KR20210139258A - 종양 조직에 결합하는 항체, 및 그의 진단 및 치료 용도 - Google Patents

종양 조직에 결합하는 항체, 및 그의 진단 및 치료 용도 Download PDF

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펑링 리우
에이미 만닝-보그
윌리엄 에이치. 로빈슨
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Abstract

세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양 조직에 결합되는 항체가 본원에 제공된다. 이와 같이 항체가 면역 반응을 유도하는 방법 및 종양 세포 성장을 억제하는 방법에 사용된다. 추가적으로, 이와 같이 항체를 생산하는 방법이 제공된다.

Description

종양 조직에 결합하는 항체, 및 그의 진단 및 치료 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원이 2019년 2월 15일에 출원된 미국 가출원 제62/806,285호; 2019년 2월 15일에 출원된 미국 가출원 제62/806,310호; 2019년 5월 3일에 출원된 미국 가 출원 제62/843,298호; 2019년 5월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/843,751호; 2019년 5월 24일에 출원된 미국 가출원 제62/852,830호; 2019년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 제62/927,501호의 우선권 혜택을 주장하고, 이들 각각의 전문이 모든 목적을 위해 본원에 통합되었다.
다양한 암의 치료를 위한 치료 항체가 환자 차도 및 생존에 극적인 영향을 미친 바 있다. 하지만, 예를 들면 치료에 제대로 반응하지 않거나 및/또는 상기 치료에 내성이 생긴 환자를 치료하기 위해, 대안적인 종양학 치료제에 대한 요구가지속적으로 대두되고 있다.
일 양태에서, 종양 조직에 결합된 단리된 항체가 본원에 제공되는데, 상기 항체가 폴리아데닐화된 RNA를 포함하는 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합된다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 추가로 rRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 하나 이상의 폴리아데닐화된 RNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 추가로 리보솜 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 mRNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 폴리(A)+ 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 폴리아데닐레이트 결합 단백질 세포질(PABPC) 패밀리 구성원을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 PABPC 패밀리 구성원이 PABPC 1(PABPC1), PABPC 3(PABPC3) 또는 PABPC 4(PABPC4)이다. 일부 구현예에서, 상기 PABPC 패밀리 구성원이 PABPC1이다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 MOV10을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 생체분자 축합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 생체분자 축합물이 스트레스에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 상기 생체분자 축합물이 저산소증 및/또는 화학요법 약물에 의해 유도된다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 FcγR에 결합됨으로써 세포 신호전달을 유도한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 FcγRIIa에 결합되는 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 FcγRIIa 관여 검정에서 EC50이 500 nM 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 FcγRIIa 관여 검정이 EMT6 체내에서 계대배양된 종양 세포를 활용한다.
추가적인 양태에서, 본원에 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는 항체가 제공되는데, 상기 항체가 하기를 포함한다.
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변영역:
(i) 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개 아미노산이 치환된 이것의 변이체;
(ii) 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 HCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5가 치환된 이것의 변이체; 및
(iii) 서열번호:20-47, 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 HCDR3 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개가 치환된 이것의 변이체;
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변영역:
(i) 서열번호:48~58 또는 751~944 중 어느 하나인 LCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체;
(ii) 서열번호:59~67 또는 945~1138 중 어느 하나인 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환된 이것의 변이체; 및
(iii) 서열번호:68~76 또는 1139~1332 중 어느 하나인 LCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체. 일부 구현예에서, 상기 치환의 적어도 1개 또는 2개가 보존적 치환이거나; 상기 치환의 적어도 50%가 보존적 치환이거나; 또는 상기 치환의 전부가 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, CDR 각각의 치환이 하기 식을 준수하는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3를 제공한다:
(a) HCDR1 서열 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)X9(S/T)(서열번호:1734), 여기서 X3이 D, T 또는 V이고; X4가 A, F 또는 Y이고; X6가 A, H, K, M, N 또는 R이고; 및 X9이 F, M 또는 Y임;
(b) HCDR2 서열(F/R)I(K/Q)(A/S)X5X6X7(A/G)X9X10T(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q)(서열번호:1735), 여기서 X5가 A, N, T 또는 V이고; X6가 D, H, Q, S 또는 T이고; X7이 D, E 또는 N이고; X9가 E, G, H, K 또는 Q이고; 및 X10이 A, I, Q 또는 T임; 및
(c) HCDR3 서열(I/T)(S/T)X3(F/Y)X5CX7(G/S)X9X10CX12X13X14(D/E)X16SX18X19X20X21X22X23X24X25(F/Y)(F/Y)X28X29(D/N)X31(서열번호:1736), 여기서 X3이 A, P, S 또는 T이고; X5가 A, C, 또는 S이고; X7이 H, L, Q 또는 R이고; X9가 A, G, K 또는 N이고; X10이 A, N, Q, R 또는 S이고; X12가 A, L 또는 P이고; X13이 A, N 또는 S이고; X14가 H, Q, R 또는 S이고; X16이 N, Q 또는 T이고; X18이 F, M 또는 Y이고; X19가 C, S 또는 V이고; X20이 A, G 또는 N이고; X21이 A, G 또는 N이고; X22가 Q, S 또는 Y이고; X23이 D, F, N, S 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P, Q 또는 S이고; X25가 D, K, Q, R 또는 S이고; X28이 F, L, W 또는 Y이고; X29가 F, M 또는 V이고; 및 X31이 I, P, 또는 V임;
(d) LCDR1 서열 X1G(A/S)X4(S/T)(D/N)I(G/Q)(H/S)X10X11(T/V)X13(서열번호:1737), 여기서 X1이 H, S 또는 T이고; X4가 E, K, P 또는 S이고; X10이 A, H, N, S 또는 T이고; X11이 A, D, S, T 또는 Y이고; 및 X13이 A, L, S, T 또는 Y임;
(e) LCDR2 서열 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7(서열번호:1738), 여기서 X1이 A, H, K, M, N 또는 R이고; X3이 N, S 또는 T이고; X4가 A, L, Q 또는 Y이고; 및 X7이 L, Q, S 또는 Y임; 및
(f) LCDR3 서열(A/S)(S/T)(F/W)(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V)(서열번호:1739), 여기서 X5가 D, E 또는 N이고; X6이 A, D, Q 또는 S이고; X7이 L, N 또는 S이고; X8이 L, N, S 또는 T이고; 및 X10이 H, K, Q, R 또는 W임.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호:20-47 또는 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 서열을 포함하는 HCDR3; 어느 하나인 서열번호:48~~58 또는 751~944 중 어느 하나인 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호:59~67 또는 945~1138 중 어느 하나인 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호:68~76 또는 1139~1332 중 어느 하나인 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하되, 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 중 적어도 하나에서 아미노산 1 또는 2개가 치환된, VH 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 VH 영역; 또는 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 LCDR1, LCDR2, LCDR3를 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:77~122 및 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역에 제시된 항체의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 VH 영역; 및 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 상응하는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR 각각의 치환이 하기 식을 준수하는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, CDR3, HCDR1, LCDR2, LCDR3 을 제공한다.
(a) HCDR1 서열 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)(F/M)(S/T), 여기서 X3이 D, T 또는 V이고; X4가 A, F 또는 Y이고; 및 X6가 A, H, K, M 또는 N임;
(b) HCDR2 서열 RIK(A/S)X5X6(D/N)(A/G)X9X10(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q), 여기서 X5가 A, N, T 또는 V이고; X6이 D, H, Q, S 또는 T이고; X9가 E, G, H, K 또는 Q이고; 및 X10이 A, I, Q 또는 T임;
(c) HCDR3 서열(I/T)(S/T)X3(F/Y)CCX7(G/S)X9X10CX12(N/S)X14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24,X25(F/Y)YX28X29(D/N)X31, 여기서 X3이 A, P 또는 S이고; X7이 H, L, Q 또는 R이고; X9가 A, G, K 또는 N이고; X10이 A, N, Q, R 또는 S이고; X12가 A, L 또는 P이고; X14가 H, Q, R 또는 S이고; X20이 A, G 또는 N이고; X22가 Q, S 또는 Y이고; X23이 D, F, N, 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P 또는 Q이고; X25가 D, Q, R 또는 S이고; X28이 F, L, W, 또는 Y이고; X29가 F, M 또는 V이고; 및 X31이 I, P 또는 V임;
(d) LCDR1 서열(S/T)G(A/S)X4(S/T)(D/N)IG(H/S)X10X11(T/V)X13, 여기서 X4가 K, P, 또는 S이고, X10은 A, N, S 또는 T이고; X11이 A, S, T 또는 Y이고; 및 X13은A, S, T 또는 Y임;
(e) LCDR2 서열 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7, 여기서 X1은A, H, K, M, N 또는 R이고; X3이 N, S 또는 T이고; X4는A, L, Q 또는 Y이고, 및 X7이 L, Q, S 또는 Y임; 및
(f) LCDR3 서열(A/S)(S/T)W(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V), 여기서 X5가 D, E 또는 N이고, X6이 A, D, Q 또는 S이고, X7이 L, N 또는 S이고; X8이 L, N, S 또는 T이고; 및 X10이 H, K, Q 또는 R임.
일부 구현예에서, 상기 항체가 표 1a 또는 표 2a에서 AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, 또는 AIP-131972로 표기된 항체의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나, 또는, 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 상응하는 CDR 서열과 비교하여, CDR 중 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두가 아미노산 치환을 1 또는 2개 함유한, 이들의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 표 1b 또는 표 2b에서 AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, 또는 AIP-131972로 표기된 항체의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및LCDR3을 포함한다.
추가 양태에서, 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는 항체가 본원에 제공되는데, 상기 항체가 하기를 포함한다.
(a) 하기를 포함하는 중쇄 가변영역:
(i) 서열 GF(T/V)(F/Y)(S/A)X6AWM(S/T)(서열번호:1728)을 가진 HCDR1, 여기서 X6이 K, A 또는 M임;
(ii) RIK(S/A)X5X6(D/E)(G/A)X9X10T(D/E)YAA(P/S)VKG(서열번호:1729)의 서열을 가진 HCDR2, 여기서 X5가 V, N, A 또는 T이고; X6이 T, Q, S, D 또는 H이고; X9가 E, H, K 또는 G이고; 및 X10이 T, Q 또는 I임;
(iii) (I/T)(S/T)SFCC(H/R)(G/S)X9X10CPSX14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24X25(F/Y)Y(F/Y)(M/V)(D/N)X31(서열번호:1730)의 서열을 가진 HCDR3, 여기서 X9가 A, G, K 또는 N이고; X10이 N, Q, R 또는 S이고; X14가 H, R 또는 S이고; X20이 A, G 또는 N이고; X22가 Q, S 또는 Y이고; X23이 D, F, N 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P 또는 S이고; X25가 D, Q, R 또는 S이고; X19가 D 또는 N이고; 및 X31이 I, P 또는 V임;
(b) 하기를 포함하는 경쇄 가변영역:
(i) SG(S/A)X4(S/T)(N/D)IGSSX11VX13(서열번호:1731)의 서열을 가진 LCDR1, 여기서 X4가 S, P 또는 K이고; X11이 S, Y 또는 T이고; 및 X13이 S, Y 또는 T임;
(ii) (K/M)(N/D)X3X4R(P/A)X7(서열번호:1732)의 서열을 가진 LCDR2, 여기서 X3이 S, N 또는 T이고; X4가 L, Q 또는 A이고; X5가 P 또는 A이고; X7이 Q, S, Y 또는 L임; 및
(iii) (S/A)(T/S)W(D/N)X5X6(L/N)X8(V/I)R(V/I)(서열번호:1733)의 서열을 가진 LCDR3, 여기서 X5가 E, D 또는 N이고; X6이 S, A 또는 Q이고; 및 X8이 N, S 또는 T이다. 일부 구현예에서, HCDR1 서열에서, 위치 3이 T이고; 위치 4가 F이고; 위치 5가 S이고; 위치 6이 K이고; 및/또는 위치 10이 S임. 일부 구현예에서, 상기 HCDR1 서열이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 GFTFSAAWMS(서열번호:4), GFVFSKAWMS(서열번호:7), GFTFAKAWMS(서열번호:6), GFTYSKAWMS(서열번호:5), GFTFSMAWMS(서열번호:3), GFTYSAAWMS(서열번호:2), 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 중 어느 하나인 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR2 서열에서, 위치 4가 S이고; 위치 5가 V이고; 위치 6이 T이고; 위치 7이 D이고; 위치 8이 G이고; 위치 9가 E이고; 위치 10이 T이고; 위치 12가 D이고; 및/또는 위치 16이 P이다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGEQTDYAAPVKG(서열번호:18), RIKAADDGKQTDYAAPVKG(서열번호:19), RIKSVTDGETTEYAASVKG(서열번호:9), RIKAVHDGETTDYAAPVKG(서열번호:10), RIKSNTDAETTDYAAPVKG(서열번호:11), RIKSVQDGETTDYAAPVKG(서열번호:12), RIKSVTDGHTTDYAAPVKG(서열번호:13), RIKSVTDGGITDYAAPVKG(서열번호:14), RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15), RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16), 또는 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기HCDR3 서열 중, 위치 1이 T이고; 위치 2가 S이고; 위치 7이 R이고; 위치 8이 G이고; 위치 9가 G이고; 위치 10이 S이고; 위치 14가 H이고; 위치 15가 D이고; 위치 18이 Y이고; 위치 20이 G이고; 및/또는 위치 21이 G이다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGYYKSYYYMDV(서열번호:33), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21), 또는 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSFYYMDV(서열번호:28)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR3이 하기 서열을 포함한다:
TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYFMDV(서열번호:29), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27), ISSFCCHSNNCPSSDTSYCNGYYKQYYFMDV(서열번호:26), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCGGQFKSYYFMDV(서열번호:25), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCNGYYADYYFMDV(서열번호:24), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23), TTSFCCRGASCPSSDTSYCAGSYKSYYFVNI(서열번호:22), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQDSRYYYMDV(서열번호:42), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGSYKSYYYMDV(서열번호:41), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:37), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDSRYYYMDV(서열번호:40), TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:39), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34), TTSFCCRGGRCPSRDTSFCGGQYNSYYYMDV(서열번호:38), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYNRYYYMDV(서열번호:36), 및 TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:35). 일부 구현예에서, 상기 LCDR1 서열 중, 위치 3이 S이고; 위치 4가 S이고; 위치 5가 S이고; 위치 6이 N이고; 위치 11이 S이고; 및/또는 위치 13이 S이다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR1이 서열 SGSKSNIGSSYVS(서열번호:50), SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56), SGSKSNIGSSSVY(서열번호:55), SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54), SGASSNIGSSSVS(서열번호:52), SGSSTNIGSSTVS(서열번호:53), SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51), 또는 SGSSTNIGSSSVT(서열번호:49)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR2 서열 중, 위치 1이 K이고; 위치 2가 N이고; 위치 3이 N이고; 위치 4가 Q이고; 위치 6이 P이고; 및/또는 위치 7이 S이다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR2 서열이 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR2가 서열 KNNQRPY(서열번호:66), KDNQRPS(서열번호:62), KNTQRPS(서열번호:65), KNNARPY(서열번호:64), KNTQRAS(서열번호:63), MNNQRPY(서열번호:61), 또는 KDNQRPL(서열번호:60)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR3 서열 중, 위치 1이 S이고; 위치 2가 T이고; 위치 4가 D이고; 위치 5가 D이고; 위치 6이 S이고; 위치 7이 L이고; 위치 8이 S이고; 위치 9가 V이고; 및/또는 위치 11이 V이다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR3 서열이 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 LCDR3 서열이 서열 STWDDALSVRV(서열번호:72), SSWDDSNSVRI(서열번호:71), ATWDDQLSVRV(서열번호:69), ATWDDSLTVRI(서열번호:76), ATWDNSLSIRV(서열번호:70), 또는 STWDESLSVRV(서열번호:73)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1), GFTFSAAWMS(서열번호:4), 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8)를 가지고; 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 또는 RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15)를 가지고; 상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21), 또는 TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34)를 가지고;
상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56), SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48), SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54), 또는 SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51)을 가지고;
상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59) 또는 KDNQRPS(서열번호:62)를 가지고; 그리고
상기 LCDR3이 서열 STWDDALSVRV(서열번호:72), STWDDSLSVRV(서열번호:68), SSWDDSNSVRI(서열번호:71), 또는 ATWDNSLSIRV(서열번호:70)를 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94) 및 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95) 중 어느 하나인 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다. 앞서 구현예와 조합될 수 있는 일부 구현예에서, 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132) 및 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141) 중 어느 하나인 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 가진 HCDR1; 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가진 HCDR2; 서열 TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32)를 가진 HCDR3; 서열 SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56)를 가진 LCDR1; 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 가진 LCDR2; 및 서열 STWDDALSVRV(서열번호:72)을 가진 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지며; 및 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 가지며; 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가지고; 상기 HCDR3이 TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20)의 서열을 가지고; 상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 가지고; 상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 가지며; 및 상기 LCDR3이 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지며; 및 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 가지며; 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가지고; 상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23)를 가지고; 상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 가지고; 상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 가지고; 그리고 상기 LCDR3이 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80)의 서열과의 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지며; 및 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)의 서열과의 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80)을 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 서열 GFTFSAAWMS(서열번호:4)를 가지며; 상기 HCDR2가 서열 RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15)를 가지고; 상기 HCDR3이 서열 ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30)를 가지고; 상기 LCDR1이 서열 SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54)를 가지고; 상기 LCDR2가 서열 KDNQRPS(서열번호:62)를 가지고; 그리고 상기 LCDR3이 서열 SSWDDSNSVRI(서열번호:71)를 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지며; 및 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 HCDR1 서열 GFTFSAAWMS(서열번호:4); HCDR2 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9); HCDR3 서열 ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27); LCDR1 서열 SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51); LCDR2 서열 KDNQRPS(서열번호:62); 및 LCDR3 서열 ATWDNSLSIRV(서열번호:70)를 가진다.
일부 구현예에서, 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지며; 및 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 HCDR1 서열 GFTFSKAWMT(서열번호:8); HCDR2 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9); HCDR3 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34); LCDR1 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48); LCDR2 서열 KNNQRPS(서열번호:59); 및 LCDR3 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지며; 및 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95)을 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141)을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 또는 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함하는 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 HCDR1; 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)을 포함하는 HCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 HCDR2; 및 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 HCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환된 변이체 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변영역; 서열 SGSSDNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 LCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 LCDR1; 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 LCDR2; 및 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 LCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 해당 FR1 서열과 관련하여 1, 2, 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR1, 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 해당 FR2 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR2, 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 해당 FR3 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR3; 및/또는 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 해당 FR4 서열과 관련하여 1 또는 2개 위치에 치환을 포함하는 FR4를 포함하는 중쇄 가변영역; 및 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 해당 FR1 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR1, 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 해당 FR2 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR2, 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 해당 FR3 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR3; 및/또는 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 해당 FR4 서열과 관련하여 1 또는 2개 위치에 치환을 포함하는 FR4를 포함하는 경쇄 가변영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:77~122 또는 13333~1526 또는 1725 중 어느 하나와 동일성이 적어도 95%인 VH; 및 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나와 동일성이 적어도 95%인 상응하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1721의 중쇄 불변 영역 서열 및 서열번호:1722의 경쇄 불변 영역 서열를 포함한다.
추가적인 일 양태에서, 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는 항체가 본원에 제공되되, 상기 항체가 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)을 포함하는 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 HCDR1; 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 HCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 HCDR2; 및 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 HCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환된 변이체 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변영역; 및 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 LCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 LCDR1; 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 LCDR2; 및 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)을 포함하는 LCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함하는 HCDR1, 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 HCDR2, 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 HCDR3, 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 LCDR1, 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 LCDR2, 및 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 LCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH가 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94)과 동일성이 적어도 95% 인 아미노산 서열을 포함하고; 및 상기 VL이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)와 동일성이 95%인 아미노 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH가 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94)을 포함하고; 및 상기 VL이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1721의 중쇄 불변 영역 서열 및 서열번호:1722의 경쇄 불변 영역 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 중쇄가 서열번호:1723의 서열을 포함하고 상기 경쇄가 서열번호:1724의 서열을 포함한다.
추가 양태에서, 면역 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법이 본 절의 앞서 단락에 기술된 항체들 중 어느 하나를 한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 면역 반응이 ADCP 반응을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 정맥내로 투여된다.
추가 양태에서, 세포외 RNA-단백질 복합체를 포함하는 종양을 가진 암 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법이 앞서 단락에 기술된 항체들 중 어느 하나를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 상기의 [0011] 내지 [0034] 단락 중 어느 하나에 기술된 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 암이 폐암, 유방암, 대장암, 식도암, 위암, 신장암, 난소암, 흑색종, 자궁암, 간암, 방광암, 또는 고환암이다. 일부 구현예에서, 상기 암이 비소세포성 폐암, 삼중 음성 유방암, 대장암, 난소암 또는 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 실행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 면역학적 관문 항원을 표적으로 삼는 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 제제가 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 단클론 항체가 PD-1에 결합하는 PD-1 리간드를 차단한다. 일부 구현예에서, 상기 단클론 항체가 항-PD-1 항체이다.
추가 양태에서, 세포외 RNA-단백질 복합체를 포함하는 종양이 있는 환자를 식별하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법이 상기 환자의 종양 샘플을 앞서 단락에 기술된 항체와 접촉시키가 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 앞서 단락에 제시된 항체의 VH 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 추가적으로, 앞서 단락에서 제시된 항체의 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 발현 벡터가 상기 항체의 VH 영역 및 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 발현 벡터가 앞서 단락 중 어느 하나에서 제시된 항체의 VH 또는 VL CDR3을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함한다. 또한 이 단락에 기술된 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 숙주 세포가 CHO K-1 세포와 같이 CHO 세포이다.
추가적으로 항체를 생산하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법이 상기 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 발현되는 조건 하에 상기 단락에서 기술된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 항종양 활성이 있는 항체를 식별하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법이 앞서 단락에 기술된 항체 중 어느 하나인 VH 또는 VL CDR3을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 돌연변이를 유발하는 단계; 상기 돌연변이가 유발된 VH 또는 VL CDR3을 포함하는 항체를 발현시키는 단계; 및 종양 성장을 억제하거나 또는 종양 크기, 종양 침습, 및/또는 체내 전이를 감소시키는 항체를 선택하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 체내 면역 반응을 유도하는 방법 중 앞서 단락에 기술된 항체 중 어느 하나인 용도가 본원에 제공된다. 암을 치료하는 방법을 위한 앞서 단락에 기술된 항체 중 어느 하나인 용도가 본원에 추가적으로 제공된다. 일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체를 포함하는 종양이 있는 개체에서 암이 치료된다. 일부 구현예에서, 상기 암이 폐암, 유방암, 대장암, 식도암, 위암, 신장암, 난소암, 흑색종, 자궁암, 간암, 방광암, 또는 고환암이다. 일부 구현예에서, 상기 암이 비소세포성 폐암, 삼중 음성 유방암, 대장암, 난소암 또는 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 실행하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 면역학적 관문 항원을 표적으로 삼는 제제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 제제가 단클론 항체이다. 일부 구현예에서, 상기 단클론 항체가 PD-1에 결합되는 PD-1 리간드를 차단한다. 일부 구현예에서, 상기 단클론 항체가 항-PD-1 항체이다.
추가 양태에서, VH 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94); 및 VL 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함하는 폴리펩타이드가 본원에 제공된다. 추가적으로, 서열번호:1723의 중쇄 서열 및 서열번호:1724의 경쇄 영역 서열을 포함하는 폴리펩타이드가 본원에 제공된다.
추가적인 양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(L) 영역을 포함하는 항종양 항체가 본원에 제공되는데, 여기서 (a) 상기 VH 영역이 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함하는 CDR1 서열, 또는 1, 2, 또는 3개의 치환이 있는 이것의 변이체, RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9), RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17), 또는 RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16)을 포함하는 CDR2 서열, 또는 1, 2, 3, 4, 또는 5개 아미노산 치환이 있는 상기 CDR2 서열의 변이체; 및 서열번호:77~122 중 어느 하나와 관련하여 번호를 매긴, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)(Y/D)(K/N/S)(R/S)YYYMDV을 포함하는 CDR3 서열을 포함하고; 및 (b) 상기 VL 영역이 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 CDR1 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 아미노산 치환이 있는 이것의 변이체, KNNQRPS(서열번호:59)을 포함하는 CDR2, 또는 1 또는 2개의 아미노산 치환이 있는 이것의 변이체, 및 서열번호:77~122 중 어느 하나와 관련하여 번호를 매긴 STWD(D/E)DSLSVRV를 포함하는 CDR3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 CDR1 변이체 서열 GFTFSKAWM(S/T) 및/또는 CDR2 서열 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)TDYAAPVKG를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH CDR3 서열이 하기를 포함한다:
T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNSYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV.
일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 CDR1 변이체 서열 GFTFSKAWMT(서열번호:8), CDR2 서열 RIKSVT(D/E)GETTDYAAPVKG 및 CDR3 서열 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)(Y/D)(K/N/S)(R/S)YYYMDV, 예를 들어,
T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH가 하기의 CDR3 서열을 포함한다:
TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:37),
TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:39),
TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDSRYYYMDV(서열번호:40),
TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21),
TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGSYKSYYYMDV(서열번호:41),
TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQDSRYYYMDV(서열번호:42),
TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYNRYYYMDV(서열번호:36),
TSSFCCRGGRCPSRDTSFCGGQYNSYYYMDV(서열번호:1740),
TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34), 또는
TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:35). 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 표 1b에 제시된 VH CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 CDR1 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 아미노산 치환이 있는 이것의 변이체; CDR2 서열 KNNQRPS(서열번호:59), 또는 1, 2, 또는 3개 치환이 있는 이것의 변이체, 및 CDR3 서열 STWD(D/E)SLSVRV를 포함하는 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1 서열이 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)이고, 및/또는 상기 CDR2 서열이 KNNQRPS(서열번호:59)이다.
VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 항종양 항체가 본원에 추가로 제공되는데, 여기서 (a) 상기 VH 영역이 표 1b에 제시된 CDR1 서열과 동일성이 적어도 80%이고, 표 1b에 제시된 CDR2 서열과 동일성이 적어도 80%이고; 및 표 1b에 제시된 CDR3 서열과 동일성이 적어도 80%인 CDR1 서열을 포함하고; 및 (b) 상기 VL 영역이 (i) 표 1b에 제시된 CDR1 서열과 동일성이 적어도 80%인 CDR1 서열, 표 1b에 제시된 CDR2 서열과 동일성이 적어도 80%인 CDR2 서열 및 1b에 제시된 CDR3 서열과 동일성이 적어도 80%인 CDR3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:77~122 중 어느 하나인 위치 1에서 25까지의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 90%인 FR1, 서열번호:77~122 중 어느 하나인 위치 36에서 49까지의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 90%인 FR2, 서열번호: 중 어느 하나인 서열번호:77~122 중 어느 하나인 위치69에서 98까지의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 90%인 FR3; 및/또는 서열번호: 서열번호:77~122 중 어느 하나와 관련하여 결정되는 위치 130에서 140까지의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 90%인 FR4를 포함하는 VH를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 서열번호:123~168 중 하나인 위치1에서 22까지의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 90%인 FR1, 서열번호: 123~168 중 어느 하나인 위치 36에서 50까지의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 90%인 FR2, 서열번호: 123~168 중 어느 하나인 위치58에서 89까지의 아미노산 서열과 동일성인 적어도 90% 인 FR3; 및/또는 서열번호: 123~168 중 어느 하나와 관련하여 결정된 위치 101에서 110까지의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 90%인 FR4를 포함하는 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:77~122 중 어느 하나와 동일성이 적어도 70%인 VH 영역; 및/또는 서열번호:123~168 중 어느 하나와 동일성이 적어도 70%인 VL을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:77~122 중 어느 하나와 동일성이 적어도 80%이고; 및/또는 상기 VL 영역이 서열번호:123~168 중 어느 하나와 동일성이 적어도 80%이다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:77~122 중 어느 하나와 동일성이 적어도 90%이고; 및/또는 상기 VL 영역이 서열번호:123~168 중 어느 하나와 동일성이 적어도 90%이다. 추가적인 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:77~122 중 어느 하나와 동일성이 적어도 95%이고; 및/또는 상기 VL 영역이 서열번호:123~168 중 어느 하나와 동일성이 적어도 95%이다.
일부 구현예에서, 항종양 항체 또는, 세포외 RNA-단백질 복합체이 있는 종양 샘플을 평가 하기 위해 활용될 수 있는 또는 항체가 하기를 포함한다:
아미노산 서열 서열번호:101을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:147를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:102를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:148을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:203을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:149를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:104를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:150을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:105를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:151을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:106을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:152를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:107을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:153을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:94를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:140을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:1335를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:1529를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:108을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:154를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:97을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:143을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:98을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:144를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:109를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:155를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:110을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:156을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:1136을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:1530을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:99를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:145를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:95를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:141을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:100을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:146을 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:96을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:142를 포함하는 VL 영역;
아미노산 서열 서열번호:1333을 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:1527을 포함하는 VL 영역; 또는
아미노산 서열 서열번호:1334를 포함하는 VH 영역 및 아미노산 서열 서열번호:1528을 포함하는 VL 영역.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체, 예를 들면, 표 1a에 제시된 VH 및 상응하는 VL이 있는 항종양 항체가 서열번호:1721과 동일성이 적어도 90%인 IgG1 중쇄 불변 영역 및 서열번호:1722와 동일성이 적어도 90%인 람다 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 IgG1 중쇄 불변 영역이 서열번호:1721의 서열을 포함하고, 상기 람다 경쇄 불변 영역이 서열번호:1722의 서열을 포함한다.
추가 양태에서, 본원에, 예를 들면, 앞서 두 개의 단락에 기술된 항체의 VH 영역 및/또는 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 추가적으로, 본원에, 예를 들면, 앞서 두 개의 단락에 기술된 항종양 항체의 VH 또는 VL CDR3을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 상기 개시가 추가로 본 개시의, 예를 들면, 본원에 기술된 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포; 또는 본원에, 예를 들면, 앞서 2개의 단락에 기술된 항종양 항체의 VH 영역 및/또는 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
추가적인 양태에서, 항종양 활성, 또는 종양-결합 활성을 가진 항체를 식별하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법이 표 1b 또는 2b에 제시된 VH 또는 VL CDR3을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드에 돌연변이를 유발시키가 단계, 상기 돌연변이가 유발된 VH 또는 VL CDR3을 포함하는 항체를 발현시키는 단계; 및 종양 성장을 억제하고, 종양 크기를 감소시키며, 종양 침습 및/또는 체내 전이 감소시키는 항체를 선택하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 암을 치료하는 방법이 본원에 제공되는데, 상기 방법이 본 개시의 항체를 암, 예컨대 폐암, 유방암, 대장암, 식도암, 위암, 신장암, 난소암, 흑색종, 자궁암, 간암, 방광암, 또는 고환암이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 환자에게 예를 들면, 상기 항종양 항체 투여 전에, 화학치료 제제 및/또는 방사선 요법이 실행된다. 일부 구현예에서, 상기 환자에게 추가적으로 면역학적 관문 항원을 표적으로 삼는 치료 제제가 투여되는데, 예를 들면, 상기 치료 제제가 PD-1/PD-L1 면역학적 관문을 표적으로 삼는 단클론 항체, 예컨대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체와 같이 관문 억제제이다.
추가 양태에서, 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항종양 항체가 본원제 제공되는데, 상기 중쇄가 GFTFSKAWMS(서열번호:1)을 포함하는 CDR1, RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 CDR2 및 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변영역(VH)을 포함하고; 및 상기 경쇄가 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 CDR1, (서열번호:59)을 포함하는 CDR2 및 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변영역(VL)을 포함하고; 및 추가로 상기 항체가 서열번호:1721과 동일성이 적어도 90%인 IgG1 중쇄 불변 영역 및, 서열번호:1722과 동일성이 적어도 90%인 람다 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 IgG1 중쇄 불변 영역이 서열번호:1721의 서열을 포함하고, 상기 람다 경쇄 불변 영역이 서열번호:1722의 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 서열번호:94의 서열을 가진 VH 영역 및 서열번호:140의 서열을 가진 VL 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 항종양 항체가 서열번호:1723의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호:1724의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에, 예를 들면, 앞서 단락에서 기술된, 항종양 항체, 및 생리학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 조성물 pH 5.5에서 20 mM 히스티딘 완충용액, 8%(w/v) 수크로오스, 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 20 mg/ml의 농도로 보관된다.
또 다른 양태에서, 앞서 이전 단락의 약제학적 조성물을 암이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 환자가 폐암, 유방암, 대장암, 식도암, 위암, 신장암, 난소암, 흑색종, 자궁암, 간암, 방광암, 또는 고환암이 있다. 특별 구현예에서, 상기 환자가 비소세포성 폐암, 대장암, 유방암, 난소암, 또는 흑색종이 있다. 특정 구현예에서, 상기 흑색종이 말단 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 조성물이 정맥내로 투여된다. 특별 구현예에서, 상기 약제학적 조성물이 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg(예를 들면, 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg)의 범위의 용량으로 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 약제학적 조성물이 3주에 한 번 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 추가로 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 실행하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 추가로 면역학적 관문 항원을 표적으로 삼는 제제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 면역학적 관문 항원을 표적으로 삼는 제제가 단클론 항체, 예를 들면, PD-1에 결합되는 PD-1 리간드를 차단하는 단클론 항체일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 단클론 항체가 항 ~PD-1 항체이다.
또 다른 양태에서, 본원에 기술된 항종양 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드가 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 본원에 제공된다. 또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 상기 개시가 본원에 기술된 항종양 항체의 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 본원에 기술된 항종양 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 상기 폴리뉴클레오타이드 및 본원에 기술된 항종양 항체의 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 상기 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터를 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 상기 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 2개의 폴리뉴클레오타이드, 본원에 기술된 항종양 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 하나인 폴리뉴클레오타이드, 및 본원에 기술된 항종양 항체의 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 또 다른 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 상기 개시가 또한 2개의 발현 벡터, 본원에 기술된 항종양 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 하나인 발현 벡터, 및 본원에 기술된 항종양 항체의 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 또 다른 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 상기 숙주 세포가 CHO 세포, 예를 들면, CHO-K1 세포이다.
또 다른 양태에서, 상기 개시가 본원에 기술된 항체를 생산하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법이 상기 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 발현되는 조건 하에서 본원에 기술된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 개시가 본원에 기술된 항체를 생산하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법이 본원에 기술된 항종양 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는폴리뉴클레오타이드가 있는 숙주 세포 및 본원에 기술된 항종양 항체의 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드가 있는 숙주 세포를 함께, 상기 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 그들 각각의 숙주 세포에서 발현되는 조건 하에서 배양하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 상기 개시가 본원에 기술된 항체를 생산하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법이 본원에 기술된 항종양 항체의 중쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 있는 숙주 세포 및 본원에 기술된 항종양 항체의 경쇄를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터가 있는 또 다른 숙주 세포를 함께, 상기 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 그들 각각의 숙주 세포에서 발현되는 조건 하에서, 배양하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 항체를 생산하는 방법들 중 어느 하나에서, 일부 구현예에서, 상기 숙주 세포가 CHO 세포, 예를 들면, CHO-K1 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 추가로 상기 항체를 정제하는 단계를 포함한다.
도 1이 항체(4개 항체, 각각 폐암 환자에게서 획득됨) 풀 및, 항-PD-1 항체와 조합하여 스크린에서 식별된 선두 항체에서 유래된 종양 성장 데이터를 보여준다. 패널 A, PBS 대조군; 패널 B, 항-PD1 항체 단독; 패널 C, 항-PD1 + 항체 풀; 패널 E, 항-PD1 항체 및 AIP-192482(선두 항체)의 조합.
도 2a 및 2b가 EMT6 생쥐 종양 모형에서 선두 항체 및 변이체의 투여가 종양 성장에 미치는 영향을 보여주는 데이터를 제공한다.
도 3a 및 3b가 EMT6 생쥐 종양 모형에서 초기 선두 항체 및 변이체의 투여가 생존율에 미치는 영향을 보여주는 데이터를 제공한다.
도 4a 및 4b가 EMT6 생쥐 종양 모형에서 선두 항체 및 변이체에 대한 곡선 위 정규화된 면적(NAAC) 종양 체적 데이터를 제공한다.
도 5a~5d가 EMT6 생쥐 종양 모형에서 선두 항체 및 변이체의 투여가 종양 성장에 미치는 영향을 보여주는 데이터를 제공한다.
도 6a 및 6b가 EMT6 종양 모형에서 선두 항체 및 변이체를 대조군과 비교하여 생존율 데이터를 보여준다.
도 7a~7b가 EMT6 생쥐 종양 모형에서 실험한 초기 선두 항체 및 변이체와 관련하여 획득된 NAAC 데이터를 제공한다.
도 8이 EMT-6 생쥐 종양 모형에서 단일요법으로서 그리고 항-PD-1 항체와의 병용 요법으로서 개별 변이체를 실험한 연구의 설계를 요약하여 보여준다.
도 9가 도 8에 요약된 연구에서 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 단일요법 생존율 데이터를 보여준다.
도 10이 종양 성장 데이터 도 8에 요약된 연구에서 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 단일요법을 제공한다.
도 11이 도 8에 요약된 연구에서 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 단일요법 생존 확률 데이터를 제공한다.
도 12가 도 8에 요약된 연구에서 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 단일요법 종양 체적 데이터를 보여준다.
도 13이 도 8에 요약된 연구에서 항-PD1 항체와의 병용 요법으로 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 병용 요법 종양 성장 데이터를 제공한다.
도 14가 도 8에 요약된 연구에서 항-PD1 항체와의 병용 요법으로 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 병용 요법 생존 확률 데이터를 제공한다.
도 15가 도 8에 요약된 연구에서 항-PD1 항체와의 병용 요법으로 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 병용 요법 종양 체적 데이터를 제공한다.
도 16이 CT26 생쥐 모형에서 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 종양 성장 데이터를 제공한다.
도 17이 CT26 생쥐 모형에서 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 생존 확률 데이터를 제공한다.
도 18이 CT26 생쥐 모형에서 실험한 초기 선두 항체 및 2가지 변이체에 대한 종양 체적 데이터를 제공한다.
도 19가 종양 및 종양 인접 조직(TAT)에 변이 항체 AIP-157397 및 AIP-165430의 결합을 보여주는 면역조직화학적 결합 데이터를 제공한다.
도 20이 종양 조직에 변이체 AIP-106042의 결합을 보여주는 면역조직화학적 결합 데이터를 제공한다.
도 21이 종양 조직에 변이체 AIP-100196의 결합을 보여주는 면역조직화학적 결합 데이터를 제공한다.
도 22가 에스트로겐 수용체-양성 유방 종양 조직 및 TAT에 선두 후보 및 변이체, 예컨대 항체 AIP-192482, AIP-160470, AIP-133645, AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-187893, AIP-142079, AIP-184490 및 AIP-104188의 결합을 보여주는 면역조직화학적 결합 데이터를 제공한다.
도 23a~23c가 인간 폐 A549 세포, 인간 췌장 BXPC3 세포, 인간 결장암 Colo-205 세포, 또는 인간 전립선암 PC3 세포에서 발생한 종양; 및 생쥐 결장, 유방, 폐, 또는 신장암 세포주에서 발생한 종양의 조직에 초기 선두 항체(도 23a), 변이체 AIP-133645(도 23b) 및 변이체 AIP-160470(도 23c)의 결합을 보여주는 면역조직화학적 데이터를 제공한다.
