番号６９）、ＡＴＷＤＤＳＬＴＶＲＩ（配列番号７６）、ＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号７０）、またはＳＴＷＤＥＳＬＳＶＲＶ（配列番号７３）の配列を含む。

一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）、またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）の配列を有し、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）、またはＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１５）の配列を有し、ＨＣＤＲ３は、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３２）、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号２３）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３０）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２７）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）、またはＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）の配列を有し、
ＬＣＤＲ１は、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５６）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５４）、またはＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５１）の配列を有し、
ＬＣＤＲ２は、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）またはＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）の配列を有し、
ＬＣＤＲ３は、ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号７２）、ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）、ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号７１）、またはＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号７０）の配列を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９２）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号７７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８０）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９０）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８６）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、及びＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９５）のうちのいずれか１つの配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する。一部の実施形態では、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３８）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３６）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３２）、及びＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４１）のうちのいずれか１つの配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する先行する軽鎖可変領域と組み合わせることができる。

一部の実施形態では、抗体は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を有するＨＣＤＲ１、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を有するＨＣＤＲ２、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３２）を有するＨＣＤＲ３、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５６）を有するＬＣＤＲ１、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を有するＬＣＤＲ２、及び配列ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号７２）を有するＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９２）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有し、軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３８）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９２）を含み、軽鎖可変領域は、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３８）を含む。

一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を有し、ＨＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を有し、ＨＣＤＲ３は、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０）の配列を有し、ＬＣＤＲ１は、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を有し、ＬＣＤＲ２は、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を有し、ＬＣＤＲ３は、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を有する。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号７７）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有し、軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号７７）を含み、軽鎖可変領域は、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含む。

一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を有し、ＨＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を有し、ＨＣＤＲ３は、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号２３）を有し、ＬＣＤＲ１は、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を有し、ＬＣＤＲ２は、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を有し、ＬＣＤＲ３は、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８０）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有し、軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８０）を含み、軽鎖可変領域は、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含む。

一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）を有し、ＨＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１５）を有し、ＨＣＤＲ３は、配列ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３０）を有し、ＬＣＤＲ１は、配列ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５４）を有し、ＬＣＤＲ２は、配列ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）を有し、ＬＣＤＲ３は、配列ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号７１）を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９０）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有し、軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３６）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９０）を含み、軽鎖可変領域は、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３６）を含む。

一部の実施形態では、抗体は、ＨＣＤＲ１配列ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）、ＨＣＤＲ２配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）、ＨＣＤＲ３配列ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２７）、ＬＣＤＲ１配列ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５１）、ＬＣＤＲ２配列ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）、及びＬＣＤＲ３配列ＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号７０）を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８６）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有し、軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３２）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８６）を含み、軽鎖可変領域は、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３２）を含む。

一部の実施形態では、抗体は、ＨＣＤＲ１配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）、ＨＣＤＲ２配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）、ＨＣＤＲ３配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）、ＬＣＤＲ１配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）、ＬＣＤＲ２配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）、及びＬＣＤＲ３配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含む。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９５）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有し、軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４１）の配列と少なくとも９０％の同一性を有する配列を有する。

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９５）を含み、軽鎖可変領域は、配列ＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４１）を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）もしくはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ１、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ２、及び配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）を含むＨＣＤＲ３、または配列に対して１、２、もしくは３個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ３、を含む重鎖可変領域と、配列ＳＧＳＳＤＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号１７４１）を含むＬＣＤＲ１、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ１、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＬＣＤＲ２、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ２、及び配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＬＣＤＲ３、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ３、を含む軽鎖可変領域と、を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶＨ領域の対応するＦＲ１配列に対して、１、２、もしくは３箇所に置換を含むＦＲ１、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶＨ領域の対応するＦＲ２配列に対して、１、２、もしくは３箇所に置換を含むＦＲ２、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶＨ領域の対応するＦＲ３配列に対して、１、２、もしくは３箇所に置換を含むＦＲ３、及び／または配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶＨ領域の対応するＦＲ４配列に対して、１もしくは２箇所に置換を含むＦＲ４、を含む重鎖可変領域と、配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＶＬ領域の対応するＦＲ１配列に対して、１、２、もしくは３箇所に置換を含むＦＲ１、配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＶＬ領域の対応するＦＲ２配列に対して、１、２、もしくは３箇所に置換を含むＦＲ２、配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＶＬ領域の対応するＦＲ３配列に対して、１、２、もしくは３箇所に置換を含むＦＲ３、及び／または配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＶＬ領域の対応するＦＲ４配列に対して１もしくは２箇所に置換を含むＦＲ４、を含む軽鎖可変領域と、を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号７７～１２２または１３３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つと少なくとも９５％の同一性を有するＶ_Ｈと、配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つと少なくとも９５％の同一性を有する対応するＶ_Ｌと、を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２１の重鎖定常領域配列と、配列番号１７２２の軽鎖定常領域配列と、を含む。

さらなる態様では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する抗体が、本明細書に提供され、抗体は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１、または配列に対して１個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ１、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、または配列に対して１個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ２、及び配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）を含むＨＣＤＲ３、または配列に対して１、２、もしくは３個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ３、を含む重鎖可変領域と、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＬＣＤＲ１、または配列に対して１個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ１、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＬＣＤＲ２、または配列に対して１個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ２、及び配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＬＣＤＲ３、または配列に対して１個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ３、を含む軽鎖可変領域と、を含む。

一部の実施形態では、抗体は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）を含むＨＣＤＲ３、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＬＣＤＲ１、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＬＣＤＲ２、及び配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈは、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌは、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈは、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）を含み、Ｖ_Ｌは、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２１の重鎖定常領域配列と、配列番号１７２２の軽鎖定常領域配列と、を含む。一部の実施形態では、重鎖は、配列番号１７２３の配列を含み、軽鎖は、配列番号１７２４の配列を含む。

さらなる態様では、免疫応答を誘導する方法が、本明細書に提供され、本方法は、本節の先行する段落に記載の抗体のうちのいずれか１つを対象に投与することを含む。一部の実施形態では、免疫応答は、ＡＤＣＰ応答を含む。一部の実施形態では、抗体は、静脈内投与される。

さらなる態様では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を含む腫瘍を有するがん患者を治療する方法が、本明細書に提供され、本方法は、先行段落に記載の抗体のうちのいずれか１つを、患者に投与することを含む。一部の実施形態では、抗体は、上記［００１１］～［００３４］のいずれかに記載される抗体である。一部の実施形態では、がんは、肺癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、黒色腫、子宮癌、肝臓癌、膀胱癌、または精巣癌である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、三重陰性乳癌、大腸癌、卵巣癌、または黒色腫である。一部の実施形態では、抗体は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本方法は、化学療法及び／または放射線療法を施すことをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、免疫チェックポイント抗原を標的とする薬剤を投与することをさらに含む。一部の実施形態では、薬剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ＰＤ－１リガンドのＰＤ－１への結合をブロックする。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。

さらなる態様では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を含む腫瘍を有する患者を同定する方法が、本明細書に提供され、本方法は、患者由来の腫瘍試料を、先行段落に記載される抗体と接触させることを含む。

別の態様では、先行段落に記載される抗体のＶ_Ｈ領域をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターが、本明細書に提供される。さらに、先行段落に記載される抗体のＶ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターが、本明細書に提供される。一部の実施形態では、発現ベクターは、抗体のＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、本明細書に提供される発現ベクターは、先行段落のいずれか１つに記載の抗体のＶ_ＨまたはＶ_ＬのＣＤＲ３をコードするポリヌクレオチドを含む。本段落に記載される発現ベクターを含む宿主細胞も、本明細書に提供される。一部の実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ Ｋ－１細胞である。

さらに、抗体を製造する方法が、本明細書に提供され、本方法は、重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドが発現される条件下で、先行段落に記載される宿主細胞を培養することを含む。

さらなる態様では、抗腫瘍活性を有する抗体を同定する方法が、本明細書に提供され、先行段落に記載される抗体のうちのいずれか１つのＶ_ＨもしくはＶ_ＬのＣＤＲ３をコードするポリヌクレオチドを変異誘発することと、変異誘発されたＶ_ＨもしくはＶ_ＬのＣＤＲ３を含む抗体を発現させることと、インビボで、腫瘍増殖を阻害するか、または腫瘍サイズ、腫瘍浸潤、及び／もしくは転移を減少させる抗体を選択することと、を含む。

さらなる態様では、免疫応答をインビボで誘導する方法における、先行段落に記載の抗体のうちのいずれか１つの使用が、本明細書に提供される。がんを治療する方法のための、先行段落に記載の抗体のうちのいずれか１つの使用が、本明細書にさらに提供される。一部の実施形態では、がんは、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を含む腫瘍を有する対象において治療される。一部の実施形態では、がんは、肺癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、黒色腫、子宮癌、肝臓癌、膀胱癌、または精巣癌である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、三重陰性乳癌、大腸癌、卵巣癌、または黒色腫である。一部の実施形態では、抗体は、静脈内投与される。一部の実施形態では、本方法は、化学療法及び／または放射線療法を施すことをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、免疫チェックポイント抗原を標的とする薬剤をさらに含む。一部の実施形態では、薬剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ＰＤ－１リガンドのＰＤ－１への結合をブロックする。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。

さらなる態様では、Ｖ_Ｈ配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、及びＶ_Ｌ配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含むポリペプチドが、本明細書に提供される。配列番号１７２３の重鎖配列、及び配列番号１７２４の軽鎖領域配列を含むポリペプチドが、本明細書にさらに提供される。

さらなる態様では、重鎖可変（Ｖ_Ｈ）領域及び軽鎖可変（_Ｌ）領域を含む抗腫瘍抗体が、本明細書に提供され、（ａ）Ｖ_Ｈ領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つを参照して番号付けられた、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＣＤＲ１配列、または１、２、もしくは３個の置換を有するそのバリアント、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）、ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）、もしくはＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１６）を含むＣＤＲ２配列、または１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸置換を有するＣＤＲ２配列のバリアント、及びＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）（Ｙ／Ｄ）（Ｋ／Ｎ／Ｓ）（Ｒ／Ｓ）ＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７４７）を含むＣＤＲ３配列、を含み、（ｂ）Ｖ_Ｌ領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つを参照して番号付けられた、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＣＤＲ１配列、または１、２、３、もしくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアント、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＣＤＲ２、または１もしくは２個のアミノ酸置換を有するそのバリアント、及びＳＴＷＤ（Ｄ／Ｅ）ＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号１７４８）を含むＣＤＲ３配列、を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、ＣＤＲ１バリアント配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４９）及び／またはＣＤＲ２配列ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）ＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７５０）を含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨのＣＤＲ３配列は、
Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５１）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５２）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５３）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５４）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５５）を含む。
一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、ＣＤＲ１バリアント配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）、ＣＤＲ２配列ＲＩＫＳＶＴ（Ｄ／Ｅ）ＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７５６）、及びＣＤＲ３配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）（Ｙ／Ｄ）（Ｋ／Ｎ／Ｓ）（Ｒ／Ｓ）ＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５７）、例えば、
Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５８）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５９）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６０）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６１）を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈは、ＣＤＲ３配列
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３７）、
ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３９）、
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号４０）、
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）、
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＳＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号４１）、
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号４２）、
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３６）、
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＲＣＰＳＲＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７４０）、
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）、または
ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３５）を含む。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、表１Ｂに記載されるＶ_ＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、ＣＤＲ１配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）、または１、２、３、もしくは４個のアミノ酸置換を有するそのバリアント、ＣＤＲ２配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）、または１、２、もしくは３個の置換を有するそのバリアント、及びＣＤＲ３配列ＳＴＷＤ（Ｄ／Ｅ）ＳＬＳＶＲＶ（配列番号１７６２）を含むＶ_Ｌ領域を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１配列は、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）であり、及び／またはＣＤＲ２配列は、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）である。

Ｖ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域を含む抗腫瘍抗体が、本明細書にさらに提供され、（ａ）Ｖ_Ｈ領域は、表１Ｂに記載のＣＤＲ１配列と少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１配列、表１Ｂに記載のＣＤＲ２配列と少なくとも８０％の同一性、及び表１Ｂに記載のＣＤＲ３配列と少なくとも８０％の同一性を含み、（ｂ）Ｖ_Ｌ領域は、（ｉ）表１Ｂに記載のＣＤＲ１配列と少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ１配列、表１Ｂに記載のＣＤＲ２配列と少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ２配列、及び表１Ｂに記載のＣＤＲ３配列と少なくとも８０％の同一性を有するＣＤＲ３配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つの配列番号のうちのいずれか１つを参照して決定される、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つの位置１～２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ１、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つの位置３６～４９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ２、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つの配列番号のうちのいずれか１つの位置６９～９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ３、及び／または位置１３０～１４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ４、を含むＶ_Ｈを含む。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、配列番号１２３～１６８のいずれか１つを参照して決定される、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つの位置１～２２のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ１、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つの位置３６～５０のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ２、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つの位置５８～８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ３、及び／または位置１０１～１１０のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するＦＲ４、を含むＶ_Ｌを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つと少なくとも７０％の同一性を有するＶ_Ｈ領域、及び／または配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つと少なくとも７０％の同一性を有するＶ_Ｌを含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つと少なくとも８０％の同一性を有し、及び／またはＶ_Ｌ領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つと少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つと少なくとも９０％の同一性を有し、及び／またはＶ_Ｌ領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つと少なくとも９０％の同一性を有する。さらなる実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つと少なくとも９５％の同一性を有し、及び／またはＶ_Ｌ領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つと少なくとも９５％の同一性を有する。

一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を有する腫瘍試料を評価するために用いられ得る抗腫瘍抗体または抗体は、
配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号２０３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１３３５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５２９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号９８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１１３６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５３０のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号９９のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１００のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、
配列番号１３３３のアミノ配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５２７のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、または
配列番号１３３４のアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ領域及び配列番号１５２８のアミノ酸配列を含むＶ_Ｌ領域、を含む。

一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体、例えば、表１Ａに記載のＶ_Ｈ及び対応するＶ_Ｌを有する抗腫瘍抗体は、配列番号１７２１と少なくとも９０％の同一性を有するＩｇＧ１重鎖定常領域、及び配列番号１７２２と少なくとも９０％の同一性を有するラムダ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１重鎖定常領域は、配列番号１７２１の配列を含み、ラムダ軽鎖定常領域は、配列番号１７２２の配列を含む。

さらなる態様では、発現ベクターが、本明細書に提供され、本明細書に記載される（例えば、先行する２段落における）抗体のＶ_Ｈ領域及び／またはＶ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む。さらに、発現ベクターが、本明細書に提供され、本明細書に記載される（例えば、先行する２段落における）抗腫瘍抗体のＶ_ＨまたはＶ_ＬのＣＤＲ３をコードするポリヌクレオチドを含む。本開示はさらに、本開示の（例えば、本明細書に記載される）発現ベクターを含む宿主細胞、または本明細書に記載される（例えば、先行する２段落における）抗腫瘍抗体のＶ_Ｈ領域及び／またはＶ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を提供する。

さらなる態様では、抗腫瘍活性または腫瘍結合活性を有する抗体を同定する方法が、本明細書に提供され、表１Ｂまたは２Ｂに記載されるＶ_ＨまたはＶ_ＬのＣＤＲ３をコードするポリヌクレオチドを変異誘発することと、変異誘発されたＶ_ＨまたはＶ_ＬのＣＤＲ３を含む抗体を発現させることと、腫瘍増殖を阻害し、腫瘍サイズを減少させ、インビボで腫瘍浸潤及び／または転移を減少させる抗体を選択することと、を含む。

さらなる態様では、がんの治療方法が、本明細書に提供され、本開示の抗体を、がん（肺癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、黒色腫、子宮癌、肝臓癌、膀胱癌、または精巣癌など）を有する患者に投与することを含む。一部の実施形態では、患者はまた、例えば、抗腫瘍抗体を受ける前に、化学療法剤及び／または放射線療法を施される。一部の実施形態では、患者は、免疫チェックポイント抗原を標的とする治療剤（例えば、治療剤は、抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイントを標的とするモノクローナル抗体などのチェックポイント阻害剤）を追加的に投与される。

さらなる態様では、重鎖及び軽鎖を含む抗腫瘍抗体が、本明細書に提供され、重鎖は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＣＤＲ２、及びＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）を含むＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）を含み、軽鎖は、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＣＤＲ１、（配列番号５９）を含むＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）を含み、さらに、抗体は、配列番号１７２１と少なくとも９０％の同一性を有するＩｇＧ１重鎖定常領域、及び配列番号１７２２と少なくとも９０％の同一性を有するラムダ軽鎖定常領域を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１重鎖定常領域は、配列番号１７２１の配列を含み、ラムダ軽鎖定常領域は、配列番号１７２２の配列を含む。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、配列番号９４の配列を有するＶ_Ｈ領域、及び配列番号１４０の配列を有するＶ_Ｌ領域を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される抗腫瘍抗体は、配列番号１７２３の重鎖アミノ酸配列、及び配列番号１７２４の軽鎖アミノ酸配列を含む。

別の態様では、医薬組成物が、本明細書に提供され、本明細書に記載される（例えば、前段落に記載の）抗腫瘍抗体、及び生理学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、ｐＨ５．５で２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０を含む。一部の実施形態では、抗体は、２０ｍｇ／ｍｌの濃度で保管される。

別の態様では、がんを治療する方法が、本明細書に提供され、前段落の医薬組成物を、がんを有する患者に投与することを含む。一部の実施形態では、患者は、肺癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、黒色腫、子宮癌、肝臓癌、膀胱癌、または精巣癌を有する。特定の実施形態では、患者は、非小細胞肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、または黒色腫を有する。特定の実施形態では、黒色腫は、末端黒色腫である。一部の実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ）の範囲の用量で静脈内投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、３週間に１回投与される。一部の実施形態では、本方法は、化学療法及び／または放射線療法を施すことをさらに含むことができる。一部の実施形態では、本方法は、免疫チェックポイント抗原を標的とする薬剤を投与することをさらに含むことができる。特定の実施形態では、免疫チェックポイント抗原を標的とする薬剤は、モノクローナル抗体、例えば、ＰＤ－１リガンドがＰＤ－１に結合するのをブロックするモノクローナル抗体であり得る。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＰＤ－１抗体である。

別の態様では、ポリヌクレオチドが、本明細書に提供され、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の重鎖をコードする核酸配列を含む。別の態様では、ポリヌクレオチドを含む発現ベクターが、本明細書に提供される。別の態様では、本開示はまた、ポリヌクレオチドを含む宿主細胞を特徴とする。別の態様では、本開示はまた、発現ベクターを含む宿主細胞を特徴とする。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを特徴とする。別の態様では、本開示はまた、ポリヌクレオチドを含む発現ベクターを特徴とする。別の態様では、本開示はまた、ポリヌクレオチドを含む宿主細胞を特徴とする。別の態様では、本開示はまた、発現ベクターを含む宿主細胞を特徴とする。

別の態様では、本開示はまた、発現ベクターを特徴とし、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドと、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドと、を含む。別の態様では、本開示はまた、発現ベクターを含む宿主細胞を特徴とする。

別の態様では、本開示はまた、２つのポリヌクレオチドを含む宿主細胞を特徴とし、１つのポリヌクレオチドは、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の重鎖をコードする核酸配列を含み、別のポリヌクレオチドは、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含む。

別の態様では、本開示はまた、２つの発現ベクターを含む宿主細胞を特徴とし、１つの発現ベクターは、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを含み、別の発現ベクターは、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを含む。

一部の実施形態では、本明細書に記載の宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ－Ｋ１細胞である。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体を製造する方法を特徴とする。本方法は、重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドが発現される条件下で、本明細書に記載の宿主細胞を培養することを含む。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体を製造する方法を特徴とする。本方法は、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを有する宿主細胞と、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを有する宿主細胞とを、重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドがそれぞれの宿主細胞から発現される条件下で、一緒に培養することを含む。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体を製造する方法を特徴とする。本方法は、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の重鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを有する宿主細胞と、本明細書に記載の抗腫瘍抗体の軽鎖をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む別の宿主細胞とを、重鎖をコードするポリヌクレオチド及び軽鎖をコードするポリヌクレオチドがそれぞれの宿主細胞から発現される条件下で、一緒に培養することを含む。

本明細書に記載の抗体を製造する方法のいずれかにおいて、一部の実施形態では、宿主細胞は、ＣＨＯ細胞、例えば、ＣＨＯ－Ｋ１細胞である。一部の実施形態では、本方法は、抗体を精製することをさらに含む。
[本発明1001]
腫瘍組織に結合する単離された抗体であって、前記抗体が、ポリアデニル化ＲＮＡを含む細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する、前記抗体。
[本発明1002]
前記細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が、ｍＲＮＡを含む、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
前記細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が、複数の異なるＲＮＡを含む、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
前記細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が、1つ以上のｍＲＮＡ結合タンパク質を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
前記細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が、リボソームタンパク質を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1006]
前記細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が、ポリ（Ａ）^＋結合タンパク質を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1007]
前記細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が、ポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバーを含む、本発明1001の抗体。
[本発明1008]
前記ポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバーが、ＰＡＢＰＣ 1（ＰＡＢＰＣ1）、ＰＡＢＰＣ 3（ＰＡＢＰＣ3）、またはＰＡＢＰＣ 4（ＰＡＢＰＣ4）である、本発明1007の抗体。
[本発明1009]
前記ＰＡＢＰＣファミリーメンバーが、ＰＡＢＰＣ1である、本発明1008の抗体。
[本発明1010]
前記細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が、ＭＯＶ10を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1011]
前記抗体が、ポリアデニル化ＲＮＡ結合タンパク質に結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1012]
前記ＲＮＡ－タンパク質複合体が、生体分子凝縮体を含む、本発明1001～1011のいずれかの抗体。
[本発明1013]
前記生体分子凝縮体が、低酸素及び／または化学療法薬によって誘導される、本発明1012の抗体。
[本発明1014]
前記生体分子凝縮体が、腫瘍性細胞であることによって誘導される、本発明1012または1013の抗体。
[本発明1015]
前記抗体が、ＦｃγＲに結合することによって、細胞シグナル伝達を誘導する、本発明1001～1013のいずれかの抗体。
[本発明1016]
前記抗体が、ＦｃγＲＩＩａに結合するＦｃ領域を含む、本発明1001～1015のいずれかの抗体。
[本発明1017]
前記抗体が、ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイにおいて、500ｎＭ以下のＥＣ₅₀を有する、本発明1016の抗体。
[本発明1018]
前記ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイが、インビボで継代されたＥＭＴ6腫瘍細胞を用いる、本発明1017の抗体。
[本発明1019]
腫瘍組織に結合する抗体であって、前記抗体が、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合し、前記抗体が、
重鎖可変領域であって、
配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）を含むＨＣＤＲ1、またはその配列に対して1個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ1、
配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を含むＨＣＤＲ2、またはその配列に対して1個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ2、及び
配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号21）を含むＨＣＤＲ3、またはその配列に対して1、2、もしくは3個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ3
を含む、前記重鎖可変領域と、
軽鎖可変領域であって、
配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）を含むＬＣＤＲ1、またはその配列に対して1個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ1、
配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）を含むＬＣＤＲ2、またはその配列に対して1個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ2、及び
配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）を含むＬＣＤＲ3、またはその配列に対して1個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ3
を含む、前記軽鎖可変領域と
を含む、前記抗体。
[本発明1020]
前記抗体が、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）を含むＨＣＤＲ1、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を含むＨＣＤＲ2、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号21）を含むＨＣＤＲ3、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）を含むＬＣＤＲ1、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）を含むＬＣＤＲ2、及び配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）を含むＬＣＤＲ3、を含む、本発明1019の抗体。
[本発明1021]
Ｖ_Ｈが、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号94）と少なくとも95％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌが、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）と少なくとも95％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
前記Ｖ_Ｈが、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号94）を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）を含む、本発明1021の抗体。
[本発明1023]
前記抗体が、配列番号1721の重鎖定常領域配列と、配列番号1722の軽鎖定常領域配列と、を含む、本発明1019～1022のいずれかの抗体。
[本発明1024]
前記重鎖が、配列番号1723の配列を含み、前記軽鎖が、配列番号1724の配列を含む、本発明1023の抗体。
[本発明1025]
腫瘍組織に結合する抗体であって、前記抗体が、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合し、前記抗体が、
（ａ）重鎖可変領域であって、
（ｉ）配列番号1～8もしくは169～362のうちのいずれか1つのＨＣＤＲ1、またはその配列に対して1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、
（ｉｉ）配列番号9～19もしくは363～556のうちのいずれか1つのＨＣＤＲ2、またはその配列に対して1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び
（ｉｉｉ）配列番号20～47、557～750、もしくは1727のうちのいずれか1つのＨＣＤＲ3、またはその配列に対して1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10個のアミノ酸が置換されているそのバリアント
を含む、前記重鎖可変領域と、
（ｂ）軽鎖可変領域であって、
（ｉ）配列番号48～58もしくは751～944のうちのいずれか1つのＬＣＤＲ1、またはその配列に対して1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、
（ｉｉ）配列番号59～67もしくは945～1138のうちのいずれか1つのＬＣＤＲ2、またはその配列に対して1、2、もしくは3個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び
（ｉｉｉ）配列番号68～76もしくは1139～1332のうちのいずれか1つのＬＣＤＲ3、またはその配列に対して1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸が置換されているそのバリアント
を含む、前記軽鎖可変領域と
を含む、前記抗体。
[本発明1026]
前記置換のうちの少なくとも1もしくは2個が保存的置換であるか、前記置換のうちの少なくとも50％が保存的置換であるか、または前記置換のすべてが保存的置換である、本発明1025の抗体。
[本発明1027]
前記ＣＤＲの各々における前記置換が、以下の式：
（ａ）ＨＣＤＲ1配列Ｇ（Ｆ／Ｙ）Ｘ₃Ｘ₄（Ａ／Ｓ）Ｘ₆Ａ（Ｗ／Ｙ）Ｘ₉（Ｓ／Ｔ）（配列番号1734）であって、Ｘ₃が、Ｄ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ₄が、Ａ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ₆が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ₉が、Ｆ、Ｍ、またはＹである、前記ＨＣＤＲ1配列、
（ｂ）ＨＣＤＲ2配列（Ｆ／Ｒ）Ｉ（Ｋ／Ｑ）（Ａ／Ｓ）Ｘ₅Ｘ₆Ｘ₇（Ａ／Ｇ）Ｘ₉Ｘ₁₀Ｔ（Ｄ／Ｅ）（Ａ／Ｓ）（Ｐ／Ｓ）（Ｋ／Ｑ）（配列番号1735）であって、Ｘ₅が、Ａ、Ｎ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ₆が、Ｄ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₇が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ₉が、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、またはＱであり、Ｘ₁₀が、Ａ、Ｉ、Ｑ、またはＴである、前記ＨＣＤＲ2配列、及び
（ｃ）ＨＣＤＲ3配列（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）Ｘ₃（Ｆ／Ｙ）Ｘ₅ＣＸ₇（Ｇ／Ｓ）Ｘ₉Ｘ₁₀ＣＸ₁₂Ｘ₁₃Ｘ₁₄（Ｄ／Ｅ）Ｘ₁₆ＳＸ₁₈Ｘ₁₉Ｘ₂₀Ｘ₂₁Ｘ₂₂Ｘ₂₃Ｘ₂₄Ｘ₂₅（Ｆ／Ｙ）（Ｆ／Ｙ）Ｘ₂₈Ｘ₂₉（Ｄ／Ｎ）Ｘ₃₁（配列番号1736）であって、Ｘ₃が、Ａ、Ｐ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₅が、Ａ、Ｃ、またはＳであり、Ｘ₇が、Ｈ、Ｌ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ₉が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ₁₀が、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₁₂が、Ａ、Ｌ、またはＰであり、Ｘ₁₃が、Ａ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ₁₄が、Ｈ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₁₆が、Ｎ、Ｑ、またはＴであり、Ｘ₁₈が、Ｆ、Ｍ、またはＹであり、Ｘ₁₉が、Ｃ、Ｓ、またはＶであり、Ｘ₂₀が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ₂₁が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ₂₂が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ₂₃が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ₂₄が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ₂₅が、Ｄ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₂₈が、Ｆ、Ｌ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ₂₉が、Ｆ、Ｍ、またはＶであり、Ｘ₃₁が、Ｉ、Ｐ、またはＶである、前記ＨＣＤＲ3配列、
（ｄ）ＬＣＤＲ1配列Ｘ₁Ｇ（Ａ／Ｓ）Ｘ₄（Ｓ／Ｔ）（Ｄ／Ｎ）Ｉ（Ｇ／Ｑ）（Ｈ／Ｓ）Ｘ₁₀Ｘ₁₁（Ｔ／Ｖ）Ｘ₁₃（配列番号1737）であって、Ｘ₁が、Ｈ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₄が、Ｅ、Ｋ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ₁₀が、Ａ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₁₁が、Ａ、Ｄ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ₁₃が、Ａ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、またはＹである、前記ＬＣＤＲ1配列、
（ｅ）ＬＣＤＲ2配列Ｘ₁（Ｄ／Ｎ）Ｘ₃Ｘ₄（Ｑ／Ｒ）（Ａ／Ｐ）Ｘ₇（配列番号1738）であって、Ｘ₁が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ₃が、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₄が、Ａ、Ｌ、Ｑ、またはＹであり、Ｘ₇が、Ｌ、Ｑ、Ｓ、またはＹである、前記ＬＣＤＲ2配列、及び
（ｆ）ＬＣＤＲ3配列（Ａ／Ｓ）（Ｓ／Ｔ）（Ｆ／Ｗ）（Ｄ／Ｎ）Ｘ₅Ｘ₆Ｘ₇Ｘ₈（Ｉ／Ｖ）Ｘ₁₀（Ｉ／Ｖ）（配列番号1739）であって、Ｘ₅が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ₆が、Ａ、Ｄ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ₇が、Ｌ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ₈が、Ｌ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₁₀が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、またはＷである、前記ＬＣＤＲ3配列
に従うアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、ＬＣＤＲ3を提供する、本発明1025または1026の抗体。
[本発明1028]
配列番号1～8または169～362のうちのいずれか1つの配列を含むＨＣＤＲ1、配列番号9～19または363～556のうちのいずれか1つの配列を含むＨＣＤＲ2、配列番号20～47または557～750または1727のうちのいずれか1つの配列を含むＨＣＤＲ3、配列番号48～58または751～944のうちのいずれか1つの配列を含むＬＣＤＲ1、配列番号59～67または945～1138のうちのいずれか1つの配列を含むＬＣＤＲ2、及び配列番号68～76または1139～1332のうちのいずれか1つの配列を含むＬＣＤＲ3であって、前記ＨＣＤＲ1、前記ＨＣＤＲ2、前記ＨＣＤＲ3、前記ＬＣＤＲ1、前記ＬＣＤＲ2、及び前記ＬＣＤＲ3のうちの少なくとも1つにおいて1または2個のアミノ酸が置換されている、前記ＨＣＤＲ1、前記ＨＣＤＲ2、前記ＨＣＤＲ3、前記ＬＣＤＲ1、前記ＬＣＤＲ2、及び前記ＬＣＤＲ3を含むＶ_Ｈ領域を含む、本発明1025の抗体。
[本発明1029]
配列番号77～122もしくは1333～1526もしくは1725のうちのいずれか1つのＶ_Ｈ領域のＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、及びＨＣＤＲ3を含むＶ_Ｈ領域、または配列番号123～168もしくは1527～1720もしくは1726のうちのいずれか1つの、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、ＬＣＤＲ3を含むＶ_Ｌ領域を含む、本発明1025の抗体。
[本発明1030]
配列番号77～122及び1333～1526または1725のうちのいずれか1つのＶ_Ｈ領域に記載の、抗体の前記ＨＣＤＲ1、前記ＨＣＤＲ2、及び前記ＨＣＤＲ3を含むＶ_Ｈ領域、ならびに配列番号123～168または1527～1720または1726のうちのいずれか1つの、対応する軽鎖の前記ＬＣＤＲ1、前記ＬＣＤＲ2、及び前記ＬＣＤＲ3を含むＶ_Ｌ領域を含む、本発明1025の抗体。
[本発明1031]
前記ＣＤＲの各々における前記置換が、以下の式：
（ａ）ＨＣＤＲ1配列Ｇ（Ｆ／Ｙ）Ｘ₃Ｘ₄（Ａ／Ｓ）Ｘ₆Ａ（Ｗ／Ｙ）（Ｆ／Ｍ）（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４２）であって、Ｘ₃が、Ｄ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ₄が、Ａ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ₆が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、またはＮである、前記ＨＣＤＲ1配列、
（ｂ）ＨＣＤＲ2配列ＲＩＫ（Ａ／Ｓ）Ｘ₅Ｘ₆（Ｄ／Ｎ）（Ａ／Ｇ）Ｘ₉Ｘ₁₀（Ｄ／Ｅ）（Ａ／Ｓ）（Ｐ／Ｓ）（Ｋ／Ｑ）（配列番号１７４３）であって、Ｘ₅が、Ａ、Ｎ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ₆が、Ｄ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₉が、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、またはＱであり、Ｘ₁₀が、Ａ、Ｉ、Ｑ、またはＴである、前記ＨＣＤＲ2配列、
（ｃ）ＨＣＤＲ3配列（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）Ｘ₃（Ｆ／Ｙ）ＣＣＸ₇（Ｇ／Ｓ）Ｘ₉Ｘ₁₀ＣＸ₁₂（Ｎ／Ｓ）Ｘ₁₄（Ｄ／Ｅ）ＴＳ（Ｆ／Ｙ）ＣＸ₂₀（Ｇ／Ｎ）Ｘ₂₂Ｘ₂₃Ｘ₂₄Ｘ₂₅（Ｆ／Ｙ）ＹＸ₂₈Ｘ₂₉（Ｄ／Ｎ）Ｘ₃₁ （配列番号１７４４）であって、Ｘ₃が、Ａ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ₇が、Ｈ、Ｌ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ₉が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ₁₀が、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₁₂が、Ａ、Ｌ、またはＰであり、Ｘ₁₄が、Ｈ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₂₀が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ₂₂が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ₂₃が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、またはＹであり、Ｘ₂₄が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｘ₂₅が、Ｄ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₂₈が、Ｆ、Ｌ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ₂₉が、Ｆ、Ｍ、またはＶであり、Ｘ₃₁が、Ｉ、ＰまたはＶである、前記ＨＣＤＲ3配列、
（ｄ）ＬＣＤＲ1配列（Ｓ／Ｔ）Ｇ（Ａ／Ｓ）Ｘ₄（Ｓ／Ｔ）（Ｄ／Ｎ）ＩＧ（Ｈ／Ｓ）Ｘ₁₀Ｘ₁₁（Ｔ／Ｖ）Ｘ₁₃ （配列番号１７４５）であって、Ｘ₄が、Ｋ、ＰまたはＳであり、Ｘ₁₀が、Ａ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₁₁が、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ₁₃が、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＹである、前記ＬＣＤＲ1配列、
（ｅ）ＬＣＤＲ2配列Ｘ₁（Ｄ／Ｎ）Ｘ₃Ｘ₄（Ｑ／Ｒ）（Ａ／Ｐ）Ｘ₇ （配列番号１７３８）であって、Ｘ₁が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ₃が、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ₄が、Ａ、Ｌ、Ｑ、またはＹであり、Ｘ₇が、Ｌ、Ｑ、Ｓ、またはＹである、前記ＬＣＤＲ2配列、及び
（ｆ）ＬＣＤＲ3配列（Ａ／Ｓ）（Ｓ／Ｔ）Ｗ（Ｄ／Ｎ）Ｘ₅Ｘ₆Ｘ₇Ｘ₈（Ｉ／Ｖ）Ｘ₁₀（Ｉ／Ｖ）（配列番号１７４６）であって、Ｘ₅が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ₆が、Ａ、Ｄ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ₇が、Ｌ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ₈が、Ｌ、Ｎ、ＳまたはＴであり、Ｘ₁₀が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、またはＲである、前記ＬＣＤＲ3配列
に従うアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、ＬＣＤＲ3を提供する、本発明1025の抗体。
[本発明1032]
表1Ａ及び表2Ａにおいて、ＡＩＰ－192482、ＡＩＰ－171142、ＡＩＰ－165430、ＡＩＰ－189526、ＡＩＰ－122563、ＡＩＰ－158623、ＡＩＰ－155066、ＡＩＰ－166120、ＡＩＰ－133645、ＡＩＰ－187893、ＡＩＰ－142079、ＡＩＰ－160470、ＡＩＰ－102396、ＡＩＰ－150055、ＡＩＰ－167084、ＡＩＰ－185304、ＡＩＰ－134770、ＡＩＰ－141887、ＡＩＰ－196203、ＡＩＰ－128195、ＡＩＰ－116579、ＡＩＰ－192329、ＡＩＰ－197809、ＡＩＰ－142489、ＡＩＰ－167726、ＡＩＰ－199834、ＡＩＰ－143179、ＡＩＰ－195587、ＡＩＰ－153462、ＡＩＰ－115363、ＡＩＰ－151090、ＡＩＰ－168083、ＡＩＰ－161082、ＡＩＰ－114196、ＡＩＰ－189338、ＡＩＰ－183190、ＡＩＰ－110143、ＡＩＰ－147176、ＡＩＰ－134312、ＡＩＰ－128243、ＡＩＰ－156172、ＡＩＰ－147389、ＡＩＰ－124314、ＡＩＰ－185291、ＡＩＰ－135247、ＡＩＰ－113513、ＡＩＰ－102299、ＡＩＰ－179097、ＡＩＰ－109343、ＡＩＰ－119622、ＡＩＰ－191735、ＡＩＰ－157078、ＡＩＰ－153475、ＡＩＰ－133650、ＡＩＰ－190915、ＡＩＰ－167400、ＡＩＰ－109729、ＡＩＰ－151709、ＡＩＰ－136628、ＡＩＰ－101601、ＡＩＰ－146871、ＡＩＰ－170053、ＡＩＰ－199483、ＡＩＰ－162041、ＡＩＰ－180675、ＡＩＰ－183133、ＡＩＰ－191470、ＡＩＰ－151167、ＡＩＰ－106633、ＡＩＰ－102624、ＡＩＰ－109484、ＡＩＰ－126080、ＡＩＰ－161571、ＡＩＰ－163039、ＡＩＰ－101235、ＡＩＰ－182061、ＡＩＰ－181246、ＡＩＰ－192216、ＡＩＰ－171912、ＡＩＰ－172872、ＡＩＰ－167833、ＡＩＰ－190051、ＡＩＰ－145518、ＡＩＰ－167533、ＡＩＰ－112580、ＡＩＰ－143155、ＡＩＰ－119664、ＡＩＰ－190526、ＡＩＰ－114403、ＡＩＰ－156760、ＡＩＰ－103803、ＡＩＰ－195588、ＡＩＰ－145722、ＡＩＰ－178251、ＡＩＰ－116142、ＡＩＰ－183350、ＡＩＰ－127108、ＡＩＰ－128147、ＡＩＰ－109510、ＡＩＰ－104086、ＡＩＰ－143132、ＡＩＰ－170105、ＡＩＰ－169636、ＡＩＰ－152243、ＡＩＰ－138776、ＡＩＰ－103817、ＡＩＰ－130491、ＡＩＰ－188155、ＡＩＰ－167246、ＡＩＰ－106139、ＡＩＰ－198351、ＡＩＰ－159326、ＡＩＰ－192275、ＡＩＰ－190761、ＡＩＰ－166832、ＡＩＰ－148062、ＡＩＰ－129145、ＡＩＰ－111240、ＡＩＰ－153888、ＡＩＰ－130915、ＡＩＰ－109048、ＡＩＰ－170569、ＡＩＰ－154873、ＡＩＰ－159037、ＡＩＰ－186826、ＡＩＰ－156514、ＡＩＰ－157122、ＡＩＰ－173276、ＡＩＰ－150485、ＡＩＰ－166847、ＡＩＰ－124013、ＡＩＰ－126285、ＡＩＰ－168605、ＡＩＰ－190274、ＡＩＰ－136060、ＡＩＰ－180422、ＡＩＰ－166722、ＡＩＰ－127782、ＡＩＰ－189473、ＡＩＰ－192571、ＡＩＰ－112328、ＡＩＰ－125258、ＡＩＰ－150199、ＡＩＰ－125062、ＡＩＰ－177193、ＡＩＰ－115388、ＡＩＰ－107759、ＡＩＰ－170221、ＡＩＰ－143369、ＡＩＰ－189475、ＡＩＰ－102833、ＡＩＰ－157045、ＡＩＰ－175775、ＡＩＰ－154181、ＡＩＰ－125984、ＡＩＰ－160829、ＡＩＰ－184744、ＡＩＰ－128136、ＡＩＰ－181273、ＡＩＰ－153125、もしくはＡＩＰ－131972として指定されるＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3を含むか、または、前記ＣＤＲのうちの少なくとも1、2、3、4、5、もしくは6個すべてが表1Ｂもしくは表2Ｂに示される対応するＣＤＲ配列と比較して1もしくは2個のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む、本発明1027または1031の抗体。
[本発明1033]
前記抗体が、表1Ａまたは表2Ａにおいて、ＡＩＰ－192482、ＡＩＰ－171142、ＡＩＰ－165430、ＡＩＰ－189526、ＡＩＰ－122563、ＡＩＰ－158623、ＡＩＰ－155066、ＡＩＰ－166120、ＡＩＰ－133645、ＡＩＰ－187893、ＡＩＰ－142079、ＡＩＰ－160470、ＡＩＰ－102396、ＡＩＰ－150055、ＡＩＰ－167084、ＡＩＰ－185304、ＡＩＰ－134770、ＡＩＰ－141887、ＡＩＰ－196203、ＡＩＰ－128195、ＡＩＰ－116579、ＡＩＰ－192329、ＡＩＰ－197809、ＡＩＰ－142489、ＡＩＰ－167726、ＡＩＰ－199834、ＡＩＰ－143179、ＡＩＰ－195587、ＡＩＰ－153462、ＡＩＰ－115363、ＡＩＰ－151090、ＡＩＰ－168083、ＡＩＰ－161082、ＡＩＰ－114196、ＡＩＰ－189338、ＡＩＰ－183190、ＡＩＰ－110143、ＡＩＰ－147176、ＡＩＰ－134312、ＡＩＰ－128243、ＡＩＰ－156172、ＡＩＰ－147389、ＡＩＰ－124314、ＡＩＰ－185291、ＡＩＰ－135247、ＡＩＰ－113513、ＡＩＰ－102299、ＡＩＰ－179097、ＡＩＰ－109343、ＡＩＰ－119622、ＡＩＰ－191735、ＡＩＰ－157078、ＡＩＰ－153475、ＡＩＰ－133650、ＡＩＰ－190915、ＡＩＰ－167400、ＡＩＰ－109729、ＡＩＰ－151709、ＡＩＰ－136628、ＡＩＰ－101601、ＡＩＰ－146871、ＡＩＰ－170053、ＡＩＰ－199483、ＡＩＰ－162041、ＡＩＰ－180675、ＡＩＰ－183133、ＡＩＰ－191470、ＡＩＰ－151167、ＡＩＰ－106633、ＡＩＰ－102624、ＡＩＰ－109484、ＡＩＰ－126080、ＡＩＰ－161571、ＡＩＰ－163039、ＡＩＰ－101235、ＡＩＰ－182061、ＡＩＰ－181246、ＡＩＰ－192216、ＡＩＰ－171912、ＡＩＰ－172872、ＡＩＰ－167833、ＡＩＰ－190051、ＡＩＰ－145518、ＡＩＰ－167533、ＡＩＰ－112580、ＡＩＰ－143155、ＡＩＰ－119664、ＡＩＰ－190526、ＡＩＰ－114403、ＡＩＰ－156760、ＡＩＰ－103803、ＡＩＰ－195588、ＡＩＰ－145722、ＡＩＰ－178251、ＡＩＰ－116142、ＡＩＰ－183350、ＡＩＰ－127108、ＡＩＰ－128147、ＡＩＰ－109510、ＡＩＰ－104086、ＡＩＰ－143132、ＡＩＰ－170105、ＡＩＰ－169636、ＡＩＰ－152243、ＡＩＰ－138776、ＡＩＰ－103817、ＡＩＰ－130491、ＡＩＰ－188155、ＡＩＰ－167246、ＡＩＰ－106139、ＡＩＰ－198351、ＡＩＰ－159326、ＡＩＰ－192275、ＡＩＰ－190761、ＡＩＰ－166832、ＡＩＰ－148062、ＡＩＰ－129145、ＡＩＰ－111240、ＡＩＰ－153888、ＡＩＰ－130915、ＡＩＰ－109048、ＡＩＰ－170569、ＡＩＰ－154873、ＡＩＰ－159037、ＡＩＰ－186826、ＡＩＰ－156514、ＡＩＰ－157122、ＡＩＰ－173276、ＡＩＰ－150485、ＡＩＰ－166847、ＡＩＰ－124013、ＡＩＰ－126285、ＡＩＰ－168605、ＡＩＰ－190274、ＡＩＰ－136060、ＡＩＰ－180422、ＡＩＰ－166722、ＡＩＰ－127782、ＡＩＰ－189473、ＡＩＰ－192571、ＡＩＰ－112328、ＡＩＰ－125258、ＡＩＰ－150199、ＡＩＰ－125062、ＡＩＰ－177193、ＡＩＰ－115388、ＡＩＰ－107759、ＡＩＰ－170221、ＡＩＰ－143369、ＡＩＰ－189475、ＡＩＰ－102833、ＡＩＰ－157045、ＡＩＰ－175775、ＡＩＰ－154181、ＡＩＰ－125984、ＡＩＰ－160829、ＡＩＰ－184744、ＡＩＰ－128136、ＡＩＰ－181273、ＡＩＰ－153125、またはＡＩＰ－131972として指定される抗体のＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3を含む、本発明1027または1031の抗体。
[本発明1034]
腫瘍組織に結合する抗体であって、前記抗体が、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合し、前記抗体が、
（ａ）重鎖可変領域であって、
（ｉ）配列ＧＦ（Ｔ／Ｖ）（Ｆ／Ｙ）（Ｓ／Ａ）Ｘ₆ＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号1728）を有するＨＣＤＲ1であって、Ｘ₆が、Ｋ、Ａ、またはＭである、前記ＨＣＤＲ1、
（ｉｉ）ＲＩＫ（Ｓ／Ａ）Ｘ₅Ｘ₆（Ｄ／Ｅ）（Ｇ／Ａ）Ｘ₉Ｘ₁₀Ｔ（Ｄ／Ｅ）ＹＡＡ（Ｐ／Ｓ）ＶＫＧ（配列番号1729）の配列を有するＨＣＤＲ2であって、Ｘ₅が、Ｖ、Ｎ、Ａ、またはＴであり、Ｘ₆が、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ₉が、Ｅ、Ｈ、Ｋ、またはＧであり、Ｘ₁₀が、Ｔ、Ｑ、またはＩである、前記ＨＣＤＲ2、及び
（ｉｉｉ）（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣ（Ｈ／Ｒ）（Ｇ／Ｓ）Ｘ₉Ｘ₁₀ＣＰＳＸ₁₄（Ｄ／Ｅ）ＴＳ（Ｆ／Ｙ）ＣＸ₂₀（Ｇ／Ｎ）Ｘ₂₂Ｘ₂₃Ｘ₂₄Ｘ₂₅（Ｆ／Ｙ）Ｙ（Ｆ／Ｙ）（Ｍ／Ｖ）（Ｄ／Ｎ）Ｘ₃₁（配列番号1730）の配列を有するＨＣＤＲ3であって、Ｘ₉が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ₁₀が、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₁₄が、Ｈ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₂₀が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ₂₂が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ₂₃が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、またはＹであり、Ｘ₂₄が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ₂₅が、Ｄ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ₁₉が、ＤまたはＮであり、Ｘ₃₁が、Ｉ、Ｐ、またはＶである、前記ＨＣＤＲ3
を含む、前記重鎖可変領域と、
（ｂ）軽鎖可変領域であって、
（ｉ）ＳＧ（Ｓ／Ａ）Ｘ₄（Ｓ／Ｔ）（Ｎ／Ｄ）ＩＧＳＳＸ₁₁ＶＸ₁₃（配列番号1731）の配列を有するＬＣＤＲ1であって、Ｘ₄が、Ｓ、Ｐ、またはＫであり、Ｘ₁₁が、Ｓ、Ｙ、またはＴであり、Ｘ₁₃が、Ｓ、Ｙ、またはＴである、前記ＬＣＤＲ1、
（ｉｉ）（Ｋ／Ｍ）（Ｎ／Ｄ）Ｘ₃Ｘ₄Ｒ（Ｐ／Ａ）Ｘ₇（配列番号1732）の配列を有するＬＣＤＲ2であって、Ｘ₃が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ₄が、Ｌ、Ｑ、またはＡであり、Ｘ₅が、ＰまたはＡであり、Ｘ₇が、Ｑ、Ｓ、Ｙ、またはＬである、前記ＬＣＤＲ2、及び
（ｉｉｉ）（Ｓ／Ａ）（Ｔ／Ｓ）Ｗ（Ｄ／Ｎ）Ｘ₅Ｘ₆（Ｌ／Ｎ）Ｘ₈（Ｖ／Ｉ）Ｒ（Ｖ／Ｉ）（配列番号1733）の配列を有するＬＣＤＲ3であって、Ｘ₅が、Ｅ、Ｄ、またはＮであり、Ｘ₆が、Ｓ、Ａ、またはＱであり、Ｘ₈が、Ｎ、Ｓ、またはＴである、前記ＬＣＤＲ3
を含む、前記軽鎖可変領域と
を含む、前記抗体。
[本発明1035]
前記ＨＣＤＲ1配列において、位置3がＴであり、位置4がＦであり、位置5がＳであり、位置6がＫであり、かつ／または位置10がＳである、本発明1034の抗体。
[本発明1036]
前記ＨＣＤＲ1配列が、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）を含む、本発明1034の抗体。
[本発明1037]
前記ＨＣＤＲ1が、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号4）、ＧＦＶＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号7）、ＧＦＴＦＡＫＡＷＭＳ（配列番号6）、ＧＦＴＹＳＫＡＷＭＳ（配列番号5）、ＧＦＴＦＳＭＡＷＭＳ（配列番号3）、ＧＦＴＹＳＡＡＷＭＳ（配列番号2）、またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号8）のうちのいずれか1つの配列を含む、本発明1034の抗体。
[本発明1038]
前記ＨＣＤＲ2配列において、位置4がＳであり、位置5がＶであり、位置6がＴであり、位置7がＤであり、位置8がＧであり、位置9がＥであり、位置10がＴであり、位置12がＤであり、かつ／または位置16がＰである、本発明1034～1037のいずれかの抗体。
[本発明1039]
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を含む、本発明1034～1037のいずれかの抗体。
[本発明1040]
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＱＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号18）、ＲＩＫＡＡＤＤＧＫＱＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号19）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧ（配列番号504）、ＲＩＫＡＶＨＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号10）、ＲＩＫＳＮＴＤＡＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号11）、ＲＩＫＳＶＱＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号12）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＨＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号13）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号14）、ＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号15）、ＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号16）、またはＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号17）を含む、本発明1034～1037のいずれかの抗体。
[本発明1041]
前記ＨＣＤＲ3配列において、位置1がＴであり、位置2がＳであり、位置7がＲであり、位置8がＧであり、位置9がＧであり、位置10がＳであり、位置14がＨであり、位置15がＤであり、位置18がＹであり、位置20がＧであり、かつ／または位置21がＧである、本発明1034～1040のいずれかの抗体。
[本発明1042]
前記ＨＣＤＲ3が、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＹＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号33）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号21）、またはＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＦＹＹＭＤＶ（配列番号28）の配列を含む、本発明1034～1040のいずれかの抗体。
[本発明1043]
前記ＨＣＤＲ3が、配列：
ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号32）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号30）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号29）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号27）、ＩＳＳＦＣＣＨＳＮＮＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＹＹＫＱＹＹＦＭＤＶ（配列番号26）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＫＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＦＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号25）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＫＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＹＹＡＤＹＹＦＭＤＶ（配列番号24）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号23）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＡＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＡＧＳＹＫＳＹＹＦＶＮＩ（配列番号22）、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号20）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号42）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＳＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号41）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号37）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号40）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号39）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号34）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＲＣＰＳＲＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号38）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号36）、及びＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号35）を含む、本発明1034～1040のいずれかの抗体。
[本発明1044]
前記ＬＣＤＲ1配列において、位置3がＳであり、位置4がＳであり、位置5がＳであり、位置6がＮであり、位置11がＳであり、かつ／または位置13がＳである、本発明1034～1043のいずれかの抗体。
[本発明1045]
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）を含む、本発明1034～1043のいずれかの抗体。
[本発明1046]
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＹＶＳ（配列番号50）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号56）、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号55）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号54）、ＳＧＡＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号52）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＴＶＳ（配列番号53）、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号51）、またはＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＴ（配列番号49）を含む、本発明1034～1043のいずれかの抗体。
[本発明1047]
前記ＬＣＤＲ2配列において、位置1がＫであり、位置2がＮであり、位置3がＮであり、位置4がＱであり、位置6がＰであり、かつ／または位置7がＳである、本発明1034～1046のいずれかの抗体。
[本発明1048]
前記ＬＣＤＲ2配列が、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）を含む、本発明1034～1046のいずれかの抗体。
[本発明1049]
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＮＮＱＲＰＹ（配列番号66）、ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号62）、ＫＮＴＱＲＰＳ（配列番号65）、ＫＮＮＡＲＰＹ（配列番号64）、ＫＮＴＱＲＡＳ（配列番号63）、ＭＮＮＱＲＰＹ（配列番号61）、またはＫＤＮＱＲＰＬ（配列番号60）を含む、本発明1034～1046のいずれかの抗体。
[本発明1050]
前記ＬＣＤＲ3配列において、位置1がＳであり、位置2がＴであり、位置4がＤであり、位置5がＤであり、位置6がＳであり、位置7がＬであり、位置8がＳであり、位置9がＶであり、かつ／または位置11がＶである、本発明1034～1049のいずれかの抗体。
[本発明1051]
前記ＬＣＤＲ3配列が、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）を含む、本発明1034～1049のいずれかの抗体。
[本発明1052]
前記ＬＣＤＲ3配列が、配列ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号72）、ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号71）、ＡＴＷＤＤＱＬＳＶＲＶ（配列番号69）、ＡＴＷＤＤＳＬＴＶＲＩ（配列番号76）、ＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号70）、またはＳＴＷＤＥＳＬＳＶＲＶ（配列番号73）を含む、本発明1034～1049のいずれかの抗体。
[本発明1053]
前記ＨＣＤＲ1が、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号4）、またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号8）を有し、
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）またはＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号15）を有し、
前記ＨＣＤＲ3が、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号32）、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号20）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号23）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号30）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号27）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号21）、またはＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号34）を有し、
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号56）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号54）、またはＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号51）を有し、
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）またはＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号62）を有し、
前記ＬＣＤＲ3が、配列ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号72）、ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）、ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号71）、またはＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号70）を有する、
本発明1034の抗体。
[本発明1054]
前記重鎖可変領域が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号92）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号77）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号80）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号90）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号86）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号94）、及びＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号95）のうちのいずれか1つの配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、本発明1053の抗体。
[本発明1055]
前記軽鎖可変領域が、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号138）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号136）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号132）、及びＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号141）のうちのいずれか1つの配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、本発明1053または1054の抗体。
[本発明1056]
前記ＨＣＤＲ1が、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）を有し、
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を有し、
前記ＨＣＤＲ3が、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号32）を有し、
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号56）を有し、
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）の配列を有し、
前記ＬＣＤＲ3が、配列ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号72）を有する、
本発明1053の抗体。
[本発明1057]
前記重鎖可変領域が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号92）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有し、
前記軽鎖可変領域が、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号138）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、
本発明1056の抗体。
[本発明1058]
前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号92）を含み、前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号138）を含む、本発明1056の抗体。
[本発明1059]
前記ＨＣＤＲ1が、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）を有し、
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を有し、
前記ＨＣＤＲ3が、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号20）の配列を有し、
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）を有し、
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）を有し、
前記ＬＣＤＲ3が、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）を有する、
本発明1053の抗体。
[本発明1060]
前記重鎖可変領域が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号77）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有し、
前記軽鎖可変領域が、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、
本発明1059の抗体。
[本発明1061]
前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号77）を含み、前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）を含む、本発明1059の抗体。
[本発明1062]
前記ＨＣＤＲ1が、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）を有し、
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を有し、
前記ＨＣＤＲ3が、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号23）を有し、
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）を有し、
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）を有し、
前記ＬＣＤＲ3が、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）を有する、
本発明1053の抗体。
[本発明1063]
前記重鎖可変領域が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号80）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有し、
前記軽鎖可変領域が、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、
本発明1062の抗体。
[本発明1064]
前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号80）を含み、前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）を含む、本発明1062の抗体。
[本発明1065]
前記ＨＣＤＲ1が、配列ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号4）を有し、
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号15）を有し、
前記ＨＣＤＲ3が、配列ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号30）を有し、
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号54）を有し、
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号62）を有し、
前記ＬＣＤＲ3が、配列ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号71）を有する、
本発明1053の抗体。
[本発明1066]
前記重鎖可変領域が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号90）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有し、
前記軽鎖可変領域が、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号136）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、
本発明1065の抗体。
[本発明1067]
前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号90）を含み、前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号136）を含む、本発明1065の抗体。
[本発明1068]
前記ＨＣＤＲ1が、配列ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号4）を有し、
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を有し、
前記ＨＣＤＲ3が、配列ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号27）を有し、
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号51）を有し、
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号62）を有し、
前記ＬＣＤＲ3が、配列ＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号70）を有する、
本発明1053の抗体。
[本発明1069]
前記重鎖可変領域が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号86）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有し、
前記軽鎖可変領域が、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号132）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、
本発明1068の抗体。
[本発明1070]
前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号86）を含み、前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号132）を含む、本発明1068の抗体。
[本発明1071]
前記ＨＣＤＲ1が、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号8）を有し、
前記ＨＣＤＲ2が、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を有し、
前記ＨＣＤＲ3が、配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号34）を有し、
前記ＬＣＤＲ1が、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）を有し、
前記ＬＣＤＲ2が、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）を有し、
前記ＬＣＤＲ3が、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）を有する、
本発明1053の抗体。
[本発明1072]
前記重鎖可変領域が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号95）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有し、
前記軽鎖可変領域が、ＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号141）の配列と少なくとも90％の同一性を有する配列を有する、
本発明1071の抗体。
[本発明1073]
前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号95）を含み、前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号141）を含む配列を有する、本発明1071の抗体。
[本発明1074]
重鎖可変領域であって、
配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号8）もしくはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号1）を含むＨＣＤＲ1、またはその配列に対して1もしくは2個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ1、
配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号9）を含むＨＣＤＲ2、またはその配列に対して1もしくは2個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ2、及び
配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号21）を含むＨＣＤＲ3、またはその配列に対して1、2、もしくは3個のアミノ酸が置換されているバリアントＨＣＤＲ3
を含む、前記重鎖可変領域と、
軽鎖可変領域であって、
配列ＳＧＳＳＤＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号48）を含むＬＣＤＲ1、またはその配列に対して1もしくは2個のアミノ酸が置換されるバリアントＬＣＤＲ1、
配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号59）を含むＬＣＤＲ2、またはその配列に対して1もしくは2個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ2、及び
配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号68）を含むＬＣＤＲ3、またはその配列に対して1もしくは2個のアミノ酸が置換されているバリアントＬＣＤＲ3
を含む、前記軽鎖可変領域と
を含む、本発明1034の抗体。
[本発明1075]
前記抗体が、
配列番号77～122もしくは1333～1526もしくは1725のうちのいずれか1つのＶ_Ｈ領域の対応するＦＲ1配列に対して1、2、もしくは3箇所に置換を含むＦＲ1、配列番号77～122もしくは1333～1526もしくは1725のうちのいずれか1つのＶ_Ｈ領域の対応するＦＲ2配列に対して1、2、もしくは3箇所に置換を含むＦＲ2、配列番号77～122もしくは1333～1526もしくは1725のうちのいずれか1つのＶ_Ｈ領域の対応するＦＲ3配列に対して1、2、もしくは3箇所に置換を含むＦＲ3、及び／または、配列番号77～122もしくは1333～1526もしくは1725のうちのいずれか1つのＶ_Ｈ領域の対応するＦＲ4配列に対して1もしくは2箇所に置換を含むＦＲ4、を含む重鎖可変領域と、
配列番号123～168もしくは1527～1720もしくは1726のうちのいずれか1つのＶ_Ｌ領域の対応するＦＲ1配列に対して1、2、もしくは3箇所に置換を含むＦＲ1、配列番号123～168もしくは1527～1720もしくは1726のうちのいずれか1つのＶ_Ｌ領域の対応するＦＲ2配列に対して1、2、もしくは3箇所に置換を含むＦＲ2、配列番号123～168もしくは1527～1720もしくは1726のうちのいずれか1つのＶ_Ｌ領域の対応するＦＲ3配列に対して1、2、もしくは3箇所に置換を含むＦＲ3、及び／または、配列番号123～168もしくは1527～1720もしくは1726のうちのいずれか1つのＶ_Ｌ領域の対応するＦＲ4配列に対して1もしくは2箇所に置換を含むＦＲ4、を含む軽鎖可変領域と
を含む、本発明1018～1074のいずれかの抗体。
[本発明1076]
前記抗体が、配列番号77～122または13333～1526または1725のうちのいずれか1つと少なくとも95％の同一性を有するＶ_Ｈと、配列番号123～168または1527～1720または1726のうちのいずれか1つと少なくとも95％の同一性を有する対応するＶ_Ｌと、を含む、本発明1018～1074のいずれかの抗体。
[本発明1077]
前記抗体が、配列番号1721の重鎖定常領域配列と、配列番号1722の軽鎖定常領域配列と、を含む、本発明1018～1077のいずれかの抗体。
[本発明1078]
免疫応答を誘導する方法であって、本発明1001～1077のいずれかの抗体を投与することを含む、前記方法。
[本発明1079]
前記免疫応答が、ＡＤＣＰ応答を含む、本発明1078の方法。
[本発明1080]
前記抗体が、静脈内投与される、本発明1078または1079の方法。
[本発明1081]
細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を含む腫瘍を有するがん患者を治療する方法であって、本発明1034～1077のいずれかの抗体を、前記患者に投与することを含む、前記方法。
[本発明1082]
前記がんが、肺癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、黒色腫、子宮癌、肝臓癌、膀胱癌、または精巣癌である、本発明1081の方法。
[本発明1083]
前記がんが、非小細胞肺癌、三重陰性乳癌、大腸癌、卵巣癌、または黒色腫である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
前記抗体が、静脈内投与される、本発明1081、1082、または1083の方法。
[本発明1085]
化学療法及び／または放射線療法を施すことをさらに含む、本発明1081～1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
免疫チェックポイント抗原を標的とする薬剤を投与することをさらに含む、本発明1081～1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
前記薬剤が、モノクローナル抗体である、本発明1086の方法。
[本発明1088]
前記モノクローナル抗体が、ＰＤ－1リガンドのＰＤ－1への結合をブロックする、本発明1087の方法。
[本発明1089]
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ－1抗体である、本発明1088の方法。
[本発明1090]
細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を含む腫瘍を有する患者を同定する方法であって、前記患者由来の腫瘍試料を、本発明1001～1077のいずれかの抗体と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1091]
本発明1025～1077のいずれかの抗体の前記Ｖ_Ｈ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
[本発明1092]
本発明1025～1077のいずれかの抗体の前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
[本発明1093]
本発明1025～1077のいずれかの抗体の前記Ｖ_Ｈ領域及び前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
[本発明1094]
本発明1025～1077のいずれかのＶ_ＨまたはＶ_ＬのＣＤＲ3をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
[本発明1095]
本発明1091～1094のいずれかの発現ベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1096]
本発明1025～1077のいずれかの抗腫瘍抗体の前記Ｖ_Ｈ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
[本発明1097]
本発明1025～1077のいずれかの抗腫瘍抗体の前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
[本発明1098]
本発明1025～1077のいずれかの抗腫瘍抗体の前記Ｖ_Ｈ領域及び前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
[本発明1099]
ＣＨＯ細胞である、本発明1095～1098のいずれかの宿主細胞。
[本発明1100]
前記ＣＨＯ細胞が、ＣＨＯ Ｋ－1細胞である、本発明1099の宿主細胞。
[本発明1101]
抗体を製造する方法であって、前記重鎖をコードするポリヌクレオチド及び前記軽鎖をコードするポリヌクレオチドが発現される条件下で、本発明1093または1098の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
[本発明1102]
抗腫瘍活性を有する抗体を同定する方法であって、本発明1025～1077のいずれかの抗体のＶ_ＨもしくはＶ_ＬのＣＤＲ3をコードするポリヌクレオチドを変異誘発することと、前記変異誘発されたＶ_ＨもしくはＶ_ＬのＣＤＲ3を含む抗体を発現させることと、インビボで腫瘍増殖を阻害するかまたは腫瘍サイズ、腫瘍浸潤、及び／もしくは転移を減少させる抗体を選択することと、を含む、前記方法。
[本発明1103]
インビボで免疫応答を誘導する方法のための、本発明1001～1077のいずれかの抗体の使用。
[本発明1104]
インビボで免疫応答を誘導する方法のための、本発明1025～1077のいずれかの抗体の使用。
[本発明1105]
がんを治療する方法のための、本発明1001～1077のいずれかの抗体の使用。
[本発明1106]
がんを治療する方法のための、本発明1025～1077のいずれかの抗体の使用。
[本発明1107]
細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を含む腫瘍を有する対象においてがんを治療する方法のための、本発明1034～1077のいずれかの抗体の使用。
[本発明1108]
前記がんが、肺癌、乳癌、大腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、黒色腫、子宮癌、肝臓癌、膀胱癌、または精巣癌である、本発明1105、1106、1107の使用。
[本発明1109]
前記がんが、非小細胞肺癌、三重陰性乳癌、大腸癌、卵巣癌、または黒色腫である、本発明1108の使用。
[本発明1110]
前記抗体が、静脈内に投与される、本発明1105～1108のいずれかの使用。
[本発明1111]
前記方法が、化学療法及び／または放射線療法を施すことをさらに含む、本発明1105～1110のいずれかの使用。
[本発明1112]
前記方法が、免疫チェックポイント抗原を標的とする薬剤をさらに含む、本発明1105～1111のいずれかの使用。
[本発明1113]
前記薬剤が、モノクローナル抗体である、本発明1112の使用。
[本発明1114]
前記モノクローナル抗体が、ＰＤ－1リガンドのＰＤ－1への結合をブロックする、本発明1113の使用。
[本発明1115]
前記モノクローナル抗体が、抗ＰＤ－1抗体である、本発明1114の使用。
[本発明1116]
Ｖ_Ｈ配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号94）、及びＶ_Ｌ配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号140）を含む、ポリペプチド。
[本発明1117]
配列番号1723の重鎖配列、及び配列番号1724の軽鎖領域配列を含む、ポリペプチド。