도 24가 항-PD-1 항체, 상기 초기 선두 항체, 또는 상기 두 가지 항체의 병용으로의 치료 후 종양에 면역 세포 침투를 보여주는 면역조직화학적 데이터를 제공한다.
도 25가 체내 항종양 활성과의 상관관계를 결정하기 위한 탈체(ex vivo) 결합 검정의 도식을 제공한다.
도 26이 체내 데이터와 상관관계가 있는 EMT6 탈체 세포에 변이체의 결합을 보여주는 데이터를 제공한다.
도 27이 탈체 EMT6 세포에 변이체의 결합이 체내 결과와 상관관계가 있음을 보여주는 데이터를 제공한다. C = 대조군 항-EGFR 항체
도 28이 AIP-192482로 면역침강된 단백질의 SDS-PAGE 분석의 결과를 제공한다.
도 29가 RNase 또는 DNase로 치료 받은 AIP-192482-표적 복합체 면역침강물의 분석의 결과를 제공한다.
도 30이 AIP-192482-접합 M-280 비드로 배양하고 이어서 가교결합된 비-표지 A549 세포의 용해물을 사용하여 면역침강법의 SDS PAGE 분석의 결과를 보여준다.
도 31이 RNase 치료의 존재 및 부재 하에 AIP-192482-항원 복합체의 겔 여과 정제 및 컬럼 분별(column fractions)의 SDS PAGEe 분석을 보여준다.
도 32a-d가 AIP-192482 신호와, 스트레스 과립의 표지자인 G3BP에 대한 신호 사이에 광범위한 중첩을 보여주는 면역형광 이미징 실험의 결과를 보여준다. 상기 결과가 또한 이와 같이 G3BP~양성 구조물의 하위개체군, 즉, 아주 작은 반점이, 구조적으로 좀 더 비균질적인 더 큰 응집체에서, AIP-192482 면역반응성에 대해 양성이 아니라고 해도, 상기 반응성이 같은 자리에 위치함을 보여준다.
도 33a-d가 EMT6 종양 조직에 수행한 공초점 이미징 실험의 결과를 보여준다. 직경이 약 4 μm 인 구형 물체(점선 직사각형으로 표시됨)가 형광 염색으로 강조되었는데, 이는 이것의 표면에서 그것이 AIP-160470과 반응했고, 이것의 내강에 CD9 반응성이 있음을 표시한다. CD9가 세포외 소포의 표지자로 보고된 바 있는 테트라스파닌이다. 도 33b~d는 각각이 3차원 재구성물의 일면에서 취한 도 33a의 이미지 내에서 특정 영역의 고배율 이미지이다. 상기 공초점 이미징 3차원 재구성 결과는 상기 AIP-160470 반응성이 자연적으로 명백하게 세포외에 존재함을 보여주는데, 이는 도 35에 나타낸 유세포 분석 데이터의 결론을 뒷받침한다.
도 34가 인간 유방 암종 조직에서 수행된 공초점 이미징 실험의 결과를 보여준다. 상기 이미지가 AIP-160470에서의 신호에 내재된 직경 약 1 μm의 CD9~양성 소포의 덩어리를 보여준다(흰색 화살표로 표시됨). 도 34b~d는 각각이 3차원 재구성물의 일면에서 취한 도 34a의 이미지 내에서 특정 영역의 고배율 이미지이다. 상기 공초점 이미징 3차원 재구성 결과가 CD9~양성 소포의 덩어리가 인접 세포 외부에 존재함을 보여준다.
도 35a 및 35b가 16시간 동안 체외에서 화학치료 제제 독소루비신("DOX")으로 치료한 후 AIP-192482 및 AIP-160470으로 염색한 EMT6 세포의 유세포 분석를 보여준다. 유세포 분석에 의해 검출된 EMT6 세포에 항체의 결합에 상응하는 기하 평균 형광을 상기 EMT6 세포 치료에 사용된 DOX의 농도와 대비하여 플롯팅하였다. 상기 결과가 상기 DOX가 EMT6 세포에서 시간이 경과함에 따라 AIP-192482 및 AIP-160470에 대한 표면 반응성을 유도하였음을 보여준다. 이들 데이터가 EMT6 세포의 체내 에서의 성장 또한 그와 같이 표면 반응성을 유도함을 보여주는 도 33의 데이터를 보완한다.
도 36이 EMT6 세포에서 독소루비신("DOX") 및 시스플라틴("CDDP") 모두에 의해 유도된 표면 반응성을 보여준다.
도 37a 및 37b. AIP-160470의 Kabat, Chothia 및 IMGT 넘버링.
도 38a 및 38b. 도 38a 및 38b가 RNA가 AIP-192482에 의해 우선적으로 면역침강됨을 보여주는 데이터를 제공한다. A549 용해물에서 면역침강법이 수행되었고, 결합된 RNA가 트리졸로 추출된 뒤, Zymo Quick-RNA Miniprep 키트를 사용하여 정제되었다. 정제 후, RNA가 Qubit을 통해 정량화되었고 RNA 6000 피코 검정으로 Agilent Bioanalyzer 2100 상에서 분석되었다. RNA가 이어서 Illumina용 NEBNext　Ultra　II RNA Library Prep Kit for Illumina를 사용하여 시퀀싱을 위해 가공되었고 V3 600 사이클(2x300 PE) 시퀀싱 키트로 Illumina MiSeq 상에서 시퀀싱되었다. AfterQC를 사용하여 품질에 대한 판독내용이 필터링되었고, 이어서 TopHat을 사용하여 인간 게놈 hg19에 나란히 배열되었고, featureCounts를 사용하여 매핑된 판독내용이 정량화되었다.
도 39가 체외 FcR 관여 검정에서 변이체 활성을 보여준다.
도 40이 제 1차 체내 연구를 위해 선택된 변이체를 열거한다.
도 41이 제 2차 체내 연구를 위해 선택된 변이체를 열거한다.
도 42가 체내 활성을 위한 연구 설계를 보여준다.
도 43이 두 번째 연구 중 무작위 추출에서 코호트 전반에 걸친 종양 체적을 보여주는 데이터를 제공한다.
도 44가 중간 생존율로 등급이 매겨진, 두 번째 연구에서의 변이체의 항종양 효과를 보여준다.
도 45가 NAAC 효과 크기에 의해 등급이 매겨진 바와 같이, 두 번째 연구에서 가장 효력이 있는 반응을 보였던 항체를 보여준다.
도 46이 NGRM 효과 크기에 의해 등급이 매겨진, 두 번째 연구에서 가장 효력이 있는 반응을 보였던 항체를 보여준다.
도 47이 두 번째 연구에서 가장 완전한 반응을 이끌어 냈던 항체를 보여준다.
도 48이 두 번째 연구에서 가장 지속적인 반응을 보였던 항체를 보여준다.
도 49가 도 49에 제공된 항종양 효과가 있는 변이 항체의 하위세트의 체내 활성의 요약을 제공한다.
도 50a 및 50b가 체내 Fc-감마 수용체 검정 결과와 체내 활성 사이의 관계를 보여준다.
도 51이 ATRC-101의 발견 중에 그리고 이것의 약리학적 평가를 위해 생성된 ATRC-101 서열 변이체의 도식을 보여준다. 숫자는 상기 Fv 변이체를 표시하는 AIP 숫자이다: 192482=AIP-192482, 133645=AIP-133645, 160470=AIP-160470. Fc = 결정성 절편; Fv = 가변 절편; hIgG1 = 인간 면역글로불린 G, 하위클래스 1; IRC™= 면역 레퍼토리 캡처®; mIgG1 = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 1; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a, mIgG3 = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 3; N297A = 위치 297에서 아스파라긴에서 알라닌으로 변형. ATRC-101이 AIP-160470의 상기 VH 및 VL 영역을 포함하는 완전한 인간 면역글로불린 G, 하위클래스 1(IgG1)/람다 항체이다.
도 52가 대장암, 삼중 음성 유방암 및 흑색종에서 면역형광법에 의한 ATRC-101 결합의 발현 분석의 결과를 보여준다. CRC, TNBC 및 흑색종에서 유래된 포르말린으로 고정한 파라핀 내재 종양 및 종양 인접 조직에 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a의 결합. 결합이 10 μg/mL Alexa Fluor 647-접합 AIP-160470 mIgG2a를 사용하여 표준 면역형광법에 의해 평가되었고, Alexa Fluor 647-접합 mIgG2a 아이소타입 대조군 단클론 항체에 비교되었다. 조직이 훽스트로 대비염색되었다. AIP-160470-mIgG2a 또는 아이소타입에 의해 검출된 신호가 적색/자홍색으로 나타나고, 핵이 파란색으로 표지된다. 인접한 박편의 H&E 염색이 나타나 있다. H&E 염색에서 붉이 선이 50 μm를 표시한다. 아데노 = 선암; CRC = 대장암; H&E = 헤마톡실린 및 에오신; μg = 마이크로그램; mIgG2a = 생쥐 면역글로빈 G, 하위클래스 2a; TNBC = 삼중 음성 유방암
도 53이 인간 ER+ 유방 암종 조직에 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a의 결합에 뉴클레아제 전처리가 미치는 영향을 보여준다. 신선한 동결 조직 박편이 지시된 농도의 RNase A, RNase H, 또는 DNase I로 전처리되었다. 박편이 세척되고 파라포름알데하이드에 고정되어, 차단된 후 20 μg/mL Alexa Fluor 647-접합 AIP-160470-mIgG2a 및 항-E-Cadherin 또는 Alexa Fluor 647-접합 mIgG2a 및 토끼 IgG 아이소타입 대조군 항체로 염색되었다. 슬라이드가 Alexa Fluor 488-접합 2차 항-토끼 항체와 함께 배양되었다. 박편이 세척되고 훽스트로 대비염색되었다. AIP-160470-mIgG2a가 적색/자홍색으로 나타나고, 초록 및 노랑으로 나타난 E-Cadherin이 AIP-160470-mIgG2a 및 E Cadherin의 같은 자리 국소화를 표시한다. 핵이 파란색으로 표지된다. Axio Scan 자동 슬라이드 스캐너(Zeiss)를 사용하여 이미지가 캡처되었다. 인접 박편에서 H&E 염색이 나타난다. 검정 삽화 속 흰 선이 50 μm를 표시한다. DNase = 데옥시리보뉴클레아제; E-Cad = E-cadherin임; ER+ = 에스트로겐 수용체 양성; H&E = 헤마톡실린 및 에오신; μg = 마이크로그램; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; mL = 밀리리터; NSCLC = 비소세포성 폐암; RNase = 리보뉴클레아제; U = 단위(들).
도 54a 및 54b가 면역형광법에 의해 정상 조직 및 인간 암종에서 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a 면역반응성 및 인간 PABPC-1의 분포를 보여준다. 상기 이미지가 인간 소장 선암(도 39a) 및, 2개의 FFPE TMA(FDA808J~1 및 FDA808J~2; 도 39b)의 연구에서 유래된 대표적인 정상 대뇌, 소뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 위장 및 비장 조직에서 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a 면역반응성의 분포를 보여준다. 박편이 1.25 μg/mL Alexa Fluor 647-접합 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a를 사용하여 염색되었다. 인접한 박편이 Alexa Fluor 647 또는 H&E 염색제에 접합된 항-토끼 2차 항체로 검출된 토끼 다중클론 PABPC-1 항체로 배양되었다. FFPE = 포르말린으로 고정된 파라핀-포매; H&E = 헤마톡실린 및 에오신; μg = 마이크로그램; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; mL = 밀리리터; PABPC-1 = 세포질 폴리아데닐레이트-결합 단백질 1; RabIgG = 토끼 면역글로불린 G; TMA = 조직 마이크로 어레이.
도 55a 및 55b가 EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101 및 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a에 의한 용량-의존적 종양 성장 억제를 보여준다. BALB/c 생쥐에 1Х106 EMT6 종양 세포를 접종하였고, 그룹 MTV가 각각 112 내지 113 mm3 및 108 mm3에 도달했을 때, 표시된 용량의 키메라 항체 MFC-042(AIP-160470-mIgG2a; 도 41a) 또는 ATRC-101(도 41b)를 주 2회 IP로 투여하였다. 각 치료 그룹(그룹당 15마리)에 대한 평균 및 상기 평균의 표준오차가 나타나 있다. IP = 복강내; kg = 킬로그램; mg = 밀리그램; MTV = 평균 종양 체적.
도 56이 EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 모체 항체 AIP-192482의 키메라 변이체의 항종양 효능에 미치는 Fc-효과기 기능의 영향을 보여준다. BALB/c 생쥐에 1Х106 EMT6 종양 세포를 접종하였고, 6일 후 치료 그룹에 무작위로 추출하였다. EMT6를 접종하고 7일 후부터, 그룹 평균 종양 체적은 94.5 mm3일 때, 모체 항체 AIP-192482의 AIP-192482-mIgG2a, AIP-192482-mIgG1, AIP-192482-mIgG3, 또는 AIP-192482-mIgG2a-N297A 키메라 변이체를 10 mg/kg 또는 비히클(인산염 완충 식염수)을 주 2회 IP로 생쥐에게 투여하였다. 각 치료 그룹의 개별 동물의 종양 체적은 나타나 있다(그룹당 20마리). CR이 있는 치료 그룹의 경우, CR이 있는 생쥐 대 그룹당 총 마리의 비율이 나타나 있다. CR = 완전한 종양 퇴행; IP = 복강내; kg = 킬로그램; mg = 밀리그램; mIgG1 = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 1; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; mIgG3 = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 3; N297A = 위치 297에서 아스파라긴-알라닌 변형; mm = 밀리미터.
도 57이 EMT6-BALBc 동계 생쥐 종양 모형, 연구 EFF-016에서의 키메라 모체 항체 AIP-192482 및 서열이 최적화된 변이체의 항종양 효능을 보여준다. 연구 EFF-016에서, BALB/c 생쥐에 1Х106 EMT6 종양 세포를 접종하였고, 6일 후 치료 그룹(그룹당20마리)으로 무작위 추출하였다. EMT6을 접종하고 7일 후부터(그룹 평균 종양 체적은 156 mm3), 표시된 용량의 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a, 키메라 서열이 최적화된 변이체 AIP-133645-mIgG2a, 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a, 또는 비히클(DPBS)을 생쥐에게 주 2회 IP로 투여하였다. 53일차까지 각 치료 그룹의 개별 생쥐의 종양 체적은 나타나 있다. DPBS = Dulbecco 인산염 완충 식염수; IP = 복강내; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; mm = 밀리미터.
도 58a 및 58b이 EMT6-BALBc 동계 생쥐 종양 모형, 연구 EFF-020에서 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a 및 서열이 최적화된 변이체의 항종양 효능을 보여준다. 연구 EFF-020에서, BALB/c 생쥐에 1Х106 EMT6 종양 세포를 접종하였고, 6일 후 치료 그룹(그룹당 20마리)에 무작위 추출하였는데, 이 때 그룹 평균 종양 체적은 대략 104 mm3이었다. 7일차에 시작하여, 총 7회 용량으로 주 2회 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a, 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a, 또는 비히클(DPBS)을 생쥐에 IP로 투여하였다. 또한, 7일차에 시작하여 총 4회 용량으로 주 2회 10 mg/kg의 항-생쥐 PD-1 단클론 항체 또는 비히클(DPBS)을 생쥐에게 IP로 투여하였다. 단일요법 그룹에서, 부재한 실험 물품의 투여 일정에 따라 비히클을 투여하였다. 도 44a가 AIP-192482-mIgG2a 치료 그룹 및 대조군 그룹에서 35일차까지의 개별 생쥐의 종양 체적을 보여준다. 도 44b가 AIP-160470-mIgG2a 치료 그룹 및 대조군 그룹에서 35일차까지의 개별 생쥐의 종양 체적을 보여준다. CR = 완전한 종양 퇴행; DPBS = Dulbecco 인산염 완충 식염수; IP = 복강내; kg = 킬로그램; mg = 밀리그램; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; mm = 밀리미터; PD-1 = 프로그래밍된 사멸 수용체 1.
도 59a 및 59b가 CT26-BALBc 동계 생쥐 종양 모형, 연구 EFF-039에서 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a의 항종양 효능을 보여준다. 연구 EFF-039에서, BALB/c 생쥐에 1Х106 CT26 종양 세포를 접종하였고, 6일 후 치료 그룹에 무작위로 추출하였다. CT26을 접종하고 7일 후부터(그룹 평균 종양 체적은 대략 145 mm3), 20 mg/kg의 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a(40마리) 또는 비히클(DPBS; 20 마리)를 주 3회 생쥐에게 IP로 투여하였다. 도 45a가 각 치료 그룹의 개별 생쥐의 35일차까지의 종양 체적을 보여준다. 도 45b가 AIP-192482-mIgG2a를 투여한 치료 그룹에 대한 97일까지의 종양 체적을 보여준다. 97일차까지의 CR수가 표시되었다. DPBS = Dulbecco 인산염 완충 식염수; IP = 복강내; kg = 킬로그램; mg = 밀리그램; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; mm = 밀리미터
도 60이 E0771 - C57BL/6 동계 생쥐 종양 모형, 연구 EFF-006에서 항체 AIP-192482-mIgG2a 단독 또는 PD-1 차단과의 병용의 항종양 효능을 보여준다. 연구 EFF-006에서, C57BL/6 생쥐에 1Х106 E0771 종양 세포를 접종하였고, 8일 후 그룹당 20마리의 치료 그룹에 무작위 추출하였는데, 이 때 그룹 평균 종양 체적은 대략 104 mm3 이었다. E0771을 접종하고 9일 후부터, 30일차까지 20 mg/kg의 키메라, 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클(DPBS)을 주2회 생쥐에게 IP로 투여하였다. 게다가, 9일차를 시작으로 주 2회 2.5 mg/kg의 항-생쥐 PD-1 단클론 항체 또는 비히클(DPBS)을 생쥐에게 IP로 투여하였다. 단일요법 그룹에서, 비히클은 부재 실험 물품의 투여 일정에 따라 투여하였다. 각 치료 그룹의 개별 생쥐의 35일차까지의 종양 체적은 나타나 있다. 각 치료 그룹의 CR의 수가 표시되었다.
CR = 완전한 종양 퇴행; DPBS = Dulbecco 인산염 완충 식염수고; IP = 복강내; kg = 킬로그램; mg = 밀리그램; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; mm = 밀리미터; PD-1 = 프로그래밍된 사멸 수용체 1.
도 61이 EMT6-BALBc 동계 생쥐 종양 모형, 연구 TMD04에서 항종양 효능을 위한 T 세포 요건의 평가를 보여준다. 연구 TMD04에서, BALB/c 생쥐에 1Х106 EMT6 세포를 접종하였고, 6일차를 시작으로 주 3회 DPBS 또는 항-생쥐 CD8α 항체, 클론 2.43(BioXCell)을 IP로 투여하였다. 7일차를 시작으로, 주 2회 10 mg/kg의 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클(DPBS)을 IP로 투여하였다(그룹당10마리). 27일차까지의 개별 종양 체적은 나타나 있다. DPBS = 인산염 완충 식염수; IP = 복강내; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a
도 62a 및 62b가 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a로의 치료 이후 체내의 EMT6 종양에서의 CD8+ T 세포 및 대식세포의 M1-양극화의 평가를 보여준다. 항종양 연구 EFF-004의 일부로서, 7일차, 10일차, 14일차에 비히클(DPBS) 또는 20 mg/kg의 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a를 성립된 EMT6 종양이 있는 BALB/c 생쥐에 투여하였다. 연구 15일차에 대표 생쥐에서 EMT6 종양을 수확하였다. 샘플을 절단하여 티라마이드 신호전달 증폭 면역형광법에 의해 항-CD8 또는 항-iNOS 항체로 염색하였다. 도 48a가 CD8+ T 세포 또는 iNOS+ 대식세포(초록)의 존재 하에 DPBS 또는 AIP-192482-mIgG2a로 치료한 동물에서 유래된 염색된 대표적인 종양 박편을 보여준다. 상기 그림은 인접 박편의 H&E 염색을 보여준다. 검은 배경 위의 흰 선은 50 μm를 표시한다. 도 48b가 DPBS 또는 AIP-192482-mIgG2a 투여 후 CD8+(5마리) 및 iNOS+ 세포(10마리)의 비율을 보여준다. 무쌍 t-검정에 의해 유의성을 평가하였는데, * = p<0.05; ** = p<0.01이다. DPBS = Dulbecco 인산염 완충 식염수; H&E = 헤마톡실린 및 에오신; iNOS = 유도가능 산화질소 합성효소; mIgG2a = 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 2a; PBS = Dulbecco 인산염 완충 식염수
도 63이 필리핀 원숭이를 대상으로 ATRC-101의 단일용량 정맥내 투여 후 혈청 농도를 보여준다(연구　ATRC-101.PK.18.01). 수컷 및 암컷 필리핀 원숭이에게 1 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg의 ATRC-101를 1회 정맥내 볼루스 주사로 투여하였다. 투여하고 5분 후 및 1, 4, 8, 12, 24, 48, 96, 168, 240, 336, 504 및 672시간 후에, 혈액 샘플을 수집하였다. ELISA로 측정한 ATRC-101 혈액 혈청 농도가 나타나 있다. ELISA = 효소-결합 면역흡착 검정.
도 64가 필리핀 원숭이를 대상으로 ATRC-101의 반복 용량 투여 후 혈청 농도를 보여준다(연구　ATRC-101.TX.18.01). 수컷 및 암컷 필리핀 원숭이에게 총 4회 용량으로 주 1회 10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg의 ATRC-101를 IV 주입을 통해 투여하였다. ATRC-101을 최초 및 최후 투여하고 15분 후 및 1, 4, 8, 12, 24, 48, 96, 및 168 시간 후에 혈액 샘플을 수집하였다. ELISA로 측정한 ATRC-101 혈액 혈청 농도가 나타나 있다.
용어
본원에 사용된 단수 형태(영문에서가 "a", "an" 및 "the")는, 내용에 명확하게 달리 지시되지 않는 한, 복수의 지시물을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "항체" 에 대한 언급은 선택적으로 둘 이상의 그와 같이 분자의 조합물 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 당해 기술의 숙련가에게 용이하게 알려진 각각의 값의 보통의 오차 범위를 가리키는 것으로, 예를 들어 ± 20%, ± 10%, 또는 ± 5%가 상기 언급된 값의 의도된 의미 내에 존재한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 특이적으로 항원 에피토프와 결합하기 위해 필요한 가변영역 서열을 포함하는 단리된 또는 재조합된 결합 제제를 의미한다. 따라서, 본원에 사용된 "항체"는 임의의 클래스 또는 하위 클래스의 항체의 모든 형태, 또는 원하는 생물학적 활성, 예를 들면, 특이적 표적 항원과 결합을 보이는 이것의 절편의 모든 형태이다. 그러므로, 이것은 가장 넓이 의미로 사용되어, 특이적으로 단클론 항체(예컨대, 전장 단클론 항체), 인간 항체, 키메라 항체, 나노바디, 디아바디, 다중특이성 항체(예를 들면, 이중특이성 항체) 및, 항체 절편, 예컨대 비제한적으로 원하는 생물학적 활성을 보이는 한, scFv, Fab 등을 포괄한다.
"항체 절편"은 온전한 항체의 일부분, 예를 들면, 상기 온전한 항체의 항원-결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 절편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 절편; 디아바디; 선형 항체(예를 들면, Zapata 등, 단백질 Eng. 8(10): 1057~1062(1995)); 단일사슬 항체 분자(예를 들면, scFv); 및 항체 절편으로 형성된 다중특이성 항체가 포함된다. 항체의 파파인 소화가 "Fab" 절편이라 불리는 두 개의 동일한 항원-결합 절편을 생산하는데, 이들 각각은 단일 항원-결합 자리를 가지며, 쉽게 결정화되는 능력을 반영한 지명인 잔류 "Fc" 절편"을 가진다. 펩신 치료는 2개의 항원 조합 자리가 있고 여전히 항원을 가교결합시킬 수 있는 F(ab')2 를 생산한다.
본원에 사용된 "종양-결합 항체"는 종양 조직과 결합하는 항체를 가리킨다. 일 구현예에서, 상기 종양-결합 항체는 세포외 RNA-단백질 복합체와 결합 상호작용을 통해 상기 종양 조직과 결합한다. "세포외 RNA-단백질 복합체"는 종양 세포 외부에서 검출되는 복합체를 가리킨다. 상기 복합체가 상기 세포의 외부 표면에 통합될 필요는 없으나, 일부 구현예에서, 상기 세포 막과 상호작용하거나, 또는 그렇지 않으면 상기 종양 세포의 외부에 존재하는 RNA 및 단백질 분자의 복합체 형성 또는 집합체로서 상기 종양 세포의 외부와 회합될 수 있다. 비록 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 종양 세포 외부에 있지만, 이것이 추가적으로 세포 내부에 존재할 수도 있다. 본 개시의 "종양-결합 항체"는 종양-인접 조직(TAT)과 비교하여 종양 조직에 우선적인 결합을 보여주는데, 예를 들면, 소음 윗단의 특이적 신호가 종양 대 인접 조직에서의 명백한 반응성의 향상과 함께 주목된다. 일부 구현예에서 상기 종양-결합 항체는 종양 세포에 직접 또는 간접 영향을 통해 종양 성장률, 종양 크기, 침습 및/또는 전이를 감소시키는 "항종양 항체"이다.
본원에 사용된 "V-영역"은 프레임워크 1, CDR1, 프레임워크 2, CDR2 및 프레임워크 3을 비롯하여 CDR3 및 프레임워크 4의 부분을 포함하는 항체 가변영역 부위를 가리킨다. 상기 중쇄 V-영역인 VH는 V-유전자(HV), D-유전자(HD), 및 J-유전자(HJ)의 재배열의 결과이고, 여기서 B-세포 분열 중 V(D)J 재조합이라고 불리는 것이다. 상기 경쇄 V~영역인 VL은 V-유전자(LV) 및 J-유전자(LJ)의 재배열의 결과이다.
본원에 사용된 "상보성-결정 영역(CDR)"은 상기 경쇄 및 중쇄 가변영역에 의해 수립된 4개 "프레임워크" 영역을 방해하는 각 사슬 중 3개의 초가변영역(HVR)을 가리킨다. 상기 CDR가 항원의 에피토프에 결합에 주요한 기여요인이다. 각 사슬의 CDR는 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 지칭되고, 번호가 N-말단에서에서 순차적으로 시작되는데, 또한 특정 CDR는 위치한 사슬에 의해 식별되기도 한다. 따라서, 예를 들면, VH CDR3(HCDR3)은 그것이 발견된 항체의 중쇄의 가변 부위에 위치하는 반면, VL CDR3(LCDR3)은 그것이 발견된 항체의 경쇄의 가변 부위에서 유래된 CDR3이다. 용어 "CDR"는 본 출원에서 CDR 서열을 지칭할 경우 "HVR"과 상호교환하여 사용된다.
CDR 및 프레임워크 영역의 아미노산 서열은 당해 기술, 예를 들면, Kabat, Chothia, International ImMunoGeneTics Database(IMGT) 및 AbM(예를 들면, Chothia & Lesk, 1987, Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J. Mol. Biol. 196, 901-917; Chothia C. 등, 1989, Conformations of immunoglobulin hypervariable regions. Nature 342, 877-883; Chothia C. 등, 1992, structural repertoire of the human VH segments J. Mol. Biol. 227, 799-817; Al-Lazikani 등, J.Mol.Biol 1997, 273(4) 참조)에 잘 알려진 다양한 정의를 사용하여 결정될 수 있다. 항원 조합 부위의 정의 역시 하기에 기술되어 있다: Ruiz 등, IMGT, the international ImMunoGeneTics database. Nucleic Acids Res., 28, 219-221 (2000); and Lefranc,M.-P. IMGT, the international ImMunoGeneTics database. Nucleic Acids Res. Jan 1;29(1):207-9 (2001); MacCallum et al, Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography, J. Mol. Biol., 262 (5), 732-745 (1996); and Martin et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 86, 9268-9272 (1989); Martin, et al, Methods Enzymol., 203, 121-153, (1991); Pedersen et al, Immunomethods, 1, 126, (1992); and Rees et al, In Sternberg M.J.E. (ed.), Protein Structure Prediction. Oxford University Press, Oxford, 141-172 1996). Kabat 넘버링에 의해 결정된 CDR의 명칭은, 예를 들면, Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991))을 기초로 한다. Chothia CDR가 Chothia (예를 들면,Chothia 및 Lesk J. Mol. Biol. 196:901~917(1987) 참조)에 의해 정의된 바와 같이 결정된다.
"Fc 영역"은 제 1 불변 영역 면역글로불린 부위를 제외하는 항체의 불변 영역을 가리킨다. 따라서, 예를 들면, 인간 면역글로불린의 경우, "Fc"는 IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 부위, 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개 불변 영역 면역글로불린 부위 및, 이들 부위에 대한 유연한 힌지 N-말단을 가리킨다. IgA 및 IgM의 경우, Fc가 J 사슬을 포함할 수도 있다. IgG의 경우, Fc는 면역글로불린 부위 C
Figure pct00001
2 및 C
Figure pct00002
3, 그리고 C
Figure pct00003
1 및 C
Figure pct00004
사이의 힌지를 포함한다. 상기 Fc 영역의 경계가 다양할 수 있음이 당해기술 분야에서 이해되지만, 상기 인간 IgG 중쇄 Fc 영역이 Kabat 등(1991, NIH Publication 91~3242, National Technical Information Service, Springfield, Va.)에서와 마찬가지로 EU 지수에 따른 넘버링을 사용하여, 보통 이것의 카복실-말단에 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의된다. 용어 "Fc 영역"은 단리에서의 영역 또는 항체 또는 항체 절편의 맥락에서의 영역을 가리킬 수 있다. "Fc 영역 "은 자연발생적인 Fc 영역의 대립형질 변이체 뿐만 아니라 변형된 Fc 영역, 예를 들면, 항체의 효과기 기능 또는 다른 특성들, 예컨대 약동학, 안정성 또는 생산 특성들을 조절하기 위해 변형된 것을 포함한다. Fc 영역은 또한 생물학적 기능에서의 변경을 보이지 않는 변이체도 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 아미노산이 실질적인 생물학적 기능의 상실 없이 면역글로불린의 Fc 영역의 N-말단 또는 C-말단에서 결실될 수 있다. 이와 같이 변이체가 활성에 최소한의 영향을 미치기 위해 당해 기술에 알려진 일반적인 규칙에 따라 선택될 수 있다(예를 들면, Bowie, 등, Science 247:306~1310, 1990 참조). 예를 들면, IgG4 항체의 경우, 단일 아미노산 치환(Kabat 넘버링에 따른 S228P이고; 표기된 IgG4Pro)이 도입되어 재조합 IgG4 항체에서 관찰되는 비균질성(heterogeneity)을 없앨 수 있다(예를 들면, Angal, 등, Mol Immunol 30:105~108, 1993 참조).
Fc 수용체 관여 검정의 맥락에서 본원에 사용되는 "EC50"은 최대 유효 농도의 절반, 즉 구체적인 노출 시간 후 기준선과 최대선 중간으로 반응(관여 검정에서 생성된 신호)을 유도하는 항체의 농도를 가리킨다. Fc 수용체 관여 검정은 본원에 "변이체 결합 활성" 섹션에서 추가로 기술된다. 일부 구현예에서, "접힘(fold over) EC50"은 기준 항체의 EC50을 실험 항체의 EC50 으로 나눔으로써 결정된다.
(KD)로 줄여 쓰는 용어 "평형 해리 상수"는 회합 속도 상수(ka, 시간-1 M-1)로 나눈 해리 속도 상수(kd, 시간-1)를 가리킨다. 평형 해리 상수가 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서 본 개시의 항체는 KD가, Biacore® 장치와 같이 바이오센서 장치를 사용하여 37℃에서 수행된 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 결정된 바와 같이, 약 50 nM 미만, 전형적으로 약 25 nM 미만, 또는 10 nM 미만, 예를 들면, 약 5 nM 미만 또는 약 1 nM 미만 및 종종 약 10 nM 미만이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 항체는 2가 항체로서 측정된 바에 따르면 KD 가 5 x 10-5 M 미만, 10-5 M 미만, 5 x 10-6 M 미만, 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M미만, 10-9 M 미만, 5 x10-10 M 미만, 10-10 M 미만, 5 x 10-11 M 미만, 10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 10-12 M 미만, 5 x 10-13 M 미만, 10-13 M 미만, 5 x 10-14 M 미만, 10-14 M 미만, 5 x 10-15 M 또는 미만, 10-15 M 또는 미만이다. 본 발명의 상황에서, "개선된" KD는 더 낮은 KD를 가리킨다. 일부 구현예에서, 본 개시의 항체는 1가 항체, 예컨대 1가 Fab로서, 측정된 바에 따르면, KD가 5 x 10-5 M 미만, 10-5 M 미만, 5 x 10-6 M 미만, 10-6 M 미만, 5 x 10-7 M 미만, 10-7 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 10-9 M 미만, 5 x10-10 M 미만, 10-10 M 미만, 5 x 10-11 M 미만, 10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 10-12 M 미만, 5 x 10-13 M 미만, 10-13 M 미만, 5 x 10-14 M 미만, 10-14 M 미만, 5 x 10-15 M 미만, 또는 10-15 M 미만이다. 일부 구현예에서, 본 개시의 항종양 항체는, Biacore® 장치와 같이 바이오센서 장치를 사용하여 37℃에서 수행된 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 측정될 때, KD가 100 pM 미만, 예를 들면, 75 pM 미만, 예를 들면, 1 내지 100 pM의 범위에 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 항종양 항체는, Biacore® 장치와 같이 바이오센서 장치를 사용하여 37℃에서 수행된 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 측정될 때, KD 가 100 pM 초과, 예를 들면, 100-1000 pM 또는 500-1000 pM의 범위에 있다.
본원에 사용된 용어 "1가 분자"는 항원-결합 자리가 하나 있는 분자, 예를 들면, Fab 또는 scFv를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "2가 분자"는 2개의 항원-결합 자리를 가진 분자를 가리킨다. 일부 구현예에서, 본 발명의 2가 분자는 2가 항체 또는 이것의 2가 절편이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 2가 분자는 2가 항체이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 2가 분자는 IgG이다. 일반적으로, 단클론 항체는 2가 기본 구조를 가진다. IgG 및 IgE는 오직 하나인 2가 단위를 가지는 반면, IgA 및 IgM은 다중 2가 단위(각각 2개 및 5개)를 갖기 때문에 더 높은 결합가(valency)를 가진다. 이와 같이 2결합가는 항원에 대한 항체의 항원항체결합력을 증가시킨다.
본원에 사용된 용어 "1가 결합" 또는 "1가로 결합된 "은 항원에 대한 하나인 항원-결합 자리의 결합을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "2가 결합" 또는 "2가 로 결합된"은 항원에 대한 2가 분자의 항원-결합 자리 2개의 결합을 가리킨다. 일부 구현예에서, 2가 분자의 2개의 항원-결합 자리가 동일한 항원 특이성을 공유한다.
본원에 사용된 용어 "결합가 "는 항원에 대한 항체의 상이한 결합 자리의 수를 가리킨다. 1가 항체가 항원에 대한 1개의 결합 자리를 포함한다. 2가 항체가 동일한 항원에 대한 2개의 결합 자리를 포함한다.
항원에 대한 항체 결합의 맥락에서 본원에 사용된 용어 "항원항체결합력"은 상기 항체의 다중 결합 자리의 조합된 결합력을 가리킨다. 따라서, "2가 항원항체결합력"은 2개 결합 자리의 조합력을 가리킨다.
2개 이상의 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 "동일한" 또는 백분율 "동일성"이란 용어는 동일성, 비교 범위 또는 지명 영역에 걸쳐 최대 상응성에 대해 비교 및 정렬되었을 때, 특정 영역, 예를 들면, 2개의 서열의 길이에 걸쳐, 서로 같거나 또는 서로 같은(예를 들면, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 그 이상) 동일성인 아미노산 잔기의 특정 백분율을 가진 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 가리킨다. 아미노산 서열의 백분율 동일성을 결정하기 위한 정렬은, 다양한 방법, 예컨대 BLAST, BLAST~2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같이 공개적으로 입수가능한 컴퓨터소프트웨어를 사용하는 방법으로 수행될 수 있다. 백분율 서열 동일성 및 서열 동일성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예가 BLAST 2.0 알고리즘으로, 이것이 Altschul 등, Nuc. Acids Res. 25:3389~3402(1977) 및 Altschul 등, J. Mol. Biol. 215:403~410(1990)에 기술되어 있다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, BLAST 2.0이 백분율 서열 동일성을 결정하기 위한 초기 매개변수와 함께 사용될 수 있다.
폴리펩타이드 서열 중 소정의 아미노산 잔기를 식별하는 맥락에서 사용될 경우, 용어 "~에 상응하는" "~와 관련하여 결정되는," 또는 "~와 관련하여 넘버링된"은 상기 소정의 아미노산 서열이 명시된 기준 서열에 맞춰 최대한 정렬되어 비교될 때 상기 기준 서열의 잔기의 위치를 가리킨다. 따라서, 예를 들면, VH 영역 폴리펩타이드 중의 아미노산 잔기는 상기 잔기가 서열번호:1에 맞춰 최적으로 정렬될 경우 서열번호:1 중 아미노산과 정렬되는 때에, 서열번호:1의 VH 영역 중 아미노산에 "상응한다". 상기 기준 서열에 맞춰 정렬된 폴리펩타이드가 기 기준 서열과 길이가 같을 필요는가 없다.
본원에 사용된 "보존적" 치환은 측근 사슬의 전하, 극성, 소수성분석(소수성, 중성, 또는 친수성) 및/또는 크기가 유지되는 아미노산의 치환을 가리킨다. 서로 치환될 수 있는 아미노산의 예에는 (i) 양전하를 띤 아미노산 Lys 및 Arg; 및 약 6의 pH에서의 His; (ii) 음전하를 띤 아미노산 Glu 및 Asp; (iii) 방향족 아미노산 Phe, Tyr 및 Trp; (iv) 질소 고리 아미노산 His 및 Trp; (v) 지방족 소수성 아미노산 Ala, Val, Leu 및 Ile; (vi) 소수성 황-함유 아미노산 Met 및 Cys(Val, Leu 및 Ile만큼 소수성 아님); (vii) 적은 극성의 전하를 띠지 않는 아미노산 Ser, Thr, Asp 및 Asn (viii) 적은 소수성 또는 중성 아미노산 Gly, Ala 및 Pro; (ix) 아마이드~포함 아미노산 Asn 및 Gln; 및 (xi) 베타-분기아미노산 Thr, Val 및 Ile이 포함된다. 본 단락에서 아미노산의 전하에 대한 기준은 pH 6~7에서의 전하를 가리킨다.