抗ＰＤ－１抗体と組み合わせたスクリーニングで同定された抗体（４つの抗体、各々、肺癌患者から得られた）及びリード抗体のプールのスクリーニングからの腫瘍増殖のデータを示す。パネルＡ：ＰＢＳ対照、パネルＢ：抗ＰＤ１抗体のみ、パネルＣ：抗ＰＤ１＋抗体プール、パネルＥ：抗ＰＤ１抗体＋ＡＩＰ－１９２４８２（リード抗体）の組み合わせ。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するリード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するリード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける生存率に対する初期リード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける生存率に対する初期リード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおけるリード抗体及びバリアントについての腫瘍体積データの正規化曲線上面積（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ａｒｅａ ａｂｏｖｅ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ、ＮＡＡＣ）を提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおけるリード抗体及びバリアントについての腫瘍体積データの正規化曲線上面積（ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ａｒｅａ ａｂｏｖｅ ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ、ＮＡＡＣ）を提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するリード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するリード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するリード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおける腫瘍増殖に対するリード抗体及びバリアントの投与の効果を示すデータを提供する。 ＥＭＴ６腫瘍モデルにおける生存データを示し、リード抗体及びバリアントを対照と比較する。 図６Ａ－１の続きを示す。 ＥＭＴ６腫瘍モデルにおける生存データを示し、リード抗体及びバリアントを対照と比較する。 図６Ｂ－１の続きを示す。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおいて試験された初期リード抗体及びバリアントについて得られたＮＡＡＣデータを提供する。 ＥＭＴ６マウス腫瘍モデルにおいて試験された初期リード抗体及びバリアントについて得られたＮＡＡＣデータを提供する。 ＥＭＴ－６マウス腫瘍モデルにおいて、個々のバリアントを単剤療法として、及び抗ＰＤ－１抗体と組み合わせて試験するための研究の設計を要約する。 図８に要約された研究において試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの単剤療法の生存データを示す。 図８に要約された研究において試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの単剤療法の腫瘍増殖データを提供する。 図８に要約された研究において試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの単剤療法の生存確率データを提供する。 図８に要約された研究において試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの単剤療法の腫瘍体積データを提供する。 図８に要約された研究において抗ＰＤ１抗体と組み合わせて試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの併用療法の腫瘍増殖データを提供する。 図８に要約された研究において抗ＰＤ１抗体と組み合わせて試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの併用療法の生存確率データを提供する。 図８に要約された研究において抗ＰＤ１抗体と組み合わせて試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの併用療法の腫瘍体積データを提供する。 ＣＴ２６マウスモデルにおける初期リード抗体及び２つのバリアントの腫瘍増殖データを提供する。 ＣＴ２６マウスモデルで試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの生存確率データを提供する。 ＣＴ２６マウスモデルで試験された初期リード抗体及び２つのバリアントの腫瘍体積データを提供する。 腫瘍及び腫瘍隣接組織（ＴＡＴ）へのバリアント抗体ＡＩＰ－１５７３９７及びＡＩＰ－１６５４３０の結合を示す免疫組織化学結合データを提供する。 腫瘍組織へのバリアントＡＩＰ－１０６０４２の結合を示す免疫組織化学結合データを提供する。 腫瘍組織へのバリアントＡＩＰ－１００１９６の結合を示す免疫組織化学結合データを提供する。 抗体ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１８４４９０、及びＡＩＰ－１０４１８８を含む、リード候補及びバリアントの、エストロゲン受容体陽性乳腺腫瘍組織及びＴＡＴへの結合を示す免疫組織化学結合データを提供する。 初期リード抗体の、ヒト肺Ａ５４９細胞、ヒト膵臓ＢＸＰＣ３細胞、ヒト結腸癌Ｃｏｌｏ－２０５細胞、またはヒト前立腺癌ＰＣ３細胞から生じる腫瘍、ならびにマウス結腸、乳房、肺、または腎臓の癌細胞株から生じる腫瘍由来の組織への結合を示す免疫組織化学データを提供する。 バリアントＡＩＰ－１３３６４５の、ヒト肺Ａ５４９細胞、ヒト膵臓ＢＸＰＣ３細胞、ヒト結腸癌Ｃｏｌｏ－２０５細胞、またはヒト前立腺癌ＰＣ３細胞から生じる腫瘍、ならびにマウス結腸、乳房、肺、または腎臓の癌細胞株から生じる腫瘍由来の組織への結合を示す免疫組織化学データを提供する。 バリアントＡＩＰ－１６０４７０の、ヒト肺Ａ５４９細胞、ヒト膵臓ＢＸＰＣ３細胞、ヒト結腸癌Ｃｏｌｏ－２０５細胞、またはヒト前立腺癌ＰＣ３細胞から生じる腫瘍、ならびにマウス結腸、乳房、肺、または腎臓の癌細胞株から生じる腫瘍由来の組織への結合を示す免疫組織化学データを提供する。 抗ＰＤ－１抗体、初期リード抗体、または２つの抗体の組み合わせによる治療後の、腫瘍における免疫細胞の浸潤を示す免疫組織化学データを提供する。 インビボ抗腫瘍活性との相関を決定するためのエクスビボ結合アッセイの概略図を提供する。 インビボデータと相関して、ＥＭＴ６エクスビボ細胞へのバリアントの結合を示すデータを提供する。 バリアントのエクスビボＥＭＴ６細胞への結合が、インビボ結果と相関することを示すデータを提供する。Ｃ＝対照の抗ＥＧＦＲ抗体 ＡＩＰ－１９２４８２で免疫沈降したタンパク質のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析の結果を提供する。 ＲＮａｓｅまたはＤＮａｓｅで処理されたＡＩＰ－１９２４８２標的複合体の免疫沈降物の分析結果を提供する。 ＡＩＰ－１９２４８２コンジュゲートＭ－２８０ビーズでインキュベートした後、架橋した未標識のＡ５４９細胞由来の溶解物を使用した免疫沈降のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析の結果を示す。 ＲＮａｓｅ処理有無でのＡＩＰ－１９２４８２－抗原複合体のゲル濾過精製、ならびにカラム画分のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析を示す。 Ａ～Ｄは、ＡＩＰ－１９２４８２シグナルとストレス顆粒のマーカーであるＧ３ＢＰに対するシグナルとの間の広範な重複を示す免疫蛍光撮像実験の結果を示す。結果はまた、これらのＧ３ＢＰ陽性構造のサブセット（すなわち、非常に小さいパンクタ）は、ＡＩＰ－１９２４８２免疫反応性に関して陽性ではないが、構造がより異種であるより大きな凝集体において、反応性が共局在することを示す。 Ａ～Ｄは、ＥＭＴ６腫瘍組織で行われた共焦点イメージングの実験の結果を示す。直径約４μｍの球形物体（点線の長方形で示される）が蛍光染色で強調されており、その表面上でＡＩＰ－１６０４７０と反応し、その管腔内でＣＤ９反応性を有することを示す。ＣＤ９は、テトラスパンニンであり、細胞外小胞のマーカーであることが報告されている。図３３Ｂ～Ｄは、図３３Ａの画像内の特定の領域のより高倍率の画像であり、いずれの場合も、三次元再構築の１つの平面から撮影されている。共焦点イメージングの三次元再構築結果は、ＡＩＰ－１６０４７０反応性が本質的に明らかに細胞外性であることを示し、図３５に示されるフローサイトメトリーデータの結論を支持する。 ヒト乳癌組織に対して行われた共焦点イメージング実験の結果を示す。画像は、ＡＩＰ－１６０４７０からのシグナルに埋め込まれた直径約１μｍのＣＤ９陽性小胞の集団を示す（白色の矢印で示される）。図３４Ｂ～Ｄは、図３４Ａの画像内の特定の領域のより高倍率の画像であり、いずれの場合も、三次元再構築の１つの平面から撮影されている。共焦点イメージングの三次元再構築の結果は、ＣＤ９陽性小胞の集団が近傍細胞の外部であることを示す。 Ａ及びＢは、インビトロで１６時間、化学療法剤ドキソルビシン（「ＤＯＸ」）で処理した後、ＡＩＰ－１９２４８２及びＡＩＰ－１６０４７０で染色したＥＭＴ６細胞のフローサイトメトリー分析を示す。フローサイトメトリーによって検出されたＥＭＴ６細胞への抗体の結合に対応する幾何平均蛍光を、ＥＭＴ６細胞を処理するために使用されるＤＯＸの濃度に対してプロットした。結果は、ＥＭＴ６細胞におけるＡＩＰ－１９２４８２及びＡＩＰ－１６０４７０について、ＤＯＸが経時的に表面反応性を誘導したことを示す。これらのデータは、図３３のデータを補完し、インビボでのＥＭＴ６細胞の増殖もまた、そのような表面反応性を誘導することを示す。 ＥＭＴ６細胞におけるドキソルビシン（「ＤＯＸ」）及びシスプラチン（「ＣＤＤＰ」）の両方によって誘導される表面反応性を示す。 ＡＩＰ－１６０４７０のカバット（Ｋａｂａｔ）、コチア（Ｃｈｏｔｈｉａ）、及びＩＭＧＴの番号付け。 図３７Ａ－１の続きを示す。 ＡＩＰ－１６０４７０のカバット（Ｋａｂａｔ）、コチア（Ｃｈｏｔｈｉａ）、及びＩＭＧＴの番号付け。 図３７Ｂ－１の続きを示す。 ＲＮＡがＡＩＰ－１９２４８２によって優先的に免疫沈降されることを示すデータを提供する。免疫沈降Ａ５４９溶解物からの免疫沈降を行って、結合したＲＮＡをＴｒｉｚｏｌで抽出し、Ｚｙｍｏ Ｑｕｉｃｋ－ＲＮＡ Ｍｉｎｉｐｒｅｐキットを使用して精製した。精製後、ＱｕｂｉｔによってＲＮＡを定量し、ＲＮＡ６０００ピコアッセイを用いてＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｓｅｒ２１００で分析した。次いで、Ｉｌｌｕｍｉｎａ用のＮＥＢＮｅｘｔ Ｕｌｔｒａ ＩＩ ＲＮＡライブラリ調製キットを使用して、配列決定のためにＲＮＡを処理し、Ｖ３ ６００サイクル（２×３００ＰＥ）配列決定キットを用いてＩｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ上で配列決定した。ＡｆｔｅｒＱＣを使用してリード（ｒｅａｄ）を品質に関してフィルタリングし、次いでＴｏｐＨａｔを使用してヒトゲノムｈｇ１９に整列させ、マッピングされたリードをｆｅａｔｕｒｅＣｏｕｎｔｓを使用して定量した。 ＲＮＡがＡＩＰ－１９２４８２によって優先的に免疫沈降されることを示すデータを提供する。免疫沈降Ａ５４９溶解物からの免疫沈降を行って、結合したＲＮＡをＴｒｉｚｏｌで抽出し、Ｚｙｍｏ Ｑｕｉｃｋ－ＲＮＡ Ｍｉｎｉｐｒｅｐキットを使用して精製した。精製後、ＱｕｂｉｔによってＲＮＡを定量し、ＲＮＡ６０００ピコアッセイを用いてＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｓｅｒ２１００で分析した。次いで、Ｉｌｌｕｍｉｎａ用のＮＥＢＮｅｘｔ Ｕｌｔｒａ ＩＩ ＲＮＡライブラリ調製キットを使用して、配列決定のためにＲＮＡを処理し、Ｖ３ ６００サイクル（２×３００ＰＥ）配列決定キットを用いてＩｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ上で配列決定した。ＡｆｔｅｒＱＣを使用してリード（ｒｅａｄ）を品質に関してフィルタリングし、次いでＴｏｐＨａｔを使用してヒトゲノムｈｇ１９に整列させ、マッピングされたリードをｆｅａｔｕｒｅＣｏｕｎｔｓを使用して定量した。 インビトロＦｃＲエンゲージメントアッセイにおけるバリアント活性を示す。 図３９－１の続きを示す。 図３９－２の続きを示す。 図３９－３の続きを示す。 図３９－４の続きを示す。 図３９－５の続きを示す。 第１ラウンドのインビボ研究のために選択されたバリアントを列挙する。 第２ラウンドのインビボ研究のために選択されたバリアントを列挙する。 インビボ活性のための研究設計を示す。 第２ラウンドにおける無作為化におけるコホートにわたる腫瘍体積を示すデータを提供する。 中央値の生存率によってランク付けされた、第２ラウンドにおけるバリアントの抗腫瘍効果を示す。 ＮＡＡＣ効果量によってランク付けされた、第２ラウンドで最も効果的な応答を示した抗体を示す。 ＮＧＲＭ効果量によってランク付けされた、第２ラウンドで最も効果的な応答を示した抗体を示す。 第２ラウンドで最も完全奏功を誘発した抗体を示す。 第２ラウンドで最も持続的な応答を示した抗体を示す。 図４９に、抗腫瘍効果を有するバリアント抗体のサブセットのインビボ活性の要約を提供する。 インビトロＦｃ－γ受容体アッセイ結果とインビボ活性との関係を示す。 インビトロＦｃ－γ受容体アッセイ結果とインビボ活性との関係を示す。 発見中に生成されたＡＴＲＣ－１０１配列のバリアント及びＡＴＲＣ－１０１の薬理学的評価のための概略図を示す。数値は、Ｆｖバリアントを示すＡＩＰ番号である。１９２４８２＝ＡＩＰ－１９２４８２、１３３６４５＝ＡＩＰ－１３３６４５、１６０４７０＝ＡＩＰ－１６０４７０。Ｆｃ＝結晶化可能な断片、Ｆｖ＝可変断片、ｈＩｇＧ１＝ヒト免疫グロブリンＧ（サブクラス１）、ＩＲＣ（商標）＝Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ Ｃａｐｔｕｒｅ（登録商標）、ｍＩｇＧ１＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス１）、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍＩｇＧ３＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス３）、Ｎ２９７Ａ＝位置２９７におけるアラニン修飾に対するアスパラギン。ＡＴＲＣ－１０１は、ＡＩＰ－１６０４７０のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域を含む完全ヒト免疫グロブリンＧ、サブクラス１（ＩｇＧ１）／ラムダ抗体である。 免疫蛍光による大腸癌、三重陰性乳癌、及び黒色腫上のＡＴＲＣ－１０１結合の発現分析の結果を示す。ＣＲＣ、ＴＮＢＣ、及び黒色腫由来のホルマリン固定パラフィン包埋の腫瘍及び隣接腫瘍組織へのキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの結合。標準的な免疫蛍光法によって、１０μｇ／ｍＬのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７コンジュゲートＡＩＰ－１６０４７０ ｍＩｇＧ２ａを使用して結合を評価し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７コンジュゲートｍＩｇＧ２ａアイソタイプ対照のモノクローナル抗体と比較した。組織をＨｏｅｃｈｓｔで対比染色した。ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａまたはアイソタイプによって検出されたシグナルは、赤色／マゼンタ色で示され、核は青色で標識されている。隣接する切片からのＨ＆Ｅ染色を示す。Ｈ＆Ｅ染色における赤線は、５０μｍを示す。Ａｄｅｎｏ＝腺癌、ＣＲＣ＝大腸癌、Ｈ＆Ｅ＝ヘマトキシリン及びエオシン、μｇ＝マイクログラム、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロビンＧ（サブクラス２ａ）、ＴＮＢＣ＝三重陰性乳癌 キメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａのヒトＥＲ＋乳癌組織への結合に対するヌクレアーゼ前処理の効果を示す。新鮮な凍結組織切片を、示された濃度のＲＮａｓｅ Ａ、ＲＮａｓｅ Ｈ、またはＤＮａｓｅ Ｉで前処理した。切片を洗浄し、パラホルムアルデヒド中で固定し、ブロックした後、２０μｇ／ｍＬのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７コンジュゲートＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ及び抗Ｅ－カドヘリン、またはＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７コンジュゲートｍＩｇＧ２ａ及びウサギＩｇＧアイソタイプ対照抗体で染色した。スライドを、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８コンジュゲート二次抗ウサギ抗体とインキュベートした。切片を洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔで対比染色した。ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａは、赤色／マゼンタ色で示され、Ｅ－カドヘリンは、緑色で示され、黄色は、ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａとＥ－カドヘリンの共局在を示す。核は、青色で標識されている。Ａｘｉｏ Ｓｃａｎ自動スライドスキャナー（Ｚｅｉｓｓ）を使用して画像を取得した。隣接する切片からのＨ＆Ｅ染色を示す。黒色の挿入図の白線は、５０μｍを示す。ＤＮａｓｅ＝デオキシリボヌクレアーゼ、Ｅ－Ｃａｄ＝Ｅ－カドヘリン、ＥＲ＋＝エストロゲン受容体陽性、Ｈ＆Ｅ＝ヘマトキシリン及びエオシン、μｇ＝マイクログラム、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍＬ＝ミリリットル、ＮＳＣＬＣ＝非小細胞肺癌、ＲＮａｓｅ＝リボヌクレアーゼ、Ｕ＝単位（複数可）。 Ａ及びＢは、免疫蛍光による正常組織及びヒト癌腫におけるキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの免疫反応性及びヒトＰＡＢＰＣ－１の分布を示す。画像は、２つのＦＦＰＥ ＴＭＡ（ＦＤＡ８０８Ｊ－１及びＦＤＡ８０８Ｊ－２、図３９Ｂ）の研究からの、ヒト小腸腺癌（図３９Ａ）及び代表的な正常な大脳、小脳、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胃、及び脾臓の組織におけるキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの免疫反応性の分布を示す。１．２５μｇ／ｍＬのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７コンジュゲートキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａを使用して、切片を染色した。隣接する切片を、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６４７またはＨ＆Ｅ染色にコンジュゲートした抗ウサギ二次抗体で検出したウサギポリクローナルＰＡＢＰＣ－１抗体とインキュベートした。ＦＦＰＥ＝ホルマリン固定パラフィン包埋、Ｈ＆Ｅ＝ヘマトキシリン及びエオシン、μｇ＝マイクログラム、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍＬ＝ミリリットル、ＰＡＢＰＣ－１＝細胞質ポリアデニル酸結合タンパク質１、ＲａｂＩｇＧ＝ウサギ免疫グロブリンＧ、ＴＭＡ＝組織マイクロアレイ。 Ａ及びＢは、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおける、ＡＴＲＣ－１０１及びキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａによる用量依存的な腫瘍増殖阻害を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１×１０^６のＥＭＴ６腫瘍細胞を接種し、群ＭＴＶがそれぞれ１１２～１１３ｍｍ^３及び１０８ｍｍ^３に達したとき、示された用量のキメラ抗体ＭＦＣ－０４２（ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ、図４１Ａ）またはＡＴＲＣ－１０１（図４１Ｂ）を週２回、ＩＰ投与した。各処置群（１５匹／群）の平均値及び標準誤差を示す。ＩＰ＝腹腔内、ｋｇ＝キログラム、ｍｇ＝ミリグラム、ＭＴＶ＝平均腫瘍体積。 ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおける親抗体ＡＩＰ－１９２４８２のキメラバリアントの抗腫瘍効果に対するＦｃ－エフェクター機能の影響を示す。ＢＡＬＢ／ｃマウスに、１×１０^６のＥＭＴ６腫瘍細胞を接種し、６日後に処置群に無作為化した。ＥＭＴ６接種の７日後に、群平均腫瘍体積が９４．５ｍｍ^３のマウスに、１０ｍｇ／ｋｇの親抗体ＡＩＰ－１９２４８２キメラバリアントであるＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ１、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ３、もしくはＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ－Ｎ２９７Ａ、または対照（リン酸緩衝生理食塩水）を週２回ＩＰ投与した。各処置群からの個々の動物の腫瘍体積が示されている（１群あたり２０匹）。ＣＲを有する処置群について、１群あたりの全動物に対するＣＲを有するマウスの比率を示している。ＣＲ＝完全な腫瘍退縮、ＩＰ＝腹腔内（に）、ｋｇ＝キログラム、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＩｇＧ１＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス１）、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍＩｇＧ３＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス３）、Ｎ２９７Ａ＝位置２９７でのアスパラギンからアラニンへの修飾、ｍｍ＝ミリメートル。 ＥＭＴ６－ＢＡＬＢｃ同系マウス腫瘍モデル、研究ＥＦＦ－０１６におけるキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２及び配列最適化バリアントの抗腫瘍効果を示す。研究ＥＦＦ－０１６では、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０^６個のＥＭＴ６腫瘍細胞を接種し、６日後、処置群（１群２０匹）に無作為化した。ＥＭＴ６接種の７日後（群平均腫瘍体積が１５６ｍｍ^３）から、マウスに、示された用量のキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、キメラ配列最適化バリアントＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇＧ２ａ、キメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ、またはビヒクル（ＤＰＢＳ）を用いて、週２回ＩＰ投与した。５３日目までの各処置群における個々のマウスの腫瘍体積を示す。ＤＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ＩＰ＝腹腔内、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍｍ＝ミリメートル。 ＥＭＴ６－ＢＡＬＢｃ同系マウス腫瘍モデル、研究ＥＦＦ－０２０における、キメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ及び配列最適化されたバリアントの抗腫瘍効果を示す。研究ＥＦＦ－０２０において、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０^６ＥＭＴ６腫瘍細胞を接種し、群平均腫瘍体積が約１０^４ｍｍ^３であった６日後に、処置群（１群あたり２０匹）に無作為化した。７日目から、マウスに、５ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇのキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは５ｍｇ／ｋｇのキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ、またはビヒクル（ＤＰＢＳ）を、週２回、合計７回、ＩＰ投与した。また、７日目から、マウスに、１０ｍｇ／ｋｇの抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体またはビヒクル（ＤＰＢＳ）を、週２回、合計４回、ＩＰ投与した。単剤療法群では、ビヒクルは試験物品なしの投薬スケジュールに従って投与された。図４４Ａは、３５日目までのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ処置群及び対照群における個々のマウスの腫瘍体積を示す。図４４Ｂは、３５日目までのＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ処置群及び対照群における個々のマウスの腫瘍体積を示す。ＣＲ＝完全な腫瘍退縮、ＤＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ＩＰ＝腹腔内、ｋｇ＝キログラム、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍｍ＝ミリメートル、ＰＤ－１＝プログラムされた細胞死受容体１。 ＥＭＴ６－ＢＡＬＢｃ同系マウス腫瘍モデル、研究ＥＦＦ－０２０における、キメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ及び配列最適化されたバリアントの抗腫瘍効果を示す。研究ＥＦＦ－０２０において、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０^６ＥＭＴ６腫瘍細胞を接種し、群平均腫瘍体積が約１０^４ｍｍ^３であった６日後に、処置群（１群あたり２０匹）に無作為化した。７日目から、マウスに、５ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇのキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、２．５ｍｇ／ｋｇもしくは５ｍｇ／ｋｇのキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ、またはビヒクル（ＤＰＢＳ）を、週２回、合計７回、ＩＰ投与した。また、７日目から、マウスに、１０ｍｇ／ｋｇの抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体またはビヒクル（ＤＰＢＳ）を、週２回、合計４回、ＩＰ投与した。単剤療法群では、ビヒクルは試験物品なしの投薬スケジュールに従って投与された。図４４Ａは、３５日目までのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ処置群及び対照群における個々のマウスの腫瘍体積を示す。図４４Ｂは、３５日目までのＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ処置群及び対照群における個々のマウスの腫瘍体積を示す。ＣＲ＝完全な腫瘍退縮、ＤＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ＩＰ＝腹腔内、ｋｇ＝キログラム、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍｍ＝ミリメートル、ＰＤ－１＝プログラムされた細胞死受容体１。 Ａ及びＢは、ＣＴ２６－ＢＡＬＢｃ同系マウス腫瘍モデル、研究ＥＦＦ－０３９におけるキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍効果を示す。研究ＥＦＦ－０３９において、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０^６ＣＴ２６腫瘍細胞を接種し、６日後に処置群に無作為化した。ＣＴ２６接種後の７日目から（群平均腫瘍体積が約１４５ｍｍ^３）、マウスに、週３回、２０ｍｇ／ｋｇのキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ（４０匹）またはビヒクル（ＤＰＢＳ、２０匹）をＩＰ投与した。図４５Ａは、３５日目までの各処置群における個々のマウスの腫瘍体積を示す。図４５Ｂは、９７日目までＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与した処置群の腫瘍体積を示す。９７日目までのＣＲ数を示す。ＤＰＢＳ＝ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、ＩＰ＝腹腔内、ｋｇ＝キログラム、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍｍ＝ミリメートル Ｅ０７７１－Ｃ５７ＢＬ／６同系マウス腫瘍モデル、研究ＥＦＦ－００６における、抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ単独またはＰＤ－１遮断との組み合わせの抗腫瘍効果を示す。研究ＥＦＦ－００６では、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１×１０^６のＥ０７７１腫瘍細胞を接種し、群の平均腫瘍体積が約１０４ｍｍ３であった８日後に、１群あたり２０匹の処置群に無作為化した。Ｅ０７７１接種後の９日目から、マウスに、２０ｍｇ／ｋｇのキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクル（ＤＰＢＳ）を、週２回、３０日目までＩＰ投与した。加えて、マウスに、２．５ｍｇ／ｋｇの抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体またはビヒクル（ＤＰＢＳ）を、９日目から週２回、ＩＰ投与した。単剤療法群では、ビヒクルは試験物品なしの投薬スケジュールに従って投与された。３５日目までの各処置群における個々のマウスの腫瘍体積を示す。各処置群のＣＲ数を示す。ＣＲ＝完全な腫瘍退縮、ＤＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ＩＰ＝腹腔内、ｋｇ＝キログラム、ｍｇ＝ミリグラム、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ｍｍ＝ミリメートル、ＰＤ－１＝プログラムされた細胞死受容体１。 ＥＭＴ６－ＢＡＬＢｃ同系マウス腫瘍モデル、研究ＴＭＤ０４における、抗腫瘍効果についてのＴ細胞要件の評価を示す。研究ＴＭＤ０４では、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０^６個のＥＭＴ６細胞を接種し、６日目から週３回、ＤＰＢＳまたは抗マウスＣＤ８α抗体クローン２．４３（ＢｉｏＸＣｅｌｌ）をＩＰ投与した。７日目から、１０ｍｇ／ｋｇのキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクル（ＤＰＢＳ）を、週２回ＩＰ投与した（１群あたり１０匹）。２７日目までの個々の腫瘍体積を示す。ＤＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水、ＩＰ＝腹腔内（に）、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ） Ａ及びＢは、キメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａによる処置後の、インビボでのＥＭＴ６腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞及びマクロファージのＭ１極性化の評価を示す。抗腫瘍研究ＥＦＦ－００４の一部として、確立されたＥＭＴ６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスに、７日目、１０日目、１４日目に、ビヒクル（ＤＰＢＳ）または２０ｍｇ／ｋｇのキメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与した。研究１５日目に、代表的なマウスからＥＭＴ６腫瘍を回収した。試料を切片化し、チラミドシグナル増幅免疫蛍光法によって、抗ＣＤ８抗体または抗ｉＮＯＳ抗体で染色した。図４８Ａは、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはｉＮＯＳ＋マクロファージ（緑色）の存在について染色された、ＤＰＢＳまたはＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａで処置された動物からの代表的な腫瘍切片を示す。挿入図は、隣接する切片からのＨ＆Ｅ染色を示す。黒背景の白線は、５０μｍを示す。図４８Ｂは、ＤＰＢＳまたはＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ投与後のＣＤ８＋細胞（５匹）及びｉＮＯＳ＋細胞（１０匹）の割合を示す。有意性は、対応のないｔ検定によって評価した。＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１。ＤＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、Ｈ＆Ｅ＝ヘマトキシリン及びエオシン、ｉＮＯＳ＝誘導性一酸化窒素シンターゼ、ｍＩｇＧ２ａ＝マウス免疫グロブリンＧ（サブクラス２ａ）、ＰＢＳ＝ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水 ＡＴＲＣ－１０１の単回用量静脈内投与後のカニクイザルにおける血清中濃度を示す（研究ＡＴＲＣ－１０１．ＰＫ１８．０１）。雄及び雌のカニクイザルに、１ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１の静脈内ボーラス注射を行った。血液試料を、投薬から５分後、１、４、８、１２、２４、４８、９６、１６８、２４０、３３６、５０４、及び６７２時間後に採取した。ＥＬＩＳＡで測定したＡＴＲＣ－１０１血清中濃度を示す。ＥＬＩＳＡ＝酵素結合免疫吸着アッセイ。 ＡＴＲＣ－１０１の反復用量投与後のカニクイザルにおける血清中濃度を示す（研究ＡＴＲＣ－１０１．ＴＸ．１８．０１）。雄及び雌のカニクイザルに、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、週１回、合計４回、ＩＶ注入を介して投与した。血液試料を、投薬から１５分後、１、４、８、１２、２４、４８、９６、及び１６８時間後ならびに最後の投薬及びＡＴＲＣ－１０１後に採取した。ＥＬＩＳＡで測定したＡＴＲＣ－１０１血清中濃度を示す。

詳細な説明
用語
本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「抗体」への言及は、任意選択的に、２つ以上のそのような分子の組み合わせなどを含む。

本明細書で使用される「約」という用語は、当該技術分野の当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指し、例えば、±２０％、±１０％、または±５％は、示された値の意図された意味の範囲内にある。

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原エピトープに特異的に結合するために必要な可変領域配列を含む単離されたまたは組換えの結合剤を意味する。したがって、本明細書で使用される「抗体」は、所望の生物学的活性、例えば、特定の標的抗原に結合することを示す任意のクラスもしくはサブクラスの抗体またはその断片の任意の形態である。したがって、それは、最も広い意味で使用され、それらが所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体を含む）、ヒト抗体、キメラ抗体、ナノボディ、ダイアボディ、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片（ｓｃＦｖ、Ｆａｂなどを含むが、これらに限定されない）を具体的にカバーする。

「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部（例えば、インタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域）を含む。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、及びＦｖ断片、ダイアボディ、線状抗体（例えば、Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５））、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗体断片から形成された多重特異性抗体。抗体のパパイン消化により、各々が単一の抗原結合部位を有する２つの同一の抗原結合断片（「Ｆａｂ」断片と呼ばれる）と、残りの「Ｆｃ」断片（名称は、結晶化し易い能力を反映する）とが生成される。ペプシン処理で、Ｆ（ａｂ’）_２断片が得られ、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することができる。

本明細書で使用される「腫瘍結合抗体」は、腫瘍組織に結合する抗体を指す。一実施形態では、腫瘍結合抗体は、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を介して腫瘍組織に結合する。「細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体」は、腫瘍細胞の外側で検出される複合体を指す。複合体は、細胞の外面に組み込まれる必要はないが、一部の実施形態では、細胞膜と相互作用するＲＮＡ及びタンパク質分子、またはそれ以外の場合、腫瘍細胞の外側に存在するＲＮＡ及びタンパク質分子の集塊または凝集体として、腫瘍細胞の外側に結合し得る。細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、腫瘍細胞の外部であるが、それは、細胞の内部に追加的に存在してもよい。本開示の「腫瘍結合抗体」は、腫瘍隣接組織（ＴＡＴ）と比較して、腫瘍組織への優先的な結合を示し、例えば、ノイズを上回る特異的なシグナルが観察され、隣接組織に対して腫瘍組織で明らかな増強された反応性を有する。一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、腫瘍細胞に対する直接的もしくは間接的な効果を介して、腫瘍増殖の速度、腫瘍サイズ、浸潤、及び／または転移を減少させる「抗腫瘍抗体」である。

本明細書で使用される場合、「Ｖ領域」は、フレームワーク１、ＣＤＲ１、フレームワーク２、ＣＤＲ２、及びフレームワーク３（ならびにＣＤＲ３及びフレームワーク４を含む）のセグメントを含む抗体可変領域のドメインを指す。重鎖Ｖ領域Ｖ_Ｈは、Ｂ細胞分化中のＶ（Ｄ）Ｊ組換えと呼ばれるものにおけるＶ遺伝子（ＨＶ）、Ｄ遺伝子（ＨＤ）、及びＪ遺伝子（ＨＪ）の再構成の結果である。軽鎖Ｖ領域であるＶ_Ｌは、Ｖ遺伝子（ＬＶ）及びＪ遺伝子（ＬＪ）の再構成の結果である。

本明細書で使用される場合、「相補性決定領域（ＣＤＲ）」は、軽鎖可変領域及び重鎖可変領域によって確立される４つの「フレームワーク」領域を中断する各鎖における３つの超可変領域（ＨＶＲ）を指す。ＣＤＲは、抗原のエピトープへの結合への主な寄与者である。各鎖のＣＤＲは、Ｎ末端から始めて順次番号付けされ、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称され、また、特定のＣＤＲが位置する鎖によって同定される。したがって、例えば、Ｖ_ＨのＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）は、それが見出される抗体の重鎖の可変ドメイン内に位置するが、Ｖ_ＬのＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）は、それが見出される抗体の軽鎖の可変ドメイン由来のＣＤＲ３である。「ＣＤＲ」という用語は、ＣＤＲ配列を指す場合、本出願では「ＨＶＲ」と互換的に使用される。

ＣＤＲ及びフレームワーク領域のアミノ酸配列は、当該技術分野における様々な既知の定義、例えば、カバット（Ｋａｂａｔ）、コチア（Ｃｈｏｔｈｉａ）、国際免疫遺伝学データベース（ＩＭＧＴ）、及びＡｂＭを使用して決定することができる（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６，９０１－９１７、Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ ３４２，８７７－８８３、Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，１９９２，ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＶＨ ｓｅｇｍｅｎｔｓ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７，７９９－８１７、Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ １９９７，２７３（４）を参照されたい）。抗原結合部位の定義は、以下にも記載されている：Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．，ＩＭＧＴ，ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，２８，２１９－２２１（２０００）、及びＬｅｆｒａｎｃ，Ｍ．－Ｐ．ＩＭＧＴ，ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｊａｎ １；２９（１）：２０７－９（２００１）、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６２（５），７３２－７４５（１９９６）、及びＭａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６，９２６８－９２７２（１９８９）、Ｍａｒｔｉｎ，ｅｔ ａｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２０３，１２１－１５３，（１９９１）、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ，１，１２６，（１９９２）、及びＲｅｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｉｎ Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｊ．Ｅ．（ｅｄ．），Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ．Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１４１－１７２ １９９６）。カバット番号付けによって決定されるＣＤＲへの参照は、例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）に基づく。コチアＣＤＲは、コチアによって定義されるように決定される（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）を参照されたい）。

「Ｆｃ領域」は、第１の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体の定常領域を指す。したがって、例えば、ヒト免疫グロブリンスについて、「Ｆｃ」は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧの最後の２つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、及びＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域の免疫グロブリンドメイン、及びこれらのドメインに対する可動性ヒンジＮ末端を指す。例えば、ＩｇＡ及びＩｇＭのＦｃは、Ｊ鎖を含んでいてもよい。ＩｇＧの場合、Ｆｃは、免疫グロブリンドメインＣγ２及びＣγ３、ならびにＣγ１とＣγの間のヒンジを含む。Ｆｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、カバットら（１９９１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，Ｖａ．）のようなＥＵインデックスに従った番号付けを使用して、通常、残基Ｃ２２６またはＰ２３０からそのカルボキシル末端までを含むように定義されることが当該技術分野において理解されている。「Ｆｃ領域」という用語は、単独で、または抗体もしくは抗体断片との関連において、この領域を指し得る。「Ｆｃ領域」は、Ｆｃ領域の天然に存在するアレルのバリアント、ならびに例えば、エフェクター機能または他の特性（抗体の薬物動態、安定性、または産生特性など）を調節するように修飾された修飾Ｆｃ領域を含む。Ｆｃ領域には、生物学的機能の変化を示さないバリアントも含まれる。例えば、１つ以上のアミノ酸は、生物学的機能を実質的に失うことなく、免疫グロブリンのＦｃ領域のＮ末端またはＣ末端から欠失させることができる。かかるバリアントは、活性への影響を最小限に抑えるために、当該技術分野で既知の一般的な規則に従って選択することができる（例えば、Ｂｏｗｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７：３０６－１３１０，１９９０）。例えば、ＩｇＧ４抗体の場合、組換えＩｇＧ４抗体で観察される不均一性をなくすために、単一アミノ酸置換（カバット番号付けによればＳ２２８Ｐ、ＩｇＧ４Ｐｒｏと命名）を導入してもよい（例えば、Ａｎｇａｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３０：１０５－１０８，１９９３を参照のこと）。

Ｆｃ受容体エンゲージメントアッセイとの関連で本明細書で使用される「ＥＣ_５０」は、半最大有効濃度を指し、特定の曝露時間後にベースラインと最大値との間の中間の応答（エンゲージメントアッセイで生成されるシグナル）を誘導する抗体の濃度である。Ｆｃ受容体エンゲージメントアッセイは、本明細書の「バリアント結合活性」の節でさらに記載される。一部の実施形態では、「ＥＣ５０の倍率」は、参照抗体のＥＣ５０を、試験抗体のＥＣ_５０で割ることによって決定される。

「平衡解離定数」（Ｋ_Ｄ）という用語は、解離速度定数（ｋ_ｄ、時間^－１）を結合速度定数（ｋ_ａ、時間^－１Ｍ^－１）で割ったものを指す。平衡解離定数は、任意の方法を使用して測定することができる。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗体は、３７℃で行われるＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴分析によって決定した場合、約５０ｎＭ未満、典型的には、約２５ｎＭ未満または１０ｎＭ未満、例えば、約５ｎＭ未満または約１ｎＭ未満、及び多くの場合、約１０ｎＭ未満のＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、２価抗体として測定した場合、５×１０^－５Ｍ未満、１０^－５Ｍ未満、５×１０^－６Ｍ未満、１０^－６Ｍ未満、５×１０^－７Ｍ未満、１０^－７Ｍ未満、５×１０^－８Ｍ未満、１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０Ｍ未満、１０^－１０Ｍ未満、５×１０^－１１Ｍ未満、１０^－１１Ｍ未満、５×１０^－１２Ｍ未満、１０^－１２Ｍ未満、５×１０^－１３Ｍ未満、１０^－１３Ｍ未満、５×１０^－１４Ｍ未満、１０^－１４Ｍ未満、５×１０^－１５Ｍ未満、もしくは１０^－１５Ｍ未満、またはそれより低いＫ_Ｄを有する。本発明の文脈において、「改善された」Ｋ_Ｄとは、より低いＫ_Ｄを指す。一部の実施形態では、本開示の抗体は、一価抗体（例えば、一価Ｆａｂ）として測定した場合、５×１０^－５Ｍ未満、１０^－５Ｍ未満、５×１０^－６Ｍ未満、１０^－６Ｍ未満、５×１０^－７Ｍ未満、１０^－７Ｍ未満、５×１０^－８Ｍ未満、１０^－８Ｍ未満、５×１０^－９Ｍ未満、１０^－９Ｍ未満、５×１０^－１０Ｍ未満、１０^－１０Ｍ未満、５×１０^－１１Ｍ未満、１０^－１１Ｍ未満、５×１０^－１２Ｍ未満、１０^－１２Ｍ未満、５×１０^－１３Ｍ未満、１０^－１３Ｍ未満、５×１０^－１４Ｍ未満、１０^－１４Ｍ未満、５×１０^－１５Ｍ未満、もしくは１０^－１５Ｍ未満、またはそれより低いＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗腫瘍抗体は、３７℃で行われるＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴分析によって測定した場合、１００ｐＭ未満、例えば、７５ｐＭ未満、例えば、１～１００ｐＭの範囲のＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗腫瘍抗体は、３７℃で行われるＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用して表面プラズモン共鳴分析によって測定した場合、１００ｐＭ超、例えば、１００～１０００ｐＭ、または５００～１０００ｐＭの範囲のＫ_Ｄを有する。

「一価分子」という用語は、本明細書で使用される場合、１つの抗原結合部位（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）を有する分子を指す。

「二価分子」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの抗原結合部位を有する分子を指す。一部の実施形態では、本発明の二価分子は、二価抗体またはその二価断片である。一部の実施形態では、本発明の二価分子は、二価抗体である。一部の実施形態では、本発明の二価分子は、ＩｇＧである。一般に、モノクローナル抗体は、二価の基本構造を有する。ＩｇＧ及びＩｇＥは、１つの２価単位のみを有し、ＩｇＡ及びＩｇＭは、複数の２価単位（それぞれ、２及び５単位）からなり、したがって、より高い価数を有する。この二価性は、抗原に対する抗体のアビディティ（ａｖｉｄｉｔｙ）を増加させる。

本明細書で使用される「一価結合」または「に一価で結合する」という用語は、１つの抗原結合部位がその抗原に結合することを指す。

「二価結合」または「二価で結合する」という用語は、本明細書で使用される場合、二価分子の両方の抗原結合部位がその抗原に結合することを指す。一部の実施形態では、二価分子の両方の抗原結合部位は、同じ抗原特異性を共有する。

「価数」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に対する抗体の異なる結合部位の数を指す。一価抗体は、抗原に対する１つの結合部位を含む。二価抗体は、同じ抗原に対する２つの結合部位を含む。

抗原への抗体結合の文脈で本明細書で使用される「アビディティ」という用語は、抗体の複数の結合部位の組み合わせた結合強度を指す。したがって、「二価アビディティ」は、２つの結合部位の組み合わせた強度を指す。

「同一の」またはパーセント「同一性」という用語は、２つ以上のポリペプチド配列に関して、比較ウィンドウまたは指定領域にわたって最大一致について比較及び整列させた場合、同じか、または特定のパーセンテージの同じアミノ酸残基を有する（例えば、特定領域（例えば、２つの配列の文脈で長さ）にわたって、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上の同一性）２つ以上の配列または部分配列を指す。パーセントアミノ酸配列同一性を決定する目的のための整列は、様々な方法で行うことができ、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用する方法を含む。ＢＬＡＳＴ２．０アルゴリズムのパーセント配列同一性及び配列類似性を判定するのに好適なアルゴリズムの例は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３８９－３４０２（１９７７）ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－４１０（１９９０）に記載されている。したがって、本発明の目的のために、ＢＬＡＳＴ２．０は、パーセント配列同一性を決定するためにデフォルトパラメータとともに使用することができる。

「に対応する」、「を参照して決定される」、または「を参照して番号付けされる」という用語は、ポリペプチド配列中の所与のアミノ酸残基の同定の文脈で使用される場合、所与のアミノ酸配列を最大限に整列させ、参照配列と比較したときの、特定の参照配列の残基の位置を指す。したがって、例えば、Ｖ_Ｈ領域ポリペプチドのアミノ酸残基は、配列番号１と最適に整列させた場合、残基を配列番号１のアミノ酸と整列させた場合、配列番号１のＶ_Ｈ領域のアミノ酸に「対応する」。参照配列に整列されるポリペプチドは、参照配列と同じ長さである必要はない。

本明細書で使用される「保存的」置換は、電荷、極性、ヒドロパシー（疎水性、中性、または親水性）、及び／または側鎖基のサイズが維持されるようなアミノ酸の置換を指す。互いに置換され得るアミノ酸の例示的なセットとしては、（ｉ）正荷電アミノ酸：Ｌｙｓ及びＡｒｇならびに約６のｐＨでのＨｉｓ、（ｉｉ）負荷電アミノ酸：Ｇｌｕ及びＡｓｐ、（ｉｉｉ）芳香族アミノ酸：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、及びＴｒｐ、（ｉｖ）窒素環アミノ酸：Ｈｉｓ及びＴｒｐ、（ｖ）脂肪族疎水性アミノ酸：Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅ、（ｖｉ）疎水性硫黄含有アミノ酸：Ｍｅｔ及びＣｙｓ（Ｖａｌ、Ｌｅｕ、及びＩｌｅほど疎水性ではない）、（ｖｉｉ）小極性非荷電アミノ酸：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、及びＡｓｎ、（ｖｉｉｉ）小疎水性または中性アミノ酸：Ｇｌｙ、Ａｌａ、及びＰｒｏ、（ｉｘ）アミド含有アミノ酸：Ａｓｎ及びＧｌｎ、ならびに（ｘｉ）ベータ分岐アミノ酸：Ｔｈｒ、Ｖａｌ、及びＩｌｅ、が挙げられる。本段落におけるアミノ酸の電荷とは、ｐＨ６～７における電荷を指す。

「核酸」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用され、本明細書で使用される場合、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ならびに上記の合成形態及び混合ポリマーのセンス鎖及びアンチセンス鎖の両方を指す。特定の実施形態では、ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシヌクレオチド、またはいずれかの種類のヌクレオチドの修飾形態、及びそれらの組み合わせを指す。これらの用語はまた、限定されないが、一本鎖及び二本鎖の形態のＤＮＡも含む。さらに、ポリヌクレオチド、例えば、ｃＤＮＡもしくはｍＲＮＡは、天然に存在するヌクレオチド、ならびに天然に存在するヌクレオチド及び／または天然に存在しないヌクレオチドの連結によって一緒に連結された修飾ヌクレオチドのいずれかもしくは両方を含んでいてもよい。核酸分子は、当業者に容易に理解されるように、化学的もしくは生化学的に修飾され得るか、または非天然もしくは誘導体化ヌクレオチド塩基を含有し得る。かかる修飾としては、例えば、標識、メチル化、天然に存在するヌクレオチドのうちの１つ以上の類似体による置換、非荷電結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホロアミデート、カルバメートなど）などのヌクレオチド間修飾、荷電結合（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）、側鎖部分（例えば、ポリペプチド）、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）、キレート剤、アルキル化剤、及び修飾結合（例えば、アルファアノマー核酸など）が挙げられる。上記の用語はまた、一本鎖、二本鎖、部分的に二重、三重、ヘアピン、環状、及びパドロックの立体構造を含む、任意のトポロジーの立体構造を含むよう意図されている。核酸配列への言及は、別途指定されない限り、その相補鎖を包含する。したがって、特定の配列を有する核酸分子への言及は、その相補配列を有する相補鎖を包含すると理解されるべきである。この用語はまた、同じポリペプチド配列をコードするコドン最適化核酸を含む。

本明細書で使用される「ベクター」という用語は、それが連結される別の核酸を増やすことができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製核酸構造としてのベクター、ならびにそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターを含む。本明細書で使用される「ベクター」は、目的の核酸配列がベクターに挿入される組換え構築物を指す。特定のベクターは、それらが作動可能に連結された核酸の発現を導くことができる。かかるベクターは、本明細書で「発現ベクター」と称される。

本明細書で使用される「置換」は、１つ以上のアミノ酸またはヌクレオチドが、それぞれ、異なるアミノ酸またはヌクレオチドによって置き換えられていることを示す。

「単離された」核酸は、その自然環境の成分から分離されている核酸分子を意味する。単離された核酸は、核酸分子を通常含有する細胞に含まれる核酸分子を含むが、核酸分子は、染色体外に、またはその天然の染色体の位置とは異なる染色体の位置に存在する。

「抗体またはその断片をコードする単離された核酸」は、抗体の重鎖または軽鎖（またはその断片）をコードする１つ以上の核酸分子を指し、単一のベクターまたは別個のベクターに存在するかかる核酸分子（複数可）、及び宿主細胞内の１つ以上の位置に存在するかかる核酸分子（複数可）が含まれる。

「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養」という用語は、互換的に使用され、かかる細胞の子孫を含む、外因性核酸が導入された細胞を指す。したがって、宿主細胞は、組換え宿主細胞であり、継代の数とは関係なく、初代形質転換細胞及びそれに由来する子孫を含む。

ポリペプチド「バリアント」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の置換、欠失、付加、及び／または挿入において、典型的には、本明細書に具体的に開示される１つ以上のポリペプチド配列とは異なるポリペプチドである。

「がん細胞」または「腫瘍細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、腫瘍性細胞を指す。この用語は、良性ならびに悪性である腫瘍由来の細胞を含む。腫瘍性形質転換は、それが由来する細胞型と比較して、腫瘍細胞の表現型の変化と関連付けられる。その変化は、接触阻害の喪失、形態変化、及び未制御の細胞増殖を含み得る。

本明細書で使用される場合、「腫瘍の増殖を阻害すること」及び「がんの増殖を阻害すること」は、互換的であり、がん細胞の増殖を遅くすること、及び／またはがんを有する患者の負荷を減らすことを指す。したがって、「がんの増殖を阻害すること」は、がん細胞を死滅させること、ならびに腫瘍細胞に対する直接的または間接的な効果によって、腫瘍増殖の速度、腫瘍サイズ、浸潤、及び／または転移を減少させることを含む。

本明細書で使用される場合、「治療剤」は、治療有効用量で疾患に罹患している患者に投与された場合、疾患の症状及び疾患に関連する合併症を、治癒または少なくとも部分的に停止させる薬剤を指す。

腫瘍に結合する抗体
一態様では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を介して腫瘍組織に結合する抗体が、本明細書に提供される。細胞外ＲＮＡタンパク質複合体は、「抗体結合標的」と題する節で、以下にさらに記載される。

本開示の例示的な腫瘍結合抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域配列は、表１Ａ及び２Ａに提供されている。

重鎖可変領域における残基の位置は、表１Ａ及び２ＡのＶ_Ｈ領域配列（配列番号７７～１２２、１３３３～１５２６、及び１７２５）のうちのいずれか１つを参照して本明細書において特定され、それらはすべて１４０アミノ酸長である。

軽鎖可変領域における残基の位置は、本明細書において、表１Ａ及び２Ａに示される１１０－アミノ酸Ｖ_Ｌ領域配列（配列番号１２３～１６８、１５２７～１７２０、及び１７２６）のうちのいずれか１つを参照して特定される。

表１Ａ及び２Ａに示されるＶ_Ｈ領域配列に関して番号付けされた位置１４０、ならびに表１Ａ及び２Ａに示されるＶ_Ｌ領域配列の位置１１０は、それぞれ、ＥＵインデックス番号付けに従って、Ｖ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域の最後のアミノ酸であるとみなされる。ヒトＩｇＧフォーマット（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）において、後続の残基は、「接合部コドン」と称され、可変領域遺伝子（ＨＪまたはＬＪ）の最後の３’塩基と定常領域遺伝子（重鎖または軽鎖）の最初の２つの５’塩基との接合部によって天然にコードされ、ＨＪ及びＬＪの最終３’塩基の変動によるアミノ酸の変動を示す。ヒト重鎖の接合部コドンは、天然には、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、またはＴｈｒであり得、通常は、Ａｌａである。ヒトカッパ鎖の接合部コドンは、天然には、ＡｒｇまたはＧｌｙであり得、通常は、Ａｒｇである。ヒトラムダ鎖の接合部コドンは、天然には、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、またはＣｙｓであり得、通常は、ＳｅｒまたはＧｌｙである。

表１Ｂ及び表２Ｂに示されるＣＤＲは、ＩＭＧＴ及びカバットによって定義されている。重鎖ＣＤＲは、アミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６８（ＨＣＤＲ２）、及び９９～１２９（ＨＣＤＲ３）由来のアミノ酸残基を包含する。軽鎖ＣＤＲは、アミノ酸残基２３～３５（ＬＣＤＲ１）、５１～５７（ＬＣＤＲ２）、及び９０～１００（ＬＣＤＲ３）由来のアミノ酸残基を包含する。残基の番号付けは、表１Ａ及び２ＡのＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列の位置に対応する。表１Ｂ及び表２Ｂに列挙されているＶ_ＨのＣＤＲは、以下のように定義される：ＨＣＤＲ１は、カバットとＩＭＧＴを組み合わせることによって定義され、ＨＣＤＲ２は、カバットによって定義され、ＨＣＤＲ３は、ＩＭＧＴによって定義される。表１Ｂ及び表２Ｂに列挙されているＶ_ＬのおＣＤＲは、カバットによって定義される。当該技術分野で既知のように、ＣＤＲの番号付け及び配置は、使用される番号付けシステムに応じて異なり得る。可変重鎖及び／または可変軽鎖の開示は、採用された番号付けシステムに関係なく、関連するＣＤＲの開示を含むことが理解される。

ＡＩＰ－１６０４７０を参照配列として使用して、図３７は、ＩＭＧＴ、カバット、及びコチア番号付けシステムを使用した、ＡＩＰ－１６０４７０のＶ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列における残基の番号付けを示す。
ＩＭＧＴ番号付けシステムを使用して定義されているＣＤＲは、次のとおりである。
ＨＣＤＲ１：２７～３８（位置３１～３４を除く）
ＨＣＤＲ２：５６～６５
ＨＣＤＲ３：１０５～１１７（１１１～１１２の間に１８個の挿入を含む）
ＬＣＤＲ１：２７～３８（３１～３４位を除く）
ＬＣＤＲ２：５６～６５位（５８～６４位を除く）及び
ＬＣＤＲ３：１０５～１１７（位置１１１～１１２を除く）。
したがって、ＡＩＰ－１６０４７０について対応するＩＭＧＴのＣＤＲは、次のとおりである。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＫＡＷ（配列番号１７６３）
ＨＣＤＲ２：ＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴ（配列番号１７６４）
ＨＣＤＲ３：ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）
ＬＣＤＲ１：ＳＳＮＩＧＳＳＳ（配列番号１７６５）
ＬＣＤＲ２：ＫＮＮ
ＬＣＤＲ３：ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）。

カバット番号付けシステムを使用して定義されるＣＤＲは：
ＨＣＤＲ１：３１～３５
ＨＣＤＲ２：５０～６５（５２ａ、５２ｂ、及び５２ｃの挿入を含む）
ＨＣＤＲ３：９５～１０２（１００ａ～１００ｕの挿入を含む）
ＬＣＤＲ１：２４～３４（２７ａ及び２７ｂの挿入を含む）
ＬＣＤＲ２：５０～５６
ＬＣＤＲ３：８９～９７（９５ａ及び９５ｂの挿入を含む）。
したがって、ＡＩＰ－１６０４７０についての対応するカバットのＣＤＲは、
ＨＣＤＲ１：ＫＡＷＭＳ（配列番号１７６６）
ＨＣＤＲ２：ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）
ＨＣＤＲ３：ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６７）
ＬＣＤＲ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）
ＬＣＤＲ２：ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）
ＬＣＤＲ３：ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）。

コチア番号付けシステムを使用して定義されるＣＤＲは、次のとおりである。
ＨＣＤＲ１：２６～３２；
ＨＣＤＲ２：５２～５６（５２ａ、５２ｂ、及び５２ｃの挿入を含む）
ＨＣＤＲ３：９５～１０２（１００ａ～１００ｕの挿入を含む）
ＬＣＤＲ１：２４～３４（３０ａ及び３０ｂの挿入を含む）
ＬＣＤＲ２：５０～５６
ＬＣＤＲ３：８９～９７（９５ａ及び９５ｂの挿入を含む。
したがって、ＡＩＰ－１６０４７０についての対応するコチアのＣＤＲは、次のとおりである。
ＨＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＫＡ（配列番号１７６８）
ＨＣＤＲ２：ＫＳＶＴＤＧＥＴ（配列番号１７６９）
ＨＣＤＲ３：ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６７）
ＬＣＤＲ１：ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）
ＬＣＤＲ２：ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）
ＬＣＤＲ３：ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）。

Ｖ_Ｈ領域
一部の実施形態では、例えば、ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイにおいて活性を有する細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する本発明の腫瘍結合抗体は、表１Ａまたは表２Ａに示されるＶ_Ｈ配列のうちの１、２、または３つのＣＤＲを有する。一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つに示されるＶ_Ｈ配列と比較して、Ｖ_Ｈアミノ酸配列に少なくとも１つの変異を有し、１０、２０、３０、４０または５０以下の変異を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つに示されるＶ_Ｈ配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸の挿入または欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列は、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＣＤＲ配列に対して、欠失または挿入、例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列は、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＣＤＲ配列に対して、１アミノ酸または２アミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号１～８または１６９～３６２のうちのいずれか１つのＣＤＲ１配列に対して、１または２個の置換を有するＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号１～８または１６９～３６２のうちのいずれか１つのＣＤＲ１配列に対して、３または４個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号９～１９または３６３～５５６のうちのいずれか１つのＣＤＲ２配列に対して、１、２、３、または４個の置換を有するＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号９～１９または３６３～５５６のうちのいずれか１つのＣＤＲ２配列に対して、５、６、７、または８個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号２０～４７または５５７～７５０または１７２７のうちのいずれか１つのＣＤＲ３配列に対して、１、２、３、または４個の置換を有するＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号２０～４７または５５７～７５０または１７２７のうちのいずれか１つのＣＤＲ３配列に対して、５、６、７、または８個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号２０～４７または５５７～７５０または１７２７のうちのいずれか１つのＣＤＲ３に対して、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の置換を有する。一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、表１Ｂまたは２Ｂに示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、表１のＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１２２５６３、またはＡＩＰ－１７１１４２として指定される抗体のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体のＶ_Ｈ領域は、例示的な抗体のＦａｂ結晶構造に基づいて、本段落で指定されるように、平方オングストロームに関して、各ＣＤＲ側鎖の溶媒曝露を有する。埋没（ｂｕｒｉｅｄ）、中間（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）、または曝露（ｅｘｐｏｓｅｄ）としての分類は、それぞれ、約１０Ａｎｇ^２未満、約１０～５０Ａｎｇ^２未満、または約５０Ａｎｇ^２超のカットオフ値に基づく。位置は、表１Ａまたは表２Ａに提供されるＶ_Ｈ領域配列のうちのいずれか１つを参照して決定される。したがって、一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、位置２６、２７、２８、２９、３０、及び３１が曝露、位置３２が埋没、位置３３が曝露、位置３４及び３５が中間であるＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、位置５０が中間、位置５１が曝露、位置５３が埋没、位置５４、５５、５６、５７、５８、５９、及び６０が曝露、位置６１が中間、及び位置６２、６３、６４、６５、６６、６７、及び６８が曝露であるＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、位置９９が曝露、位置１００が埋没、位置１０１が中間、位置１０２、１０３、及び１０４が埋没、位置１０５、１０６、１０７、及び１０８が曝露、位置１０９及び１１０が埋没、位置１１１が中間、位置１１２及び１１３が曝露、位置１１４が中間、位置１１５及び１１６が曝露、位置１１７が中間、位置１１８が曝露、位置１１９が中間、位置１２０が曝露、位置１２１が中間、位置１２２及び１２３が曝露、位置１２４が中間、位置１２５、１２６、１２７、１２８、及び１２９が曝露であるＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、「埋没」と分類される残基は、表１Ｂまたは表２ＢのＣＤＲに示されるＣＤＲに対する置換を含み、これは、電荷及びおよそのサイズを維持して抗体の立体構造を維持する保存的置換である。一部の実施形態では、「曝露」と分類される残基は、例えば、保存的置換により置換されるか、または表１Ａもしくは表２Ａに示される親配列と比較して、がん細胞との改善された結合を提供する残基で置換される。

一部の実施形態では、本明細書に記載の腫瘍結合抗体のＨＣＤＲ３は、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＨＣＤＲ３配列のうちのいずれか１つと、少なくとも６０％の同一性、少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＨＣＤＲ３配列中の少なくとも２、３、または４個すべてのシステイン残基は、バリアントで保存される。さらなる実施形態では、ＨＣＤＲ３は、少なくとも２７、２８、２９、または３０アミノ酸長である。典型的な実施形態では、ＨＣＤＲ３は、３１アミノ酸長である。

一部の実施形態では、本明細書に記載される腫瘍結合抗体のＶ_Ｈ領域のＦＲ１領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１～２５のＦＲ１配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１～２５のＦＲ１配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１～２５のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本明細書に記載の腫瘍結合抗体のＶ_Ｈ領域のＦＲ２領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置３６～４９のＦＲ２配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置３６～４９のＦＲ２配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置３６～４９のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体のＶ_Ｈ領域のＦＲ３領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置６９～９８のＦＲ３配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置６９～９８のＦＲ３配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置６９～９８のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域のＦＲ４領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１３０～１４０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＦＲ４領域は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の対応する配列に対して、位置１３０～１４０のうちの１つまたは２つに置換を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、重鎖ＣＤＲ１配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４９）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含む。代替的な実施形態では、ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）を含む。一部の実施形態では、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、１、２、または３個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、位置３０にＮ、位置３１にＮ、及び／または位置３３にＹを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、少なくとも６０％の同一性、または少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、重鎖ＨＣＤＲ２配列ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）Ｔ（Ｄ／Ｅ）ＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７７０）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）ＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７５０）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１６）を含む。一部の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）に対して置換され、または１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して置換される。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、以下の位置のうちの１つ以上を有する置換配列を含む：位置５１がＶであり、位置５４がＫまたはＴであり、位置５５がＳであり、位置５６がＳであり、位置５８がＧであり、位置５９がＩであり、位置６０がＫであり、または位置６１がＥである。一部の実施形態では、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、置換配列を含み、位置５１がＶであり、位置５４がＶ、ＫもしくはＴであり、位置５５がＴであり、位置５８がＥであり、位置５９がＴであり、位置６０がＫであり、及び／または位置６１がＥである。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２が、位置５６がＳである配列を含む場合、ＨＣＤＲ１は、位置３３にＷを含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有するか、または配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ２配列は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）またはＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、Ｖ_ＨのＣＤＲ３配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）（Ｙ／Ｄ）（Ｋ／Ｎ／Ｓ）（Ｓ／Ｒ）ＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７４７）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３は、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＨＣＤＲ３配列のうちのいずれか１つを含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３は、表１Ｂまたは表２Ｂに示される配列を含み、ＣＤＲ３配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＤＲ３は、位置９９にＶ、位置１００にＴ、位置１０８にＲ、位置１１１にＤ、位置１１２にＲ、位置１１６にＹ、及び／または位置１２０にＳを含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５１）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５２）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５３）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５４）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５５）を含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５８）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５９）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６０）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６１）を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、重鎖ＣＤＲ１配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４９）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含む。代替的な実施形態では、ＨＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）を含む。一部の実施形態では、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、１、２、または３個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、位置３０にＮ、位置３１にＮ、及び／または位置３３にＹを含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、少なくとも６０％の同一性、または少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、重鎖ＣＤＲ２配列ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）Ｔ（Ｄ／Ｅ）ＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７７０）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）ＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７５０）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１６）を含む。一部の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）に対して置換され、または１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して置換される。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、以下の位置のうちの１つ以上を有する置換配列を含む：位置５１がＶであり、位置５４がＫまたはＴであり、位置５５がＳであり、位置５６がＳであり、位置５８がＧであり、位置５９がＩであり、位置６０がＫであり、または位置６１がＥである。一部の実施形態では、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、置換配列を含み、位置５１がＶであり、位置５４がＶ、ＫもしくはＴであり、位置５５がＴであり、位置５８がＥであり、位置５９がＴであり、位置６０がＫであり、及び／または位置６１がＥである。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２が、位置５６がＳである配列を含む場合、ＨＣＤＲ１は、位置３３にＷを含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有するか、または配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ２配列は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）またはＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、Ｖ_ＨのＣＤＲ３配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）（Ｙ／Ｄ）（Ｋ／Ｎ／Ｓ）（Ｓ／Ｒ）ＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７４７）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表１または表２に示されるＣＤＲ３配列のうちのいずれか１つを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表１または表２に示されるＣＤＲ３配列を含み、ＣＤＲ３配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、位置９９にＶ、位置１００にＴ、位置１０８にＲ、位置１１１にＤ、位置１１２にＲ、位置１１６にＹ、及び／または位置１２０にＳを含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５１）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５２）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５３）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５４）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５５）を含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５８）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５９）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６０）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６１）を含む。

Ｖ_Ｌ領域
一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する、例えば、ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイにおいて活性を有する本発明の腫瘍結合抗体は、表１Ａまたは表２Ａに示されるＶ_Ｌ配列の１、２、または３つのＣＤＲを有する。一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ配列と比較して、Ｖ_Ｌアミノ酸配列に少なくとも１つの変異を有し、１０、２０、３０、４０、または５０個以下の変異を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌアミノ酸配列は、配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸の挿入または欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌアミノ酸配列は、表１に示されるＣＤＲ配列に対して、欠失または挿入、例えば、１、２、３、４、５、６、または７個のアミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌアミノ酸配列は、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＣＤＲ配列に対して、１アミノ酸または２アミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ領域は、配列番号４８～５８または７５１～９４４のうちのいずれか１つのＣＤＲ１配列に対して、１または２個の置換を有するＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、配列番号４８～５８または７５１～９４４のうちのいずれか１つのＣＤＲ１配列に対して、３、４、または５個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ領域は、配列番号５９～６７または９４５～１１３８のうちのいずれか１つのＣＤＲ２配列に対して、１もしくは２個、または１、２、もしくは３個の置換を有するＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ領域は、配列番号６８～７６または１１３９～１３３２のうちのいずれか１つのＣＤＲ３配列にたいして、１、２、もしくは３個、または１、２、３、もしくは４個の置換を有するＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、表１または表２に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、表１Ｂまたは表２Ｂに示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、表１ＡのＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１２２５６３、またはＡＩＰ－１７１１４２として指定される抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体のＶ_Ｌ領域は、例示的な抗体のＦａｂ結晶構造に基づく、本段落で指定されるように、平方オングストロームに関して、各ＣＤＲ側鎖の溶媒曝露を有する。埋没（ｂｕｒｉｅｄ）、中間（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）、または曝露（ｅｘｐｏｓｅｄ）としての分類は、それぞれ、約１０Ａｎｇ^２未満、約１０～５０Ａｎｇ^２未満、または約５０Ａｎｇ^２超のカットオフ値に基づく。位置は、表１Ａに提供されるＶ_Ｌ領域配列のうちのいずれか１つを参照して決定する。したがって、一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌは、ＣＤＲ１を含み、位置２３が曝露、位置２４が中間、位置２５及び２６が曝露、位置２７及び２８が中間、位置２９、３０、及び３１が曝露、位置３２、３３、及び３４が中間、位置３５が曝露である。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌは、ＣＤＲ２を含み、位置５１、５２、５３、５４、５５、５６、及び５７が曝露である。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌは、ＣＤＲ３を含み、位置９０が曝露、位置９１が埋没、位置９２が曝露、位置９３が埋没、位置９４、９５、９６、及び９７が曝露、位置９９が中間、位置１００が曝露である。一部の実施形態では、「埋没」と分類される残基は、表１Ｂまたは表２ＢのＣＤＲに対する置換を含み、これは、電荷及びおよそのサイズを維持して抗体の立体構造を維持する保存的置換である。一部の実施形態では、「曝露」と分類される残基は、例えば、保存的置換により置換されるか、または表１Ａもしくは表２に示される配列と比較して、がん細胞との改善された結合を提供する残基により置換されている。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、軽鎖ＣＤＲ１配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含む。一部の実施形態では、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）に対して、１、２、３、４、または５個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、位置２８は、ＹまたはＨである。一部の実施形態では、位置３０は、Ｅである。一部の実施形態では、位置３２は、Ｎである。一部の実施形態では、位置３３は、ＹまたはＦである。一部の実施形態では、位置３５は、ＤまたはＥである。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）と、少なくとも６０％の同一性、少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、軽鎖ＣＤＲ２配列（Ｋ／Ｒ）（Ｎ／Ｄ）（Ｎ／Ｄ）ＱＲＰＳ（配列番号１７７１）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、表１または表２に示されるＣＤＲ２配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＣＤＲ２配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含む。一部の実施形態では、１、２、または３アミノ酸は、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）に対して置換される。例えば、一部の実施形態では、位置５１がＲ、位置５２がＤ、及び／または位置５３がＤである。一部の実施形態では、ＣＤＲ２配列は、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）と、少なくとも６０％または少なくとも７０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、Ｖ_ＬのＣＤＲ３配列ＳＴＷＤ（Ｄ／Ｅ）ＳＬＳＶ（Ｒ／Ｗ）Ｖ（配列番号１７７２）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３配列は、ＳＴＷＤ（Ｄ／Ｅ）ＳＬＳＶＲＶ（配列番号１７６２）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表１または表２に示されるＣＤＲ３配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３配列は、ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）またはＳＴＷＤＥＳＬＳＶＲＶ（配列番号７３）を含む。一部の実施形態では、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）またはＳＴＷＤＥＳＬＳＶＲＶ（配列番号７３）に対して、１、２、または３個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、位置９０がＡ、位置９１がＩ、及び／または位置９７がＧである。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体のＶ_Ｌ領域のＦＲ１領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置１～２２のＦＲ１配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置１～２２のＦＲ１配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置１～２２のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体のＶ_Ｌ領域のＦＲ２領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置３６～５０のＦＲ２配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置３６～５０のＦＲ２配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置３６～５０のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体のＶ_Ｌ領域のＦＲ３領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置５８～８９のＦＲ３配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置５８～８９のＦＲ３配列と、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置５８～８９のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域のＦＲ４領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の位置１０１～１１０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＦＲ４領域は、表１のＶ_Ｌ領域配列の対応する配列に対して、位置１０１～１１０のうちの１つまたは２つに置換を含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、先行段落に記載されるＶ_Ｌ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＬのＣＤＲ配列のうちの１つまたは２つは、表１に示されるＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、本節の先行段落に記載されるＶ_Ｌ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３を含み、表１に示されるＶ_Ｌ配列のうちのいずれか１つと、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、表１に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、表１に示されるＶ_Ｌ配列のうちのいずれか１つと、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。

一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１２２５６３、またはＡＩＰ－１７１１４２として指定される抗体のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、表１に示される対応するＶ_Ｌ配列と、少なくとも８０％同一性、もしくは少なくとも９０％を含むか、または表１の対応するＶＬ配列のＶ_Ｌ配列を含む。

例示的な抗体
一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を通して腫瘍に結合する抗体が、本発明に提供され、抗体は、表１または表２に示される重鎖及び軽鎖のＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～８もしくは１６９～３６２のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ１、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号９～１９もしくは３６３～５５６のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ２、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号２０～４７もしくは５５７～７５０もしくは１７２７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３、または配列に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号４８～５８もしくは７５１～９４４のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ１、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号５９～６７もしくは９４５～１１３８のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ２、または配列に対して１、２、もしくは３個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び配列番号６８～７６もしくは１１３９～１３３２のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ３、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアントを含む。一部の実施形態では、置換のうちの少なくとも１つまたは２つは、保存的置換である。一部の実施形態では、表１または表２の参照ＣＤＲ配列に対して、置換のうちの少なくとも５０％、または少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％が保存的置換である。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～８もしくは１６９～３６２のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ１、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号９～１９もしくは３６３～５５６のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ２、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号２０～４７もしくは５５７～７５０もしくは１７２７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３、または配列に対して１、２、もしくは３個、または１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号４８～５８もしくは７５１～９４４のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ１、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号５９～６７もしくは９４５～１１３８のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ２、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び配列番号６８～７６もしくは１１３９～１３３２のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ３、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアントを含む。一部の実施形態では、置換のうちの少なくとも１つまたは２つは、保存的置換である。

一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を通して腫瘍に結合する抗体が、本明細書に提供され、抗体は、表１Ａまたは表２Ａで指定される抗体の６つのＣＤＲ、あるいは少なくとも１つのＣＤＲ、少なくとも２つのＣＤＲ、少なくとも３つのＣＤＲ、少なくとも４つのＣＤＲ、少なくとも５つのＣＤＲ、もしくは６つすべてのＣＤＲが、表１Ａまたは２Ａに示される抗体の対応するＣＤＲと比較して、１～２個のアミノ酸置換を有する抗体のバリアントを含む。

一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する腫瘍結合抗体が、本明細書に提供され、抗体は、以下の式によるＣＤＲを含む。各ＣＤＲについて、「Ｘ」残基は、ＣＤＲにおけるその位置によって番号付けされ、例えば、Ｘ３は、ＣＤＲの３番目の位置にある。
（ａ）ＨＣＤＲ１配列Ｇ（Ｆ／Ｙ）Ｘ_３Ｘ_４（Ａ／Ｓ）Ｘ_６Ａ（Ｗ／Ｙ）Ｘ_９（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７３４）であって、Ｘ_３が、Ｄ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ_９が、Ｆ、Ｍ、またはＹである、ＨＣＤＲ１配列、
（ｂ）ＨＣＤＲ２配列（Ｆ／Ｒ）Ｉ（Ｋ／Ｑ）（Ａ／Ｓ）Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７（Ａ／Ｇ）Ｘ_９Ｘ_１０Ｔ（Ｄ／Ｅ）（Ａ／Ｓ）（Ｐ／Ｓ）（Ｋ／Ｑ）（配列番号１７３５）であって、Ｘ_５が、Ａ、Ｎ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_６が、Ｄ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_７が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ_９が、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、またはＱであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｉ、Ｑ、またはＴである、ＨＣＤＲ２配列、
（ｃ）ＨＣＤＲ３配列（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）Ｘ_３（Ｆ／Ｙ）Ｘ_５ＣＸ_７（Ｇ／Ｓ）Ｘ_９Ｘ_１０ＣＸ_１２Ｘ_１３Ｘ_１４（Ｄ／Ｅ）Ｘ_１６ＳＸ_１８Ｘ_１９Ｘ_２０Ｘ_２１Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（Ｆ／Ｙ）（Ｆ／Ｙ）Ｘ_２８Ｘ_２９（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３１（配列番号１７３６）であって、Ｘ_３が、Ａ、Ｐ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_５が、Ａ、Ｃ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｈ、Ｌ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ_９が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１２が、Ａ、Ｌ、またはＰであり、Ｘ_１３が、Ａ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ_１４が、Ｈ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１６が、Ｎ、Ｑ、またはＴであり、Ｘ_１８が、Ｆ、Ｍ、またはＹであり、Ｘ_１９が、Ｃ、Ｓ、またはＶであり、Ｘ_２０が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２１が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２２が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２３が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２４が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ_２５が、Ｄ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２８が、Ｆ、Ｌ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ_２９が、Ｆ、Ｍ、またはＶであり、Ｘ_３１が、Ｉ、Ｐ、またはＶである、ＨＣＤＲ３配列、
（ｄ）ＬＣＤＲ１配列Ｘ_１Ｇ（Ａ／Ｓ）Ｘ_４（Ｓ／Ｔ）（Ｄ／Ｎ）Ｉ（Ｇ／Ｑ）（Ｈ／Ｓ）Ｘ_１０Ｘ_１１（Ｔ／Ｖ）Ｘ_１３（配列番号１７３７）であって、Ｘ_１が、Ｈ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ｅ、Ｋ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｈ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_１１が、Ａ、Ｄ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ_１３が、Ａ、Ｌ、Ｓ、Ｔ、またはＹである、ＬＣＤＲ１配列、
（ｅ）ＬＣＤＲ２配列Ｘ_１（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３Ｘ_４（Ｑ／Ｒ）（Ａ／Ｐ）Ｘ_７（配列番号１７３８）であって、Ｘ_１が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ_３が、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｌ、Ｑ、またはＹであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｑ、Ｓ、またはＹである、ＬＣＤＲ２配列、及び
（ｆ）ＬＣＤＲ３配列（Ａ／Ｓ）（Ｓ／Ｔ）（Ｆ／Ｗ）（Ｄ／Ｎ）Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８（Ｉ／Ｖ）Ｘ_１０（Ｉ／Ｖ）（配列番号１７３９）であって、Ｘ_５が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｄ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ_８が、Ｌ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_１０が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｒ、またはＷである、ＬＣＤＲ３配列。一部の実施形態では、抗体の各重鎖または軽鎖のＣＤＲは、表１Ａまたは表２Ａの対応する重鎖または軽鎖のＣＤＲと、２個以下のアミノ酸、または１個以下のアミノ酸が異なる。

一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を通して腫瘍に結合する抗体が、本明細書に提供され、抗体は、表１Ａまたは表２Ａに示される抗体の６つのＣＤＲ、あるいは少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６つすべてのＣＤＲが、表１Ｂまたは表２Ｂの対応するＣＤＲ配列に対して１もしくは２個のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を通して腫瘍に結合する抗体が、本明細書に提供され、抗体は、表１Ａまたは表２Ａに示される抗体の６つのＣＤＲを含むか、あるいは少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６つすべてのＣＤＲが、表１Ｂまたは表２Ｂの対応するＣＤＲ配列に対して１もしくは２個のアミノ酸置換を含むそのバリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０２３９６、ＡＩＰ－１５００５５、ＡＩＰ－１６７０８４、ＡＩＰ－１８５３０４、ＡＩＰ－１３４７７０、ＡＩＰ－１４１８８７、ＡＩＰ－１９６２０３、ＡＩＰ－１２８１９５、ＡＩＰ－１１６５７９、ＡＩＰ－１９２３２９、ＡＩＰ－１９７８０９、ＡＩＰ－１４２４８９、ＡＩＰ－１６７７２６、ＡＩＰ－１９９８３４、ＡＩＰ－１４３１７９、ＡＩＰ－１９５５８７、ＡＩＰ－１５３４６２、ＡＩＰ－１１５３６３、ＡＩＰ－１５１０９０、ＡＩＰ－１６８０８３、ＡＩＰ－１６１０８２、ＡＩＰ－１１４１９６、ＡＩＰ－１８９３３８、ＡＩＰ－１８３１９０、ＡＩＰ－１１０１４３、ＡＩＰ－１４７１７６、ＡＩＰ－１３４３１２、ＡＩＰ－１２８２４３、ＡＩＰ－１５６１７２、ＡＩＰ－１４７３８９、ＡＩＰ－１２４３１４、ＡＩＰ－１８５２９１、ＡＩＰ－１３５２４７、ＡＩＰ－１１３５１３、ＡＩＰ－１０２２９９、ＡＩＰ－１７９０９７、ＡＩＰ－１０９３４３、ＡＩＰ－１１９６２２、ＡＩＰ－１９１７３５、ＡＩＰ－１５７０７８、ＡＩＰ－１５３４７５、ＡＩＰ－１３３６５０、ＡＩＰ－１９０９１５、ＡＩＰ－１６７４００、ＡＩＰ－１０９７２９、ＡＩＰ－１５１７０９、ＡＩＰ－１３６６２８、ＡＩＰ－１０１６０１、ＡＩＰ－１４６８７１、ＡＩＰ－１７００５３、ＡＩＰ－１９９４８３、ＡＩＰ－１６２０４１、ＡＩＰ－１８０６７５、ＡＩＰ－１８３１３３、ＡＩＰ－１９１４７０、ＡＩＰ－１５１１６７、ＡＩＰ－１０６６３３、ＡＩＰ－１０２６２４、ＡＩＰ－１０９４８４、ＡＩＰ－１２６０８０、ＡＩＰ－１６１５７１、ＡＩＰ－１６３０３９、ＡＩＰ－１０１２３５、ＡＩＰ－１８２０６１、ＡＩＰ－１８１２４６、ＡＩＰ－１９２２１６、ＡＩＰ－１７１９１２、ＡＩＰ－１７２８７２、ＡＩＰ－１６７８３３、ＡＩＰ－１９００５１、ＡＩＰ－１４５５１８、ＡＩＰ－１６７５３３、ＡＩＰ－１１２５８０、ＡＩＰ－１４３１５５、ＡＩＰ－１１９６６４、ＡＩＰ－１９０５２６、ＡＩＰ－１１４４０３、ＡＩＰ－１５６７６０、ＡＩＰ－１０３８０３、ＡＩＰ－１９５５８８、ＡＩＰ－１４５７２２、ＡＩＰ－１７８２５１、ＡＩＰ－１１６１４２、ＡＩＰ－１８３３５０、ＡＩＰ－１２７１０８、ＡＩＰ－１２８１４７、ＡＩＰ－１０９５１０、ＡＩＰ－１０４０８６、ＡＩＰ－１４３１３２、ＡＩＰ－１７０１０５、ＡＩＰ－１６９６３６、ＡＩＰ－１５２２４３、ＡＩＰ－１３８７７６、ＡＩＰ－１０３８１７、ＡＩＰ－１３０４９１、ＡＩＰ－１８８１５５、ＡＩＰ－１６７２４６、ＡＩＰ－１０６１３９、ＡＩＰ－１９８３５１、ＡＩＰ－１５９３２６、ＡＩＰ－１９２２７５、ＡＩＰ－１９０７６１、ＡＩＰ－１６６８３２、ＡＩＰ－１４８０６２、ＡＩＰ－１２９１４５、ＡＩＰ－１１１２４０、ＡＩＰ－１５３８８８、ＡＩＰ－１３０９１５、ＡＩＰ－１０９０４８、ＡＩＰ－１７０５６９、ＡＩＰ－１５４８７３、ＡＩＰ－１５９０３７、ＡＩＰ－１８６８２６、ＡＩＰ－１５６５１４、ＡＩＰ－１５７１２２、ＡＩＰ－１７３２７６、ＡＩＰ－１５０４８５、ＡＩＰ－１６６８４７、ＡＩＰ－１２４０１３、ＡＩＰ－１２６２８５、ＡＩＰ－１６８６０５、ＡＩＰ－１９０２７４、ＡＩＰ－１３６０６０、ＡＩＰ－１８０４２２、ＡＩＰ－１６６７２２、ＡＩＰ－１２７７８２、ＡＩＰ－１８９４７３、ＡＩＰ－１９２５７１、ＡＩＰ－１１２３２８、ＡＩＰ－１２５２５８、ＡＩＰ－１５０１９９、ＡＩＰ－１２５０６２、ＡＩＰ－１７７１９３、ＡＩＰ－１１５３８８、ＡＩＰ－１０７７５９、ＡＩＰ－１７０２２１、ＡＩＰ－１４３３６９、ＡＩＰ－１８９４７５、ＡＩＰ－１０２８３３、ＡＩＰ－１５７０４５、ＡＩＰ－１７５７７５、ＡＩＰ－１５４１８１、ＡＩＰ－１２５９８４、ＡＩＰ－１６０８２９、ＡＩＰ－１８４７４４、ＡＩＰ－１２８１３６、ＡＩＰ－１８１２７３、ＡＩＰ－１５３１２５、もしくはＡＩＰ－１３１９７２として指定される抗体の６つのＣＤＲを含むか、あるいは、少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６個すべてのＣＤＲが、表２Ｂの対応するＣＤＲ配列に対して１もしくは２個のアミノ酸置換を含むそれらのバリアントを含む。

一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する腫瘍結合抗体が、本明細書に提供され、抗体は、以下の式によるＣＤＲを含む。各ＣＤＲについて、「Ｘ」残基は、ＣＤＲにおけるその位置によって番号付けされ、例えば、Ｘ３は、ＣＤＲの３番目の位置にある。
（ａ）ＨＣＤＲ１配列Ｇ（Ｆ／Ｙ）Ｘ_３Ｘ_４（Ａ／Ｓ）Ｘ_６Ａ（Ｗ／Ｙ）（Ｆ／Ｍ）（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４２）であって、Ｘ_３が、Ｄ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｆ、またはＹであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、またはＮである、ＨＣＤＲ１配列、
（ｂ）ＨＣＤＲ２配列ＲＩＫ（Ａ／Ｓ）Ｘ_５Ｘ_６（Ｄ／Ｎ）（Ａ／Ｇ）Ｘ_９Ｘ_１０（Ｄ／Ｅ）（Ａ／Ｓ）（Ｐ／Ｓ）（Ｋ／Ｑ）（配列番号１７４３）であって、Ｘ_５が、Ａ、Ｎ、Ｔ、またはＶであり、Ｘ_６が、Ｄ、Ｈ、Ｑ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_９が、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、またはＱであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｉ、Ｑ、またはＴである、ＨＣＤＲ２配列、
（ｃ）ＨＣＤＲ３配列（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）Ｘ_３（Ｆ／Ｙ）ＣＣＸ_７（Ｇ／Ｓ）Ｘ_９Ｘ_１０ＣＸ_１２（Ｎ／Ｓ）Ｘ_１４（Ｄ／Ｅ）ＴＳ（Ｆ／Ｙ）ＣＸ_２０（Ｇ／Ｎ）Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（Ｆ／Ｙ）ＹＸ_２８Ｘ_２９（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３１ （配列番号１７４４）であって、Ｘ_３が、Ａ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｈ、Ｌ、Ｑ、またはＲであり、Ｘ_９が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１２が、Ａ、Ｌ、またはＰであり、Ｘ_１４が、Ｈ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２０が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２２が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２３が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、またはＹであり、Ｘ_２４が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、またはＱであり、Ｘ_２５が、Ｄ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２８が、Ｆ、Ｌ、Ｗ、またはＹであり、Ｘ_２９が、Ｆ、Ｍ、またはＶであり、Ｘ_３１が、Ｉ、ＰまたはＶである、ＨＣＤＲ３配列、
（ｄ）ＬＣＤＲ１配列（Ｓ／Ｔ）Ｇ（Ａ／Ｓ）Ｘ_４（Ｓ／Ｔ）（Ｄ／Ｎ）ＩＧ（Ｈ／Ｓ）Ｘ_１０Ｘ_１１（Ｔ／Ｖ）Ｘ_１３ （配列番号１７４５）であって、Ｘ_４が、Ｋ、ＰまたはＳであり、Ｘ_１０が、Ａ、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_１１が、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＹであり、Ｘ_１３が、Ａ、Ｓ、Ｔ、またはＹである、ＬＣＤＲ１配列、
（ｅ）ＬＣＤＲ２配列Ｘ_１（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３Ｘ_４（Ｑ／Ｒ）（Ａ／Ｐ）Ｘ_７ （配列番号１７３８）であって、Ｘ_１が、Ａ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、またはＲであり、Ｘ_３が、Ｎ、Ｓ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ａ、Ｌ、Ｑ、またはＹであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｑ、Ｓ、またはＹである、ＬＣＤＲ２配列、及び
（ｆ）ＬＣＤＲ３配列（Ａ／Ｓ）（Ｓ／Ｔ）Ｗ（Ｄ／Ｎ）Ｘ_５Ｘ_６Ｘ_７Ｘ_８（Ｉ／Ｖ）Ｘ_１０（Ｉ／Ｖ）（配列番号１７４６）であって、Ｘ_５が、Ｄ、Ｅ、またはＮであり、Ｘ_６が、Ａ、Ｄ、Ｑ、またはＳであり、Ｘ_７が、Ｌ、Ｎ、またはＳであり、Ｘ_８が、Ｌ、Ｎ、ＳまたはＴであり、Ｘ_１０が、Ｈ、Ｋ、Ｑ、またはＲである、ＬＣＤＲ３配列。

一部の実施形態では、腫瘍結合抗体が、本明細書に提供され、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６または１７２５のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域のアミノ酸配列と、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有するＶ_Ｈを含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌを含む抗腫瘍抗体が、本明細書に提供され、配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０または１７２６のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域のアミノ酸配列と、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。

一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、配列番号７７～１２２または１３３３～１５２６のうちの１つのアミノ酸配列を含むＶ_Ｈ、または配列番号１２３～１６８または１５２７～１７２０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むＶ_Ｌを含む。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、表１Ａまたは表２ＡのＡＩＰ番号（「ＡＩＰ抗体」）によって指定される抗体のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ及びＶ_Ｌを含む。一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、Ｖ_Ｈが、少なくとも８５％の同一性、または少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し、Ｖ_Ｌが、表１Ａまたは表２Ａに示されるＡＩＰ抗体のＶ_Ｈ配列と、少なくとも８５％の同一性、または少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有し、Ｖ_Ｌが、表１Ａまたは表２Ａに示されるＡＩＰ抗体のＶ_Ｌ配列と、少なくとも８５％の同一性、または少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する、抗体のバリアントである。一部の実施形態では、バリアント抗体は、ＡＩＰ抗体のＣＤＲ配列と比較して、重鎖及び軽鎖のＣＤＲ配列において、合計１０個以下の変異、または９個以下の変異、８個以下の変異、または７個以下の変異を有する。一部の実施形態では、抗体は、ＡＩＰ抗体のＣＤＲ配列と比較して、重鎖及び軽鎖のＣＤＲ配列において、合計６、５、４、３、２、または１個の変異を有する。一部の実施形態では、すべての変異は、表１に示されるＡＩＰ抗体の配列に対する置換である。

一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１２２５６３、またはＡＩＰ－１７１１４２として指定される抗体のＣＤＲを有する。一部の実施形態では、抗体は、表１に示される対応するＶ_Ｈ配列及びＶ_Ｌ配列と、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の同一性をさらに有する。

抗腫瘍活性を示す抗体
一態様では、腫瘍増殖の速度、サイズ、腫瘍浸潤、及び／または転移の減少を含む、腫瘍に対する阻害効果を示す抗体が、本明細書に提供される。かかる抗体は、例えば、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を有する腫瘍を有する対象に投与される場合、インビボで抗腫瘍効果を示す。一部の実施形態では、かかる抗体のＶ_Ｈ領域またはＶ_Ｌ領域は、本明細書に記載される例示的な抗体配列に対して、少なくとも２、３、４、５、もしくは６個またはそれ以上の修飾（例えば、置換）を有する。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、本明細書に記載されるように、表１Ａに示される抗体（ＡＩＰ名称：ＡＩＰ－１０１２３５、ＡＩＰ－１２７７８２、ＡＩＰ－１８９４７３、ＡＩＰ－１９２５７１、ＡＩＰ－１２５２５８、ＡＩＰ－１５０１９９、ＡＩＰ－１１５３８８、ＡＩＰ－１４３３６９、ＡＩＰ－１５７０４５、ＡＩＰ－１７５７７５、ＡＩＰ－１５４１８１、ＡＩＰ－１２５９８４、ＡＩＰ－１６０８２９、ＡＩＰ－１８４７４４、ＡＩＰ－１２８１３６、ＡＩＰ－１８１２７３、ＡＩＰ－１５３１２５、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１０６０４２、ＡＩＰ－１００１９６、ＡＩＰ－１８０６７５、ＡＩＰ－１７０１０５、ＡＩＰ－１２６０８０、ＡＩＰ－１６１５７１、ＡＩＰ－１８１２４６、ＡＩＰ－１９２２１６、ＡＩＰ－１６８６０５、ＡＩＰ－１７２８７２、ＡＩＰ－１９００５１、ＡＩＰ－１６７５３３、ＡＩＰ－１１２５８０、ＡＩＰ－１３６０６０）、またはそのバリアントを含む。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、本明細書に記載されるように、表１Ｂに示される抗体の６つのＣＤＲ（ＡＩＰ名称：ＡＩＰ－１０１２３５、ＡＩＰ－１２７７８２、ＡＩＰ－１８９４７３、ＡＩＰ－１９２５７１、ＡＩＰ－１２５２５８、ＡＩＰ－１５０１９９、ＡＩＰ－１１５３８８、ＡＩＰ－１４３３６９、ＡＩＰ－１５７０４５、ＡＩＰ－１７５７７５、ＡＩＰ－１５４１８１、ＡＩＰ－１２５９８４、ＡＩＰ－１６０８２９、ＡＩＰ－１８４７４４、ＡＩＰ－１２８１３６、ＡＩＰ－１８１２７３、ＡＩＰ－１５３１２５、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１０６０４２、ＡＩＰ－１００１９６、ＡＩＰ－１８０６７５、ＡＩＰ－１７０１０５、ＡＩＰ－１２６０８０、ＡＩＰ－１６１５７１、ＡＩＰ－１８１２４６、ＡＩＰ－１９２２１６、ＡＩＰ－１６８６０５、ＡＩＰ－１７２８７２、ＡＩＰ－１９００５１、ＡＩＰ－１６７５３３、ＡＩＰ－１１２５８０、ＡＩＰ－１３６０６０）、またはそのバリアントを含む。

Ｖ_Ｈ領域
一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、表１に示されるＶ_Ｈ配列の１、２、または３つのＣＤＲを有する。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ配列と比較して、Ｖ_Ｈアミノ酸配列に少なくとも１つの変異を有し、１０、２０、３０、４０、または５０個以下の変異を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸の挿入または欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域のＣＤＲ配列に対して、欠失または挿入、例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈアミノ酸配列は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域のＣＤＲ配列に対して、１アミノ酸または２アミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号１～８のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ１配列に対して、１または２個の置換を有するＨＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、ＨＣＤＲ１は、配列番号１～８のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ１配列に対して、３または４個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号９～１９のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ２配列に対して、１、２、３、または４個の置換を有するＨＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号９～１９のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ２配列に対して、５、６、７、または８個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号２０～４７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３配列に対して、１、２、３、または４個の置換を有するＨＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号２０～４７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３配列に対して、５、６、７、または８個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号２０～４７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３配列に対して、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の置換を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、Ｖ_Ｈ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の対応するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の対応するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明の腫瘍結合抗体は、表１ＡのＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１２２５６３、またはＡＩＰ－１７１１４２として指定される抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｈ領域は、例示的な抗体のＦａｂ結晶構造に基づいて、本段落で指定されるように、平方オングストロームに関して、各ＣＤＲ側鎖の溶媒曝露を有する。埋没（ｂｕｒｉｅｄ）、中間（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）、または曝露（ｅｘｐｏｓｅｄ）としての分類は、それぞれ、約１０Ａｎｇ^２未満、約１０～５０Ａｎｇ^２未満、または約５０Ａｎｇ^２超のカットオフ値に基づく。位置は、表１Ａの配列番号７７～１２２のＶ_Ｈ領域配列のうちのいずれか１つを参照して決定される。したがって、一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、位置２６、２７、２８、２９、３０、及び３１が曝露、位置３２が埋没、位置３３が曝露、位置３４及び３５が中間であるＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、位置５０が中間、位置５１が曝露、位置５３が埋没、位置５４、５５、５６、５７、５８、５９、及び６０が曝露、位置６１が中間、及び位置６２、６３、６４、６５、６６、６７、及び６８が曝露であるＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、位置９９が曝露、位置１００が埋没、位置１０１が中間、位置１０２、１０３、及び１０４が埋没、位置１０５、１０６、１０７、及び１０８が曝露、位置１０９及び１１０が埋没、位置１１１が中間、位置１１２及び１１３が曝露、位置１１４が中間、位置１１５及び１１６が曝露、位置１１７が中間、位置１１８が曝露、位置１１９が中間、位置１２０が曝露、位置１２１が中間、位置１２２及び１２３が曝露、位置１２４が中間、位置１２５、１２６、１２７、１２８、及び１２９が曝露であるＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、「埋没」と分類される残基は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域のＣＤＲに対する置換を含み、これは、電荷及びおよそのサイズを維持して抗体立体構造を維持する保存的置換である。一部の実施形態では、「曝露」と分類される残基は、例えば、保存的置換により、または表１Ａの親抗体と比較して、がん細胞との改善された結合を提供する残基で置換される。

一部の実施形態では、本明細書に記載される抗腫瘍抗体のＨＣＤＲ３は、配列番号２０～４７のＨＣＤＲ３配列のうちのいずれか１つと、少なくとも６０％の同一性、少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のＨＣＤＲ３配列中の少なくとも２、３、または４個すべてのシステイン残基は、バリアントで保存される。さらなる実施形態では、ＨＣＤＲ３は、少なくとも２７、２８、２９、または３０アミノ酸長である。典型的な実施形態では、ＨＣＤＲ３は、３１アミノ酸長である。

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗腫瘍抗体のＶ_Ｈ領域のＦＲ１領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１～２５のＦＲ１配列と少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１～２５のＦＲ１配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１～２５のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗腫瘍抗体のＶ_Ｈ領域のＦＲ２領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置３６～４９のＦＲ２配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置３６～４９のＦＲ２配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置３６～４９のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｈ領域のＦＲ３領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置６９～９８のＦＲ３配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置６９～９８のＦＲ３配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置６９～９８のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、のＶ_Ｈ領域のＦＲ４領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の位置１３０～１４０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＦＲ４領域は、配列番号７７～１２２のうちのいずれか１つのＶ_Ｈ領域の対応する配列に対して、位置１３０～１４０のうちの１つまたは２つに置換を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、重鎖ＣＤＲ１配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４９）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含む。代替的な実施形態では、ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）を含む。一部の実施形態では、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、１、２、または３個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、位置３０にＮ、位置３１にＮ、及び／または位置３３にＹを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、少なくとも６０％の同一性、または少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、重鎖ＣＤＲ２配列ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）Ｔ（Ｄ／Ｅ）ＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７７０）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）ＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７５０）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１６）を含む。一部の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）に対して置換され、または１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、以下の位置のうちの１つ以上を有する置換配列を含む：位置５１がＶであり、位置５４がＫまたはＴであり、位置５５がＳであり、位置５６がＳであり、位置５８がＧであり、位置５９がＩであり、位置６０がＫであり、または位置６１がＥである。一部の実施形態では、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、置換配列を含み、位置５１がＶであり、位置５４がＶ、ＫもしくはＴであり、位置５５がＴであり、位置５８がＥであり、位置５９がＴであり、位置６０がＫであり、及び／または位置６１がＥである。一部の実施形態では、ＣＤＲ２が、位置５６がＳである配列を含む場合、ＣＤＲ１は、位置３３にＷを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有するか、または配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ２配列は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）またはＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、Ｖ_ＨのＣＤＲ３配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）（Ｙ／Ｄ）（Ｋ／Ｎ／Ｓ）（Ｓ／Ｒ）ＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７４７）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表２に示されるＣＤＲ３配列のうちのいずれか１つを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表２に示されるＣＤＲ３配列を含み、表２のＣＤＲ３配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、位置９９にＶ、位置１００にＴ、位置１０８にＲ、位置１１１にＤ、位置１１２にＲ、位置１１６にＹ、及び／または位置１２０にＳを含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５１）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５２）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５３）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５４）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５５）を含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５８）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５９）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６０）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６１）を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、重鎖ＣＤＲ１配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７４９）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含む。代替的な実施形態では、ＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）を含む。一部の実施形態では、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、１、２、または３個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、位置３０にＮ、位置３１にＮ、及び／または位置３３にＹを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）またはＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）に対して、少なくとも６０％の同一性、または少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、重鎖ＣＤＲ２配列ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）Ｔ（Ｄ／Ｅ）ＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７７０）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳ（Ｖ／Ｔ）（Ｔ／Ｓ）（Ｄ／Ｅ）Ｇ（Ｅ／Ｇ）（Ｉ／Ｔ）ＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７５０）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１６）を含む。一部の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）に対して置換され、または１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸は、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、以下の位置のうちの１つ以上を有する置換配列を含む：位置５１がＶであり、位置５４がＫまたはＴであり、位置５５がＳであり、位置５６がＳであり、位置５８がＧであり、位置５９がＩであり、位置６０がＫであり、または位置６１がＥである。一部の実施形態では、配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）に対して、１、２、３、４、５、６、７、または８個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、置換配列を含み、位置５１がＶであり、位置５４がＶ、ＫもしくはＴであり、位置５５がＴであり、位置５８がＥであり、位置５９がＴであり、位置６０がＫであり、及び／または位置６１がＥである。一部の実施形態では、ＣＤＲ２が、位置５６がＳである配列を含む場合、ＣＤＲ１は、位置３３にＷを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有するか、または配列ＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも６０％の同一性、もしくは少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＣＤＲ２配列は、配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）またはＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）と、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、Ｖ_ＨのＣＤＲ３配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）（Ｙ／Ｄ）（Ｋ／Ｎ／Ｓ）（Ｓ／Ｒ）ＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７４７）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表２に示されるＣＤＲ３配列のうちのいずれか１つを含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表２に示されるＣＤＲ３配列を含み、表２のＣＤＲ３配列に対して、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、位置９９にＶ、位置１００にＴ、位置１０８にＲ、位置１１１にＤ、位置１１２にＲ、位置１１６にＹ、及び／または位置１２０にＳを含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５１）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５２）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５３）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５４）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧ（Ｒ／Ｓ）ＣＰＳ（Ｈ／Ｒ）ＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５５）を含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＨＣＤＲ３は、配列Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５８）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７５９）、Ｔ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６０）、またはＴ（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳ（Ｙ／Ｆ）ＣＧＧ（Ｑ／Ｓ）ＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号１７６１）を含む。

Ｖ_Ｌ領域
一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、表１Ａに示される配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ配列の１つ、２つ、または３つのＣＤＲを有する。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ配列と比較して、Ｖ_Ｌアミノ酸配列に少なくとも１つの変異を有し、１０、２０、３０、４０、または５０個以下の変異を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌアミノ酸配列は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸の挿入または欠失を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌアミノ酸配列は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域のＣＤＲ配列に対して、欠失または挿入、例えば、１、２、３、４、５、６、または７個のアミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌアミノ酸配列は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域のＣＤＲ配列に対して、１アミノ酸または２アミノ酸の欠失または挿入を含み得る。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ領域は、いずれか１つの配列番号４８～５８のＬＣＤＲ１配列に対して、１または２個の置換を有するＬＣＤＲ１を含む。一部の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、いずれか１つの配列番号４８～５８のＣＤＲ１配列に対して、３、４、または５個の置換を有する。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ領域は、配列番号５９～６７のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ２配列に対して、１もしくは２個、または１、２、もしくは３個の置換を有するＣＤＲ２を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ領域は、いずれか１つの配列番号６８～７６のＬＣＤＲ３配列に対して、１、２、もしくは３個、または１、２、３、もしくは４個の置換を有するＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域の対応するＣＤＲに対して、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と少なくとも７０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、各々、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域の対応するＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と、少なくとも８０％の同一性を有する。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、表１ＡのＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１２２５６３、またはＡＩＰ－１７１１４２として指定される抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌ領域は、例示的な抗体のＦａｂ結晶構造に基づく、本段落で指定されるように、平方オングストロームに関して、各ＣＤＲ側鎖の溶媒曝露を有する。埋没（ｂｕｒｉｅｄ）、中間（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）、または曝露（ｅｘｐｏｓｅｄ）としての分類は、それぞれ、約１０Ａｎｇ^２未満、約１０～５０Ａｎｇ^２未満、または約５０Ａｎｇ^２超のカットオフ値に基づく。位置は、表１Ａに提供される配列番号１２３～１６８のＶ_Ｌ領域配列のうちのいずれか１つを参照して決定される。したがって、一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体Ｖ_Ｌ領域は、ＣＤＲ１を含み、位置２３が曝露、位置２４が中間、位置２５及び２６が曝露、位置２７及び２８が中間、位置２９、３０、及び３１が曝露、位置３２、３３、及び３４が中間、位置３５が曝露である。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌは、ＣＤＲ２を含み、位置５１、５２、５３、５４、５５、５６、及び５７が曝露である。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌは、ＣＤＲ３を含み、位置９０が曝露、位置９１が埋没、位置９２が曝露、位置９３が埋没、位置９４、９５、９６、及び９７が曝露、位置９９が中間、位置１００が曝露である。一部の実施形態では、「埋没」と分類される残基は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域のＣＤＲに対する置換を含み、これは、電荷及びおよそのサイズを維持して抗体立体構造を維持する保存的置換である。一部の実施形態では、「曝露」と分類される残基は、例えば、保存的置換により、または表１Ａの親抗体と比較して、がん細胞との改善された結合を提供する残基で置換される。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、軽鎖ＣＤＲ１配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含む。一部の実施形態では、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）に対して、１、２、３、４、または５個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、位置２８は、ＹまたはＨである。一部の実施形態では、位置３０は、Ｅである。一部の実施形態では、位置３２は、Ｎである。一部の実施形態では、位置３３は、ＹまたはＦである。一部の実施形態では、位置３５は、ＤまたはＥである。一部の実施形態では、ＣＤＲ１は、配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）と、少なくとも６０％の同一性、少なくとも７０％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも９０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、軽鎖ＣＤＲ２配列（Ｋ／Ｒ）（Ｎ／Ｄ）（Ｎ／Ｄ）ＱＲＰＳ（配列番号１７７１）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、表１Ｂに示されるＣＤＲ２配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ２は、ＣＤＲ２配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含む。一部の実施形態では、１、２、または３アミノ酸は、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）に対して置換される。例えば、一部の実施形態では、位置５１がＲ、位置５２がＤ、及び／または位置５３がＤである。一部の実施形態では、ＣＤＲ２配列は、配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）と、少なくとも６０％または少なくとも７０％の同一性を有する。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、Ｖ_ＬのＣＤＲ３配列ＳＴＷＤ（Ｄ／Ｅ）ＳＬＳＶ（Ｒ／Ｗ）Ｖ（配列番号１７７２）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３配列は、ＳＴＷＤ（Ｄ／Ｅ）ＳＬＳＶＲＶ（配列番号１７６２）を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３は、表１に示されるＣＤＲ３配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤＲ３配列は、ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）またはＳＴＷＤＥＳＬＳＶＲＶ（配列番号７３）を含む。一部の実施形態では、配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）またはＳＴＷＤＥＳＬＳＶＲＶ（配列番号７３）に対して、１、２、または３個のアミノ酸が置換される。例えば、一部の実施形態では、位置９０がＡ、位置９１がＩ、及び／または位置９７がＧである。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌ領域のＦＲ１領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置１～２２のＦＲ１配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置１～２２のＦＲ１配列と少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ１は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置１～２２のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌ領域のＦＲ２領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置３６～５０のＦＲ２配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置３６～５０のＦＲ２配列と、少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ２は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置３６～５０のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体のＶ_Ｌ領域のＦＲ３領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置５８～８９のＦＲ３配列と、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置５８～８９のＦＲ３配列と、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＲ３は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置５８～８９のアミノ酸配列を含む。

一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域のＦＲ４領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の位置１０１～１１０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＦＲ４領域は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列のＶ_Ｌ領域配列の対応する配列に対して、位置１０１～１１０のうちの１つまたは２つに置換を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、本節の先行段落に記載されるＶ_Ｌ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、Ｖ_ＬのＣＤＲ配列のうちの１つまたは２つは、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列の示されるＣＤＲ配列を含む。一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、本節の先行段落に記載のＶ_Ｌ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／またはＣＤＲ３を含み、配列番号１２３～１６８のＶ_Ｌ配列のうちのいずれか１つと、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、配列番号１２３～１６８のうちのいずれか１つのＶ_Ｌ領域配列のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、表１Ａに示される対応するＶ_Ｌ領域配列と、少なくとも７０％の同一性、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、または少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、表１のＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１２２５６３、またはＡＩＰ－１７１１４２として指定される抗体のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含み、表１Ａに示される対応するＶ_Ｌ配列に対して、少なくとも８０％または少なくとも９０％の同一性を含む。

例示的な抗体
一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を通して腫瘍組織に結合する抗腫瘍抗体が、本発明に提供され、抗体は、表１の抗体の重鎖及び軽鎖のＣＤＲを含み、本明細書に記載のように、ＡＩＰ名称：ＡＩＰ－１０１２３５、ＡＩＰ－１２７７８２、ＡＩＰ－１８９４７３、ＡＩＰ－１９２５７１、ＡＩＰ－１２５２５８、ＡＩＰ－１５０１９９、ＡＩＰ－１１５３８８、ＡＩＰ－１４３３６９、ＡＩＰ－１５７０４５、ＡＩＰ－１７５７７５、ＡＩＰ－１５４１８１、ＡＩＰ－１２５９８４、ＡＩＰ－１６０８２９、ＡＩＰ－１８４７４４、ＡＩＰ－１２８１３６、ＡＩＰ－１８１２７３、ＡＩＰ－１５３１２５、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１０４１８８、ＡＩＰ－１０６０４２、ＡＩＰ－１００１９６、ＡＩＰ－１８０６７５、ＡＩＰ－１７０１０５、ＡＩＰ－１２６０８０、ＡＩＰ－１６１５７１、ＡＩＰ－１８１２４６、ＡＩＰ－１９２２１６、ＡＩＰ－１６８６０５、ＡＩＰ－１７２８７２、ＡＩＰ－１９００５１、ＡＩＰ－１６７５３３、ＡＩＰ－１１２５８０、ＡＩＰ－１３６０６０、またはそのバリアントを有する。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～８のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ１、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号９～１９のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ２、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号２０～４７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３、または配列に対して１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号４８～５８’のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ１、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号５９～６７のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ２、または配列に対して１、２、もしくは３個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び配列番号６８～７６のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ３、または配列に対して１、２、３、４、もしくは５個のアミノ酸が置換されているそのバリアントを含む。一部の実施形態では、置換のうちの少なくとも１つまたは２つは、保存的置換である。一部の実施形態では、参照ＣＤＲ配列に対する置換のうちの少なくとも５０％、または少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％は、保存的置換である。

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１～８のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ１、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号９～１９のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ２、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号２０～４７のうちのいずれか１つのＨＣＤＲ３、または配列に対して１、２、もしくは３個、または１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号４８～５８のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ１、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、配列番号５９～６７’のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ２、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアント、及び配列番号６８～７６のうちのいずれか１つのＬＣＤＲ３、または配列に対して１もしくは２個のアミノ酸が置換されているそのバリアントを含む。一部の実施形態では、置換のうちの少なくとも１つまたは２つは、保存的置換である。