용어 "핵산" 및 "폴리뉴클레오타이드"는 상호교환하여 사용되고, 본원에 사용될 때 RNA, cDNA, 게놈 DNA 및 상기의 합성 형태 및 혼합 중합체의 센스 및 항-센스 가닥을 가리킨다. 특별 구현예에서, 뉴클레오타이드는 리보뉴클레오타이드, 데옥시뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드의 두 유형 중 하나인 변형된 형태, 및 이들의 조합물을 가리킨다. 용어는 또한, 비제한적으로, DNA의 단일 가닥 및 이중 가닥 형태를 포함한다. 게다가, 폴리뉴클레오타이드, 예를 들면, cDNA 또는 mRNA는 자연발생적 및/또는 비~자연발생적 뉴클레오타이드 연결에 의해 함께 연결되는 자연발생적 및 변형된 뉴클레오타이드 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 상기 핵산 분자는, 당해 기술의 통상의 기술자에 의해 쉽게 이해되는 바와 같이, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형되거나 또는, 자연적 또는 유도된 뉴클레오타이드 염기를 함유할 수도 있다. 이와 같은 변형은, 예를 들면, 표지화, 메틸화, 하나 이상의 자연발생적 뉴클레오타이드를 유사체로 치환, 뉴클레오타이드간 변형, 예컨대 전하를 띠지 않는 연결(예를 들면, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포라미데이트, 카바메이트 등), 전하를 띤 연결(예를 들면, 포스포오티오에이트, 포스포오디티오에이트 등), 펜던트 모이어티(예를 들면, 폴리펩타이드), 삽입제(예를 들면, 아크리딘, 프소랄렌 등), 킬레이트제, 알킬화제 및 변형된 연결(예를 들면, 알파 아노머 핵산 등)을 포함한다. 상기 용어는 또한 모든 위상적 입체구조, 예컨대 단일가닥, 이중가닥, 부분 이중(duplexed), 삼중(triplex), 헤어핀, 원형 및 자물쇠형 입체구조를 포함하는 것이다. 핵산 서열에 대한 언급은, 달리 명시되지 않는 한, 이것의 보체를 아우른다. 따라서, 특정 서열이 있는 핵산 분자에 대한 언급은 이것의 상보적 서열과 함께 이것의 상보적 가닥을 아우르는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어가 또한 동일한 폴리펩타이드 서열을 인코딩하는 코돈~최적화 핵산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 이것이 연결된 또 다른 핵산을 전파시킬 수 있는 핵산 분자를 가리킨다. 상기 용어는 벡터가 도입되었던 숙주 세포의 게놈으로 편입된 벡터 뿐만 아니라 자기증식 핵산 구조로서의 벡터를 포함한다. 본원에 사용된 "벡터"는 관심대상의 핵산 서열이 상기 벡터로 삽입되는 재조합 구성체를 가리킨다. 어떤 벡터는 이들이 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 지시할 수 있다. 이와 같이 벡터는 본원에서 "발현 벡터"라 지칭된다.
본원에 사용된 "치환"은 하나 이상의 아미노산 또는 뉴클레오타이드를 각각 상이한 아미노산 또는 뉴클레오타이드로 대체하는 것을 지칭한다.
"단리된" 핵산은 이것의 자연적인 환경의 구성성분에서 분리된 바 있는 핵산 분자를 가리킨다. 단리된 핵산에는 보통 핵산 분자를 함유하는 세포에 함유된 상기 핵산 분자가 포함되지만, 상기 핵산 분자는 염색체 외부에 또는 이것의 자연적인 염색체 위치와 상이한 염색체 위치에 존재한다.
"항체 또는 이것의 절편을 인코딩하는 단리된 핵산"은 항체 중쇄 또는 경쇄(또는 이것의 절편)을 인코딩하는 하나 이상의 핵산 분자를 가리키는데, 여기에는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에서의 핵산 분자(들) 및, 숙주 세포에서 하나 이상의 위치에 존재하는 그와 같은 핵산 분자(들)이 포함된다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양액"은 상호교환하여 사용되고, 외인성 핵산이 유입된 바 있는 세포를 가리키되, 그와 같은 세포의 자손이 포함된다. 따라서, 숙주 세포는 재조합 숙주 세포이고, 계대배양의 회수와 상관없이 1차 변형(transformed) 세포 및 그것에서 유도된 자손을 포함한다.
본원에 사용된 용어, 폴리펩타이드 "변이체"는 특이적으로 본원에 개시된 하나 이상의 폴리펩타이드 서열과 하나 이상의 치환, 결실, 첨가 및/또는 삽입에서 전형적으로 다른 폴리펩타이드이다.
본원에 사용된 용어 "암 세포" 또는 "종양 세포"는 신생 세포를 가리킨다. 상기 용어에는 악성 뿐만 아니라 양성 종양에서 유래된 세포가 포함된다. 신생물 변형은 변형이 유도되는 세포 유형 대비 상기 종양 세포의 표현형 변화와 연관이 있다. 이와 같은 변화가 접촉 억제의 상실, 형태학적 변화 및 비조절 세포 성장을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "종양의 성장을 억제하는" 및 "암의 성장을 억제하는"은 교환하여 사용되며, 암 환자의 암 세포의 성장을 느리게 하거나 및/또는 암 세포의 부담을 감소시키는 것을 가리킨다. 따라서, "암의 성장을 억제하는"은 종양 세포에 직접적인 또는 간접적인 영향으로 종양 성장, 종양 크기, 침입 및/또는 전이의 속도를 줄이는 것뿐만 아니라 암 세포를 사멸하는 것도 포함한다.
본원에 사용된 "치료제"는 질병으로 고통받는 환자에게 투여될 경우, 치료차원에서 효과적인 양으로, 상기 질병 및 상기 질병과 연관된 합병증의 증상을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 중지시키는 제제를 가리킨다.
종양에 결합되는 항체
일 양태에서, 세포외 RNA-단백질 복합체과 결합 상호작용을 통해 종양 조직에 결합되는 항체가 본원에 제공된다. 상기 세포외-RNA 단백질 복합체가 하기의 "항체 결합 표적"이란 제목의 섹션에서 추가로 기술된다.
본 개시의 예시적인 종양-결합 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역 서열이 표 1a 및 2a에 제공된다.
중쇄 가변영역 중 잔기의 위치가 표 1a 및 2a의 VH 영역 서열(서열번호:77~122, 1333~1526 및 1725) 중 어느 하나(이들 모두가 길이가 140개 아미노산임)와 관련하여, 본원에 명시된다.
경쇄 가변영역 중 잔기의 위치가 표 1a 및 2a에 나타낸 110-아미노산 VL 영역 서열(서열번호:123~168, 1527~1720 및 1726) 중 어느 하나와 관련하여, 본원에 명시된다.
표 1a 및 2a에 제시된 VH 영역 서열과 관련하여 넘버링된 위치 140 및, 표 1a 및 2a에 제시된 VL 영역 서열의 위치 110이 EU 지수 넘버링에 따라, 각각 VH 및 VL 영역의 마지막 아미노산으로 간주된다. 인간 IgG 형식(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4)에서, 추후 잔기는 "연결 코돈(junction codon)"이라 불리고, 가변영역 유전자(HJ 또는 LJ)의 최종 3' 염기를 불변 영역 유전자(중쇄 또는 경쇄)의 처음 2개 5' 염기와 연결함으로써 본래 인코딩되고, HJ 및 LJ의 최종 3' 염기에서의 변형 때문에 아미노산 변형을 보인다. 상기 인간 중쇄 연결 코돈은 본래 Ala, Ser, Pro, 또는 Thr일 수 있고, 보통은 Ala이다. 상기 인간 카파 사슬 연결 코돈은 본래 Arg 또는 Gly일 수 있고, 보통 Arg이다. 상기 인간 람다 사슬 연결 코돈은 본래 Gly, Ser, Arg 또는 Cys일 수 있고, 보통 Ser 또는 Gly이다.
표 1b 및 표 2b에 나타낸 CDR는 IMGT 및 Kabat에 의해 정의된다. 상기 중쇄 CDR는 아미노산 잔기26~35(HCDR1), 50-68(HCDR2) 및 99~129(HCDR3)에서 유래된 아미노산 잔기를 아우른다. 상기 경쇄 CDR는 아미노산 잔기 23~35(LCDR1), 51~57(LCDR2) 및 90-100(LCDR3)에서 유래된 아미노산 잔기를 아우른다. 상기 잔기의 넘버링은 표 1a 및 2a에서 VH 및 VL 서열 중 위치에 상응한다. 표 1b 및 표 2b에 열거된 VH CDR는 하기과 같이 정의된다: HCDR1은 Kabat 및 IMGT를 조합함으로써 정의되고; HCDR2는 Kabat에 의해 정의되고; 및 상기 HCDR3은 IMGT에 의해 정의된다. 표 1b 및 표 2b에 열거된 상기 VL CDR는 Kabat에 의해 정의된다. 당해기술에 알려진 바와 같이, CDR의 넘버링 및 배치는 활용되는 넘버링 체계에 따라 달라질 수 있다. 가변 중쇄 및/또는 가변 경쇄 서열의 개시는 활용된 넘버링 체계와 무관하게, 연관된 CDR의 개시를 포함한다고 여겨진다.
도 37이 AIP-160470을 기준 서열로 사용하여, IMGT, Kabat 및 Chothia 넘버링 체계를 사용하여 AIP-160470 VH 및 VL 서열 중 잔기의 넘버링을 보여준다.
IMGT 넘버링 체계를 사용하여 정의된 CDR는 하기와 같다:
HCDR1: 27~38(위치 31~34 제외)
HCDR2: 56~65
HCDR3: 105~117(111 및 112 사이에 18개 삽입 포함)
LCDR1: 27~38(위치 31~34 제외)
LCDR2: 56~65(위치 58~64 제외) 및
LCDR3: 105~117(위치 111~112).
이에 따라, AIP-160470에 상응하는 IMGT CDR는 하기와 같다:
HCDR1: GFTFSKAW
HCDR2: IKSVTDGETT
HCDR3: TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV
LCDR1: SSNIGSSS
LCDR2: KNN
LCDR3: STWDDSLSVRV.
Kabat 넘버링 체계를 사용하여 정의된 CDR는 하기와 같다:
HCDR1: 31~35
HCDR2: 50~65(52a, 52b, 및 52c의 삽입 포함)
HCDR3: 95~102(100a~100u의 삽입 포함)
LCDR1: 24~34(27a 및 27b의 삽입 포함)
LCDR2: 50~56
LCDR3: 89~97(95a 및 95b의 삽입 포함).
이에 따라, AIP-160470에 상응하는 KABAT CDR는 하기와 같다:
HCDR1: KAWMS
HCDR2: RIKSVTDGETTDYAAPVKG
HCDR3: SFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV
LCDR1: SGSSSNIGSSSVS
LCDR2: KNNQRPS
LCDR3: STWDDSLSVRV
Chothia 넘버링 체계를 사용하여 정의된 CDR는 하기와 같다:
HCDR1: 26~32;
HCDR2: 52~56(52a, 52b, 및 52c의 삽입 포함)
HCDR3: 95~102(100a~100u의 삽입 포함)
LCDR1: 24~34(30a 및 30b의 삽입 포함)
LCDR2: 50~56
LCDR3: 89~97(95a 및 95b의 삽입 포함).
이에 따라, AIP-160470에 대해 상응하는 Chothia CDR는 하기와 같다:
HCDR1: GFTFSKA
HCDR2: KSVTDGET
HCDR3: SFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV
LCDR1: SGSSSNIGSSSVS
LCDR2: KNNQRPS
LCDR3: STWDDSLSVRV
V H 영역
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는, 예를 들면, FcγRIIa 관여 검정에서 활성이 있는 본 발명의 종양-결합 항체가 표 1a 또는 표 2a에 나타낸 VH 서열의 1개, 2개 또는 3개 CDR를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 종양-결합 항체는 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나에 제시된 VH 서열과 비교하여, VH 아미노산 서열에 적어도 1개 돌연변이 및 10, 20, 30, 40 또는 50개 이하의 돌연변이가 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 아미노산 서열은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나에 제시된 VH 서열과 비교하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 삽입 또는 결실을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 아미노산 서열은 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 CDR 서열 대비, 결실 또는 삽입, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 아미노산 서열은 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 CDR 서열 대비, 1-아미노산 또는 2-아미노산 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역은 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 CDR1 서열 대비, 1 또는 2개의 치환이 있는 CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1은 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 CDR1 서열 대비, 3 또는 4개의 치환이 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역은 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 CDR2 서열 대비 1, 2, 3, 또는 4개의 치환이 있는 CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역은 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 CDR2 서열 대비, 5, 6, 7, 또는 8개의 치환이 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역은 서열번호:20~47 또는 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 CDR3 서열 대비 1, 2, 3, 또는 4개의 치환이 있는 CDR3를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역은 서열번호:20~47 또는 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 CDR3 서열 대비 5, 6, 7, 또는 8개의 치환이 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역은 서열번호:20~47 또는 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 CDR3 대비 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개의 치환이 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 각각이 표 1b 또는 2b에 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3와 동일성이 적어도 80% 이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 각각이 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 CDR1, CDR2 및 CDR3과 동일성이 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 표 1에서 AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-104188, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-192482, AIP-122563, 또는 AIP-171142로 표기된 항체의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체의 VH 영역이 예시적인 항체의 Fab 결정 구조를 기반으로, 본 단락에서 명시되는 바와 같이, 제곱 옹스트롬의 단위로 각 CDR 측쇄의 용매 노출을 가진다. 매립됨, 중간 또는 노출됨으로 분류하는 것은 하기와 같이 절단 값을 기반으로 한다: 각각 약 10 Ang2 미만, 약 10~50 Ang2 또는 약 50 Ang2. 상기 위치는 표 1a 또는 표 2a에 제공된 VH 영역 서열 중 어느 하나와 관련하여 결정된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체는 위치 26, 27, 28, 29, 30 및 31이 노출되고; 위치 32가 매립되고; 위치 33이 노출되고; 및 위치 34 및 35가 중간인 CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체는 위치 50이 중간이고; 위치 51이 노출되고; 위치 53이 매립되고; 위치 54, 55, 56, 57, 58, 59 및 60이 노출되고; 위치 61이 중간이고; 및 위치 62, 63, 64, 65, 66, 67 및 68이 노출된 CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체는 위치 99가 노출되고; 위치 100 이 매립되고; 위치 101이 중간이고; 위치 102, 103 및 104가 매립되고; 위치 105, 106, 107 및 108이 노출되고; 위치 109 및 110이 매립되고; 위치 111이 중간이고; 위치 112 및 113이 노출되고; 위치 114가 중간이고; 위치 115 및 116이 노출되고; 위치 117이 중간이고; 위치 118이 노출되고; 위치 119가 중간이고; 위치 120이 노출되고; 위치 121이 중간이고; 위치 122 및 123이 노출되고; 위치 124가 중간이고; 및 위치 125, 126, 127, 128 및 129가 노출되는 CDR3를 포함한다. 일부 구현예에서, "매립됨"으로 분류되는 잔기는 표 1b 또는 표 2b의 CDR에 제시된 CDR에 대비하여, 항체 입체 구조를 유지하기 위해 전하 및 근사치 크기를 유지하는 보존적 치환인 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, "노출된"으로 분류되는 잔기는, 예를 들면, 보존적 치환으로, 또는 표 1a 또는 표 2a에 나타낸 모체 서열과 비교하여 암 세포에 개선된 결합을 제공하는 잔기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 종양-결합 항체의 HCDR3은 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 HCDR3 서열 중 어느 하나와 동일성이 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 HCDR3 서열의 시스테인 잔기 중 적어도 1, 2, 3 또는 4개 전부가 변이에서 보존된다. 추가적인 구현예에서, 상기 HCDR3은 길이가 적어도 27, 28, 29 또는 30개 아미노산이다. 전형적인 구현예에서, 상기 HCDR3은 길이가 31개 아미노산이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 종양-결합 항체의 VH 영역의 FR1 영역은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 1 에서 25까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1 영역은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 1에서 25까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 95% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 1에서 25까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 종양-결합 항체의 VH 영역의 FR2 영역은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 36에서 49까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2 영역은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 36에서 49까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2는 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 36에서 49까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체의 VH 영역의 FR3 영역은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 69에서 98까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3 영역은 서열번호:77~~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 69에서 98까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 95% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 69에서 98까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, VH 영역의 FR4 영역은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 130에서 140까지의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 FR4 영역은 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 서열에 대비하여 위치 130에서 140까지 중 하나 또는 두 위치에 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체는 중쇄 CDR1 서열 GFTFSKAWM(S/T)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1은 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함한다. 대안적 구현예에서, 상기 CDR1은 GFTFSKAWMT(서열번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 대비, 1, 2 또는 3개 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR1은 위치 30에서 N을, 위치 31에서 N을; 및/또는 위치 33에서 Y를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1은 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90% 이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양 결합 항체는 중쇄 HCDR2 서열 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)T(D/E)YAAPVKG를 포함한다 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)TDYAAPVKG를 포함한다 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 대비 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 아미노산이 치환되거나; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 하기 위치 중 하나 이상을 가진 치환된 서열을 포함한다: 위치 51이 V이거나; 위치 54가 K 또는 T이거나; 위치 55가 S이거나; 위치 56이 S이거나; 위치 58이 G이거나; 위치 59가 I이거나; 위치 60이 K이거나; 또는 위치 61이 E이다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 위치 51이 V이고; 위치 54가 V, K 또는 T이고; 위치 55가 T이고, 위치 58이 E이고; 위치 59가 T이고; 위치 60이 K이고; 및/또는 위치 61이 E인 치환된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 위치 56이 S인 서열을 포함한다면, 상기 HCDR1은 위치 33에 W를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2는 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)과 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%이고; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2 서열은 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 또는 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)과 동일성이 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 종양-결합 항체가 VH CDR3 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)(Y/D)(K/N/S)(S/R)YYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR3이 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 HCDR3 서열들 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR3이 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 바와 같이, CDR3 서열 대비 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 아미노산이 치환된 서열을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 HCDR3이 위치 99에 V를, 위치 100에 T를, 위치 108에 R를, 위치 111에 D를, 위치 112에 R를, 위치 116에 Y를 및/또는 위치 120에 S를 포함한다. 일부 구현예에서, VH CDR3이 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNSYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, VH CDR3이 서열 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 중쇄 CDR1 서열 GFTFSKAWM(S/T)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함한다. 대안적 구현예에서, 상기 HCDR1이 GFTFSKAWMT(서열번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 대비, 1, 2, 또는 3개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 위치 30에 N을 , 위치 31에 N을; 및/또는 위치 33에 Y를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 중쇄 CDR2 서열 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)T(D/E)YAAPVKG를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)TDYAAPVKG를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 대비, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산이 치환되거나; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 하기 위치 중 하나 이상을 가진 치환된 서열을 포함한다: 위치 51이 V이고; 위치 54가 K 또는 T이고; 위치 55가 S이고; 위치 56이 S이고; 위치 58이 G이고; 위치 59가 I이고; 위치 60이 K이고; 또는 위치 61이 E이다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 위치 51이 V이고; 위치 54가 V, K 또는 T이고; 위치 55가 T이고, 위치 58이 E이고; 위치 59가 T이고; 위치 60이 K이고; 및/또는 위치 61이 E인 치환된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 위치 56이S인 서열을 포함한다면, 상기 HCDR1이 위치 33에 W를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%이고; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)와 동일성이 적어도 60% 또는 적어도 70%이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2 서열이 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 또는 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)와 동일성이 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 항종양 항체가 VH CDR3 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)(Y/D)(K/N/S)(S/R)YYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 표 1 또는 표 2에 나타낸 CDR3 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 표 1 또는 표 2에 나타낸 바와 같이, CDR3 서열 대비 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 아미노산이 치환된 CDR3 서열을 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 위치 99에 V를, 위치 100에 T를, 위치 108에 R를, 위치 111에 D를, 위치 112에 R를, 위치 116에 Y를, 및/또는 위치 120에 S를 포함한다. 일부 구현예에서, VH CDR3이 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNSYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다.일부 구현예에서, VH CDR3이 서열 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다.
V L 영역
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는, 예를 들면, FcγRIIa 관여 검정에서 활성이 있는, 본 발명의 종양-결합 항체가 표 1a 또는 표 2a에 나타낸 바와 같이 VL 서열의 1, 2 또는 3개의 CDR를 가진다. 일 구현예에서, 상기 종양-결합 항체가 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 서열과 비교하여, VL 아미노산 서열에 적어도 하나인 돌연변이 및 10, 20, 30, 40 또는 50개 이하의 돌연변이를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 VL 아미노산 서열이 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 서열과 비교하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 삽입 또는 결실을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VL 아미노산 서열은, 표 1에 나타낸 CDR 서열 대비, 결실 또는 삽입, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VL 아미노산 서열이 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 CDR 서열 대비 1-아미노산 또는 2-아미노산 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VL 영역이 서열번호:48~58 또는 751~944 중 어느 하나인 CDR1 서열 대비 1 또는 2개의 치환이 있는 CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, CDR1이 서열번호:48~58 또는 751~944 중 어느 하나인 CDR1 서열 대비, 3, 4, 또는 5개의 치환을 가진다. 일부 구현예에서, 상기 VL 영역이 서열번호:59~67 또는 945~1138 중 어느 하나인 CDR2 서열 대비 1 또는 2개의; 또는 1, 2 또는 3개의 치환을 가진 CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VL 영역이 서열번호:68~76 또는 1139~1332 중 어느 하나인 CDR3 서열 대비 1, 2 또는 3개의; 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환을 가진 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는데, 각각이 표 1 또는 표 2에 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 동일성이 적어도 70%이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하는데, 각각이 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3와 동일성이 적어도 80%이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 표 1b 또는 표 2b에 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 표1a에서 AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-104188, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-192482, AIP-122563, 또는 AIP-171142로 표기된 항체의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체의 VL 영역은 본 단락에 명시된 바와 같이, 예시적 항체의 Fab 결정 구조체를 기반으로, 제곱 옹스트롭의 단위로, 각 CDR 측쇄의 용매 노출이 있다. 매립됨, 중간 또는 노출됨으로의 분류가 하기와 같이 절단 값을 기반으로 한다: 각각 약 10 Ang2 미만, 약 10-50 Ang2, 또는 약 50 Ang2 초과. 상기 위치들은 표 1a에 제공된 VL 영역 서열들 중 어느 하나와 관련하여 결정된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체 VL 은 위치 23이 노출되고; 위치 24가 중간이고; 위치 25 및 26이 노출되고; 위치 27 및 28이 중간이고; 위치 29, 30, 및 31이 노출되고; 위치 32, 33, 및 34가 중간이고; 및 위치 35가 노출된, CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체 VL은 위치 51, 52, 53, 54, 55, 56 및 57이 노출된, CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체 VL은 위치 90이 노출되고; 위치 91이 매립되고, 위치 92가 노출되고; 위치 93이 매립되고, 위치 94, 95, 96 및 97이 노출되고; 위치 99가 중간이고; 및 위치 100이 노출된, CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, "매립됨"으로 분류되는 잔기가 표 1b 또는 표 2b의 CDR 대비, 항체 입체구조를 유지하기 위해 전하 및 근사치 크기를 유지하는 보존적 치환인 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, "노출됨"으로 분류되는 잔기가 예를 들면, 보존적 치환으로, 또는 표 1a 또는 표 2에 나타낸 서열과 비교하여 암 세포에 향상된 결합을 제공하는 잔기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 경쇄 CDR1 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48) 대비, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 위치 28이 Y 또는 H이다. 일부 구현예에서, 위치 30이 E이다. 일부 구현예에서, 위치 32가 N이다. 일부 구현예에서, 위치 33이 Y 또는 F이다. 일부 구현예에서, 위치 35가 D 또는 E이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)와 동일성이 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 경쇄 CDR2 서열(K/R)(N/D)(N/D)QRPS를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 표 1 또는 표 2에 나타낸 CDR2 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 CDR2 서열 KNNQRPS(서열번호:59)을 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 KNNQRPS(서열번호:59) 대비, 1, 2, 또는 3개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 위치 51이 R이고, 위치 52가 D이고, 및/또는 위치 53이 D이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2 서열이 서열 KNNQRPS(서열번호:59)과 동일성이 적어도 60% 또는 적어도 70%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 VL CDR3 서열 STWD(D/E)SLSV(R/W)V를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3 서열이 STWD(D/E)SLSVRV를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 표 1 또는 표 2에 나타낸 CDR3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3 서열이 STWDDSLSVRV(서열번호:68) 또는 STWDESLSVRV(서열번호:73)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68) 또는 STWDESLSVRV(서열번호:73) 대비, 1, 2, 또는 3개의 아미노산이 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 위치 90이 A이고, 위치 91이 I이고, 및/또는 위치 97이 G이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체의 VL 영역의 FR1 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 1에서 22까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 1에서 22까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 95% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 1 에서 22까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체의 VL 영역의 FR2 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 36에서 50까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 36에서 50까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 95% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2가 표 1의 VL 영역 서열의 위치 36에서 50까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체의 VL 영역의 FR3 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 58에서 89까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 58에서 89까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 58에서 89까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, VH 영역의 FR4 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 위치 101에서 110까지의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 FR4 영역이 표 1의 VL 영역 서열의 상응하는 서열 대비 위치 101에서 110까지의 한 자리 또는 두 자리에서 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 본 섹션의 앞서 단락에서 기술된 바와 같이 VL 영역 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서 상기 VL CDR 서열 중 하나 또는 둘이 표 1에 나타낸 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 본 섹션의 앞서 단락에 기술된 VL 영역 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하고, 표 1에 나타낸 VL 서열 중 어느 하나와 동일성이 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 표 1에 나타낸 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 표 1에 나타낸 VL 서열 중 어느 하나와 동일성이 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다.
일부 구현예에서, 종양-결합 항체가 AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-104188, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-192482, AIP-122563, 또는 AIP-171142로 표기된 항체의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, 표 1에 나타낸 상응하는 VL 서열과 동일성이 적어도 80%, 또는 적어도 90%이고, 또는 표 1에서 상응하는 VL 서열의 VL 서열을 포함한다.
예시적 항체
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양에 결합되는 항체가 본원에 제공되는데, 여기서 상기 항체가 표 1 또는 표 2에 나타낸 중쇄 및 경쇄 CDR를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 HCDR1, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체, 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 HCDR2, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:20-47 또는 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 HCDR3, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:48~58 또는 751~944 중 어느 하나인 LCDR1, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:59~67 또는 945~1138 중 어느 하나인 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환된 이것의 변이체; 및 서열번호:68~76 또는 1139~1332 중 어느 하나인 LCDR3, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 치환 중 적어도 1 또는 2개가 보존적 치환이다. 일부 구현예에서, 표 1 또는 표 2에서의 기준 CDR 서열 대비 상기 치환의 적어도 50% 또는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%가 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체, 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 HCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:20-47 또는 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 HCDR3, 또는 상기 서열 대비 1, 2, 또는 3개; 또는 1 또는 2개의 아미노산이 치환된 이것의 변이체; 서열번호:48~58 또는 751~944 중 어느 하나인 LCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:59~67 또는 945~1138 중 어느 하나인 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체; 및 서열번호:68~76 또는 1139~1332 중 어느 하나인 LCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 치환의 적어도 1 또는 2개가 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양에 결합되는 항체가 본원에 제공되는데, 여기서 항체가 표 1a 또는 표 2a에 표기된 항체의 CDR 6개; 또는 표 1a 또는 2a에 나타낸 항체의 상응하는 CDR과 비교하여, 적어도 CDR 1개, 적어도 CDR 2개, 적어도 CDR 3개, 적어도 CDR 4개, 적어도 CDR 5개, 또는 CDR 6개 모두가 1 내지 2개의 아미노산 치환을 가진 이것의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는 종양-결합 항체가 본원에 제공되는데, 상기 항체가 하기 식을 따르는 CDR를 포함한다. 각 CDR에 대해, "X" 잔기가 상기 CDR에서 이것의 위치에 의해 번호가 매겨지는데, 예를 들면, X3은 CDR의 세 번째 위치에 있다.
(a) HCDR1 서열 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)X9(S/T)(서열번호:1734), 여기서 X3 이 D, T 또는 V이고; X4 가 A, F 또는 Y이고; X6이 A, H, K, M, N 또는 R이고; 및 X9가 F, M, 또는 Y임;
(b) HCDR2 서열(F/R)I(K/Q)(A/S)X5X6X7(A/G)X9X10T(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q)(서열번호:1735), 여기서 X5가 A, N, T, 또는 V이고; X6가 D, H, Q, S 또는 T이고; X7이 D, E, 또는 N이고; X9가 E, G, H, K 또는 Q이고; 및 X10이 A, I, Q 또는 T임;
(c) HCDR3 서열(I/T)(S/T)X3(F/Y)X5CX7(G/S)X9X10CX12X13X14(D/E)X16SX18X19X20X21X22X23X24X25(F/Y)(F/Y)X28X29(D/N)X31(서열번호:1736), 여기서 X3이 A, P, S, 또는 T이고; X5가 A, C, 또는 S이고; X7이 H, L, Q, 또는 R이고; X9가 A, G, K, 또는 N이고; X10이 A, N, Q, R, 또는 S이고; X12가 A, L, 또는 P이고; X13이 A, N, 또는 S이고; X14가 H, Q, R, 또는 S이고; X16이 N, Q, 또는 T이고; X18이 F, M, 또는 Y이고; X19가 C, S, 또는 V이고; X20이 A, G, 또는 N이고; X21이 A, G, 또는 N이고; X22가 Q, S, 또는 Y이고; X23이 D, F, N, S, 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P, Q, 또는 S이고; X25가 D, K, Q, R, 또는 S이고; X28 이 F, L, W, 또는 Y이고; X29가 F, M, 또는 V이고; 및 X31이 I, P, 또는 V임;
(d) LCDR1 서열 X1G(A/S)X4(S/T)(D/N)I(G/Q)(H/S)X10X11(T/V)X13(서열번호:1737), 여기서 X1이 H, S, 또는 T이고; X4가 E, K, P, 또는 S이고; X10이A, H, N, S, 또는 T이고; X11이 A, D, S, T, 또는 Y이고; 및 X13이 A, L, S, T 또는 Y임;
(e) LCDR2 서열 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7(서열번호:1738), 여기서 X1이 A, H, K, M, N, 또는 R이고; X3이 N, S, 또는 T이고; X4가 A, L, Q, 또는 Y이고; 및 X7이 L, Q, S, 또는 Y임; 및
(f) LCDR3 서열(A/S)(S/T)(F/W)(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V)(서열번호:1739), 여기서 X5가 D, E, 또는 N이고; X6이A, D, Q, 또는 S이고; X7이 L, N, 또는 S이고; X8이 L, N, S, 또는 T이고; 및 X10이 H, K, Q, R, 또는 W임. 일부 구현예에서, 상기 항체의 각 중쇄 또는 경쇄 CDR가 표 1a 또는 표 2a에서의 상응하는 중쇄 중쇄 또는 경쇄 CDR와 아미노산 2개 이하, 또는 아미노산 1개 이하로 차이가 난다.
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양에 결합되는 항체가 본원에 제공되는데, 여기서 상기 항체가 표 1a 또는 표 2a에 나타낸 항체의 CDR 6개, 또는 표 1b 또는 표 2b에서의 상응하는 CDR 서열 대비 적어도 CDR 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두가 1 또는 2개의 아미노산 치환을 포함하는 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양에 결합되는 항체가 본원에 제공되는데, 여기서 상기 항체가 표 1a 또는 표 2a에 나타낸 항체의 CDR 6개, 또는 표 1b 또는 표 2b에서의 상응하는 CDR 서열 대비 적어도 CDR 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두가 1 또는 2개의 아미노산 치환을 포함하는 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430,AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, 또는 AIP-131972로 표기된 항체의 CDR 6개, 또는 표 2b에서의 상응하는 CDR 서열 대비 적어도 CDR 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두가 1 또는 2개의 아미노산 치환을 포함하는 이것의 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는 종양-결합 항체가 본원에 제공되는데, 여기서 상기 항체가 하기 방정식을 따르는 CDR를 포함한다. 각 CDR에 대해, "X" 잔기는 상기 CDR에서의 이것의 위치에 의해 번호가 매겨지는데, 예를 들면, X3은 CDR의 세 번째 위치에 있다.
(a) HCDR1 서열 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)(F/M)(S/T), 여기서 X3이 D, T 또는 V이고; X4가 A, F, 또는 Y이고; 및 X6이 A, H, K, M, 또는 N임;
(b) HCDR2 서열 RIK(A/S)X5X6(D/N)(A/G)X9X10(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q), 여기서 X5가 A, N, T, 또는 V이고; X6이 D, H, Q, S 또는 T이고; X9가 E, G, H, K 또는 Q이고; 및 X10은A, I, Q, 또는 T임;
(c) HCDR3 서열(I/T)(S/T)X3(F/Y)CCX7(G/S)X9X10CX12(N/S)X14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24,X25(F/Y)YX28X29(D/N)X31, 여기서 X3이 A, P, 또는 S이고; X7은H, L, Q, 또는 R이고; X9가 A, G, K, 또는 N이고; X10은A, N, Q, R, 또는 S이고; X12가 A, L, 또는 P이고; X14가 H, Q, R, 또는 S이고; X20이 A, G, 또는 N이고; X22는Q, S, 또는 Y이고; X23이 D, F, N, 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P, 또는 Q이고; X25가 D, Q, R, 또는 S이고; X28이 F, L, W, 또는 Y이고; X29가 F, M, 또는 V이고; 및 X31이 I, P, 또는 V임;
(d) LCDR1 서열(S/T)G(A/S)X4(S/T)(D/N)IG(H/S)X10X11(T/V)X13, 여기서 X4는K, P, 또는 S이고, X10이 A, N, S, 또는 T이고; X11이 A, S, T, 또는 Y이고; 및 X13은A, S, T 또는 Y임;
(e) LCDR2 서열 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7, 여기서 X1은A, H, K, M, N, 또는 R이고; X3이 N, S, 또는 T이고; X4가 A, L, Q, 또는 Y이고, 및 X7이 L, Q, S, 또는 Y이고; 및
(f) LCDR3 서열(A/S)(S/T)W(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V), 여기서 X5가 D, E 또는 N이고, X6이 A, D, Q 또는 S이고, X7이 L, N 또는 S이고; X8이 L, N, S 또는 T이고; 및 X10이 H, K, Q 또는 R임..
일부 구현예에서, 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%인 VH를 포함하는 종양-결합 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 아미노산 서열과 동일성이 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%인 VL을 포함하는 항종양 항체가 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 종양-결합 항체가 서열번호:77~122 또는 1333~1526 중 하나인 아미노산 서열을 포함하는 VH; 또는 서열번호:123~168 또는 1527~1720 중 어느 하나인 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 표 1a 또는 표 2a에서 AIP 번호에 의해 표기된 항체("AIP 항체") 중 어느 하나인 VH 및 VL 을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 종양-결합 항체는 상기 VH가 표 1a 또는 표 2a에 나타낸 AIP 항체의 VH 서열과 동일성이 적어도 85%, 또는 적어도 90%; 또는 적어도 95%이고; 및 동일성이 적어도 85%, 또는 적어도 90%; 또는 적어도 95%인 VL, 및 상기 VL이 표 1a 또는 표 2a에 나타낸 AIP 항체의 VL 서열과 동일성이 적어도 85%, 또는 적어도 90%; 또는 적어도 95%인, 상기 항체의 변이체이다. 일부 구현예에서, 상기 변이 항체는, 상기 AIP 항체의 CDR 서열과 비교하여, 상기 중쇄 및 경쇄 CDR 서열에 돌연변이가 총 10개 이하, 또는 9개 이하, 8개 이하, 또는 7개 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 상기 AIP 항체의 CDR 서열과 비교하여, 중쇄 및 경쇄 CDR 서열에 돌연변이가 총 6, 5, 4, 3, 2개 또는 1개이다 . 일부 구현예에서, 표 1에 나타낸 AIP 항체의 서열 대비, 상기 돌연변이는 모두 치환이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-104188, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-192482, AIP-122563, 또는 AIP-171142로 표기된 항체의 CDR를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 추가적으로 표 1에 나타낸 상응하는 VH 및 VL 서열과 동일성이 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
항종양 활성을 보이는 항체
일 양태에서, 종양 성장 속도, 크기, 종양 침습 및/또는 전이를 감소시키는 것을 비롯하여, 종양에 억제 효과를 보이는 항체가 본원에 제공된다. 이와 같이 항체는, 예를 들면, 세포외 RNA-단백질 복합체가 있는 종양을 가진 개체에 투여된 경우, 체내에서 항종양 효과를 보인다. 일부 구현예에서, 이와 같이 항체의 VH 영역 또는 VL 영역은 본원에 기술된 예시적 항체 서열 대비, 변형, 예를 들면, 치환이 적어도 2, 3, 4, 5개 또는 6개 이상이다. 일부 구현예에서, 항종양 항체가 본원에 기술된 바와 같이 표 1a에 나타낸 항체(AIP 표기 AIP-101235, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-125258, AIP-150199, AIP-115388, AIP-143369, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, AIP-160470, AIP-192482, AIP-171142, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-104188, AIP-106042, AIP-100196, AIP-180675, AIP-170105, AIP-126080, AIP-161571, AIP-181246, AIP-192216, AIP-168605, AIP-172872, AIP-190051, AIP-167533, AIP-112580, AIP-136060), 또는 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항종양 항체가 본원에 기술된 바와 같이 표 1b에 나타낸 항체(AIP 표기 AIP-101235, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-125258, AIP-150199, AIP-115388, AIP-143369, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, AIP-160470, AIP-192482, AIP-171142, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-104188, AIP-106042, AIP-100196, AIP-180675, AIP-170105, AIP-126080, AIP-161571, AIP-181246, AIP-192216, AIP-168605, AIP-172872, AIP-190051, AIP-167533, AIP-112580, AIP-136060), 또는 이것의 변이체의 CDR 6개를 포함한다.