一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を介して腫瘍組織に結合する抗体が、本明細書に提供され、抗体は、（ａ）重鎖可変領域であって、（ｉ）配列ＧＦ（Ｔ／Ｖ）（Ｆ／Ｙ）（Ｓ／Ａ）Ｘ_６ＡＷＭ（Ｓ／Ｔ）（配列番号１７２８）を有するＨＣＤＲ１であって、Ｘ_６が、Ｋ、Ａ、またはＭである、ＨＣＤＲ１、（ｉｉ）ＲＩＫ（Ｓ／Ａ）Ｘ_５Ｘ_６（Ｄ／Ｅ）（Ｇ／Ａ）Ｘ_９Ｘ_１０Ｔ（Ｄ／Ｅ）ＹＡＡ（Ｐ／Ｓ）ＶＫＧ（配列番号１７２９）の配列を有するＨＣＤＲ２であって、Ｘ_５が、Ｖ、Ｎ、Ａ、またはＴであり、Ｘ_６が、Ｔ、Ｑ、Ｓ、Ｄ、またはＨであり、Ｘ_９が、Ｅ、Ｈ、Ｋ、またはＧであり、Ｘ_１０が、Ｔ、Ｑ、またはＩである、ＨＣＤＲ２、（ｉｉｉ）（Ｉ／Ｔ）（Ｓ／Ｔ）ＳＦＣＣ（Ｈ／Ｒ）（Ｇ／Ｓ）Ｘ_９Ｘ_１０ＣＰＳＸ_１４（Ｄ／Ｅ）ＴＳ（Ｆ／Ｙ）ＣＸ_２０（Ｇ／Ｎ）Ｘ_２２Ｘ_２３Ｘ_２４Ｘ_２５（Ｆ／Ｙ）Ｙ（Ｆ／Ｙ）（Ｍ／Ｖ）（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３１（配列番号１７３０）の配列を有するＨＣＤＲ３であって、Ｘ_９が、Ａ、Ｇ、Ｋ、またはＮであり、Ｘ_１０が、Ｎ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_１４が、Ｈ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_２０が、Ａ、Ｇ、またはＮであり、Ｘ_２２が、Ｑ、Ｓ、またはＹであり、Ｘ_２３が、Ｄ、Ｆ、Ｎ、またはＹであり、Ｘ_２４が、Ａ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、またはＳであり、Ｘ_２５が、Ｄ、Ｑ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ_３１が、Ｉ、Ｐ、またはＶである、ＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域と、（ｂ）軽鎖可変領域であって、（ｉ）ＳＧ（Ｓ／Ａ）Ｘ_４（Ｓ／Ｔ）（Ｄ／Ｎ）ＩＧＳＳＸ_１１ＶＸ_１３（配列番号１７３１）の配列を有するＣＤＲＬ１であって、Ｘ_４が、Ｓ、Ｐ、またはＫであり、Ｘ_１１が、Ｓ、Ｙ、またはＴであり、Ｘ_１３が、Ｓ、Ｙ、またはＴであるＣＤＲＬ１、（ｉｉ）（Ｋ／Ｍ）（Ｄ／Ｎ）Ｘ_３Ｘ_４Ｒ（Ａ／Ｐ）Ｘ_７（配列番号１７３２）の配列を有するＣＤＲＬ２であって、Ｘ_３が、Ｓ、Ｎ、またはＴであり、Ｘ_４が、Ｌ、Ｑ、またはＡであり、Ｘ_７が、Ｑ、Ｓ、Ｙ、またはＬである、ＣＤＲＬ２、及び（ｉｉｉ）（Ａ／Ｓ）（Ｓ／Ｔ）Ｗ（Ｄ／Ｎ）Ｘ_５Ｘ_６（Ｌ／Ｎ）Ｘ_８（Ｉ／Ｖ）Ｒ（Ｉ／Ｖ）（配列番号１７３３）の配列を有するＣＤＲＬ３であって、Ｘ_５が、Ｅ、Ｄ、またはＮであり、Ｘ_６が、Ｓ、Ａ、またはＱであり、Ｘ_８が、Ｎ、Ｓ、またはＴである、ＣＤＲＬ３を含む、軽鎖可変領域と、を含む。

一部の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ１配列において、ＨＣＤＲ１の位置３が、Ｔであり、位置４が、Ｆであり、位置５が、Ｓであり、位置６が、Ｋであり、及び／または位置１０が、Ｓである。特定の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）の配列を有する。他の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）、ＧＦＶＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号７）、ＧＦＴＦＡＫＡＷＭＳ（配列番号６）、ＧＦＴＹＳＫＡＷＭＳ（配列番号５）、ＧＦＴＦＳＭＡＷＭＳ（配列番号３）、ＧＦＴＹＳＡＡＷＭＳ（配列番号２）、及びＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）のうちのいずれか１つの配列を有する。

一部の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ２配列において、ＨＣＤＲ２の位置４が、Ｓであり、位置５が、Ｖであり、位置６が、Ｔであり、位置７が、Ｄであり、位置８が、Ｇであり、位置９が、Ｅであり、位置１０が、Ｔであり、位置１２が、Ｄであり、及び／または位置１６が、Ｐである。特定の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）の配列を有する。他の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＱＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１８）、ＲＩＫＡＡＤＤＧＫＱＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１９）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＥＹＡＡＳＶＫＧ（配列番号５０４）、ＲＩＫＡＶＨＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１０）、ＲＩＫＳＮＴＤＡＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１１）、ＲＩＫＳＶＱＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１２）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＨＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１３）、ＲＩＫＳＶＴＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１４）、ＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１５）、ＲＩＫＳＴＳＤＧＧＩＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１６）、または、及びＲＩＫＳＶＴＥＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１７）のうちのいずれか１つの配列を有する。

一部の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ３配列において、ＨＣＤＲ３の位置１が、Ｔであり、位置２が、Ｓであり、位置７が、Ｒであり、位置８が、Ｇであり、位置９が、Ｇであり、位置１０が、Ｓであり、位置１４が、Ｈであり、位置１５が、Ｄであり、位置１８が、Ｙであり、位置２０が、Ｇであり、及び／または位置２１が、Ｇである。特定の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ３は、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＹＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３３）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）、及びＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＦＹＹＭＤＶ（配列番号２８）のうちのいずれか１つの配列を有する。他の実施形態では、抗体のＨＣＤＲ３は、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３２）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３０）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号２９）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２７）、ＩＳＳＦＣＣＨＳＮＮＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＹＹＫＱＹＹＦＭＤＶ（配列番号２６）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＫＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＦＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号２５）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＫＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＹＹＡＤＹＹＦＭＤＶ（配列番号２４）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号２３）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＡＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＡＧＳＹＫＳＹＹＦＶＮＩ（配列番号２２）、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号４２）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＳＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号４１）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３７）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＳＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号４０）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３９）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）、ＴＴＳＦＣＣＲＧＧＲＣＰＳＲＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号３８）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＹＮＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３６）、及びＴＴＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３５）のうちのいずれか１つの配列を有する。

一部の実施形態では、抗体のＬＣＤＲ１配列において、位置３が、Ｓであり、位置４が、Ｓであり、位置５が、Ｓであり、位置６が、Ｎであり、位置１１が、Ｓであり、及び／または位置１３が、Ｓである。特定の実施形態では、抗体のＬＣＤＲ１は、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）の配列を有する。他の実施形態では、ＬＣＤＲ１は、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＹＶＳ（配列番号５０）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５６）、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５５）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５４）、ＳＧＡＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５２）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＴＶＳ（配列番号５３）、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５１）、及びＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＴ（配列番号４９）のうちのいずれか１つの配列を有する。

一部の実施形態では、抗体のＬＣＤＲ２配列において、位置１が、Ｋであり、位置２が、Ｎであり、位置３が、Ｎであり、位置４が、Ｑであり、位置６が、Ｐであり、及び／または位置７が、Ｓである。特定の実施形態では、ＬＣＤＲ２は、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）の配列を有する。他の実施形態では、ＬＣＤＲ２は、ＫＮＮＱＲＰＹ（配列番号６６）、ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）、ＫＮＴＱＲＰＳ（配列番号６５）、ＫＮＮＡＲＰＹ（配列番号６４）、ＫＮＴＱＲＡＳ（配列番号６３）、ＭＮＮＱＲＰＹ（配列番号６１）、及びＫＤＮＱＲＰＬ（配列番号６０）のうちのいずれか１つの配列を有する。

一部の実施形態では、抗体のＬＣＤＲ３配列において、ＬＣＤＲ３の位置１が、Ｓであり、位置２が、Ｔであり、位置４が、Ｄであり、位置５が、Ｄであり、位置６が、Ｓであり、位置７が、Ｌであり、位置８が、Ｓであり、位置９が、Ｖであり、及び／または位置１１が、Ｖである。特定の実施形態では、抗体のＬＣＤＲ３は、ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）の配列を有する。他の実施形態では、ＬＣＤＲ３は、ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号７２）、ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号７１）、ＡＴＷＤＤＱＬＳＶＲＶ（配列番号６９）、ＡＴＷＤＤＳＬＴＶＲＩ（配列番号７６）、ＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号７０）、及びＳＴＷＤＥＳＬＳＶＲＶ（配列番号７３）のうちのいずれか１つの配列を有する。

本明細書に記載の抗体において、ＨＣＤＲ１は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）、及びＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）のうちのいずれか１つの配列を有することができ、ＨＣＤＲ２は、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）及びＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１５）のうちのいずれか１つの配列を有することができ、ＨＣＤＲ３は、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３２）、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号２３）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３０）、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２７）、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）、及びＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）のうちのいずれか１つの配列を有することができ、ＬＣＤＲ１は、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５６）、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５４）、及びＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５１）のうちのいずれか１つの配列を有することができ、ＬＣＤＲ２は、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）及びＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）のうちのいずれか１つの配列を有することができ、ＬＣＤＲ３は、ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号７２）、ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）、ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号７１）、及びＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号７０）のうちのいずれか１つの配列を有することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９２）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号７７）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８０）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９０）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８６）、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、及びＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９５）のうちのいずれか１つの配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の相同性を有する配列を有することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３８）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３６）、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３２）、及びＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４１）のうちのいずれか１つの配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の相同性を有する配列を有することができる。

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）の配列を有するＨＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）の配列を有するＨＣＤＲ２、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３２）の配列を有するＨＣＤＲ３、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５６）の配列を有するＬＣＤＲ１、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）の配列を有するＬＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号７２）の配列を有するＬＣＤＲ３を含むことができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９２）の配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有し、抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３８）の配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）の配列を有するＨＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）の配列を有するＨＣＤＲ２、ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０）の配列を有するＨＣＤＲ３、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）の配列を有するＬＣＤＲ１、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）の配列を有するＬＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）の配列を有するＬＣＤＲ３を有することができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号７７）の配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有し、抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）の配列と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）の配列を有するＨＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）の配列を有するＨＣＤＲ２、ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号２３）の配列を有するＨＣＤＲ３、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）の配列を有するＬＣＤＲ１、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）の配列を有するＬＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）の配列を有するＬＣＤＲ３を有することができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８０）の配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有し、抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）の配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）の配列を有するＨＣＤＲ１、ＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１５）の配列を有するＨＣＤＲ２、ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３０）の配列を有するＨＣＤＲ３、ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５４）の配列を有するＬＣＤＲ１、ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）の配列を有するＬＣＤＲ２、及びＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号７１）の配列を有するＬＣＤＲ３を有することができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９０）の配列と、少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有し、抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３６）の配列と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）の配列を有するＨＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）の配列を有するＨＣＤＲ２、ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２７）の配列を有するＨＣＤＲ３、ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５１）の配列を有するＬＣＤＲ１、ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）の配列を有するＬＣＤＲ２、ＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号７０）の配列を有するＬＣＤＲ３を有することができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８６）の配列と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有し、抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３２）の配列と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）の配列を有するＨＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）の配列を有するＨＣＤＲ２、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）の配列を有するＨＣＤＲ３、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）の配列を有するＬＣＤＲ１、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）の配列を有するＬＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）の配列を有するＬＣＤＲ３を有することができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）の配列と少なくとも９０％の同一性（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）を有する配列を有し、抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）の配列と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有する。

特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）の配列を有するＨＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）の配列を有するＨＣＤＲ２、ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）の配列を有するＨＣＤＲ３、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）の配列を有するＬＣＤＲ１、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）の配列を有するＬＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）の配列を有するＬＣＤＲ３を有することができる。一部の実施形態では、抗体の重鎖可変領域は、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９５）の配列と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有し、抗体の軽鎖可変領域は、ＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４１）の配列と少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）の同一性を有する配列を有する。

一態様では、本明細書に記載されるＶ_Ｈ及びＶ_Ｌの領域（例えば、表１に記載されるＶ_Ｈ及びＶ_Ｌの領域）を有する抗体、またはヒトＩｇＧ１定常領域及び／またはヒトラムダ定常領域をさらに含むそのバリアントが、本明細書に提供される。一部の実施形態では、抗体は、重鎖配列ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７２１）、または配列番号１７２１と少なくとも９０％の同一性を有するそのバリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２１のアミノ酸配列を含み、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸が変異され、例えば、ＦｃＲ結合、エフェクター機能、グリコシル化、及び／または安定性を調節する。一部の実施形態では、抗体は、軽鎖配列ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＶＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＶＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＲＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＡＥＣＳ（配列番号１７２２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２２と、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％以上の同一性を有する配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗体のＶ_Ｈ領域は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＣＤＲ２、及びＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）を含むＣＤＲ３、ならびにＶ_Ｌ領域は、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を複合するＣＤＲ１、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＣＤＲ３を有する。一部の実施形態では、かかる抗体は、ヒトＩｇＧ１及び／またはヒトラムダ定常領域を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号９４のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌ領域は、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、重鎖配列ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７２１）、または配列番号１７２１と少なくとも９０％の同一性を有するそのバリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２１のアミノ酸配列を含み、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸が変異され、例えば、ＦｃＲ結合、エフェクター機能、グリコシル化、及び／または安定性を調節する。一部の実施形態では、抗体は、軽鎖配列ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＶＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＶＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＲＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＡＥＣＳ（配列番号１７２２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２２と、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％以上の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、本発明の抗体は、重鎖配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７２３）及び軽鎖配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＶＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＶＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＲＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＡＥＣＳ（配列番号１７２４）を含む。

一態様では、本明細書に記載されるＶ_Ｈ及びＶ_Ｌの領域を含む抗体（例えば、表１Ａに記載されるＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域を有する抗体）またはそのバリアントが、本明細書に提供され、ヒトＩｇＧ１定常領域及び／またはヒトラムダ定常領域をさらに含む。一部の実施形態では、抗体は、重鎖配列ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７２１）、または配列番号１７２１と少なくとも９０％の同一性を有するそのバリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２１のアミノ酸配列を含み、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸が変異され、例えば、ＦｃＲ結合、エフェクター機能、グリコシル化、及び／または安定性を調節する。一部の実施形態では、抗体は、軽鎖配列ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＶＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＶＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＲＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＡＥＣＳ（配列番号１７２２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２２と、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％以上の同一性を有する配列を含む。

一部の実施形態では、本発明の抗体のＶ_Ｈ領域は、ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＣＤＲ１、ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＣＤＲ２、及びＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）を含むＣＤＲ３、ならびにＶ_Ｌ領域は、ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を複合するＣＤＲ１、ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＣＤＲ２、及びＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＣＤＲ３を有する。一部の実施形態では、かかる抗体は、ヒトＩｇＧ１及び／またはヒトラムダ定常領域を含む。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ領域は、配列番号８のアミノ酸配列を含み、Ｖ_Ｌ領域は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、重鎖配列ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号１７２１）、または配列番号４３と少なくとも９０％の同一性を有するそのバリアントを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号４３のアミノ酸配列を含み、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸が変異され、例えば、ＦｃＲ結合、エフェクター機能、グリコシル化、及び／または安定性を調節する。一部の実施形態では、抗体は、軽鎖配列ＧＱＰＫＡＡＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＱＡＮＫＡＴＬＶＣＬＶＳＤＦＹＰＧＡＶＴＶＡＷＫＡＤＧＳＰＶＫＶＧＶＥＴＴＫＰＳＫＱＳＮＮＫＹＡＡＳＳＹＬＳＬＴＰＥＱＷＫＳＨＲＳＹＳＣＲＶＴＨＥＧＳＴＶＥＫＴＶＡＰＡＥＣＳ（配列番号１７２２）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１７２２と、少なくとも９０％の同一性、または少なくとも９５％以上の同一性を有する配列を含む。

バリアント結合活性
活性
細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を通して腫瘍組織に結合する、及び／または抗腫瘍性免疫応答を含む免疫応答を誘導するために有用な抗体のバリアントは、様々なアッセイを使用して同定することができる。好ましい実施形態では、本明細書に記載の腫瘍結合抗体の結合標的は、腫瘍細胞がインビボで増殖する場合は、細胞外に存在するが、標準的な培養条件下でインビトロで増殖させた腫瘍細胞では、細胞外に存在しない。したがって、バリアント活性を評価するための結合アッセイは、腫瘍組織、またはエクスビボの腫瘍細胞（例えば、同系（免疫適合）マウスにおいて腫瘍移植片として腫瘍細胞をインビボで増殖させ、次いで回収し、２４～４８時間以内に処理した腫瘍細胞）で行われる。結合は、フローサイトメトリーを含む任意の数の手段によって評価することができる。しかしながら、本出願では、腫瘍結合抗体は、ＦｃγＲＩＩａに結合するＦｃ領域を含む型式で提供される場合、ＦｃγＲＩＩａと会合する能力も有する。あるアッセイでは、バリアント結合活性は、Ｆｃ受容体エンゲージメントアッセイで評価される。バリアントを試験する目的で、バリアント抗体が、シグナルを伝達するような様式で、そのＦｖ領域を介して標的腫瘍細胞と、抗体のＦｃ領域を介して免疫細胞上に存在するＦｃγＲとの両方に結合する場合、Ｆｃ受容体の「エンゲージメント（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）」が生じる。Ｆｖ領域が異なるバリアント間で、Ｆｃ領域が一定に維持される場合、アッセイにより、特定のＦｃ受容体への特定のＦｃ領域の結合を介した潜在的なシグナル伝達の文脈で、かかるバリアントにわたる腫瘍結合活性の評価が可能になる。一部の実施形態では、抗体のＦｃ領域の結合により、ＦｃＲのクラスタリング及び／または内在化がもたらされ、ＮＦＡＴ－ＲＥ－ルシフェラーゼレポーター構築物を保有する細胞で発光シグナルが得られる。

好ましいアッセイでは、バリアント抗体の結合活性は、ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイにおいて上に記載のように、エクスビボの腫瘍細胞を使用して評価される。特定の実施形態では、抗体の標的及びＦｃγＲの両方への結合は、シグナルの生成をもたらす。かかるアッセイでは、ＥＣ_５０値が決定され、一部の実施形態では、以下に記載されるように、デルタ活性値も決定される。例示的なアッセイでは、バリアントは、ＦｃγＲＩＩａ－Ｈ Ｐｒｏｍｅｇａレポーターアッセイで試験することができる。他のアッセイも利用可能であり、例えば、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅは、ＣＤ３２ａレポーター細胞株を使用した同様のアッセイを提供する。代替的なアッセイとしては、ＣＤ１６ａレポーター細胞株を使用することが挙げられ、ＰｒｏｍｅｇａまたはＩｎｖｉｖｏｇｅｎのいずれかから入手可能である。

以下のアッセイは、好ましくは、腫瘍で発現された標的に特異的に結合し、ＦｃγＲＩＩａを活性化する、抗体の結合活性を測定するために使用される。このアッセイ（ＦｃγＲＩＩａ－Ｈ ＡＤＣＰアッセイ）は、Ｐｒｏｍｅｇａから入手可能であり、ヒトＦｃγＲＩＩａ－Ｈ（高親和性Ｈ１３１バリアント）及びＮＦＡＴ誘導ルシフェラーゼを安定して発現するＪｕｒｋａｔ細胞を用いる。標的細胞に結合する試験抗体のＦｃ領域によるＪｕｒｋａｔエフェクター細胞へのＦｃγＲのエンゲージメント後、Ｊｕｒｋａｔ細胞でＮＦＡＴ－ＲＥ媒介性ルシフェラーゼ活性をもたらす細胞内シグナルが生成され、定量され得る。バリアントを分析するために使用されるアッセイは、以下の「詳細な方法論」の節で詳述される。アッセイは、以下にさらに詳述されるように行うことができる。

結合活性は、ＥＣ_５０値を決定することによって評価され、一部の実施形態では、デルタ活性（すなわち、既知のインビトロ活性を有する選択された抗体の活性のパーセントとして表される活性化曲線の下部プラトーと上部プラトーとの間の特異的活性の差）を追加的に決定することによって評価される（実施例８も参照のこと）。典型的な実施形態では、ＥＣ_５０値は、参照抗体と比較される。本開示の目的のために、マウス腫瘍モデルを使用してエクスビボ結合を試験する場合、ＡＩＰ－１６０４７０のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌの領域ならびに参照抗体としてマウスＩｇＧ２ａ Ｆｃ領域を含む抗体を用い、参照抗体に対してバリアント活性を評価するためのアッセイに含まれる。ＥＣ_５０の倍率は、参照抗体のＥＣ_５０を、試験抗体のＥＣ_５０で割ることによって計算される。得られた値に基づいて、抗体を群に割り当て、以下のように０～４の順位を与えた。０＝（５００ｎＭ超）、１＝０．５未満、２＝０．５～２、３＝２～４、４＝４超。

各ステップのプロトコルを以下に示す。
インビボでのＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＥＭＴ６腫瘍の接種と増殖
１． ＥＭＴ６細胞を、ＦＢＳ不含ウェイマス培地に懸濁し、５×１０^６細胞／ｍＬにする。
ａ．１つのＴ２２５細胞培養フラスコから、約１８～２４×１０^６個の生細胞が得られる。
２． 残りの手順の間、細胞を氷上に保つ。
３． ８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウスを、イソフルラン吸入を使用して麻酔する。
２５Ｇ針を備えた１ｍｌのシリンジを使用して、２００μｌの細胞懸濁液（合計１ｘ１０^６細胞）を、マウスの剃毛された左脇腹に皮下注入し、注入中は、シリンジへの逆流または注入部位からの漏出によって細胞が失われないようにする。
５． 接種後の細胞数及び生存率を確認する
ａ．１０％の範囲内（ｗｉｎｄｏｗ）である必要がある。
６． ノギスを使用して腫瘍増殖を監視する。

ＥＭＴ６腫瘍を回収し、エクスビボ細胞バンクを調製する
１． 腫瘍が５００～８００ｍｍ^３に達したら腫瘍を回収し、ノギスを使用して測定する。
２． 周囲の皮膚及び筋肉をすべて取り出す。
３． 腫瘍を、氷上の１／５００希釈（１００μｇ／ｍＬ）のプリモシンを含むＲＰＭＩ培地に移す。４．（腫瘍をプールし、体積に比例してスケールすることができる）
５． 腫瘍消化混合物を調製する（１腫瘍あたり）。
ａ．３．３ｍｌのＣａ^２＋Ｍｇ^２＋含有ＨＢＳＳ
ｂ．３３μｌのコラーゲナーゼＡ（最終濃度：０．２ｍｇ／ｍｌ）
ｃ．３３μｌのディスパーゼＩＩ（最終濃度：０．８ｍｇ／ｍｌ）
ｄ．１７μｌのＤＮａｓｅ（最終濃度：０．０２ｍｇ／ｍｌ）
ｅ．６．６μｌのプリモシン
ｆ．混合し、０．２２ミクロンの酢酸セルロースフィルターを通して濾過して、滅菌する。
６． ＲＰＭＩから腫瘍を回収する。腫瘍を小片に切断し、１腫瘍あたり１ｍｌの消化混合物を添加する。７．キャップ付きＦＡＣＳチューブ、または１５もしくは５０ｍｌスクリューキャップチューブのいずれかの中で、連続的に１５分間回転させながら、３７℃でインキュベートする。
８． 細胞を３０秒間沈降させる。
９． １ｍｌピペットで上清を慎重に除去し、氷上で、１００μｇ／ｍＬの濃度のプリモシンを含む純粋なＦＢＳを、３ｍｌ添加する。
１０． さらに１ｍｌの消化混合物を添加し、２回繰り返す（合計３回）。
１１． （１ｍｌピペットチップの上部を切り取り、消化ステップ間の機械的解離に使用してもよい）
１２． 最後の消化後、細胞懸濁液を１ｍｌのマイクロピペットチップを通す必要がある。
１３． ＦＢＳ中に回収された細胞を、１００ミクロンのセルストレーナーを通して濾過して、新しい５０ｍｌチューブに入れる。
１４． ３００×ｇで、４℃で１０分間遠沈する。
１５． 上清を除去し、１ｍｌの純粋なＦＢＳ（１００μｇ／ｍＬのプリモシンを含む）中で細胞を再懸濁する。
１６． 細胞をカウントし、ＦＢＳ（１００μｇ／ｍＬのプリモシンを含む）で６×１０^６細胞／ｍｌに調整する
ａ．デブリのため、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩまたは血球計数器での細胞計数は不正確である可能性がある。ｉ．有核細胞を１：１０００のＤｒａｑ５（ストック濃度５ｍＭ）で染色し、ＡＰＣチャネルのフローサイトメーターでカウントすることが推奨される。
ｉｉ．１：１０００でＤＡＰＩを添加すると、有核集団の生細胞のゲーティングが可能になる（紫外線レーザーが必要）。
１． １ｍＬのＰＢＳに１μｌのＤｒａｑ５（５ｍＭストック）及び１μｌのＤＡＰＩを添加して、染色液を調製する。
２． 丸底９６ウェルに４０μｌの染色液を加える。３．細胞懸濁液を１０μｌ添加し、よく混合する。
４． 暗所で、室温で５分間インキュベートする。
５． 試料をフローで分析する。
ａ．最初にＤｒａｑ５（ＡＰＣチャネル）陽性細胞に対してゲーティングする。
ｂ．Ｄｒａｑ５陽性集団内のＤＡＰＩ（ＢＶ４２１チャネル）陰性細胞を決定する。
６． フローサイトメーターで事象／μｌを測定することができる場合、細胞数を直接計算することができる（Ｃｙｔｆｌｅｘはそれを行うことができる）。
７． フローサイトメーターで事象／μｌを測定することができない場合（ほとんどのＢＤ機器のように）、細胞数を取得するためにビーズカウンティングを追加する必要がある。
ｂ．生存率は７５％超である必要がある。
１７． 細胞を、ＦＢＳ（１００μｇ／ｍＬのプリモシン）で、４×１０^６細胞／ｍｌに再懸濁する。
１８． ２０％のＤＭＳＯ及び１００μｇ／ｍＬのプリモシンを含むＦＢＳを等量添加する。
１９． 上下にピペッティングしてよく混合する。
２０． 細胞懸濁液を凍結チューブに１ｍｌ（２×１０^６細胞）アリコートし、－８０℃で凍結する。
ａ．約１０×１０^６細胞／腫瘍の細胞数が予想される。
２１． 翌日、長期保管用の液体窒素に移す。
ａ．１つの試料バイアルを取り、プロトコル「エクスビボ細胞の解凍」に従って解凍する。ｂ．細胞数の対照を取る。

エンゲージメントアッセイのためのエクスビボＥＭＴ６細胞の使用
エクスビボ細胞の解凍
１． バイアルを、３７℃の水浴中で解凍する。
２． バイアルの内容物を、５０ｍｌコニカルチューブに移す。
３． 懸濁液を渦巻くように混ぜながら、１９ｍＬのＲＰＭＩ＋２％ＦＢＳを細胞に一滴ずつ添加する。
４． ３００×ｇで、４℃で５分間遠沈する。
５． １ｍＬのＰＢＳ＋２％のＦＢＳ＋２ｍＭのＥＤＴＡに再懸濁する。
６． ３００×ｇで、４℃で５分間遠沈する。
７． ２ｍＬのアッセイ緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０＋４％の低ＩｇＧ血清）に再懸濁する。
８． １ｍｌのアッセイ緩衝液に再懸濁する。
９． 細胞をカウントし、アッセイ緩衝液中で０．５×１０^６細胞／ｍｌに調整する
ａ．Ｃ；１６ａ節に記載されているように、細胞計数を行う。

ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａキット、＃Ｇ９９９１）
１． アッセイ緩衝液中の抗体の連続希釈液を、１．５倍過剰で調製する。
ａ．総アッセイ体積は７５μｌ。
ｂ．開始濃度は１０^－６Ｍ。
ｃ．６点の用量反応曲線における３重の対数希釈。
２．白色の平底９６ウェルプレートに、２５μｌの抗体希釈液を加える。
ａ．内側６０ウェルのみを使用する。
ｂ．未使用のウェルを、７５μｌのアッセイ緩衝液で満たす。
３． ２５ｕｌのエクスビボ細胞を、抗体希釈液を含む各ウェルに添加する。
ａ．プレートを軽くたたいて、細胞と抗体を混合する。
４． ３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートする。
５． ＦｃγＲＩＩａ－Ｈエフェクター細胞（０．６２ｍＬ）（Ｐｒｏｍｅｇａキット、３Ｇ９９１）のバイアルを、３７℃の水浴中で解凍する。
ａ．解凍後すぐに、バイアルを３７℃から取り出す。
６． バイアルの内容物を、５．３ｍＬのアッセイ緩衝液を含むコニカルチューブに移す。
７． チューブを４～５回反転させて混合する
８． 細胞をカウントし、０．５×１０^６細胞／ｍｌに調整する。
ａ．通常の細胞計数器または血球計数器を使用して、細胞計数を行うことができる。
９．２５μｌのＦｃγＲＩＩａ－Ｈエフェクター細胞を、オプソニン化標的細胞に添加する。
ａ．Ｅ：Ｔ比は１：１。
１０． プレートを前後に軽く振って内容物を混合する（総容量７５μｌ）。
１１． ３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。
１２． ５時間後、Ｂｉｏ－Ｇｌｏ（商標）のボトルをすべて加えて、Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼ溶液を調製する。
Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質にアッセイ緩衝液を入れる（キットあたり合計１０ｍＬ）。
１３．インキュベーターからプレートを取り出す。
１４． ７５ｕｌのＢｉｏ－Ｇｌｏ（商標）混合物を各反応ウェルに添加する。
１５． 暗所で、室温で１５分間インキュベートする。
１６． 好適なプレートリーダーで、発光を測定する。
１７． 曲線をプロットし、ＥＣ５０値を計算する。

試薬及び緩衝液
ＥＭＴ６完全培地（通常増殖培地、ＮＧＭ）
ウェイマスのＭＢ７５２／１培地＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１５％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％のペニシリン／ストレプトマイシン
アッセイ緩衝液
ＲＰＭＩ１６４０＋４％の低ＩｇＧウシ胎仔血清（ＦＢＳ）
コラーゲナーゼＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、＃１０１０３５８６００１）
１． Ｃａ^２＋Ｍｇ^２＋含有ＨＢＳＳを添加して、５０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を作製する。
２． チューブを複数回反転させる。
３． 室温で５分間インキュベートする。
４． １．５ｍｌスナップキャップチューブにアリコートする。
５． －２０℃で、最大１ヶ月間保存する。
６． 凍結／融解サイクルを繰り返さない。
ディスパーゼＩＩ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｄ４６９３－１Ｇ）
１． １ｇのディスパーゼＩＩを、１０ｍＭの酢酸ナトリウム
（ｐＨ７．５）及び５ｍＭの酢酸カルシウムを含む１０ｍＬの分子生物学的グレードの水を用いて再構築する。
２． チューブを複数回反転させる。
３． 室温で６０分間インキュベートする。
４． １．５ｍｌスナップキャップチューブにアリコートする。
５． ４℃で、最大１ヶ月間保存する。
ＤＮＡｓｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、＃４５３６２８２００１）
１． Ｃａ^２＋Ｍｇ^２＋含有ＨＢＳＳを添加して、２ｍｇ／ｍｌのストック溶液を作製する。
２． チューブを複数回反転させる。
３． 室温で５分間インキュベートする。
４． １．５ｍｌスナップキャップチューブにアリコートする。
５． －２０℃で、最大７日間保存する。
６． 凍結／融解サイクルを繰り返さない。

抗体はまた、実施例の節に記載されるように、インビボアッセイを使用して、インビボで抗腫瘍機能について試験することもできる。本明細書に記載される抗体のバリアントは、典型的には、インビボで抗腫瘍活性を測定するために、同じアッセイ条件下で評価するとき、表１に示される参照抗体の少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または７０％、またはそれ以上の抗腫瘍活性を有する。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、参照抗体と比較して、改善された活性（すなわち、１００％超の活性）を示す。

抗体の結合標的
一態様では、腫瘍組織に結合する抗腫瘍抗体が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、本発明の抗体は、ｍＲＮＡを含み、ｍＲＮＡ結合タンパク質をさらに含む、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体を標的とする。典型的な実施形態では、腫瘍結合抗体は、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を通して結合する。一部の実施形態では、ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ポリアデニル化ＲＮＡを含む。一部の実施形態では、ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ｍＲＮＡを含む。かかる複合体はまた、リボソームＲＮＡ及び／またはマイクロＲＮＡ及び／または長鎖非コードＲＮＡなどの他のタイプのＲＮＡを含んでいてもよい。一部の実施形態では、ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ポリアデニル化ＲＮＡ及び／またはｍＲＮＡ前駆体を含む。一部の実施形態では、抗体は、ＲＮＡタンパク質複合体中に存在するＲＮＡ結合タンパク質に直接結合する。他の実施形態では、抗体は、ＲＮＡ結合タンパク質と相互作用するタンパク質に結合し得る。他の実施形態では、抗体のタンパク質への結合は、ＲＮＡに依存する。一部の実施形態では、抗体は、ＲＮＡ及びタンパク質に同時に結合することができる。一部の実施形態では、抗体は、ＲＮＡに結合することができる。他の実施形態では、抗体のＲＮＡへの結合は、ＲＮＡに結合した１つ以上のＲＮＡ結合タンパク質に依存し得るか、またはタンパク質複合体中のＲＮＡに結合する複数のタンパク質に依存し得る。

一部の実施形態では、本明細書で提供される抗腫瘍抗体は、表３に記載の１、２、３個、またはそれ以上のタンパク質を含む細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡタンパク質複合体は、以下にさらに記載されるように、ポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバーを含む。一部の実施形態では、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体は、ポリアデニル酸結合タンパク質のファミリーメンバー及び追加のタンパク質、例えば、表３に記載の１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、抗体は、表３に記載のタンパク質に結合する。一部の実施形態では、タンパク質は、以下にさらに記載される、ポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバーなどのＲＮＡ結合タンパク質である。一部の実施形態では、本明細書で提供される腫瘍結合抗体は、以下から選択される少なくとも１つ以上のタンパク質を含む細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合する：
ＡＢＣＦ１、ＡＣＩＮ１、ＡＣＬＹ、ＡＤＡＲ、ＡＧＯ１、ＡＧＯ２、ＡＧＯ３、ＡＨＮＡＫ、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＸＮ２、ＢＡＧ２、ＢＯＰ１、ＢＵＢ３、ＣＡＤ、ＣＡＳＣ３、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＥＬＦ１、ＣＬＴＡ、ＣＮＢＰ、ＣＯＰＡ、ＣＲＮＫＬ１、ＤＡＲＳ、ＤＤＸ１７、ＤＤＸ１８、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ５、ＤＤＸ５４、ＤＤＸ６、ＤＨＸ１５、ＤＨＸ３０、ＤＨＸ３６、ＤＨＸ５７、ＤＨＸ９、ＤＩＣＥＲ１、ＤＫＣ１、ＤＮＴＴＩＰ２、ＥＤＣ４、ＥＥＦ１Ｄ、ＥＥＦ２、ＥＦＴＵＤ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２Ｓ１、ＥＩＦ３Ｄ、ＥＩＦ３Ｅ、ＥＩＦ３Ｉ、ＥＩＦ４Ａ３、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＩＦ６、ＥＬＡＶＬ１、ＥＰＲＳ、ＦＡＭ１２０Ａ、ＦＢＬ、ＦＭＲ１、ＦＴＳＪ３、ＦＵＢＰ３、ＦＵＳ、ＦＸＲ１、ＦＸＲ２、ＧＡＲ１、ＧＥＭＩＮ４、ＧＮＬ３、ＧＲＳＦ１、ＧＴＰＢＰ４、ＨＥＡＴＲ１、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＮＲＮＰＡ０、ＨＮＲＮＰＡ１、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１、ＨＮＲＮＰＡ３、ＨＮＲＮＰＡＢ、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＤ、ＨＮＲＮＰＤＬ、ＨＮＲＮＰＦ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＮＲＮＰＨ３、ＨＮＲＮＰＫ、ＨＮＲＮＰＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＮＲＮＰＲ、ＨＮＲＮＰＵＬ１、ＨＮＲＮＰＵＬ２、ＩＧＦ２ＢＰ１、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＬＦ２、ＩＬＦ３、ＫＡＲＳ、ＫＨＤＲＢＳ１、Ｌ１ＲＥ１、ＬＡＲＰ１、ＭＡＧＯＨＢ、ＭＡＫ１６、ＭＡＰ１Ｂ、ＭＡＴＲ３、ＭＢＮＬ１、ＭＯＶ１０、ＭＲＴＯ４、ＭＶＰ、ＭＹＢＢＰ１Ａ、ＭＹＯ１Ｂ、ＮＡＴ１０、ＮＣＬ、ＮＨＰ２、ＮＩＦＫ、ＮＫＲＦ、ＮＯＬ１１、ＮＯＬ６、ＮＯＰ２、ＮＯＰ５６、ＮＯＰ５８、ＰＡＢＰＣ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＣＢＰ２、ＰＤＣＤ１１、ＰＥＳ１、ＰＧＤ、ＰＬＥＣ、ＰＰＰ１ＣＢ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＫＲＡ、ＰＲＰＦ１９、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＣ２Ｃ、ＰＴＢＰ１、ＰＴＢＰ３、ＰＵＭ１、ＰＵＲＡ、ＰＵＲＢ、ＰＷＰ１、ＰＷＰ２、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ２Ａ、ＲＡＣＫ１、ＲＡＬＹ、ＲＡＮ、ＲＢＭ１４、ＲＢＭ３４、ＲＢＭ４、ＲＢＭ４５、ＲＢＭ８Ａ、ＲＢＭＸ、ＲＣＣ２、ＲＰＬ１０Ａ、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１４、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２３Ａ、ＲＰＬ２４、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ２９、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３２、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ４、ＲＰＬ５、ＲＰＬ６、ＲＰＬ７、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＬ８、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１１、ＲＰＳ１３、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ２３、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７Ａ、ＲＰＳ３、ＲＰＳ３Ａ、ＲＰＳ５、ＲＰＳ６、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＲＰＳＡ、ＲＲＢＰ１、ＲＲＰ１、ＲＲＰ９、ＲＲＳ１、ＲＳＬ１Ｄ１、ＲＴＣＢ、ＲＵＶＢＬ２、ＲＹＤＥＮ、ＳＡＲＴ３、ＳＦ３Ｂ３、ＳＫＩＶ２Ｌ２、ＳＬＣ３Ａ２、ＳＮＤ１、ＳＮＲＮＰ２００、ＳＮＲＮＰ７０、ＳＮＲＰＢ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＮＲＰＤ２、ＳＮＲＰＤ３、ＳＯＮ、ＳＲＰ６８、ＳＲＰ７２、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＲＭ２、ＳＲＳＦ１、ＳＲＳＦ１０、ＳＲＳＦ２、ＳＲＳＦ３、ＳＲＳＦ６、ＳＲＳＦ７、ＳＲＳＦ９、ＳＳＢ、ＳＴＡＵ１、ＳＴＡＵ２、ＳＴＲＡＰ、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＲＢＰ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＴＣＯＦ１、ＴＣＰ１、ＴＨＯＣ２、ＴＨＯＣ６、ＴＮＲＣ６Ａ、ＴＯＰ１、ＴＲＡ２Ａ、ＴＲＡ２Ｂ、ＴＲＩＭ２５、ＴＲＩＭ５６、ＴＴＮ、Ｕ２ＡＦ２、ＵＧＤＨ、ＵＰＦ１、ＵＴＰ１５、ＵＴＰ１８、ＵＴＰ４、ＵＴＰ６、ＷＤＲ１２、ＷＤＲ３６、ＷＤＲ４３、ＷＤＲ４６、ＷＤＲ７４、ＷＤＲ７５、ＸＡＢ２、ＸＲＣＣ５、ＸＲＮ２、ＹＢＸ１、ＹＢＸ３、ＹＴＨＤＣ２、ＺＣ３Ｈ７Ａ、ＺＣ３ＨＡＶ１、ＺＣＣＨＣ３、及びＺＮＦ３２６。

一部の実施形態では、ポリアデニル酸結合タンパク質のファミリーメンバーは、「ポリ（Ａ）結合タンパク質１」（ＰＡＢＰ－１）とも称される「ポリアデニル酸結合タンパク質１」及びＲＮＡ、例えば、ポリ（Ａ）含有ＲＮＡである。ＰＡＢＰ－１は、ｍＲＮＡの３’ポリ（Ａ）の尾部と会合し、真核生物の間で高度に保存されている。ＰＡＢＰ－１は、細胞質ポリ（Ａ）結合タンパク質１（ＰＡＢＰＣ１）遺伝子によってコードされる（例えば、ＮＣＢＩの参照配列ＮＭ＿００２５６８．４の下で入手可能なヒトＰＡＢＰＣ１の遺伝子配列を参照されたい）。本発明の目的のために、「ＰＡＢＰＣ１」は、ポリペプチドを指す「ＰＡＢＰ－１」と互換的に使用される。ヒトＰＡＢＰＣ１ポリペプチドの配列情報は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受入番号Ｐ１１９４０で入手可能である。選択的スプライシングによって産生される２つのアイソフォームが記載されている。アイソフォーム１は、正規配列とみなされ、６３６アミノ酸長である（例えば、ＮＣＢＩの参照配列番号ＮＰ＿００２５５９．２を参照されたい）。アイソフォーム２は、アミノ酸４４７～５５３が欠損している点で、正規配列とは異なる。本明細書で使用される「ヒトＰＡＢＰＣ１ポリペプチド」は、ヒト染色体８ｑ２２．２－ｑ２３に位置する、ヒトＰＡＢＰＣ１遺伝子によってコードされる任意のＰＡＢＰＣ１ポリペプチドを含む。

一部の実施形態では、複合体を標的とする抗体が、本明細書に提供され、免疫応答及び／または抗腫瘍応答を誘発するＲＮＡ、ＰＡＢＰＣ１、及び／または追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む。かかる複合体に含まれ得る追加のＲＮＡ結合タンパク質の例示的な例としては、ＰＡＢＰ－４（ＰＡＢＰＣ４とも称される）などのＰＡＢＰファミリーメンバーが挙げられる。一部の実施形態では、複合体は、表３に列挙されるタンパク質からなる群から選択される１つ以上のタンパク質を含み得る。一部の実施形態では、１つ以上のタンパク質は、ＲＮＡ結合タンパク質である。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１、またはＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１及び／または追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む複合体は、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ縮合体の構成要素であり、これは、変性ＲＮＰの大きくて無秩序な立体配置であり、ＲＮＡと互いに非特異的な会合を形成して、相分離して区別可能な液滴を形成する大きな集合体を形成する、（例えば、Ｈｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３０：３９－５８，２０１４を参照されたい）。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ１を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１、またはＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１及び／または追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む複合体は、生体分子凝縮体の構成要素である。生体分子凝縮体は、封入膜なしで別個の分子の特定の集合体を濃縮する二次元的及び三次元的な区画である（Ｄｉｔｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４３０：４６６６－４６８４，２０１８；Ｍｕｌｌａｒｄ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １８：３２５，２０１９）。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ１を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含む生体分子凝縮体を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１、またはＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１及び／または追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む複合体は、ストレス顆粒の構成要素であるか、そうでなければストレス顆粒と複合体化されている。本明細書で使用される「ストレス顆粒」は、典型的には、細胞質に形成され、ストレス後に増加する非膜結合会合体または顆粒を指す。ある場合は、ストレスに応答して細胞が一般的なタンパク質合成を遮断するときに、例えば、翻訳を阻害し、解離したポリソームからｍＲＮＡを別個の細胞質巣に遊離することによって、ストレス顆粒が形成される。ストレス顆粒は、メッセンジャーリボ核タンパク質（ｍＲＮＰ）を含んでいてもよく、ｍＲＮＡ、小さな４０Ｓリボソームサブユニット、ｍＲＮＡ関連翻訳阻害複合体、及びＲＮＡ結合タンパク質が含まれる。これらのストレス顆粒タンパク質は、ストレス顆粒の内外を往復する特定の転写産物の運命を決定し、また、ストレスを受けた細胞の様々なシグナル伝達カスケードを調節し得る。ＰＡＢＰＣ１は、ストレス顆粒において同定されているタンパク質の１つである（Ａｕｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１３０：９２７－９３７，２０１７）。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ１を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含むストレス顆粒を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、表３から選択される１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒は、表３の群１、２、３、または４のタンパク質から選択される１つ以上のストレス顆粒タンパク質を含む。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、１つ以上の癌胎児性タンパク質をさらに含む。癌胎児タンパク質の非限定的な例としては、ＩＧＦ２ＢＰ１及びＩＧＦ２ＢＰ３が挙げられる。

一部の実施形態では、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含む生体分子凝縮体は、がん抗原、例えば、がん－テストス抗原をさらに含む。例示的ながん－精巣抗原の１つは、ＩＧＦ２ＢＰ２である。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１、またはＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ１及び／または追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む複合体は、細胞外に見出され、例えば、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含むか、もしくはそれに結合するリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、顆粒、及び／または生体分子凝縮体（上に記載の通り）は、細胞外にある。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ１を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ１複合体を含む細胞外複合体を有する腫瘍を有する患者に投与される。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

さらなる態様では、例えば、抗腫瘍活性を有する抗体が、本明細書に提供され、ＰＡＢＰＣ１に密接に関連するポリ（Ａ＋）結合タンパク質（ＰＡＢＰ）を含むＲＮＡ－タンパク質複合体を標的とする。かかるＲＮＡ結合タンパク質は、例えば、Ｅｌｉｓｅｅｖａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７８：１３７７－１３９１，２０１３に記載されている。これらには、細胞質（ＰＡＢＰＣ３、ＰＡＢＰＣ４、ＰＡＢＰＣ４Ｌ（及びＰＡＢＰＣ１））、胚（ｅＰＡＢＰ、ＰＡＢＰＣ１Ｌとも称される）、核（ＰＡＢＰＮ１）、及びＸ染色体コードタンパク質ＰＡＢＰＣ５の６つのヒトポリ（Ａ＋）結合タンパク質が含まれる。ｅＰＡＢＰ（ＰＡＢＰＣ１Ｌとも呼ばれる）をコードする遺伝子は、ヒト２０番染色体上に存在する。ＰＡＢＰＣ１Ｌタンパク質は、ＰＡＢＰＣ１と約９８％の相同性を有する。ＰＡＢＰＣ３をコードする遺伝子は、１３ｑ１２－ｑ１３に位置する。ＰＡＢＣ３タンパク質（６３１アミノ酸）は、ＰＡＢＰＣ１タンパク質（６３６アミノ酸）と約１００％の相同性を有する。ＰＡＢＰＣ４をコードする遺伝子（３つの既知のアイソフォームがある）は、１ｐ３４．２に位置する。３つすべてのＰＡＢＰＣ４アイソフォームは、ＰＡＢＰＣ１と約９９％の相同性を有する。ＰＡＢＣ４Ｌをコードする遺伝子は、４ｑ２８．３に位置する。ＰＡＢＣ４Ｌタンパク質は、ＰＡＢＰＣ１と約６３％の相同性を有する。ＰＡＢＰＮ１をコードする遺伝子は、１４ｑ１１．２に位置する。ＰＡＢＰＮ１タンパク質は、ＰＡＢＰＣ１と約３０％の相同性を有する。ＰＡＢＰＣ５をコードする遺伝子は、Ｘｑ２１．３に位置する。ＰＡＢＰＣ５タンパク質は、ＰＡＢＰＣ１と約６１％の相同性を有する。これらのタンパク質のドメイン構造は、１つ以上のＲＮＡ認識モチーフを含む。細胞質ＰＡＢＰは、典型的には、Ｎ末端領域に４つのそのようなドメインを有する。ＰＡＢＰＣ１、ＰＡＢＰＣ１Ｌ、ＰＡＢＰＣ３、及びＰＡＢＣ４のＣ末端領域は、５つのαヘリックスからなるヘリックスドメインを含む。核タンパク質ＰＡＢＰＮ１は、ＲＮＡ認識モチーフを１つしか有していない。

ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体
一部の実施形態では、抗腫瘍応答を誘発するためにＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４を含む複合体を標的とする抗体が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、複合体は追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、複合体は、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体の構成要素である。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４を含む複合体は、生体分子凝縮体の構成要素であり、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得る。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含む生体分子凝縮体を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４を含む複合体は、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得、ストレス顆粒の構成要素であるか、またはそうでなければストレス顆粒と複合体化されている。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含むストレス顆粒を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、表５から選択される１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒は、表５の群１、２、３、または４つのタンパク質から選択される１つ以上のストレス顆粒タンパク質を含む。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、１つ以上の癌胎児性タンパク質をさらに含む。癌胎児タンパク質の非限定的な例としては、ＩＧＦ２ＢＰ１及びＩＧＦ２ＢＰ３が挙げられる。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、がん抗原、例えば、がん－テストス抗原をさらに含む。例示的ながん－精巣抗原の１つは、ＩＧＦ２ＢＰ２である。

一部の実施形態では、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得るＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４を含む複合体は、細胞外に見出され、例えば、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含むか、もしくはそれに結合するリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、顆粒、及び／または生体分子凝縮体（上に記載の通り）は、細胞外にある。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４複合体を含む細胞外複合体を有する腫瘍を有する患者に投与される。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体
一部の実施形態では、抗腫瘍応答を誘発するためにＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ３を含む複合体を標的とする抗体が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、複合体は追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、複合体は、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体の構成要素である。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ３を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ３を含む複合体は、生体分子凝縮体の構成要素であり、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得る。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ３を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含む生体分子凝縮体を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ３を含む複合体は、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得、ストレス顆粒の構成要素であるか、またはそうでなければストレス顆粒と複合体化されている。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ３を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含むストレス顆粒を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、表５から選択される１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒は、表５の群１、２、３、または４つのタンパク質から選択される１つ以上のストレス顆粒タンパク質を含む。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、１つ以上の癌胎児性タンパク質をさらに含む。癌胎児タンパク質の非限定的な例としては、ＩＧＦ２ＢＰ１及びＩＧＦ２ＢＰ３が挙げられる。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、がん抗原、例えば、がん－精巣抗原をさらに含む。例示的ながん－精巣抗原の１つは、ＩＧＦ２ＢＰ２である。

一部の実施形態では、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得るＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ３を含む複合体は、細胞外に見出され、例えば、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含むか、もしくはそれに結合するリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、顆粒、及び／または生体分子凝縮体（上に記載の通り）は、細胞外にある。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ３を含む複合体を標的とする抗体は、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ３複合体を含む細胞外複合体を有する腫瘍を有する患者に投与される。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体
一部の実施形態では、抗腫瘍応答を誘発するためにＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体を標的とする抗体が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、複合体は追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、複合体は、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体の構成要素である。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体は、生体分子凝縮体の構成要素であり、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得る。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含む生体分子凝縮体を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体は、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得、ストレス顆粒の構成要素であるか、またはそうでなければストレス顆粒と複合体化されている。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含むストレス顆粒を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、表５から選択される１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒は、表５の群１、２、３、または４つのタンパク質から選択される１つ以上のストレス顆粒タンパク質を含む。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、１つ以上の癌胎児性タンパク質をさらに含む。癌胎児タンパク質の非限定的な例としては、ＩＧＦ２ＢＰ１及びＩＧＦ２ＢＰ３が挙げられる。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、がん抗原、例えば、がん－精巣抗原をさらに含む。例示的ながん－精巣抗原の１つは、ＩＧＦ２ＢＰ２である。

一部の実施形態では、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得るＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体は、細胞外に見出され、例えば、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含むか、もしくはそれに結合するリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、顆粒、及び／または生体分子凝縮体（上に記載の通り）は、細胞外にある。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ４Ｌを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ４Ｌ複合体を含む細胞外複合体を有する腫瘍を有する患者に投与される。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体
一部の実施形態では、抗腫瘍応答を誘発するためにＲＮＡ及びｅＰＡＢＰを含む複合体を標的とする抗体が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、複合体は追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、複合体は、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体の構成要素である。したがって、一部の実施形態では、ｅＰＡＢＰを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴を含有する腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びｅＰＡＢＰを含む複合体は、生体分子凝縮体の構成要素であり、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得る。したがって、一部の実施形態では、ｅＰＡＢＰを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含む生体分子凝縮体を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びｅＰＡＢＰを含む複合体は、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得、ストレス顆粒の構成要素であるか、またはそうでなければストレス顆粒と複合体化されている。したがって、一部の実施形態では、ｅＰＡＢＰを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含むストレス顆粒を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、表５から選択される１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒は、表５の群１、２、３、または４つのタンパク質から選択される１つ以上のストレス顆粒タンパク質を含む。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、１つ以上の癌胎児性タンパク質をさらに含む。癌胎児タンパク質の非限定的な例としては、ＩＧＦ２ＢＰ１及びＩＧＦ２ＢＰ３が挙げられる。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、がん抗原、例えば、がん－精巣抗原をさらに含む。例示的ながん－精巣抗原の１つは、ＩＧＦ２ＢＰ２である。

一部の実施形態では、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得るＲＮＡ及びｅＰＡＢＰを含む複合体は、細胞外に見出され、例えば、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含むか、もしくはそれに結合するリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、顆粒、及び／または生体分子凝縮体（上に記載の通り）は、細胞外にある。したがって、一部の実施形態では、ｅＰＡＢＰを含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含む細胞外複合体を有する腫瘍を有する患者に投与される。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体
一部の実施形態では、抗腫瘍応答を誘発するためにＲＮＡ及びＰＡＢＰＮ１を含む複合体を標的とする抗体が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、複合体は追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、複合体は、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体の構成要素である。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＮ１を含む複合体を標的とする抗体は、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＮ１を含む複合体は、生体分子凝縮体の構成要素であり、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得る。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＮ１を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体を含む生体分子凝縮体を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＮ１を含む複合体は、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得、ストレス顆粒の構成要素であるか、またはそうでなければストレス顆粒と複合体化されている。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＮ１を含む複合体を標的とする抗体は、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体を含むストレス顆粒を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、表５から選択される１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒は、表５の群１、２、３、または４つのタンパク質から選択される１つ以上のストレス顆粒タンパク質を含む。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、１つ以上の癌胎児性タンパク質をさらに含む。癌胎児タンパク質の非限定的な例としては、ＩＧＦ２ＢＰ１及びＩＧＦ２ＢＰ３が挙げられる。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、がん抗原、例えば、がん－精巣抗原をさらに含む。例示的ながん－精巣抗原の１つは、ＩＧＦ２ＢＰ２である。

一部の実施形態では、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得るＲＮＡ及びＰＡＢＰＮ１を含む複合体は、細胞外に見出され、例えば、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＮ１複合体を含むか、もしくはそれに結合するリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、顆粒、及び／または生体分子凝縮体（上に記載の通り）は、細胞外にある。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＮ１を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ｅＰＡＢＰ複合体を含む細胞外複合体を有する腫瘍を有する患者に投与される。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体
一部の実施形態では、抗腫瘍応答を誘発するためにＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ５を含む複合体を標的とする抗体が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、複合体は追加のＲＮＡ結合タンパク質を含む。一部の実施形態では、複合体は、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体の構成要素である。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ５を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ５を含む複合体は、生体分子凝縮体の構成要素であり、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得る。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ５を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含む生体分子凝縮体を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、ＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ５を含む複合体は、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得、ストレス顆粒の構成要素であるか、またはそうでなければストレス顆粒と複合体化されている。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ５を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含むストレス顆粒を含む腫瘍を有する患者に投与される。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、表５から選択される１つ以上のタンパク質を含む。一部の実施形態では、ストレス顆粒は、表５の群１、２、３、または４つのタンパク質から選択される１つ以上のストレス顆粒タンパク質を含む。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、１つ以上の癌胎児性タンパク質をさらに含む。癌胎児タンパク質の非限定的な例としては、ＩＧＦ２ＢＰ１及びＩＧＦ２ＢＰ３が挙げられる。

一部の実施形態では、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含むリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、ストレス顆粒、及び／または生体分子凝縮体は、がん抗原、例えば、がん－精巣抗原をさらに含む。例示的ながん－精巣抗原の１つは、ＩＧＦ２ＢＰ２である。

一部の実施形態では、追加のＲＮＡ結合タンパク質をさらに含み得るＲＮＡ及びＰＡＢＰＣ５を含む複合体は、細胞外に見出され、例えば、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含むか、もしくはそれに結合するリボ核タンパク質（ＲＮＰ）－ＲＮＡ凝縮体液滴、顆粒、及び／または生体分子凝縮体（上に記載の通り）は、細胞外にある。したがって、一部の実施形態では、ＰＡＢＰＣ５を含む複合体を標的とする抗体が、標的ＲＮＡ－ＰＡＢＰＣ５複合体を含む細胞外複合体を有する腫瘍を有する患者に投与される。一部の実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

ＲＮＡ－ＰＡＢＰワクチン
一部の実施形態では、ＲＮＡ及び１つ以上のＲＮＡ結合タンパク質、例えば、ＰＡＢＰ（例えば、ＰＡＢＣ１、ＰＡＢＰＣ３、ＰＡＢＰＣ４、ＰＡＢＣ４Ｌ、ｅＰＡＢＰ、ＰＡＢＰＮ１、及び／またはＰＡＢＰＣ５のうちの１つ以上）を含む複合体は、がんワクチンの構成要素として投与される。一部の実施形態では、かかる複合体は、免疫調節剤、例えば、アジュバントと同時投与される。免疫調節剤の例としては、サイトカイン、増殖因子、リンホトキシン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、造血因子、インターロイキン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα、例えば、ｓｕｓｈｉドメイン複合体、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１）、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、またはインターフェロンγ）、エリスロポエチン、及びトロンボポエチン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、複合体は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）アゴニスト、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ様受容体（ＲＬＲ）アゴニスト、多糖類（サポニン、キチン、キトサン、β－グルカン、ＩＳＣＯＭ、ＱＳ－２１など）、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、または別の免疫賦活剤などのアジュバントと同時投与されてもよい。

抗体の型式
本発明のさらなる態様では、本開示による抗腫瘍抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）_２断片であり得る。別の実施形態では、抗体は、実質的に完全長の抗体、例えば、本明細書に定義されるＩｇＧ抗体または他の抗体のクラスまたはアイソタイプである。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。抗体断片は、様々な技術によって作製することができ、これらに限定されないが、インタクト抗体のタンパク質消化、ならびに組換え宿主細胞による産生を含む。

一部の実施形態では、患者に投与される本発明による抗腫瘍抗体は、ＩｇＧ１サブクラスのＩｇＧである。一部の実施形態では、かかる抗体は、ラムダ軽鎖定常領域を有する。

一部の実施形態では、本開示による抗腫瘍抗体は、一価の型式である。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、またはＦ（ａｂ’）_２断片の断片型式である。

一部の実施形態では、本開示の抗体は、エフェクター機能を有するＦｃ領域を含み、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）、及び／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を示す。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、抗体の１つ以上の機能特性、例えば、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合、及び／またはＡＤＣＣを改変するように操作されたＦｃ領域であり得る。したがって、Ｆｃ領域は、エフェクター機能を増加または減少させる追加の変異、すなわち、免疫細胞で発現するＦｃ受容体への結合時に、特定の生物学的機能を誘導する能力を含み得る。免疫細胞としては、単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞、好酸球、マスト細胞、血小板、Ｂ細胞、大顆粒リンパ球、ランゲルハンス細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び細胞傷害性Ｔ細胞が挙げられるが、これらに限定されない。

エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合及びＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合（例えば、ＦｃγＲ結合）、ＡＤＣＣ、抗体依存性細胞媒介性貪食（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節、及びＢ細胞活性化が挙げられるが、これらに限定されない。エフェクター機能は、抗体のクラスによって異なり得る。例えば、天然ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３抗体は、免疫系細胞上に存在する適切なＦｃ受容体に結合すると、ＡＤＣＣ活性及びＣＤＣ活性を誘発することができ、天然ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４は、免疫系細胞上に存在する適切なＦｃ受容体に結合すると、ＡＤＣＰ機能を誘発することができる。

一部の実施形態では、本明細書に記載のＦｃ領域は、エフェクター機能を調節する追加の修飾を含むことができる。エフェクター機能を調節するＦｃ領域アミノ酸の変異の例としては、Ｆｃ領域の位置（ＥＵ番号付けスキーム）２２８、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４３、２６５、２６９、２７０、２９７、２９８、３１８、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、及び３３４における１つ以上の置換が挙げられるが、これらに限定されない。

エフェクター機能を減少させる例示的な置換としては、以下が挙げられる：位置３２９は、プロリンが、グリシンもしくはアルギニン、またはＦｃのプロリン残基３２９とＦｃγＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃγ受容体界面を破壊するのに十分な大きなアミノ酸残基で置換されている変異を有し得る。エフェクター機能を低下させる追加の例示的な置換としては、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、及びＰ３３１Ｓが挙げられる。また、複数の置換が存在してもよく、例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３２９Ｇ、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域のＶ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａ、ならびにヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３６Ｅは、エフェクター機能を低下させる。エフェクター機能を増加させる置換の例としては、例えば、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３２６Ｗ／Ｅ３３３Ｓ、Ｓ２３９Ｄ／Ｉ３３２Ｅ／Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ、Ｆ２４３Ｌ、Ｇ２３６Ａ、及びＳ２９８Ａ／Ｅ３３３Ａ／Ｋ３３４Ａが挙げられる。エフェクター機能を増加または減少させ得るＦｃ領域のアミノ酸変異の記述は、例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｅｌｌ．９（１）：６３－７３，２０１８、Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｊｕｎ ７，ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，２０１９、Ｋｅｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ｍｅｄ Ｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４（５）：３２７－３３６，２０１７、及びＬｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２９２（９）：３９００－３９０８，２０１７を参照されたい。

一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ＥＵ番号付けスキームに従って、ＡＤＣＣを調節する１つ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の位置２９８、３３３、及び／または３３４に置換を有し得る。具体的には、Ｆｃ領域に、Ｓ２９８Ａ、Ｅ３３３Ａ、及びＫ３３４Ａを導入して、Ｆｃ領域のＦｃγＲＩＩＩａに対する親和性を高め、Ｆｃ領域のＦｃγＲＩＩａ及びＦｃγＲＩＩｂに対する親和性を低下させることができる。

Ｆｃ領域はまた、血清半減期を増加させるためのさらなる変異を含むことができる。新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への強化された結合を通して、Ｆｃ領域におけるそのような変異は、抗体の薬物動態を改善することができる。抗体の血清半減期を増加させるＦｃ領域の置換の例としては、例えば、Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ、Ｔ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ、Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｈ、Ｔ３０７Ａ／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓ、Ｍ２５２Ｙ／Ｍ４２８Ｌ、Ｄ２５９Ｉ／Ｖ３０８Ｆ、Ｎ４３４Ｓ、Ｖ３０８Ｗ、Ｖ３０８Ｙ、及びＶ３０８Ｆが挙げられる。抗体の血清半減期を増加させ得るＦｃ領域のアミノ酸変異の記述は、例えば、Ｄｕｍｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．２６：１－１０，２０１９；Ｂｏｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＭＡｂｓ．１０（７）：１０９８－１１１０，２０１８、及びＤａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８１（３３）：２３５１４－２４，２００６に見出すことができる。

さらに、一部の実施形態では、本開示の抗体は、抗体の１つ以上の機能特性を改変するために、化学修飾され得るか（例えば、１つ以上の化学部分が抗体に結合され得る）、または修飾され得る（例えば、そのグリコシル化を改変して（例えば、低フコシル化、非フコシル化、もしくはシアリル化の増加）、細胞株及び／または細胞培養条件で産生される）。例えば、抗体は、様々なポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）のうちの１つに連結され得る。一部の実施形態では、抗体は、化学部分への連結を促進する、及び／または翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）を受ける残基を変化させるための変異を含んでいてもよい。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、二重特異性または多重特異性の型式、例えば、三重特異性の型式で用いられる。例えば、一部の実施形態では、抗体は、同じまたは異なる抗原に結合するさらなる結合ドメインを含む二重特異性抗体または多重特異性抗体に組み込まれてもよい。

本発明の重鎖可変ドメイン及び／または軽鎖可変ドメインを含む二重特異性抗体もしくは多重特異性抗体におけるさらなる結合ドメインによって標的化することができる例示的な抗原としては、Ｔ細胞との会合を増強する、及び／またはＴ細胞を活性化するＴ細胞上の抗原が挙げられるが、これらに限定されない。かかる抗原の例示的な例としては、ＣＤ３、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＩＬ－１５Ｒα、ＣＤ１２２、ＣＤ１３２、またはＣＤ２５が挙げられるが、これに限定されない。一部の実施形態では、抗原はＣＤ３である。一部の実施形態では、抗原は、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲＬ、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、またはＬＩＧＨＴの抗原などのＴ細胞活性化経路に存在する。

一部の実施形態では、本発明の重鎖軽鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含む二重特異性もしくは多重特異性抗体は、チェックポイント抗原、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ、ＯＸ－４０、ＳＬＡＭ、２Ｂ４、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＣＧＥＮ－１５０４９、２Ｂ４、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、またはＢ－７ファミリーリガンド、もしくはその受容体に結合する結合ドメインをさらに含む。

一部の実施形態では、本発明の重鎖可変領域及び／または軽鎖可変領域を含む二重特異性もしくは多重特異性抗体は、腫瘍関連抗原を標的とする結合ドメインをさらに含む。例示的な腫瘍関連抗原としては、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３／ｎｅｕ、Ｇ２５０、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＭＥＴ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ４、葉酸結合タンパク質αＶβ３－インテグリン、インテグリンα５β１、ＨＬＡ、ＨＬＡ－ＤＲ、ＡＳＣ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ｃ－ｅｒｂ－２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ガングリオシド、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４ Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、Ｍｕｃ－１、テロメラーゼ、サバイビン、ＳＬＡＭＦ７、ＥｐｈＧ２５０、ｐ５３、ＣＡ１２５ ＭＵＣ、Ｗｕｅ抗原、ルイスＹ抗原、ＨＳＰ－２７、ＨＳＰ－７０、ＨＳＰ－７２、ＨＳＰ－９０、Ｐｇｐ、ＰＭＥＬ１７、ＭＣＳＰ、及び細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８、またはＧＴ５１２が挙げられるが、これらに限定されない。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域をキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）構築物に組み込んで、Ｔ細胞またはＮＫ細胞などのＣＡＲ含有免疫細胞を生成してもよい。例えば、一部の実施形態では、第１の世代ＣＡＲは、抗体由来の一本鎖可変領域を、ヒンジ及び膜貫通ドメインを介してＣＤ３ Ｔ細胞受容体のＣＤ３ゼータ（ζ）細胞内シグナル伝達ドメインに結合する。一部の実施形態では、ＣＡＲは、共刺激ドメインを含んでいてもよく、例えば、第２世代ＣＡＲまたは第３世代ＣＡＲは、追加の１つまたは２つの共刺激ドメイン（４－１ＢＢ、ＣＤ２８、またはＯＸ－４０など）を含んでいてもよい。さらなる実施形態では、ＣＡＲ含有細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）は、追加的に操作されて、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１２またはＩＬ－１５）などの誘導性発現成分を含み、ＣＡＲ－Ｔ細胞の活性化を増加させ、また、自然免疫細胞を活性化することができる。

抗体の生成
本明細書に開示される抗腫瘍抗体は、通常、当該技術分野で周知のベクター及び組換え法を使用して製造される（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ＆ Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ；Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙを参照されたい）。遺伝子操作のための試薬、クローニングベクター、及びキットは、商業ベンダーから入手可能である。したがって、本発明のさらなる態様では、本明細書に記載の抗腫瘍抗体のいずれかのＶ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌ領域もしくその断片をコードする単離核酸、かかる核酸を含むベクター、ならびに抗体をコードする核酸を複製するために及び／または抗体を発現するために使用される核酸が導入される宿主細胞が、本明細書に提供される。かかる核酸は、抗腫瘍抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び／またはＶ_Ｈを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしていてもよい。一部の実施形態では、宿主細胞は、（１）Ｖ_Ｌアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドと、Ｖ_Ｈアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドとを含むベクターとを含むか、または（２）Ｖ_Ｌアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む第１のベクターと、Ｖ_Ｈアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを含む第２のベクターとを含む。

さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される抗腫瘍抗体を作製する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、抗体の発現に好適な条件下で、先行段落に記載される宿主細胞を培養することを含む。一部の実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。

本開示の抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチドを含む好適なベクターとしては、クローニングベクター及び発現ベクターが挙げられる。選択されたクローニングベクターは、使用が意図される宿主細胞に応じて異なり得るが、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼ用の単一の標的を保有し得、及び／またはベクターを含むクローンを選択するために使用され得るマーカーの遺伝子を有し得る。例としては、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１プラスミド、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにシャトルベクターが挙げられる。これら及び多くの他のクローニングベクターは、商業ベンダーから入手可能である。

発現ベクターは概して、本開示の核酸を含む複製可能なポリヌクレオチド構築物である。発現ベクターは、エピソームとして、または染色体ＤＮＡの不可欠な部分として、宿主細胞において複製可能であり得る。好適な発現ベクターとしては、これらに限定されないが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、及び任意の他のベクターを含むプラスミド及びウイルスベクターが挙げられる。

本明細書に記載される抗腫瘍抗体を発現させるのに好適な宿主細胞には、原核細胞または真核細胞の両方が含まれる。例えば、抗腫瘍抗体は、特にグリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合、細菌において産生され得る。発現後、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離され得、さらに精製され得る。あるいは、宿主細胞は、真核微生物（例えば、糸状菌または酵母）、脊椎動物、無脊椎動物、及び植物細胞を含む真核生物の宿主細胞であってもよく、グリコシル化経路が「ヒト化」され、部分的または完全にヒトグリコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす。無脊椎動物細胞の例としては、昆虫細胞が挙げられる。昆虫細胞と併用され得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物は、宿主細胞として利用することもできる。

一部の実施形態では、脊椎動物の宿主細胞は、本開示の抗腫瘍抗体を産生するために使用される。例えば、ＳＶ４０（ＣＯＳ－７）によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株などの哺乳動物細胞株、ヒト胎児由来腎臓株（２９３もしくは２９３細胞、例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９，１９７７に記載されている）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４細胞）、例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１，１９８０に記載されている）、サル腎臓細胞（ＣＶ１）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ３Ａ）、ヒト肺細胞（Ｗ１３８）、ヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２）、マウス乳癌（ＭＭＴ０６０５６２）、ＴＲＩ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８，１９８２に記載されている）、ＭＲＣ５細胞、及びＦＳ４細胞を使用して、抗腫瘍抗体を発現してもよい。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞、Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６，１９８０を含む）、及び骨髄腫細胞株（Ｙ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０など）を含む。本開示の宿主細胞には、単離された細胞、インビトロ培養細胞、及びエクスビボ培養細胞も含まれるが、これらに限定されない。抗体産生に好適な特定の哺乳動物宿主細胞株の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８，２００３を参照されたい）。

一部の実施形態では、本発明の抗体は、ＣＨＯ細胞株、例えば、ＣＨＯ－Ｋ１細胞株によって産生される。重鎖配列及び軽鎖配列をコードする１つ以上の発現プラスミドを導入することができる。例えば、一実施形態では、重鎖をコードする発現プラスミド（例えば、配列番号１７２３）、及び軽鎖をコードする発現プラスミド（例えば、配列番号１７２４）は、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｍａｘ試薬などの試薬を使用して、ＣＨＯ－Ｋ１宿主細胞株において１：１の比率で線状化プラスミドとして宿主細胞にトランスフェクトされる。単一細胞イメージングと結合した蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）は、産生細胞株を得るためのクローニング方法として使用することができる。

本開示の抗腫瘍抗体をコードする発現ベクターまたはその断片でトランスフェクトされた宿主細胞を適切な条件下で培養して、ポリペプチドの発現を可能にすることができる。ポリペプチドが分泌され、細胞とポリペプチドを含む培地との混合物から単離され得る。あるいは、ポリペプチドを細胞質画分または膜画分中に保持し、細胞を回収し、溶解し、所望の方法を使用してポリペプチドを単離してもよい。

一部の実施形態では、本開示の抗腫瘍抗体は、インビトロ合成によって製造することができる（例えば、Ｓｕｔｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａの生化学的タンパク質合成プラットフォームを参照されたい）。

一部の実施形態では、本明細書に開示される抗腫瘍抗体のバリアントを生成する方法が、本明細書に提供される。したがって、例えば、本明細書に記載されるＶ_ＨのＣＤＲ３のバリアントをコードする構築物を改変することができ、改変された構築物によってコードされるＶ_Ｈ領域は、本明細書に記載されるＶ_Ｈ領域の文脈で、ＥＭＴ－６細胞への結合活性及び／またはインビボ抗腫瘍活性について試験することができ、これは、本明細書に記載のＶ_Ｌ領域またはバリアント領域と対合する。同様に、本明細書に記載されるＶ_ＬのＣＤＲ３のバリアントをコードする構築物を修飾することができ、修飾された構築物によってコードされるＶ_Ｌ領域を、ＥＭＴ－６細胞もしくは他の腫瘍細胞への結合、及び／またはインビボ抗腫瘍活性の有効性について試験することができる。かかる分析を、他のＣＤＲまたはフレームワーク領域で行うこともでき、所望の活性を有する抗体を次いで選択することができる。

抗腫瘍抗体コンジュゲート／共刺激剤
さらなる態様では、本発明の抗腫瘍抗体は、治療用部分及び／または撮像／検出可能部分にコンジュゲートまたは連結され得る。例えば、抗腫瘍抗体は、検出可能なマーカー、細胞傷害性剤、免疫調節剤、造影剤、治療剤、またはオリゴヌクレオチドにコンジュゲートされ得る。抗体を所望の分子にコンジュゲートまたは連結するための方法は、当該技術分野で周知である。この部分を、共有結合または非共有結合によって抗体に連結してもよい。

一部の実施形態では、抗体は、細胞傷害性部分または細胞増殖を阻害する他の部分にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、抗体は、例えば、これらに限定されないが、リシンＡ鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、マイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、メトトレキサクト、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、シュードモナス由来のエクトトキシンＡ、シュードモナス外毒素４０、アブリン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファサルシン、ゲロニン、マイトゲリン、レストリクトシン、コブラ毒因子、リボヌクレアーゼ、操作された志賀毒素、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン、クロチン、カリケアミシン、Ｓａｐｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、グルココルチコイド、アウリスタチン、アウロマイシン、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ｃｃ１０６５、またはシスプラチンを含む細胞傷害性剤にコンジュゲートされる。一部の実施形態では、抗体は、酵素阻害剤、増殖阻害剤、溶解剤、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成阻害剤、膜透過性修飾剤、修飾剤、ＤＮＡ代謝産物、ジクロロエチルスルフィド誘導体、タンパク質産生阻害剤、リボソーム阻害剤、またはアポトーシスの誘発剤などの薬剤に連結されてもよい。一部の実施形態では、抗体は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤などの薬物にコンジュゲートされる。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、例えば、膜の透過を増強し、膜を横断するタンパク質移行を促進することによって、生体膜を横断する抗体の輸送を促進する分子に連結される。したがって、例えば、抗体は、細胞膜透過性ペプチドなどの細胞膜透過剤に連結されてもよい。細胞膜透過性ペプチドの例としては、ＴＡＴ、ペネトラチン、ポリアルギニン分子、クニッツドメイン由来ペプチド（例えば、Ａｎｇｉｏｐｅｐ－２）、ＳｙｎＢ、ブフォリン、トランスポータン、両親媒性ペプチド、及びその他が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、ポリアミンなどのカチオン分子とコンジュゲートされてもよい。一部の実施形態では、抗体は、血液脳関門を横切る輸送、例えば、トランスサイトーシスを促進する薬剤にコンジュゲートされてもよい。したがって、例えば、抗体は、内部移行した内皮細胞受容体（例えば、トランスフェリン受容体、インスリン受容体、インスリン様増殖因子受容体、または低密度リポタンパク質受容体など）に結合する薬剤にコンジュゲートされ得る。一部の実施形態では、抗体は、抗体の細胞質への移行を促進する毒素（例えば、志賀毒素）にコンジュゲートされ得る。

一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、ポリペプチド免疫調節剤（例えば、アジュバント）とコンジュゲートまた同時投与される。免疫調節剤の例としては、サイトカイン、増殖因子、リンホトキシン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、造血因子、インターロイキン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒα、例えば、ｓｕｓｈｉドメイン複合体、ＩＬ－１８、及びＩＬ－２１）、コロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、またはインターフェロンγ）、エリスロポエチン、及びトロンボポエチン、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、抗体は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）アゴニスト、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ様受容体（ＲＬＲ）アゴニスト、多糖類（サポニン、キチン、キトサン、β－グルカン、ＩＳＣＯＭ、ＱＳ－２１など）、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、または別の免疫賦活剤などのアジュバントと連結または同時投与されてもよい。

一部の実施形態では、抗体は、放射性核種、鉄関連化合物、色素、蛍光剤、または造影剤に連結され得る。一部の実施形態では、抗体は、これらに限定されないが、金属、金属キレート剤、ランタニド、ランタニドキレート剤、放射性金属、放射性金属キレート剤、陽電子放出核、マイクロバブル（超音波用）、リポソーム、リポソームもしくはナノスフェア中にマイクロカプセル化された分子、単結晶酸化鉄ナノ化合物；磁気共鳴造影剤、光吸収、光反射、及び／または光散乱剤、コロイド粒子、フルオロフォア（例えば、近赤外フルオロフォア）などの薬剤に連結されてもよい。

免疫応答を誘導する方法
さらなる態様では、腫瘍結合抗体が結合する細胞外ＲＮＡタンパク質複合体を含む腫瘍を有する対象に、本明細書に記載される腫瘍結合抗体を投与することによって免疫応答を誘導する方法が、本明細書に提供される。一部の実施形態では、腫瘍結合抗体は、上記の、表１もしくは表２に記載の抗体またはそのバリアントである。

本明細書に記載される抗体の投与によって誘発される免疫応答は、自然免疫応答または適応免疫応答のいずれかであり得る。一部の実施形態では、抗体は、例えば、標的腫瘍細胞への抗体の結合を介して、及びエフェクター細胞を活性化させるようなエフェクター細胞上のＦｃ受容体との会合を介して、免疫応答を直接的に活性化する。一部の実施形態では、抗体は、標的細胞及びエフェクター細胞に抗体が結合することによって開始される免疫応答を、その後の下流の免疫応答の誘導により誘導することによって、免疫応答を間接的に活性化する。一部の実施形態では、抗体は、単球、骨髄細胞、及び／またはＮＫ細胞（例えば、マクロファージ）、好中球、樹状細胞、マスト細胞、好塩基球、好酸球、及び／またはＮＫ細胞を活性化する。一部の実施形態では、抗体はＴリンパ球及び／またはＢ細胞を活性化する。

がんの治療
さらなる態様では、本明細書に提供される腫瘍結合抗体、例えば、上記の、表１に記載の抗体またはそのバリアント、及びがんを治療するための治療剤を使用することができる。一部の態様では、本開示は、抗腫瘍効果を有する抗腫瘍抗体による治療の候補である対象を同定する方法をさらに提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、本開示の抗腫瘍抗体に結合する腫瘍細胞を有する患者を同定する方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍試料は、原発腫瘍由来である。代替的な実施形態では、腫瘍試料は、転移巣である。細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体との結合相互作用を介した抗体の腫瘍細胞への結合は、免疫組織化学またはフローサイトメトリーなどの任意のアッセイを使用して測定することができる。一部の実施形態では、抗体の、試料中の少なくとも０．２％、０．５％、もしくは１％、または少なくとも５％もしくは１０％、または少なくとも２０％、３０％、もしくは５０％の腫瘍細胞に対する抗体の結合は、本明細書に記載される抗腫瘍抗体で治療される患者を決定するための選択基準として使用され得る。他の実施形態では、血液の成分（例えば、循環エクソソーム及び／または細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体）の分析は、腫瘍細胞により細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体が生成されている患者を同定するために使用される。

任意の数のがんは、本発明の抗腫瘍抗体で治療することができる。一部の実施形態では、がんは、癌腫または肉腫である。一部の実施形態では、がんは、血液癌である。一部の実施形態では、がんは、乳癌、前立腺癌、精巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、大腸癌、肛門癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、頭頸部癌、脳癌（例えば、膠芽腫）、黒色腫、または骨肉腫もしくは軟部組織肉腫である。一実施形態では、がんは末端黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、骨腫瘍、脳幹部神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、上皮腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路・視床下部神経膠腫、気管支腺腫、バーキットリンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上皮腫、類上皮血管内皮腫（ＥＨＥ）、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、胃癌、有毛細胞白血病、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部・視覚路神経膠腫、小児性、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、白血病、口唇癌及び口腔癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫、髄芽腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮頚部癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、成人急性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、副鼻腔癌及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星状細胞腫、松果体胚腫、松果体芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腺腫、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、中枢神経原発リンパ腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮肉腫、セザリー症候群、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、小腸癌、扁平上皮癌、扁平上皮頚部癌、胃癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、咽頭癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。

一部の実施形態では、がんは、肺癌（例えば、非小細胞肺腺癌もしくは扁平上皮癌）、乳癌（例えば、三重陰性、ＥＲ／ＰＲ^＋Ｈｅｒ２^－、ＥＲ／ＰＲ^－Ｈｅｒ２^＋、または三重陰性、大腸癌（例えば、腺癌、粘液性腺癌、または乳頭状腺癌、食道癌、胃癌、腎臓癌（例えば、腎明細胞癌）、卵巣癌（例えば、卵巣類内膜癌、卵巣粘液性嚢胞腺癌、もしくは卵巣漿液性嚢胞腺癌）、黒色腫（例えば、末端黒色腫、皮膚黒色腫、もしくは粘膜黒色腫）、子宮癌または子宮頸癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌もしくは胆管癌）、膀胱癌（例えば、移行細胞癌もしくは尿路上皮・膀胱癌）、または精巣癌である。

一態様では、本開示の方法は、がんの治療に好適な投薬レジメンを使用して、抗腫瘍抗体（例えば、上記の、表１に記載の抗体またはそのバリアント）を、医薬組成物として、治療有効量でがん患者に投与することを含む。組成物は、様々な薬物送達系で使用するために製剤化することができる。また、１つ以上の生理学的に許容される賦形剤または担体を、適切な製剤化のために、組成物中に含めることができる。本発明で使用される好適な製剤は、例えば、ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことができる。

抗腫瘍抗体は、注射用の滅菌等張水溶液などの患者への投与に好適な溶液中で提供される。抗体は、許容される担体中の好適な濃度で溶解または懸濁される。一部の実施形態では、担体は、水性（例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水など）である。組成物は、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、張度調整剤などの生理学的状態を近似するために必要とされる補助医薬物質を含んでもよい。

医薬組成物は、疾患または疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で患者に投与される。これを達成するために十分な量は、「治療有効用量」として定義される。治療有効量は、療法に対する患者の応答を監視することによって決定される。治療有効量を示す典型的なベンチマークには、患者の疾患の症状の緩和が含まれる。この使用に有効な量は、年齢、体重、性別、投与経路などの他の要因を含む、疾患の重症度及び患者の一般的な健康状態に依存する。抗体の単回または複数回の投与は、患者に必要とされ、許容される投与量及び頻度に応じて、投与され得る。いずれにせよ、本方法は、患者を効果的に治療するのに十分な量の抗腫瘍抗体を提供する。

抗腫瘍抗体は、例えば、非経口、肺内、及び鼻腔内、ならびに腫瘍内投与などの局所投与を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。一部の実施形態では、抗体は、ガス吸入によって投与されてもよい。例示的な実施形態では、抗体は、４℃で注射するための滅菌等張生理食塩水中に１０ｍｇ／ｍｌで保存され得、患者に投与する前に、注射するための１００ｍｌまたは２００ｍｌの０．９％塩化ナトリウムのいずれかに希釈される。一部の実施形態では、抗体は、１時間にわたって、０．０１～２５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内注入によって投与される。他の実施形態では、抗体は、１５分～２時間の時間にわたって静脈内注入によって投与される。さらに他の実施形態では、投与手順は、皮下ボーラス注射を介して行われる。

抗体の用量は、患者に有効な療法を提供するために選択され、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重未満～約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるか、または患者１人あたり１ｍｇ～２ｇの範囲である。好ましくは、用量は、０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ～１０００ｍｇ／患者の範囲である。用量は、適切な頻度で繰り返すことができ、抗体の薬物動態（例えば、循環における抗体の半減期）及び薬力学的応答（例えば、抗体の治療効果の持続時間）に応じて、１日に１回～３ヶ月に１回、または６ヶ月に１回の範囲内であり得る。一部の実施形態では、インビボ半減期は約７～約２５日であり、抗体投与は、週に１回～３ヶ月に１回または６ヶ月に１回繰り返される。他の実施形態では、抗体は、約１ヶ月に１回投与される。

例示的な実施形態では、抗体は、１０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌで、滅菌等張水溶液中に保管され得る。溶液は、緩衝剤及び安定化剤などの薬剤を含み得る。例えば、一部の実施形態では、ヒスチジンなどの緩衝剤が含まれて、製剤のｐＨを約５．５に維持する。溶液中及び凍結及び解凍中の凝集及び断片化を防止するために、スクロースまたは代替物などの追加の試薬が添加され得る。ポリソルベート８０または代替物などの薬剤が、表面張力を低下させ、撹拌誘発変性ならびに気液界面変性及び氷液界面変性に対して抗体を安定化させることができる。一部の実施形態では、注射用溶液は、４℃で保存され、患者に投与する前に、注射用にいずれか１００ｍＬまたは２００ｍＬの０．９％塩化ナトリウムで希釈される。

一部の実施形態では、ＩＶ投与のための抗体（例えば、配列番号１７２３の重鎖配列、及び配列番号１７２４の軽鎖配列を有する抗体）は、２０ｍＭのヒスチジン緩衝液、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、及び０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０、ｐＨ５．５中に２０ｍｇ／ｍＬの標的濃度で製剤化される。

抗腫瘍抗体は、１つ以上の追加の治療剤、例えば、放射線療法剤、化学療法剤、及び／または免疫療法剤とともに投与され得る。

一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、免疫チェックポイント抗原を標的とする薬剤と併せて投与され得る。一態様では、薬剤は、生物学的治療剤または小分子である。別の態様では、薬剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、融合タンパク質、またはその組み合わせである。特定の実施形態では、薬剤は、例えば、受容体へのリガンド結合を遮断することによって阻害する、チェックポイント抗原、ＰＤ１、ＰＤＬ１、ＣＴＬＡ－４、ＩＣＯＳ、ＰＤＬ２、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＧＩＴＲ、ＨＡＶＣＲ２、ＬＡＧ３、ＫＩＲ、ＬＡＩＲ１、ＬＩＧＨＴ、ＭＡＲＣＯ、ＯＸ－４０、ＳＬＡＭ、２Ｂ４、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＶＩＳＴＡ、ＴＩＧＩＴ、ＳＩＧＬＥＣ、ＣＧＥＮ－１５０４９、２Ｂ４、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドもしくはそれらの受容体、またはそれらの組み合わせであり得る。一部の実施形態では、薬剤は、ＰＤ－１を標的とし、例えば、ＰＤ－Ｌ１のＰＤ－１への結合をブロックするか、またはそれ以外の場合、ＰＤ－１を阻害する抗体である。一部の実施形態では、薬剤は、ＣＴＬＡ－４を標的とする。一部の実施形態では、薬剤は、ＬＡＧ３を標的とする。一部の実施形態では、薬剤は、ＴＩＭ３を標的とする。一部の実施形態では、薬剤は、ＩＣＯＳを標的とする。

一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、腫瘍細胞抗原を標的とする抗体などの治療用抗体と併せて投与され得る。治療用抗体の例としては、リツキシマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ＰＤＲ００１、セミプリマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、エプラツズマブ、ベバシズマブ、エロツズマブ、ネシツムマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、アドトラスツズマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、及びラニビズマブが挙げられる。

一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、化学療法薬とともに投与される。がん化学療法剤の例としては、アルキル化剤（チオテパ及びシクロホスファミド）、アルキルスルホネート（ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなど）、エチレンイミン及びメチルアメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン）、ナイトロジェンマスタード（クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、？フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシラルマスタード）、ニトロソウレア（カルムスチン、フォテムスチン、クロロゾトシン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン）、抗生剤（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、抗代謝剤（メトトレキサート、５－フルオロウラシルなど）、葉酸類似体（デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなど）、プリン類似体（フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）、アンドロゲン（カルステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗アドレナル（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補充剤（フロリニン酸など）、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトラキセート、デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルミチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２－エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドキセタキセル）、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、メトトレキサート、白金類似体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）、ビンブラスチン、ドセタキセル、白金、エトポシド（ＶＰ－１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ－１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸類似体（例えば、ベキサロテン、アリトレチノイン、デニロイキンジフチトクス、カペシタビン、ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または類似体が挙げられる。また、この定義には、抗エストロゲン剤などの腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれ、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ミフェプリストン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む）、及び抗アンドロゲン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなど）、ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。さらなるがん治療剤には、ソラフェニブ及び他のプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、アファチニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ホスタマチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ルキソリチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、及びスニチニブ）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス及び他のｍＴＯＲ阻害剤が含まれる。追加の化学療法剤の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン及びそれらの類似体もしくは代謝産物、ならびにドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、ダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）、ＤＮＡインターカレーター（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）、ＤＮＡインターカレーター及びフリーラジカル発生剤（例えば、ブレオマイシン）、ならびにヌクレオシド模倣物（例えば、５－フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素）が挙げられる。例示的な化学療法剤としては、さらに、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連する類似体、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連する類似体、サリドマイド、レナリドミド、及び関連する類似体（例えば、ＣＣ－５０１３及びＣＣ－４０４７）、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、メシル酸イマチニブ及びゲフィチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＮＦ－κＢ阻害剤（ＩκＢキナーゼ１の阻害剤、及びがんで上方制御、過剰発現、もしくは活性化されることが知られ、その阻害により細胞複製が下方制御される、タンパク質または酵素の他の阻害剤を含む）が挙げられる。追加の薬剤としては、アスパラギナーゼ及びカルメット・ゲラン桿菌製剤が挙げられる。

一部の実施形態では、本明細書に記載される抗腫瘍抗体は、治療剤として、例えば、ドキソルビシンなどのストレス顆粒を誘導する治療剤（「ＳＧ誘導剤」）の化学療法剤の後にまたは同時に投与される。がん細胞におけるストレス顆粒の量を増加させることで、抗腫瘍抗体による腫瘍細胞の標的化を促進することができる。ストレス顆粒を誘導することができる他の例示的な治療剤としては、ピリミジン類似体（例えば、５－ＦＵ、商標名がＡｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｃａｒａｃ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｆｕｄｉｘ（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、商標名がＶｅｌｃａｄｅ（登録商標））、キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ及びイマチニブ、それぞれ商標名がＮｅｘａｖａｒ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ヒ素化合物（例えば、三酸化ヒ素、商標名がＴｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、ＤＮＡ損傷を誘導する白金ベースの化合物（例えば、シスプラチン及びオキサリプラチン（登録商標）、それぞれ商標名がＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＥｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、微小管を破壊する薬剤（例えば、ビンブラスチン、商標名がＶｅｌｂａｎ（登録商標）またはａｌｋａｂｂａｎ－ＡＱ（登録商標）、ビンクリスチン、商標名がＶｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、またはＯｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、ビノレルビン、商標名がＮａｖｅｌｂｉｎ（登録商標））、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、商標名がＥｔｏｐｏｐｈｏｓ、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標））、ならびにＤＮＡ損傷を誘導する薬剤（例えば、照射）が挙げられる。ストレス顆粒形成を誘導することができるいくつかの例示的な治療剤は、Ｍａｈｂｏｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８６３（２０１７）８８４－８９５．に開示されている。

本明細書に記載の抗腫瘍抗体とＳＧ誘導剤（またはかかる薬剤の組み合わせ）の様々な組み合わせを、がん患者を治療するために用いてもよい。「併用療法」または「との併用」により、これらの送達方法が、本明細書に記載の範囲内であるが、治療剤が一緒に送達されるために、同時に投与され及び／または製剤化されなければならないことを意味することは意図されていない。抗腫瘍抗体及びＳＧ誘導剤は、同じまたは異なる投薬レジメンに従って投与され得る。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体及びＳＧ誘導剤は、治療期間の全体またはその部分の間、任意の順序で順次投与される。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体及びＳＧ誘導剤は、同時にまたはほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）投与される。さらに他の実施形態では、ＳＧ誘導剤は、抗腫瘍抗体の投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日前またはそれ以上前に投与され得る。一部の実施形態では、ＳＧ誘導剤は、抗腫瘍抗体が投与される１～４週間前またはそれ以上前に投与される。

抗腫瘍抗体は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞療法またはがんワクチンなどの細胞ベースの療法と併せて、がん患者に投与されてもよい。場合によっては、がんワクチンは、ペプチドベースのワクチン、核酸ベースのワクチン、細胞ベースのワクチン、ウイルスベースのワクチンもしくはウイルス断片ベースワクチン、または抗原提示細胞（ＡＰＣ）ベースのワクチン（例えば、樹状細胞ベースのワクチン）である。がんワクチンとしては、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）、ＨＥＲ－２ ＩＣＤペプチドベースのワクチン、ＨＥＲ－２／ｎｅｕペプチドワクチン、ＡｄＨＥＲ２／ｎｅｕ樹状細胞ワクチン、ＨＥＲ－２パルスＤＣ１ワクチン、Ａｄ－ｓｉｇ－ｈＭＵＣ－１／ｅｃｄＣＤ４０Ｌ融合タンパク質ワクチン、ＭＶＸ－ＯＮＣＯ－１、ｈＴＥＲＴ／サバイビン／ＣＭＶマルチペプチドワクチン、Ｅ３９、Ｊ６５、Ｐ１０ｓ－ＰＡＤＲＥ、ｒＶ－ＣＥＡ－Ｔｒｉｃｏｍ、ＧＶＡＸ（登録商標）、Ｌｕｃａｎｉｘ（登録商標）、ＨＥＲ２ ＶＲＰ、ＡＶＸ９０１、ＯＮＴ－１０、ＩＳＡｌＯｌ、ＡＤＸＳｌ１－００１、ＶＧＸ－３１００、ＩＮＯ－９０１２、ＧＳＫ１４３７１７３Ａ、ＢＰＸ－５０１、ＡＧＳ－００３、ＩＤＣ－Ｇ３０５、ＨｙｐｅｒＡｃｕｔｅ（登録商標）－腎（ＨＡＲ）免疫療法、Ｐｒｅｖｅｎａｒｌ３、ＭＡＧＥＲ－３．Ａ１、ＮＡ１７．Ａ２、ＤＣＶａｘ－Ｄｉｒｅｃｔ、潜伏膜タンパク質－２（ＬＭＰ２）負荷樹状細胞ワクチン（ＮＣＴ０２１１５１２６）、ＨＳ４１０－１０１（ＮＣＴ０２０１０２０３、Ｈｅａｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ）、ＥＡＵ ＲＦ２０１０－０１（ＮＣＴ０１４３５３５６、ＧＳＫ）、１４００３６（ＮＣＴ０２０１５１０４、Ｒｕｔｇｅｒｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、１３００１６（ＮＣＴＯ１７３０１１８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＭＶＸ－２０１１０１（ＮＣＴ０２１９３５０３、Ｍａｘｉｖａｘ ＳＡ）、ＩＴＬ－００７－ＡＴＣＲ－ＭＢＣ（ＮＣＴ０１７４１０３８、Ｉｍｍｕｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｌｉｍｉｔｅｄ）、ＣＤＲ００００６４４９２１（ＮＣＴ００９２３１４３、Ａｂｒａｍｓｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＳｕＭｏ－Ｓｅｃ－０１（ＮＣＴ００１０８８７５、Ｊｕｌｉｕｓ Ｍａｘｉｍｉｌｉａｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはＭＣＣ－１５６５１（ＮＣＴ０１１７６４７４，Ｍｅｄａｒｅｘ，Ｉｎｃ，ＢＭＳ）が挙げられる。

一部の実施形態では、本発明の抗腫瘍抗体は、免疫系の刺激から生じる副作用を緩和する薬剤（例えば、コルチコステロイド）とともに投与してもよい。

本発明の文脈で、本発明の抗腫瘍抗体と併せて投与される治療剤は、抗腫瘍抗体の投与前または抗腫瘍抗体の投与後に投与することができる。一部の実施形態では、抗腫瘍抗体は、追加の治療剤と同時に投与され得る。

以下の実施例は、例示目的のために提供され、本発明を限定することを意図するものではない。本質的に同じ結果をもたらすために変化または修正され得る様々な重大でないパラメータは当業者には容易に認識されよう。

実施例１．抗腫瘍効果を有する抗体バリアントの同定
抗ＰＤ１抗体療法と組み合わせたインビボ腫瘍モデルのスクリーニングにおいて同定された非小細胞肺癌を有する患者からの形質芽細胞を配列決定することによって、ＡＩＰ－１９２４８２として指定される初期リード抗体配列を取得した。

初期スクリーニングには、ＥＭＴ６異所性腫瘍モデルを用いた。Ｂａｌｂ／ｃマウスに、右脇腹に沿って１０^６個のＥＭＴ６細胞を皮下に注入した。系統由来の初期抗体の抗腫瘍活性は、Ｂａｌｂ／ｃマウスにおけるＥＭＴ６同系異所性乳癌モデルにおいてさらに評価した。腫瘍が平均７５～１２０ｍｍ^３に達すると、マウスを腫瘍体積（ＴＶ）に基づいて、処置群に無作為化した。試験抗体による治療及び／またはチェックポイント阻害剤による療法は、無作為化の日から開始した。別途明記しない限り、試験抗体は、腹腔内（ｉ．ｐ．）注入により、週２回、３．５週間（ＴＷ×３．５ｗ）にわたって投与した。４つの抗体のプールを、各々５ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の用量で（総抗体２０ｍｇ／ｋｇ）、週２回、３．５週間（７用量）Ｉ．ｐ．注射によって試験した。動物を、抗マウスＰＤ１抗体と併用して処置し、１０ｍｐｋで、週２回、２週間Ｉ．ｐ．投与した。また、初期リード抗体は、抗ＰＤ１と併用して、２０ｍｐｋで単独で（プールの外で）試験した。リード抗体を含む抗体プールは、抗腫瘍活性を示した（図１）。

初期リード抗体のバリアントを生成し、ＥＭＴ６腫瘍モデルで試験した（腫瘍細胞の皮下注射）。バリアントを単剤療法として試験し、上記のように、週２回、３．５週間１０ｍｐｋの用量で投与した。抗腫瘍活性を有するバリアントを同定した（図２Ａ及び２Ｂ）。

図３Ａ及び図３Ｂに、初期リード抗体及びバリアントの生存確率のデータを示す。Ｐ値を、ログランク検定によって計算した。初期のリード抗体は、５ｍｐｋ及び１０ｍｐｋの両方の用量で生存に顕著な効果を示した。バリアントのＡＩＰ－１０６０４２及びＡＩＰ－１００１９６（図３Ａ）は、顕著な効果を示し、バリアントのＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１５７３９７、及びＡＩＰ－１７１１４２（図３Ｂ）も同様であった。他のバリアントも、より低いレベルではあったが、生存確率の増加を示した（図３Ａ及び３Ｂ）。例えば、抗体ＡＩＰ－１４８３２７は、対照と比較して、４０日目で生存確率が増加した（図３Ｂ）。

図４Ａ及び４Ｂに、腫瘍体積に対するバリアントの投与の効果を示す。データは、正規化曲線上面積（Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ Ａｒｅａ Ａｂｏｖｅ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ、ＮＡＡＣ）として表される。ＮＡＡＣ値は、その腫瘍体積の曲線に基づいて、各個々の抗体について計算される。ＮＡＡＣの値は、０から１の間である。値が１に近いほど、腫瘍体積が経時的に低くなる（すなわち、治療がより効果的である）。腫瘍体積に対して顕著な効果を有するバリアント、例えば、ＡＩＰ－１０６０４２及びＡＩＰ－１００１９６（図４Ａ）、ならびにＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、及びＡＩＰ－１２２５６３（図４Ｂ）が同定された。また、他の抗体バリアントによる処置でも、少なくともある程度の腫瘍体積の減少がもたらされた。

第１世代のバリアントのスクリーニングでは、抗腫瘍活性を有するものとして同定された抗体のバリアントも生成された。上に記載のＥＭＴ６腫瘍モデルにおける単剤療法として、これらのバリアントも評価された。バリアントを、図５Ａ～５Ｄに示される用量で、週２回、３～５週間投与した。抗腫瘍効果を有するバリアントを同定した（図５Ａ～５Ｄ）。

図６Ａ及び６Ｂに、第２世代のバリアントで処置された抗体の生存率のデータを示す。Ｐ値を、ログランク検定によって計算した。生存確率の顕著な増加を示すバリアント、例えば、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１０４１８８（図６Ａ）、及びＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１８７８９３、及びＡＩＰ－１６０４７０（図６Ｂ）が同定された。

図７Ａ及び７Ｂに、ＥＭＴ６腫瘍モデルにおける腫瘍体積に対する第２世代のバリアントの投与の効果を示す。バリアントＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１４２０７９、及びＡＩＰ－１０４１８８は、５ｍｐｋの量で投与した場合、対照を有意に上回るＮＡＡＣ値を示し、また、２．５ｍｐｋでも、大部分が対照を有意に上回るＮＡＡＣ値を示した。バリアントＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１３３６４５、及びＡＩＰ－１８７８９３は、試験したすべての濃度について顕著なＮＡＡＣ値を示し、いくつかのバリアントは、対照よりも高いＮＡＡＣ値を示した。

抗ＰＤ１抗体と併用して投与した場合に、前述の分析で同定されたバリアント（ＡＩＰ－１３３６４５及びＡＩＰ－１６０４７０）のうちの２つでの処置を評価した。ＥＭＴ６腫瘍モデルを再び使用した。初期リード抗体を５及び１０ｍｐｋの用量で投与した。バリアントを、２．５及び５ｍｐｋで投与した。抗ＰＤ１抗体を１０ｍｐｋで投与した。図８に、研究設計を示す。抗体を、示された用量及び頻度で、Ｉ．ｐ．注射によって投与した。図９に、単剤療法として投与した場合の初期リード抗体及び２つのバリアントの生存分析を示す。バリアントＡＩＰ－１６０４７０及びＡＩＰ－１３３６４５の両方は、初期リード抗体に対して生存率を改善することができた。リード抗体及び２つのバリアントについての腫瘍増殖、生存確率、及び腫瘍体積に対する効果は、単剤療法として投与した場合に、それぞれ図１０、図１１、及び図１２に示される。抗体を抗ＰＤ１抗体と併用して投与した場合の腫瘍増殖、生存確率、及び腫瘍体積に対する影響を、それぞれ図１３、図１４、及び図１５に示す。

初期のリード抗体及びバリアントＡＩＰ－１６０４７０及びＡＩＰ－１３３６４５の抗腫瘍効果も、単一療法として、ＣＴ－２６大腸癌異所性マウス腫瘍モデルにおいて評価した。動物に、１０^６個のＣＴ２６腫瘍細胞を、右脇腹に沿って皮下注入した。抗体を、２０ｍｐｋの用量で、週２回、３．５週間ｉ．ｐ．注射によって投与した。腫瘍増殖、生存確率、及び腫瘍体積に対する効果を、それぞれ、図１６、図１７、及び図１８に示す。３つすべての抗体は、腫瘍増殖の減少、生存確率の向上、腫瘍体積の減少において顕著な治療効果を示した。

実施例２．抗体結合の組織学的分析
マウス及びヒトの腫瘍細胞及び隣接組織への結合も分析した。初期リード抗体及びバリアントのサブセットを、ヒトエストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳癌（ステージＩＩ）及び隣接乳房組織への結合について試験した。凍結試料を凍結切片化し、スライド上に載せ、４％のＰＦＡで軽く固定した。１０、１、及び０．３μｇ／ｍｌの一次抗体及びＩｇＧ対照（シグナル未検出）を使用してスライドをインキュベートした後、Ｃｙ５にコンジュゲートされた抗マウス二次抗体でインキュベートし、Ｈｏｅｃｈｓｔで対比染色し、水性の封入剤中でカバースリップを被せた。隣接するスライドを、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。図１９は、初期リード抗体の腫瘍及びＴＡＴへの結合を、バリアントＡＩＰ－１５７３９７及びＡＩＰ－１６５４３０の結合と比較する。バリアントＡＩＰ－１５７３９７は、腫瘍への結合に対するシグナルの顕著な増加を示した。ＴＡＴへの結合に対するシグナルも、初期リードと比較して増加したが、結合は、シグナルがＴＡＴ内で観察されないように滴定され得る。バリアントＡＩＰ－１６５４３０は、ＴＡＴへの結合が最小限の増加を有するリードと比較して、腫瘍への強化された結合を示した。アイソタイプ対照はシグナルを示さなかった（データ未記載）。

また、ヒトＥＲ陽性乳癌組織及びＴＡＴへのバリアントＡＩＰ－１０６０４２及びＡＩＰ－１００１９６の結合を、記載のように調製したスライドを使用して評価し、３０、１０及び３μｇ／ｍｌの一次抗体及びＩｇＧ対照を使用して染色した。隣接する切片を、Ｈ＆Ｅを使用して染色した。バリアントＡＩＰ－１０６０４２及びＡＩＰ－１００１９６の両方も腫瘍組織に結合したが、リードと比較すると、レベルが低かった（図２０及び２１）。試験した最高濃度でも、ＴＡＴへの結合はほとんどまたはまったく観察されなかった（データ未掲載）。

また、バリアントＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１８４４９０、及びＡＩＰ－１０４１８８の結合も、ＥＲ陽性乳腺腫瘍組織及びＴＡＴについて評価し、初期リード抗体によって示される結合と比較した。ＥＲ陽性乳腺腫瘍及びＴＡＴの切片をＨ＆Ｅで染色し、１、３、及び１０μｇ／ｍｌのリード抗体、バリアント、またはアイソタイプ対照（ＩｇＧ）を用いて免疫染色した。免疫反応性を蛍光顕微鏡で評価し、濃度にわたって画像を撮った。ＡＩＰ－１３６５３８（図２２）を除く、リード及びすべてのバリアント（ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１８４４９０、及びＡＩＰ－１０４１８８）について、陽性の免疫反応性（すなわち、ＩｇＧ対照の上のシグナル）が検出された。ＥＲ陽性乳癌コアにおける同様の蛍光強度について、抗体濃度にかかわらず画像を一致させた。ＡＩＰ－１３６５３８及びＡＩＰ－１０４１８８を除いて、試験したすべてのバリアントは、乳腺腫瘍内で、初期リード抗体で観察されたものと同様の蛍光強度を示したが、一次抗体濃度は３～１０倍低かった。腫瘍標識対ＴＡＴ結合の選択性も評価した。ＡＩＰ－１６０４７０及びＡＩＰ－１３３６４５を含むバリアントのサブセットを用いて、腫瘍対隣接組織のシグナルの比率は、リードに対して顕著に増強された。

ＥＭＴ－６腫瘍への抗体結合も評価した。１０^６個のＥＭＴ－６細胞を接種して約７日後、腫瘍試料を動物から回収した。バリアントＡＩＰ－１５７３９７、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１３６５３８、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１８４４９０、及びＡＩＰ－１０４１８８について、ＥＭＴ－６結合活性を評価した（データ未記載）。バックグラウンドの免疫反応性は、マウス組織においてやや高かった。これは、内因性Ｆｃ受容体との相互作用に起因する可能性が高い。すべてのバリアントがＥＭＴ－６腫瘍細胞への結合を示したが、バリアント間でシグナル強度の違いは明らかであった。

また、初期リード抗体（図２３Ａ）及びバリアントＡＩＰ－１３３６４５（図２３Ｂ）ならびにＡＩＰ－１６０４７０（図２３Ｃ）を、ヒトがん細胞株（異種移植片）またはマウスがん細胞株（同系）のいずれかが接種されたマウスにおいて生じる腫瘍への結合について評価した。凍結腫瘍を凍結切片化して、スライドに載せた。抗体及びアイソタイプ対照（ＩｇＧ）をＡＦ６４７にコンジュゲートし、スライドをコンジュゲートとともにインキュベートした後、Ｈｏｅｃｈｓｔで対染した。隣接する切片も、Ｈ＆Ｅを使用して染色した。バリアント抗体を使用して染色した腫瘍切片は、ヒト肺Ａ５４９細胞、ヒト膵臓ＢＸＰＣ３細胞、ヒト結腸癌Ｃｏｌｏ－２０５細胞、またはヒト前立腺癌ＰＣ３細胞から生じる腫瘍、ならびにマウス結腸癌、乳癌、肺癌、または腎臓癌の細胞株から生じる腫瘍を含むすべての腫瘍について、リードと比較して増強されたシグナルを示した。

実施例３．併用療法－組織学的分析
初期リード抗体を、実施例１に記載される投薬スケジュールを使用して、単剤療法として、及び抗ＰＤ－１抗体と併用して、ＥＭＴ－６腫瘍モデルにおいてインビボで評価した。ＰＢＳ処置、抗ＰＤ１処置、リード抗体処置、または併用療法処置のコホートからのＥＭＴ－６腫瘍を、接種後２週間及び３週間で回収し、組織学的に評価した。腫瘍切片を、Ｈ＆Ｅ及びＭａｓｓｏｎのトリクローム（トリクローム）で染色した。免疫細胞の表現型及び活性化状態を、ＣＤ４（ＣＤ４＋Ｔ細胞）、ＣＤ８（ＣＤ８＋Ｔ細胞）、ＣＤ３３５（ＮＫ細胞）、ＣＤ６８（マクロファージ）及びｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素シンターゼ）の免疫蛍光法によって、腫瘍切片で評価した。免疫細胞の浸潤は、接種後２週間（データ未掲載）及び３週間（図２４）の両方で、チェックポイント阻害剤での処理後、腫瘍において上昇した。さらに、リード抗体、またはリード抗体とチェックポイント阻害剤の組み合わせで処置されたマウス由来の腫瘍において、２週間（データ未掲載）及び３週間（図２４）の両方で、強固な浸潤が観察された。ｉＮＯＳの免疫反応性の増加は、リード処置及び併用療法処置のコホートからの腫瘍における活性な炎症誘発反応を示した。

実施例４．エクスビボ結合アッセイは、インビボ抗腫瘍活性と相関する
初期リード抗体及びバリアント抗体を、エクスビボ結合アッセイで分析し、インビボ抗腫瘍活性との相関を判定した。図２５に、エクスビボアッセイの概略図を示す。マウスに腫瘍細胞を注射し、腫瘍を約５００～６００ｍｍ^３のサイズに増殖させた。腫瘍を回収し、消化し、生きた腫瘍細胞の表面への抗体結合を、フローサイトメトリーによって分析した。結合は、実施例１に記載されるように、抗体によるインビボ処置後の腫瘍体積を表すＮＡＡＣ値と相関した。結果は、抗体のエクスビボＥＭＴ６細胞への結合がインビボの結果とほぼ相関することを示した（図２６及び図２７）。したがって、エクスビボフロー分析は、インビボ機能とほぼ相関するスクリーニングアッセイを提供し、これを使用して、抗腫瘍効果を誘発する可能性が高い抗体を同定することができる。

実施例５．標的への抗体の結合の分析
ＡＩＰ－１９２４８２が結合する腫瘍細胞上の標的を決定するために、全細胞抽出物を用いて免疫沈降（ＩＰ）を行った。^３５Ｓ標識メチオニン及びシステイン（３７℃、５％ＣＯ_２）を補充したメチオニン・システイン不含培地中で、Ａ５４９細胞を一晩インキュベートした。細胞を、放射免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）緩衝液（２５ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ ｐＨ７．６、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ－４０、１％のデオキシコール酸ナトリウム、０．１％のＳＤＳ）中で溶解した後、緩衝液（４５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＮＰ－４０、５％のグリセロールを補充した１倍のリン酸緩衝液）で５回洗浄した。ＡＩＰ－１９２４８２または対照抗体を使用したＩＰ反応を、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（商標）Ｍ－２８０ トシル活性化常磁性ビーズに架橋された抗体を使用して、一晩行った。次いで、ビーズを磁石上で回収し、４５０ｍＭのＮａＣｌ含有緩衝液で洗浄し、５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び１％のデオキシコール酸ナトリウムで溶出した。抗体に結合した放射標識抗原を、２×還元ＳＤＳ－ＰＡＧＥ試料緩衝液中に溶出し、４～２０％の変性ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで分離した。分離されたタンパク質を、ホスホイメージングオートラジオグラフィーによって可視化した。質量分析（ＭＳ）による分析のために、代謝標識されていないＡ５４９細胞を使用して溶解物を調製し、ＩＰ反応を比例的にスケールアップした。次いで、溶出物をｎａｎｏＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析（Ａｌｐｈａｌｙｓｅ及びＭＳ Ｂｉｏｗｏｒｋｓにより実施）によって評価した。

ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析（図２８）は、１５．８～１５２．８ｋＤａのサイズの範囲の多数の固有のタンパク質を同定した。多くのＲＮＡ結合タンパク質が、ＭＳ分析によって同定されたタンパク質中にあった。これらの同定されたタンパク質の多くは、ストレス顆粒中に存在することが示されている。Ｍａｒｋｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１７２，５９０－６０４，Ｊａｎｕａｒｙ ２５，２０１８、ならびにＹｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，６９，５１７－５３２（２０１８）及びＪａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６４，４８７－４９８ Ｊａｎｕａｒｙ ２８，２０１６を参照されたい。表３は、ＡＩＰ－１９２４８２によって沈降した免疫沈降複合体において同定された例示的なタンパク質を列挙している。これらの同定されたタンパク質を、次の以前に公開された分析に従って、ストレス顆粒中にも存在していることが知られているかどうかに基づいて分類する：ｉ）Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６）に記載される、ＵＳ－０２細胞における生化学的単離分析、ｉｉ）Ｍａｒｋｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８）に記載される、ＨＥＫ２９３細胞において行われるＡＰＥＸ（近接標識）分析、ｉｉｉ）Ｍａｒｋｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８）に記載される、神経前駆細胞において行われるＡＰＥＸ（近接標識）分析、及びｉｖ）Ｙｏｕｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）に記載される、ＨＥＫ２９３細胞において行われるＢｉｏＩＤ（近接標識）分析。群１タンパク質（１２タンパク質）は、公開されている４つすべての分析によって、以前にストレス顆粒で検出されたタンパク質（２０タンパク質）のリストの中にある。群２タンパク質（１２タンパク質）は、公開されている４つの分析のうちの３つによって、以前にストレス顆粒で検出されたタンパク質（３８タンパク質）のリストの中にある。群３タンパク質（２０タンパク質）は、公開されている４つの分析のうちの２つによって、以前にストレス顆粒で検出されたタンパク質のリストの中にある。群４タンパク質（６３タンパク質）は、Ｊａｉｎらによって、以前にストレス顆粒で検出されたタンパク質（１３９）のリストの中にある。

（表３）ＭＳによって同定された免疫沈降複合体中の例示的なタンパク質

上記表３に示されるように、ＡＩＰ－１９２４８２を使用した免疫沈降において同定されたタンパク質のリストと、公開された文献に従ってストレス顆粒中に存在することが知られているタンパク質のリストとの間に顕著な重なりがあった。さらに、ストレス下でＰＡＢＰＣ１が細胞内のストレス顆粒にほとんど分画されないという一般的な見解に反して（粗溶解物からストレス顆粒の免疫沈降を可能にするＷｈｅｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ １２６：１２－１７（２０１７）によれば６％）、上で示されたＰＡＢＰＣ１に結合する抗体を使用することによって、ＡＩＰ－１９２４８２は、ＰＡＢＰＣ１を含む複合体を、全細胞溶解物から首尾よく直接的に免疫沈降した。