V H 영역
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 표 1에 나타낸 VH 서열의 CDR을 1, 2개 또는 3개 가진다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체는 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 서열과 비교하여, 상기 VH 아미노산 서열에서 돌연변이가 적어도 1개 및 10, 20, 30, 40 또는 50개 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 VH 아미노산 서열은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 서열과 비교하여, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 아미노산 삽입 또는 결실을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 아미노산 서열은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 CDR 서열 대비, 결실 또는 삽입, 예를 들면, 아미노산 결실 또는 삽입을 1, 2, 3, 4, 또는 5개 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 아미노산 서열이 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 CDR 서열 대비, 1-아미노산 또는 2-아미노산 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:1~8 중 어느 하나인 HCDR1 서열 대비 치환이 1 또는 2개 있는 HCDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, HCDR1이 서열번호:1~8 중 어느 하나인 HCDR1 서열 대비, 치환이 3 또는 4개 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:9~19 중 어느 하나인 HCDR2 서열 대비 치환이 1, 2, 3, 또는 4개 있는 HCDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:9~19 중 어느 하나인 HCDR2 서열 대비, 치환이 5, 6, 7, 또는 8개 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:20-47 중 어느 하나인 HCDR3 서열 대비, 치환이 1, 2, 3, 또는 4개 있는 HCDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:20-47 중 어느 하나인 HCDR3 서열 대비, 치환이 5, 6, 7, 또는 8개 있다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:20-47 중 어느 하나인 HCDR3 서열 대비, 치환이 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 VH 영역 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하되, 각각이 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 동일성이 적어도 80% 이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하되, 각각이 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 동일성이 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 종양-결합 항체가 표 1a에서 AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-104188, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-192482, AIP-122563, 또는 AIP-171142로 표기된 항체의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체의 VH 영역은, 본 문단에 명시된 바와 같이, 예시적 항체의 Fab 결정 구조체를 기반으로, 제곱 옹스트롬의 단위로 각 CDR 측쇄의 용매 노출을 가진다. 매립됨, 중간 또는 노출됨이라는 분류가 하기와 같이 절단 값을 기반으로 한다: 각각, 약 10 Ang2 미만, 약 10~50 Ang2, 또는 약 50 Ang2 초과. 상기 위치는 표 1a의 서열번호:77~122의 VH 영역 서열 중 어느 하나와 관련하여 결정된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체는 위치 26, 27, 28, 29, 30, 및 31이 노출되고; 위치 32가 매립되고; 위치 33이 노출되고; 및 위치 34 및 35가 중간인 CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체는 위치 50이 중간이고; 위치 51이 노출되고; 위치 53이 매립되고; 위치 54, 55, 56, 57, 58, 59, 및 60이 노출되고; 위치 61이 중간이고; 및 위치 62, 63, 64, 65, 66, 67, 및 68이 노출되는 CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체는 위치 99가 노출되고; 위치 100이 매립되고; 위치 101이 중간이고; 위치 102, 103, 및 104가 매립되고; 위치 105, 106, 107, 및 108이 노출되고; 위치 109 및 110이 매립되고; 위치 111이 중간이고; 위치 112 및 113이 노출되고; 위치 114가 중간이고; 위치 115 및 116이 노출되고; 위치 117이 중간이고; 위치 118이 노출되고; 위치 119가 중간이고; 위치 120이 노출되고; 위치 121이 중간이고; 위치 122 및 123이 노출되고; 위치 124가 중간이고; 및 위치 125, 126, 127, 128, 및 129가 노출되는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, "매립됨"으로 분류되는 잔기는, 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 CDR 대비 항체 입체구조를 유지하기 위해 전하 및 근사치 크기를 유지하는 보존적 치환인 치환을 포함한다. 일부 구현예에서 "노출됨"으로 분류되는 잔기는 치환되는데, 예를 들면, 보존적 치환으로, 또는 표 1a의 모체 항체와 비교하여 암 세포와의 향상된 결합을 제공하는 잔기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항종양 항체의 HCDR3은 서열번호:20-47의 HCDR3 서열 중 어느 하나와 동일성이 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 HCDR3 서열에서 시스테인 잔기는 적어도 2, 3 또는 4개 모두가 변이체에서 보존된다. 추가적인 구현예에서, 상기 HCDR3은 길이가 적어도 아미노산 27, 28, 29, 또는 30개이다. 전형적인 구현예에서, 상기 HCDR3은 길이가 아미노산 31개이다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항종양 항체의 VH 영역의 FR1 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 1에서 25까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 1에서 25까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 1에서 25까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항종양 항체의 VH 영역의 FR2 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 36에서 49까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 36에서 49까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2는 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 36에서 49까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체의 VH 영역의 FR3 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 69에서 98까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 69에서 98까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 69에서 98까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, VH 영역의 FR4 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 위치 130에서 140까지의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 FR4 영역은 서열번호:77~122 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 서열 대비, 위치 130 내지 140 중 하나 또는 둘에서의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 중쇄 CDR1 서열 GFTFSKAWM(S/T)을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1이 GFTFSKAWMS(서열번호:1)을 포함한다. 대안적인 구현예에서, 상기 CDR1이 GFTFSKAWMT(서열번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 대비, 아미노산 1, 2, 또는 3개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR1이 위치 30에서 N을, 위치 31에서 N을; 및/또는 위치 33에서 Y를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1은 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 중쇄 CDR2 서열 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)T(D/E)YAAPVKG를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)TDYAAPVKG를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 대비, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개가 치환되거나; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR2는 하기 위치 중 하나 또는 둘을 가진 치환된 서열을 포함한다: 위치 51이 V이고; 위치 54 가 K 또는 T이고; 위치 55가 S이고; 위치 56이 S이고; 위치 58이 G이고; 위치 59가 I이고; 위치 60이 K이고; 또는 위치 61이 E이다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개가 치환된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 CDR2는 위치 51이 V이고; 위치 54가 V, K 또는 T이고; 위치 55가 T이고, 위치 58이 E이고; 위치 59가 T이고; 위치 60이 K이고; 및/또는 위치 61이 E인 치환된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 만약 CDR2가 위치 56이 S인 서열을 포함한다면, 상기 CDR1은 위치 33에 W를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2는 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%이거나; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2 서열은 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 또는 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)과 동일성이 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 항종양 항체가 VH CDR3 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)(Y/D)(K/N/S)(S/R)YYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 표 2에 나타낸 CDR3 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 표2에서 나타낸 바와 같이 CDR3 서열을 포함하되, 표 2 CDR3 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개가 치환된 것이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR3은 위치 99에 V를, 위치 100에 T를, 위치 108에 R를, 위치 111에 D를, 위치 112에 R를, 위치 116에 Y를, 및/또는 위치 120에 S를 포함한다. 일부 구현예에서, VH CDR3은 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNSYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, VH CDR3은 서열 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 중쇄 CDR1 서열 GFTFSKAWM(S/T)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1이 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함한다. 대안적인 구현예에서, 상기 CDR1이 GFTFSKAWMT(서열번호:8)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 대비, 아미노산 1, 2, 또는 3개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR1은 위치 30에 N을, 위치 31에 N을; 및/또는 위치 33에 Y를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1은 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 중쇄 CDR2 서열 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)T(D/E)YAAPVKG를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKS(V/T)(T/S)(D/E)G(E/G)(I/T)TDYAAPVKG를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 대비, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개가 치환되거나; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR2는 하기 위치 중 하나 이상을 가진 치환된 서열을 포함한다: 위치 51이 V이고; 위치 54가 K 또는 T이고; 위치 55가 S이고; 위치 56이 S이고; 위치 58이 G이고; 위치 59가 I이고; 위치 60이 K이고; 또는 위치 61이 E이다. 일부 구현예에서, 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 대비, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR2는 위치 51이 V이고; 위치 54가 V, K 또는 T이고; 위치 55가 T이고, 위치 58이 E이고; 위치 59가 T이고; 위치 60이 K이고; 및/또는 위치 61이 E인 치환된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 위치 56이 S인 서열을 포함하는 경우, 상기 CDR1은 위치 33에 W를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2는 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%이거나; 또는 서열 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)와 동일성이 적어도 60%, 또는 적어도 70%이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2 서열은 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 또는 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)와 동일성이 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 항종양 항체가 VH CDR3 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)(Y/D)(K/N/S)(S/R)YYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 표 2에 나타낸 CDR3 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3은 표 2에 나타낸 CDR3 서열을 포함하되, 표2 CDR3 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개가 치환된 것이다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 CDR3은 위치 99에 V를, 위치 100에 T를, 위치 108에 R를, 위치 111에 D를, 위치 112에 R를, 위치 116에 Y를, 및/또는 위치 120에 S를 포함한다. 일부 구현예에서, VH CDR3이 서열 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)YNSYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGG(R/S)CPS(H/R)DTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다. 일부 구현예에서, VH CDR3이 서열 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YKSYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DSRYYYMDV, T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)YNRYYYMDV, 또는 T(S/T)SFCCRGGSCPSHDTS(Y/F)CGG(Q/S)DKRYYYMDV를 포함한다.
V L 영역
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 표 1a에 나타낸 서열번호:123~168 중 어느 하나의 VL 서열의 CDR 1개, 2개 또는 3개를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 서열과 비교하여, VL 아미노산 서열에 돌연변이가 적어도 1개 및 10, 20, 30, 40 또는 50개 이하이다 . 일부 구현예에서, 상기 VL 아미노산 서열이 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 서열과 비교하여, 아미노산 삽입 또는 결실을 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 10개 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, VL 아미노산 서열이 결실 또는 삽입, 예를 들면, 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역의 CDR 서열 대비, 아미노산 결실 또는 삽입 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VL 아미노산 서열이 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역의 CDR 서열 대비, 1-아미노산 또는 2-아미노산 결실 또는 삽입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 VL 영역이 서열번호:48~58 중 어느 하나인 LCDR1 서열 대비, 치환이 1 또는 2개인 LCDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, LCDR1이 서열번호:48~58 중 어느 하나인 CDR1 서열 대비 치환이 3, 4, 또는 5개 있다. 일부 구현예에서, 상기 VL 영역이 서열번호:59~67 중 어느 하나인 LCDR2 서열 대비 치환이 1 또는 2개; 또는 1, 2, 또는 3개 있는 CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VL 영역이 서열번호:68~76 중 어느 하나인 LCDR3 서열 대비, 치환이 1, 2, 또는 3개; 또는 1, 2, 3, 또는 4개 있는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하되, 각각이 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역의 상응하는 CDR에 대한 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 동일성이 적어도 70%이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하되, 각각이 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역의 상응하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3과 동일성이 적어도 80% 이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 표 1a에 AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-104188, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-192482, AIP-122563, 또는 AIP-171142로 표기된 항체의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체 VL 영역이, 본 단락에서 명시되는 바와 같이, 예시적 항체의 Fab 결정 구조체를 기준으로, 제곱 옹스트롬의 단위로, 각 CDR 측쇄의 용해 노출을 가진다. 매립됨, 중간 또는 노출됨으로의 분류는 하기와 같이 절단 값을 기준으로 한다: 각각, 약 10 Ang2 미만, 약 10~50 Ang2, 또는 약 50 Ang2 초과. 상기 위치는 표 1a에 제공된 서열번호:123~168의 VL 영역 서열 중 어느 하나와 관련하여 결정된다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체의 VL 영역은 위치 23이 노출되고; 위치 24가 중간이고; 위치 25 및 26이 노출되고; 위치 27 및 28이 중간이고; 위치 29, 30, 및 31이 노출되고; 위치 32, 33, 및 34가 중간이고; 및 위치 35가 노출되는 CDR1을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체 VL은 위치 51, 52, 53, 54, 55, 56, 및 57이 노출되는 CDR2를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체 VL은 위치 90이 노출되고; 위치 91이 매립되고, 위치 92가 노출되고; 위치 93이 매립되고, 위치 94, 95, 96, 및 97이 노출되고; 위치 99가 중간이고; 및 위치 100이 노출되는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, "매립됨"으로 분류되는 잔기는, 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역의 CDR 대비, 항체 입체구조를 유지하기 위해 전하 및 근사치 크기를 유지하는 보존적 치환인 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, "노출됨"으로 분류되는 잔기는, 예를 들면, 보존적 치환으로, 또는 표 1a의 모체 항체와 비교하여 암 세포에 향상된 결합을 제공하는 잔기로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 경쇄 CDR1 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48) 대비, 아미노산1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 위치 28이 Y 또는 H이다. 일부 구현예에서, 위치 30이 E이다. 일부 구현예에서, 위치 32가 N이다. 일부 구현예에서, 위치 33이 Y 또는 F이다. 일부 구현예에서, 위치 35가 D 또는 E이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR1은 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)와 동일성이 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 경쇄 CDR2 서열(K/R)(N/D)(N/D)QRPS를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 표 1b에 나타낸 CDR2 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2가 CDR2 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 KNNQRPS(서열번호:59) 대비, 아미노산 1, 2, 또는 3개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 위치 51이 R이고, 위치 52가 D이고, 및/또는 위치 53이 D이다. 일부 구현예에서, 상기 CDR2 서열은 서열 KNNQRPS(서열번호:59)와 동일성이 적어도 60% 또는 적어도 70%이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 VL CDR3 서열 STWD(D/E)SLSV(R/W)V를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3 서열이 STWD(D/E)SLSVRV를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3이 표 1에 나타낸 바와 같이 CDR3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CDR3 서열이 STWDDSLSVRV(서열번호:68) 또는 STWDESLSVRV(서열번호:73)를 포함한다. 일부 구현예에서, 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68) 또는 STWDESLSVRV(서열번호:73) 대비, 아미노산 1, 2, 또는 3개가 치환된다. 예를 들면, 일부 구현예에서 위치 90이 A이고, 위치 91이 I이고, 및/또는 위치 97이 G이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체의 VL 영역의 FR1 영역은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 1에서 22까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1 영역은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 1에서 22까지의 FR1 서열과 동일성이 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR1은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 1에서 22까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체의 VL 영역의 FR2 영역은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 36에서 50까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2 영역은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 36에서 50까지의 FR2 서열과 동일성이 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR2는 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 36에서 50까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체의 VL 영역의 FR3 영역은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 58에서 89까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 80% 또는 적어도 90%이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3 영역은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 58에서 89까지의 FR3 서열과 동일성이 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 이다. 일부 구현예에서, 상기 FR3은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 58에서 89까지의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, VH 영역의 FR4 영역이 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 위치 101에서 110까지의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 FR4 영역은 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 VL 영역 서열의 상응하는 서열 대비 위치 101 내지 110 중 하나 또는 두 위치에서 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 본 섹션의 앞서 단락에서 기술된 VL 영역 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VL CDR 서열 중 하나 또는 둘이 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열에 나타낸 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 본 섹션의 앞서 단락에서 기술된 VL 영역 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3을 포함하고, 서열번호:123~168의 VL 서열 중 어느 하나와 동일성이 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 서열번호:123~168 중 어느 하나인 VL 영역 서열의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 1a에 나타낸 상응하는 VL 영역 서열과 동일성이 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다. 일부 구현예에서, 항종양 항체가 표 1에 AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-104188, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-192482, AIP-122563, 또는 AIP-171142로 표기된 항체의 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함하고, 표 1a에 나타낸 상응하는 VL 서열과 동일성이 적어도 80%, 또는 적어도 90%이다.
예시적 항체
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양 조직에 결합되는 항종양 항체가 본원에 제공되되, 상기 항체는 AIP 표기 AIP-101235, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-125258, AIP-150199, AIP-115388, AIP-143369, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, AIP-160470, AIP-192482, AIP-171142, AIP-157397, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-104188, AIP-106042, AIP-100196, AIP-180675, AIP-170105, AIP-126080, AIP-161571, AIP-181246, AIP-192216, AIP-168605, AIP-172872, AIP-190051, AIP-167533, AIP-112580, AIP-136060을 가진 표 1의 항체, 또는 본원에 기술된 이것의 변이체의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는 서열번호:1~8 중 어느 하나인 HCDR1, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체, 서열번호:9~19 중 어느 하나인 HCDR2, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:20-47 중 어느 하나인 HCDR3 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:48~58' 중 어느 하나인 LCDR1, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체; 서열'번호:59~67 중 어느 하나인 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환된 이것의 변이체; 및 서열번호:68~76 중 어느 하나인 LCDR3, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 치환 중 적어도 1 또는 2개가 보존적 치환이다. 일부 구현예에서, 기준 CDR 서열 대비, 상기 치환의 적어도 50% 또는 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%가 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1~8 중 어느 하나인 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체, 서열번호:9~19 중 어느 하나인 HCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:20-47 중 어느 하나인 HCDR3, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 또는 3개; 또는 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:48~58 중 어느 하나인 LCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체; 서열번호:59~67' 중 어느 하나인 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체; 및 서열번호:68~76 중 어느 하나인 LCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 치환의 적어도 1 또는 2개가 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양 조직에 결합되는 항체가 본원에 제공되는데, 여기서 상기 항체는 (a) (i) GF(T/V)(F/Y)(S/A)X6AWM(S/T)(서열번호:1728)의 서열을 가지되, X6이 K, A, 또는 M인 HCDR1; (ii) RIK(S/A)X5X6(D/E)(G/A)X9X10T(D/E)YAA(P/S)VKG(서열번호:1729)의 서열을 가지되, X5가 V, N, A, 또는 T이고; X6이 T, Q, S, D, 또는 H이고; X9가 E, H, K, 또는 G이고; 및 X10이 T, Q, 또는 I인 HCDR2; 및 (iii)(I/T)(S/T)SFCC(H/R)(G/S)X9X10CPSX14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24X25(F/Y)Y(F/Y)(M/V)(D/N)X31(서열번호:1730)의 서열을 가지되, X9가 A, G, K, 또는 N이고; X10이 N, Q, R, 또는 S이고; X14가 H, R, 또는 S이고; X20이 A, G, 또는 N이고; X22가 Q, S, 또는 Y이고; X23이 D, F, N, 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P, 또는 S이고; X25가 D, Q, R, 또는 S이고; X31이 I, P, 또는 V인 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변영역; 및 (b) (i) SG(S/A)X4(S/T)(D/N)IGSSX11VX13(서열번호:1731)의 서열을 가지되, X4가 S, P, 또는 K이고; X11이 S, Y, 또는 T이고; 및 X13이 S, Y, 또는 T인 CDR L1; (ii) (K/M)(D/N)X3X4R(A/P)X7(서열번호:1732)의 서열을 가지되, X3이 S, N 또는 T이고; X4가 L, Q, 또는 A이고; 및 X7이 Q, S, Y, 또는 L인 CDR L2; 및 (iii) (A/S)(S/T)W(D/N)X5X6(L/N)X8(I/V)R(I/V)(서열번호:1733)의 서열을 가지되, X5가 E, D 또는 N이고; X6이S, A, 또는 Q이고; 및 X8이 N, S 또는 T인 CDR L3을 포함하는 경쇄 가변영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 항체의 HCDR1 서열에서, HCDR1의 위치 3이 T이고; 위치 4가 F이고; 위치 5가 S이고; 위치 6이 K이고; 및/또는 위치 10이 S이다. 특별 구현예에서, 상기 항체의 HCDR1이 GFTFSKAWMS(서열번호:1)의 서열을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 항체의 HCDR1이 GFTFSAAWMS(서열번호:4), GFVFSKAWMS(서열번호:7), GFTFAKAWMS(서열번호:6), GFTYSKAWMS(서열번호:5), GFTFSMAWMS(서열번호:3), GFTYSAAWMS(서열번호:2), 및 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 중 어느 하나인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 항체의 HCDR2 서열에서, HCDR2의 위치 4가 S이고; 위치 5가 V이고; 위치 6이 T이고; 위치 7이 D이고; 위치 8이 G이고; 위치 9가 E이고; 위치 10이 T이고; 위치 12가 D이고; 및/또는 위치 16이 P이다. 특별 구현예에서, 상기 항체의 HCDR2가 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)의 서열을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 항체의 HCDR2가 RIKSVTDGEQTDYAAPVKG(서열번호:18), RIKAADDGKQTDYAAPVKG(서열번호:19), RIKSVTDGETTEYAASVKG(서열번호:9), RIKAVHDGETTDYAAPVKG(서열번호:10), RIKSNTDAETTDYAAPVKG(서열번호:11), RIKSVQDGETTDYAAPVKG(서열번호:12), RIKSVTDGHTTDYAAPVKG(서열번호:13). RIKSVTDGGITDYAAPVKG(서열번호:14), RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15), RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16), 또는 및 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17) 중 어느 하나인 중 어느 하나인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 항체의 HCDR3 서열에서, 상기 HCDR3의 위치 1이 T이고; 위치 2가 S이고; 위치 7이 R이고; 위치 8이 G이고; 위치 9가 G이고; 위치 10이 S이고; 위치 14가 H이고; 위치 15가 D이고; 위치 18이 Y이고; 위치 20가 G이고; 및/또는 위치 21이 G이다. 특별 구현예에서, 상기 항체의 HCDR3이 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGYYKSYYYMDV(서열번호:33), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21), 및 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSFYYMDV(서열번호:28) 중 어느 하나인 서열을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 항체의 HCDR3이 TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYFMDV(서열번호:29), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27), ISSFCCHSNNCPSSDTSYCNGYYKQYYFMDV(서열번호:26), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCGGQFKSYYFMDV(서열번호:25), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCNGYYADYYFMDV(서열번호:24), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23), TTSFCCRGASCPSSDTSYCAGSYKSYYFVNI(서열번호:22), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQDSRYYYMDV(서열번호:42), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGSYKSYYYMDV(서열번호:41), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:37), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDSRYYYMDV(서열번호:40), TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:39), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34), TTSFCCRGGRCPSRDTSFCGGQYNSYYYMDV(서열번호:38), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYNRYYYMDV(서열번호:36), 및 TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:35) 중 어느 하나인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 항체의 LCDR1에서, 위치 3이 S이고; 위치 4가 S이고; 위치 5가 S이고; 위치 6이 N이고; 위치 11이 S이고; 및/또는 위치 13이 S이다. 특별 구현예에서, 상기 항체의 LCDR1이 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)의 서열을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 LCDR1이 SGSKSNIGSSYVS(서열번호:50), SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56), SGSKSNIGSSSVY(서열번호:55), SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54), SGASSNIGSSSVS(서열번호:52), SGSSTNIGSSTVS(서열번호:53), SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51), 및 SGSSTNIGSSSVT(서열번호:49) 중 어느 하나인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 항체의 LCDR2에서, 위치 1이 K이고; 위치 2가 N이고; 위치 3이 N이고; 위치 4가 Q이고; 위치 6이 P이고; 및/또는 위치 7이 S이다. 특별 구현예에서, 상기 LCDR2가 KNNQRPS(서열번호:59)의 서열을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 LCDR2가 KNNQRPY(서열번호:66), KDNQRPS(서열번호:62), KNTQRPS(서열번호:65), KNNARPY(서열번호:64), KNTQRAS(서열번호:63), MNNQRPY(서열번호:61), 및 KDNQRPL(서열번호:60) 중 어느 하나인 서열을 가진다.
일부 구현예에서, 상기 항체의 LCDR3 서열에서, 상기 LCDR3의 위치 1이 S이고; 위치 2가 T이고; 위치 4가 D이고; 위치 5가 D이고; 위치 6이 S이고; 위치 7이 L이고; 위치 8이 S이고; 위치 9가 V이고; 및/또는 위치 11이 V이다. 특별 구현예에서, 상기 항체의 LCDR3이 STWDDSLSVRV(서열번호:68)의 서열을 가진다. 다른 구현예에서, 상기 LCDR3이 STWDDALSVRV(서열번호:72), SSWDDSNSVRI(서열번호:71), ATWDDQLSVRV(서열번호:69), ATWDDSLTVRI(서열번호:76), ATWDNSLSIRV(서열번호:70), 및 STWDESLSVRV(서열번호:73) 중 어느 하나인 서열을 가진다.
본원에 기술된 항체에서, HCDR1이 GFTFSKAWMS(서열번호:1), GFTFSAAWMS(서열번호:4), 및 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 중 어느 하나인 서열을 가질 수 있고; HCDR2가 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 및 RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15) 중 어느 하나인 서열을 가질 수 있고; HCDR3이 TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21), 및 TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34) 중 어느 하나인 서열을 가질 수 있고; LCDR1이 SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56), SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48), SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54), 및 SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51) 중 어느 하나인 서열을 가질 수 있고; LCDR2가 KNNQRPS(서열번호:59) 및 KDNQRPS(서열번호:62) 중 어느 하나인 서열을 가질 수 있고; LCDR3이 STWDDALSVRV(서열번호:72), STWDDSLSVRV(서열번호:68), SSWDDSNSVRI(서열번호:71), 및 ATWDNSLSIRV(서열번호:70) 중 어느 하나인 서열을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94), 및 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95) 중 어느 하나인 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132), 및 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141) 중 어느 하나인 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가질 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항체가 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 의 서열을 가진 HCDR1; RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)의 서열을 가진 HCDR2; TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32)의 서열을 가진 HCDR3; SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56) 의 서열을 가진 LCDR1; KNNQRPS(서열번호:59) 의 서열을 가진 LCDR2; 및 STWDDALSVRV(서열번호:72)의 서열을 가진 LCDR3을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가지고; 그리고 상기 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항체가 GFTFSKAWMS(서열번호:1)의 서열을 가진 HCDR1; RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)의 서열을 가진 HCDR2; TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20)의 서열을 가진 HCDR3; SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)의 서열을 가진 LCDR1; KNNQRPS(서열번호:59)의 서열을 가진 LCDR2; 및 STWDDSLSVRV(서열번호:68)의 서열을 가진 LCDR3을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가지고; 그리고 상기 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항체가 GFTFSKAWMS(서열번호:1) 의 서열을 가진 HCDR1; RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)의 서열을 가진 HCDR2; TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23)의 서열을 가진 HCDR3; SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48) 의 서열을 가진 LCDR1; KNNQRPS(서열번호:59) 의 서열을 가진 LCDR2; 및 STWDDSLSVRV(서열번호:68)의 서열을 가진 LCDR3을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가지고; 그리고 상기 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항체가 GFTFSAAWMS(서열번호:4)의 서열을 가진 HCDR1; RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15)의 서열을 가진 HCDR2; ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30)의 서열을 가진 HCDR3; SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54)의 서열을 가진 LCDR1; KDNQRPS(서열번호:62)의 서열을 가진 LCDR2; 및 SSWDDSNSVRI(서열번호:71)의 서열을 가진 LCDR3을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가지고; 그리고 상기 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항체가 GFTFSAAWMS(서열번호:4) 의 서열을 가진 HCDR1; RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)의 서열을 가진 HCDR2; ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27)의 서열을 가진 HCDR3; SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51)의 서열을 가진 LCDR1; KDNQRPS(서열번호:62)의 서열을 가진 LCDR2; ATWDNSLSIRV(서열번호:70)의 서열을 가진 LCDR3을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가지며; 및 상기 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항체가 GFTFSKAWMS(서열번호:1)의 서열을 가진 HCDR1; RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)의 서열을 가진 HCDR2; TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)의 서열을 가진 HCDR3; SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)의 서열을 가진 LCDR1; KNNQRPS(서열번호:59) 의 서열을 가진 LCDR2; 및 STWDDSLSVRV(서열번호:68) 의 서열을 가진 LCDR3을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가지고; 그리고 상기 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가진다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 항체가 GFTFSKAWMT(서열번호:8)의 서열을 가진 HCDR1; RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)의 서열을 가진 HCDR2; TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34)의 서열을 가진 HCDR3; SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)의 서열을 가진 LCDR1; KNNQRPS(서열번호:59)의 서열을 가진 LCDR2; 및 STWDDSLSVRV(서열번호:68)의 서열을 가진 LCDR3을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체의 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가지고; 그리고 상기 항체의 경쇄 가변영역이 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141)의 서열과 동일성이 적어도 90%(예를 들면, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)인 서열을 가진다.
일 양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 VH 및 VL 영역을 포함하는 항체, 예를 들면, 표 1에 제시된 바와 같이 VH 및 VL 영역을 가진 항체, 또는 이것의 변이체가 본원에 제공되되, 이것이 인간 IgG1 불변 영역 및/또는 인간 람다 불변 영역을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 중쇄 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호:1721), 또는 서열번호:1721와 동일성이 적어도 90%인 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는, 예를 들면, FcR 결합, 효과기 기능, 당화, 및/또는 안정성을 조절하기 위해, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개가 돌연변이가 된 서열번호:1721의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 경쇄 서열 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS(서열번호:1722)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1722와 동일성이 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 그 이상인 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체의 VH 영역이 GFTFSKAWMS(서열번호:1)을 포함하는 CDR1, RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 CDR2, 및 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 CDR3을 가지고; 그리고 VL 영역이 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 CDR1, KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 CDR2, 및 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 CDR3을 가진다. 일부 구현예에서, 이와 같이 항체가 인간 IgG1 및/또는 인간 람다 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:94의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL 영역이 서열번호:140의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 중쇄 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호:1721), 또는 서열번호:1721와 동일성이 적어도 90%인 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는, 예를 들면, FcR 결합, 효과기 기능, 당화, 및/또는 안정성을 조절하기 위해, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개가 돌연변이가 된 서열번호:1721의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 경쇄 서열 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS(서열번호:1722)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1722와 동일성이 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 그 이상인 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체가 중쇄 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호:1723) 및 경쇄 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS(서열번호:1724)를 포함한다.
일 양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 VH 및 VL 영역을 포함하는 항체, 예를 들면, 표 1a에 제시된 바와 같이 VH 및 VL 영역을 가진 항체 또는 이것의 변이체가 본원에 제공되되, 인간 IgG1 불변 영역 및/또는 인간 람다 불변 영역을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 중쇄 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호:1721), 또는 서열번호:1721와 동일성이 적어도 90%인 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체는, 예를 들면, FcR 결합, 효과기 기능, 당화, 및/또는 안정성을 조절하기 위해, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개가 돌연변이가 된, 서열번호:1721의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 경쇄 서열 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS(서열번호:1722)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1722와 동일성이 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 그 이상인 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체의 VH 영역이 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함하는 CDR1, RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 CDR2, 및 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 CDR3을 가지고; 그리고 VL 영역이 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 CDR1, KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 CDR2, 및 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 CDR3를 가진다. 일부 구현예에서, 이와 같이 항체가 인간 IgG1 및/또는 인간 람다 불변 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VH 영역이 서열번호:8의 아미노산 서열을 포함하고 상기 VL 영역이 서열번호:29의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 서상기 항체가 중쇄 서열 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(서열번호:1721), 또는 서열번호:43과 동일성이 적어도 90%인 이것의 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 예를 들면, FcR 결합, 효과기 기능, 당화, 및/또는 안정성을 조절하기 위해, 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개가 돌연변이가 된, 서열번호:43의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 경쇄 서열 GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLVSDFYPGAVTVAWKADGSPVKVGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCRVTHEGSTVEKTVAPAECS(서열번호:1722)를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 서열번호:1722와 동일성이 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 또는 그 이상인 서열을 포함한다.
변이체 결합 활성
활성
세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 종양 조직에 결합하기에 유용하고 및/또는 면역 반응, 예컨대 항종양 면역 반응을 유도하기에 유용한 항체의 변이체가 다양한 검정을 사용하여 식별될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 종양-결합 항체의 결합 표적은 그것이 체내에서 자란 경우, 종양 세포에 의해 세포 밖에 존재하지만, 실험관 내에서 표준 배양 조건 하에 자란 종양 세포의 경우에는 세포 밖에 존재하지 않는다. 따라서, 변이체 활성을 평가하기 위한 결합 검정이 탈체 종양 조직 또는 종양 세포, 예를 들면, 동계(면역 일치된) 생쥐 체내에서 종양 이식체로서 자라고, 이후 수확되어 24~48시간 내에 처리된 종양 세포 상에서 수행된다. 결합은 유세포 분석을 비롯한 임의의 수의 수단에 의해 평가 될 수 있다. 하지만, 본 출원에서는, 종양-결합 항체가, FcγRIIa에 결합되는 Fc 영역을 포함하는 형태로 제공될 경우, FcγRIIa를 끌어들이는 능력을 가진다. 일 검정에서, 변이체 결합 활성이 Fc 수용체 관여 검정에서 평가된다. 변이체를 검사하기 위해, 변이 항체가 이것의 Fv 영역을 통해 표적 종양 세포에 결합되고, 그리고 신호를 변환하기 위한 방식으로 상기 항체 Fc 영역을 통해 면역 세포 상에 존재하는 FcγR에 결합될 때, Fc 수용체의 "관여"가 발생한다. 만약 Fv 영역이 다른 변이체에서 상기 Fc 영역이 변함없이 유지된다면, 상기 검정이 특정 Fc 수용체와 결합하는 특정 Fc 영역을 통해 잠재적 변환(transduction)의 맥락에서 그와 같이 변이체 전반에 걸쳐 종양 결합 활성의 평가를 가능하게 한다. 일부 구현예에서, 상기 항체 Fc 영역의 결합이 FcR의 클러스터링 및/또는 내재화를 초래함으로써, NFAT-RE-루시퍼라아제 리포터 구성체를 품는 세포에서 발광 신호를 초래할 수 있다.
바람직한 검정에서, 변이 항체의 결합 활성이 앞서 기술된 바와 같이 FcγRIIa 관여 검정에서 탈체 종양 세포를 사용하여 평가된다. 특정 구현예에서, 상기 항체의 표적 및 FcγR 양쪽에 대한 결합이 신호 생성으로 이어진다. 이와 같은 검정에서, EC50 값이 결정되고, 일부 구현예에서, 델타 활성 값이, 아래 기술된 바와 같이 결정된다. 예시적 검정에서, 변이체가 FcγRIIa-H Promega 리포터 검정에서 검사될 수 있다. 다른 검정도 이용가능한데, 예를 들면, BPS Bioscience가 CD32a 리포터 세포주를 사용하는 유사한 검정을 제공한다. 대안적인 검정이 CD16a 리포터 세포주의 사용을 포함하고 Promega 또는 Invivogen 중 하나에서 입수 가능하다.
다음과 같은 검정은 바람직하게는 종양 발현 표적에 특이적으로 결합되고 FcγRIIa를 활성화시키는 항체의 결합 활성을 측정하는 데 사용된다. 이 같은 검정, FcγRIIa-H ADCP 검정이 Promega에서 이용가능한데, 인간 FcγRIIa-H(고친화성 H131 변이체)를 안정적으로 발현하는 Jurkat 세포 및 NFAT-유도 루시퍼라아제를 이용한다. 표적 세포에 결합하는 검사 항체의 Fc 영역에 의한 Jurkat 효과기 세포 상에서 FcγR의 관여 후, 상기 Jurkat 세포에서 세포내 신호가 생성되어 NFAT-RE 매개 루시퍼라아제 활성을 초래하는데, 이것이 정량화될 수 있다. 변이체를 분석하기 위해 사용되는 검정이 아래 "방법의 상세한 설명"에 자세히 기술된다. 상기 검정이 아래 추가로 상세하게 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
결합 활성은 EC50 값을 결정함으로써, 그리고 일부 구현예에서 추가적으로 델타 활성, 즉, 알려진 체외 활성을 가진 선택된 항체의 활성의 백분율로 표현된 활성 곡선의 하부 및 상부 안정기(plateaus) 사이의 특이적 활성의 차이를 결정함으로써, 평가 된다(또한 실시예 8 참조). 전형적인 구현예에서, EC50 값이 기준 항체와 비교된다. 본 개시를 위해, 생쥐 종양 모형을 사용하여 탈체 결합을 실험할 때, AIP-160470의 VH 및 VL 영역 및 생쥐 IgG2a Fc 영역을 포함하는 항체가 기준 항체로 이용되고, 상기 기준 항체 대비 변이체 활성을 평가하기 위한 검정에 포함된다. 상기 접힘 EC50 은 기준 항체의 EC50을 실험 항체의 EC50 으로 나눔으로써, 계산된다. 생성된 값을 기반으로, 상기 항체가 여러 개체군에 할당되었고, 하기와 같이 0에서 4까지의 순위가 매겨졌다: 0=(>500 nM); 1 = <0.5; 2 = 0.5 내지 2; 3 = 2 내지 4; 4 = >4.
각 단계의 프로토콜이 아래 제공된다.
Balb/c 생쥐 체내에 EMT6 종양의 접종 및 성장
1. FBS가 없는 웨이마우스 배지에 EMT6 세포를 현탁화하여 5x106 세포/ml를 달성한다.
a. T225 세포 배양 플라스크 1개가 약 18 내지 24 x106 개의 생존가능 세포를 생산할 것이다.
2. 본 절차의 남는 시간 동안 세포를 얼음 위에서 보관한다.
3. 이소플루란 흡입을 사용하여 8주령 암컷 BALB/c 생쥐를 마취시킨다.
25G 바늘이 장착된 1ml 주사기를 사용하여, 생쥐의 면도한 왼쪽 옆구리에 200μl 세포 현탁액(총 1x106 세포)을 피하로 주입함으로써, 세포가 주입 중에 주입 자리에서 주사기로의 역류 또는 유출로 인해 손실이 나지 않도록 한다.
5. 접종이 수행된 후 세포 계수 및 생존능을 확인한다
a. 10% 윈도우(window) 내에 있어야 한다
6. 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 모니터링한다.
EMT6 종양의 수확 및 탈체 세포은행의 제조
1. 일단 종양이 캘리퍼로 측정한 결과 500~800 mm3 에 달하면, 종양을 수확한다.
2. 주변의 피부 및 근육을 모조리 제거한다.
3. 얼음 위 1/500 희석(100μg/mL)으로 Primocin을 함유한 RPMI 배지에 종양을 옮긴다.
4.(종양이 풀링되고, 체적은 비율적으로 증가될 수 있다)
5. 종양 소화 믹스를 제조한다(종양 1개당)
a. HBSS w Ca2+ Mg2+ 3.3ml
b. 콜라겐분해효소 A 33μl (최종 농도: 0.2mg/ml)
c. 디스파제 II 33 μl (최종 농도: 0.8mg/ml)
d. DNase 17 μl (최종 농도: 0.02mg/ml)
e. Primocin 6.6 μl
f. 혼합하고 0.22 마이크론 아세트산 셀룰로오스 필터를 통해 여과하여 멸균한다.
6. RPMI에서 종양을 회수한다. 종양을 작은 조각들로 자르고 종양 1개당 소화 믹스 1ml를 첨가한다.
7. 캡이 있는 FACS 실험관, 또는 15, 또는 50ml 스크류캡 실험관에서 15분 동안 37℃에서 지속적으로 회전시키면서 배양한다.
8. 30초 동안 세포가 가라앉도록 둔다.
9. 1ml 피펫으로 조심스럽게 상청액을 제거하여 100μg/mL의 농도로 Primocin을 함유한, 얼음 위의 순수한 FBS 3ml에 첨가한다.
10. 소화 믹스 1ml를 또 다시 첨가하여 혼합하기를 2회 반복하여, 총 3번이 되게 한다.
11.(1ml 피펫 끝에서 머리부분을 잘라내서 소화 단계 중간에 기계적 해리를 위해 그것을 사용할 수 있다.)
12. 마지막 소화 후, 상기 세포 현탁액을 1ml 마이크로피펫 끝으로 통과시켜야 한다.
13. FBS에 수집된 세포를 100 마이크론 세포 여과기를 통해 새로운 50ml 실험관으로 여과시킨다.
14. 300xg로, 4℃에서, 10분 동안 회전시킨다.
15. 상청액을 제거하여 1ml 순수한 FBS(100μg/mL의 Primocin 함유)에 세포를 재현탁한다.
16. 세포를 계수하고 FBS(100μg/mL으로 Primocin 함유)로 6x106 세포/ml로 조절한다.
a. 잔해 때문에, Countess II 또는 혈구 계산기로 수행한 세포 계수가 정확하지 않을 수 있다. i. 1:1000 Draq5(5mM 저장 농도)로 유핵 세포의 염색 및 APC 채널의 유세포 분석기 상에서 계수가 권장된다.
ii. 1:1000로 DAPI의 첨가가 유핵 개체군의 생 세포 게이팅(gating)을 허용한다.
(보라색 레이저 필요함)
1. Draq5(5mM 저장) 1μl 및 DAPI 1μl를 PBS 1ml에 첨가함으로써 염색 용액을 준비한다.
2. 둥근 바닥 96-웰에 염색 용액 40μl를 첨가한다.
3. 세포 현탁액 10μl를 첨가하여 잘 섞는다.
4. 어둠 속에서 실온으로 5분 동안 배양한다.
5. 흐름(by flow)으로 샘플을 분석한다.
a. Draq5(APC 채널) 양성 세포를 우선 통과시킨다.
b. Draq5 양성 개체군 내에서 DAPI(BV421 채널) 음성 세포를 결정한다.
6. 유세포 분석기가 이벤트/μl를 측정할 수 있을 경우, 세포 개수를 직접 계산할 수 있다(Cytflex가 이것을 할 수 있다)
7. 유세포 분석기가 이벤트 /μl를 측정하지 못할 경우(대부분의 BD 기구와 마찬가지로), 세포 계수를 얻기 위해 계수 비드를 첨가해야 할 필요가 있을 수 있다.
b. 생존능(Viability)이 75%를 초과해야 한다.
17. 세포를 FBS(100μg/mL의 Primocin 함유)에 4x106 세포/ml로 재현탁한다.
18. 20% DMSO 및 100μg/mL Primocin을 함유한 FBS를 동일한 양으로 첨가한다.
19. 위아래로 피펫팅하여 잘 섞는다.
20. 세포 현탁액 1ml(2x106 세포)를 동결 실험관에 분취하여 -80℃에서 동결한다.
a. 예상 세포 수 ~10x106 세포/종양
21. 다음날 장기 액체 N2 스토리지로 옮긴다.
a. 샘플 바이얼 1개를 꺼내, 프로토콜 "탈체 세포의 해동"에 따라 해동한다.
b. 대조군 세포 계수
관여 검정을 위한 탈체 EMT6 세포의 사용
탈체 세포 해동
1. 37℃ 수조에서 바이얼을 해동시킨다.
2. 상기 바이얼의 내용물을 50ml 원뿔형 실험관에 옮긴다.