対照の免疫沈降物と比較して、２倍以上のレベルで、または２以上のスコアで、ＡＩＰ－１９２４８２の免疫沈降物中に存在する追加のタンパク質が、ＭＳで同定された。
ＡＢＣＦ１、ＡＣＩＮ１、ＡＣＬＹ、ＡＤＡＲ、ＡＧＯ１、ＡＧＯ２、ＡＧＯ３、ＡＨＮＡＫ、ＡＴＰ２Ａ２、ＡＴＸＮ２、ＢＡＧ２、ＢＯＰ１、ＢＵＢ３、ＣＡＤ、ＣＡＳＣ３、ＣＤＣ５Ｌ、ＣＥＬＦ１、ＣＬＴＡ、ＣＮＢＰ、ＣＯＰＡ、ＣＲＮＫＬ１、ＤＡＲＳ、ＤＤＸ１７、ＤＤＸ１８、ＤＤＸ２１、ＤＤＸ５、ＤＤＸ５４、ＤＤＸ６、ＤＨＸ１５、ＤＨＸ３０、ＤＨＸ３６、ＤＨＸ５７、ＤＨＸ９、ＤＩＣＥＲ１、ＤＫＣ１、ＤＮＴＴＩＰ２、ＥＤＣ４、ＥＥＦ１Ｄ、ＥＥＦ２、ＥＦＴＵＤ２、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＥＩＦ２Ｓ１、ＥＩＦ３Ｄ、ＥＩＦ３Ｅ、ＥＩＦ３Ｉ、ＥＩＦ４Ａ３、ＥＩＦ４Ｇ１、ＥＩＦ６、ＥＬＡＶＬ１、ＥＰＲＳ、ＦＡＭ１２０Ａ、ＦＢＬ、ＦＭＲ１、ＦＴＳＪ３、ＦＵＢＰ３、ＦＵＳ、ＦＸＲ１、ＦＸＲ２、ＧＡＲ１、ＧＥＭＩＮ４、ＧＮＬ３、ＧＲＳＦ１、ＧＴＰＢＰ４、ＨＥＡＴＲ１、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ３Ａ、ＨＮＲＮＰＡ０、ＨＮＲＮＰＡ１、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１、ＨＮＲＮＰＡ３、ＨＮＲＮＰＡＢ、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＤ、ＨＮＲＮＰＤＬ、ＨＮＲＮＰＦ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＮＲＮＰＨ３、ＨＮＲＮＰＫ、ＨＮＲＮＰＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＮＲＮＰＲ、ＨＮＲＮＰＵＬ１、ＨＮＲＮＰＵＬ２、ＩＧＦ２ＢＰ１、ＩＧＦ２ＢＰ２、ＩＧＦ２ＢＰ３、ＩＬＦ２、ＩＬＦ３、ＫＡＲＳ、ＫＨＤＲＢＳ１、Ｌ１ＲＥ１、ＬＡＲＰ１、ＭＡＧＯＨＢ、ＭＡＫ１６、ＭＡＰ１Ｂ、ＭＡＴＲ３、ＭＢＮＬ１、ＭＯＶ１０、ＭＲＴＯ４、ＭＶＰ、ＭＹＢＢＰ１Ａ、ＭＹＯ１Ｂ、ＮＡＴ１０、ＮＣＬ、ＮＨＰ２、ＮＩＦＫ、ＮＫＲＦ、ＮＯＬ１１、ＮＯＬ６、ＮＯＰ２、ＮＯＰ５６、ＮＯＰ５８、ＰＡＢＰＣ１、ＰＡＢＰＣ４、ＰＣＢＰ２、ＰＤＣＤ１１、ＰＥＳ１、ＰＧＤ、ＰＬＥＣ、ＰＰＰ１ＣＢ、ＰＲＫＤＣ、ＰＲＫＲＡ、ＰＲＰＦ１９、ＰＲＰＦ４Ｂ、ＰＲＰＦ８、ＰＲＲＣ２Ｃ、ＰＴＢＰ１、ＰＴＢＰ３、ＰＵＭ１、ＰＵＲＡ、ＰＵＲＢ、ＰＷＰ１、ＰＷＰ２、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ２Ａ、ＲＡＣＫ１、ＲＡＬＹ、ＲＡＮ、ＲＢＭ１４、ＲＢＭ３４、ＲＢＭ４、ＲＢＭ４５、ＲＢＭ８Ａ、ＲＢＭＸ、ＲＣＣ２、ＲＰＬ１０Ａ、ＲＰＬ１１、ＲＰＬ１２、ＲＰＬ１３Ａ、ＲＰＬ１４、ＲＰＬ１５、ＲＰＬ１７、ＲＰＬ１８、ＲＰＬ１８Ａ、ＲＰＬ１９、ＲＰＬ２１、ＲＰＬ２２、ＲＰＬ２３、ＲＰＬ２３Ａ、ＲＰＬ２４、ＲＰＬ２６、ＲＰＬ２７、ＲＰＬ２９、ＲＰＬ３、ＲＰＬ３０、ＲＰＬ３２、ＲＰＬ３４、ＲＰＬ３５Ａ、ＲＰＬ３６、ＲＰＬ４、ＲＰＬ５、ＲＰＬ６、ＲＰＬ７、ＲＰＬ７Ａ、ＲＰＬ８、ＲＰＬＰ０、ＲＰＬＰ１、ＲＰＬＰ２、ＲＰＳ１１、ＲＰＳ１３、ＲＰＳ１７、ＲＰＳ２３、ＲＰＳ２４、ＲＰＳ２６、ＲＰＳ２７Ａ、ＲＰＳ３、ＲＰＳ３Ａ、ＲＰＳ５、ＲＰＳ６、ＲＰＳ８、ＲＰＳ９、ＲＰＳＡ、ＲＲＢＰ１、ＲＲＰ１、ＲＲＰ９、ＲＲＳ１、ＲＳＬ１Ｄ１、ＲＴＣＢ、ＲＵＶＢＬ２、ＲＹＤＥＮ、ＳＡＲＴ３、ＳＦ３Ｂ３、ＳＫＩＶ２Ｌ２、ＳＬＣ３Ａ２、ＳＮＤ１、ＳＮＲＮＰ２００、ＳＮＲＮＰ７０、ＳＮＲＰＢ、ＳＮＲＰＤ１、ＳＮＲＰＤ２、ＳＮＲＰＤ３、ＳＯＮ、ＳＲＰ６８、ＳＲＰ７２、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＲＲＭ２、ＳＲＳＦ１、ＳＲＳＦ１０、ＳＲＳＦ２、ＳＲＳＦ３、ＳＲＳＦ６、ＳＲＳＦ７、ＳＲＳＦ９、ＳＳＢ、ＳＴＡＵ１、ＳＴＡＵ２、ＳＴＲＡＰ、ＳＹＮＣＲＩＰ、ＴＡＲＢＰ２、ＴＡＲＤＢＰ、ＴＣＯＦ１、ＴＣＰ１、ＴＨＯＣ２、ＴＨＯＣ６、ＴＮＲＣ６Ａ、ＴＯＰ１、ＴＲＡ２Ａ、ＴＲＡ２Ｂ、ＴＲＩＭ２５、ＴＲＩＭ５６、ＴＴＮ、Ｕ２ＡＦ２、ＵＧＤＨ、ＵＰＦ１、ＵＴＰ１５、ＵＴＰ１８、ＵＴＰ４、ＵＴＰ６、ＷＤＲ１２、ＷＤＲ３６、ＷＤＲ４３、ＷＤＲ４６、ＷＤＲ７４、ＷＤＲ７５、ＸＡＢ２、ＸＲＣＣ５、ＸＲＮ２、ＹＢＸ１、ＹＢＸ３、ＹＴＨＤＣ２、ＺＣ３Ｈ７Ａ、ＺＣ３ＨＡＶ１、ＺＣＣＨＣ３、及びＺＮＦ３２６。

ＲＮＡがＡＩＰ－１９２４８２が結合する複合体の一部であるかどうかを試験するために、溶解物を放射標識Ａ５４９細胞から調製し、次いで漸増量のＲＮａｓｅ Ａ（０．００１～１０μｇ／ｍｌ）またはＤＮＡｓｅ Ｉ（２０μｇ／ｍｌ）で処理した。処理した溶解物を、ＡＩＰ－１９２４８２を使用するＩＰに用いた。結合したタンパク質を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、続いてオートラジオグラフィーによって分析した。結果は、ＤＮａｓｅではなく、ＲＮａｓｅによる処理で、ＲＮａｓｅの用量依存的な様式で、ＡＩＰ－１９２４８２によって免疫沈降されるタンパク質が除去されたことを示した（図２９）。この効果は、抗ＥＧＦＲ対照抗体へのＥＧＦＲの結合についてはそのような効果が観察されなかったため、ＡＩＰ－１９２４８２抗原に対して特異的であった（データ未掲載）。この結果は、ＡＩＰ－１９２４８２がその標的に結合するようにＲＮＡが寄与することを示した（図３８Ａ及び３８Ｂを参照されたい）。

追加のＭＳ分析を行って、標的の組成物を同定した。そのようなある分析では、非標識Ａ５４９細胞から調製したＲＩＰＡ溶解物を、ＡＩＰ－１９２４８２がコンジュゲートされたＭ－２８０ビーズとともにインキュベートし、次いでＤＴＳＳＰ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して架橋した。クエンチ後、溶解物をＲＮａｓｅ（１００ｎｇ／ｍＬ）で処理した。ビーズを高塩濃度の緩衝液で洗浄し、０．５Ｎの水酸化アンモニウムを使用して抗原を溶出した後、ｎａｎｏＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（ＭＳ Ｂｉｏｗｏｒｋｓ）を行った。ゲル内消化を行って、タンパク質を分析した。１つのＲＮＡ結合タンパク質であるＰＡＢＰＣ１は、すべてのＭＳランからの結果において多量に存在し、ＲＮａｓｅ処理後に濃縮された（図３０）。

ヒトＰＡＢＰＣ１－ＦＬＡＧ発現プラスミドで一過的にトランスフェクトされた２９３Ｔ細胞で、ＰＡＢＰＣ１をＣ末端ＦＬＡＧ融合として発現させ、抗ＦＬＡＧ抗体クロマトグラフィーによって精製した。精製されたＰＡＢＰＣ１を、Ｔ７プロモーターによって駆動される線状化プラスミドテンプレートのインビトロ転写を介して生成された精製ポリ（Ａ）ＲＮＡ（５６ｍｅｒ）とインキュベートした。次いで、複合体化したＰＡＢＰＣ１－ＲＮＡを、一価のＡＩＰ－１９２４８２Ｆａｂとインキュベートし、得られた複合体を、ＰＡＢＰＣ１：ＡＩＰ－１９２４８２Ｆａｂ：ＲＮＡの最終重量比が１５：１５：１で、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６ゲル濾過カラム（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で分離した。カラム溶出液のＡ_２８０吸光度及びカラム画分のＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析（図３１）は、ＡＩＰ－１９２４８２Ｆａｂ、ＰＡＢＰＣ１、及びポリ（Ａ）ＲＮＡが、個々の構成要素よりも著しく先にカラムから溶出する高分子サイズの複合体を形成することを示した。また、ＲＮａｓｅ Ａを、カラムクロマトグラフィーの前のＡＩＰ－１９２４８２インキュベーションステップに含めた。この試料については、高分子サイズの複合体は観察されなかった。

上で説明したように、ＡＩＰ－１９２４８２を使用して得られたＡ５４９細胞からの架橋ＲＮＡｓｅ処理免疫沈降物からのＭＳ結果は、免疫沈降物中のＰＡＢＰＣ１の存在を示した。ＰＡＢＰＣ３／４、ＭＯＶ１０、ＵＰＦ１、及び他のタンパク質も、免疫沈降物中に存在する成分として同定された。

実施例６．抗体によって標的化された複合体の局在及び成分を示す共焦点イメージング
抗体を用いて染色したＥＭＴ６腫瘍組織に対して免疫蛍光顕微鏡検査を行った。ＡＩＰ－１９２４８２は、ＥＭＴ６腫瘍内のＧ３ＢＰ陽性構造の亜集団と共局在することが示された。図３２Ａ～Ｄを参照されたい。画像は、について、ＡＩＰ－１９２４８２シグナルとＧ３ＢＰ（ストレス顆粒の別のマーカー）のシグナルとの間の広範な重なりを示した。この結果は、ＡＩＰ－１９２４８２に対して陽性ではない、より小さなＧ３ＢＰパンクタの存在を示す。これらのＧ３ＢＰ陽性構造のサブセット、すなわち、非常に小さい点は、ＡＩＰ－１９２４８２免疫反応性に対して陽性ではないが、構造がより異種であるより大きな凝集体では、反応性が共局在する。これは、ＡＩＰ－１９２４８２が複合体とＲＮＰと会合することを示唆している。

本明細書に開示される抗体は、共焦点顕微鏡により、細胞外に位置するタンパク質複合体を標的とすることが示された。図３３Ａ～Ｄに示されるように、ＡＩＰ－１６０４７０は、ＣＤ９反応性が検出されたところで反応した。共焦点イメージングは、ＡＩＰ－１６０４７０反応性が明らかに細胞外性であることを示し、以下に記載されるように、フローサイトメトリーデータを実証する。ヒト乳癌組織でも同様の共焦点顕微鏡実験を行い、これはまた、ＡＩＰ－１６０４７０が、細胞外に見られる多数の直径約１μｍのＣＤ９陽性の小胞と共局在することも示した。

追加の共焦点顕微鏡イメージングにより、ＡＩＰ－１６０４７０シグナルが、ＰＡＢＰＣ１及びＭＯＶ１０を含むＲＮＡ結合タンパク質と共局在し、標識が、ヒト卵巣癌組織における細胞外のパンクタ及び形質膜と一致していることも示された。

実施例７．抗体によって標的化された複合体の表面局在を示すフローサイトメトリー
ＥＭＴ６細胞を、化学療法剤であるドキソルビシン（「ＤＯＸ」）またはシスプラチン（「ＣＤＤＰ」）で１６時間処理した。ＤＯＸ及びＣＤＤＰは、両方とも、ストレス顆粒の誘導因子として知られている、Ｖｉｌａｓ－Ｂｏａｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ １２７：２５３－２６０（２０１６）、及びＭｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ４１７：３９９－４０３（２０１２）。処理された細胞を、９６ウェルプレートに播種し、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１６０４７０、またはＡＩＰ－１９５６９４（陰性対照）で染色した。次に、細胞を、Ａｌｅｘａ６４７とコンジュゲートされた二次抗体で染色し、フローサイトメーターで分析した。ＥＭＴ６細胞への抗体の結合に対応する幾何平均蛍光を、治療用細胞で使用された化学療法剤の濃度に対してプロットした（図３５Ａ～Ｂ及び図３６を参照されたい）。これらのデータは、これらの抗体が細胞の表面に結合することを示し、図３３における共焦点データを補完するもので、インビボにおけるＥＭＴ６細胞の増殖が、かかる表面反応性も誘導することを示す。この細胞外の表面局在化は、実施例４のエクスビボのフロー分析によっても実証される。

実施例８．ＡＩＰ－１６０４７０のバリアントの生成
ＡＩＰ－１９２４８２の抗体バリアントを、上に記載の実施例で評価した。親比較配列としてＡＩＰ－１６０４７０を使用して、ＣＤＲに様々な置換を導入することによって、多数の追加の抗体バリアントを生成した。バリアントを、インビトロＦｃ受容体エンゲージメントアッセイで試験した。バリアントは、個々の置換を含み、各ＣＤＲにわたって導入され、ならびにＨＣＤＲ１に最大４個の置換が導入され、ＨＣＤＲ２に最大５個の置換が導入され、ＨＣＤＲ３に最大１３個の置換が導入され、ＬＣＤＲ１に最大６個の置換が導入され、ＬＣＤＲ２に最大３個の置換が導入され、ＬＣＤＲ３に最大６個の置換が導入されたバリアントを含む。バリアントＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列の組み合わせも試験した。バリアントをインビトロ活性について試験し、サブセットを以下に記載されるインビボ抗腫瘍活性について試験した。表１Ｂ及び表２Ｂに、活性バリアントのＣＤＲ配列を提供する。

インビトロ活性
インビトロでの抗体の活性を、ＦｃＲエンゲージメントアッセイを使用して決定した。バリアントをＦｃγＲＩＩａ－Ｈ ＡＤＣＰレポーターバイオアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で試験した。このアッセイを使用して、ＦｃγＲＩＩａに特異的に結合し活性化する抗体の効力及び安定性を測定する。このアッセイは、ヒトＦｃγＲＩＩａ－Ｈ（高親和性Ｈ１３１バリアント）及びＮＦＡＴ誘導ルシフェラーゼを安定に発現するＪｕｒｋａｔ細胞を用いた。標的細胞に結合する試験抗体のＦｃ領域によるＪｕｒｋａｔエフェクター細胞へのＦｃγＲのエンゲージメント後、Ｊｕｒｋａｔ細胞でＮＦＡＴ－ＲＥ媒介性ルシフェラーゼ活性をもたらす細胞内シグナルが生成され、定量され得る。バリアントを分析するために使用されるアッセイは、以下の「詳細な方法論」の節で詳述される。

図３９に、インビトロアッセイにおいて活性なバリアントの活性を示す。図３９に示すように、バリアントは、５００ｎＭ以下のＥＣ_５０を示した場合、またはＡＩＰ－１６０４７０に対して少なくとも０．５のデルタ活性値を有する場合、活性とみなされる。ＡＩＰ－１６０４７０に対してデルタ値がゼロである抗体は、不活性であるとみなされる。活性のスコアリングは、「詳細な方法」の節で以下に記載される。

バリアントのインビボ活性
インビトロで活性であったバリアントのサブセットを選択して、ＥＭＴ６マウスモデルを使用してインビボでの抗腫瘍活性を評価した。２つのラウンドのインビボ研究を行った。第１ラウンドでは、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１６０４７０、及び１６個の他のバリアントが含まれた。第２第ラウンドでは、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１６０４７０、第１ラウンドからの反復バリアント（ＡＩＰ－１０１２３５）、及び本明細書に記載のように生成された１６の追加のバリアントが含まれた。したがって、本出願に記載されるインビボ研究には、３４個の独自の抗体が含まれ、これらの３４個の抗体のうちの３つは、両方のラウンドで試験された。図４０及び４１に、第１ラウンド及び第２ラウンドでインビボで試験されたバリアントを、それぞれ記載し、ＥＣ_５０値及びΔ活性のランク付けが含まれる。インビボでの抗腫瘍活性は、生存率、正規化曲線上面積メトリック（ＮＡＡＣ）、及び正規化増殖率メトリック（ＮＧＲＭ）を使用して評価した。ＮＡＡＣ及びＮＧＲＭはともに、Ａｔｒｅｃａで開発された。これらのアッセイの説明は、以下の「詳細な方法論」の節で提供される。方法論の節で説明されるように、インビボ活性に基づく「インビボ活性」は、生存、ＮＡＡＣ、及びＮＧＲＭの分析のうちの少なくとも１つにおけるｐ値≦０．０５によって評価された。すなわち、抗体が、生存、ＮＡＡＣ、及び／またはＮＧＲＭ（いずれか１つのみで十分）について０．０５以下のｐ値を示した場合、抗体は、「インビボ活性」とみなされる。図４２に、研究設計を示す。図４３は、第２ラウンドにおける無作為化時のコホートにわたる腫瘍体積を示すデータを提供する。図４４は、中央値生存率によってランク付けされた、第２ラウンドにおけるバリアントの抗腫瘍効果を示す。図４５は、ＮＡＡＣ効果量によってランク付けされた、第２ラウンドで最も効果的な応答を示した抗体を示す。図４６は、ＮＧＲＭ効果量によってランク付けされた、第２ラウンドで最も効果的な応答を示した抗体を示す。図４７は、第２ラウンドで最も完全奏功を誘発した抗体を示す。「完全奏効」（ＣＲ）は、３つの連続した腫瘍体積測定値（ＴＶＭ）が０ｍｍ^３として記録された（４０日目の分析）場合である。最大の完全奏功を誘発した抗体は、完全奏功として群内で最多の動物を誘発した抗体を指し、例えば、群に６匹のマウスがあり、６匹のマウスのうちの３匹がＣＲであった場合、その抗体は３ＣＲを誘発し、その数は、最高値のＣＲの数を有する抗体を示す。図４８に、第２ラウンドで最も持続的な応答を示した抗体のデータを提供する。図４８で定義される「持続奏功」（ＤＲ）は、投薬後の継続的な腫瘍退縮ウィンドウ（４０日目の分析）を表す。図４９に、抗腫瘍効果を有するバリアント抗体のサブセットのインビボ活性の概要を提供する。

インビトロＦｃγＲＩＩａアッセイにおけるインビボ活性とインビボ抗腫瘍活性との間の関係を調査して、インビトロアッセイによってインビボ活性が予測されたかどうかを判定した。インビトロＦｃ－γ受容体アッセイの結果と生体内活性との間の関係をモデル化するために、Ｒバージョン３．４．３（Ｔｈｅ Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）を使用して、線形項を有する多重ロジスティック回帰モデルを構築した。このモデルは、ＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１８６４３５、ＡＩＰ－１７２６４３、ＡＩＰ－１７２８７２、及びＡＩＰ－１１４１１１を含むデータのサブセットでトレーニングされ、これにより、インビボ活性が観察されないすべての抗体の１つの偽陽性（ＡＩＰ－１６３０３９）のみが生じる。各抗体について、ＥＣ_５０（ｎＭ）及びデルタ活性の両方を複数回にわたって正規化し、デルタ活性をＡＩＰ－１６０４７０に対して正規化し、生存、ＮＡＡＣ、及びＮＧＲＭの分析のうちの少なくとも１つにおいてｐ値が≦０．０５のインビボ活性によって評価した。その結果を図５０Ａ及び５０Ｂに示す。分析は、２つの図に示されるインビトロＥＣ_５０及び閾値ラインにわたる正規化デルタ活性を有する抗体が、概してインビボで抗腫瘍活性を示すことを予測することを示す。

操作されたＦＲ
ＡＩＰ－１６０４７０のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列もまた、異なるＩＧＨＶ遺伝子またはＩＧＬＶ遺伝子由来のフレームワーク領域を含むように操作された。フレームワーク領域は、定義されたＣＤＲ残基間の領域である。ＡＩＰ１６０４７０のＶ_ＨのＦＲ領域は、ＩＧＨＶ３－１５、ＩＭＧＴ ＩＤ Ｘ９２２１６に最も密接に対応し、ＡＩＰ１６０４７０のＶ_ＬのＦＲ領域は、ＩＧＬＶ１－４７、ＩＭＧＴ ＩＤ Ｚ７３６６３に最も密接に対応する。

ＡＩＰ－１２７７８２は、ＡＩＰ－１６０４７０のＣＤＲを有し、ＩＧＨＶ３－７２（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｘ９２２０６）のＶ_ＨＦＲ及びＩＧＬＶ１－５１（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｚ７３６６１）のＶ_ＬＦＲを有するように操作された。ＡＩＰ－１２７７８２は、インビトロエンゲージメントアッセイにおいて活性であった。また、抗腫瘍活性をインビボで評価した（以下）。この抗体もまた、ＥＭＴ６マウスモデルにおいて抗腫瘍活性を示した。

３つの追加の抗体を作製した。ＡＩＰ－１８０４２２は、ＡＩＰ－１６０４７０のＣＤＲ、ＩＧＨＶ３－７２（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｘ９２２０６）のＶ_ＨＦＲ、及び天然ＩＧＬＶ１－４７（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｚ７３６６３）のＶ_ＬＦＲを有する。ＡＩＰ－１６６７２２は、ＡＩＰ－１６０４７０のＣＤＲ、ＩＧＨＶ３－７２（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｘ９２２０６）のＶ_ＨＦＲ、及びＩＧＬＶ１－４０（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｍ９４１１６）のＶ_ＬＦＲを有する。ＡＩＰ－１９３４９０は、ＡＩＰ－１６０４７０のＣＤＲ、ＩＧＨＶ３－４９（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｍ９９４０１）のＶ_ＨＦＲ、及びＩＧＬＶ１－４０（ＩＭＧＴ ＩＤ Ｍ９４１１６）のＶ_ＬＦＲを有する。これらの抗体はすべて、インビトロエンゲージメントアッセイにおいて活性を示した。これらの抗体は、インビボでは試験されなかった。

詳細な方法論
ＥＭＴ６同系マウス腫瘍モデル、抗腫瘍活性のインビボ評価
ＥＭＴ６同系マウス腫瘍モデルを上に記載のように使用して、ＡＴＲＣ－１０１のｍＩｇＧ２ａキメラバリアントの抗腫瘍効果を評価した。利用した手順は、ＤｅＦａｌｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７：３７－４５，２０１８を改変したものである。ＥＭＴ６マウス腫瘍細胞を、細胞を２～３日ごとに継代することによって（１：１０のサブカルチャー）、培養で増殖させた。接種当日、細胞を回収し、カウントし、サプリメントを含まないウェイマス培地で５×１０^６細胞／ｍＬに希釈した。細胞生存率は、接種の直前及び直後に試験した。４～６週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに、サプリメントを含まない０．２ｍＬのウェイマス培地中の１×１０^６個のＥＭＴ６細胞を皮下注射することによって、右後脇腹にそれぞれ接種した。細胞接種の日を研究日０とした。一貫した均質な腫瘍体積を有する研究群を得るために、３０％超のオーバーエイジを含めた。マウス腫瘍は、細胞接種して約３日後に一貫して視認可能になり、触知可能になった。無作為化の前に、腫瘍体積を２～３回測定した。マウスを、ＳｔｕｄｙＬｏｇラボ動物管理ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．２３）の「一致分布」無作為化機能を使用して、研究７日目に無作為化し、均質な腫瘍体積を確保した。前潰瘍化腫瘍、不規則な形状の腫瘍、または複数の腫瘍を有するマウスは、無作為化から除外した。試験物品及びビヒクル対照を、製剤緩衝液（ダルベッコのＰＢＳ、ＤＰＢＳ）中で調製した。希釈した抗体を、滅菌、事前密封された単回用量のホウケイ酸ガラスバイアルにアリコートし、投薬まで４℃で維持した。無作為化の日から、試験物品を、マウスの体重に基づいて１０ｍＬ／ｋｇで週２回ＩＰ注射することによって、合計７用量を投薬した。すべてのマウスは、予定通りに投薬されたか、またはＥｘｐｌｏｒａ ＢｉｏＬａｂｓの動物使用プロトコルＥＢ１７－０１０－１０４に従って、既定の安楽死基準に基づいて、及びエンドポイントに準拠して研究から除外されるまで投薬された。腫瘍体積を、ＳｔｕｄｙＬｏｇラボ動物管理ソフトウェア（バージョン３．１．３９９．２３）に接続された電子ノギスを使用して、無作為化後に週２回測定した。腫瘍体積は、次の方程式を使用して自動的に計算した。
腫瘍体積（ｍｍ^３）＝長さ（ｍｍ）×幅^２（ｍｍ）×０．５
試験物品の投与後、腫瘍体積が０ｍｍ^３の３回連続測定値を有するマウスは、完全奏効（ＣＲ）を示すとみなされた。投薬ウィンドウの終了後に継続した一貫した腫瘍退縮を有するマウスは、持続奏功（ＤＲ）を示すとみなされた。

ＩＡＣＵＣプロトコルによって承認された以下のエンドポイントのうちのいずれかが観察された場合、マウスを終結させた：
腫瘍体積が２０００ｍｍ^３を超えている場合、腫瘍が正常な動物の機能（姿勢、歩行、飲食能力、呼吸など）を妨げている場合、または腫瘍が広範に潰瘍化している場合（腫瘍の面積が５０％を超えているか、または潰瘍化腫瘍が慢性疼痛を引き起こすことが実証されている）。

腫瘍体積の統計分析は、正規化曲線上面積（ＮＡＡＣ）及びＡｔｒｅｃａ，Ｉｎｃ．で開発された正規化増殖率メトリック（ＮＧＲＭ）を使用して行った。

ＮＡＡＣ（腫瘍体積曲線と２０００ｍｍ^３の腫瘍体積エンドポイントとの間の面積）を決定するために、腫瘍接種後、可能な研究３５日目までの総面積で割った。可能な総面積は、すべての動物が測定可能な腫瘍体積を有する最初の時点と、腫瘍体積が０ｍｍ^３～２０００ｍｍ^３の研究３５日目との間で決定される。ＮＡＡＣ値は、０～１である。曲線と腫瘍体積エンドポイントとの間の面積が小さい個体は、０に近いＮＡＡＣ値を有し、曲線と腫瘍体積エンドポイントとの間の面積が大きい個体は、１に近いＮＡＡＣ値を有する。

ＮＧＲＭを決定するために、まず、時間に対する対数変換された腫瘍体積について勾配を計算した後、腫瘍接種後２０日まで再スケールした。次いで、これらの傾きを０～１の値に正規化した。経時的な腫瘍体積の増加を有する個体は、０に近いＮＧＲＭ値を有し、経時的な安定または減少を有する個体は、１に近いＮＧＲＭ値を有する。

治療群と対照群の分布間の統計学的な有意差を、片側ウィルコクソン順位和検定を用いてＮＡＡＣ及びＮＧＲＭについて評価し、Ｒバージョン３．４．３（Ｔｈｅ Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）を使用してｐ値を得た。最終的な腫瘍体積が１８００ｍｍ^３に達しておらず、分析期間の８０％を通して生存しなかった動物は、ＮＡＡＣ及びＮＧＲＭの分析から除外した。

生存率の分析は、研究エンドポイントのデータを使用して行った。各群の生存曲線をカプラン・マイヤー法で推定した。一方の片側ログランク検定を使用して統計分析を行い、Ｒ バージョン ３．４．３（Ｔｈｅ Ｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）を使用して、ＰＢＳ対照に対する試験群の生存優位性を評価した。モデルは、本明細書でＡＩＰ－１９２４８２、ＡＩＰ－１７１１４２、ＡＩＰ－１６５４３０、ＡＩＰ－１８９５２６、ＡＩＰ－１２２５６３、ＡＩＰ－１５８６２３、ＡＩＰ－１５５０６６、ＡＩＰ－１６６１２０、ＡＩＰ－１３３６４５、ＡＩＰ－１８７８９３、ＡＩＰ－１４２０７９、ＡＩＰ－１６０４７０、ＡＩＰ－１０２３９６、ＡＩＰ－１５００５５、ＡＩＰ－１６７０８４、ＡＩＰ－１８５３０４、ＡＩＰ－１３４７７０、ＡＩＰ－１４１８８７、ＡＩＰ－１９６２０３、ＡＩＰ－１２８１９５、ＡＩＰ－１１６５７９、ＡＩＰ－１９２３２９、ＡＩＰ－１９７８０９、ＡＩＰ－１４２４８９、ＡＩＰ－１６７７２６、ＡＩＰ－１９９８３４、ＡＩＰ－１４３１７９、ＡＩＰ－１９５５８７、ＡＩＰ－１５３４６２、ＡＩＰ－１１５３６３、ＡＩＰ－１５１０９０、ＡＩＰ－１６８０８３、ＡＩＰ－１６１０８２、ＡＩＰ－１１４１９６、ＡＩＰ－１８９３３８、ＡＩＰ－１８３１９０、ＡＩＰ－１１０１４３、ＡＩＰ－１４７１７６、ＡＩＰ－１３４３１２、ＡＩＰ－１２８２４３、ＡＩＰ－１５６１７２、ＡＩＰ－１４７３８９、ＡＩＰ－１２４３１４、ＡＩＰ－１８５２９１、ＡＩＰ－１３５２４７、ＡＩＰ－１１３５１３、ＡＩＰ－１０２２９９、ＡＩＰ－１７９０９７、ＡＩＰ－１０９３４３、ＡＩＰ－１１９６２２、ＡＩＰ－１９１７３５、ＡＩＰ－１５７０７８、ＡＩＰ－１５３４７５、ＡＩＰ－１３３６５０、ＡＩＰ－１９０９１５、ＡＩＰ－１６７４００、ＡＩＰ－１０９７２９、ＡＩＰ－１５１７０９、ＡＩＰ－１３６６２８、ＡＩＰ－１０１６０１、ＡＩＰ－１４６８７１、ＡＩＰ－１７００５３、ＡＩＰ－１９９４８３、ＡＩＰ－１６２０４１、ＡＩＰ－１８０６７５、ＡＩＰ－１８３１３３、ＡＩＰ－１９１４７０、ＡＩＰ－１５１１６７、ＡＩＰ－１０６６３３、ＡＩＰ－１０２６２４、ＡＩＰ－１０９４８４、ＡＩＰ－１２６０８０、ＡＩＰ－１６１５７１、ＡＩＰ－１６３０３９、ＡＩＰ－１０１２３５、ＡＩＰ－１８２０６１、ＡＩＰ－１８１２４６、ＡＩＰ－１９２２１６、ＡＩＰ－１７１９１２、ＡＩＰ－１７２８７２、ＡＩＰ－１６７８３３、ＡＩＰ－１９００５１、ＡＩＰ－１４５５１８、ＡＩＰ－１６７５３３、ＡＩＰ－１１２５８０、ＡＩＰ－１４３１５５、ＡＩＰ－１１９６６４、ＡＩＰ－１９０５２６、ＡＩＰ－１１４４０３、ＡＩＰ－１５６７６０、ＡＩＰ－１０３８０３、ＡＩＰ－１９５５８８、ＡＩＰ－１４５７２２、ＡＩＰ－１７８２５１、ＡＩＰ－１１６１４２、ＡＩＰ－１８３３５０、ＡＩＰ－１２７１０８、ＡＩＰ－１２８１４７、ＡＩＰ－１０９５１０、ＡＩＰ－１０４０８６、ＡＩＰ－１４３１３２、ＡＩＰ－１７０１０５、ＡＩＰ－１６９６３６、ＡＩＰ－１５２２４３、ＡＩＰ－１３８７７６、ＡＩＰ－１０３８１７、ＡＩＰ－１３０４９１、ＡＩＰ－１８８１５５、ＡＩＰ－１６７２４６、ＡＩＰ－１０６１３９、ＡＩＰ－１９８３５１、ＡＩＰ－１５９３２６、ＡＩＰ－１９２２７５、ＡＩＰ－１９０７６１、ＡＩＰ－１６６８３２、ＡＩＰ－１４８０６２、ＡＩＰ－１２９１４５、ＡＩＰ－１１１２４０、ＡＩＰ－１５３８８８、ＡＩＰ－１３０９１５、ＡＩＰ－１０９０４８、ＡＩＰ－１７０５６９、ＡＩＰ－１５４８７３、ＡＩＰ－１５９０３７、ＡＩＰ－１８６８２６、ＡＩＰ－１５６５１４、ＡＩＰ－１５７１２２、ＡＩＰ－１７３２７６、ＡＩＰ－１５０４８５、ＡＩＰ－１６６８４７、ＡＩＰ－１２４０１３、ＡＩＰ－１２６２８５、ＡＩＰ－１６８６０５、ＡＩＰ－１９０２７４、ＡＩＰ－１３６０６０、ＡＩＰ－１８０４２２、ＡＩＰ－１６６７２２、ＡＩＰ－１２７７８２、ＡＩＰ－１８９４７３、ＡＩＰ－１９２５７１、ＡＩＰ－１１２３２８、ＡＩＰ－１２５２５８、ＡＩＰ－１５０１９９、ＡＩＰ－１２５０６２、ＡＩＰ－１７７１９３、ＡＩＰ－１１５３８８、ＡＩＰ－１０７７５９、ＡＩＰ－１７０２２１、ＡＩＰ－１４３３６９、ＡＩＰ－１８９４７５、ＡＩＰ－１０２８３３、ＡＩＰ－１５７０４５、ＡＩＰ－１７５７７５、ＡＩＰ－１５４１８１、ＡＩＰ－１２５９８４、ＡＩＰ－１６０８２９、ＡＩＰ－１８４７４４、ＡＩＰ－１２８１３６、ＡＩＰ－１８１２７３、ＡＩＰ－１５３１２５、またはＡＩＰ－１３１９７２として指定された抗体が抗腫瘍活性を有するかを予測した。

ＥＭＴ６腫瘍細胞を使用したＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイ
本明細書に記載される抗腫瘍抗体の標的は、腫瘍細胞がインビボで増殖するときに発現するが、標準培養条件下でインビトロで増殖した腫瘍細胞によって発現しない。このアッセイは、インビボ外の細胞、すなわち、インビボで同種（免疫適合性）マウスにおいて腫瘍移植片として増殖させた腫瘍細胞に対して行われ、その後、２４～４８時間以内に回収され、処理される。

このアッセイは、以下の４つの部分を有する。Ａ．インビトロでのストックＥＭＴ６マウス乳癌細胞の調製、インビボでのＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＥＭＴ６腫瘍の接種及び増殖、Ｃ．ＥＭＴ６腫瘍細胞の回収及びエクスビボ細胞バンクの調製、ＦｃγＲ２ａエンゲージメントアッセイ用のエクスビボＥＭＴ６細胞の使用。各ステップのプロトコルを以下に示す。

Ａ．インビトロでのＥＭＴ６マウス乳癌細胞の調製
１． 液体窒素からＥＭＴ６細胞のバイアルを取り出す。
２． ３７℃の水浴でほぼ完全に解凍されるまで解凍する（氷の小さな塊が残っている必要がある）。
３．５０ｍｌチューブ中の９ｍｌのＥＭＴ６細胞培養培地に、解凍した細胞懸濁液（１ｍｌ）を添加する。
４． ３００ｘｇ、室温で、５分間遠沈する。
５． 上清を吸引し、細胞を１５ｍｌのＥＭＴ６培地に再懸濁する。
６． Ｔ７５ ＴＣ処理細胞培養フラスコに、細胞懸濁液を添加する。
７． ３７℃、５％ＣＯ２の加湿インキュベーターで、細胞を増殖させる。
８． 月曜日、水曜日、及び金曜日に新鮮な培地を供給する。
９． 細胞が８０％コンフルエンスに達したら、セルを拡大培養する。
ａ．フラスコから細胞培養培地を吸引する。
ｂ．Ｃａ^２＋Ｍｇ^２＋を含まない１０ｍｌのＰＢＳで１回洗浄する。
ｃ．ＴｒｙｐＬＥ（＃１２６０４０２１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を２ｍｌ添加する。
ｄ．３７℃で５分間インキュベートする。
ｅ．フラスコを軽く叩いて細胞を剥離する（顕微鏡下で確認する）。
ｆ．皿にＮＧＭを７ｍｌ加え、穏やかに上下にピペッティングして再懸濁する。
ｇ．新しいフラスコに１：１０で分ける。
ｈ．培地を加える。穏やかに上下にピペッティングして、均質な懸濁液を作製する。
ｉ．３７℃、５％ＣＯ_２の加湿インキュベーターで、細胞を増殖させる。
１０． 細胞が８０％コンフルエンスに達したら、凍結アリコート用に回収する。
１１． 上に記載のように細胞を剥離し、５０ｍｌチューブにプールする。
１２． 細胞懸濁液を１０μｌ取り、トリパンブルーを１０μｌ添加する。
１３． ＣｏｕｎｔｅｓｓＩＩ細胞カウンター（＃ＡＭＱＡＸ１０００，Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、細胞を十分に混合し、カウントする。
細胞の生存率を計算する。
１４． ３００ｘｇ、室温で、５分間遠沈する。
１５． 純粋なＦＢＳ中に、４×１０^６細胞／ｍｌで再懸濁する。
１６． 事前に調製した２０％のＤＭＳＯを含むＦＢＳを等量添加する。（１００％ＤＭＳＯを細胞に直接添加しないこと）
１７． 上下に穏やかにピペッティングして、よく混合する。
１８． １ｍｌの細胞懸濁液（２×１０^６細胞）を凍結チューブにアリコートし、Ｍｒ Ｆｒｏｓｔｙ（５１０００００１，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中、－８０℃で凍結する。
１９． 翌日、長期保管用の液体Ｎ_２に移す。

Ｂ．インビボでのＢａｌｂ／ｃマウスにおけるＥＭＴ６腫瘍の接種及び増殖
マスターバンクからのＥＭＴ６細胞の解凍
１． 節ＡからのＥＭＴ６細胞の１バイアルを、３７℃の水浴中で解凍する。１５ｍｌコニカルチューブに細胞を移す。通常増殖培地を１０ｍｌ添加する。３００ｘｇ、室温で５分間遠心分離する。上清を吸引する。細胞ペレットを１５ｍｌのＮＧＭに再懸濁し、Ｔ７５フラスコに播種する。
２． ２日目に、細胞を、上に記載の細胞を継代するための方法を使用して、Ｔ７５からＴ２２５へ継代する。
３． ４日目に、細胞を、１：１０（週末越しの場合は１：１２）で継代する。
４． ６日目または７日目に、継代細胞を１：１０（週末越しの場合は１：１２、より大量の細胞が必要な場合はこの段階で拡大培養する）。
５． ８日目または９日目に、細胞を１０個のフラスコに拡大培養する。
６． １０日目または１１日目に、インビボ注射用に細胞を回収する。
ＥＭＴ６腫瘍の接種
Ａ．フラスコから細胞培養培地を吸引する。
Ｂ．Ｃａ^２＋Ｍｇ^２＋を含まない１０ｍｌのＰＢＳで１回洗浄する（Ｔ２２５の場合は２０ｍｌ）。
Ｃ．ＴｒｙｐＬＥ（＃１２６０４０２１，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を２ｍｌ添加する（Ｔ２２５は５ｍｌ）。
Ｄ．３７℃で５分間インキュベートする。
Ｅ．フラスコを軽く叩いて細胞を剥離する（顕微鏡下で確認する）。
Ｆ．７ｍｌ（Ｔ２２５の場合は１５ｍｌ）のＥＭＴ６培地でフラスコから細胞を洗い流す。
Ｇ．細胞をカウントし、トリパンブルーで生存率を決定する。
ａ．生存率が８５％未満の場合、進行を中止する。
Ｈ．３００×ｇで、室温で５分間遠沈する。
Ｉ．上清を吸引する。
Ｊ．細胞を、ＦＢＳ不含ウェイマス培地に再懸濁し、５×１０^６細胞／ｍＬにする。
ａ．１つのＴ２２５細胞培養フラスコで、約１８～２４×１０６個の生細胞が産生される。
Ｋ．ここ以降、細胞を氷上で保つ。
Ｌ．イソフルラン吸入を使用して、８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを麻酔する。
Ｍ．ＢＡＬＢ／ｃマウスの左脇腹を剃毛する。
Ｎ．１ｍｌシリンジと２５Ｇ針を使用して、２００ｕｌの細胞懸濁液（合計１ｘ１０６細胞）を皮下注射する。
ａ．シリンジへの細胞の逆流が見られないことを確認する。
ｂ．細胞懸濁液が注射部位から漏れないことを確認する。
Ｏ．接種を行った後、細胞数及び生存率を確認する。
ａ．１０％の範囲内（ｗｉｎｄｏｗ）である必要がある。
Ｐ．ノギスを使用して腫瘍増殖を監視する。

Ｃ．ＥＭＴ６腫瘍細胞の回収及びエクスビボ細胞バンクの調製
１． 腫瘍が５００～８００ｍｍ^３に達したら腫瘍を回収し、ノギスを使用して測定する。
２． 周囲の皮膚及び筋肉をすべて取り出す。
３． 腫瘍を、氷上の１／５００希釈（１００μｇ／ｍＬ）のプリモシンを含むＲＰＭＩ培地に移す。４．（腫瘍をプールし、体積に比例してスケールすることができる）
５． 腫瘍消化混合物を調製する（１腫瘍あたり）。
ａ．３．３ｍｌのＣａ^２＋Ｍｇ^２＋を含むＨＢＳＳ。
ｂ．３３ｕｌのコラーゲナーゼＡ（最終濃度：０．２ｍｇ／ｍｌ）。
ｃ．３３ｕｌのディスパーゼＩＩ（最終濃度：０．８ｍｇ／ｍｌ）。
ｄ．１７ｕｌのＤＮａｓｅ（最終濃度：０．０２ｍｇ／ｍｌ）。
ｅ．６．６ｕＬのプリモシン。
ｆ．混合し、０．２２ミクロンの酢酸セルロースフィルターを通して濾過して、滅菌する。
６． ＲＰＭＩから腫瘍を回収する。腫瘍を小片に切断し、１腫瘍あたり１ｍｌの消化混合物を添加する。７．キャップ付きＦＡＣＳチューブ、または１５もしくは５０ｍｌスクリューキャップチューブのいずれかの中で、連続的に１５分間回転させながら、３７℃でインキュベートする。
８． 細胞を３０秒間沈降させる。
９． １ｍｌピペットで上清を慎重に除去し、氷上で、１００μｇ／ｍＬの濃度のプリモシンを含む純粋なＦＢＳを、３ｍｌ添加する。
１０． さらに１ｍｌの消化混合物を添加し、２回繰り返す（合計３回）。
１１． （１ｍｌピペットチップの上部を切り取り、消化ステップ間の機械的解離に使用してもよい）
１２． 最後の消化後、細胞懸濁液を１ｍｌのマイクロピペットチップを通す必要がある。
１３． ＦＢＳ中に回収された細胞を、１００ミクロンのセルストレーナーを通して濾過して、新しい５０ｍｌチューブに入れる。
１４． ３００×ｇで、４℃で１０分間遠沈する。
１５． 上清を除去し、１ｍｌの純粋なＦＢＳ（１００μｇ／ｍＬのプリモシンを含む）中で細胞を再懸濁する。
１６． 細胞をカウントし、ＦＢＳで６×１０６細胞／ｍＬに調整する（１００μｇ／ｍＬのプリモシンを含む）。
ａ．デブリのため、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩまたは血球計数器での細胞計数は不正確である可能性がある。ｉ．有核細胞を１：１０００のＤｒａｑ５（ストック濃度５ｍＭ）で染色し、ＡＰＣチャネルのフローサイトメーターでカウントすることが推奨される。
ｉｉ．１：１０００でＤＡＰＩを添加すると、有核集団の生細胞のゲーティングが可能になる（紫外線レーザーが必要）。
１． １ｍＬのＰＢＳに１μｌのＤｒａｑ５（５ｍＭストック）及び１μｌのＤＡＰＩを添加して、染色液を調製する。
２． 丸底９６ウェルに４０μｌの染色液を加える。３．細胞懸濁液を１０μｌ添加し、よく混合する。
４． 暗所で、室温で５分間インキュベートする。
５． 試料をフローで分析する。
ａ．最初にＤｒａｑ５（ＡＰＣチャネル）陽性細胞に対してゲーティングする。
ｂ．Ｄｒａｑ５陽性集団内のＤＡＰＩ（ＢＶ４２１チャネル）陰性細胞を決定する。
６． フローサイトメーターで事象／μｌを測定することができる場合、細胞数を直接計算することができる（Ｃｙｔｆｌｅｘはそれを行うことができる）。
７． フローサイトメーターで事象／μｌを測定することができない場合（ほとんどのＢＤ機器のように）、細胞数を取得するためにビーズカウンティングを追加する必要がある。
ｂ．生存率は７５％超である必要がある。
１７． 細胞を、ＦＢＳ（１００μｇ／ｍＬのプリモシンを含む）で４×１０６細胞／ｍｌに再懸濁する。
１８． ２０％のＤＭＳＯ及び１００μｇ／ｍＬのプリモシンを含むＦＢＳを等量添加する。
１９． 上下にピペッティングしてよく混合する。
２０． 細胞懸濁液１ｍｌ（２×１０６細胞）を凍結チューブにアリコートし、Ｍｒ Ｆｒｏｓｔｙ中、－８０℃で凍結する。
ａ．予想される細胞数は、約１０×１０^６個／腫瘍。
２１． 翌日、長期保管用の液体窒素に移す。
ａ．１つの試料バイアルを取り、プロトコル「エクスビボ細胞の解凍」に従って解凍する。ｂ．細胞数の対照を取る。

Ｄ．エンゲージメントアッセイ用のエクスビボＥＭＴ６細胞の使用
エクスビボ細胞の解凍
１． バイアルを、３７℃の水浴中で解凍する。
２． バイアルの内容物を、５０ｍｌコニカルチューブに移す。
３． 懸濁液を渦巻くように混ぜながら、１９ｍＬのＲＰＭＩ＋２％ＦＢＳを細胞に一滴ずつ添加する。
４． ３００×ｇで、４℃で５分間遠沈する。
５． １ｍＬのＰＢＳ＋２％のＦＢＳ＋２ｍＭのＥＤＴＡに再懸濁する。
６． ３００×ｇで、４℃で５分間遠沈する。
７． ２ｍＬのアッセイ緩衝液（ＲＰＭＩ１６４０＋４％の低ＩｇＧ血清）に再懸濁する。
８． １ｍｌのアッセイ緩衝液に再懸濁する。
９． 細胞をカウントし、アッセイ緩衝液中で０．５×１０^６細胞／ｍｌに調整する
ａ．Ｃ；１６ａ節に記載されているように、細胞計数を行う。

ＦｃγＲＩＩａエンゲージメントアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａキット、＃Ｇ９９９１）
１． アッセイ緩衝液中の抗体の連続希釈液を、１．５倍過剰で調製する。
ａ．総アッセイ体積は７５ｕｌ。
ｂ．開始濃度は１０^－６Ｍ。
ｃ．６点の用量反応曲線における３重の対数希釈。
２．２５ｕｌの抗体希釈液を、白色平底９６ウェルプレートに加える。
ａ．内側６０ウェルのみを使用する。
ｂ．未使用のウェルを、７５ｕｌのアッセイ緩衝液で満たす。
３． ２５ｕｌのエクスビボ細胞を、抗体希釈液を含む各ウェルに添加する。
ａ．プレートを軽くたたいて、細胞と抗体を混合する。
４． ３７℃、５％ＣＯ２で１５分間インキュベートする。
５． ＦｃγＲＩＩａ－Ｈエフェクター細胞（０．６２ｍＬ）（Ｐｒｏｍｅｇａキット、３Ｇ９９１）のバイアルを、３７℃の水浴中で解凍する。
ａ．解凍後すぐに、バイアルを３７℃から取り出す。
６． バイアルの内容物を、５．３ｍＬのアッセイ緩衝液を含むコニカルチューブに移す。
７． チューブを４～５回反転させて混合する。
８． 細胞をカウントし、０．５×１０^６細胞／ｍｌに調整する。
ａ．通常の細胞計数器または血球計数器を使用して、細胞計数を行うことができる。
９．２５ｕｌのＦｃγＲＩＩａ－Ｈエフェクター細胞を、オプソニン化標的細胞に添加する。
ａ．Ｅ：Ｔ比は１：１。
１０． プレートを前後に軽く振って内容物を混合する（総容量７５ｕｌ）。
１１． ３７℃、５％ＣＯ２で５時間インキュベートする。
１２． ５時間後、Ｂｉｏ－Ｇｌｏ（商標）のボトルをすべて加えて、Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼ溶液を調製する。
Ｂｉｏ－Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ基質にアッセイ緩衝液を入れる（キットあたり合計１０ｍＬ）。
１３．インキュベーターからプレートを取り出す。
１４． ７５ｕｌのＢｉｏ－Ｇｌｏ（商標）混合物を各反応ウェルに添加する。
１５． 暗所で、室温で１５分間インキュベートする。
１６． 好適なプレートリーダーで、発光を測定する。
１７． 曲線をプロットし、ＥＣ５０値を計算する。

試薬及び緩衝液
ＥＭＴ６完全培地（通常増殖培地、ＮＧＭ）
ウェイマスのＭＢ７５２／１培地＋２ｍＭのＬ－グルタミン＋１５％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）＋１％のペニシリン／ストレプトマイシン
アッセイ緩衝液
ＲＰＭＩ１６４０＋４％の低ＩｇＧウシ胎仔血清（ＦＢＳ）
コラーゲナーゼＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、＃１０１０３５８６００１）
１． Ｃａ^２＋Ｍｇ^２＋含有ＨＢＳＳを添加して、５０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を作製する。
２． チューブを複数回反転させる。
３． 室温で５分間インキュベートする。
４． １．５ｍｌスナップキャップチューブにアリコートする。
５． －２０℃で、最大１ヶ月間保存する。
６． 凍結／融解サイクルを繰り返さない。
ディスパーゼＩＩ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、＃Ｄ４６９３－１Ｇ）
１． １ｇのディスパーゼＩＩを、１０ｍＭの酢酸ナトリウム
（ｐＨ７．５）及び５ｍＭの酢酸カルシウムを含む１０ｍＬの分子生物学的グレードの水を用いて再構築する。
２． チューブを複数回反転させる。
３． 室温で６０分間インキュベートする。
４． １．５ｍｌスナップキャップチューブにアリコートする。
５． ４℃で、最大１ヶ月間保存する。
ＤＮＡｓｅ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、＃４５３６２８２００１）
１． Ｃａ^２＋Ｍｇ^２＋含有ＨＢＳＳを添加して、２ｍｇ／ｍｌのストック溶液を作製する。
２． チューブを複数回反転させる。
３． 室温で５分間インキュベートする。
４． １．５ｍｌスナップキャップチューブにアリコートする。
５． －２０℃で、最大７日間保存する。
６． 凍結／融解サイクルを繰り返さない。

実施例９．がん療法のための抗体の評価－概要
以下の実施例において、がんの治療に使用するための抗体をさらに評価した。この実施例では、その抗体を、ＡＴＲＣ－１０１と称する。これは、ＡＩＰ－１６０４７０のＶ_Ｈ領域及びＶ_Ｌ領域を含む、完全ヒト免疫グロブリンＧ、サブクラス１（ＩｇＧ１）／ラムダ抗体である。重鎖及び軽鎖のアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１７２３及び１７２４に提供されている。ＡＴＲＣ－１０１は、抗体の配列バリアントであり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腺癌を有する患者から単離された形質芽Ｂ細胞由来のＩｍｍｕｎｅ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ Ｃａｐｔｕｒｅ（登録商標）（ＩＲＣ（商標））技術によって生成された抗体レパートリーにおいて発見された。試料回収時に、患者は、抗プログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）モノクローナル抗体を部分的に含む治療を受けていた。

ＡＴＲＣ－１０１の安全性プロファイルは、一連のインビトロサイトカイン放出及び組織交差反応アッセイ、ならびに同種疾患モデル（ＥＭＴ６腫瘍細胞を接種した雌ＢＡＬＢ／ｃマウス）における反復投与安全性研究で確立した。ＡＴＲＣ－１０１の潜在的な非標的関連毒性を評価するために、カニクイザルにおける非優良試験所基準（ＧＬＰ）の４週間反復投与毒性研究も実施した。

ＡＴＲＣ－１０１のための非臨床安全性パッケージの設計は、抗体の標的及び提案された作用機序の特徴を反映する。ＡＴＲＣ－１０１標的は、ＲＮＡ結合タンパク質及びポリ（Ａ）ＲＮＡを含む腫瘍関連の細胞外複合体である。ポリ（Ａ）ＲＮＡ及びＲＮＡ結合タンパク質（ポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバーなど）は、正常なヒト、アカゲザル、及びマウス組織にわたって広く発現しているが、ＡＴＲＣ－１０１は、腫瘍細胞に優先的に結合する。ＡＴＲＣ－１０１の腫瘍選択的結合は、ＮＳＣＬＣ、乳癌、ＣＲＣ、卵巣癌、及び黒色腫を含む様々なヒト腫瘍タイプで観察され、腫瘍細胞は陽性であったが、隣接組織は陽性ではなかった。腫瘍組織から抽出されたマウスＥＭＴ６腫瘍細胞への結合は、これらの細胞をインビトロで培養した場合、時間の経過とともに失われる。さらに、ヒト腫瘍組織へのＡＴＲＣ－１０１の結合は、複合体のリボヌクレアーゼ感受性成分に依存することが示された。ＡＴＲＣ－１０１は、腫瘍に隣接する正常細胞、正常なカニクイザル組織、及びほとんどの正常なマウス組織には結合しない。まとめると、これらのデータは、ＡＴＲＣ－１０１の標的は腫瘍関連であり、細胞表面の局在がインビボにおける腫瘍増殖の状況に依存することを示す。腫瘍との会合は、誤った折り畳み、誤った局在化、翻訳後修飾、及び／またはまだ特定されていない因子に基づいている可能性がある。したがって、マウス及びカニクイザルは、正常な動物組織におけるＡＴＲＣ－１０１の標的発現がないか、または非常に低いため、毒性試験に適した種ではない。

前臨床モデルにおける薬理学的評価は、ＡＴＲＣ－１０１が腫瘍細胞上で発現している標的に結合すると、自然免疫細胞とのＦｃ依存的な相互作用により、腫瘍微小環境に存在するリンパ系及び骨髄系の細胞集団の構成が、主に腫瘍形成活性及び免疫抑制活性に関連する表現型から、抗腫瘍形成活性及びより炎症促進的な活性に関連する表現型へと移行することを示す。ＡＴＲＣ－１０１は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）をインビトロで媒介していないようにみえる。利用可能なすべてのデータは、ＡＴＲＣ－１０１のその標的への結合が、任意のシグナル伝達経路を誘発または遮断しないことを示す。

ＡＴＲＣ－１０１は、正常なヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）とは結合しない。さらに、ＡＴＲＣ－１０１は、ＰＢＭＣまたは全血ベースのアッセイのいずれにおいてもインビトロでサイトカイン放出を誘導しない。したがって、ＡＴＲＣ－１０１は、ヒトにおけるサイトカイン放出を誘導するリスクが低いと考えられる。

マウスにおける前臨床有効性及び安全性試験及びカニクイザルにおける薬物動態／毒物動態試験を支援するために、高感度で特異的な液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）法を、それぞれ、マウス及びサルの血清中のＡＴＲＣ－１０１の検出用に開発した。

ＡＴＲＣ－１０１の薬物動態プロファイルは、カニクイザルにおける単回投与研究及び反復投与研究で特徴付けられた。カニクイザルに１、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで単回静脈内（ＩＶ）ボーラス投与した後、最大血清中濃度（Ｔ_ｍａｘ）の時間は、一般に、投与後０．０８３～１時間で観察された。半減期（Ｔ_１／２）は、１７７～２２５時間であった。見かけのクリアランス率（ＣＬ）及び見かけの分布容積（Ｖｄ）は、それぞれ０．１５～０．４３６ｍＬ／時間／ｋｇ及び５１．４～１１７ｍＬ／ｋｇの範囲であった。ＡＴＲＣ－１０１への全身曝露は、試験した範囲内で用量とともに増加し、その増加はほぼ用量に比例した。カニクイザルにおける４週間の反復用量ＩＶ毒性研究及び毒物動態研究では、動物は、１日目、８日目、１５日目及び２２日目にＩＶ投与によって４週間用量のＡＴＲＣ－１０１を受け、Ｔ_ｍａｘは、概して、注入開始（ＳＯＩ）後０．７５時間で観察された。末端除去相は、Ｔ_ｍａｘ後に観察された濃度が比較的持続していたため、どの動物についても特徴付けることができなかった。全身曝露は、試験した範囲内で用量とともに増加し、その増加はほぼ用量に比例した。暴露において、性別関連の顕著な差異はなかった。反復投与後、２２日目の全身曝露は、１日目と比較して概して高く、個々の蓄積比は１．６４～２．１７の範囲であった。

ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系乳癌モデルにおいて、ＡＴＲＣ－１０１及びＭＦＣ－０４２キメラ（ＡＴＲＣ－１０１の同一のヒトＦｖ領域を有するが、マウスＩｇＧ２ａのＦｃ領域とともに発現される。ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａとも称される）の安全性を評価した。この研究では、死亡率／瀕死率、臨床徴候、体重、臨床病理学（血液学及び臨床化学）、血清サイトカイン評価、血清中試験物品濃度、肉眼剖検所見、臓器重量、及び組織病理学的検査（担腫瘍動物における９つの臓器と腫瘍組織）の安全性パラメータを評価した。０、０．１、０．３、１、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＭＦＣ－０４２、または０、１、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＡＴＲＣ－１０１の、ナイーブ及びＥＭＴ６同系乳癌担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスへの腹腔内（ＩＰ）反復投与は、十分に耐容性があり、調べたパラメータのいずれにおいても、毒性学的に有意な効果は観察されなかった。これらの安全性評価結果に基づいて、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は、ナイーブ及びＥＭＴ６同系乳癌担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてＭＦＣ－０４２及びＡＴＲＣ－１０１について３０ｍｇ／ｋｇであるとみなされた。

カニクイザルにおける非ＧＬＰ４週間毒性研究を実施し、ＡＴＲＣ－１０１の潜在的な非標的関連毒性を評価した。この研究では、次のパラメータを評価した：死亡率／瀕死率、臨床徴候、定性的食物摂取量、体重、臨床病理学（血液学、臨床化学、及び尿検査）、サイトカイン、ＴＫパラメータ、臓器重量、肉眼検査及び顕微鏡検査（脳、心臓、肺、肝臓、腎臓、及び膵臓を含む２０の臓器／組織）。週１回、４週間にわたる静脈内（ＩＶ）注入によるＡＴＲＣ－１０１の投与は、投与されたすべての用量レベルでカニクイザルにおいて十分に耐容性であった：１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ／週。ＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇ／週とみなされ、関連する最大観察濃度（Ｃ_ｍａｘ）値は、雄で２４１０μｇ／ｍＬ、雌で２６９０μｇ／ｍＬであり、濃度時間曲線下面積は、時間ゼロから最終測定時（ＡＵＣ_０－ｔ）値は、雄で１８５０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、雌で１８６０００μｇ・ｈｒ／ｍＬであり、２２日目（５２８日目）に観察された。

ＡＴＲＣ－１０１及びキメラＡＴＲＣ－１０１バリアントは、いくつかの同系マウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示す。ＡＴＲＣ－１０１の抗腫瘍活性は、ＰＤ－１阻害剤との併用で強化される。

カニクイザルにおける１００ｍｇ／ｋｇまでの用量（濃度：カニクイザルで、２０ｍｇ／ｍＬ）での反復投与後（週１回、合計４回の投与）、ＡＴＲＣ－１０１注射部位の刺激性または局所耐容性の問題の臨床的証拠はなかった。

正常ヒト組織におけるＧＬＰ組織交差反応性研究では、いくつかのヒト組織でＡＴＲＣ－１０１による染色が観察された。しかしながら、本質的に、ほとんどすべての染色が細胞質であり、したがって、ＡＴＲＣ－１０１が細胞膜を横断する、または細胞質の構成要素と直接相互作用する可能性が低いため、毒性学的懸念とは考えられない。

ＡＴＲＣ－１０１の薬理学的評価は、研究目標及び利用可能な動物モデル／アッセイに基づいて、臨床候補のＡＴＲＣ－１０１、ならびにヒトまたはマウスＦｃ領域で発現されるＡＴＲＣ－１０１の配列バリアントを使用して実施した。図５１に、ＡＴＲＣ－１０１と配列バリアントとの関係の概要を示す。

以下の実施例は、上で要約された研究のさらなる詳細を提供する。

実施例１０．腫瘍組織及び細胞株におけるＡＴＲＣ－１０１標的発現
発色性ＩＨＣ、免疫蛍光顕微鏡法、及びフローサイトメトリーを使用して、（ｉ）複数のヒト腫瘍組織、（ｉｉ）マウス腫瘍組織、及び（ｉｉｉ）ヒト及びマウス腫瘍細胞株におけるＡＴＲＣ－１０１標的発現を評価した（本明細書では、結合抗体に対する反応性によって定義される）。

様々なヒト腫瘍の分析において、ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａは、ＣＲＣ、ＴＮＢＣ、及び黒色腫腫瘍組織に非常に選択的に結合するが、隣接組織には結合しない（図５２）。

標的結合の優位性を、ヒト腫瘍コアのセットにわたって評価した。試料は、染色が陰性またはかすかである場合は非反応性として、中等度、陽性、または強い場合は反応性としてスコア化した。ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの標的結合は、ＮＳＣＬＣ（６５％）、乳癌（６５％）、ＣＲＣ（５７％）、及び卵巣癌（５８％）について試験した腫瘍コアの５０％超に存在した。黒色腫は、４３％の反応性を示した。肝臓癌は、１９％の反応性を示した。反応性コアの割合において、がんサブタイプ特異的な差異が観察された。

これらの研究は、ＡＴＲＣ－１０１の標的が、ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、ＴＮＢＣ、黒色腫、及び卵巣癌を含むいくつかのヒト腫瘍組織において高度に発現されていたことを示した。研究データは、ＡＴＲＣ－１０１の標的が腫瘍関連であり、細胞表面の局在が腫瘍増殖の状況に依存することを示す。

免疫蛍光を使用して、ＲＮＡのヌクレアーゼ消化が、ヒトエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳癌に結合するキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａに影響を及ぼしたかどうかを評価した。ＲＮａｓｅ Ａ及びＲＮａｓｅ Ｈによる新鮮な凍結組織切片の前処理で、キメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａのヒトＥＲ＋乳癌への結合が、濃度依存性の様式で抑止された（図５３）。対照的に、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮａｓｅ）Ｉ前処理では、結合が抑止されなかった。このデータは、免疫蛍光によって評価されるＡＴＲＣ－１０１標的発現が標的のＲＮａｓｅ感受性成分に依存することを示す。

同系ＢＡＬＢ／ｃマウスで増殖させたマウスＥＭＴ６腫瘍細胞において、ＡＴＲＣ－１０１標的の発現を評価した。キメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａは、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系腫瘍コアに結合したが、隣接組織には結合しなかった。

ＡＴＲＣ－１０１標的の表面発現は、マウス及びヒト由来の腫瘍細胞株に対するフローサイトメトリーによっても評価された。マウスのエクスビボＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系腫瘍細胞に結合したキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａは、解離し、すぐに染色した。マウスのエクスビボＥＭＴ６細胞を、その後、染色する前に２日間以上インビトロで培養した場合、結合は検出されなかった。染色前にマウスＥＭＴ６細胞株をインビトロのみで増殖させ、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて皮下移植片として増殖させなかった場合、結合は観察されなかった。また、染色前にマウスの皮下移植片として増殖させたエクスビボＲｅｎｃａ、ＣＴ２６、及びＬＬＣ１腫瘍細胞への表面結合が観察された。インビトロで増殖させた２１種類のヒト腫瘍細胞株については、表面結合は観察されなかった。

まとめると、ＩＨＣ、免疫蛍光、及びフローサイトメトリーからの観察により、ＡＴＲＣ－１０１の標的は、ＲＮＡを含む腫瘍関連複合体であり、この複合体の発現及びその表面局在が、腫瘍細胞の増殖方法に依存することを示す。

実施例１１．正常ヒト、カニクイザル及びマウス組織ならびに正常ヒト血液細胞におけるＡＴＲＣ－１０１標的の発現
発色性ＩＨＣ及び免疫蛍光を使用して、（ｉ）正常なヒト組織、（ｉｉ）正常なカニクイザル組織、及び（ｉｉｉ）正常なマウス組織におけるＡＴＲＣ－１０１標的の発現を評価した（本明細書では結合抗体に対する反応性によって定義される）。

ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの特異的結合を、３０種類の正常なヒト組織型（ＦＤＡ８０８Ｊ－１及びＦＤＡ８０８Ｊ－２）を表す２つのホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織マイクロアレイにおける免疫蛍光によって評価した。キメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａを使用して、非特異的相互作用を最小限に抑えた。腫瘍選択的結合は、陽性対照として含めたヒト腺癌において観察された（図５４Ａ）。

ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ免疫反応性を、９０コアの正常組織で観察した。胃と小脳のみが、アイソタイプ対照と比べてびまん性で非決定的なシグナルを示し、各々、自己溶解の兆候がある３つのコアのうちの１つであった。舌（頭頸部唾液腺）の漿液性腺房腺上皮でかすかな不均一なシグナルが検出され、非特異的結合の可能性が高まった。ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａとは対照的に、ＰＡＢＰＣ－１に対して産生された市販のポリクローナル抗体は、腫瘍組織及び正常組織の両方に対して免疫反応性を示した（図５４Ａ及び５４Ｂ）。別の分析では、腫瘍選択的結合は、大腸癌及び正常なヒト肝臓、腎臓、胃、心臓、膵臓、及び肺組織のＩＨＣ評価によっても観察された。

ＡＴＲＣ－１０１の潜在的な種間交差反応性を、非ＧＬＰ研究で、正常なカニクイザル及びマウス組織において評価した。この評価に使用されたＡＴＲＣ－１０１抗体の濃度は、陽性対照であるマウスＥＭＴ６腫瘍内の生きた悪性細胞を優先的及び識別可能に標識し、隣接する皮膚または間質を標識しないことを示した。１５種類の臓器タイプを表す新鮮な凍結された正常なカニクイザル組織では、アイソタイプ対照に対する決定的な染色は、これらの条件下では検出されなかった。３０種類の異なる臓器タイプを表す新鮮な凍結された正常なマウス組織では、ほとんどが、決定的な反応性を示さなかった。マウスの口腔、胃、小腸、及び脾臓において、微弱から最小の染色が観察された。

キメラ親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ及びキメラ抗体ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの正常なヒトＰＢＭＣ調製物への結合は、エクスビボＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系腫瘍細胞への結合が観察された濃度では、フローサイトメトリーによって観察されなかった。

実施例１２．ＡＴＲＣ－１０１及びＡＴＲＣ－１０１バリアント結合親和性及びインビトロ活性
上で説明したように、ＡＴＲＣ－１０１のインビトロ活性を、標的及びエフェクターの二重エンゲージメントアッセイで評価した。このアッセイは、ルシフェラーゼレポーターを担持する操作Ｊｕｒｋａｔ細胞及びエクスビボＥＭＴ６腫瘍細胞（凍結ストック由来）を使用して、ＦｖとＦｃの二重エンゲージメントを検出する。ＦｃγＲＩＩａ－Ｈレポーター遺伝子は、ＥＭＴ６エクスビボ細胞及びＡＴＲＣ－１０１タンパク質の存在下で活性化され、ルシフェラーゼの発現がもたらされる。レポーター遺伝子の活性は、Ｂｉｏ－Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムによって決定される。

このアッセイでは、ＡＴＲＣ－１０１は、６７．８±３７ｎＭの半最大有効濃度（ＥＣ_５０）で、ルシフェラーゼの発現を誘導した。検出可能なレベルのＡＴＲＣ－１０１標的を発現しない培養ＥＭＴ６細胞を使用してアッセイを行ったところ、ルシフェラーゼシグナルは検出されなかった。同様に、Ｎ２９７Ａ変異を有し、したがってＦｃエフェクター機能を欠くＡＴＲＣ－１０１の非グリコシル化Ｆｃバリアントも、このアッセイで、ルシフェラーゼシグナルを誘導しなかった。これらのデータは、標的及びエフェクター二重エンゲージメントアッセイにおけるＡＴＲＣ－１０１の活性には、Ｆｖ領域への標的結合とＦｃ領域によるＦｃγＲ２ａ会合の両方が必要であることを示す。

標的とエフェクターの二重エンゲージメントアッセイにおけるインビトロ効力は、ＡＴＲＣ－１０１（ＡＩＰ－１６０４７０－ｈＩｇＧ１）が最大であり、続いて配列最適化バリアントのＡＩＰ－１３３６４５－ｈＩｇＧ１、次いで親抗体のＡＩＰ－１９２４８２－ｈＩｇＧ１となった。同様に、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおけるインビボ効力は、ＡＴＲＣ－１０１（ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ）のキメラバリアントが最大であり、ＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇＧ２ａのキメラバリアントがそれ続き、親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａのキメラバリアントは最小の抗腫瘍効果を示した。

ＡＤＣＣまたはＣＤＣがＡＴＲＣ－１０１の作用機序に寄与するかどうかを評価するために、インビトロのＡＤＣＣ及びＣＤＣアッセイを行った。ＡＤＣＣアッセイは、エフェクター細胞として、ＣＤ１６がトランスフェクトされたＮＫ９２細胞株を使用し、標的細胞として、標的を発現する腫瘍由来のエクスビボＥＭＴ６細胞、または標的を発現しない培養ＥＭＴ６細胞のいずれかを使用した。このアッセイにおいて、キメラ抗体であるＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａは、マウスエクスビボＥＭＴ６細胞、エクスビボＲｅｎｃａ細胞、またはエクスビボＬＬＣ１細胞の細胞死滅活性を示さなかったが、陽性対照抗体であるＡＩＰ－１７１１２５－ｍＩｇＧ２ａは、様々な標的細胞の死滅を実証した。

同様に、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａは、ウサギ血清を補体源として使用し、腫瘍由来エクスビボＥＭＴ６細胞を標的細胞として使用したＣＤＣアッセイにおいて、ＣＤＣ活性を示さなかった。これらのデータは、ＡＴＲＣ－１０１がＡＤＣＣまたはＣＤＣの機構のいずれも介して作用しないように見えることを示す。

ヒト末梢血単核細胞及び全血インビトロアッセイにおけるＡＴＲＣ－１０１によって誘導されるサイトカイン放出の評価
モノクローナル抗体による免疫細胞の全身活性化は、サイトカイン放出症候群をもたらし得る。固定化抗体及びヒトＰＢＭＣを使用したインビトロサイトカイン放出アッセイ（ＣＲＡ）は、患者におけるサイトカイン放出症候群を予測することが示されている。サイトカインの放出をインビトロで誘導するＡＴＲＣ－１０１の能力は、ＣＲＡのヒトＰＢＭＣ及び全血バージョンを使用して、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｏｒｔｉｓｈｅａｄ，ＵＫ）で評価された。

ＣＲＡのＰＢＭＣバージョンでは、ＡＴＲＣ－１０１がサイトカイン放出を誘導する能力を、複数の健常なヒトドナーから得られたＰＢＭＣに対して評価した。このアッセイ形式は、１μｇ／ウェルで固定化された被験試料及び対照試料を使用し、治療用モノクローナル抗体であるＴＧＮ１４１２の第Ｉ相臨床試験中に観察されたものと同様のサイトカインストーム応答を予測することができると考えられる。ＰＢＭＣのＣＲＡでは、陽性対照として、抗ＣＤ２８クローン２８．１（Ａｎｃｅｌｌ Ｃｏｒｐ．，Ｂａｙｐｏｒｔ，ＭＮ，ＵＳＡ）及びムロモナブ抗ＣＤ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３）を使用した。陰性対照として、ヒトＩｇＧ１（ｈＩｇＧ１）アイソタイプ抗体（β－ガラクトシダーゼを標的とする）、製剤緩衝液、及びダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）を含めた。

ＣＲＡの全血バージョンでは、ＡＴＲＣ－１０１がサイトカイン放出を引き起こす能力を、複数の健康なヒトドナーからの全血に対して評価した。このアッセイ形式は、溶液中１．１ｎＭの濃度の試験物品を使用する。抗ＣＤ２８及びアレムツズマブ（抗ＣＤ５２）を陽性対照として使用し、ｈＩｇＧ１アイソタイプ抗体、製剤緩衝液、及びＤＰＢＳを、このアッセイ形式における陰性対照として含めた。

ＣＲＡのＰＢＭＣ及び全血バージョンの両方において、ＡＴＲＣ－１０１で観察されたサイトカイン放出は、ｈＩｇＧ１アイソタイプ対照で観察されたサイトカイン放出と同等であった。ＡＴＲＣ－１０１に関連するサイトカイン放出は、関連する陽性対照抗体による刺激に応答して観察されたものよりも、概して有意に低かった。これらのデータに基づいて、ＡＴＲＣ－１０１は、ヒトにおけるサイトカイン放出を誘発するリスクが低い。

実施例１３．インビボ薬理学
ＡＴＲＣ－１０１は、インビトロで転写されたＲＮＡを含むインビトロ再構築複合体に結合し、（ｉ）ヒト／非ヒト組換え霊長類のＰＡＢＰＣ－１、または（ｉｉ）組換えマウスＰＡＢＰＣ－１に同等の親和性で結合し、ヒト及びマウスの両方からの腫瘍コアに結合することが示された。したがって、同系マウスモデルにおけるＡＴＲＣ－１０１のインビボ薬理学的評価を、臨床候補であるＡＴＲＣ－１０１、ならびにヒトまたはマウスのＦｃ領域を用いて発現されたＡＴＲＣ－１０１の配列バリアントを使用して実施した。ｈＩｇＧ１がマウスのＦｃγ受容体に対して低減された親和性を有するため、マウスキメラバリアントは、同系マウスモデルにおいてｈＩｇＧ１よりも高い抗腫瘍効果を有することが予想される。

同系ＥＭＴ６乳癌モデルにおけるＭＦＣ－０４２及びＡＴＲＣ－１０１の前臨床有効性及び安全性評価（研究ＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０１及びＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０２）
この研究の目的は、ナイーブ及びＥＭＴ６同系乳癌担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスに投与されるＭＦＣ－０４２（ＡＴＲＣ－１０１の同一のヒトＦｖ領域を有するが、マウスＩｇＧ２ａのＦｃ領域とともに発現される。ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａとも称される）及びＡＴＲＣ－１０１の前臨床有効性及び安全性エンドポイントを評価することであった。本研究は、２つのパートから構成され、ＭＦＣ－０４２（パートＡ、ＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０１）及びＡＴＲＣ－１０１（パートＢ、ＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０２）の評価と同時に実施された。

本研究のパートＡでは、確立された皮下ＥＭＴ６腫瘍（群平均腫瘍体積（ＭＴＶ）＝１１２～１１３ｍｍ^３）を有する７群の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（１５匹／群）に、０（ビヒクル）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇのＭＦＣ－０４２を、１日目、４日目、８日目、１１日目、及び１５日目に腹腔内（ＩＰ）注射することによって投薬した。２群の非担腫瘍（ナイーブ）マウス（１５匹／群）を、同じ用量レジメンで、ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇのＭＦＣ－０４２で処置した。動物は１６日目に剖検のために安楽死させた。

本研究のパートＢでは、確立された皮下ＥＭＴ６腫瘍（群ＭＴＶ＝１０８ｍｍ^３）を有する４群の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（１５匹／群）に、０ｍｇ／ｋｇ（ビヒクル）、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、１日目、４日目、８日目、１１日目、及び１５日目にＩＰ注射することによって投薬した。２群のナイーブマウス（１５匹／群）を、同じ用量レジメンでビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１で処置した。動物は１６日目に剖検のために安楽死させた。

この研究では、次のパラメータ及びエンドポイントを評価した：死亡率／瀕死率、臨床徴候、体重、全体的有効性評価、臨床病理学的パラメータ（血液学的及び臨床化学的）、血清サイトカイン評価、血清中試験物品濃度、全身剖検所見、臓器重量、及び顕微鏡検査（担腫瘍動物における９つの臓器及び腫瘍組織）を評価した。全体的な有効性は、ＭＴＶの処置群と対照群との間のパーセント差として定義される腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）に基づいて決定し、１５日目（パートＡ）または１４日目（パートＢ）に評価した。

ＭＦＣ－０４２及びＡＴＲＣ－１０１の、ナイーブ及びＥＭＴ６乳癌担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスへの反復用量ＩＰ投与は、最大３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで十分に耐容性であった。

パートＡ（図５５Ａ）では、群１（ビヒクル対照）のＭＴＶは、１５日目に７８７ｍｍ^３に達し、個々の腫瘍体積は、２８８～１３５２ｍｍ^３の範囲であった。比較として、より低い用量のＭＦＣ－０４２処置群（群２～４）は、０．１、０．３、及び１ｍｇ／ｋｇのＭＦＣ－０４２を受けた処置群について、それぞれ、ＭＴＶが７１９、８４７、及び７２６ｍｍ^３であり（９、－８、及び８％のＴＧＩに相当する）、ビヒクル対照群または互いに統計的に差異はなかった（マンホイットニＵ検定を使用してｐ＞０．０５）。より高い用量のＭＦＣ－０４２（３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＴＶを、それぞれ２２１（７２％ＴＧＩ）、９２（８８％ＴＧＩ）、及び１９６ｍｍ^３（７５％ＴＧＩ）に減少させ、群１とは有意に異なっていた（３ｍｇ／ｋｇではｐ＜０．０１、１０及び３０ｍｇ／ｋｇではｐ＜０．００１）。特に、３つの高用量はすべて、医薬品開発業務受託機関によって考慮された潜在的な治療活性を示す６０％の閾値をはるかに上回るＴＧＩを達成した。最小の抗腫瘍活性は、３ｍｇ／ｋｇで観察され、血清濃度は、１６．６～２０．３μｇ／ｍＬの範囲であった。最大の抗腫瘍活性は、１０ｍｇ／ｋｇで観察され、測定された血清濃度は、１日目の投与後６時間で２１．９～８７．５μｇ／ｍＬの範囲であった。微視的には、３ｍｇ／ｋｇ以上のＭＦＣ－０４２で処置されたマウスの腫瘍は、壊死面積が小さく、時に壊死の中心領域を欠き、しばしば混合細胞性炎症を伴った（１０ｍｇ／ｋｇ以上）。腫瘍塞栓は、１０ｍｇ／ｋｇ以上のＭＦＣ－０４２が投与されたマウスの肺では観察されなかった。

パートＢ（図５５Ｂ）では、群１（ビヒクル対照）のＭＴＶは、１４日目に４８６ｍｍ^３に達し、個々の腫瘍体積は、２２１～９３６ｍｍ^３の範囲であった。比較として、１ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１による処置（群２）は、ＭＴＶが５５０ｍｍ^３である（－１３％ＴＧＩに相当する）ビヒクル対照は、統計的な差がなかった（ｐ＞０．０５）。対照的に、より高い用量のＡＴＲＣ－１０１（１０及び３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＭＴＶをそれぞれ２５６ｍｍ^３（４７％ＴＧＩ）及び７５ｍｍ^３（８５％ＴＧＩ）に減少させ、群１とは有意に異なっていた（１０ｍｇ／ｋｇではｐ＜０．０１、３０ｍｇ／ｋｇではｐ＜０．００１）。特に、３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１は、最高測定血清中濃度が２９５μｇ／ｍＬであり、潜在的な治療活性を示す６０％のＴＧＩ閾値を超えた。ＡＴＲＣ－１０１が、マウスＦｃγ受容体に対する親和性が減少した完全ヒト抗体であることを考慮すると、ＭＦＣ－０４２と比較して、ＡＴＲＣ－１０１の効力が低いことが予想される。微視的には、３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１で処置されたマウスの腫瘍は、壊死面積が小さく、時に壊死の中心領域を欠き、有糸分裂速度が遅かった。さらに、ＡＴＲＣ－１０１で処置されたマウスの肺では、腫瘍塞栓は観察されなかった。

要約すると、ＭＦＣ－０４２（３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇ）またはＡＴＲＣ－１０１（１０ｍｇ／ｋｇ、及び３０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける同系ＥＭＴ６乳癌腫瘍の増殖を有意に阻害した。すべての治療は、十分に耐容性であった。

同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１バリアントの有効性
キメラＡＴＲＣ－１０１バリアントの抗腫瘍効果は、ＥＭＴ６、ＣＴ２６、及びＥ０７１１の同種腫瘍モデルにおいて評価され、それらのチェックポイント阻害剤療法に対する実証された応答性に基づいて選択された。これらの研究は、マウスキメラバリアントを使用して行った。これは、マウスＦｃ領域とともに発現されるヒトＦｖ領域を保有し、インビボでのマウスＦｃガンマ受容体との最適な相互作用を可能する。

ＥＭＴ６同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１バリアント単独またはＰＤ－１遮断剤との併用の有効性
４つの試験を行って、ＥＭＴ６同系マウス乳癌モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１のｍＩｇＧ２ａキメラバリアントの抗腫瘍効果を評価した。３つの試験すべてにおいて、ＢＡＬＢ／ｃマウスに、０日目、１×１０^６個のＥＭＴ６マウス乳癌細胞を皮下接種し、腫瘍が確立されたときに試験物品の投与を開始した。異なる治療群からの腫瘍体積間の統計的比較は、ＮＡＡＣパラメータ及びＡｔｒｅｃａ，Ｉｎｃ．で開発された正規化増殖率メトリック（ＮＧＲＭ）パラメータのウィルコクソン順位和検定によって実施した。

１つの研究（研究ＥＦＦ－０１０）では、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルを使用して、ＡＩＰ－１９２４８２アイソタイプバリアント投与後の抗腫瘍効果に対するＦｃエフェクター機能の影響を評価した。親抗体ＡＩＰ－１９２４８２を、Ｆｃエフェクター能力のあるｍＩｇＧ２ａ（ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ）、Ｆｃエフェクター変異非Ｎ－グリコシル化ｍＩｇＧ２ａ（ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ－Ｎ２９７Ａ）、またはｍＩｇＧ２ａと比較して、弱いＦｃエフェクター機能を有するマウス免疫グロブリンＧ、サブクラス１（ｍＩｇＧ１、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ１）もしくはマウス免疫グロブリンＧ、サブクラス３（ｍＩｇＧ３、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ３）として発現した。

この研究では、１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの投与は、ビヒクル対照と比較して有意な抗腫瘍効果をもたらし（ｐ＜０．０００１、ＮＡＡＣまたはＮＧＲＭの片側ウィルコクソン順位和検定に基づく）、２０匹のマウスのうちの１５匹で完全な腫瘍退縮（ＣＲ）が観察された（図５６）。ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ－Ｎ２９７Ａバリアントの投与後、有意な抗腫瘍効果は観察されなかったが、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ１及びＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ３は、幾分の抗腫瘍活性を示した（それぞれ、ｐ＜０．００１及びｐ＝０．０１、ＮＡＡＣのウィルコクソン順位和検定に基づく）。これらの結果は、Ｆｃエフェクター機能が、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおいて、キメラ親ＡＩＰ－１９２４８２の抗腫瘍活性に関連し、それに必要であることを示す。

別の研究（研究ＥＦＦ－０１６）では、確立された皮下ＥＭＴ６腫瘍（群平均腫瘍体積が１５６ｍｍ^３）を有する７群のマウスを、研究６日目、１群あたり２０匹のマウスの処置群に無作為化した。マウスに、（ｉ）１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、（ｉｉ）５ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、（ｉｉｉ）５ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇＧ２ａ、（ｉｖ）２．５ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇＧ２ａ、（ｖ）５ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ、または（ｖｉ）２．５ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａを、７、１０、１４、１７、２１、２４、及び２７日目にＩＰ投与した。ビヒクル対照動物に、ダルベッコＰＢＳ（ＤＰＢＳ）を投与した。

メトリックＮＡＡＣ及びＮＧＲＭ分析によって、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、ＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇＧ２ａ、またはＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの投与は、ビヒクル対照群と比較して、各試験用量レベルでの腫瘍体積の有意な減少をもたらした（図５７）。５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇＧ２ａ及びＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの両方は、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａよりも有意に高い抗腫瘍効果を有した（ｐ＜０．０５、両方の比較についてＮＡＡＣ及びＮＧＲＭ分析による）。ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの場合、ビヒクル対照の投与と比較して、５ｍｇ／ｋｇで最大の効果量（抗腫瘍効果を示す）が観察された。［

各用量レベルでのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、ＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇＧ２ａ、またはＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの投与は、ビヒクル投与と比較して、有意な延命効果をもたらし（すべての試験物品及び用量レベルでｐ＜０．００１）、中央値生存期間が、ビヒクル対照群に対して遅延した。

この研究では、すべてのｍＩｇＧ２ａキメラＡＴＲＣ－１０１バリアントが抗腫瘍効果を示し、ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ（キメラバージョンのＡＴＲＣ－１０１）で最大の効果量が観察された。

研究ＥＦＦ－００４では、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルを使用して、単独でまたは１０ｍｇ／ｋｇ抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体（クローンＲＭＰ１－１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ）と併用して投与した場合の、２０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの腫瘍体積及び生存率に対する影響を評価した。この研究では、２０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを、単独でまたは抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用して投与した場合、有意な抗腫瘍活性を示したが、抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体は、単剤療法として投与した場合、抗腫瘍効果を示さなかった。

この研究では、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ単独の投与、及びＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用した投与は、それぞれ、１６匹中１１匹及び１５匹中１３匹のマウスでＣＲをもたらす。ＣＲを有する動物を、最後の処置の２４日後である５１日目に再負荷した。ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ単独または抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用して投与した後、ＣＲを有した２４匹のマウスのうちの２０匹は、再負荷後に腫瘍がないままであり、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａが免疫記憶を誘導することができることを示す。

研究ＥＦＦ－０２０において、抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体との同時投与の影響をさらに探索した。確立された皮下ＥＭＴ６腫瘍を有する雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを、研究７日目に、１群あたり２０匹の処置群（群平均腫瘍体積が約１０４ｍｍ^３）に無作為化した。７、１１、１４、１８、２１、２５、２８日目に、ビヒクル（ＤＰＢＳ）または各々２用量レベルのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａを、マウスにＩＰ投与した。また、７、１１、１４、１８日目に、マウスに１０ｍｇ／ｋｇの抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体（クローンＲＭＰ１－１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ）またはビヒクル（ＤＰＢＳ）をＩＰ投与した。

この研究では、単剤療法処置群は、ビヒクル対照群と比較して、有意な腫瘍増殖の減少を示した（各比較について、ＮＡＡＣ及びＮＧＲＭメトリック分析の両方でｐ＜０．０１）。抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用した５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの投与は、ビヒクル対照群、抗マウスＰＤ－１単剤療法群、及びそれぞれのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ単剤療法群と比較して、腫瘍体積の有意な減少をもたらした（各比較についてＮＡＡＣ及びＮＧＲＭメトリック分析の両方でｐ＜０．０５）（図５８Ａ）。ＣＲの数は、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの単独療法群における０から、抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用した５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａでは、それぞれ６ＣＲ及び４ＣＲに増加した。

この研究では、抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用した２．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａの投与は、ビヒクル対照群及び抗マウスＰＤ－１単剤療法群と比較して、腫瘍体積の有意な減少をもたらした（各比較について、ＮＡＡＣ及びＮＧＲＭメトリック分析の両方でｐ＜０．００１）（図５８Ｂ）。腫瘍体積は、抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用したＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ投与と、いずれかの用量レベルでの単剤療法としてのＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ投与との間で有意な差はなかった。しかしながら、ＣＲの効果量及び数が増加した。

ＣＴ２６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１バリアントの有効性
ＥＦＦ－０３１及びＥＦＦ－０３９の２つの試験を行って、ＣＴ２６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１のｍＩｇＧ２ａキメラバリアントの抗腫瘍効果を評価した。両試験において、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０^６ＣＴ２６マウス結腸癌細胞株を皮下接種し、腫瘍が確立されたときに試験物品の投与を開始した。異なる治療群からの腫瘍体積間の統計的比較は、ＮＡＡＣパラメータ及びＡｔｒｅｃａ，Ｉｎｃ．で開発されたＮＧＲＭパラメータのウィルコクソン順位和検定によって実施した。

研究ＥＦＦ－０３１では、ＣＴ２６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルを使用して、（ｉ）ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、（ｉｉ）ＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇ２ａ、または（ｉｉｉ）ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａを、２０ｍｇ／ｋｇで、週３回、３週間ＩＰ投与し、腫瘍体積及び生存率に対する影響を評価した。この研究では、３つすべての試験物品が、ＤＰＢＳが投与されたビヒクル対照群と比較して、有意な抗腫瘍効果及び延命効果を示した。

研究ＥＦＦ－０３９では、確立した皮下ＣＴ２６腫瘍（群平均腫瘍体積が約１４５ｍｍ^３）を有するマウスを、研究９日目に処置群に無作為化した。９、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２５、２７、及び２９日目に、マウスに、２０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ（４０匹）またはビヒクル（ＤＰＢＳ、２０匹）をＩＰ投与した。ビヒクル対照群の腫瘍は、腫瘍体積の急速な増加を示した（図５９Ａ）。ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群よりも有意に大きかった（ＮＡＡＣではｐ＝１．２１×１０^－１０、ＮＧＲＭではｐ＝１．６３×１０^－１１）。ビヒクル対照と比較して、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ処置群において、有意な延命効果が観察された。

ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与された動物を９７日目まで観察して、応答の持続性を評価した。９７日目までに、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与した群は、４０匹中２１匹のマウスでＣＲを示した（図５９Ｂ）。

ＣＲを有する動物に、最後のＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ用量を投与した７０日後の９９日目に、反対側の脇腹に１×１０^６個のＣＴ２６細胞を接種した。並行して、２０匹の抗体ナイーブ同齢ＢＡＬＢ／ｃマウスに、対照として、１×１０^６個のＣＴ２６細胞を、研究９９日目に接種した。再負荷では、試験物品の用量は投与されなかった。ＣＴ２６細胞が接種されたナイーブＢＡＬＢ／ｃ対照マウスは、急速な腫瘍増殖を示した。対照的に、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの以前の投与に対して、ＣＲで応答した２１匹のマウスはすべて、再負荷後、腫瘍がないままであった。これは、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの投与が、それぞれのＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａ単剤療法と比較して（ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａが２．５ｍｇ／ｋｇでは４ＣＲ～１０ＣＲ、及び５ｍｇ／ｋｇでは４ＣＲ～８ＣＲ）、抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用したＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａのいずれかの用量レベルでの投与後、ＣＴ２６同系マウス腫瘍モデルにおいて持続的な抗腫瘍応答及び免疫記憶を生成し得ることを示している。

まとめると、これらの試験のデータは、ＡＴＲＣ－１０１バリアントの投与は、ＣＴ２６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を有し、その活性がＰＤ－１遮断剤との併用で増強されることを示す。

ＣＴ２６－ＢＡＬＢｃ同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１バリアントの有効性
ＥＦＦ－０３１及びＥＦＦ－０３９の２つの試験を行って、ＣＴ２６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１のｍＩｇＧ２ａキメラバリアントの抗腫瘍効果を評価した。両試験において、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０^６ＣＴ２６マウス結腸癌細胞株を皮下接種し、腫瘍が確立されたときに試験物品の投与を開始した。異なる治療群からの腫瘍体積間の統計的比較は、ＮＡＡＣパラメータ及びＡｔｒｅｃａ，Ｉｎｃ．で開発されたＮＧＲＭパラメータのウィルコクソン順位和検定によって実施した。

研究ＥＦＦ－０３１では、ＣＴ２６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルを使用して、（ｉ）ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、（ｉｉ）ＡＩＰ－１３３６４５－ｍＩｇ２ａ、または（ｉｉｉ）ＡＩＰ－１６０４７０－ｍＩｇＧ２ａを、２０ｍｇ／ｋｇで、週３回、３週間ＩＰ投与し、腫瘍体積及び生存率に対する影響を評価した。この研究では、３つすべての試験物品が、ＤＰＢＳが投与されたビヒクル対照群と比較して、有意な抗腫瘍効果及び延命効果を示した。

研究ＥＦＦ－０３９において、確立された皮下ＣＴ２６腫瘍（群平均腫瘍体積が約１４５ｍｍ^３）を有するＢＡＬＢ／ｃマウスを、研究９日目に処置群に無作為化した。９、１１、１３、１５、１８、２０、２２、２５、２７、及び２９日目に、マウスに、２０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ（４０匹）またはビヒクル（ＤＰＢＳ、２０匹）をＩＰ投与した。ビヒクル対照群の腫瘍は、腫瘍体積の急速な増加を示した（図５９Ａ）。ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群よりも有意に大きかった（ＮＡＡＣではｐ＝１．２１×１０^－１０、ＮＧＲＭではｐ＝１．６３×１０^－１１）。ビヒクル対照と比較して、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ処置群において、有意な延命効果が観察された。

ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与された動物を９７日目まで観察して、応答の持続性を評価した。９７日目までに、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与した群は、４０匹中２１匹のマウスでＣＲを示した（図５９Ｂ）。

ＣＲを有する動物に、最後のＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ用量を投与した７０日後の９９日目に、反対側の脇腹に１×１０^６個のＣＴ２６細胞を接種した。並行して、２０匹の抗体ナイーブ同齢ＢＡＬＢ／ｃマウスに、対照として、１×１０^６個のＣＴ２６細胞を、研究９９日目に接種した。再負荷では、試験物品の用量は投与されなかった。ＣＴ２６細胞が接種されたナイーブＢＡＬＢ／ｃ対照マウスは、急速な腫瘍増殖を示した。対照的に、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの以前の投与に対して、ＣＲで応答した２１匹のマウスはすべて、再負荷後、腫瘍がないままであった。これは、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの投与が、ＣＴ２６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおいて、持続的な抗腫瘍応答及び免疫記憶を生成し得ることを示している。

Ｅ０７７１同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１バリアント（ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ）単独及びＰＤ－１遮断剤との併用の有効性
Ｅ０７７１－Ｃ５７ＢＬ／６同系マウス腫瘍モデルを使用して、研究ＥＦＦ－００６において、腫瘍体積に対するＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを、単独でまたは抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体（クローンＲＭＰ１－１４，ＢｉｏＸＣｅｌｌ）を併用して投与したときの影響を評価した。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、Ｅ０７７１マウス髄様乳腺癌細胞株の１×１０^６個の細胞を皮下接種した。確立された皮下Ｅ０７７１腫瘍を有する４群の雌マウスを、研究８日目に、１群あたり２０匹の処置群（各群の平均腫瘍体積は約１０４ｍｍ^３）に無作為化した。９、１３、１６、２０、２３、２７、及び３０日目に、マウスに、２０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクル（ＤＰＢＳ）をＩＰ投与した。また、９、１３、１６、及び２０日目に、マウスに２．５ｍｇ／ｋｇの抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体またはビヒクル（ＤＰＢＳ）をＩＰ投与した。異なる治療群からの腫瘍体積間の統計的比較は、ＮＡＡＣパラメータ及びＡｔｒｅｃａ，Ｉｎｃ．で開発されたＮＧＲＭパラメータのウィルコクソン順位和検定によって行った。

この研究では、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたは抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体単独の投与は、いくつかの動物で腫瘍体積の増加を遅延させたが、ビヒクル対照と比較して、有意な腫瘍体積の減少をもたらさなかった（図６０）。抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用したＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの投与は、ビヒクル投与（ＮＡＡＣではｐ＝０．０１７６、ＮＧＲＭではｐ＝０．０００７）、抗マウスＰＤ－１単独投与（ＮＡＡＣではｐ＝０．０４５５、ＮＧＲＭではｐ＝０．００１９４）、及びＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ単独投与（ＮＧＲＭではｐ＝０．０２６２）と比較して、腫瘍体積の有意な減少をもたらした。

これらの結果は、抗マウスＰＤ－１モノクローナル抗体と併用したＡＴＲＣ－１０１バリアントの投与が、それぞれの単剤療法と比較して、Ｅ０７７１－Ｃ５７ＢＬ／６同系マウス腫瘍モデルにおいて、抗腫瘍効果を増加させることを示す。

ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおけるＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍効果に対する宿主Ｔ細胞の影響
ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルを使用して、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃマウス同系腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性を有する親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍効果に対するＴ細胞の潜在的寄与を評価した。

研究ＴＭＤ０４では、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍効果を、マウスＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させる抗マウスＣＤ８α抗体の存在下または不在下で評価した。抗腫瘍効果を評価するために、ＢＡＬＢ／ｃマウスに、ＥＭＴ６細胞を皮下接種した。腫瘍が確立したら、マウスに、（ｉ）Ｔ細胞を枯渇させる抗マウスＣＤ８α抗体またはビヒクル（ＤＰＢＳ）、及び（ｉｉ）ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクル対照（ＤＰＢＳ）を、週２回投与した。この研究では、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの投与は、抗マウスＣＤ８α枯渇抗体の不在下で、腫瘍増殖の有意な減少をもたらした（ＮＡＡＣ及びＮＧＲＭの両方の比較についてｐ＜０．０００１）（図６１）。抗マウスＣＤ８α抗体を投与すると、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２の抗腫瘍効果が消失した。

研究ＥＭＴ６－ＡＴＲＣ－ｅ００２では、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍効果を、Ｔ細胞を欠くＥＭＴ６担腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ^{ｎｕ／ｎｕ}（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎ１^ｎｕ／Ｃｒｌ））において評価した。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに、ＥＭＴ６細胞を皮下接種した。腫瘍接種後の７日目から（群平均腫瘍体積が８０ｍｍ^３～１５０ｍｍ^３）、マウスに、（ｉ）１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、（ｉｉ）２０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ、または（ｉｉｉ）ビヒクル対照（ＤＰＢＳ）を、週３回投与した。３つすべての処置群の動物は腫瘍体積が研究２５日目まで急速な進行を示し、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａ投与による腫瘍体積への影響はなかった。

まとめると、両方の実験から得られたデータは、マウスモデルにおけるＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの抗腫瘍活性には、Ｔ細胞（最も可能性が高いのはＣＤ８＋Ｔ細胞）が必要であることが示された。

ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおける腫瘍微小環境に対するＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの影響
ＴＭＥに対する親抗体ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａの投与の影響を、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａが抗腫瘍活性を有するＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系マウス腫瘍モデルにおいて評価した。

研究ＥＦＦ－００４の一部として、７、１０、１４、１８、及び２１日目に、２０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクル（ＤＰＢＳ）をＩＰ投与されたマウスから回収された腫瘍の免疫蛍光によって、ＴＭＥを評価した。１５日目に、３用量のＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクルの投与後、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与されたマウス由来の腫瘍におけるＣＤ８＋Ｔ細胞の割合は、ビヒクルを投与されたマウス由来の腫瘍における割合よりも、有意に高かった（フィッシャーの最小有意差検定でｐ＜０．０５）（図６２）。同様に、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与されたマウス由来の腫瘍におけるｉＮＯＳ（誘導性一酸化窒素シンターゼ）陽性、炎症促進性Ｍ１極性化マクロファージの割合は、ビヒクルを投与されたマウス由来の腫瘍における割合よりも、１５日目で有意に高かった（対応のないｔ検定でｐ＜０．０１）（図６２）。

２２日目に、５用量のＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクルの投与後、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与されたマウス由来の腫瘍におけるＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋制御調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の割合は、ビヒクルを投与されたマウスから回収された腫瘍における割合よりも、有意に低かった。

１つの研究（研究ＴＭＤ０４）の一部として、確立されたＥＭＴ６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスに、１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａまたはビヒクルを、週２回ＩＰ投与した。この研究では、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与されたほとんどのマウスを、２６日目の研究終了時に安楽死させ、ビヒクル処置マウスは、２５日目から２７日目の間に腫瘍体積が２０００ｍｍ^３以上に達した場合、そのほとんどを安楽死させた。安楽死後、腫瘍を回収し、解離し、得られた細胞調製物を染色して、フローサイトメトリーによって腫瘍内のリンパ系及び骨髄系のサブセットの存在を評価した。

ビヒクルを投与したマウス由来の腫瘍と比較して、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与したマウス由来の腫瘍間のＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、Ｔｒｅｇ、及び単球性骨髄由来抑制細胞（Ｍ－ＭＤＳＣ）の割合で有意な増加が観察された。逆に、Ｆ４／８０＋マクロファージ及び顆粒球由来抑制細胞（Ｇ－ＭＤＳＣ）集団が減少し、各々、ビヒクルを投与したマウス由来の腫瘍と比較して、ＡＩＰ－１９２４８２－ｍＩｇＧ２ａを投与したマウス由来の腫瘍で１０倍以上の減少を示した。

まとめると、組織標本の免疫蛍光および細胞懸濁液のフローサイトメトリーによって特定された細胞型は、ＡＴＲＣ－１０１標的の結合により、ＴＭＥにおけるリンパ球および骨髄細胞の集団の割合および性質が、主に腫瘍形成促進性および免疫抑制性の特性に関連するものから、抗腫瘍形成性および炎症促進性の特性により密接に関連するものへと変化することを示す。

二次薬力学
ＡＴＲＣ－１０１の特異性及び選択性を、アレイ細胞発現スクリーニングシステム（Ｒｅｔｒｏｇｅｎｉｘ，Ｗｈａｌｅｙ Ｂｒｉｄｇｅ，Ｈｉｇｈ Ｐｅａｋ，ＵＫ）を使用して評価した。アレイ細胞発現スクリーニングシステムは、特異性評価及び標的同定に使用されている。本研究で評価されたヒトＩｇＧ１（ＡＩＰ－１９２４８２－ｈＩｇＧ１）として発現された親抗体ＡＩＰ－１９２４８２は、使用したＨＥＫ２９３細胞へのバックグラウンド結合を示さなかった。

ＡＩＰ－１９２４８２－ｈＩｇＧ１を、３５５９個の全長ヒト形質膜タンパク質のうちの１つをそれぞれ発現するアレイ固定化ＨＥＫ２９３細胞で、２μｇ／ｍＬの濃度でスクリーニングした。重複アレイは、一次スクリーニング、ならびに確認／特異性スクリーニングで調べた。発現したタンパク質のいずれも、ＡＩＰ－１９２４８２－ｈＩｇＧ１の特異的な結合は観察されなかった。この結果は、ＡＴＲＣ－１０１が、試験されたライブラリを構成する３５５９個のヒト形質膜タンパク質のいずれにも、特異的または選択的に結合しないことを示す。

安全性薬理学
ＡＴＲＣ－１０１は、がん患者を治療することを目的とした選択的メカニズムを有するモノクローナル抗体であり、心血管作用を引き起こすと予想される薬物または化学クラスには属さない。ＩＣＨガイドラインＳ６（Ｒ１）、Ｓ７Ａ、及びＳ９に詳述されているように、抗がん医薬品のモノクローナル抗体などの特定の受容体の標的化を達成するバイオテクノロジー由来の製品には、特定の安全性薬理学的研究は不要である。

さらに、マウス及びカニクイザルは、正常組織では、ＡＴＲＣ－１０１標的の発現がないか、または非常に低いため、安全性薬理学または毒性試験に適した種ではない。それにもかかわらず、カニクイザルにおいて４週間の探索的静脈内毒性研究を実施し、ＡＴＲＣ－１０１用量が１００ｍｇ／ｋｇ以下（ＡＵＣ範囲が１８５０００～１８６０００時間・μｇ／ｍＬ）での非標的効果（日常的な臨床観察、臨床病理学、サイトカイン、肉眼的及び微視的評価によって評価される）は観察されなかった。また、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系腫瘍モデルにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ以下のＡＴＲＣ－１０１及びＭＦＣ－０４２の用量レベルでは（担腫瘍マウスで、それぞれ２９５μｇ／ｍＬ及び２９０μｇ／ｍＬの最高血清中濃度）、標的関連の副作用は観察されなかった（日常的な臨床観察、臨床病理学、サイトカイン、肉眼的及び微視的評価によって評価された）。

免疫沈降及び質量分析のデータに基づいて、ＡＴＲＣ－１０１は、ヒトポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバー（複数可）及びポリ（Ａ）ＲＮＡを含む複合体である標的を認識する。ＡＴＲＣ－１０１は、インビトロで転写されたポリ（Ａ）ＲＮＡと、（ｉ）組換えヒト／非ヒト霊長類ＰＡＢＰＣ－１または（ｉｉ）組換えマウスＰＡＢＰＣ－１とを含むインビトロで再構築された複合体に、ナノモル濃度の親和性で結合する。

ＰＡＢＰＣ－１及びポリ（Ａ）ＲＮＡは、正常細胞に広く存在するが、ＡＴＲＣ－１０１標的は腫瘍関連であるように見える。ＡＴＲＣ－１０１標的への腫瘍選択的結合は、腫瘍コアが陽性だが、隣接組織が陽性でなかったＮＳＣＬＣ、乳癌、ＣＲＣ、卵巣癌、及び黒色腫を含む様々なヒト腫瘍タイプにおいて観察された。同様に、ＡＴＲＣ－１０１の標的は、マウスＥＭＴ６腫瘍コアで検出されるが、隣接組織では検出されない。腫瘍コアから抽出されたマウスＥＭＴ６腫瘍細胞への結合は、これらの細胞をインビトロで培養すると、時間の経過とともに失われる。さらに、ヒト腫瘍コアにおけるＡＴＲＣ－１０１標的への結合は、複合体のＲＮａｓｅ感受性成分に依存することが示された。

正常なヒト組織、正常なカニクイザル組織、及びほとんどの正常なマウス組織では、確定的なＡＴＲＣ－１０１標的結合がみられないことが、薬理学的評価により明らかになった。正常ヒト組織におけるＧＬＰ組織交差反応性研究では、一部のヒト組織でＡＴＲＣ－１０１による染色が観察された。しかしながら、検出された染色は、ヒト腎臓の遠位尿細管上皮細胞で観察された、まれでまばらな染色を除いて、ほぼすべてが細胞質であった。この所見は、毒性学的に関連性があるとはみなされない。

全体として、薬理学的及び毒性学的な評価は、ＡＴＲＣ－１０１の標的が腫瘍関連であり、細胞表面の局在がインビボにおける腫瘍増殖の状況に依存することを示す。ＡＴＲＣ－１０１標的の腫瘍関連性の基礎及びＡＴＲＣ－１０１の選択性は、研究中のままである。

ＡＴＲＣ－１０１及びキメラＡＴＲＣ－１０１バリアントは、ＥＭＴ６、ＣＴ２６、及びＥ０７７１同系マウス腫瘍モデルにわたって抗腫瘍活性を示し、毒性の兆候はない。ＡＴＲＣ－１０１バリアントは、ＰＤ－１遮断剤との併用で、抗腫瘍活性の増加を示す。ＡＴＲＣ－１０１バリアントの抗腫瘍活性は、Ｆｃエフェクター機能及び宿主Ｔ細胞の存在に依存し、ＴＭＥにおける抗腫瘍形成性、炎症促進性の変化に関連する。ＡＴＲＣ－１０１は、ＡＤＣＣまたはＣＤＣの機構のいずれを介しても作用してないように見える。ＡＴＲＣ－１０１は、インビトロではヒトＰＢＭＣに結合せず、ＰＢＭＣ及び全血のインビトロアッセイにおいて、サイトカイン放出を引き起こさないように見える。

これらのインビボ及びインビトロでの観察に基づいて、臨床候補であるＡＴＲＣ－１０１は、部分的には、（ａ）腫瘍微小環境の組成を、より抗腫瘍性及び炎症促進性に変化させることによって、及び（ｂ）適応免疫応答を誘導し、エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞を動員して腫瘍を攻撃することによって、腫瘍増殖の阻害及び退縮を引き起こすことが提起される。

ヒト癌腫及び黒色腫における腫瘍選択的結合及びマウスモデルにおける抗腫瘍活性に基づいて、ＡＴＲＣ－１０１は、進行性固形腫瘍を治療するために、患者への投与に選択される。

実施例１４．毒性学
ＡＴＲＣ－１０１の非臨床安全性試験は、ヒトの細胞及び組織を利用したＡＴＲＣ－１０１のインビトロ評価、及びマウス疾患モデルにおけるインビボ動物試験による潜在的な標的関連毒性の評価、ならびにカニクイザルにおける、それぞれ潜在的な標的関連毒性及び非標的毒性への対処で構成された。この非臨床安全性戦略は、ＩＣＨ Ｓ６（Ｒ１）及びＩＣＨ Ｓ９に詳述されている推奨事項に準拠しており、ＡＴＲＣ－１０１の安全性プロファイルを評価するのに適切であると考えられる。毒性学的評価の範囲は、がんを治療するために提案された臨床使用を支持するのに適切であった。

ＡＴＲＣ－１０１の毒性学的評価の範囲は、許容可能な安全性プロファイルを示し、がん患者におけるヒト初回（ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－ｈｕｍａｎ）投与を支持する。提案されたヒト開始用量は、０．３ｍｇ／ｋｇであり、ＥＭＴ６同系乳癌研究におけるＮＯＡＥＬ（３０ｍｇ／ｋｇ、ヒト等価用量（ＨＥＤ）＝２．４ｍｇ／ｋｇ）よりも８倍低く、開始臨床用量に適切な安全域を提供すると予想される。

ヒト組織の交差反応性研究は、ＧＬＰ規制に準拠して実施された。非ＧＬＰ試験は、健全な科学的実践（ｇｏｏｄ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｐｒａｃｔｉｃｅ）を使用し、試験施設及び該当する施設の該当する標準操作手順（ＳＯＰ）に従って、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに従って実施した。

単回投与の毒性
単回投与の毒性研究は実施しなかった。しかしながら、カニクイザルで、４週間の観察期間を有する単回投与ＩＶボーラス薬物動態（ＰＫ）及び耐容性研究を実施した。この研究では、ＡＴＲＣ－１０１の投与は、カニクイザルにおいて最大３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで十分に耐容性であった。

反復投与の毒性
ＡＴＲＣ－１０１標的は、正常な動物組織において発現がないか、または非常に低い腫瘍関連であることを考慮して、ＡＴＲＣ－１０１の潜在的な標的関連毒性を、反復投与ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系乳癌モデルで評価した。さらに、カニクイザルにおける非ＧＬＰ反復用量毒性研究を実施して、ＡＴＲＣ－１０１の潜在的な非標的関連毒性を評価した。

同系ＥＭＴ６乳癌モデルにおけるＡＴＲＣ－１０１及びＭＦＣ－０４２の前臨床有効性及び安全性評価（研究ＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０１及びＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０２）
安全性パラメータを、マウスＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系乳癌モデルにおけるこの前臨床有効性及び安全性評価の研究に組み込み、ＡＴＲＣ－１０１及びＭＦＣ－０４２（ＡＴＲＣ－１０１の同一のヒトＦｖ領域を有するが、マウスＩｇＧ２ａのＦｃ領域とともに発現される）の潜在的な標的関連毒性を評価した。本研究は、２つのパートから構成され、ＭＦＣ－０４２（パートＡ、ＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０１）及びＡＴＲＣ－１０１（パートＢ、ＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０２）の評価と同時に実施された。

本研究のパートＡでは、確立された皮下ＥＭＴ６腫瘍（群平均腫瘍体積（ＭＴＶ）＝１１２～１１３ｍｍ^３）を有する７群の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（１５匹／群）に、０（ビヒクル）、０．１、０．３、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのＭＦＣ－０４２を、１、４、８、１１、及び１５日目に腹腔内（ＩＰ）注射することによって投与した。２群の非担腫瘍（ナイーブ）マウス（１５匹／群）を、同じ用量レジメンで、ビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇのＭＦＣ－０４２で処置した。動物は１６日目に剖検のために安楽死させた。

本研究のパートＢでは、確立された皮下ＥＭＴ６腫瘍（群ＭＴＶ＝１０８ｍｍ^３）を有する４群の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（１５匹／群）に、０（ビヒクル）、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、１、４、８、１１、及び１５日目にＩＰ注射することによって投与した。２群のナイーブマウス（１５匹／群）を、同じ用量レジメンでビヒクルまたは３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１で処置した。動物は１６日目に剖検のために安楽死させた。

この研究で評価されたパラメータには、死亡率／瀕死率、臨床徴候、体重、全体的な有効性評価、臨床病理学（血液学及び臨床化学）、血清中試験物品濃度、血清サイトカイン分析、肉眼剖検所見、臓器重量、及び顕微鏡検査（脳、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、脾臓、胃、及びリンパ節、ならびに担腫瘍動物の腫瘍組織）が含まれた。

担腫瘍マウスへの１０ｍｇ／ｋｇ以上でのＡＴＲＣ－１０１または３ｍｇ／ｋｇ以上でのＭＦＣ－０４２の反復投与は、ＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系乳房腫瘍の増殖を有意に阻害した。これらの群では、腫瘍増殖阻害は、しばしば腫瘍退縮の証拠とともに、潜在的な治療活性の閾値を満たしたか、または超えた。

本研究では、ＡＴＲＣ－１０１またはＭＦＣ－０４２関連の死亡はなかった。ＡＴＲＣ－１０１またはＭＦＣ－０４２に関連した体重に対する有害な臨床的観察または影響はなかった。血液学的パラメータ及び臨床化学的パラメータにおいて、毒性学的に有意な影響は観察されなかった。１６日目に安楽死させたマウスでは、肉眼的な病理学的観察または顕著な臓器重量の変化はなかった。

ＡＴＲＣ－１０１及びＭＦＣ－０４２の投与後に観察されたサイトカインレベル及び傾向は、ヒトタンパク質のマウス腫瘍モデルへの投与から予想された生物学的応答内であり、及び／または試験物品の抗腫瘍活性に関連しており、したがって、有害とは考えられなかった。

微視的には、剖検で採取された腫瘍塊は、流線状及び束状に配置された腫瘍細胞で構成されていた。全体的として、ＥＭＴ６腫瘍細胞を接種したすべてのマウスにおいて、腫瘍塊が観察された。末期安楽死時、ＡＴＲＣ－１０１またはＭＦＣ－０４２に関連する有害な微視的所見はなかった。

０、１、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＡＴＲＣ－１０１、または０、０．１、０．３、１、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＭＦＣ－０４２の、ナイーブ及びＥＭＴ６同系乳癌担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスへの反復用量のＩＰ投与は、十分に耐容性があり、毒性学的に有意な効果は観察されなかった。これらの安全性評価結果に基づいて、ＮＯＡＥＬは、ナイーブ及びＥＭＴ６同系乳癌担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＡＴＲＣ－１０１及びＭＦＣ－０４２について３０ｍｇ／ｋｇと考えられた。この用量レベルでは、ＡＴＲＣ－１０１の最高血清中濃度は、担腫瘍マウス及びナイーブマウスで、それぞれ２９５μｇ／ｍＬ及び２８１μｇ／ｍＬであり、ＭＦＣ－０４２の最高血清中濃度は、担腫瘍マウス及びナイーブマウスで、それぞれ３６７μｇ／ｍＬ及び５３３μｇ／ｍＬであった。

カニクイザルにおけるＡＴＲＣ－１０１を用いた４週間の用量範囲設定毒性研究（ＡＴＲＣ－１０１．ＴＸ．１８．０１）
この研究の目的は、カニクイザルに、週１回４週間（１、８、１５、及び２２日目）ＩＶ注入（３０分間の持続時間）によって投与した場合のＡＴＲＣ－１０１の潜在的な非標的関連毒性及び毒物動態（ＴＫ）を決定することであった。この研究では、８匹のナイーブザルを、４群（１匹／性別／群）に無作為に割り当てた。動物に、０（ビヒクル）、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、３０分間のＩＶ注入を介して、週１回４週間（４回）投与した。用量の体積は、５ｍＬ／ｋｇであった。