3. 상기 현탁액을 교반하면서, RPMI + 2% FBS 용액 19 mL를 상기 세포에 적가한다.
4. 300xg로, 4℃에서 5분 동안 회전시킨다.
5. PBS + 2% FBS + 2mM EDTA 용액 1 mL에 재현탁시킨다.
6. 300xg로, 4℃에서 5분 동안 회전시킨다.
7. 검정 완충용액(RPMI1640 + 4% 낮이 IgG 혈청) 2 mL에 재현탁시킨다
8. 검정 완충용액 1 ml에 재현탁시킨다.
9. 세포를 계수하여 검정 완충용액에서 0.5x106 세포/ml로 조절한다.
a. 섹션 C에 기술된 바와 같이 세포 계수를 수행한다; 16a
FcγRIIa 관여 검정(Promega kit #G9991)
1. 검정 완충용액에서 1.5X 초과인 항체 연속 희석액을 준비한다.
a. 총 검정 부피 75μl
b. 10-6M 출발 농도
c. 6점 투여량 반응 곡선에 삼중으로 희석액을 기록한다.
2. 항체 희석액 25μl를 백색의 평평 바닥 96-웰 플레이트에 첨가한다.
a. 내부의 60개 웰만 사용한다.
b. 사용하지 않는 웰은 검정 완충용액 75μl로 채운다.
3. 항체 희석액을 함유한 각 웰에 탈체 세포 25 ul를 첨가한다.
a. 가볍게 상기 플레이트를 톡톡 쳐서 세포를 항체와 섞는다.
4. 15분 동안 37℃로 5% CO2 하에서 배양한다.
5. 37℃의 수조에서 FcγRIIa-H 효과기 세포가 든 바이얼(0.62mL)(Promega kit 3G991)을 해동시킨다.
a. 해동되자마자 바이얼을 37℃에서 치운다.
6. 상기 바이얼의 내용물을 검정 완충용액 5.3 mL를 함유한 원뿔형 실험관에 옮긴다.
7. 상기 실험관을 4~5회 뒤집어서 섞는다.
8. 세포를 계수하고 0.5x106 세포/ml로 조절한다.
a. 세포 계수가 일반적인 세포 계수기 또는 혈구 계산기를 사용하여 수행될 수 있다.
9. FcγRIIa-H 효과기 세포 25 μl를 옵소닌화된 표적 세포에 첨가한다.
a. 1:1의 E:T 비율
10. 상기 플레이트를 약하게 앞뒤로 흔들어 내용물을 섞는다(총 부피 75 μl).
11. 5시간 동안 37℃로 5% CO2 하에서 배양한다.
12. 5시간 후, Bio-Glo™ 검정 완충용액의 병 전체를 Bio-Glo 루시퍼라아제 검정 기질(키트당 총 10 mL)에 첨가함으로써 Bio-Glo 루시퍼라아제 용액을 제조한다.
13. 배양기에서 플레이트를 꺼낸다.
14. Bio-Glo™ 믹스 75 ul를 각 반응 웰에 첨가한다.
15. 어둠 속에서 실온으로 15분 동안 배양한다.
16. 적합한 플레이트 판독기에서 발광을 측정한다.
17. 곡선을 플롯팅하여 EC50 값을 계산한다.
시약 및 완충용액
EMT6 완전 배지(정상 성장 배지, NGM)
웨이마우스 MB 752/1 배지 + 2mM L-글루타민 + 15% 소 태아 혈청(FBS) + 1% 펜/스트렙
검정 완충용액
RPMI1640 + 4% 낮은 IgG 소 태아 혈청(FBS)
콜라겐분해효소 A(Sigma-Aldrich, #10103586001)
1. Ca2+ Mg2+ 와 함께 HBSS를 첨가하여 저장 용액 50mg/ml를 형성한다.
2. 여러 차례 실험관을 뒤집는다.
3. 5분 동안 실온에서 배양한다.
4. 1.5ml 스냅캡(snap-cap) 실험관에 분취한다.
5. 최대 한 달 동안 -20℃에 보관한다.
6. 동결/해동 사이클의 반복을 피한다.
디스파제 II(Sigma-Aldrich, # D4693~1G)
1. 10 mM 아세트산 나트륨(pH 7.5) 및 5 mM 아세트산 칼슘과 함께 분자 생물 등급 물 10 mL에 디스파제 II 1 g을 재구성한다.
2. 여러 차례 실험관을 뒤집는다.
3. 60분 동안 실온에서 배양한다.
4. 1.5ml 스냅캡 실험관에 분취한다.
5. 최대 한 달 동안 4℃에서 보관한다.
DNase(Sigma-Aldrich, #4536282001)
1. Ca2+ Mg2+ 와 함께 HBSS를 첨가하여 저장 용액 2mg/ml를 형성한다.
2. 여러 차례 실험관을 뒤집는다.
3. 5분 동안 실온에서 배양한다.
4. 1.5ml 스냅캡 실험관에 분취한다
5. 최대 7일 동안 -20℃에서 보관한다.
6. 동결/해동 사이클의 반복을 피한다.
항체가 또한 실시예 섹션에 기술된 바와 같이 체내 검정을 사용하여 체내 항종양 기능에 대한 실험이 수행될 수 있다. 본원에 기술된 항체의 변이체가 전형적으로 체내 항종양 활성을 측정하기 위해 동일한 검정 조건 하에서 평가 될 경우, 표 1에 나타낸 기준 항체의 항종양 활성의 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 70%, 또는 그 이상을 가진다. 일부 구현예에서, 항종양 항체가 , 기준 항체와 비교하여, 증진된 활성, 즉, 100% 초과 활성을 보인다.
항체 결합 표적
일 양태에서, 종양 조직에 결합되는 항종양 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항체가 mRNA를 포함하고 추가적으로 mRNA 결합 단백질을 포함하는 세포외 RNA-단백질 복합체를 표적으로 삼는다. 전형적인 구현예에서, 상기 종양-결합 항체가 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통해 결합된다. 일부 구현예에서, RNA-단백질 복합체가 폴리아데닐화된 RNA를 포함한다. 일부 구현예에서, RNA-단백질 복합체가 mRNA를 포함한다. 이와 같이 복합체가 또한 리보솜 RNA 및/또는 마이크로RNA 및/또는 긴 비암호화 RNA와 같이 기타 유형의 RNA를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, RNA-단백질 복합체가 폴리아데닐화된 RNA 및/또는 pre-mRNA를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 RNA 단백질 복합체에 존재하는 RNA 결합 단백질에 직접적으로 결합된다. 다른 구현예에서, 상기 항체가 RNA 결합 단백질과 상호작용하는 단백질과 결합할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 단백질에 대한 항체의 결합이 RNA에 달려 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 RNA 및 단백질에 동시에 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 RNA에 결합될 수 있다. 다른 구현예에서, RNA에 대한 항체의 결합이 상기 RNA에 결합된 하나 이상의 RNA 결합 단백질에 달려 있거나 또는 단백질 복합체 중 RNA와 결합하는 다중 단백질에 달려 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 항종양 항체가 표 3에 제시된 단백질 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하는 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합된다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 아래에서 추가적으로 기술되는 바와 같이, 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원 및 추가적인 단백질, 예를 들면, 표 3에 제시된 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 표 3에 제시된 단백질에 결합된다. 일부 구현예에서, 상기 단백질은, 아래 추가적으로 기술되는 바와 같이, 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원과 같은, RNA 결합 단백질이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 종양-결합 항체가 하기에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함하는 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합된다:
ABCF1, ACIN1, ACLY, ADAR, AGO1, AGO2, AGO3, AHNAK, ATP2a2, ATXN2, BAG2, BOP1, BUB3, CAD, CASC3, CDC5L, CELF1, CLTA, CNBP, COPA, CRNKL1, DARS, DDX17, DDX18, DDX21, DDX5, DDX54, DDX6, DHX15, DHX30, DHX36, DHX57, DHX9, DICER1, DKC1, DNTTIP2, EDC4, EEF1D, EEF2, EFTUD2, EIF2AK2, EIF2S1, EIF3D, EIF3E, EIF3I, EIF4a3, EIF4G1, EIF6, ELAVL1, EPRS, FAM120A, FBL, FMR1, FTSJ3, FUBP3, FUS, FXR1, FXR2, GAR1, GEMIN4, GNL3, GRSF1, GTPBP4, HEATR1, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H3a, HNRNPA0, HNRNPA1, HNRNPA2b1, HNRNPA3, HNRNPAB, HNRNPC, HNRNPD, HNRNPDL, HNRNPF, HNRNPH1, HNRNPH3, HNRNPK, HNRNPL, HNRNPM, HNRNPR, HNRNPUL1, HNRNPUL2, IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3, ILF2, ILF3, KARS, KHDRBS1, L1RE1, LARP1, MAGOHB, MAK16, MAP1B, MATR3, MBNL1, MOV10, MRTO4, MVP, MYBBP1a, MYO1B, NAT10, NCL, NHP2, NIFK, NKRF, NOL11, NOL6, NOP2, NOP56, NOP58, PABPC1, PABPC4, PCBP2, PDCD11, PES1, PGD, PLEC, PPP1CB, PRKDC, PRKRA, PRPF19, PRPF4B, PRPF8, PRRC2C, PTBP1, PTBP3, PUM1, PURA, PURB, PWP1, PWP2, RAB14, RAB2a, RACK1, RALY, RAN, RBM14, RBM34, RBM4, RBM45, RBM8A, RBMX, RCC2, RPL10a, RPL11, RPL12, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18a, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL29, RPL3, RPL30, RPL32, RPL34, RPL35A, RPL36, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPS11, RPS13, RPS17, RPS23, RPS24, RPS26, RPS27A, RPS3, RPS3A, RPS5, RPS6, RPS8, RPS9, RPSA, RRBP1, RRP1, RRP9, RRS1, RSL1D1, RTCB, RUVBL2, RYDEN, SART3, SF3B3, SKIV2L2, SLC3A2, SND1, SNRNP200, SNRNP70, SNRPB, SNRPD1, SNRPD2, SNRPD3, SON, SRP68, SRP72, SRPK1, SRPK2, SRRM2, SRSF1, SRSF10, SRSF2, SRSF3, SRSF6, SRSF7, SRSF9, SSB, STAU1, STAU2, STRAP, SYNCRIP, TARBP2, TARDBP, TCOF1, TCP1, THOC2, THOC6, TNRC6a, TOP1, TRA2a, TRA2b, TRIM25, TRIM56, TTN, U2aF2, UGDH, UPF1, UTP15, UTP18, UTP4, UTP6, WDR12, WDR36, WDR43, WDR46, WDR74, WDR75, XAB2, XRCC5, XRN2, YBX1, YBX3, YTHDC2, ZC3H7a, ZC3HAV1, ZCCHC3, 및 ZNF326.
일부 구현예에서, 상기 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원은 "폴리(A) 결합 단백질 1"(PABP-1) 및 RNA라고도 불리는 "폴리아데닐레이트-결합 단백질 1"로, 예를 들면, 폴리(A)-함유 RNA이다. PABP-1이 mRNA의 3´폴리(A) 꼬리와 회합하고, 진핵 유기체에서 상당히 보존된다. PABP-1이 폴리(A) 결합 단백질 세포질 1(PABPC1) 유전자에 의해 인코딩된다(예를 들면, NCBI 기준 서열 NM_002568.4 하에서 입수 가능한 인간 PABPC1 유전자 서열 참조). 본 발명을 위해, 상기 폴리펩타이드를 가리킬 때, "PABPC1"이 "PABP-1"과 교차사용된다. 인간 PABPC1 폴리펩타이드 서열 정보가 UniProtKB 승인 번호 P11940 하에서 입수 가능하다. 대안적인 스플라이싱에 의해 생성된 동형 단백질 2개가 기술된 바 있다. 동형 단백질 1이 표준 서열로 간주되고 길이가 636개 아미노산이다(예를 들면, NCBI 기준 서열 NP_002559.2 참조). 동형 단백질 2가 아미노산 447-553이 없기 때문에 표준 서열과 다르다. 본원에 사용되는"인간 PABPC1 폴리펩타이드"가 인간 PABPC1 유전자에 의해 인코딩되고, 인간 염색체 8q22.2~q23에 국한된 모든 PABPC1 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 구현예에서, RNA, PABPC1 및/또는 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함하는 복합체를 표적으로 삼아 면역 반응 및/또는 항종양 반응을 이끌어내는 항체가 본원에 제공된다. 이와 같이 복합체에 함유될 수 있는 추가적인 RNA 결합 단백질의 묘사적 예에는 PABP-4(또는 PABPC4로 불림)와 같이 PABP 패밀리 구성원이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 표 3에 열거된 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 단백질이 RNA 결합 단백질이다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC1, 또는 RNA 및 PABPC1 및/또는 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함하는 복합체가 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물(condensate)의 구성성분으로, 서로 그리고 RNA와 비특이적 회합을 형성하여, 구별가능한 액적을 형성하기 위해 상분리되는 큰 집합체를 형성하는 크고 무질서한 배열의 변성 RNP들이다(예를 들면, Hyman 외, Annu Rev. Cell Dev. Biol. 30:39~58, 2014 참조). 따라서, 일부 구현예에서, PABPC1을 포함하는 복합체를 표적을 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC1 복합체를 포함하는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 축합물 액적을 함유한 종양을 가진 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC1, 또는 RNA 및 PABPC1 및/또는 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함하는 복합체가 생체분자 축합물의의 구성성분이다. 생체분자 축합물이 캡슐화 막이 없는 뚜렷한 분자의 특이적 집합을 농축시키는 2차원 및 3차원 구획이다(Ditlev 외, J. Mol. Biol. 430: 4666-4684, 2018; Mullard, Nature Reviews 18:325, 2019). 따라서, 일부 구현예에서, PABPC1을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 표적 RNA-PABPC1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물을 함유한 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC1, 또는 RNA 및 PABPC1 및/또는 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함하는 복합체가 스트레스 과립의 구성성분이거나 그렇지 않으면 스트레스 과립과 복합체를 이룬다. 본원에 사용된 "스트레스 과립"이 막 이외의 것에 결합된 조립체 또는 과립을 가리키는데, 이것이 전형적으로 세포질에 형성되어, 스트레스 후 증가된다. 일부 경우에, 스트레스 과립은 예를 들면, 번역을 억제하고, 분해된 폴리솜에서 별개의 세포질 초점으로 mRNA를 방출함으로써, 스트레스에 대한 반응에서 세포가 일반적인 단백질 합성을 차단할 때 형성된다. 스트레스 과립이 메신저 리보뉴클레오단백질(mRNP), 예컨대 mRNA, 작은 40S 리보솜 하위단위, mRNA-연관 번역 억제 복합체 및 RNA-결합단백질을 포함할 수 있다. 이들 스트레스 과립 단백질이 스트레스 과립에 들어가고 거기에서 나오는 특이적 전사물의 운명을 결정할 수 있고, 또한 스트레스 받은 세포에서 다양한 신호전달 캐스케이드를 조절할 수 있다. PABPC1이 스트레스 과립에서 식별된 바 있는 단백질 중 하나이다(Aulas 외, J. of Cell Science, 130: 927~937, 2017). 따라서, 일부 구현예에서, PABPC1을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC1 복합체를 포함하는 스트레스 과립을 함유한 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기스트레스 과립, 및/또는, 상기 표적 RNA-PABPC1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 표 3에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스트레스 과립이 표 3에서 그룹 1, 2, 3, 또는 4의 단백질에서 선택된 하나 이상의 스트레스 과립 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 하나 이상의 종양 태아성 단백질을 추가로 포함한다. 종양 태아성 단백질의 비제한적인 예에는 IGF2BP1 및 IGF2BP3이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 암 항원, 예를 들면, 고환암 항원을 포함한다. 일 예시적 고환암 항원은 IGF2BP2이다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC1, 또는 RNA 및 PABPC1 및/또는 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함하는 복합체가 세포밖에서 발견되는데, 예를 들면, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC1 복합체를 함유하거나 또는 이것에 결합된 생체분자 축합물(앞서 기술된 바와 같음)이 세포 밖에 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC1을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC1 복합체를 포함하는 세포외 복합체를 가진 종양이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 환자가 포유류, 예를 들면, 인간이다.
추가 양태에서, PABPC1과 밀접하게 관련된 폴리(A+) 결합 단백질(PABP)을 포함하는 RNA-단백질 복합체를 표적으로 삼는, 예를 들면, 항종양 활성을 가진 항체가 본원에 제공된다. 이와 같이 RNA 결합 단백질은, 예를 들면, Eliseeva et al, Biochemistry 78:1377~1391, 2013에 기술되어 있다. 여기에는 인간 폴리(A+) 결합 단백질 6개가 포함되는데, 이들이 다음과 같이 분류될 수 있다: 세포질(PABPC3, PABPC4, PABPC4L(및 PABPC1)), 배아(ePABP, PABPC1L라고도 불림), 핵(PABPN1), 및 X 염색체로 인코딩된 단백질 PABPC5. ePABP(PABPC1L이라고도 불림)를 인코딩하는 유전자가 인간 염색체 20 상에 존재한다. 상기 PABPC1L 단백질이 PABPC1과 상동성이 약 98%이다. PABPC3을 인코딩하는 유전자가 13q12~q13에 국한된다. PABC3 단백질(631 아미노산)은PABPC1 단백질(636 아미노산)과 상동성이 약 100%이다. PABPC4(알려진 3개의 동형 단백질이 존재함)를 인코딩하는 유전자가 1p34.2에 국한된다. 3가지 PABPC4 동형 단백질 모두 PABPC1와 상동성이 약 99%이다. PABC4L을 인코딩하는 유전자가 4q28.3에 국한된다. 상기 PABC4L 단백질이 PABPC1와 상동성이 약 63%이다. PABPN1을 인코딩하는 유전자가 14q11.2에 국한된다. 상기 PABPN1 단백질이 PABPC1와 상동성이 약 30%이다. PABPC5를 인코딩하는 유전자가 Xq21.3에 국한된다. 상기 PABPC5 단백질이 PABPC1와 상동성이 약 61%이다. 이들 단백질의 부위 구조체가 하나 이상의 RNA 인식 모티프를 포함한다. 세포질 PABP가 그와 같이 부위가 4개로, 전형적으로 N-말단 영역에 존재한다. PABPC1, PABPC1L, PABPC3, 및 PABC4의 C-말단 영역이 α-나선 5개로 구성된 나선 부위를 함유한다. 상기 핵 단백질 PABPN1이 단 하나의 RNA 인식 모티프를 가진다.
RNA-PABPC4 복합체
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4를 포함하는 복합체를 표적으로 삼아 항종양 반응을 일으키는 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 복합체는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC4 복합체를 포함하는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적을 함유한 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수도 있는 복합체가 생체분자 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC4 복합체를 포함하는 생체분자 축합물을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수도 있는 복합체가 스트레스 과립의 구성성분이거나 또는 그렇지 않으면 스트레스 과립과 복합체를 이룬다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC4 복합체를 포함하는 스트레스 과립을 함유한 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC4 복합체를 포함하는 생체분자 축합물가 표 5에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스트레스 과립이 표 5의 그룹 1, 2, 3, 또는 4에서의 단백질에서 선택되는 하나 이상의 스트레스 과립 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC4 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 하나 이상의 종양 태아성 단백질을 포함한다. 종양 태아성 단백질의 비제한적 예에는 IGF2BP1 및 IGF2BP3이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC4 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 암 항원, 예를 들면, 고환암 항원을 포함한다. 하나의 예시적 고환암 항원은 IGF2BP2이다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수도 있는 복합체가 세포 밖에서 발견되는데, 예를 들면, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC4 복합체를 함유하거나 또는 이것과 결합된 생체분자 축합물(앞서 기술된 바와 같음)이 상기 세포 밖에 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 표적 RNA-PABPC4 복합체를 포함하는 세포외 복합체를 가진 종양이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 환자는 표유동물, 예를 들면, 인간이다.
RNA-PABPC3 복합체
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC3을 포함하는 복합체를 표적으로 삼아 항종양 반응을 일으키는 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC3을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC3 복합체를 포함하는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC3를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수도 있는 복합체가 생체분자 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC3을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC3 복합체를 포함하는 생체분자 축합물을 함유한 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC3을 포함하고, 추가적으로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수도 있는 복합체가 스트레스 과립의 구성성분이거나, 또는 그렇지 않으면 스트레스 과립과 함께 복합체가 된다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC3을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC3 복합체를 포함하는 스트레스 과립을 함유한 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC3 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 표 5에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스트레스 과립이 표 5의 그룹 1, 2, 3, 또는 4에서의 단백질에서 선택되는 하나 이상의 스트레스 과립 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC3 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 하나 이상의 종양 태아성 단백질을 포함한다. 종양 태아성 단백질의 비제한적 예에 IGF2BP1 및 IGF2BP3이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC3 복합체를 포함하는 상기 생체분자 축합물이 추가로 암 항원, 예를 들면, 고환암 항원을 포함한다. 하나의 예시적인 고환암 항원은 IGF2BP2이다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC3을 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 세포 밖에서 발견되는데, 예를 들면, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC3 복합체를 함유하거나 또는 이것과 결합된 생체분자 축합물(앞서 기술된 바와 같음)이 상기 세포 밖에 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC3을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC3 복합체를 포함하는 세포외 복합체를 가진 종양이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 환자가 포유류, 예를 들면, 인간이다.
RNA-PABPC4L 복합체
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4L을 포함하는 복합체를 표적으로 삼아 항종양 반응을 일으키는 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4L를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 포함하는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4L을 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수도 있는 복합체가 생체분자 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4L을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 포함하는 생체분자 축합물을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4L을 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 스트레스 과립의 구성성분이거나 또는 그렇지 않으면, 스트레스 과립과 복합체를 만든다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4L을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 포함하는 스트레스 과립을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 표 5에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스트레스 과립이 표 5의 그룹 1, 2, 3, 또는 4에서의 단백질에서 선택되는 하나 이상의 스트레스 과립 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 하나 이상의 종양 태아성 단백질을 포함한다. 종양 태아성 단백질의 비제한적인 예에 IGF2BP1 및 IGF2BP3이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 암 항원, 예를 들면, 고환암 항원을 포함한다. 하나의 예시적인 고환암 항원은 IGF2BP2이다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC4L를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 세포 밖에서 발견되는데, 예를 들면, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 함유하거나 또는 이것과 결합되는 생체분자 축합물(앞서 기술된 바와 같음)이 상기 세포의 밖에 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC4L을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC4L 복합체를 포함하는 세포외 복합체를 가진 종양이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 환자가 포유류, 예를 들면, 인간이다.
RNA-ePABP 복합체
일부 구현예에서, RNA 및 ePABP를 포함하는 복합체를 표적으로 삼아 항종양 반응을 일으키는 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, ePABP를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA- ePABP 복합체를 포함하는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 ePABP를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 생체분자 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, ePABP를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-ePABP 복합체를 포함하는 생체분자 축합물을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 ePABP를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 스트레스 과립의 구성성분이거나 또는 그렇지 않으면, 스트레스 과립과 복합체를 만든다. 따라서, 일부 구현예에서, ePABP를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-ePABP 복합체를 포함하는 스트레스 과립을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-ePABP 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 표 5에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스트레스 과립이 표 5의 그룹 1, 2, 3, 또는 4에서의 단백질에서 선택되는 하나 이상의 스트레스 과립 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-ePABP 복합체를 포함하는 상기 생체분자 축합물이 추가로 하나 이상의 종양 태아성 단백질을 포함한다. 종양 태아성 단백질의 비제한적인 예에 IGF2BP1 및 IGF2BP3이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-ePABP 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 암 항원, 예를 들면, 고환암 항원을 포함한다. 하나의 예시적 고환암 항원은 IGF2BP2이다.
일부 구현예에서, RNA 및 ePABP를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 세포 밖에서 발견되는데, 예를 들면, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-ePABP 복합체를 함유하거나 또는 이것에 결합된 생체분자 축합물(앞서 기술된 바와 같음)이 상기 세포 밖에 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, ePABP를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-ePABP 복합체를 포함하는 세포외 복합체를 가진 종양이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 환자가 포유류, 예를 들면, 인간이다.
RNA-PABPN1 복합체
일부 구현예에서, RNA 및 PABPN1을 포함하는 복합체를 표적으로 삼아 항종양 반응을 유발하는 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPN1을 포함하는 복합체를 표적을 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPN1 복합체를 포함하는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPN1을 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함하는 복합체가 생체분자 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPN1을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPN1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물을 함유하는 종양이 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPN1을 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 스트레스 과립의 구성성분이거나 또는 그렇지 않으면 스트레스 과립과 복합체를 만든다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPN1을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPN1 복합체를 포함하는 스트레스 과립을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPN1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 표 5에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스트레스 과립이 표 5의 그룹 1, 2, 3, 또는 4에서의 단백질에서 선택되는 하나 이상의 스트레스 과립 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPN1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 하나 이상의 종양 태아성 단백질을 포함한다. 종양 태아성 단백질의 비제한적인 예에 IGF2BP1 및 IGF2BP3이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPN1 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 암 항원, 예를 들면, 고환암 항원을 포함한다. 하나의 예시적 고환암 항원은 IGF2BP2이다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPN1을 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 세포 밖에서 발견되는데, 예를 들면, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPN1 복합체를 함유하거나 또는 이것과 결합되는 생체분자 축합물(앞서 기술된 바와 같음)이 상기 세포 밖에 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPN1을 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-ePABP 복합체를 포함하는 세포외 복합체를 가진 종양이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 환자가 포유류, 예를 들면, 인간이다.
RNA-PABPC5 복합체
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC5를 포함하는 복합체를 표적으로 삼아 항종양 반응을 일으키는 항체가 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC5를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 표적 RNA-PABPC5 복합체를 포함하는 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC5를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 생체분자 축합물의 구성성분이다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC5를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC5 복합체를 포함하는 생체분자 축합물을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC5를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 스트레스 과립의 구성성분이거나 또는 그렇지 않으면, 스트레스 과립과 복합체를 만든다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC5를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC5 복합체를 포함하는 스트레스 과립을 함유하는 종양이 있는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC5 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 표 5에서 선택되는 하나 이상의 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 스트레스 과립이 표 5의 그룹1, 2, 3, 또는 4에서의 단백질에서 선택되는 하나 이상의 스트레스 과립 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC5 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 추가로 하나 이상의 종양 태아성 단백질을 포함한다. 종양 태아성 단백질의 비제한적인 예에 IGF2BP1 및 IGF2BP3이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 상기 스트레스 과립, 및/또는 표적 RNA-PABPC5 복합체를 포함하는 생체분자 축합물이 암 항원, 예를 들면, 고환암 항원을 포함한다. 하나의 예시적 고환암 항원은 IGF2BP2이다.
일부 구현예에서, RNA 및 PABPC5를 포함하고, 추가로 추가적인 RNA 결합 단백질을 포함할 수 있는 복합체가 세포 밖에서 발견되는데, 예를 들면, 상기 리보뉴클레오단백질(RNP)-RNA 축합물 액적, 과립, 및/또는 상기 표적 RNA-PABPC5 복합체를 함유하거나 또는 이것과 결합된 생체분자 축합물(앞서 기술된 바와 같음)이 상기 세포 밖에 존재한다. 따라서, 일부 구현예에서, PABPC5를 포함하는 복합체를 표적으로 삼는 항체가 상기 표적 RNA-PABPC5 복합체를 포함하는 세포외 복합체를 가진 종양이 있는 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 환자가 포유류, 예를 들면, 인간이다.
RNA-PABP 백신
일부 구현예에서, RNA 및 하나 이상의 RNA 결합 단백질, 예를 들면, PABP, 예를 들면, PABC1, PABPC3, PABPC4, PABC4L, ePABP, PABPN1, 및/또는 PABPC5 중 하나 이상을 포함하는 복합체가 암 백신의 구성성분으로서 투여된다. 일부 구현예에서, 이와 같이 복합체가 면역조절 제제, 예를 들면, 보조제와 병용 투여된다. 면역조절 제제의 예에는, 비제한적으로, 사이토카인, 성장 인자, 림포독소, 종양 괴사인자(TNF), 조혈인자, 인터루킨(예를 들면, 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-15/IL-15Rα, 예를 들면, 스시(sushi) 부위, 복합체, IL-18, 및 IL-21), 콜로니 자극 인자(예를 들면, 과립구-콜로니 자극 인자(G~CSF) 및 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자(GM-CSF), 인터페론(예를 들면, 인터페론-α, -β 또는 - γ), 적혈구생성 인자 및 혈소판 자극 인자, 또는 이들의 조합이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 복합체가 보조제, 예컨대 톨유사(Toll-like) 수용체(TLR) 작용제, C-형 렉틴 수용체(CLR) 작용제, 레티노산-유도 가능 유전자 I-유사 수용체(RLR) 작용제, 사포닌, 키틴, 키토산, β-글루칸과 같이 다당류, ISCOM, QS-21, 인터페론 유전자 자극제(STING) 작용제, 또는 또는 면역증강 제제와 병용 투여될 수도 있다.
항체 형식
본 발명의 추가 양태에서, 본 개시내용에 따른 항종양 항체가 항체 절편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 절편일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 항체가 실질적으로 전장(full length) 항체로, 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같이 IgG 항체 또는 기타 항체 클래스 또는 아이소타이다. 특정 항체 절편의 검토를 위해, Hudson 외 Nat. Med. 9: 129~134(2003)을 참조한다. 항체 절편이 다양한 기법, 예컨대, 비제한적으로, 재조합 숙주 세포에 의한 생산 뿐만 아니라 온전한 항체의 단백질 가수분해 소화에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 본 발명에 따른 항종양 항체가 IgG1 하위클래스의 IgG이다. 일부 구현예에서, 이와 같이 항체가 람다 경쇄 불변 영역을 가진다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 항종양 항체가 1가 형식으로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체가 절편 형식, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 절편으로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체가 효과기 기능이 있는, 예를 들면, 항체-의존 세포성 세포독성(ADCC), 항체-의존 세포 식세포작용(ADCP), 및/또는 보체-의존 세포독성(CDC)을 보이는 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 Fc 영역이 상기 항체의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 ADCC를 변경하기 위해 조작된 Fc 영역일 수 있다. 이에 따라, Fc 영역이 효과기 기능, 즉, 면역 세포 상에서 발현되는 Fc 수용체에 결합 시 특정 생물학적 기능을 유도하는 능력을 증가시키거나 또는 감소시기키 위해, 추가적인 돌연변이를 포함할 수 있다. 면역 세포에는, 비제한적으로, 단핵구, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 호산구, 비만 세포, 혈소판, B 세포, 대형 과립구 림프구, 랑게스한스 세포, 자연살해(NK) 세포, 및 세포독성 T 세포가 포함된다.
효과기 기능의 예에는, 비제한적으로, C1q 결합 및 CDC, Fc 수용체 결합예를 들면, FcγR 결합), ADCC, 항체-의존 세포-매개 식세포작용(ADCP), 세포 표면 수용체(예를 들면, B 세포 수용체)의 하향조절 및 B-세포 활성화가 포함된다. 효과기 기능이 항체 클래스에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 천연 인간 IgG1 및 IgG3 항체가 면역계 세포 상에 존재하는 적합한 Fc 수용체에 결합 시 ADCC 및 CDC 활성을 유발할 수 있고; 및 천연 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4가 면역 세포 상에 존재하는 적합한 Fc 수용체에 결합 시 ADCP 기능을 유발할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 Fc 영역에는 효과기 기능을 조절하는 추가적인 변형이 포함될 수 있다. 효과기 기능을 조절하는, Fc 영역의 아미노산 돌연변이에는, 비제한적으로, Fc 영역의 위치 228, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 243, 265, 269, 270, 297, 298, 318, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 및 334(EU 넘버링 도식)에서 하나 이상의 치환이 포함된다.
효과기 기능을 감소시키는 예시적 치환에는 하기가 포함된다: 위치 329가 프롤린이 글리신 또는 아르기닌으로 또는, Fc의 프롤린 329과 FcγRIII의 트립토판 잔기 Trp 87 및 Trp 110 사이에 형성된 Fc/Fcγ 수용체 인터페이스를 파괴하기에 충분히 큰 아미노산 잔기로 치환된 돌연변이를 가질 수 있다. 효과기 기능을 감소시키는 추가적인 예시적 치환에는 S228P, E233P, L235E, N297A, N297D, 및 P331S가 포함된다. 효과기 기능을 감소시키기 위한 다중 치환, 예를 들면, 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 L235A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A, 및 P329G; 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L235E; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A 및 G237A; 인간 IgG1 Fc 영역의 L234A, L235A, 및 G237A; 인간 IgG2 Fc 영역의 V234A 및 G237A; 인간 IgG4 Fc 영역의 L235A, G237A, 및 E318A; 및 인간 IgG4 Fc 영역의 S228P 및 L236E가 또한 존재할 수 있다. 효과기 기능을 증가 시키가 치환의 예에는, 예를 들면, E333A, K326W/E333S, S239D/I332E/G236A, S239D/A330L/I332E, F243L, G236A, 및 S298A/E333A/K334A가 포함된다. 효과기 기능을 증가 시키거나 또는 감소시킬 수 있는 Fc 영역 중 아미노산 돌연변이의 설명이 예를 들면, Wang 외, Protein Cell. 9(1): 63-73, 2018; Saunders, Front Immunol. Jun 7, eCollection, 2019; Kellner 외, Transfus Med Hemother. 44(5): 327-336, 2017; 및 Lo 외, J Biol Chem. 292(9):3900-3908, 2017에서 찾아볼 수 있다.
일부 구현예에서, Fc 영역이 ADCC를 조절하는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들면, EU 넘버링 도식에 따른, Fc 영역의 위치 298, 333, 및/또는 334에서의 치환을 가질 수 있다. 특이적으로, S298A, E333A, 및 K334A가 Fc 영역에도입되어 FcγRIIIa에 대한 Fc 영역의 친화도를 증가 시키고 FcγRIIa 및 FcγRIIb에 대한 Fc 영역의 친화도를 감소시킬 수 있다.
Fc 영역이 또한 혈청 반감기를 증가 시키기 위한 추가적인 돌연변이를 포함할 수 있다. 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 향상된 결합을 통해, Fc 영역에서 이와 같이 돌연변이가 상기 항체의 동력학을 향상시킬 수 있다. 항체의 혈청 반감기를 증가 시키가 Fc 영역에서의 치환의 예에는, 예를 들면, M252Y/S254T/T256E, T250Q/M428L, N434A, N434H, T307A/E380A/N434A, M428L/N434S, M252Y/M428L, D259I/V308F, N434S, V308W, V308Y, 및 V308F가 포함된다. 상기 항체의 혈청 반감기를 증가 시킬 수 있는 Fc 영역에서의 아미노산 돌연변이에 대한 설명이 예를 들면, Dumet 외, MAbs. 26:1~10, 2019; Booth 외, MAbs. 10(7):1098-1110, 2018; 및 Dall'Acqua 외, J Biol Chem. 281(33):23514~24, 2006에서 찾아볼 수 있다.
더 나아가 , 일부 구현예에서, 본 개시내용의 항체가 화학적으로 변형되거나(예를 들면, 하나 이상의 화학적 모이어티가 상기 항체에 부착될 수 있음) 또는 변형될 수 있는데, 예를 들면, 세포주 및/또는 세포 배양액 조건에서 생산되어 이것의 당화(예를 들면, 아(hypo)푸코실화, 무푸코실화, 또는 향상된 시알릴화)가 변경되고, 상기 항체의 하나 이상의 기능적 특성이 변경될 수 있다. 예를 들면, 상기 항체가 다양한 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 중 하나에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체가 돌연변이를 포함하여 화학적 모이어티에 연결을 용이하게 하거나 및/또는 번역 후 변형, 예를 들면, 당화를 겪는 잔기를 변경할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가 이중특이성 또는 다중특이성 형식, 예를 들면, 삼중특이성 형식에 활용된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 상기 항체가 동일한 또는 상이한 항원에 결합되는 추가적인 결합 부위를 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 항체에 병합될 수도 있다.
본 발명의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 부위를 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 항체에 추가적 결합 부위에 의해 표적은 될 수 있는 예시적 항원에, 비제한적으로, T 세포 관여를 증진시키거나 및/또는 T 세포를 활성화시키는 T 세포 상의 항원이 포함된다. 이와 같이 항원의 예시적 예에, 비제한적으로, CD3, CD2, CD4, CD5, CD6, CD8, CD28, CD40L, CD44, IL-15Rα, CD122, CD132, 또는 CD25가 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 항원은 CD3이다. 일부 구현예에서, 상기 항원이 T 세포 활성화 경로에 존재하는, 예컨대 4-1BB/CD137, CD137L, OX40, OX40L, GITRL, GITR, CD27, CD70, CD28, ICOS, HVEM, 또는 LIGHT 항원이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 중쇄 및/또는 경쇄 가변영역을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 항체가 관문 항원, PD1, PDL1, CTLA-4, ICOS, PDL2, IDO1, IDO2, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, GITR, HAVCR2, LAG3, KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO, OX-40, SLAM,, 2B4, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137, CD160, CD39, VISTA, TIGIT, CGEN~15049, 2B4, CHK 1, CHK2, A2aR, 또는 B-7 패밀리(family) 리간드 또는 이것의 수용체에 결합되는 결합 부위를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 중쇄 및/또는 경쇄 가변영역을 포함하는 이중특이성 또는 다중특이성 항체가 추가적으로 종양 관련 항원을 표적으로 삼는 결합 부위를 포함한다. 예시적 종양-관련 항원에, 비제한적으로, EpCAM, HER2/neu, HER3/neu, G250, CEA, MAGE, 프로테오글리칸, VEGF, VEGFREGFR, ErbB2, ErbB3, MET, IGF~1R, PSA, PSMA, EphA2, EphA3, EphA4, 엽산 결합 단백질 αVβ3-인테그린, 인테그린 α5βl HLA, HLA-DR, ASC, CD1 , CD2, CD4, CD6, CD7, CD8, CD1 1 , CD1 3, CD14, CD19, CD20, CD21 , CD22, CD23, CD24, CD30, CD33, CD37, CD40, CD41, CD47, CD52, c-erb-2, CALLA, MHCII, CD44v3, CD44v6, p97, 강글리오시드 GM1, GM2, GM3, GD1 a, GD1 b, GD2, GD3, GT1 b, GT3, GQ1 , NY-ESO-1 , NFX2, SSX2, SSX4 Trp2, gp100, 티로시나제, Muc-1, 텔로머라아제, 수르비빈, SLAMF7 EphG250, p53, CA125 MUC, Wue 항원, Lewis Y 항원, HSP-27, HSP-70, HSP-72, HSP-90, Pgp, PMEL17, MCSP, 및 세포 표면 표적 GC182, GT468 또는 GT512가 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역이 키메라 항원 수용체 구성체에 병합되어, CAR 함유 면역 세포, 예컨대 T-세포 또는 NK-세포를 생성할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 제 1 세대의 CAR가 힌지 및 막통과 부위를 통해 상기 항체의 단일사슬 가변영역을 CD3 T-세포 수용체의 CD3제타(ζ) 세포내 신호전달 부위에 연결시킨다. 일부 구현예에서, 상기 CAR가 공동 자극 부위를 함유할 수도 있는데, 예를 들면, 제 2 또는 제 3 세대 CAR가 추가적인 하나 또는 둘의 공동 자극 부위, 예컨대 4-1BB, CD28, 또는 OX-40를 포함할 수 있다). 추가적인 구현예에서, CAR-함유 세포, 예를 들면, CAR-T 세포가 추가적으로 유도가능 발현 구성성분, 예컨대 사이토카인, 예를 들면, IL-12 또는 IL-15와 함께 조작되어, CAR-T 세포의 활성을 증가 시키고 또한 본래의 면역 세포를 활성화할 수 있다.