この研究では、次のパラメータを評価した：死亡率／瀕死率、臨床徴候、定性的食物摂取量、体重、臨床病理学（血液学、臨床化学、及び尿検査）、サイトカイン、ＴＫパラメータ、臓器重量、肉眼検査及び顕微鏡検査（脳、心臓、肺、肝臓、腎臓、及び膵臓を含む２０の臓器／組織）。

ＴＫ評価では、概して、Ｃ_ｍａｘは、注入開始後０．７５時間（Ｔ_ｍａｘ）（注入終了後０．２５時間）で観察された。末端除去相は、Ｔ_ｍａｘ後に観察された濃度が比較的持続していたため、どの動物についても特徴付けることができなかった。試験した範囲内の用量で、全身曝露が増加した。１匹／性別／群があったが、その増加はほぼ用量に比例しているように思われた。暴露において、性別関連の顕著な差異はなかった。反復投与後、２２日目の全身曝露は、１日目と比較して概して高く、個々の蓄積比は１．６４～２．１７の範囲であった。

０、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇ／週の用量で、カニクイザルへのＡＴＲＣ－１０１の、週１回４週間の静脈内投与は、十分に耐容性であった。すべての動物は、末期剖検（２９日目）まで生存した。臨床徴候、定性的食物摂取量、体重、臨床病理パラメータ、またはほとんどのサイトカインにおいて、ＡＴＲＣ－１０１関連の変化はなかった。ＡＴＲＣ－１０１関連の肉眼的な病理学的所見、確定的臓器重量所見、または微視的所見はなかった。

４週間にわたる週１回のＩＶ注入によるＡＴＲＣ－１０１の投与は、カニクイザルにおいて、投与されたすべての用量レベル（１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ／週）で、十分に耐容性であった。ＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇ／週とみなされ、関連するＣ_ｍａｘ値は、２２日目に、雄で２４１０μｇ／ｍＬ、雌で２６９０μｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ_０－ｔ値は、雄で１８５０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、雌で１８６０００μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。

局所耐容性
カニクイザルにおける非ＧＬＰ４週間反復投与毒性研究（ＡＴＲＣ－１０１．ＴＸ．１８．０１）において、ＡＴＲＣ－１０１の局所耐容性を評価した。ＡＴＲＣ－１０１濃度が２０ｍｇ／ｍＬで、最大１００ｍｇ／ｋｇの用量で反復投薬（ＩＶ、週１回、合計４回）した後、ＡＴＲＣ－１０１注射部位での刺激または局所耐容性の問題の臨床的証拠はなかった。

他の毒性試験
正常ヒト組織におけるＡＴＲＣ－１０１の組織交差反応性研究（ＡＴＲＣ－１０１．ＴＸ．１９．０１）
正常なヒト組織におけるＧＬＰ組織交差反応性研究を行い、３４個の正常なヒト組織（１組織あたり３ドナー）の包括的パネルからの凍結切除によるＡＴＲＣ－１０１（２及び１０μｇ／ｍＬ）の潜在的な交差反応性を評価した。

ＡＴＲＣ－１０１は、両方の濃度で、ヒト乳房腫瘍０１６３２７Ｔ２において、まれな陽性対照腫瘍性細胞の細胞質及び細胞質顆粒の弱～強の染色を生成した。ＡＴＲＣ－１０１は、いずれの染色濃度でも、ヒト乳房腫瘍０１６３２７Ｔ２において、陰性対照の間質線維芽細胞と特異的に反応しなかった。対照試料であるヒトＩｇＧ１は、陽性または陰性のいずれの対照組織要素とも特異的に反応しなかった。また、アッセイ対照スライドの染色もなかった。すべての染色におけるＡＴＲＣ－１０１の特異的反応は、陽性対照物質を用いて行われ、陰性対照物質との特異的反応性の欠如、ならびに対照試料の反応性の欠如は、アッセイが感受性であり、特異的であり、及び再現性があることを示した。

ＡＴＲＣ－１０１による膜及び細胞質の染色は、腎臓の尿細管上皮（弱～強、まれに）において観察された。細胞質染色は、ファロピウス卵管（粘膜）、膵臓（管、腺房）、唾液腺（腺房）、甲状腺（濾胞、傍濾胞細胞）、及び子宮（子宮内膜）、小腸の単核細胞（弱～中、まれに）、
乳房の筋上皮（弱～中、まれに～時折）、膵臓の島細胞（弱～中、非常にまれに）、脳（小脳、大脳）及び脊髄のニューロン（弱～強、まれに～時折）、眼の外網状層の網膜細胞（弱～強、時折）、膀胱の末梢神経に関連する細胞／突起（弱～強、非常にまれに～時折）、乳房、眼、胃腸管（食道、小腸［神経節細胞］）、皮膚、脊髄（脊髄神経根）、横紋筋（骨格筋）、下垂体・神経性下垂体の下垂体細胞（弱～中、しばしば）で観察された。ヒト脳（小脳、大脳）におけるニューロピル染色（弱～中、しばしば）の細胞内局在は、光学顕微鏡の解像度では識別できなかった。

要約すると、いくつかのヒト組織において、ＡＴＲＣ－１０１による染色が観察された。しかしながら、ＡＴＲＣ－１０１による染色のほぼすべては、本質的に細胞質性であり、組織交差反応性試験における細胞質部位へのモノクローナル抗体の結合は、一般に、インビボで細胞質区画にアクセスする抗体薬物の限られた能力のため、毒性学的な意義がほとんどまたはまったくないと考えられる（Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ，２００８；Ｌｅａｃｈ ｅｔ ａｌ，２０１０）。ＡＴＲＣ－１０１による膜染色は、ヒト腎臓で、まれに尿細管上皮細胞（細胞の１～５％）に限られた。したがって、この染色は、毒性学的に有意であるとは予想されない。ヒト脳におけるニューロピル染色の細胞内局在は、光学顕微鏡の解像度では識別できなかったが、この組織要素は血液脳関門によって保護されているため、この染色は毒性学的に有意であるとは予想されない。

非臨床毒性学的所見
ＡＴＲＣ－１０１は、ポリアデニル酸結合タンパク質ファミリーメンバー及びポリ（Ａ）ＲＮＡを含む複合体の腫瘍関連バージョンに結合する。抗体は、インビトロのヒトＰＢＭＣ結合及びサイトカイン放出研究の結果に基づいて、ヒトにおけるサイトカイン放出を誘発するリスクが低いと考えられる。包括的な一連の非臨床毒性試験を行って、ＡＴＲＣ－１０１の毒性プロファイルを確立した。

ＡＴＲＣ－１０１の潜在的な標的関連毒性は、同系のＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ乳癌マウスモデルにおける前臨床有効性及び安全性研究で評価した。この研究では、０、１、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＡＴＲＣ－１０１、または０、０．１、０．３、１、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＭＦＣ－０４２（マウスＩｇＧ２ａのＦｃ領域上のＡＴＲＣ－１０１の同一のヒトＦｖ領域）の、ナイーブ及びＥＭＴ６－ＢＡＬＢ／ｃ同系乳癌担腫瘍マウスへの投与は、十分に耐容性があり、毒性学的に有意な効果は観察されなかった。ＮＯＡＥＬは、ナイーブ及び担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおけるＡＴＲＣ－１０１及びＭＦＣ－０４２について３０ｍｇ／ｋｇであると考えられた。この用量レベルでは、ＡＴＲＣ－１０１の最高血清中濃度は、担腫瘍マウス及びナイーブマウスでそれぞれ２９５μｇ／ｍＬ及び２８１μｇ／ｍＬであり、ＭＦＣ－０４２の最高血清中濃度は、担腫瘍マウス及びナイーブマウスでそれぞれ３６７μｇ／ｍＬ及び５３３μｇ／ｍＬであった。

カニクイザルにおける４週間の反復投与毒性研究において、ＡＴＲＣ－１０１の潜在的な非標的関連毒性を評価した。４週間にわたる週１回のＩＶ注入によるＡＴＲＣ－１０１の投与は、カニクイザルにおいて、投与されたすべての用量レベル（１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ／週）で、十分に耐容性であった。ＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇ／週とみなされ、Ｃ_ｍａｘ値は、２２日目に、雄で２４１０μｇ／ｍＬ、雌で２６９０μｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ_０－ｔ値は、雄で１８５０００μｇ・ｈｒ／ｍＬ、雌で１８６０００μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。

正常ヒト組織におけるＧＬＰ組織交差反応性研究では、一部のヒト組織でＡＴＲＣ－１０１による染色が観察された。しかしながら、本質的に、ほとんどすべての染色が細胞質であり、ＡＴＲＣ－１０１が細胞膜を横断する、または細胞質の構成要素と直接相互作用する可能性が低いため、毒性学的懸念とは考えられない。ＡＴＲＣ－１０１による膜関連の染色は、ヒト腎臓で、まれに尿細管上皮細胞（細胞の１～５％）に限られた。染色頻度の希少性を考慮すると、この染色は毒性学的に有意であるとは予想されない。さらに、ＡＴＲＣ－１０１（ｉ）は、ＡＤＣＣまたはＣＤＣのいずれかを媒介するようには見えず、（ｉｉ）その標的へのＡＴＲＣ－１０１の結合は、いずれかのシグナル伝達経路を誘発するかまたはそれを抑制することが見出されず、（ｉｉｉ）いずれかの潜在的な腎毒性は、提案された臨床試験において、検尿及び臨床化学によって監視される。まとめると、インビトロ組織交差反応性研究においてまれな尿細管上皮細胞で観察された膜染色は、患者の安全性に対するリスクが低いと考えられる。

総括的に、非臨床毒性試験の結果は、許容可能な安全性プロファイルを示し、がん患者における臨床試験へのＡＴＲＣ－１０１の進行を支持する。

ヒト用量の原理
０．３ｍｇ／ｋｇのヒト開始用量を選択する科学的根拠は、利用可能なすべてのＡＴＲＣ－１０１非臨床薬理学、ＰＫ、及び毒性学のデータ、ならびに利用可能な文献の統合評価に基づいている。提案されたヒト開始用量の０．３ｍｇ／ｋｇでは、Ｃ_ｍａｘは、約７．８１μｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ_{０－６７２時間}は、ＡＴＲＣ－１０１ヒト用量のシミュレーションに基づいて５３．１日・μｇ／ｍＬであると予想される。

提案された０．３ｍｇ／ｋｇの開始用量は、ＥＭＴ６乳癌担腫瘍雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける反復投与の前臨床有効性及び安全性の研究で決定された３０ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量から、かなりの安全性域を提供する。０．３ｍｇ／ｋｇのヒト開始用量は、ＮＯＡＥＬの１／８（マウスにおける３０ｍｇ／ｋｇ＝２．４４ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量）である。これにより、提案された開始用量０．３ｍｇ／ｋｇにおいて、ヒトで予想されるＣ_ｍａｘ（７．８１μｇ／ｍＬ）の約４７倍の安全域が得られる。

実施例１５．薬物動態
単回投与ＰＫ研究では、６匹のナイーブカニクイザル（雄３匹及び雌３匹）を３つの用量群に無作為に割り当て、静脈内（ＩＶ）ボーラス注射を介して１、１０、または３０ｍｇ／ｋｇでＡＴＲＣ－１０１を投与した。ＡＴＲＣ－１０１の投与後、２８日間、動物を観察した。血清試料を異なる時点で採取し、ＡＴＲＣ－１０１の濃度を決定するために、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）方法によって分析した。

単回ＩＶ投与後、最大血清中濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、投与後０．０８３～１時間で観察されたが、例外として、１ｍｇ／ｋｇの雌では、投与後８時間で観察された。半減期（Ｔ_１／２）は、１７７～２２５時間であった。見かけのクリアランス率（ＣＬ）及び見かけの分布容積（Ｖｄ）は、それぞれ０．１５９～０．４３６ｍＬ／時間／ｋｇ及び５１．４～１１７ｍＬ／ｋｇの範囲であった。試験した範囲内で、用量とともに全身曝露が増加した。この増加は、１～１０ｍｇ／ｋｇでほぼ用量に比例したが、例外として、雌では、比例した用量よりも低かった。曝露では、顕著な性別関連の差はなかったが、例外として、１ｍｇ／ｋｇの雌の曝露は、雄の曝露と比較して２倍高かった。

カニクイザルにおける４週間の反復投与ＩＶ毒性研究において、ＡＴＲＣ－１０１の毒物動態（ＴＫ）プロファイルを評価した。８匹のナイーブ動物（雄４匹及び雌４匹）に、０、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、週１回、合計４回のＩＶ注入（３０分）で投与した。血清試料を異なる時点で採取し、ＥＬＩＳＡ法によって分析した。最大血清中濃度は、一般に、注入開始（ＳＯＩ）後０．７５時間で観察された。末端除去相は、Ｃ_ｍａｘ（Ｔ_ｍａｘ）の時間後に観察された比較的持続した濃度により、いずれの動物についても特徴付けられなかった。全身曝露は、試験した範囲内で用量とともに増加し、その増加はほぼ用量に比例した。暴露において、性別関連の顕著な差異はなかった。反復投与後、２２日目の全身曝露は、１日目と比較して概して高く、個々の蓄積比は１．６４～２．１７の範囲であった。

ＢＡＬＢ／ｃマウス血清中のＡＴＲＣ－１０１濃度を測定するためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法（ＡＴＲＣ－１０１．ＰＤ．１８．０２）
ＢＡＬＢ／ｃマウス血清中のＡＴＲＣ－１０１濃度を、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を使用して決定した。この方法では、ＡＴＲＣ－１０１から消化されたシグネチャペプチドであるＰＥＰ－１を測定して、ＡＴＲＣ－１０１の濃度を決定した（ＰＥＰ－１の濃度は、ＡＴＲＣ－１０１の濃度に相当する）。このアッセイでは、標準試料、品質管理（ＱＣ）試料、または研究試料の各１０μＬのアリコートを、２５μＬの作業用内部標準溶液（水中２５μｇ／ｍＬ）、１５μＬの水、及び１５０μＬのＳＭＡＲＴ消化緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）と混合した。試料を軽く遠心分離し、得られた上清の２００μＬのアリコートを、ＳＭＡＲＴ Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎマイクロチューブに移した。試料をボルテックスし、２時間振盪しながら６５℃でインキュベートした。反応混合物の２００μＬのアリコートを、５μＬの２０％亜硫酸水素ナトリウムと混合した。この反応を、５μＬの純粋なギ酸でクエンチした。試料をボルテックスし、遠心分離した。得られた上清の１５０μＬのアリコートを、きれいな９６ウェル低結合プレートに移した。アリコートを、分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。液体クロマトグラフィーシステムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＸＢ－Ｃ１８カラム、１．０×５０ｍｍ（２．７μｍ粒径）を使用し、０．６００ｍＬ／分の流速で、水／ギ酸（１００／０．５、ｖ／ｖ）及びアセトニトリル／ギ酸（１００／０．５、ｖ／ｖ）からなる勾配流を用いた。ポジティブイオンモードで動作するＥＳＩ（ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ（登録商標））イオン源を備えたＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＴＱ－Ｓトリプル四重極ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを使用して、シグネチャペプチド及び内部標準を検出した。この方法は、１０μＬのＢＡＬＢ／ｃマウス血清アリコートからのＡＴＲＣ－１０１に対して、２～２５０μｇ／ｍＬの公称濃度範囲内の定量に適用可能であった。

カニクイザル血清中のＡＴＲＣ－１０１濃度を測定するためのＥＬＩＳＡ法（ＡＴＲＣ－１０１．ＰＫ．１８．０１）
ＥＬＩＳＡ法を使用して、カニクイザル血清中のＡＴＲＣ－１０１濃度を決定した。このアッセイは、定量的免疫アッセイ技術を用いた。簡潔には、マイクロタイタープレートをヒツジ抗ヒトＩｇＧでコーティングして、ＡＴＲＣ－１０１を捕捉した。１０及び８００ｎｇ／ｍＬのアンカーポイントを含む、８００、４００、３００、２００、１５０、１００、７５、５０、３０、２０、１０ｎｇ／ｍＬの濃度のヒト抗体ＡＴＲＣ－１０１を使用して調製された範囲内の１１の標準から作成された標準曲線を使用して、アッセイを較正した。ＱＣ試料を、ニート（ｎｅａｔ）カニクイザル血清中のＡＴＲＣ－１０１濃度が２５０、１７５、及び４０ｎｇ／ｍＬの血清中で調製した。マイクロプレートリーダーからのデータ回帰は、Ｗａｔｓｏｎ ＬＩＭＳ（バージョン７．３．０．０１）を使用して行った。４パラメータモデルを使用して、１／ｙ^２の重み付け方程式を用いて、シグモイド検量線を適合させた。標準、ＱＣ試料、及び研究試料を、最低限必要な５倍の希釈で分析し、ニートサル血清中の試料濃度（μｇ／ｍＬ）を決定した。標準、試験試料、ブランクの調製前後にＱＣ試料１セットを調製した。ＡＴＲＣ－１０１の検出は、西洋ワサビペルオキシダーゼにコンジュゲートされたヤギ抗ヒトＩｇＧ（重鎖及び軽鎖）を用いて達成した。テトラメチルベンジジンを、発色基質として使用した。この方法の定量範囲は、２０～４００ｎｇ／ｍＬであった。

ＡＴＲＣ－１０１の吸収は、カニクイザルにおける単回投与ＩＶボーラスＰＫ研究及び反復投与ＩＶ注入毒性研究において特徴付けられた。ＡＴＲＣ－１０１のサル血清濃度は、ＥＬＩＳＡ法によって決定した。

単回投与薬物動態研究では、６匹のナイーブカニクイザル（雄３匹及び雌３匹）を、３つの用量群に無作為に割り当て、ＩＶボーラス注射により１、１０、または３０ｍｇ／ｋｇでＡＴＲＣ－１０１を投与した。Ｔ_ｍａｘは、一般に、投与後０．０８３～１時間で観察された。Ｔ_１／２は、１７７～２２５時間であった。ＣＬ及びＶｄはそれぞれ、０．１５～０．４３６ｍＬ／時間／ｋｇ及び５１．４～１１７ｍＬ／ｋｇの範囲であった。ＡＴＲＣ－１０１への全身曝露は、試験した用量の範囲内で増加し、その増加はほぼ用量に比例した。

カニクイザルを対象とした４週間の反復投与ＩＶ毒物動態研究では、８匹のナイーブ動物（雄４匹及び雌４匹）を４つの投与群に無作為に割り当て、０、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、週１回、合計４回のＩＶ注入（３０分）で投与した。Ｔ_ｍａｘは、一般に、ＳＯＩ後０．７５時間で観察された。末端除去相は、Ｔ_ｍａｘ後に観察された濃度が比較的持続していたため、どの動物についても特徴付けることができなかった。全身曝露は、試験した範囲内で用量とともに増加し、その増加はほぼ用量に比例した。暴露において、性別関連の顕著な差異はなかった。反復投与後、２２日目の全身曝露は、１日目と比較して概して高く、個々の蓄積比は１．６４～２．１７の範囲であった。

４週間の観察期間を伴うカニクイザルにおけるＡＴＲＣ－１０１の単回静脈内ボーラス薬物動態研究（ＡＴＲＣ－１０１．ＰＫ．１８．０１）
この研究の目的は、単回ＩＶボーラス投与後のカニクイザルにおけるＡＴＲＣ－１０１のＰＫを評価することであった。

この研究では、６匹のナイーブ動物（１匹／性別／群）を３群に無作為に割り当て、１、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、単回で静脈内ボーラス注射によって投与した。ＡＴＲＣ－１０１を、ｐＨ６．０の２０ｍＭのヒスチジン、８％のスクロース、０．０２％のポリソルベート８０中で製剤化し、投薬用の標的濃度にさらに希釈した。用量の体積は、３．０ｍＬ／ｋｇであった。薬物動態試料は、投与前１日目、投与後５分、１、４、８、１２、２４、４８、９６、１６８、２４０、３３６、５０４、及び６７２時間で採取した。ＡＴＲＣ－１０１の血清中濃度は、ＥＬＩＳＡ法によって決定した。

この研究におけるパラメータには、生存率、臨床的観察、体重、体温、臨床病理学（血液学及び血清化学）、及びＰＫ分析が含まれた。すべての動物が、研究終了まで生存した。ＡＴＲＣ－１０１関連の臨床徴候は、観察されなかった。体重、体温、または臨床病理学において、ＡＴＲＣ－１０１に関連する所見はなかった。ＡＴＲＣ－１０１の血清中濃度は、処置群の投与前の時点で採取されたすべての試料において、定量下限（ＬＬＯＱ＝２０ｎｇ／ｍＬ）を下回った。１日目のＡＴＲＣ－１０１の投与後、ＡＴＲＣ－１０１は、評価された用量レベルについて、６７２時間のサンプリング期間全体を通して定量化可能であった。（図６３）。１ｍｇ／ｋｇを投与された雌における投与後８時間での濃度は、１０ｍｇ／ｋｇ投与群と比較して高かった（それぞれ２４１μｇ／ｍＬ対１２９μｇ／ｍＬ）。

ＡＴＲＣ－１０１の投与後、Ｔ_ｍａｘは、投与後０．０８３～１時間で観察されたが、例外として、１ｍｇ／ｋｇの用量レベルの雌では、最大濃度は投与後８時間で観察された。最大血清中濃度に続いて、ＡＴＲＣ－１０１が減少し、Ｔ_１／２は、１７７～２２５時間の範囲であった。ＣＬ及びＶｄは、各々、０．１５９～０．４３６ｍＬ／時間／ｋｇ及び５１．４～１１７ｍＬ／ｋｇの範囲であった。

Ｃ_ｍａｘ及び時間０から分析時までの曲線下面積（ＡＵＣ_０－ｔ）によって定義されるＡＴＲＣ－１０１への全身曝露は、試験した範囲内で用量とともに増加した。この増加は、評価された投与量レベルに対してほぼ用量に比例しているように思われたが、例外として、１～１０ｍｇ／ｋｇの雌では、増加は比例した用量よりも低かった。曝露では、顕著な性別関連の差はなかったが、例外として、１ｍｇ／ｋｇの用量レベルの雌の曝露は、雄の曝露と比較して２倍高いように思われた。

カニクイザルにおけるＡＴＲＣ－１０１を用いた４週間の用量範囲設定毒性研究（ＡＴＲＣ－１０１．ＴＸ．１８．０１）
この研究の目的は、カニクイザルに、週１回４週間ＩＶ注入によって投与した場合のＡＴＲＣ－１０１の潜在的な非標的関連毒性及びＴＫを決定することであった。

この研究では、８匹のナイーブザルを、４群（１匹／性別／群）に無作為に割り当てた。動物に、０（ビヒクル）、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１を、３０分間のＩＶ注入を介して、週１回４週間（４回）投与した。用量の体積は、５ｍＬ／ｋｇであった。１日目及び２２日目の一連の時点で毒物動態試料を採取した。ＡＴＲＣ－１０１の血清中濃度は、ＥＬＩＳＡ法によって決定した。

ＡＴＲＣ－１０１の血清中濃度は、－７日目に採取されたすべての投与前試料、１日目及び２２日目の対照群で採取されたすべての試料、ならびに１日目の処置群の投与前時点のすべての試料で、ＬＬＯＱ（２０ｎｇ／ｍＬ）を下回った。１日目及び２２日目にＡＴＲＣ－１０１を投与した後、ＡＴＲＣ－１０１を、すべての用量レベルについて１６８時間のサンプリング期間にわたって定量した。図６４に、ＡＴＲＣ－１０１処置群におけるＡＴＲＣ－１０１の血清中濃度を示す。

ＡＴＲＣ－１０１の投与後、Ｔ_ｍａｘは、ＳＯＩ後０．７５～４．５時間で観察され（注入終了後０．２５～４時間（ＥＯＩ）に対応する）、ほとんどの場合、ＳＯＩ後０．７５時間（ＥＯＩ後０．２５時間）で下落した。末端除去相は、Ｔ_ｍａｘ後に観察された濃度が比較的持続していたため、どの動物についても特徴付けることができなかった。

Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_０－ｔによって定義されるＡＴＲＣ－１０１への全身曝露は、試験した範囲内で用量とともに増加した。動物が１匹／性別／群であったことを考慮すると、増加はほぼ用量に比例するように思われた。暴露において、性別関連の顕著な差異はなかった。反復投与後、２２日目の全身曝露は、１日目と比較して概して高く、個々の蓄積比は１．６４～２．１７の範囲であった。

ＰＫモデリングアプローチを使用して、ヒトにおけるＡＴＲＣ－１０１のＰＫパラメータを予測した。研究ＡＴＲＣ－１０１．ＰＫ．１８．０１におけるＡＴＲＣ－１０１の観察された全身濃度対時間は、標準的な２コンパートメントＰＫモデルでモデル化され、体重に基づいてヒトにアロメトリック的にスケールされた。０．１、０．３、１、３、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量を、３週間に１回、６週間にわたって投与した後の、予測されたヒト血清の時間経過を得るために、シミュレーションを行った。単回ＩＶ投与後の、ヒト曝露メトリックを予測した。０．３ｍｇ／ｋｇの濃度では、ヒトにおいて、Ｃ_ｍａｘは、７．８１μｇ／ｍＬに達すると推定され、ＡＵＣ_{０－６７２時間}は、５３．１日・μｇ／ｍＬであると推定される。

予測されるヒトＰＫパラメータは、標的及びエフェクター二重エンゲージメントアッセイにおける活性のインビトロ薬理学的試験からの関連する濃度と相関していた。標的及びエフェクター二重エンゲージメントアッセイでは、ＡＴＲＣ－１０１の半最大有効濃度（ＥＣ_５０）は、６８ｎＭであることが示された。このアッセイにおけるＡＴＲＣ－１０１の用量反応曲線は、有効濃度（ＥＣ_２０、ＥＣ_５０、及びＥＣ_８０）を評価するための４パラメータロジスティック回帰モデルに適合させた。標的及びエフェクター二重エンゲージメントアッセイに基づいて、ヒトにおける０．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルは、ＥＣ_５０を下回るＣ_ｍａｘ（７．８１μｇ／ｍＬ）をもたらし、２０％最大有効濃度（ＥＣ_２０）を約６日間（約３３％の投与間隔）達成することが推定された。

カニクイザルに１、１０、及び３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで単回ＩＶボーラス投与した後、Ｔ_ｍａｘは、投薬後０．０８３～１時間で観察されたが、例外として、１ｍｇ／ｋｇの雌では、投薬後８時間で観察された。Ｔ_１／２は１７７～２２５時間であった。ＣＬ及びＶｄはそれぞれ、０．１５～０．４３６ｍＬ／時間／ｋｇ及び５１．４～１１７ｍＬ／ｋｇの範囲であった。ＡＴＲＣ－１０１への全身曝露は、試験した範囲内で用量とともに増加し、ほぼ用量に比例しているように思われ、例外として、１～１０ｍｇ／ｋｇの雌では、その増加が比例した用量よりも低かった。曝露では、顕著な性別関連の差はなかったが、例外として、１ｍｇ／ｋｇの用量レベルの雌の曝露は、雄の曝露と比較して２倍高いように思われた。

４週間の反復投与の毒性研究及びＴＫ研究において、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇ／週での３０分間の静脈内注入を介して週１回投与した後、Ｔ_ｍａｘは、概して、ＳＯＩ後０．７５時間で観察された。末端除去相は、Ｔ_ｍａｘ後に観察された濃度が比較的持続していたため、どの動物についても特徴付けることができなかった。全身曝露は試験した範囲内で用量とともに増加し、増加はほぼ用量に比例するように思われた。暴露において、性別関連の顕著な差異はなかった。反復投与後、２２日目の全身曝露は、１日目と比較して概して高く、個々の蓄積比は１．６４～２．１７の範囲であった。

まとめると、これらのデータは、ＡＴＲＣ－１０１のＰＫプロファイルが、ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体に典型的であることを示している。カニクイザルにおける単回用量ＰＫ研究のデータを使用して、ヒトにおけるＡＴＲＣ－１０１のＰＫパラメータを予測した。０．３ｍｇ／ｋｇのＡＴＲＣ－１０１の用量では、ヒトにおいて、Ｃ_ｍａｘは、７．８１μｇ／ｍＬに達すると推定され、ＡＵＣ_{０－６７２時間}は、５３．１日・μｇ／ｍＬであると推定される。

規制ガイドラインに準拠して、ＡＴＲＣ－１０１を用いた代謝、組織分布、または排泄試験は、動物において実施されていない。典型的なモノクローナル抗体として、ＡＴＲＣ－１０１は、シトクロムＰ４５０酵素などの薬物代謝酵素とは独立した生化学的経路を介して、小さなペプチド及びアミノ酸に分解されることが予想されるため、薬物間相互作用は予想されない。

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、単に例示的な目的のためであり、それに照らして様々な変形または変更が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれることが理解される。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、受託番号、及び特許出願は、それらが引用される文脈における目的のために参照により本明細書に援用される。

（表１Ａ）

（表１Ｂ）

（表２Ａ）

（表２Ｂ）

Claims (22)

1. 腫瘍組織に結合する抗体であって、前記抗体が、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合し、前記抗体が、
   重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）であって、
   配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１、
   配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、及び
   配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２１）を含むＨＣＤＲ３
   を含む、前記重鎖可変領域と、
   軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）であって、
   配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＬＣＤＲ１、
   配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＬＣＤＲ２、及び
   配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＬＣＤＲ３
   を含む、前記軽鎖可変領域と
   を含む、前記抗体。
2. 前記Ｖ_Ｈが、配列番号１の配列を含むＨＣＤＲ１、配列番号９の配列を含むＨＣＤＲ２、配列番号２１の配列を含むＨＣＤＲ３を含み、および前記Ｖ_Ｈのアミノ酸配列が、ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）と少なくとも９５％の同一性を有し、ならびに
   前記Ｖ_Ｌが、配列番号４８の配列を含むＬＣＤＲ１、配列番号５９の配列を含むＬＣＤＲ２、及配列番号６８の配列を含むＬＣＤＲ３を含み、および前記Ｖ_Ｌのアミノ酸配列が、ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）と少なくとも９５％の同一性を有する、請求項１に記載の抗体。
3. 前記Ｖ_Ｈが、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）を含み、前記Ｖ_Ｌが、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含む、請求項１に記載の抗体。
4. 前記抗体が、配列番号１７２１の重鎖定常領域配列と、配列番号１７２２の軽鎖定常領域配列と、を含む、請求項１に記載の抗体。
5. 前記抗体が、配列番号１７２３の配列を含む重鎖、および配列番号１７２４の配列を含む軽鎖を含む、請求項４に記載の抗体。
6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体の前記Ｖ_Ｈ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
7. 請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体の前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
8. 請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体の前記Ｖ_Ｈ領域及び前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
9. 請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体の前記Ｖ_Ｈ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
10. 請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体の前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
11. 請求項１～５のいずれか一項に記載の抗体の前記Ｖ_Ｈ領域及び前記Ｖ_Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
12. 抗体を製造する方法であって、前記Ｖ _Ｈ 領域をコードするポリヌクレオチド及び前記Ｖ _Ｌ 領域をコードするポリヌクレオチドが発現される条件下で、請求項１１に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
13. 腫瘍組織に結合する抗体であって、前記抗体が、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合し、および前記抗体が、それぞれ、表１Ｂまたは表２Ｂに示される以下のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３配列を含む６個のＣＤＲを含む抗体：
    AIP-192482 SEQ ID NOS: 8, 9, 34, 48, 59, 68;
    AIP-171142 SEQ ID NOS: 8, 9, 35, 48, 59, 68;
    AIP-165430 SEQ ID NOS: 8, 9, 37, 48, 59, 68;
    AIP-189526 SEQ ID NOS: 8, 16, 38, 48, 59, 68;
    AIP-122563 SEQ ID NOS: 8, 9, 34, 48, 59, 68;
    AIP-158623 SEQ ID NOS: 8, 9, 37, 48, 59, 68;
    AIP-155066 SEQ ID NOS: 8, 9, 39, 48, 59, 68;
    AIP-166120 SEQ ID NOS: 8, 9, 21, 48, 59, 68;
    AIP-133645 SEQ ID NOS: 8, 9, 37, 48, 59, 73;
    AIP-187893 SEQ ID NOS: 1, 9, 37, 48, 59, 68;
    AIP-142079 SEQ ID NOS: 8, 9, 41, 48, 59, 68;
    AIP-102396 SEQ ID NOS: 172, 366, 560, 754, 948, 1142;
    AIP-150055 SEQ ID NOS: 173, 367, 561, 755, 949, 1143;
    AIP-167084 SEQ ID NOS: 174, 368, 562, 756, 950, 1144;
    AIP-185304 SEQ ID NOS: 175, 369, 563, 757, 951, 1145;
    AIP-134770 SEQ ID NOS: 176, 370, 564, 758, 952, 1146;
    AIP-141887 SEQ ID NOS: 177, 371, 565, 759, 953, 1147;
    AIP-196203 SEQ ID NOS: 178, 372, 566, 760, 954, 1148;
    AIP-128195 SEQ ID NOS: 180, 374, 568, 762, 956, 1150;
    AIP-116579 SEQ ID NOS: 181, 375, 569, 763, 957, 1151;
    AIP-192329 SEQ ID NOS: 182, 376, 570, 764, 958, 1152
    AIP-197809 SEQ ID NOS: 184, 378, 572, 766, 960, 1154;
    AIP-142489 SEQ ID NOS: 185, 379, 573, 767, 961, 1155;
    AIP-167726 SEQ ID NOS: 187, 381, 575, 769, 963, 1157;
    AIP-199834 SEQ ID NOS: 188, 382, 576, 770, 964, 1158;
    AIP-143179 SEQ ID NOS: 189, 383, 577, 771, 965, 1159;
    AIP-195587 SEQ ID NOS: 190, 384, 578, 772, 966, 1160;
    AIP-153462 SEQ ID NOS: 191, 385, 579, 773, 967, 1161;
    AIP-115363 SEQ ID NOS: 192, 386, 580, 774, 968, 1162;
    AIP-151090 SEQ ID NOS: 193, 387, 581, 775, 969, 1163;
    AIP-168083 SEQ ID NOS: 194, 388, 582, 776, 970, 1164;
    AIP-161082 SEQ ID NOS: 195, 389, 583, 777, 971, 1165;
    AIP-114196 SEQ ID NOS: 196, 390, 584, 778, 972,1166;
    AIP-189338 SEQ ID NOS: 197, 391, 585, 779, 973, 1167
    AIP-183190 SEQ ID NOS: 198, 392, 586, 780, 974, 1168;
    AIP-110143 SEQ ID NOS: 199, 393, 587, 781, 975, 1169;
    AIP-147176 SEQ ID NOS: 200, 394, 588, 782, 976, 1170;
    AIP-134312 SEQ ID NOS: 201, 395, 589, 783, 977, 1171;
    AIP-128243 SEQ ID NOS: 202, 396, 590, 784, 978, 1172;
    AIP-156172 SEQ ID NOS: 203, 397, 591, 785, 979, 1173;
    AIP-147389 SEQ ID NOS: 204, 398, 592, 786, 980, 1174;
    AIP-124314 SEQ ID NOS: 205, 399, 593, 787, 981, 1175;
    AIP-185291 SEQ ID NOS: 206, 400, 594, 788, 982, 1176;
    AIP-135247 SEQ ID NOS: 207, 401, 595, 789, 983, 1177;
    AIP-113513 SEQ ID NOS: 208, 402, 596, 790, 984, 1178;
    AIP-102299 SEQ ID NOS: 209, 403, 597, 791, 985, 1179;
    AIP-179097 SEQ ID NOS: 210, 404, 598, 792, 986, 1180
    AIP-109343 SEQ ID NOS: 211, 405, 599, 793, 987, 1181;
    AIP-119622 SEQ ID NOS: 212 ,406, 600, 794, 988, 1182;
    AIP-191735 SEQ ID NOS: 213, 407, 601, 795, 989, 1183;
    AIP-157078 SEQ ID NOS: 214. 408, 602, 796, 990, 1184;
    AIP-153475 SEQ ID NOS: 215, 409, 603, 797, 991, 1185;
    AIP-133650 SEQ ID NOS: 216, 410, 604, 798, 992, 1186;
    AIP-190915 SEQ ID NOS: 217, 411, 605, 799, 993, 1187;
    AIP-167400 SEQ ID NOS: 219, 413, 607, 801, 995, 1189;
    AIP-109729 SEQ ID NOS: 220, 414, 608, 802, 996, 1190;
    AIP-151709 SEQ ID NOS: 221, 415, 609, 803, 997, 1191;
    AIP-136628 SEQ ID NOS: 226, 420, 614, 808, 1002, 1196;
    AIP-101601 SEQ ID NOS: 230, 424, 618, 812, 1006, 1200;
    AIP-146871 SEQ ID NOS: 232, 426, 620, 814, 1008, 1202;
    AIP-170053 SEQ ID NOS: 233, 427, 621, 815, 1009, 1203;
    AIP-199483 SEQ ID NOS: 234, 428, 622, 816, 1010, 1204;
    AIP-162041 SEQ ID NOS: 236, 430, 624, 818, 1012, 1206;
    AIP-180675 SEQ ID NOS: 1, 9, 43, 48, 59, 68;
    AIP-183133 SEQ ID NOS: 238, 432, 626, 820, 1014, 1208;
    AIP-191470 SEQ ID NOS: 239, 433, 627, 821, 1015, 1209;
    AIP-151167 SEQ ID NOS: 240, 434, 628, 822, 1016, 1210;
    AIP-106633 SEQ ID NOS: 241, 435, 629, 823, 1017, 1211;
    AIP-102624 SEQ ID NOS: 242, 436, 630, 824, 1018, 1212;
    AIP-109484 SEQ ID NOS: 243, 437, 631, 825, 1019, 1213;
    AIP-126080 SEQ ID NOS: 1, 9, 44, 48, 59, 68;
    AIP-161571 SEQ ID NOS: 1, 9, 45, 48, 59, 68;
    AIP-163039 SEQ ID NOS: 251, 445, 639, 833, 1027, 1221;
    AIP-101235 SEQ ID NOS: 1, 9, 20, 48, 59, 68;
    AIP-182061 SEQ ID NOS: 253, 447, 641, 835, 1029, 1223;
    AIP-181246 SEQ ID NOS: 1, 9, 46, 48, 59, 68;
    AIP-192216 SEQ ID NOS: 1, 9, 47, 48, 59, 68;
    AIP-171912 SEQ ID NOS: 255, 449, 643, 837, 1031, 1225;
    AIP-172872 SEQ ID NOS: 1, 18, 21, 48, 65, 75;
    AIP-167833 SEQ ID NOS: 256, 450, 644, 838, 1032, 1226;
    AIP-190051 SEQ ID NOS: 8, 9, 21, 58, 59, 72;
    AIP-145518 SEQ ID NOS: 257, 451, 645, 839, 1033, 1227;
    AIP-167533 SEQ ID NOS: 1, 19, 21, 48, 59, 68;
    AIP-112580 SEQ ID NOS: 1, 9, 27, 48, 59, 68;
    AIP-143155 SEQ ID NOS: 258, 452, 646, 840, 1034, 1228;
    AIP-119664 SEQ ID NOS: 259, 453, 647, 841, 1035, 1229;
    AIP-190526 SEQ ID NOS: 260, 454, 648, 842, 1036, 1230;
    AIP-114403 SEQ ID NOS: 261, 455, 649, 843, 1037, 1231;
    AIP-156760 SEQ ID NOS: 262, 456, 650, 844, 1038, 1232;
    AIP-103803 SEQ ID NOS: 263, 457, 651, 845, 1039, 1233;
    AIP-195588 SEQ ID NOS: 265, 459, 653, 847, 1041, 1235;
    AIP-145722 SEQ ID NOS: 266, 460, 654, 848, 1042, 1236;
    AIP-178251 SEQ ID NOS: 267, 461, 655, 849, 1043, 1237;
    AIP-116142 SEQ ID NOS: 268, 462, 656, 850, 1044, 1238;
    AIP-183350 SEQ ID NOS: 269, 463, 657, 851, 1045, 1239;
    AIP-127108 SEQ ID NOS: 270, 464, 658, 852, 1046, 1240;
    AIP-128147 SEQ ID NOS: 271, 465, 659, 853, 1047, 1241;
    AIP-109510 SEQ ID NOS: 272, 466, 660, 854, 1048, 1241;
    AIP-104086 SEQ ID NOS: 273, 467, 661, 855, 1049, 1243;
    AIP-143132 SEQ ID NOS: 274, 468, 662, 856, 1050, 1244;
    AIP-170105 SEQ ID NOS: 1, 9, 21, 56, 59, 68;
    AIP-169636 SEQ ID NOS: 275; 469, 663, 857, 1051, 1245;
    AIP-152243 SEQ ID NOS: 276, 470, 664, 858, 1052, 1246;
    AIP-138776 SEQ ID NOS: 277, 471, 665, 859, 1053, 1247;
    AIP-103817 SEQ ID NOS: 278, 472, 666, 860, 1054, 1248;
    AIP-130491 SEQ ID NOS: 279, 473, 667, 861, 1055, 1249;
    AIP-188155 SEQ ID NOS: 280, 474, 668, 862, 1056, 1250;
    AIP-167246 SEQ ID NOS: 281, 475, 669, 863, 1057, 1251;
    AIP-106139 SEQ ID NOS: 282, 476, 670, 864, 1058, 1252;
    AIP-198351 SEQ ID NOS: 283, 477, 671, 865, 1059, 1253;
    AIP-159326 SEQ ID NOS: 284, 478, 672, 866, 1060, 1254;
    AIP-192275 SEQ ID NOS: 285, 479, 673, 867, 1061, 1255;
    AIP-190761 SEQ ID NOS: 286, 480, 674, 868, 1062, 1256;
    AIP-166832 SEQ ID NOS: 287, 481, 675, 869, 1063, 1257;
    AIP-148062 SEQ ID NOS: 288, 482, 676, 870, 1064, 1258;
    AIP-129145 SEQ ID NOS: 289, 483, 677, 871, 1065, 1259;
    AIP-111240 SEQ ID NOS: 290, 484, 678, 872, 1066, 1260;
    AIP-153888 SEQ ID NOS: 292, 486, 680, 874, 1068, 1262;
    AIP-130915 SEQ ID NOS: 293, 487, 681, 875, 1069, 1263;
    AIP-109048 SEQ ID NOS: 294, 488, 682, 876, 1070, 1264;
    AIP-170569 SEQ ID NOS: 295, 489, 683, 877, 1071, 1265;
    AIP-154873 SEQ ID NOS: 296, 490, 684, 878, 1072, 1266;
    AIP-159037 SEQ ID NOS: 297, 491, 685, 879, 1073, 1267;
    AIP-186826 SEQ ID NOS: 298, 492, 686, 880, 1074, 1268;
    AIP-156514 SEQ ID NOS: 299, 493, 687, 881, 1075, 1269;
    AIP-157122 SEQ ID NOS: 300, 494, 688, 882, 1076, 1270;
    AIP-173276 SEQ ID NOS: 301, 495, 689, 883, 1077, 1271;
    AIP-150485 SEQ ID NOS: 302, 496, 690, 884, 1078, 1272;
    AIP-166847 SEQ ID NOS: 304, 498, 692, 886, 1080, 1274;
    AIP-124013 SEQ ID NOS: 305, 499, 693, 887, 1081, 1275;
    AIP-126285 SEQ ID NOS: 306, 500, 694, 888, 1082, 1276
    AIP-168605 SEQ ID NOS: 1, 9, 21, 57, 59, 74;
    AIP-190274 SEQ ID NOS: 307, 501, 695, 889, 1083, 1277;
    AIP-136060 SEQ ID NOS: 1, 9, 21, 48, 67, 68;
    AIP-180422 SEQ ID NOS: 310, 504, 698, 892, 1086, 1280;
    AIP-166722 SEQ ID NOS: 311, 505, 699, 893, 1087, 1281;
    AIP-127782 SEQ ID NOS: 1, 504, 21, 48, 59, 68;
    AIP-189473 SEQ ID NOS: 1, 9, 22, 48, 59, 68;
    AIP-192571 SEQ ID NOS: 1, 9, 23, 48, 59, 68;
    AIP-112328 SEQ ID NOS: 322, 516, 710, 904, 1098, 1292;
    AIP-125258 SEQ ID NOS: 1, 9, 24, 48, 59, 68;
    AIP-150199 SEQ ID NOS: 1, 9, 25, 48, 59, 68;
    AIP-125062 SEQ ID NOS: 324, 518, 712, 906, 1100, 1294;
    AIP-177193 SEQ ID NOS: 331, 525, 719, 913, 1107, 1301;
    AIP-115388 SEQ ID NOS: 1, 9, 26, 48, 59, 68;
    AIP-107759 SEQ ID NOS: 338, 532, 726, 920, 1114, 1308;
    AIP-170221 SEQ ID NOS: 355, 549, 743, 937, 1131, 1325;
    AIP-143369 SEQ ID NOS: 2, 10, 21, 49, 60, 68;
    AIP-189475 SEQ ID NOS: 357, 551, 745, 939, 1133, 1327;
    AIP-102833 SEQ ID NOS: 358, 552, 746, 940, 1134, 1328;
    AIP-157045 SEQ ID NOS: 3, 11, 21, 50, 61, 69;
    AIP-175775 SEQ ID NOS: 4, 9, 27, 51, 62, 70;
    AIP-154181 SEQ ID NOS: 5, 12, 28, 52, 63, 71;
    AIP-125984 SEQ ID NOS: 6, 13, 21, 53, 64, 76;
    AIP-160829 SEQ ID NOS: 7, 14, 29, 52, 65, 69;
    AIP-184744 SEQ ID NOS: 4, 15, 30, 54, 62, 71;
    AIP-128136 SEQ ID NOS: 1, 12, 31, 55, 66, 72;
    AIP-181273 SEQ ID NOS: 1, 9, 32, 56, 59, 72;
    AIP-153125 SEQ ID NOS: 1, 12, 33, 50, 66, 68; または
    AIP-131972 SEQ ID NOS: 362, 556, 750, 944, 1138, 1332。
14. 腫瘍組織に結合する抗体であって、前記抗体が、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合し、および前記抗体が、それぞれ、表１Ｂまたは表２Ｂに示される以下のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３配列を含む６個のＣＤＲを含む抗体：
    AIP-174676 SEQ ID NOS: 247, 441, 635, 829, 1023, 1217;
    AIP-100340 SEQ ID NOS: 227, 421, 615, 809, 1003, 1197;
    AIP-104364 SEQ ID NOS: 309, 503, 697, 891, 1085, 1279;
    AIP-105241 SEQ ID NOS: 218, 412, 606, 800, 994, 1188;
    AIP-137169 SEQ ID NOS: 222, 416, 610, 804, 998, 1192;
    AIP-152283 SEQ ID NOS: 225, 419, 613, 807, 1001, 1195;
    AIP-159023 SEQ ID NOS: 231, 425, 619, 813, 1007, 1201;
    AIP-164754 SEQ ID NOS: 244, 438, 632, 826, 1020, 1214;
    AIP-166959 SEQ ID NOS: 228, 422, 616, 810, 1004, 1198;
    AIP-177584 SEQ ID NOS: 246, 440, 634, 828, 1022, 1216;
    AIP-184151 SEQ ID NOS: 179, 373, 567, 761, 955, 1149;
    AIP-186435 SEQ ID NOS: 249, 443, 637, 831, 1025, 1219;
    AIP-190362 SEQ ID NOS: 229, 423, 617, 811, 1005, 1199;
    AIP-193490 SEQ ID NOS: 312, 506, 700, 894, 1088, 1282;
    AIP-197886 SEQ ID NOS: 237, 431, 625, 819, 1013, 1207;
    AIP-160621 SEQ ID NOS: 320, 514, 708, 902, 1096, 1290;
    AIP-104188 SEQ ID NOS: 8, 9, 42, 48, 59, 73;
    AIP-118505 SEQ ID NOS: 361, 555, 749, 943, 1137, 1331;
    AIP-120546 SEQ ID NOS: 248, 442, 636, 830, 1024, 1218;
    AIP-126175 SEQ ID NOS: 314, 508, 702, 896, 1090, 1284;
    AIP-136538 SEQ ID NOS: 8, 9, 40, 48, 59, 68;
    AIP-147652 SEQ ID NOS: 252, 446, 640, 834, 1028, 1222;
    AIP-148327 SEQ ID NOS: 169, 363, 557, 751, 945, 1139;
    AIP-157397 SEQ ID NOS: 8, 9, 36, 48, 59, 68;
    AIP-161048 SEQ ID NOS: 235, 429, 623, 817, 1011, 1205;
    AIP-171074 SEQ ID NOS: 250, 444, 638, 832, 1026, 1220;
    AIP-172643 SEQ ID NOS: 254, 448, 642, 836, 1030, 1224;
    AIP-173396 SEQ ID NOS: 359, 553, 747, 941, 1135, 1329;
    AIP-182722 SEQ ID NOS: 264, 458, 652, 846, 1040, 1234;
    AIP-184490 SEQ ID NOS: 171, 365, 559, 753, 947, 1141;
    AIP-190749 SEQ ID NOS: 291, 485, 679, 873, 1067, 1261;
    AIP-100196 SEQ ID NOS: 8, 17, 37, 48, 59, 73;
    AIP-105092 SEQ ID NOS: 317, 511, 705, 899, 1093, 1287;
    AIP-106042 SEQ ID NOS: 8, 17, 39, 48, 59, 73;
    AIP-109364 SEQ ID NOS: 344, 538, 732, 926, 1120, 1314;
    AIP-115782 SEQ ID NOS: 353, 547, 741, 935, 1129, 1323;
    AIP-123438 SEQ ID NOS: 350, 544, 738, 932, 1126, 1320;
    AIP-124068 SEQ ID NOS: 326, 520, 714, 908, 1102, 1296;
    AIP-124301 SEQ ID NOS: 325, 519, 713, 907, 1101, 1295;
    AIP-126097 SEQ ID NOS: 337, 531, 725, 919, 1113, 1307;
    AIP-129967 SEQ ID NOS: 313, 507, 701, 895, 1089, 1283;
    AIP-132355 SEQ ID NOS: 360, 554, 748, 942, 1136, 1330;
    AIP-135679 SEQ ID NOS: 303, 497, 691, 885, 1079, 1273;
    AIP-138130 SEQ ID NOS: 354, 548, 742, 936, 1130, 1324;
    AIP-139782 SEQ ID NOS: 328, 522, 716, 910, 1104, 1298;
    AIP-140148 SEQ ID NOS: 330, 524, 718, 912, 1106, 1300;
    AIP-141706 SEQ ID NOS: 316, 510, 704, 898, 1092, 1286;
    AIP-144568 SEQ ID NOS: 327, 521, 715, 909, 1103, 1297;
    AIP-145212 SEQ ID NOS: 321, 515, 709, 903, 1097, 1291;
    AIP-147945 SEQ ID NOS: 348, 542, 736, 930, 1124, 1318;
    AIP-148102 SEQ ID NOS: 186, 380, 574, 768, 962, 1156;
    AIP-148484 SEQ ID NOS: 243, 437, 631, 825, 1019, 1213;
    AIP-149787 SEQ ID NOS: 336, 530, 724, 918, 1112, 1306;
    AIP-150277 SEQ ID NOS: 308, 502, 696, 890, 1084, 1278;
    AIP-151315 SEQ ID NOS: 351, 545, 739, 933, 1127, 1321;
    AIP-151388 SEQ ID NOS: 335, 529, 723, 917, 1111, 1305;
    AIP-152031 SEQ ID NOS: 318, 512, 706, 900, 1094, 1288;
    AIP-155587 SEQ ID NOS: 347, 541, 735, 929, 1123, 1317;
    AIP-163319 SEQ ID NOS: 319, 513, 707, 901, 1095, 1289;
    AIP-165276 SEQ ID NOS: 342, 536, 730, 924, 1118, 1312;
    AIP-166629 SEQ ID NOS: 341, 535, 729, 923, 1117, 1311;
    AIP-167482 SEQ ID NOS: 356, 550, 744, 938, 1132, 1326;
    AIP-169676 SEQ ID NOS: 245, 439, 633, 827, 1021, 1215;
    AIP-171348 SEQ ID NOS: 332, 526, 720, 914, 1108, 1302;
    AIP-171543 SEQ ID NOS: 329, 523, 717, 911, 1105, 1299;
    AIP-180905 SEQ ID NOS: 315, 509, 703, 897, 1091, 1285;
    AIP-181592 SEQ ID NOS: 346, 540, 734, 928, 1122, 1316;
    AIP-182087 SEQ ID NOS: 334, 528, 722, 916, 1110, 1304;
    AIP-186403 SEQ ID NOS: 340, 534, 728, 922, 1116, 1310;
    AIP-188293 SEQ ID NOS: 343, 537, 731, 925, 1119, 1313;
    AIP-189296 SEQ ID NOS: 224, 418, 612, 806, 1000, 1194;
    AIP-191805 SEQ ID NOS: 345, 539, 733, 927, 1121, 1315;
    AIP-193088 SEQ ID NOS: 333, 527, 721, 915, 1109, 1303;
    AIP-193106 SEQ ID NOS: 323, 517, 711, 905, 1099, 1293;
    AIP-197785 SEQ ID NOS: 352, 546, 740, 934, 1128, 1322;
    AIP-198092 SEQ ID NOS: 170, 364, 558, 752, 946, 1140;
    AIP-199264 SEQ ID NOS: 349, 543, 737, 931, 1125, 1319; または
    AIP-199616 SEQ ID NOS: 223, 417, 611, 805, 999, 1193。
15. 腫瘍組織に結合する抗体であって、前記抗体が、細胞外ＲＮＡ－タンパク質複合体に結合し、および以下の、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域ならびにＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含む抗体：
    （ａ） 配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１、
    配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、
    配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３２）を含むＨＣＤＲ３、
    配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹ（配列番号５６）を含むＬＣＤＲ１、
    配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）の配列を含むＬＣＤＲ２、および
    配列ＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶ（配列番号７２）を含むＬＣＤＲ３、
    （ｂ） 配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１、
    配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、
    配列ＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２０）を含むＨＣＤＲ３、
    配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＬＣＤＲ１、
    配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＬＣＤＲ２、および
    配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＬＣＤＲ３、
    （ｃ） 配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１、
    配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、
    、 配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰ（配列番号２３）を含むＨＣＤＲ３、
    配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＬＣＤＲ１、
    配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＬＣＤＲ２、および
    配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＬＣＤＲ３、
    （ｄ） 配列ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ１、
    配列ＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号１５）を含むＨＣＤＲ２、
    配列ＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶ（配列番号３０）を含むＨＣＤＲ３、
    配列ＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５４）を含むＬＣＤＲ１、
    配列ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）を含むＬＣＤＲ２、および
    配列ＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩ（配列番号７１）を含むＬＣＤＲ３、
    （ｅ） 配列ＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ１、
    配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、
    配列ＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶ（配列番号２７）を含むＨＣＤＲ３、
    配列ＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号５１）を含むＬＣＤＲ１、
    配列ＫＤＮＱＲＰＳ（配列番号６２）を含むＬＣＤＲ２、および
    配列ＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶ（配列番号７０）を含むＬＣＤＲ３、または
    （ｆ） 配列ＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴ（配列番号８）を含むＨＣＤＲ１、
    配列ＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧ（配列番号９）を含むＨＣＤＲ２、
    配列ＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶ（配列番号３４）を含むＨＣＤＲ３、
    配列ＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳ（配列番号４８）を含むＬＣＤＲ１、
    配列ＫＮＮＱＲＰＳ（配列番号５９）を含むＬＣＤＲ２、および
    配列ＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶ（配列番号６８）を含むＬＣＤＲ３。
16. （ａ） 前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９２）を含み、および
    前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＹＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＡＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３８）を含む、
    （ｂ）前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＳＧＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号７７）を含み、および
    前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含む、
    （ｃ）前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＮＱＣＰＳＳＤＴＳＹＣＧＧＱＹＰＳＹＹＹＭＤＰＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８０）を含み、および
    前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含む、
    （ｄ）前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＴＳＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＲＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＦＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９０）を含み、および
    前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＴＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＷＤＤＳＮＳＶＲＩＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３６）を含む、
    （ｅ）前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＡＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＩＳＳＦＣＣＲＧＮＳＣＰＳＳＤＴＳＹＣＮＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号８６）を含み、および
    前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＫＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＤＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＡＴＷＤＮＳＬＳＩＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１３２）を含む、または
    （ｆ）前記重鎖可変領域が、配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＴＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＶＬＹＬＱＭＳＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＦＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＦＣＧＧＱＤＫＲＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９５）を含み、および
    前記軽鎖可変領域が、配列ＱＳＶＬＴＱＡＰＳＡＳＥＴＰＧＱＲＶＩＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４１）を含む、請求項１５に記載の抗体。
17. 請求項１３～１６のいずれか一項に記載の抗体のＶ _Ｈ領域またはＶ _Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
18. 請求項１３～１６のいずれか一項に記載の抗体のＶ _Ｈ領域及びＶ _Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
19. 請求項１３～１６のいずれか一項に記載の抗体のＶ _Ｈ領域またはＶ _Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
20. 請求項１３～１６のいずれか一項に記載の抗体のＶ _Ｈ領域及びＶ _Ｌ領域をコードするポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
21. 抗体を製造する方法であって、前記Ｖ _Ｈ 領域をコードするポリヌクレオチド及び前記Ｖ _Ｌ 領域をコードするポリヌクレオチドが発現される条件下で、請求項２０に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
22. Ｖ_Ｈ配列ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＡＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＫＡＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＧＲＩＫＳＶＴＤＧＥＴＴＤＹＡＡＰＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＤＳＫＳＴＬＹＬＱＭＮＳＬＫＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＳＳＦＣＣＲＧＧＳＣＰＳＨＤＴＳＹＣＧＧＱＹＫＳＹＹＹＭＤＶＷＧＫＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号９４）、及びＶ_Ｌ配列ＱＳＶＬＴＱＰＰＳＡＳＧＴＰＧＱＲＶＴＩＳＣＳＧＳＳＳＮＩＧＳＳＳＶＳＷＹＱＱＬＰＧＴＡＰＫＬＬＩＹＫＮＮＱＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＴＳＡＳＬＡＩＳＧＬＲＳＥＤＥＡＤＹＹＣＳＴＷＤＤＳＬＳＶＲＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬ（配列番号１４０）を含む、ポリペプチド。

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