항체의 생성
본원에 개시된 바와 같이 항종양 항체가 일반적으로 당해기술에 잘 알려진 벡터 및 재조합 방법을 사용하여 생산된다(예를 들면, Sambrook & Russell, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology 참조). 시약, 클로닝 벡터, 유전자 조작을 위한 키트가 상업적 공급업체에서 구입가능하다. 이에 따라, 본 발명의 추가 양태에서, 본원에 기술된 항종양 항체 중 어느 하나의 VH 및/또는 VL 영역을 인코딩하는 단리된 핵산, 또는 이것의 절편; 이와 같이 핵산 및 상기 핵산이 도입되는 숙주 세포를 포함하는, 상기 항체-인코딩 핵산을 복제하고 및/또는 상기 항체를 발현시키는 데 사용되는 벡터가 본원에 제공된다. 이와 같이 핵산이 상기 항종양 항체의 VL 을 함유하는 아미노산 서열 및/또는 VH 를 함유하는 아미노산 서열(예를 들면, 상기 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 인코딩할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 숙주 세포가 (1) 상기 VL 아미노산 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 VH 아미노산 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 벡터, 또는 (2) 상기 VL 아미노산 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유한 제1 벡터 및 상기 VH 아미노산 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 제 2 벡터를 함유한다.
추가 양태에서, 본 발명이 본원에 기술된 항종양 항체를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 방법이 상기 항체의 발현에 적합한 조건 하에, 앞서 단략에 기술된 바와 같이 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 차후에 상기 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)에서 회수된다.
본 개시내용의 항체를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 함유한 적합한 벡터, 또는 이것의 절편이 클로닝 벡터 및 발현 벡터를 포함한다. 상기 선택된 클로닝 벡터가 사용될 숙주 세포에 따라 달라질 수 있는 반면, 유용한 클로닝 벡터가 일반적으로 자가 복제 능력이 있고, 특정 제한 엔도뉴클레아제에 대한 단일 표적을 가질 수 있고, 및/또는 상기 벡터를 함유하는 클론을 선택할 때 사용될 수 있는 표지자를 위한 유전자를 운반할 수도 있다. 예에는 플라스미드 및 세균성 바이러스, 예를 들면, pUC18, pUC19, 블루스크립트(예를 들면, pBS SK+) 및 이것의 유도체, mpl8, mpl9, pBR322, pMB9, ColE1 플라스미드, pCR1, RP4, 파지 DNA, 및 셔틀 벡터가 포함된다. 이와 같이 클로닝 벡터 및 기타 여러 클로닝 벡터가 상업적 공급업체에서 구입가능하다.
발현 벡터가 일반적으로 본 개시내용의 핵산을 함유하는 복제가능 폴리뉴클레오타이드 구성체다. 상기 발현 벡터가 에피솜 또는 염색체 DNA의 필수 부분으로서 상기 숙주 세포에서 복제가능할 수도 있다. 적합한 발현 벡터에는, 비제한적으로, 플라스미드 및 바이러스 벡터, 예컨대 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 레트로바이러 및 임의의 기타 벡터가 포함된다.
본원에 기술된 항종양 항체를 발현시키기 위한 적합한 숙주 세포에는, 원핵 또는 진핵 세포 모두가 포함된다. 예를 들면, 항종양 항체가, 특히 당화 및 Fc 효과기 기능이 필요 없을 경우, 세균에서 생산될 수 있다. 발현 후, 상기 항체가 가 용성 분획 중 세균 세포 페이스트에서 단리될 수 있고, 추가적으로 정제될 수 있다. 대안적으로, 상기 숙주 세포가 진핵 숙주 세포, 예컨대 진핵 미생물, 예를 들면, 섬유상 곰팡이류 또는 효모, 예컨대 당화 경로가 "인간화"되어, 부분적 또는 완전한 인간 당화 패턴을 가진 항체의 생산을 초래하는 곰팡이류 및 효모 균주, 척추동물, 무척추동물 및 식물 세포일 수 있다. 무척추동물 세포의 예에 곤충 세포가 포함된다. 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는 수많이 바큘로 바이러스 균주가 확인된 바 있다. 식물 세포 배양물 또한 숙주 세포로 활용될 수 있다.
일부 구현예에서, 척추동물 숙주 세포가 본 개시내용의 항종양 항체를 생산하기 위해 사용된다. 예를 들면, 포유류 세포주, 예컨대 SV40(COS-7)에 의해 형질변환된 원숭이 신장 CV1 세포주; 인간 배아 신장 세포주(예를 들면, Graham 외, J. Gen Virol. 36:59,1977에서 기술된 293 또는 293 세포); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK); 생쥐 세르톨리 세포(예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243~251, 1980 원숭인 신장 세포(CV1)에 기술된 TM4 세포); 아프리카 그린 원숭이 신장 세포(VERO~76); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포(Hep G2); 생쥐 유방 종양(MMT 060562); 예를 들면, Mather 외, Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44~68, 1982에 기술된 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포가 항종양 항체를 발현시키기 위해 사용될 수 있다. 기타 유용한 포유류 숙주 세포주에는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 예컨대 DHFR-CHO 세포(Urlaub 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216, 1980); 및 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0가 포함된다. 본 개시내용의 숙주 세포에는 또한, 비제한적으로, 단리된 세포, 체외 배양된 세포, 및 탈체 배양된 세포가 포함된다. 항체 생산에 적합한 특정 포유류 숙주 세포주에 대해 검토할 경우, 예를 들면, Yazaki 및 Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248(B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255~268, 2003를 참조한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항체가 CHO 세포주, 예를 들면, CHO-K1 세포주에 의해 생산된다. 중쇄 및 경쇄 서열을 인코딩하는 하나 이상의 발현 플라스미드가 도입될 수 있다. 예를 들면, 일 구현예에서, 중쇄, 예를 들면, 서열번호:1723을 인코딩하는 발현 플라스미드 및 경쇄, 예를 들면, 서열번호:1724를 인코딩하는 발현플라스미드가 선형화된 플라스미드로서 Freestyle Max 시약과 같이 시약을 사용하여 1:1의 비율로 CHO-K1 숙주 세포주에 있는 숙주 세포로 형질주입된다. 단일 세포 이미징과 결합된 형광-활성화된 세포 분류(FACS)가 생산 세포주를 획득하기 위한 클로닝 방법으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 항종양 항체, 또는 이것의 절편을 인코딩하는 발현 벡터로 형질주입된 숙주 세포가 폴리펩타이드의 발현이 일어나도록 허용하는 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다. 상기 폴리펩타이드가 상기 폴리펩타이드를 함유하는 세포 및 배지의 혼합물에서 분비 및 단리될 수 있다. 대안적으로, 상기 폴리펩타이드가 세포질에 또는 막 분획에 유지될 수 있고, 상기 세포가 원하는 방법을 사용하여 수확, 용해되고, 상기 폴리펩타이드가 단리될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 항종양 항체가 체외 합성(예를 들면, Sutro Biopharma 생화학 단백질 합성 플랫폼)에 의해 생산될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 항종양 항체의 변이체를 생성하는 방법이 본원에 제공된다. 따라서, 예를 들면, 본원에 기술된 VH CDR3의 변이체를 인코딩하는 구성체 가변형될 수 있고, 본원에 기술된 VL 영역 또는 변이체 영역과 쌍을 이루는, 상기 변형된 구성체에 의해 인코딩된 VH 영역이 본원에 기술된 바와 같이 VH 영역의 맥락에서 EMT-6 세포에 대한 결합 활성 및/또는 체내 항종양 활성에 대해 검사될 수 있다. 이와 유사하게, 본원에 기술된 VL CDR3의 변이체를 인코딩하는 구성체 가변형될 수 있고, 상기 변형된 구성체에 의해 인코딩된 VL 영역이 EMT-6 세포, 또는 다른 종양 세포에 대한 결합, 및/또는 체내 항종양 활성 효능에 대해 검사될 수 있다. 이와 같이 분석이 또한 다른 CDR 또는 프레임워크 영역과 함께 수행될 수 있고, 원하는 활성을 가진 항체가 이어서 선택될 수 있다.
항종양 항체 접합체접합체/ 공동자극 제제
추가 양태에서, 본 발명의 항종양 항체가 치료적 및/또는 이미징/검출가능 모이어티에 접합되거나 또는 연결될 수 있다. 예를 들면, 상기 항종양 항체가 검출가능한 표지자, 세포독성 제제 면역조절 제제, 이미지 제제, 치료제, 또는 올리고뉴클레오타이드에 접합될 수 있다. 항체를 원하는 분자에 접합시키거나 또는 연결하기 위한 방법이 당해기술에 잘 알려져 있다. 상기 모이어티가 상기 항체에 공유결합으로 또는 비공유결합 연결로 연결될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 세포독성 모이어티 또는 세포 증식을 억제하는 다른 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 상기 항체는, 세포독성 제제, 비제한적으로, 예를 들면, 라이신 A 사슬, 독소루비신, 다우노루비신, 메이탄시노이드, 탁솔, 브롬화 에티디움, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜치신, 디하이드록시 안스라신 디온, 메토트레잭트, 액티모마이신, 디프테리아 독소, 슈도모나스에서 유래된 엑스토독소 A, 슈도모나스 엑소토신40, 아브린, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파 사르신, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 코브라 독 인자, 리보뉴클레아제, 조작된 시가(Shiga) 독소, 페노마이신, 에노마이신, 큐라이신, 크로틴, 칼리체아미신, 사포나리아 오피시날리스 억제제, 글루코코르티코이드, 아우리스타틴, 아우로마이신, 이트리움, 비스무스, 콤브레스타틴, 듀오카르마이신, 돌라스타틴, cc1065, 또는 시스플라틴에 접합된다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 효소 억제제, 증식 억제제, 용해제, DNA 또는 RNA 합성 억제제, 막 투과성 조절제, DNA 대사물질, 디클로로에틸설파이드 유도체, 단백질 생산 억제제, 리보솜 억제제, 또는 세포자멸사의 유도체와 같이 제제에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 토포이소머라아제 억제제, 예를 들면, 토포이소머라아제 I 억제제와 같이 약물에 접합된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가, 예를 들면, 막의 침투를 향상시키고, 막을 가 로지르가 단백질 전좌(translocation)를 용이하게 함으로써, 생물학적 막을 가로질러 상기 항체의 운송을 용이하게 하는 분자에 연결된다. 따라서, 예를 들면, 상기 항체가 세포 침투제, 예컨대 세포-침투 펩타이드에 연결될 수 있다. 세포 침투 펩타이드의 예에는 TAT, 페네트라틴, 폴리아르기닌 분자, Kunitz 부위-유래 펩타이드, 예를 들면, 안지오펩-2, SynB, 부포린, 트란스포르탄, 양극성 펩타이드 및 기타가 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 양이온 분자, 예컨대 폴리아민과 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 혈액뇌관문을 거친 이송, 예를 들면, 통과세포외배출을 용이하게 하는 제제에 접합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 항체가 내재화된 내피 세포 수용체, 예를 들면, 트란스페린 수용체, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 수용체, 또는 저밀도 지질 단백질 수용체 등에 결합되는 제제에 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 세포질에 항체의 유입을 용이하게 하는 독소, 예를 들면, Shiga 독소에 접합될 수 있다.
일부 구현예에서, 항종양 항체가 폴리펩타이드 면역조절 제제, 예를 들면, 보조제와 접합되거나 또는 병용투여된다. 면역조절 제제의 예에는, 비제한적으로, 사이토카인, 성장 인자, 림포독소, 종양 괴사인자(TNF), 조혈인자, 인터루킨(예를 들면, 인터루킨-1(IL-1), IL-2, IL-3, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-15/IL-15Rα, 예를 들면, 스시(sushi) 부위, 복합체, IL-18, 및 IL-21), 콜로니 자극 인자(예를 들면, 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF) 및 과립구 대식세포~콜로니 자극 인자(GM-CSF), 인터페론(예를 들면, 인터페론-α, -β 또는 - γ), 적혈구생성인자 및 혈소판 자극 인자, 또는 이것의 조합물이 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 보조제, 예컨대 톨 유사 수용체(TLR) 작용제, C형 렉틴 수용체(CLR) 작용제, 레티노산-유도가능 유전자 I-유사 수용체(RLR) 작용제, 사포닌, 키틴, 키토산, β-글루칸과 같이 다당류, ISCOM, QS-21, 인터페론 유전자의 자극제(STING) 작용제, 또는 또 다른 면역증강 제제와 연결되거나 또는 병용투여된다.
일부 구현예에서, 상기 항체가 라디오뉴클라이드, 철-관련 화합물, 염색제, 형광 제제, 또는 이미징 제제에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체가 제제, 예컨대 비제한적으로 금속; 금속 킬레이트제; 란타나이드; 란타나이드 킬레이트제; 라디오메탈; 라디오메탈 킬레이트제; 양전자-방출 핵; 마이크로버블(초음파의 경우); 리포솜; 리포솜 또는 나노구체에 마이크로캡슐화된 분자; 단일결정 산화철 나노화합물; 자기력 공명 이미징 대비 제제; 광흡수, 반사 및/또는 산란 제제; 콜로이드성 입자; 형광단, 예컨대 근적외선 형광단에 연결될 수 있다.
면역 반응을 유도하는 방법
추가 양태에서, 본원에 기술된 종양-결합 항체를 상기 종양-결합 항체가 결합되는 세포외 RNA-단백질 복합체를 포함하는 종양이 있는 개체에 투여함으로써 면역 반응을 유도하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 종양-결합 항체가 표 1 또는 표 2에 제시된 항체, 또는 앞서 기술된 바와 같이 이것의 변이체이다.
본원에 기술된 항체의 투여에 의해 유도된 면역 반응이 본래의 또는 적응성(adaptive) 면역 반응일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 직접적으로 예를 들면, 표적 종양 세포에 상기 항체의 결합 및, 효과기 세포가 활성화되도록 상기 효과기 세포 상의 Fc 수용체와 관여를 통해 면역 반응을 직접적으로 활성화한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 상기 표적 세포에 대한 항체 결합에 의해 개시되는 면역 반응을 유도함으로써 면역 반응을 간접적으로 활성화하고, 하류 면역 반응의 추후 유도와 함께 효과기 세포를 활성화한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 단핵구, 골수성 세포, 및/또는 NK 세포, 예를 들면, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호염기성세포, 호산구, 및/또는 NK 세포를 활성화한다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 T 림프구 및/또는 B 세포를 활성화한다.
암의 치료
추가 양태에서, 본원에 제공된 종양-결합 항체, 예를 들면, 표 1에 제시된 항체 또는 앞서 기술된 이것의 변이체가 암 치료를 위한 치료제로 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 상기 개시내용이 추가적으로 항종양 효과가 있는 항종양 항체로의 치료를 위한 후보인 개체를 식별하는 방법을 제공한다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명이 본 개시내용의 항종양 항체에 결합되는 종양 세포가 있는 환자를 식별하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 종양 샘플이 원발성 종양에서 유래된다. 대안적 구현예에서, 상기 종양 샘플이 전이성 병변이다. 세포외 RNA-단백질 복합체와의 결합 상호작용을 통한 종양 세포에 대한 항체의 결합이 임의의 검정, 예컨대 면역조직학 또는 유세포 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플 중 종양 세포의 적어도 0.2%, 0.5%, 또는 1%, 또는 적어도 5% 또는 10%, 또는 적어도 20%, 30%, 또는 50%에 항체의 결합이 본원에 기술된 항종양 항체로 치료 받을 환자를 결정하기 위한 선택 기준으로 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 혈액의 구성성분, 예를 들면, 순환하는 엑소좀 및/또는 세포외 RNA-단백질 복합체의 분석이, 종양 세포가 세포외 RNA-단백질 복합체를 생성하는 환자를 식별하기 위해 사용된다.
임의의 수의 암이 본 발명의 항종양 항체로 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암이 암종 또는 육종이다. 일부 구현예에서, 상기 암이 혈액암이다. 일부 구현예에서, 상기 암이 유방암, 전립선암, 고환암, 신장 세포암, 방광암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 폐암, 대장암, 항문암, 췌장암, 위암, 식도암, 간세포 암, 두부암 및 경부암, 뇌종양, 예를 들면, 교모세포종, 흑색종, 또는 골육종 또는 연조직 육종이다. 일 구현예에서, 상기 암이 말단 흑색종이다. 일부 구현예에서, 상기 암이 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담도암, 골 종양, 뇌간 교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경 외배엽(supratentorial primitive neuroectodermal) 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 기관지 선종, 버킷 림프종, 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수증식 장애, 결장암, 피부 T-세포 림프종, 결합조직성 소원형 세포 종양, 자궁내막암, 뇌실막세포종, 유상피 혈관내피종(EHE), 식도암, 유잉 육종, 두개강외 생식 세포 종양, 성선외 생식 세포 종양, 간외 담도암, 안암, 안구내 흑색종, 망막모세포종, 쓸개 방광암, 위장관계 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 생식 세포 종양, 임신성 융모성 종양, 위 암종, 털 세포 백혈병, 간세포 암종, 호지킨 림프종, 식도암, 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 소아(childhood), 안구내 흑색종, 췌도 세포 암종, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 백혈병, 입술암 및 구강암, 지방육종, 간암, 비소세포성 폐암, 소세포 폐암, 림프종, 마크로글로불린혈증, 남성 유방암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 수모세포종, 메르켈 세포 암, 중피종, 전이성 편평 경부암, 구강암, 다발성 내분비 선종증, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수형성 이상증후군, 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 성인 급성, 골수증식 장애, 만성, 점액종, 비강 및 부비동암, 코인두 암종, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 핍지(oligodendro)신경교종, 구강암(oral cancer), 구인두암, 골육종, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재적 종양, 부비강 및 비강 암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 송과체 성상세포종, 송과체 배아세포종, 송과체모세포종, 천막상 원시 신경 외배엽(supratentorial primitive neuroectodermal) 종양, 뇌하수체 선종, 혈장 세포 신생물, 가슴막폐모 세포종, 원발성 중추신경계 림프종, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 유잉 육종, 카포시 육종, 연조직 육종, 자궁 육종, 세자리 증후군, 비-흑색종 피부암, 흑색종, 소장 암, 편평 세포 암종, 편평 경부암, 위암, 피부 T-세포 림프종, 인후암, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행상피 세포암, 영양막 종양, 임신성, 요도암, 자궁암, 질암, 외음부암, 발덴스트룀 마크로글로불린혈증, 또는 빌림스(Wilms) 종양이다.
일부 구현예에서, 상기 암이 폐암, 예를 들면, 비소세포성 폐 선암 또는 편평 세포 암종; 유방암, 예를 들면, Triple-, ER/PR+Her2-, ER/PR~Her2+, 또는 Triple~; 대장암, 예를 들면, 선암, 점액소 선암, 또는 유두 선암; 식도암; 위암; 신장암, 예를 들면, 신장 투명 세포 암이고; 난소암, 예를 들면, 난소 자궁내막유사 암종, 난소 점액소 cyst선암, 또는 난소 장액성 낭선종; 흑색종, 예를 들면, 말단 흑색종, 피부 흑색종, 또는 점막 흑색종; 자궁암 또는 자궁경부암이고; 간암, 예를 들면, 간세포 암종 또는 담도 암종; 방광암, 예를 들면, 이행성 또는 요로상피세포 방광암; 또는 고환암이다.
일 양태에서, 본 개시내용의 방법은 항종양 항체, 예를 들면, 표 1에 제시된 항체, 또는 앞서 기술된 이것의 변이체를 약제학적 조성물로서, 암 치료에 적합한 용량 요법을 사용하여 치료적 유효량으로 암 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용되기 위해 제형화될 수 있다. 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제 또는 운반체가 적절한 제형을 위한 조성물에 포함될 수도 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제형이, 예를 들면, Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st Edition, Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins, 2005에서 발견된다.
상기 항종양 항체는 환자에게 투여되기에 적합한 용액, 예컨대 주사용 멸균 등장성 수용액으로 제공된다. 상기 항체가 허용가능한 운반체에서 적합한 농도로 용해되거나 또는 현탁화된다. 일부 구현예에서, 상기 운반체는 수성, 예를 들면, 물, 식염수, 인산염으로 완충된 식염수 등이다. 상기 조성물은 생리적 조건과 유사하게 만들기 위해 요구되는 보조적인 약제학적 성분, 예컨대 pH 조절제 및 완충제, 긴장도(tonicity) 조절제 등을 함유할 수도 있다.
상기 약제학적 조성물이 상기 질병, 질병의 증상 및 이것의 합병증을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 막기에 충분한 양으로 환자에게 투여된다. 이를 달성하기에 충분한 양은 "치료적 유효용량"으로 정의된다. 치료적 유효용량은 치료에 대한 환자의 반응을 관찰함으로써 결정된다. 치료적 유효용량을 표시하는 전형적인 벤치마크에는 상기 환자에게서 상기 질명의 증상의 완화가 포함된다. 이와 같은 용도를 위해 효과적인 양은 상기 질병의 중증도 및 환자의 일반적인 건강 상태, 예컨대 나이, 체중, 성별 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 상기 항체의 단일 또는 다중 투여가 상기 환자에 의해 필요한 만큼 그리고 받아들여지는 만큼의 복용량 및 빈도에 따라 시행될 것이다. 어떤 경우라도, 상기 방법은 상기 환자를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 항종양 항체를 제공한다.
항종양 항체가 임의의 적합한 수단, 예컨대, 국소 투여, 예컨대 종양내 투여 뿐만 아니라, 예를 들면, 비경구, 폐내, 및 비강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여가 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 흡입제에 의해 투여될 수 있다. 예시적 구현예에서, 상기 항체가 주사용 멸균 등장성 수성 식염 용액으로 10 mg/ml로 4℃에서 보관될 수 있고, 환자에게 투여 전 주사용 0.9% 염화나트륨 100 ml 또는 200 ml에 희석된다. 일부 구현예에서, 상기 항체가 0.01 내지 25 mg/kg의 용량으로 1시간에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 항체가 15분 내지 2시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여된다. 그 밖의 다른 구현예에서, 상기 투여 절차는 피하 볼루스 주사를 통해 이루어진다.
항체의 용량이 상기 환자의 효과적인 치료를 제공하기 위해 선택되는데, 체중 1kg당 0.01 mg 미만 내지 약 25 mg의 범위에 속하거나 또는 환자당 1 mg 내지 2 g의 범위에 속한다. 바람직하게는, 상기 용량이 체중 1kg당 0.1 내지 10 mg의 범위, 또는 환자당 대략 50 mg 내 1000 mg의 범위에 속한다. 상기 용량은, 상기 항체의 약동학(예를 들면, 순환에서 상기 항체의 반감기) 및 약역학적 반응(예를 들면, 상기 항체의 치료 효과의 기간)에 따라 이 1일 1회 내지 3개월마다 1회 또는 6개월마다 1회 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 7 내지 약 25일의 체내 반감기와 항체 투여가 1주에 1회 내지 3개월마다 1회 또는 6개월마다 1회 반복된다. 다른 구현예에서, 상기 항체가 대략 1개월마다 1회 투여된다.
예시적 구현예에서, 상기 항체가 멸균 등장성 수용액에 10 mg/ml 또는 20 mg/ml로 보관될 수 있다. 상기 용액이 완충제 및 안정화제와 같은 제제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 히스티딘과 같은 완충제가 포함되어 제형의 pH를 약 5.5로 유지시킨다. 추가적인 시약, 예컨대 수크로오스 또는 대체제가 용액에서 그리고 동결 및 해동 시 응집 및 파편화를 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 제제, 예컨대 폴리소르베이트 80 또는 대체제가 표면 장력을 낮추고 교반-유도 변성 및 기체-액체 및 얼음-액체 표면 변성에 대해 항체를 안정화하기 위해 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 주사용 용액이 4℃로 보관되고, 환자에게 투여하기 전에 주사용 0.9% 염화나트륨 100 ml 또는 200 ml에 희석된다.
일부 구현예에서, IV 투여용 항체, 예를 들면, 서열번호:1723의 중쇄 서열 및 서열번호:1724의 경쇄 서열을 가진 항체가 20mM 히스티딘 완충용액, 8%(w/v) 수크로오스 및 0.02%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 5.5에서 20 mg/mL의 표적 농도에서 제형화된다.
항종양 항체가 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들면, 방사선 요법, 화학치료 제제 및/또는 면역치료제와 함께 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 항종양 항체가 면역 관문 항원을 표적으로 삼는 제제와 함께 투여될 수 있다. 일 양태에서, 상기 제제는 생물학적 치료제 또는 작은 분자이다. 또 다른 양태에서, 상기 제제는 단클론 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 융합 단백질 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, 상기 제제는, 예를 들면, 수용체에 대한 리간드 결합을 차단함으로써, PD1, PDL1, CTLA-4, ICOS, PDL2, IDO1, IDO2, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, GITR, HAVCR2, LAG3, KIR, LAIR1, LIGHT, MARCO, OX-40, SLAM, , 2B4, CD2, CD27, CD28, CD30, CD40, CD70, CD80, CD86, CD137(4-1BB), CD160, CD39, VISTA, TIGIT, SIGLEC, CGEN-15049, 2B4, CHK1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 이들의 수용체, 또는 이들의 조합일 수 있는 관문 항원을 억제한다. 일부 구현예에서, 상기 제제는, 예를 들면, PD-1에 대한 PD-L1 결합을 차단하거나 또는 그렇지 않으면 PD-1을 억제하는 항체로, PD-1을 표적으로 삼는다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 CTLA-4를 표적으로 삼는다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 LAG3을 표적으로 삼는다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 TIM3을 표적으로 삼는다. 일부 구현예에서, 상기 제제는 ICOS를 표적으로 삼는다.
일부 구현예에서, 항종양 항체가 치료 항체, 예컨대 종양 세포 항원을 표적으로 삼는 항체와 함께 투여될 수 있다. 치료 항체의 예에는 리툭시맙, 트라추주맙, 토시투모맙, 이브리투모맙, 알렘투주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001, 세미플리맙, BMS-936559, CK-301, 에프라투주맙, 베바시주맙, 엘로투주맙, 네시투무맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙(cetuximab), 다라투무맙, 데노수맙, 디누툭시맙, 겜투주맙, 이브리투모맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 아도-트라추주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 페르투주맙, 라무시루맙 및 라니비주맙이 포함된다.
일부 구현예에서, 항종양 항체가 화학치료 제제와 투여된다. 암 화학치료 제제의 예에는 알킬화 제제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 술폰산 알킬, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보큐온, 메투레도파 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜아민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파오라미드 및 트리메틸로로멜라민; 머스타드 질소, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로수레아즈, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로모스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 아클라시노마이신, 액티모마이신, 오스라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티모마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 댁티모마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 펩로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 엽산 유사체, 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지큐온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 나이트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 나이트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지큐온; 2, 2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드; 시클로포스파미드고; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 도세탁셀, 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 엑셀로다; 이반드로네이트; CPT-1 1 ; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로미틴 (DMFO); 레티노산 유도체, 예컨대, 벡사로텐, 알리트레티노인; 데니루킨 디프티톡스; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 상기 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 또한 본 정의에는 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하는 역할을 하는 항-호르몬 제제, 예컨대 항-에스트로겐, 예를 들면 타목시펜, 라록시펜, 미페프리스톤, 아로마타아제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 1 17018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(Fareston); 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 및 상기의 어느 하나의 약제학적 허용가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 추가적인 암 치료제에는 소라페닙 및 다른 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 아파티닙, 악시티닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포스타마티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 페가프타닙, 룩소리티닙, 반데타닙, 베무라페닙 및 수니티닙; 시로리무스(라파마이신), 에베로리무스 및 기타 mTOR 억제제. 추가적인 화학치료 제제에는 토포이소머라아제 I 억제제(예를 들면, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신 및 이들의 유사체 또는 대사물질, 및 독소루비신); 토포이소머라아제 II 억제제(예를 들면, 에토포시드, 테니포시드, 및 다우노루비신); 알킬화 제제(예를 들면, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 및 시클로포스파미드); DNA 삽입제(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴); DNA 삽입제 및 자유 라디칼 생성기, 예컨대 블레오마이신; 및 뉴클레오타이드 미메틱(예를 들면, 5-플루오로우라실, 카페시티빈, 겜시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 히드록시우레아)가 포함된다. 예시적 화학치료 제제에는 추가적으로 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 관련 유사체; 탈리도미드, 레날리도미드 및 관련 유사체(예를 들면, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 타이로신 키나아제 억제제(예를 들면, 이마티닙 메실레이트 및 게피티닙); 프로테아솜 억제제(예를 들면, 보르테조밉); NF-κB 억제제, 예컨대 IκB 키나아제l의 억제제 및, 암의 경우 상향조절, 과발현 또는 활성화되고, 이것의 억제가 세포 복제를 하향조절한다고 알려진 단백질 또는 효소의 기타 억제제가 포함된다. 추가적인 제제에는 아스파라기나아제 및 바실루스 칼미트-구에린(Bacillus Calmete-Guerin) 제제가 포함된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 항종양 항체가, 치료 제제, 예를 들면, 스트레스 과립을 유도하는 화학치료 제제("SG 유도 제제"), 예컨대 독소루비신 이후에 또는 이것과 동시에 투여된다. 암 세포에서 스트레스 과립의 양을 증가시키면 상기 항종양 항체에 의한 종양 세포의 표적화가 촉진될 수 있다. 스트레스 과립을 포함할 수 있는 다른 예시적인 치료 제제에는 피리미딘 유사체(예를 들면, 상품명 Adrucil®, Carac®, Efudex®, Efudix®의 5-FU); 프로테아제 억제제(예를 들면, 상품명 Velcade®의 보르테조밉); 키나아제 억제제(예를 들어, 각각 상품명 Nexavar® 및 Gleevec®의 소라페닙 및 이마티닙); 비소 화합물(예를 들면, 상품명 Trisenox®의 삼산화비소); DNA 손상을 유도하는 백금계 화합물(예를 들면, 각각 상품명 Platinol® 및 Eloxatin®의 시스플라틴 및 Oxaliplatin®); 미세소관을 방해하는 제제(예를 들면, 상품명 Velban® 또는 alkabban-AQ®의 빈블라스틴; 상품명 Vincasar®, Marqibo®, 또는 Oncovin®의 빈크리스틴; 상품명 Navelbin®의 비노렐빈); 토포이소머라아제 II 억제제(예를 들면, 상품명 Etopophos, Toposar®, VePesid®의 에토포시드); 및 DNA 손상을 유도하는 제제, 예를 들면, 방사선조사가 포함된다. 스트레스 과립 형성을 유도할 수 있는 수많은 예시적 치료 제제가 Mahboubi 외, Biochimica et Biophysica Acta 1863(2017) 884~895에 개시되었다.
본원에 기술된 상기 항종양 항체 및 상기 SG-유도 제제의 다양한 조합(또는 이와 같은 제제의 조합)이 암 환자를 치료하는 데 활용될 수 있다. "병용 요법" 또는 "와 병용하여"란 치료 제제가 동시에 투여되어야 한다거나, 및/또는 함께 전달하기 위해, 비록 이와 같은 전달 방법이 본원에 기술된 범위 내에 있지만, 제형화되어야 함을 암시하는 것은 아니다. 상기 항종양 항체 및 상기 SG-유도 제제는 동일한 또는 상이한 복용 요법에 따라 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체 및 상기 SG-유도 제제는 치료 전 기간 동안 또는 일부 기간 동안 어떤 순서로든 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 항종양 항체 및 상기 SG-유도 제제는 동시에 또는 거의 동시에(예를 들면, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 간격으로) 투여된다. 그 밖의 다른 구현예에서, 상기 SG-유도 제제는 상기 항종양 항체를 투여하기 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일 또는 그 이상 전에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 SG-유도 제제는 상기 항종양 항체가 투여되기 1~4주 전 또는 그 이전에 투여된다.
항종양 항체가 세포-기반 치료, 예컨대 자연살해(NK) 세포 치료 또는 암 백신과 함께 암 환자에게 투여될 수도 있다. 일부 경우에, 암 백신은 펩타이드 기반 백신, 핵 기반 백신, 세포 기반 백신, 바이러스 기반 또는 바이러스 절편 기반 백신 또는 항원 제시 세포(APC) 기반 백신(예를 들면 수지상 세포 기반 백신)이다. 암 백신에 Gardasil®, Cervarix®, 시풀루셀-T(Provenge®), NeuVax™, HER-2 ICD 펩타이드 기반 백신, HER-2/neu 펩타이드 백신, AdHER2/neu 수지상 세포 백신, HER-2 펄스된 DC1 백신, Ad-sig-hMUC-l/ecdCD40L 융합 단백질 백신, MVX-ONCO-1, hTERT/수르비빈/CMV 다중펩타이드 백신, E39, J65, P10s-PADRE, rV-CEA-Tricom, GVAX®, Lucanix®, HER2 VRP, AVX901, ONT~10, ISAlOl, ADXSl 1-001, VGX-3100, INO-9012, GSK1437173A, BPX-501, AGS-003, IDC-G305, 하이퍼급성®-신장(HAR) 면역치료, Prevenarl3, MAGER-3.A1, NA17.A2, DCVax-Direct, 잠재성(latent) 막 단백질-2(LMP2) 적재 수지상 세포 백신(NCT02115126), HS410-101(NCT02010203, Heat Biologies), EAU RF 2010-01(NCT01435356, GSK), 140036(NCT02015104, Rutgers Cancer Institute of New Jersey), 130016(NCTO 1730118, National Cancer Institute), MVX-201101(NCT02193503, Maxivax SA), ITL-007-ATCR-MBC(NCT01741038, Immunovative Therapies, Limited), CDR0000644921(NCT00923143, Abramson cancer center of the University of Pennsylvania), SuMo-Sec-01(NCT00108875, Julius Maximilians Universitaet Hospital), 또는 MCC-15651(NCT01176474, Medarex, Inc, BMS)이 포함된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 항종양 항체가, 예를 들면, 면역계의 자극으로 초래된 부작용을 완화하는 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드와 함게 투여될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명의 항종양 항체와 병용하여 투여되는 치료 제제가 상기 항종양 항체의 투여 전 또는 상기 항종양 항체의 투여 후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 항종양 항체가 상기 추가적인 치료 제제와 동시에 투여될 수도 있다.
하기의 실시예가 예시를 목적으로 제공되되, 본 발명을 제한하지는 않는다. 당해기술의 숙련가는 변경 및 변형되어도 본질적으로 동일한 결과를 생산하는 다양한 비중요 매개변수를 쉽게 인식할 것이다.
실시예
실시예 1. 항종양 효과가 있는 항체 변이체의 식별
AIP-192482로 표기된 초기 선두 항체 서열을 비소세포성 폐암이 있는 환자의 형질모세포를 시퀀싱함으로써 획득하고, 항-PD1 항체 치료와 병용하여 체내 종양 모형 스크린에서 식별하였다.
상기 초기 스크린에 EMT6 이소성 종양 모형을 활용하였다. Balb/c 생쥐에 오른쪽 옆구리를 따라 106 EMT6 세포를 피하주사로 주입하였다. 상기 자손에서 유래된 초기 항체의 항종양 활성을 Balb/c 생쥐의 EMT6 동계 이소성 유방암 모형에서 추가로 평가하였다. 일단 종양이 평균 75~120 mm3에 도달하자, 종양 체적(TV)을 기준으로, 생쥐를 치료 그룹으로 무작위로 분류하였다. 실험 항체 및/또는 관문 억제제 요법으로의 치료를 무작위 분류일에 시작하였다. 달리 명시되지 않는 한, 실험 항체를 3.5주 동안 주 2회 (TWx3.5w) 복강내(i.p.) 주사로 투여하였다. 4개 항체 풀을 3.5주 동안 주 2회(7회 용량) i.p. 주사로 각각 5 mg/kg(mpk)의 용량(총 항체 20 mg/kg)으로 실험하였다. 생쥐는 2주 동안 매주 2회 10 mpk로 i.p. 투여한 항-생쥐 PD1 항체와 병용하여 치료하였다. 상기 초기 선두 항체 또한 항-PD1와 병용하여 20 mpk로 단독으로(항체 풀 밖에서) 실험하였다. 상기 선두 항체를 함유한 항체 풀이 항종양 활성을 보여주었다(도 1).
EMT6 종양 모형에서 상기 초기 선두 항체의 변이체를 생성 및 실험하였다(종양 세포의 피하 주사). 변이체를 단일요법으로 실험하고, 상기와 마찬가지로 3.5주 동안 매주 2회 10 mpk의 용량으로 투여하였다. 항종양 활성을 가진 변이체를 식별하였다(도 2a 및 2b).
초기 선두 항체 및 변이체에 대한 생존 확률 데이터를 도 3a 및 3b에 나타내었다. 로그-순위 검정법에 의해 P-값을 계산하였다. 상기 초기 선두 항체는 5 mpk 및 10 mpk의 용량 모두에서 생존율에 대한 현저한 효과를 보였다. 변이체 AIP-106042 및 AIP-100196(도 3a)는 변이체 AIP-122563, AIP-165430, AIP-157397, 및 AIP-171142(도 3b)와 마찬가지로, 확연한 효과를 보였다. 다른 변이체 역시, 비록 수준이 더 낮았지만, 생존 확률의 증가를 보여주었다(도 3a 및 3b). 예를 들면, 항체 AIP-148327이 대조군과 비교하여 40일차에 생존 확률을 증가시켰다(도 3b).
종양 체적에 대한 변이체 투여의 효과를 도 4a 및 4b에 나타내었다. 곡선위 정규화된 면역(NAAC)으로 데이터를 표현하였다. 항체의 종양 체적 곡선을 기반으로, 각 개별 항체에 대한 NAAC 값을 계산하였다. NAAC 값은 0 내지 1 사이에 있다. 값이 1에 가까울수록, 시간 경과에 따른 종양 체적은 더 낮아서, 즉, 치료가 더 효력이 있었다. 종양 체적에 확연한 효과를 갖는 변이체, 예를 들면, AIP-106042 및 AIP-100196(도 4a) 및 AIP-171142, AIP-157397, AIP-165430, 및 AIP-122563(도 4b)를 식별하였다. 다른 항체 변이체로의 치료 역시 적어도 종양 체적의 일부 감소로 이어졌다.
1세대 변이체의 스크린에서 항종양 활성을 갖는 것으로 식별된 항체의 변이체 역시 생성하였다. 이들 변이체 역시 앞서 기술된 바와 같이 EMT6 종양 모형에서 단일요법으로 평가하였다. 변이체를 3.5주 동안 매주 2회 도 5a~5d에 표시된 용량으로 투여하였다. 항종양 효과를 가진 변이체를 식별하였다(도 5a~5d).
제 2세대 변이체로 치료 받은 항체에 대한 생존율 데이터를 도 6a 및 6b에 나타내었다. P-값을 로그-순위 검정법에 의해 계산하였다. 생존 확률의 확연한 증가를 보인 변이체(예를 들면, AIP-155066, AIP-166120, AIP-142079, AIP-104188(도 6a) 및 AIP-158623, AIP-133645, AIP-136538, AIP-187893, 및 AIP-160470(도 6b))를 식별하였다.
EMT6 종양 모형에서 종양 체적에 대한 2세대 변이체의 투여의 효과를 도 7a 및 7b에 나타내었다. 변이체 AIP-155066, AIP-166120, AIP-142079, 및 AIP-104188이 5 mpk의 양으로 투여했을 때, 대조군보다 유의미하게 높은 NAAC 값을 보여주었고, 또한 대부분이 2.5 mpk에서 대조군보다 유의미하게 높은 NAAC 값을 보였다. 변이체 AIP-158623, AIP-136538, AIP-133645, 및 AIP-187893실험대상의 모든 농도에 대해 확연한 NAAC 값을 보여주었고; 일부 변이체는 대조군보다 훨씬 높은 NAAC 값을 보여주었다.
앞서 분석에서 식별된 변이체들 중 2종류(AIP-133645 및 AIP-160470)로의 치료를 항-PD1 항체와 병용 투여하며 평가하였다. EMT6 종양 모형을 다시 한 번 사용하였다. 상기 초기 선두 항체를 5 및 10 mpk의 용량으로 투여하였다. 변이체를 2.5 및 5 mpk로 투여하였다. 상기 항-PD1 항체를 10 mpk로 투여하였다. 상기 연구 설계를 도 8에 나타내었다. 항체를 표시된 용량 및 빈도로 i.p. 주사를 통해 투여하였다. 상기 초기 선두 항체 및 두 가지 변이체를 단일요법으로 투여했을 때의 생존율 분석을 도 9에 나타내었다. 변이체 AIP-160470 및 AIP-133645 둘 다 상기 초기 선두 항체 대비 생존율을 향상시킬 수 있었다. 선두 항체 및 2가지 변이체를 단일요법으로 투여했을 때의 종양 성장에 대한 효과, 생존 확률 및 종양 체적을 도 10, 도 11, 및 도 12에 각각 나타내었다. 상기 항체를 항-PD1 항체와 병용하여 투여했을 때의 종양 성장에 대한 효과, 생존 확률 및 종양 체적을 도 13, 도 14, 및 도 15에 각각 나타내었다.
상기 초기 선두 항체 및 변이체 AIP-160470 및 AIP-133645의 항종양 효과를 CT-26 대장암 이소성 동계 생쥐 종양 모형에서 단일요법으로서 평가하였다. 생쥐에게 피하 주사로 오른쪽 옆구리를 따라 106 개 CT26 종양 세포를 주입하였다. 3.5주 동안 매주 2회 i.p. 주사로 항체를 20 mpk의 용량으로 투여하였다. 종양 성장에 대한 효과, 생존 확률 및 종양 체적을 각각 도 16, 도 17, 및 도 18에 나타내었다. 3가지 항체 모두 종양 성장을 감소시키고, 생존 확률을 향상시키며, 종양 체적을 축소시키는 데 확연한 치료 효과를 보여주었다.
실시예 2. 조직학적 분석 of 항체 결합
생쥐 및 인간 종양 세포 및 인접한 조직에 결합을 또한 분석하였다. 인간 에스트로겐 수용체(ER)-양성 유방 암종(II기) 및 인접한 유방 조직에 결합에 대해 상기 초기 선두 항체 및 변이체의 하위 세트를 실험하였다. 동결된 샘플을 동결절단하여 슬라이드에 올리고, 4% PFA로 가볍게 고정하였다. 슬라이드를 10, 1 및 0.3 μg/ml 원발성 항체 및 IgG 대조군(검출된 신호 없음)을 사용하여 배양하였고, 이어서 Cy5에 접합된 항-생쥐 2차 항체로 배양한 후, 훽스트(Hoechst)로 대비염색하고, 수성 적재 배지로 슬라이드를 덮었다. 인접한 슬라이드를 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 도 19는 종양 및 TAT에 대한 초기 선두 항체이 결합을 변이체 AIP-157397 및 AIP-165430의 결합과 비교한다. 변이체 AIP-157397은 종양에 결합에 대한 신호의 확연한 증가를 보여주었다. TAT에 결합에 대한 신호 역시 초기 선두와 비교하여 증가하였으나, 결합은 적정될 수 있어서, TAT에서 어떤 신호도 관찰되지 않았다. 변이체 AIP-165430은 상기 선두 항체와 비교하여 종양에 대한 결합의 향상을 보여주었으나, TAT에 대한 결합에서는 최소한의 증가를 보여주었다. 아이소타입 대조군은 어떤 신호도 보이지 않았다(데이터가 도시되지 않음).
인간 ER-양성 유방암 조직 및 TAT에 대한 변이체 AIP-106042 및 AIP-100196의 결합 역시 앞서 기술된 바와 같이 슬라이드를 사용하여 평가하였고, 30, 10 및 3 μg/ml 원발성 항체 및 IgG 대조군을 사용하여 염색하였다. 인접 박편을 H&E를 사용하여 염색하였다. 변이체 AIP-106042 및 AIP-100196 둘 다 종양 조직에 결합되었으나, 상기 선두 항체와 비교할 때 수준이 감소하였다(도 20 및 21). 가장 높은 실험 농도에서 TAT에 대한 결합은 거의 관찰되지 않았다(데이터가 도시되지 않음).
ER-양성 유방 종양 조직 및 TAT에 대해, 상기 초기 선두 항체에 의해 보여진 결합과 비교하여, 변이체 AIP-160470, AIP-133645, AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-187893, AIP-142079, AIP-184490, 및 AIP-104188의 결합 역시 평가하였다. ER-양성 유방 종양 및 TAT 박편을 H&E로 염색하였고, 상기 선두 항체, 변이체, 또는 아이소타입 대조군(IgG)으로 1, 3, 및 10 μg/ml로 면역염색하였다. 면역반응성을 형광현미경에 의해 평가하였고, 농도별 이미지를 표착하였다. 상기 선두 항체 및 모든 변이체(AIP-160470, AIP-133645, AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-187893, AIP-142079, AIP-184490, 및 AIP-104188)에 대해, 단 AIP-136538만 제외하고, 양성 면역반응성(즉, IgG 대조군보다 높은 신호)을 검출하였다 (도 22). 항체 농도와 상관없이, ER-양성 유방암 코어에서 유사한 형광 세기에 대한 이미지들을 매칭하였다. AIP-136538 및 AIP-104188을 제외하고, 모든 실험 변이체가 유방 종양 내에서 상기 초기 선두 항체에서 관찰된 것과 유사한 형광 세기를 입증하였으나, 3 내지 10배 더 낮은 원발성 항체 농도에서 입증한 것이었다. 종양 표지화 대 TAT 결합의 선택도 역시 평가하였다. 종양 대 인접 조직 신호의 비율이, AIP-160470 및 AIP-133645를 비롯한 변이체의 하위부류 및 선두 항체와 비교하여, 눈에 띄게 향상되었다.
EMT-6 종양에 대한 항체 결합 역시 평가하였다. 106개 EMT-6 세포를 접종하고 대략 7일 후, 종양 샘플을 동물에서 수확하였다. 변이체 AIP-157397, AIP-165430, AIP-160470, AIP-133645, AIP-158623, AIP-155066, AIP-136538, AIP-166120, AIP-187893, AIP-142079, AIP-184490, 및 AIP-104188에 대한 EMT-6 결합 활성을 평가하였다(데이터가 도시되지 않음). 배경 면역반응성이 생쥐 조직에서 약간 더 높았는데, 내생 Fc 수용체와의 상호작용 때문일 가능성이 있다. 모든 변이체가 EMT-6 종양 세포에 대한 결합을 보여준 반면, 변이체마다 차별화된 신호 세기가 명백하였다.
인간 암 세포주(이종이식) 또는 생쥐 암 세포주(동계) 중 하나로 접종합 생쥐에서 발생한 종양에 결합에 대해, 상기 초기 선두 항체(도 23a) 및 변이체 AIP-133645(도 23b) 및 AIP-160470(도 23c) 역시 평가하였다. 동결된 종양을 슬라이드 상에 동결절단하였다. 항체 및 아이소타입 대조군(IgG)을 AF647에 접합하였고, 슬라이드를 상기 접합체와 함께 배양하고, 이어서 훽스트(Hoechst)로 대비염색하였다. H&E를 사용하여 인접 박편을 또한 염색하였다. 상기 변이 항체를 사용하여 염색한 종양 박편이 모든 종양, 예컨대 인간 폐 A549 세포, 인간 췌장 BXPC3 세포, 인간 결장암 Colo-205 세포, 또는 인간 전립선암 PC3 세포에서 발생한 종양 및 생쥐 결장, 유방, 폐, 또는 신장암 세포주에서 발생한 종양에 대해, 상기 선두 항체와 비교하여, 향상된 신호를 보였다.
실시예 3. 병용 요법―조직학적 분석
실시예 1에 기술된 투여 일정을 사용하여, 상기 초기 선두 항체를, 단일요법 및 항-PD-1 항체와의 병용 요법으로, EMT-6 종양 모형의 체내에서 평가하였다. PBS-, 항-PD1-, 선두 항체-, 또는 병용 요법-치료 코호트에서 접종하고 2주 및 3주 후 EMT-6 종양을 수확하여, 조직학적으로 평가하였다. 종양 박편을 H&E 및 메이슨 트리크롬(Trichrome)으로 염색하였다. CD4(CD4+ T세포), CD8(CD8+ T 세포), CD335(NK 세포), CD68(대식세포) 및 iNOS(유도가능 산화질소 합성효소)에 대해, 종양 박편에서 면역형광법에 의해 면역 세포 표현형 및 활성화 상태를 평가하였다. 접종하고 2주 후(데이터가 도시되지 않음) 및 3주 후(도 24) 모두 관문 억제제로의 치료 후 종양에서 면역 세포 침투가 상승하였다. 더 나아가, 상기 선두 항체로 또는 선두 항체 및 관문 억제제의 병용으로 치료받은 생쥐의 종양에서, 2주 후(데이터가 도시되지 않음) 및 3주 후(도 24) 모두 강력한 침투가 관찰되었다. iNOS 면역반응성의 증가가 선두 항체 및 병용 요법-치료 코호트에서의 종양에서 활발한 친염증성 반응을 나타내었다.
실시예 4. 탈체 결합 검정이 체내 항종양 활성과 상관관계가 있다
탈체 결합 검정에서 초기 선두 항체 및 변이 항체를 분석하여 체내 항종양 활성과의 상관관계를 결정하였다. 상기 탈체 검정의 도식을 도 25에 나타내었다. 생쥐에 종양 세포를 주사하였고, 상기 종양이 약 500~600 mm3의 크기로 자라도록 두었다. 종양을 수확하고 소화시킨 후, 생 종양 세포의 표면에 항체 결합을 유세포 분석에 의해 분석하였다. 결합은 실시예 1에 기술된 바와 같이 항체로 체내 치료 후 종양 체적을 나타내는 NAAC 값과 상관관계가 있었다. 결과는 상기 탈체 EMT6 세포에 대한 항체의 결합이 체내 결과와 대체로 상관관계가 있음을 보여주었다(도 26 및 도 27). 따라서, 탈체 흐름 분석은 항종양 효과를 유발할 가능성이 있는 항체를 식별하기 위해 사용될 수 있는 체내 기능과 대체로 상관관계가 있는 스크리닝 검정을 제공한다.
실시예 5. 표적에 대한 항체의 결합의 분석
AIP-192482가 결합되는 종양 세포 상의 표적을 결정하기 위해, 전체 세포 추출물에 면역침강법(IP)을 수행하였다. A549 세포를 35S-표지 메티오닌 및 시스테인으로 보충된 메티오닌 및 시스테인 없는 배지 에서 밤새 (37℃, 5% CO2) 배양하였다. 세포를 방사선-면역침감 검정(RIPA) 완충용액(25 mM Tris·Cl pH 7.6, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 1% 소듐 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)에 용해시키고, 이어서 완충용액(450mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 5% 글리세롤로 보충한 1x 인산염 완충 식염수)으로 5회 세척하였다. AIP-192482 또는 대조군 항체를 사용한 IP 반응을 Dynabeads™ M-280 Tosylactivated 상자성 비드에 가교결합된 항체를 사용하여 수행하였다. 이어서, 비드를 자석 위에 수집하여 450 mM NaCl-함유 완충용액으로 세척하고 50 mM Tris, pH 8.0, 1 mM EDTA, 및 1% 소듐 데옥시콜레이트로 용출하였다. 항체에 결합된 방사선 표지된 항원을 2x 환원 SDS-PAGE 샘플 완충용액으로 용출하고, 4~20% 변성 SDS-PAGE 겔 상에서 용해시켰다. 용해된(Resolved) 단백질을 인광 촬영 자동방사선 사진술로 시각화하였다. 질량 분광기(MS)에 의한 분석의 경우, 대사적으로 표지되지 않은 A549 세포를 사용하여 용해물을 제조하였고, IP 반응을 비례?Ю막? 증가시켰다. 이어서, 용출물을 나노LC~MS/MS 분석으로 평가하였다(Alphalyse 및 MS Bioworks에 의해 수행함).
SDS-PAGE 분석(도 28)이 15.8 내지 152.8 kDa 크기의 수많은 고유한 단백질을 식별하였다. 수많은 RNA-결합 단백질이 MS 분석에 의해 식별된 단백질에 속하였다. 이렇게 식별된 수많은 단백질이 스트레스 과립에 존재하는 것으로 나타난 바 있다. Markmiller 외, Cell, 172, 590-604, January 25, 2018; 및 Youn 외, Molecular Cell, 69, 517-532(2018) 및 Jain 외, Cell 164, 487-498 January 28, 2016 참조. 표 3에 AIP-192482에 의해 침강시킨 면역침강법 복합체에서 식별한 예시적 단백질이 열거되었다. 이와 같은 식별된 단백질을 앞서 공개된 분석에 따라 스트레스 과립에 존재하는 것으로 알려졌는지 여부를 기준으로 분류하였다: i) Jain 외(2016)에 기술된 바와 같이, US-02 세포 상에 생화학적 단리 분석, ii) Markmiller 외(2018)에 기술된 바와 같이 HEK293 세포 상에서 수행된 APEX(근접 표지법) 분석, iii) Markmiller 외(2018)에 기술된 바와 같이 신경 전구 세포 상에서 수행된 APEX(근접 표지법) 분석, 및 iv) Youn 외(2018)에 기술된 바와 같이 HEK293 세포 상에서 BioID(근접 표지법) 분석. 그룹 1 단백질(12개 단백질)은 4가지 공개된 모든 분석에 의해 스트레스 과립에서 사전에 검출된 단백질(20개 단백질) 목록에 속한다. 그룹 2 단백질(12개 단백질)은 4개 공개 분석법 중 3개에 의해 스트레스 과립에서 앞서 검출된 바 있는 단백질(38개 단백질)의 목록에 속한다. 그룹 3 단백질(20개 단백질)은 상기 4개 공개 분석법 중 2개에 의해 스트레스 과립에서 앞서 검출된 바 있는 단백질의 목록에 속한다. 그룹 4 단백질(63개 단백질)은 Jain 외 에 의해 스트레스 과립에서 앞서 검출된 바 있는 단백질(139개) 목록에 속한다.
[표 3]
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
앞서 표 3에 나타낸 바와 같이, AIP-192482를 사용하여 면역침강법에서 식별된 단백질의 목록과 공개된 문헌에 따라 스트레스 과립에 존재한다고 알려진 것 사이에 유의미한 중첩이 있었다. 더 나아가, 스트레스 하의 세포에서 PABPC1이 스트레스 과립으로 거의 분할되지 않는다는 우세한 견해(Wheeler 외,Methods 126:12~17(2017)에 따르면 6%)와 대조적으로, 앞서 나타낸 바와 같이, PABPC1와 결합하는 항체를 사용함으로써, 미처리 용해물에서 스트레스 과립의 면역침강법을 허용하기 위해, AIP-192482 면역침강된 복합체는 세포 용해물에서 직접적으로, PABPC1을 성공적으로 포함한다.
대조군 면역침강물과 비교하여, AIP-192482 면역침강물에 2배 이상의 수준으로 또는 2 이상의 점수로 존재하는, MS에서 식별된 추가적인 단백질은 하기와 같다:
ABCF1, ACIN1, ACLY, ADAR, AGO1, AGO2, AGO3, AHNAK, ATP2A2, ATXN2, BAG2, BOP1, BUB3, CAD, CASC3, CDC5L, CELF1, CLTA, CNBP, COPA, CRNKL1, DARS, DDX17, DDX18, DDX21, DDX5, DDX54, DDX6, DHX15, DHX30, DHX36, DHX57, DHX9, DICER1, DKC1, DNTTIP2, EDC4, EEF1D, EEF2, EFTUD2, EIF2AK2, EIF2S1, EIF3D, EIF3E, EIF3I, EIF4A3, EIF4G1, EIF6, ELAVL1, EPRS, FAM120A, FBL, FMR1, FTSJ3, FUBP3, FUS, FXR1, FXR2, GAR1, GEMIN4, GNL3, GRSF1, GTPBP4, HEATR1, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H3A, HNRNPA0, HNRNPA1, HNRNPA2B1, HNRNPA3, HNRNPAB, HNRNPC, HNRNPD, HNRNPDL, HNRNPF, HNRNPH1, HNRNPH3, HNRNPK, HNRNPL, HNRNPM, HNRNPR, HNRNPUL1, HNRNPUL2, IGF2BP1, IGF2BP2, IGF2BP3, ILF2, ILF3, KARS, KHDRBS1, L1RE1, LARP1, MAGOHB, MAK16, MAP1B, MATR3, MBNL1, MOV10, MRTO4, MVP, MYBBP1A, MYO1B, NAT10, NCL, NHP2, NIFK, NKRF, NOL11, NOL6, NOP2, NOP56, NOP58, PABPC1, PABPC4, PCBP2, PDCD11, PES1, PGD, PLEC, PPP1CB, PRKDC, PRKRA, PRPF19, PRPF4B, PRPF8, PRRC2C, PTBP1, PTBP3, PUM1, PURA, PURB, PWP1, PWP2, RAB14, RAB2A, RACK1, RALY, RAN, RBM14, RBM34, RBM4, RBM45, RBM8A, RBMX, RCC2, RPL10A, RPL11, RPL12, RPL13A, RPL14, RPL15, RPL17, RPL18, RPL18A, RPL19, RPL21, RPL22, RPL23, RPL23A, RPL24, RPL26, RPL27, RPL29, RPL3, RPL30, RPL32, RPL34, RPL35A, RPL36, RPL4, RPL5, RPL6, RPL7, RPL7A, RPL8, RPLP0, RPLP1, RPLP2, RPS11, RPS13, RPS17, RPS23, RPS24, RPS26, RPS27A, RPS3, RPS3A, RPS5, RPS6, RPS8, RPS9, RPSA, RRBP1, RRP1, RRP9, RRS1, RSL1D1, RTCB, RUVBL2, RYDEN, SART3, SF3B3, SKIV2L2, SLC3A2, SND1, SNRNP200, SNRNP70, SNRPB, SNRPD1, SNRPD2, SNRPD3, SON, SRP68, SRP72, SRPK1, SRPK2, SRRM2, SRSF1, SRSF10, SRSF2, SRSF3, SRSF6, SRSF7, SRSF9, SSB, STAU1, STAU2, STRAP, SYNCRIP, TARBP2, TARDBP, TCOF1, TCP1, THOC2, THOC6, TNRC6A, TOP1, TRA2A, TRA2B, TRIM25, TRIM56, TTN, U2AF2, UGDH, UPF1, UTP15, UTP18, UTP4, UTP6, WDR12, WDR36, WDR43, WDR46, WDR74, WDR75, XAB2, XRCC5, XRN2, YBX1, YBX3, YTHDC2, ZC3H7A, ZC3HAV1, ZCCHC3, 및 ZNF326.
RNA가 AIP-192482가 결합하는 복합체의 일 부분인지 여부를 검사하기 위해, 방사선표지된 A549 세포에서 용해물을 제조하고, 이어서 점점 더 많은 양의 RNase A(0.001 내지 10 μg/ml) 또는 DNase I(20 μg/ml)로 처리하였다. 처리된 용해물을 AIP-192482를 사용하여 IP에 활용하였다. 결합된 단백질을 SDS-PAGE에 의해 분석하고, 이어서 자동 방사선 사진술로 분석하였다. 결과는 DNase로의 처리가 아닌, RNase로의 처리가 RNase 용량-의존적 방식으로 AIP-192482에 의해 면역침강된 단백질을 제거하였음을 보여주었다(도 29). 이와 같은 효과가 항-EGFR 대조군 항체에 대한 EGFR 결합의 경우 관찰되지 않았기 때문에, 상기 AIP-192482 항원에 특이적은었다 (데이터가 도시되지 않음). 이 같은 결과는 RNA가 표적에 대한 AIP-192482 결합에 기여함을 나타내었다(도 38a 및 38b 참조).
상기 표적의 조성을 식별하기 위해 추가적인 MS 분석을 수행하였다. 하나의 그와 같은 분석에서, 미표지된 A549 세포에서 제조한 RIPA 용해물을 AIP-192482-접합 M-280 비드와 함께 배양하였고, 이어서 DTSSP(ThermoFisher)를 사용하여 가교결합시켰다. 급속 냉각 후, 용해물을 RNase(100 ng/ml)로 처리하였다. 고염 완충용액으로 비드를 세척하고, nanoLC-MS/MS(MS Bioworks)를 수행하기 전에 0.5 N 수산화암모늄을 사용하여 항원을 용출하였다. 겔 내 소화를 수행하고, 단백질을 분석하였다. 모든 MS 시행의 결과에서 하나의 RNA 결합 단백질, PABPC1이 상당히 풍부하게 존재하였고, RNase 처리 후 더욱 풍부해졌다(도 30).
일시적으로 인간 PABPC1-FLAG 발현 플라스미드로 형질주입한 293T 세포에서 C-말단 FLAG 융합으로 PABPC1을 발현시키고, 항-FLAG 항체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 PABPC1을 T7 촉진자에 의해 유도된 선형화된 플라스미드 템플레이트의 체외 전사를 통해 생산한 정제된 폴리(A) RNA(56mer)와 함께 배양하였다. 복합체가 된 PABPC1-RNA를 이어서 1가 AIP-192482 Fab와 배양하였고, 생성된 복합체를 PABPC1: AIP-192482 Fab: RNA의 질량당 최종 비율 15:15:1로 Superose 6 겔 여과 컬럼(GE Lifesciences) 상에서 분해하였다. 컬럼 용출액의 A280 흡광도 및 컬럼 분별의 SDS-PAGE 분석(도 31)이 AIP-192482 Fab, PABPC1 및 폴리(A) RNA가 개별 구성성분에 앞서 확연하게 컬럼에서 용출되는 고분자 크기 복합체를 형성함을 나타내었다. 컬럼 크로마토그래피 이전에 AIP-192482 배양 단계에 RNase A 역시 포함시켰다. 본 샘플의 경우, 고분자 크기 복합체가 관찰되지 않았다.
앞서 설명된 바와 같이, AIP-192482를 사용하여 획득한 A549 세포에서 유래된 가교결합된 RNAse 처리 면역침강물에서의 MS 결과가 면역침강물 중 PABPC1의 존재를 보여주었다. PABPC3/4, MOV10, UPF1 및 기타 단백질 역시 상기 면역침강물에 존재하는 구성성분으로 식별하였다.
실시예 6. 상기 항체에 의해 표적은 된 복합체의 국소화 및 구성성분을 보여주는 공초점 이미징
항체로 염색한 EMT6 종양 조직에 대해 면역형광법 현미경 관찰을 수행하였다. AIP-192482는 EMT6 종양 내 G3BP-양성 구조체의 하위 개체군과 공존(co-localize)함이 보여졌다. 도 32a~d 참조. 상기 이미지는 AIP-192482 신호 및 또 다른 스트레스 과립의 마커인 G3BP에 대한 신호 사이에 광범위한 중첩을 보여주었다. 이와 같은 결과는 AIP-192482에 대해 양성이 아닌 더 작은 G3BP 반점의 존재를 보여준다. 이와 같은 G3BP-양성 구조체, 즉, 아주 작은 반범의 하위세트가, 구조적으로 좀 더 비균질적인 더 큰 집합체에서 AIP-192482 면역반응성에 대해 양성이 아니지만, 반응성은 같은 자리에 위치한다. 이것은 AIP-192482가 RNP와의 복합체와 회합함을 나타낸다.
본원에 개시된 항체는 공초점 현미경을 통해 세포 밖에 위치하는 단백질 복합체를 표적으로 삼는 것으로 보여진 바 있다. 도 33a~d에 나타낸 바와 같이, CD9 반응성이 또한 검출되는 자리에서 AIP-160470이 반응하였다. 상기 공초점 이미징은 AIP-160470 반응성이 본질적으로 명백히 세포 밖에서 존재함을 보여주는데, 이는 하기에 기술된 유세포 분석 데이터를 확증한다. 인간 유방 암종 조직에 대해 유사한 공초점 현미경 실험을 수행하였는데, 이 또한 AIP-160470이 세포 밖에서 나타났던 직경 약 1 μm의 수많은 CD9-양성 소포와 같은 자리에 국소화됨을 보여주었다.
추가적인 공초점 현미경 이미징이 AIP-160470 신호가 RNA 결합 단백질, 예컨대 PABPC1 및 MOV10과 같은 자리에 위치함을 보여주었고, 표지화는 인간 난소암 조직에서 세포외 반점 및 혈장 막과 일치하였다.
실시예 7. 상기 항체에 의해 표적은 된 복합체의 표면 국소화를 보여주는 유세포 분석
EMT6 세포를 16시간 동안 화학치료 제제, 독소루비신("DOX") 또는 시스플라틴("CDDP")으로 처리하였다. DOX 및 CDDP 둘 다 스트레스 과립을 유도하는 것으로 알려져 있다(Vilas~Boas, 외, J Neurooncol 127:253-260(2016); 및 Morita 외, Biochemical 및 Biophysical Research Communications 417: 399~403(2012)). 상기 처리된 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, AIP-192482, AIP-160470, 또는 AIP-195694(음성 대조군)로 염색하였다. 이어서 상기 세포를 Alexa 647과 접합된 2차 항체로 염색하여 유세포 분석기 상에서 분석하였다. 상기 EMT6 세포에 대한 항체의결합에 기하 평균 형광을 세포를 처리할 때 사용된 화학치료 제제의 농도에 대비하여 플롯팅하였다. 도 35a~b 및 도 36 참조. 이와 같은 데이터는 이들 항체가 상기 세포의 표면에 결합되었음을 보여주는데, 이것은 도 33의 공초점 데이터를 보완하여 주고, 체내에서 EMT6 세포의 성장이 그와 같은 표면 반응성을 또한 유도함을 보여준다. 이와 같은 세포외, 표면 국소화는 실시예 4의 탈체 흐름 분석에 의해 또한 확증된다.
실시예 8. AIP-160470의 변이체의 생성
AIP-192482의 항체 변이체를 앞서 기술된 실시예에서 평가하였다. 모체 비교 서열로 AIP-160470을 사용하여, 다양한 치환을 상기 CDR에 도입함으로써, 수많은 추가적인 항체 변이체를 생성하였다. 체외 Fc 수용체 관여 검정에서 변이체를 실험하였다. 상기 변이체는, 최대 4개 치환이 HCDR1에 도입되었고, 최대 5개 치환이 HCDR2에 도입되었고, 최대 13개 치환이 HCDR3에 도입되었고, 최대 6개 치환이 LCDR1에 도입되었고, 최대 3개 치환이 LCDR2에 도입되었고, 및 최대 6개 치환이 LCDR3에 도입된 변이체 뿐만 아니라, 각 CDR에 걸쳐 도입된 개별 치환을 포함하였다. 변이체 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열의 조합물 역시 실험하였다. 체외 활성에 대해 변이체를 실험하였고, 아래 기술된 바와 같이, 체내 항종양 활성에 대해, 하위 부류를 실험하였다. 활성 변이체의 CDR 서열이 표 1b 및 표 2b에 제공되었다.
체외 활성
FcR 관여 검정을 사용하여, 항체의 체외 활성을 결정하였다. FcγRIIa-H ADCP 리포터 바이오검정(Promega)에서 변이체를 실험하였다. FcγRIIa와 특이적으로 결합하고 활성화시키는 항체의 효능 및 안정성을 측정하기 위해 이와 같은 검정을 사용하였다. 상기 검정은 인간 FcγRIIa-H(고 친화도 H131 변이체) 및 NFAT-유도 루시퍼라아제를 안정적으로 발현하는 Jurkat 세포를 활용하였다. 표적 세포에 결합하는 실험 항체의 Fc 영역에 의한 Jurkat 효과기 세포 상의 FcγR의 관여 후, Jurkat 세포에서 세포내 신호를 생성하였고, 이것이 정량화될 수 있는 NFAT-RE 매개 루시퍼라아제 활성을 초래하였다. 변이체를 분석하기 위해 사용되는 검정이 아래 "상세한 방법론"에 자세히 기재되어 있다.
체외 검정에서 활성인 변이체의 활성이 도 39에 나타나 있다. 변이체가 500 nM 이하의 EC50을 보일 경우; 또는 도 39에 나타낸 바와 같이, AIP-160470 대비, 델타 활성 값이 적어도 0.5인 경우, 활성으로 간주된다. AIP-160470 대비 델타 값이 0인 항체는 불활성으로 간주된다. 활성의 점수매기기는 아래"상세한 방법론"에 기재되어 있다.
변이체의 체내 활성
상기 EMT6 생쥐 모형을 사용하여 체내 항종양 활성을 평가하기 위해 체외에서 활성이었던 변이체의 하위세트를 선택하였다. 두 차례에 걸친 체내 연구를 수행하였다. 첫 번째 연구에는 AIP-192482, AIP-160470 및 16개 다른 변이체가 포함된다. 두 번째 연구에는 AIP-192482, AIP-160470, 첫 번째 연구(AIP-101235)에서의 반복된 변이체 및 본원에 기술된 바와 같이 생성된 16개 추가적인 변이체가 포함된다. 따라서, 본 출원에 기술된 체내연구는 고유한 항체 34개를 포함하였고, 이들 34개 항체 중 3개를 두 차례 연구에서 실험하였다. 첫 번째 및 두 번째 연구에서 실험을 한 변이체는 각각 도 40 및 41에 기재되어 있으며, 여기에는 EC50 값 및 Δ활성 순위가 포함되었다. 생존율, 곡선 위 정규화된 면적 함수(NAAC), 및 정규화된 성장률 함수(NGRM)를 사용하여 체내 항종양 활성을 평가하였는데, 여기서 NAAC 및 NGRM은 둘 다 Atreca에서 개발하였다. 이와 같은 검정의 설명이 아래 "상세한 방법론"에 제시되어 있다. 방법론 부분에서 설명된 바와 같이, 상기 체내 활성을 기반으로 한"체내 활성"을 생존율, NAAC, 및 NGRM의 분석 중 적어도 하나에서 p-값≤0.05에 의해 평가하였는데, 즉, 항체가 생존율, NAAC, 및/또는 NGRM(이 중 하나만으로 충분함)에 대해 p-값이 0.05이하를 나타내는 경우, 상기 항체는 "체내 활성"으로 간주된다. 상기 연구 설계를 도 42에 나타내었다. 도 43은 두 번째 연구에서 무작위로 선택된 코호트에 걸친 종양 체적을 보여주는 데이터를 제공한다. 도 44는 중간 생존율에 의해 순위가 매겨진, 두 번째 연구에서의 변이체의 항종양 효과를 보여준다. 도 45는 NAAC 효과 크기에 의해 순위가 매겨진 바와 같이, 가장 효력이 있는 반응을 보여주었던 항체를 보여준다. 도 46은 NGRM 효과 크기에 의해 순위가 매겨진, 두 번째 연구에서 가장 효력이 있는 반응을 보여주었던 항체를 보여준다. 도 47은 두 번째 연구에서 가장 완전한 반응을 유발했던 항체를 보여준다. "완전한 반응"(CR)은 3차례의 연속적인 종양 체적 측정(TVM)이 0 mm3(40일차에 분석)일 경우이다. 가장 완전한 반응을 유발했던 항체는 상기 그룹에서 대부분의 동물에서 완전한 반응을 유발했던 항체를 가리키는데, 예를 들면, 상기 그룹에 생쥐 6마리가 있었고, 생쥐 6마리 중 3마리가 CR인 경우, 상기 항체가 3개 CR를 유발하였고, 상기 숫자는 CR의 수의 가장 높은 값을 갖는 항체를 보여주고 있다. 두 번째 연구에서 가장 지속적인 반응을 보여주었던 항체에 대한 데이터가 도 48에 제공되었다. 도 48에 정의된 "지속적인 반응" (DR) 은 투여 후 계속되는 종양 퇴행 윈도우(window)(40일차에 분석)를 나타낸다. 항종양 효과가 있는 변이 항체의 하위세트의 체내 활성에 대한 요약이 도 49에 제공되었다.
체외 검정이 체내 활성을 예측하는지 여부를 결정하기 위해, 체외 FcγRIIa 검정 체내 활성에서의 활성과 체내 항종양 활성 사이의 관계를 연구하였다. 체외 Fc-감마 수용체 검정 결과 및 체내 활성 사이의 관계를 모형화하기 위해, R 버전 3.4.3(R 파운데이션)을 사용하여 선형 조건을 가진 다중 로지스틱 회귀 모형을 구성하였다. AIP-192482, AIP-186435, AIP-172643, AIP-172872, 및 AIP-114111를 포함하는 데이터의 하위집합에 대해 상기 모형을 훈련하였는데, 이는 체내 활성이 전혀 관찰되지 않으면서 모든 항체의 단 하나의 거짓 양성(AIP-163039)을 초래한다. 각 항체에 대해, EC50(nM) 및 델타 활성 둘 다 여러 차례 반복에 걸쳐 평균값을 계산하였고, 델타 활성을 AIP-160470에 정규화하고, 생존율, NAAC, 및 NGRM의 분석 중 적어도 하나에서 p-값≤0.05에 의해 상기 체내 활성을 평가하였다. 상기 결과는 도 50a 및 50b에 나타내었다. 상기 분석은 상기 도면 2개에 나타낸 임계선 너머의 체외 EC50 및 정규화된 델타 활성을 갖는 항체가 일반적으로 체내 항종양 활성을 보임을 예고한다는 것을 나타낸다.
조작된 FR
상이한 IGHV 또는 IGLV 유전자의 프레임워크 영역을 함유하도록 AIP-160470의 VH 및 VL 서열을 조작하였다. 프레임워크 영역은 상기 정의된 CDR 잔기들 사이에 존재하는 것이다. 상기 AIP 160470의 VH의 FR 영역은 IGHV3-15, IMGT ID X92216에 가장 밀접하게 상응하고, AIP 160470의 VL의 FR 영역은 IGLV1-47, IMGT ID Z73663에 가장 밀접하게 상응한다.
AIP-127782는 AIP-160470의 CDR를 가지고, IGHV3-72(IMGT ID X92206)의 VH FR 및 IGLV1-51(IMGT ID Z73661)의 VL FR를 가지도록 조작하였다. AIP-127782는 상기 체외 관여 검정에서 활성이었다. 항종양 활성은 또한 체내에서(하기)도 평가하였다. 이와 같은 항체는 또한 EMT6 생쥐 모형에서 항종양 활성을 보여주었다.
추가적인 항체 3개를 생성하였다. AIP-180422는 AIP-160470의 CDR, IGHV3-72(IMGT ID X92206)의 VH FR 및 천연 IGLV1-47(IMGT ID Z73663)의 VL FR를 가진다. AIP-166722는 AIP-160470의 CDR, IGHV3-72(IMGT ID X92206)의 VH FR 및 IGLV1-40(IMGT ID M94116)의 VL FR를 가진다. AIP-193490은 AIP-160470의 CDR, IGHV3-49(IMGT ID M99401)의 VH FR; 및 IGLV1-40(IMGT ID M94116)의 VL FR를 가진다. 이들 항체는 모두 체외 관여 검정에서 활성을 보여주었다. 이들 항체는 체내에서 실험하지 않았다.
상세한 방법론
EMT6 동계 생쥐 종양 모형, 항종양 활성의 체내 평가
ATRC-101의 mIgG2a 키메라 변이체의 항종양 효능을 평가하기 위해 앞서 기술된 바와 같이 EMT6 동계 생쥐 종양 모형을 사용하였다. 활용된 절차는 DeFalco 외, Clin. Immunol. 187:37~45, 2018에서 변형된다. EMT6 생쥐 종양 세포를 2 내지 3일마다 계대배양(1:10 하위배양체)하여 배양체에서 상기 세포를 증식시켰다. 접종일에, 세포를 수집하고 계수한 후, 보충액 없이 웨이마우스 배지에서 5Х106　세포/mL로 희석하였다. 접종 직전 및 직후, 세포 생존능(viability)을 실험하였다. 암컷 4~6주령 BALB/c 생쥐 각각에 보충액 없는 웨이마우스 배지 0.2 mL 중 1Х106　EMT6 세포를 피하 주사로 오른쪽 뒷옆구리에 접종하였다. 세포 접종 당일을 연구일자 0일로 표기하였다. 일관되고 균일한 종양 체적을 가진 연구 그룹을 달성하기 위해 > 30%의 과잉공급을 포함시켰다. 생쥐 종양은 세포를 접종하고 대략 3일 후에 일관되게 눈에 보이고 손으로 만져졌다. 무작위 추출 전 종양 체적을 2~3회 측정하였다. 균일한 종양 체적을 확보하기 위해, 연구 로그 실험심 동물 관리 소프트웨어(버전 3.1.399.23)의 '매칭된 분포' 무작위 추출 기능을 사용하여 연구 7일차에 생쥐를 무작위 추출하였다. 사전에 궤양화된 종양, 불규칙한 모양의 종양, 또는 여러 종양이 있는 생쥐는 무작위 추출에서 제외시켰다. 제형화 완충용액(Dulbecco's PBS, DPBS)에서 실험 물품 및 비히클 대조군을 제조하였다. 희석한 항체를 멸균, 사전밀봉, 단일용량 붕규산 유리 바이얼에 분취하여 투여 시기까지 4℃에서 보관하였다. 무작위 추출 당일에 시작하여, 실험 물품을 생쥐 체중을 기준으로 총 7회 용량에 대해 매주 2회 IP 주사로 10 ml/kg으로 투여하였다. 일정에 정해진 대로 또는 Explora BioLabs에서 동물 사용 프로토콜 EB17-010-104에 따라 정의되고 그것에 따른 평가 변수를 준수한 안락사 기준를 기반으로 연구에서 제거될 때까지 모든 생쥐에게 투여하였다. 무작위 추출 후 매주 2회, 연구 로그 실험실 동물 관리 소프트웨어(버전 3.1.399.23)에 연결된 전자 캘리퍼를 사용하여 종양 체적을 측정하였다. 하기 방정식을 사용하여 자동으로 종양 체적을 계산하였다:
종양 체적(mm3) = 길이(mm) Х 폭2(mm) Х 0.5
실험 물품 투여 후, 3회 연속 측정 동안 종양 체적은 0　mm3 인 생쥐는 완전한 반응(CR)을 보이는 것으로 간주되었다. 투여 윈도우의 중지 후 지속된 일관된 종양 퇴행이 있는 생쥐는 지속적인 반응(DR)을 보이는 것으로 간주되었다.
생쥐는 IACUC 프로토콜에 의해 승인된 하기 평가변수 중 어느 하나가 관찰될 때, 희생시켰다:
≥2000　mm3 초과의 종양 체적, 종양이 정상적인 동물 기능(자세, 보행, 먹고 마시는 능력, 호흡 등)을 막거나, 또는 광범위한 종양 궤양화(상기 종양의 면적은 >50%; 또는 궤양화된 종양이 만성 통증을 유발시킨다는 증거가 입증된 경우).
곡선 위 정규화된 면적(NAAC) 및 Atreca, Inc에서 개발한 정규화된 성장률 함수(NGRM)를 사용하여 종양 체적의 통계적 분석을 수행하였다.
상기 NAAC를 결정하기 위해, 종양 체적 곡선 및 2000　mm3의 종양 체적 종점 사이의 면적을 종양을 접종한 후 연구 35일차에 가능한 총 면적으로 나눈다. 가능한 총 면적은 모든 동물이 측정 가능한 종양 체적을 갖는 제 1 시점과, 0 mm3 내지 2000 mm3 사이의 종양 체적에 대한 연구 35일차 사이에서, 결정된다. NAAC 값은 0 및 1 사이에 있다. 상기 곡선 및 상기 종양 체적 종점 사이에 작은 면적을 가진 개인은 0에 더 가까운 NAAC 값을 가지고, 상기 곡선 및 상기 종양 체적 종점 사이에 더 큰 면적을 가진 개인은 1에 더 가까운 NAAC 값을 가진다.
NGRM을 결정하기 위해, 시간에 대한 우선 로그-변환된 종양 체적의 기울기를 우선 계산하였고, 이어서 종양을 접종하고 20일 후 재설계하였다. 이와 같은 기울기는 이어서 0과 1 사이의 값으로 정규화되었다. 시간 경과에 따라 종양 체적은 커지는 개인은 NGRM 값이 0에 더 가깝고, 시간 경과에 따라 종양 체적은 안정적이거나 또는 감소되는 개인은 NGRM 값이 1에 더 가깝다.
일방적 윌콕슨(Wilcoxon) 순위-합계 실험으로 NAAC 및 NGRM에 대해 치료군과 대조군에 대한 분포도 사이의 통계학적으로 유의미한 차이를 평가하였고, 이것이 R 버전 3.4.3(The R Foundation)을 p-값을 생성하였다. 최종 종양 체적은 1800 mm3 에 도달하지 않았고 분석 기간의 80%에 걸쳐 생존하지 못한 동물은 NAAC 및 NGRM의 분석에서 제외시켰다.
연구 종점 데이터를 사용하여 생존율의 분석을 수행하였다. 각 그룹에 대한 생존율 곡선을 Kaplan-Meier 방법으로 예측하였다. 일방적 로그-순위 검정법을 사용해 통계적 분석을 수행하여, R 버전 3.4.3(The R Foundation)을 사용하는 PBS 대조군대비 실험군의 생존율 이점을 평가하였다. 상기 모형은 본원에서 AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, 또는 AIP-131972로 표기된 항체가 항종양 활성을 가질 것으로 예측하였다.
EMT6 종양 세포를 사용한 FcγRIIa 관여 검정
종양 세포가 체내에서 자란 경우, 본원에 기술된 항종양 항체의 표적은 상기 종양 세포에 의해 발현되나, 체외 표준 배양 조건 하에서 자란 종양 세포에 의해서는 발현되지 않는다. 상기 검정을 탈체 세포, 즉, 동계(면역 일치됨) 생쥐의 체내에서 종양 이식체로 자란 후 수확하여, 24~48시간 내에 처리한 종양 세포에 대해 수행하였다.
상기 검정은 4부분으로 나뉜다: A. 실험관 내에서 저장 EMT6 생쥐 유방암 세포의 제조; Balb/c 생쥐의 체내에서 EMT6 종양의 접종 및 성장; C. EMT6 종양 세포의 수확 및 탈체 세포 은행의 제조; FcγR2a 관여 검정을 위해 탈체 EMT6 세포의 사용. 각 단계에 대한 프로토콜이 아래에 제공된다.
A. 실험관 내에서 EMT6 생쥐 유방암 세포의 제조
1. 액체 질소에서 EMT6 세포의 바이얼을 꺼낸다.
2. 37℃ 수조에서 거의 완전히 해동될 때까지(작은 얼음 덩어리가 남아있는 것이 좋다) 해동한다.
3. 50ml 실험관에 담긴 EMT6 세포 배양 배지 9ml에 해동된 세포 현탁액(1ml)을 첨가한다.
4. 300xg로, 실온에서 5분 동안 회전시킨다.
5. 상청액을 흡입하고 세포를 EMT6 배지 15ml에 재현탁시킨다.
6. T75 TC-처리 세포 배양 플라스크에 세포 현탁액을 첨가한다.
7. 37℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 세포를 성장시킨다.
8. 신선한 배지를 월요일, 수요일 및 금요일에 공급한다.
9. 80% 충만도에 도달하면 세포를 확장시킨다.
a. 세포 배양 배지를 플라스크에서 흡입한다.
b. 10ml의 PBS w/o Ca2+ Mg2+ 로 1회 세척한다
c. TrypLE(#12604021, Invitrogen) 2ml를 첨가한다.
d. 37℃에서 5분 동안 배양한다.
e. 약하게 플라스크를 톡톡 쳐서 세포를 탈착시킨다(현미경으로 확인한다).
f. NGM 7ml를 접시에 첨가하고 약하게 위아래로 피펫팅하여 재현탁시킨다.
g. 새 플라스크에 1:10으로 나눈다.
h. 배지를 첨가한다. 약하게 위아래로 피펫팅하여 균질 현탁액을 형성한다.
i. 37℃ 및 5% CO2의 가습 배양기에서 세포를 성장시킨다.
10. 일단 세포가 80% 충만도에 도달하면, 동결 분취를 위해 수확한다.
11. 앞서 기술된 바와 같이 세포를 탈착시키고 50ml 실험관에 풀링한다.
12. 세포 현탁액 10μl를 취하고 Trypan Blue 10μl를 첨가한다.
13. 세포를 잘 섞고, Countess II 세포 계수기(#AMQAX1000, Fisher Scientific)를 사용하여 세포를 계수한다.
세포 생존능을 계산한다.
14. 300xg로 실온에서 5분 동안 회전시킨다.
15. 순수한 FBS에 4x106 세포/ml로 재현탁시킨다.
16. 앞서 준비해 둔 20% DMSO를 함유한 FBS를 동일한 양으로 첨가한다.(100% DMSO를 세포에 직접 첨가하지 않는다.)
17. 약하게 위아래로 피펫팅하여 잘 섞는다.
18. 세포 현탁액 1ml(2x106 세포)를 동결 실험관으로 분취하여 Mr Frosty(51000001, ThermoFisher)에서 -80℃로 동결한다.
19. 다음 날, 장기 액체 N2 스토리지에 옮긴다.
B. Balb/c 생쥐의 체내에 EMT6 종양의 접종 및 성장
마스터 은행에서 유래된 EMT6 세포의 해동
1. 37℃ 수조에서 섹션 A의 EMT6 세포가 담긴 바이얼 1개를 해동한다. 세포를 15ml 원뿔형 실험관에 옮긴다. 정상 성장 배지 10ml를 첨가한다. 300xg로 실온에서 5분 동안 원심분리한다. 상청액을 흡입한다. 세포 펠릿을 NGM 15ml에 재현탁하고, T75 플라스크에 시딩한다.
2. 2일차에, 세포의 계대배양에 대해 앞서 기술된 방법을 사용하여 T75에서 T225로 세포를 계대배양한다.
3. 4일차에, 세포를 1:10으로 계대배양한다(주말에 걸친 계대배양의 경우1:12)
4. 6일차 또는 7일차에, 세포를 1:10으로 계대배양한다(주말에 걸친 계대배양의 경우 1:12 / 더 많은 양의 세포가 필요한 경우, 이 단계에서 확장시킨다)
5. 8일차 또는 9일차에, 세포를 플라스크 10개로 확장시킨다.
6. 10일차 또는 11일차에, 체내 주사를 위해 세포를 수확한다:
EMT6 종양 접종
A. 세포 배양 배지를 플라스크에서 흡입한다.
B. 10ml의 PBS w/o Ca2+ Mg2+(T225의 경우 20ml)로 1회 세척한다.
C. 2ml의 TrypLE(#12604021, Invitrogen)(T225의 경우 5ml)를 첨가한다
D. 37℃에서 5분 동안 배양한다.
E. 약하게 플라스크를 톡톡 두드려 세포를 탈착시킨다(현미경으로 확인한다).
F. EMT6 배지 7ml(T225의 경우 15ml)로 플라스크에서 세포를 씻어내린다.
G. 세포를 계수하고 Trypan Blue로 생존능을 결정한다.
a. 생존능이 85% 미만일 경우 진행하지 않는다.
H. 300xg으로, 실온에서 5분 동안 회전시킨다.
I. 상청액을 흡입한다.
J. FBS가 없는 웨이마우스 배지에 세포를 재현탁하여 5x106 세포/ml를 달성한다.
a. T225 세포 배양 플라스크 1개에서 약 18~24x106 생존가능 세포가 생산될 것이다.
K. 이때부터 세포를 얼음 위에 보관한다.
L. 이소플루란 흡입을 사용하여, 암컷 8주령 BALB/c 생쥐를 마취시킨다.
M. BALB/c 생쥐의 왼쪽 옆구리를 면도한다.
N. 25G 바늘이 장착된 1ml 주사기를 사용하여 200ul 세포 현탁액(1x106 세포 전체)을 피하 주사한다.
a. 세포가 주사기로 역류하지 않도록 한다.
b. 세포 현탁액이 주사 자리 밖으로 새어나오지 않게 한다.
O. 접종 수행 후, 세포 계수 및 생존능을 확인한다.
a. 10% 윈도우 내에 있어야 한다
P. 캘리퍼를 사용하여 종양 성장을 모니터링한다.
C. EMT6 종양의 수확 및 탈체 세포 은행의 제조
1. 종양이 캘리퍼로 측정하여 500 ~ 800 mm3에 도달하면, 수확한다.
2. 주변의 모든 피부 및 근육을 제거한다.
3. 1/500 희석액(100μg/mL)으로 Primocin을 함유하고, 얼음 위에 있는 RPMI 배지로 종양을 옮긴다.
4.(종양은 풀링될 수 있고, 체적은 비례하여 확대될 수 있다)
5. 종양 소화 믹스(종양 1개당)을 제조한다.
a. 3.3ml HBSS w Ca2+ Mg2+
b. 콜라겐분해효소 A 33ul(최종 농도: 0.2mg/ml)
c. 디스파제 II 33ul(최종 농도: 0.8mg/ml)
d. Dnase 17ul(최종 농도: 0.02mg/ml)
e. Primocin 6.6uL
f. 섞은 후 0.22 마이크론 아세트산 셀룰로오스 여과지를 통해 여과하여 멸균한다.
6. RPMI에서 종양을 회수한다. 종양을 작은 조각으로 자르고 종양 1개당 소화믹스 1ml를 첨가한다.
7. 15분 동안 계속 회전시키면서, 캡이 있는 FACS 실험관 15, 또는 50ml 스크류캡 실험관에서 37℃로 배양한다.
8. 30초 동안 세포가 가라앉도록 둔다.
9. 1ml 피펫으로 조심스럽게 상청액을 제거하여 100μg/mL의 농도로 Primocin을 함유하고, 얼음 위에 있는 순수한 3ml의 FBS 에 첨가한다.
10. 소화 믹스 1ml를 다시 첨가하여, 총 3회를 위해 2회 반복한다.
11.(1ml 피펫 끝에서 상부를 잘라 내어, 소화 단계 사이에서 기계적 해리를 위해 그것을 사용할 수 있다.)
12. 마지막 소화 후, 상기 세포 현탁액은 1ml 마이크로 피펫 끝을 통과해야 한다.
13. FBS에 수집된 세포를 100 마이크론 세포 여과기를 통해 새로운 50ml 실험관으로 여과한다.
14. 300xg으로, 4℃에서 10분 동안 회전시킨다.
15. 상청액을 제거하고 세포를 1ml의 순수한 FBS(100μg/mL로 Primocin 함유)에 재현탁시킨다.
16. 세포를 계수하여 FBS(100μg/mL로 Primocin 함유)로 세포를 6x106 세포/ml로 조절한다.
a. 잔해로 인해, Countess II 또는 혈구 계산기를 이용한 세포 계수가 정확하지 않을 수 있다. i. 1:1000 Draq5(5mM 저장 농도)로 유핵 세포의 염색 및 APC 채널에서 유세포 분석기 상의 계수가 권장된다.
ii. DAPI를 1:1000으로 첨가하면 유핵 개체군의 생 세포 관문 통과(gating)가 가능하다.
(보라색 레이저 필요함)
1. Draq5 (5mM 스톡) 1μl 및 DAPI 1μl를 1ml의 PBS에 첨가하여 염색 용액을 제조한다.
2. 염색 용액 40μl를 둥근 바닥 96웰에 첨가한다.
3. 세포 현탁액 10μl를 첨가하여 잘 섞는다.
4. 어둠 속에서로, 5분 동안 실온에서 배양한다.
5. 흐름으로 샘플을 분석한다.
a. Draq5 (APC 채널) 양성 세포 먼저 관문을 통과시킨다.
b. Draq5 양성 개체군 내에서 DAPI(BV421 채널) 음성 세포를 결정한다.
6. 유세포 분석기가 이벤트/μl를 측정할 수 있는 경우, 세포 수를 직접 계산할 수 있다(Cytflex로 할 수 있음)
7. 유세포 분석기가 이벤트/μl를 측정하지 못할 경우(대부분의 BD 기구와 마찬가지로), 세포 계수를 얻기 위해 계수 비드를 첨가할 필요가 있을 것이다.
b. 생존능이 75%를 초과해야 한다.
17. FBS(100μg/mL의 Primocin 함유)로 세포를 재현탁하여 4x106 세포/ml를 만든다.
18. 20% DMSO 및 100μg/mL의 Primocin을 함유한 FBS를 동등한 양으로 첨가한다.
19. 위아래로 피펫팅하여 잘 섞는다.
20. 세포 현탁액 1ml(2x106 세포)를 동결실험관에 분취하여, -80℃의 Mr Frosty에서 동결한다.
a. 세포의 예상 수 ~10x10^6 세포/종양
21. 다음 날 장기 액체 N2 스토리지로 옮긴다.
a. 샘플 바이얼 1개를 취해, 프로토콜 "탈체 세포의 해동"에 따라 해동한다.
b. 대조군 세포 계수
D. 관여 검정을 위해 탈체 EMT6 세포의 사용
탈체 세포 해동하기
1. 37℃수조에서 바이얼을 해동한다.
2. 상기 바이얼의 내용물을 50ml 원뿔형 실험관에 옮긴다.
3. 상기 현탁액을 교반하면서, 상기 세포에 RPMI + 2% FBS 19 mL를 적가한다.
4. 300xg으로, 4℃에서 5분 동안 회전시킨다.
5. 1 mL의 PBS + 2% FBS + 2mM EDTA에 재현탁시킨다.
6. 300xg으로, 4℃에서 5분 동안 회전시킨다.
7. 2 mL의 검정 완충용액(RPMI1640 + 4% 낮은 IgG 혈청)에 재현탁시킨다.
8. 1ml의 검정 완충용액에 재현탁한다.
9. 세포를 계수하고, 검정 완충용액 내 세포를 0.5x106 세포/ml로 조절한다.
a. 섹션 C에 기술된 바와 같이 세포 계수를 수행한다; 16a
FcγRIIa 관여 검정(Promega kit #G9991)
1. 1.5X 과잉으로, 검정 완충용액 중 항체 연속 희석액을 제조한다.
a. 총 검정 부피는 75ul
b. 10-6M 시작 농도
c. 6-점 용량 반응 곡선에 삼중으로 희석액을 기록한다.
2. 항체 희석액 25 ul를 백색, 평평바닥 96웰 플레이트에 첨가한다.
a. 내부 60개 웰만 사용한다.
b. 미사용 웰에 검정 완충용액 75ul를 채운다.
3. 탈체 세포 25 ul를 항체 희석액을 함유한 각 웰에 첨가한다.
a. 플레이트를 약하게 톡톡 두드려 세포를 항체와 섞는다.
4. 37℃ 및 5% CO2 하에서 15분 동안 배양한다.
5. FcγRIIa-H 효과기 세포(0.62mL)가 담긴 바이얼(Promega kit 3G991)을 37℃ 수조에서 해동한다.
a. 해동되자마자, 바이얼을 37℃에서 제거한다.
6. 상기 바이얼의 내용물을 검정 완충용액 5.3 mL를 함유한 원뿔형 실험관에 옮긴다.
7. 상기 실험관을 4~5회 뒤집어서 섞는다.
8. 세포를 계수하여 0.5x106 세포/ml로 조절한다.
a. 일반적인 세포 계수기 또는 혈구 계산기를 사용하여 세포 계수를 수행할 수 있다
9. FcγRIIa-H 효과기 세포 25 ul를 옵소닌화된 표적 세포에 첨가한다.
a. 1:1의 E:T 비율
10. 약하게 플레이트를 앞뒤로 흔들어 내용물을 섞는다(총 부피 75 ul)
11. 37℃ 및 5% CO2 하에서 5시간 동안 배양한다.
12. 5시간 후, Bio-Glo™ 검정 완충용액 병 전체를 Bio-Glo 루시퍼라아제 검정 기질(키트당 총 10 mL)에 첨가하여 Bio-Glo 루시퍼라아제 용액을 제조한다.
13. 배양기에서 플레이트를 꺼낸다.
14. 각 반응웰에 Bio-Glo™ 혼합물 75 ul를 첨가한다.
15. 어둠 속에서 15분 동안 실온에서 배양한다.
16. 적합한 플레이트 판독기에서 발광을 측정한다.
17. 곡선을 플롯팅하고 EC50 값을 계산한다.
시약 및 완충용액
EMT6 완전 배지(정상 성장 배지, NGM)
웨이마우스 MB 752/1 배지 + 2mM L-글루타민 + 15% 소 태아 혈청(FBS) + 1% 펜/스트렙
검정 완충용액
RPMI1640 + 4% 낮은 IgG 소 태아 혈청(FBS)
콜라겐분해효소 A(Sigma-Aldrich, #10103586001)
1. Ca2+ Mg2+ 와 함께 HBSS를 첨가하여 50mg/ml의 저장 용액을 형성한다.
2. 여러 차례 실험관을 뒤집는다.
3. 5분 동안 실온에서 배양한다.
4. 1.5ml 스냅캡 실험관에 분취한다.
5. 최대 1달 동안 -20℃에서 보관한다.
6. 동결/해동 사이클의 반복을 피한다.
디스파제 II(Sigma-Aldrich, # D4693~1G)
1. 10 mM 아세트산나트륨 (pH 7.5) 및 5 mM 아세트산 칼슘이 함유된 분자 생물 등급 물 10 mL에 디스파제 II 1 g을 재구성한다.
2. 여러 차례 실험관을 뒤집는다.
3. 60분 동안 실온에서 배양한다.
4. 1.5ml 스냅캡 실험관에 분취한다.
5. 최대 1달 동안 4℃에 보관한다.
DNase(Sigma-Aldrich, #4536282001)
1. Ca2+ Mg2+ 와 함께 HBSS를 첨가하여 저장 용액 2mg/ml를 형성한다.
2. 여러 차례 실험관을 뒤집는다.
3. 5분 동안 실온에서 배양한다.
4. 1.5ml 스냅캡 실험관에 분취한다.
5. 최대 7일 동안 -20℃에서 보관한다.
6. 동결/해동 사이클의 반복을 피한다.
실시예 9. 암 치료요법을 위한 항체의 평가-요약
암 치료에 사용하기 위한 항체를 하기 실시예에서 추가적으로 평가하였다. 상기 항체는 본 실시예에서 ATRC-101이라 불린다. 이것은 AIP-160470의 VH 및 VL 영역을 포함하는 인간 면역글로불린 G, 하위클래스 1(IgG1)/람다 항체이다. 상기 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열이 서열번호:1723 및 1724에 각각 제공된다. ATRC-101은 비소세포성 폐암(NSCLC) 선암이 있는 환자에게서 단리된 형질모세포 B 세포에서 Immune Repertoire Capture®(IRC™) 기술에 의해 생성된 항체 레퍼토리에서 발견된 항체의 서열 변이체이다. 샘플 수집 시, 상기 환자는 부분적으로는 항-프로그래밍된 사망 수용체 1(PD-1) 단클론 항체를 포함하여, 치료를 받는 중이었다.
동계 질병 모형(EMT6 종양 세포를 접종한 암컷 BALB/c 생쥐)에서 반복-용량 안전성 연구 뿐만 아니라 일련의 체외 사이토카인 방출 및 조직 교차-재반응성 검정에서 ATRC-101의 안전성 프로파일을 수립하였다. ATRC-101의 잠재적 비-표적 관련 독성을 평가하기 위해, 필리핀 원숭이(필리핀 원숭이s)에서 비-동물실험 실시 기준(GLP) 4주 반복-용량 독성 연구를 수행하였다.
ATRC-101 에 대한 비임상적 안전성 패키지의 설계가 상기 항체의 표적 및 제안된 작용기전의 특징들을 반영한다. ATRC-101 표적은 RNA 결합 단백질 및 (폴리(A) RNA)를 포함하는 종양 관련 세포외 복합체이다. 비록 폴리(A) RNA 및 RNA 결합 단백질, 예컨대 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원이 정상적인 인간, 붉은털 원숭이, 및 생쥐 조직에서 광범위하게 발현되지만, ATRC-101은 우선적으로 종양 세포에 결합된다. ATRC-101의 종양-선택적 결합이 다양한 인간 종양 유형, 예컨대, 종양 세포는 양성이었으나, 인접 조직은 그렇지 않은, NSCLC, 유방암, CRC, 난소암, 및 흑색종에서 관찰되었다. 종양 조직에서 추출한 생쥐 EMT6 종양 세포에 대한 결합은 이들 세포가 실험관 내에서 배양된 경우 시간 경과에 따라 상실된다. 게다가, 인간 종양 조직에 대한 ATRC-101의 결합은 상기 복합체의 리보뉴클레아제-민감 구성성분에 의존적임이 밝혀졌다. ATRC-101은 종양 인접 정상 세포, 정상적인 필리핀 원숭이 조직, 및 정상적인 대부분의 생쥐 조직에 결합하지 않는다. 더불어, 이들 데이터는 상기 ATRC-101 표적은 종양과 관련되며, 세포-표면 국소화가 체내 종양 성장의 맥락에 의존함을 나타낸다. 상기 종양-회합은 접힘 오류, 국소화 오류, 번역후 변형 및/또는 명확하지 않은 요인들을 기반으로 할 수 있다. 따라서, 상기 생쥐 및 필리핀 원숭이는 정상적인 동물 조직에서 ATRC-101 표적 발현이 전무하거나 또는 매우 낮기 때문에 독성학 실험에 적합한 종이 아니다.
임상전 모형에서 약리학적 평가는 일단 ATRC-101이 종양 세포에서 발현된 표적에 결합되면, 본래의 면역 세포와의 Fc-의존 상호작용이 종양 미세환경에 존재하는 림프구 및 골수성 세포 개체군의 체질을 주로 친-발암성 및 면역-억제 활성과 연관이 있는 표현형에서 항-발암성 및 좀 더 친-염증성 활성과 연관이 있는 표현형으로 바꾼다. ATRC-101은 체외에서 항체-의존 세포 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존 세포독성(CDC)을 매개하는 것으로 보이지 않는다. 모든 입수 가능한 데이터가 ATRC-101의 표적에 결합이 어떤 신호 변환 경로를 촉발시키거나 또는 파기하지 않음을 나타낸다.
ATRC-101은 정상적인 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 결합되지 않는다. 더 나아가, ATRC-101은 PBMC 또는 전혈-기반 검정에서 체외로 사이토카인 방출을 유도하지 않는다. 따라서, ATRC-101은 인간에게서 사이토카인 방출을 촉발시키는 낮은 위험을 야기하는 것으로 여겨진다.
생쥐에서 임상전 효능 및 안정성 연구 및 필리핀 원숭이에서 약물동태/독성동태학 연구를 뒷받침하기 위해, 생쥐 및 원숭이 혈청에서 각각 ATRC-101의 검출을 위해 민감하고 특이적인 액체 크로마토그래피 - 탠덤 질량분석법(LC-MS/MS) 및 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)법이 개발되었다.
ATRC-101의 약물동태 프로파일의 특징을 필리핀 원숭이에서의 단일 용량 연구 및 반복 용량 연구에서 규명하였다. 1, 10, 및 30 mg/kg의 용량 수준으로 필리핀 원숭이에게 단일 정맥내(IV) 볼루스 투여 후, 최대 혈청 농도(T최대)의 시간은 일반적으로 투여 후 0.083 내지 1시간에 관찰되었다. 반감기(T1/2)는 177 내지 225 시간의 범위 내에 있다. 겉보기 제거율(CL) 및 겉보기 분포 부피(Vd)가 각각 0.15 내지 0.436 mL/hr/kg 및 51.4 내지 117　mL/kg의 범위 내에 있다. ATRC-101에 대한 전신 노출이 실험된 범위 내에서 용량과 함께 증가되었고, 상기 증가는 대략적으로 용량 비례적이었다. 필리핀 원숭이를 대상으로 한 4주 반복 용량 IV 독성 및 독성동태학 연구에서, 상기 동물은 1, 8, 15 및 22일차에 IV 투여로 ATRC-101의 4주 용량을 투여받았는데, T최대는 일반적으로 주입 시작(SOI) 후 0.75　시간에 관찰되었다. T최대 이후 관찰된 비교적 지속적인 농도 때문에, 최종 제거 단계는 어떤 동물의 경우에도 특징으로 규명되지 않았다. 전신 노출은 실험 대상 범위 내에서 용량과 함께 증가하였고, 상기 증가는 대략 용량 비례적이었다. 노출에서 주목할 만한 성별-관련 차이는 없었다. 반복된 투여 후, 22일차에 전신 노출이 일반적으로 1일차에 비해 더 높았고, 개별 축적 비는 1.64 내지 2.17의 범위에 속했다.
ATRC-101 및 MFC-042 키메라(ATRC-101과 동일한 인간 Fv 영역을 품고 있으나, 생쥐 IgG2a Fc 영역과 발현됨; AIP-160470-mIgG2a로도 불림)의 안전성을 EMT6-BALB/c 동계 유방암 모형에서 평가하였다. 본 연구에서 하기 안전성 매개변수를 평가하였다: 사망률/빈사율(moribundity), 임상적 징후, 체중, 임상적 병리학(혈액학 및 임상 화학), 혈청 사이토카인 평가, 혈청 실험 물품 농도, 총 인체해부 발견, 장기 무게, 및 병리조직학 검사 종양이 있는 동물에서 9개 장기 및 종양 조직). 0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30　mg/kg의 용량 수준으로 MFC-042를 또는 0, 1, 10 및 30 mg/kg의 용량으로 ATRC-101를 무접종인 및 EMT6 동계 유방암 종양이 이는 암컷 BALB/c 생쥐에게 반복 용량 복강내(IP) 투여는 잘 받아들여졌고, 검사한 매개변수 중 어느 것에서도 독성동태학적으로 유의미한 효과가 눈에 띄지 않았다. 안정성 평가 결과를 기반으로, 무접종인 및 EMT6 동계 유방암 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐에서 MFC-042 및 ATRC-101에 대한 비-부작용 수준(NOAEL)이 30 mg/kg인 것으로 간주되었다.
ATRC-101의 잠재적 비-표적 관련 독성을 평가하기 위해 필리핀 원숭이에서 비-GLP 4주 독성 연구를 수행하였다. 본 연구에서, 하기 매개변수를 평가하였다: 사망률/빈사율(moribundity), 임상적 징후, 정량적 음식 소비,체중, 임상 병리학(혈액학, 임상 화학 및 소변 검사), 사이토카인, TK 매개변수, 장기 무게, 육안 및 현미경 검사(20개 장기/조직, 예컨대 두뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 및 췌장). 필리핀 원숭이의 경우, 4주 동안 매주 1회 정맥내(IV) 주입으로 ATRC-101의 투여가 하기의 투여된 모든 용량 수준에서 잘 받아들여졌다: 10, 30, 및 100 mg/kg/주. NOAEL은 100 mg/kg/주인 것으로 여겨졌고, 연관된 최대 관찰 농도(C최대) 값은 수컷의 경우 2410　μg/mL이고 암컷의 경우 2690　μg/mL이었고, 0시간에서 마지막 측정 시간(AUC0-t)의 농도-시간 곡선 하의 면적 값은 22일차(528일)에 수컷의 경우 185000　μg·hr/mL이고, 암컷의 경우 186000　μg·hr/mL이었다.
ATRC-101 및 키메라 ATRC-101 변이체가 여러 동계 생쥐 종양 모형에서 항종양 활성을 입증하였다. ATRC-101의 항종양 활성이 PD-1 억제제와 병용할 때 증진되었다.
필리핀 원숭이의 경우, 최대 100 mg/kg(농도: 20　mg/mL)의 용량으로 반복 투여(주 1회, 총 4회 용량)한 후 ATRC-101 주사 자리에 피부자극이나 국소적 내성 문제(tolerance issue)에 대한 임상적 증거가 없었다.
정상적인 인간 조직을 대상으로 한 GLP 조직 교차-반응성 연구에서, 일부 인간 조직에서 ATRC-101로의 염색이 관찰되었다. 하지만, 사실상 상기 염색의 전부가 본질적으로 세포질이었기 때문에, ATRC-101이 세포 막을 넘어가거나 또는 세포질의 구성성분과 직접적으로 상호작용할 가능성이 없어서, 독성학적 우려로 간주되지 않는다.
연구 목적 및 입수가능한 동물 모형/검정을 기반으로 인간 또는 생쥐 Fc 영역과 함께 발현된 ATRC-101 의 서열 변이체 뿐만 아니라 임상적 후보인 ATRC-101 을 사용하여, ATRC-101의 약리학적 평가를 수행하였다. ATRC-101 및 상기 서열 변이체 상이의 관계에 대한 개요가 도 51에 나타나 있다.
하기 실시예는 앞서 요약된 연구에 대한 더 자세한 설명을 제공한다.
실시예 10. 종양 조직 및 세포주에서 ATRC-101 표적 발현
색변화 IHC, 면역형광법 현미경 검사법 및 유세포 분석을 사용하여 (i) 복수의 인간 종양 조직,(ii) 생쥐 종양 조직, 및 (iii) 인간 및 생쥐 종양 세포주에서 ATRC-101 표적 발현(본원에서 결합 항체에 대한 반응성으로 정의됨)을 평가하였다.
다양한 인간 종양의 분석에서, AIP-160470-mIgG2a는 상당히 선택적인 방식으로 CRC, TNBC 및 흑색종 종양 조직에 결합되었으나, 인접 조직에는 결합되지 않았다(도 52).
일단의 인간 종양 코어에 걸쳐, 표적 결합의 유병률을 평가하였다. 염색이 음성이거나 또는 희미한 경우, 샘플을 비반응성으로 분류하고, 염색이 적당하거나, 양성이거나, 또는 강력할 경우, 반응성으로 분류하였다. AIP-160470-mIgG2a 표적 결합은 NSCLC(65%), 유방암(65%), CRC(57%), 및 난소암(58%)의 경우 실험대상 종양 코어 중 50%를 초과하여 존재하였다. 흑색종은 43% 반응성을 보였다. 간암은 19% 반응성을 보였다. 반응성 코어의 비율에 암 하위유형-특이성 차이가 관찰되었다.
이들 연구는 ATRC-101의 표적은 여러 인간 종양 조직, 예컨대 NSCLC, CRC, TNBC, 흑색종, 및 난소암에서 상당히 높게 발현되었음을 보여주었다. 상기 연구 데이터는 ATRC-101 표적은 종양과 관련됨을, 그리고 세포-표면 국소화가 종양 성장의 맥락에 따라 달라짐을 나타낸다.
면역형광법을 사용하여, RNA의 뉴클레아제소화가 인간 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암에 대한 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a 결합에 영향을 미쳤는지 여부를 평가하였다. 신선한 동결 조직 박편을 RNase A 및RNase H로 전처리하는 것이 농도-의존적 방식의 인간 ER+ 유방암에 대한 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a의 결합을 파기하였다(도 53). 대조적으로, 데옥시리보뉴클레아제(DNase) I 전처리는 결합을 파기하지 않았다. 이와 같은 데이터가, 면역형광법에 의해 평가된 바와 같이, ATRC-101 표적 발현이 상기 표적의 RNase-민감 구성성분에 따라 달라짐을 나타낸다.
동계 BALB/c 생쥐에서 성장시킨 생쥐 EMT6 종양 세포에 대해 ATRC-101 표적 발현을 평가하였다. 상기 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a는 EMT6-BALB/c 동계 종양 코어에 결합되었으나, 인접 조직에는 결합되지 않았다.
생쥐 및 인간-유래 종양 세포주 상에서 유세포 분석에 의해 ATRC-101 표적의 표면 발현도 또한 평가하였다. 상기 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a를 생쥐 탈체 EMT6-BALB/c 동계 종양 세포에 결합시키고, 해리한 후, 즉시 염색하였다. 추후에 생쥐 탈체 EMT6 세포를 염색 전 2일 이상 동안 체외에서 배양한 경우, 결합이 검출되지 않았다. 상기 생쥐 EMT6 세포주가 염색 전 체외에서만 자랐고 BALB/c 생쥐에서 피하 이식체로서 자라지 않은 경우, 결합이 관찰되지 않았다. 염색 전 생취에서 피하 이식체로서 자란 표면 탈체 Renca, CT26, 및 LLC1 종양 세포에 대한 결합 역시 관찰되었다. 체외에서 자란 21개 인간 종양 세포주의 경우, 표면 결합이 관찰되지 않았다.
종합해 보면, IHC, 면역형광법, 및 유세포 분석에서의 관찰이 상기 ATRC-101 표적은 RNA를 함유한 종양 관련 복합체임을, 그리고 이와 같은 복합체의 발현과 이것의 표면 국소화가 상기 종양 세포가 어떻게 자랐는지에 따라 달라짐을 나타낸다.
실시예 11. 정상적인 인간, 필리핀 원숭이 및 생쥐 조직 및 정상적인 인간 혈액 세포에서 ATRC-101 표적 발현
색변화 IHC 및 면역형광법을 사용하여 (i) 정상적인 인간 조직,(ii) 정상적인 필리핀 원숭이 조직, 및 (iii) 정상적인 생쥐 조직에서 ATRC-101 표적 발현(본원에서 결합 항체에 대한 반응성으로 정의됨)을 평가하였다.
30개 정상적인 인간 조직 유형을 나타내는 포르말린 고정 파라핀 내재(FFPE) 조직 마이크로어레이 2개(FDA808J-1 및 FDA808J-2)에서 면역형광법에 의해 AIP-160470-mIgG2a의 특이적 결합을 평가하였다. 상기 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a를 사용하여 비특이적 상호작용을 최소화하였다. 인간 선암에서 종양-선택적 결합을 관찰하였는데, 이것은 양성 대조군으로 포함되었다(도 54a).
90개 코어의 정상적인 조직 상에서 AIP-160470-mIgG2a 면역반응성을 관찰하였다. 위장 및 소뇌만이 아이소타입 대조군 대비 확산 비-확정적 신호을 보여주었고, 각각의 경우 3개 중 1개 코어에서 자가용해의 신호가 있었다. 본질적으로 분비 기관인, 혀의 혈청 선포 샘 상피(두부 및 목 침샘)에서 희미한 비균질성 신호가 검출되었는데, 이것은 비특이적 결합의 가능성을 증가시킨다. AIP-160470-mIgG2a와 대조적으로, PABPC-1에 대항하여 성장시킨 상업용 다중클론 항체는 종양 조직 및 정상적인 조직 모두에 대해 면역반응성을 보였다(도54a 및 54b). 별도의 분석에서, 대장암 및 정상적인 인간 간, 신장, 위장, 심장, 췌장, 및 폐 조직의 IHC 평가에 의해 종양-선택적 결합이 또한 관찰되었다.
비-GLP 연구에서 ATRC-101의 잠재적 종간 교차-반응성을 평가하였다. 본 평가에 사용된 ATRC-101 항체의 농도는 우선적으로 및 뚜렷하게 양성 대조군 생쥐 EMT6 종양 내 생존가능 악성 세포를 표지하지만, 인접 피부 기질은 표지하지 않음이 밝혀졌다. 15개 장기 유형을 나타내는 신선한 동결된 정상적인 필리핀 원숭이 조직에서, 이러한 조건 하에서는 아이소타입 대조군 대비 명확한 염색이 검출되지 않았다. 30개의 별도의 장기 유형을 나타내는 신선한 동결된 정상적인 생쥐 조직에서, 대부분이 확정된 반응성을 보이지 않았다. 생쥐 구강, 위장, 소장, 및 비장에서 희미한 내지 최소한의 염색이 관찰되었다.
탈체 EMT6-BALB/c 동계 종양 세포에 대한 결합이 관찰되었던 농도에서, 정상적인 인간 PBMC제제에 대한 키메라 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a 및 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a의 결합이 유세포 분석에 의해 관찰되지 않았다.
실시예 12. ATRC-101 및 ATRC-101 변이체 결합 친화도 및 체외 활성
앞서 설명된 바와 같이, ATRC-101의 상기 체외 활성을 표적 및 효과기 이중 관여 검정에서 관찰하였다. 이와 같은 검정은 루시퍼라아제 리포터 및 탈체 EMT6 종양 세포(동결 저장에서 유래)를 운반하는 조작된 Jurkat 세포를 사용하여 이중 Fv 및 Fc 관여를 검출한다. 상기 FcγRIIa-H 리포터 유전자는 EMT6 탈체 세포 및 ATRC-101 단백질의 존재 하에 활성화되고, 루시퍼라아제의 발현을 초래한다. 상기 리포터 유전자의 활성은 Bio-Glo™ 루시퍼라아제 검정 시스템에 의해 결정된다.
본 검정에서, ATRC-101은 67.8 ± 37nM의 반-최대 효과 농도(EC50)로 루시퍼라아제 발현을 유도하였다. ATRC-101 표적의 검출가능한 수준으로 발현시키지 않는 배양된 EMT6 세포를 사용하여 상기 검정을 수행한 경우, 루시퍼라아제 신호가 검출되지 않았다. 이와 유사하게, N297A 돌연변이를 가지고, 따라서 Fc-효과기 기능이 없는, ATRC-101의 무당화(aglycosylated) Fc-변이체는 본 검정에서 루시퍼라아제 신호을 유도하지 않았다. 이들 데이터는 표적 및 효과기 이중 관여 검정에서 ATRC-101의 활성에 대해 Fv 영역에 표적 결합과 Fc 영역에 의한 FcγR2a 관여 둘 다 요구됨을 나타낸다.
표적 및 효과기 이중 관여 검정에서 체외 효능이 ATRC-101(AIP-160470-hIgG1)의 경우 가장 컸고, 그 다음이 서열-최적화 변이체 AIP-133645~hIgG1, 이어서 모체 항체 AIP-192482-hIgG1의 경우였다. 이와 유사하게, EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서의 체내 효능이 ATRC-101(AIP-160470-mIgG2a)의 키메라 변이체의 경우에 가장 컸고, 이어서 키메라 변이체 AIP-133645-mIgG2a의 경우였고, 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a의 키메라 변이체가 가장 낮은 항종양 효과를 보였다.
ADCC 또는 CDC가 ATRC-101의 작용 기전에 기여하는지 여부를 평가하기 위해 체외 ADCC 및 CDC 검정을 수행하였다. 상기 ADCC 검정은 CD16-형질주입 NK92 세포주를 효과기 세포로 사용하였고, 표적 세포로서, 상기 표적을 발현하는, 종양-유래 탈체 EMT6 세포 또는 표적을 발현하지 않는, 배양된 EMT6 세포 중 하나를 사용하였다. 상기 키메라 항체 AIP-160470-mIgG2a가 본 검정에서 생쥐 탈체 EMT6, 탈체 Renca, 또는 탈체 LLC1 세포의 세포 사멸 활성을 입증하지 못한 반면, 양성 대조군 항체 AIP-171125-mIgG2a가 다양한 표적 세포의 사멸을 입증하였다.
이와 유사하게, AIP-192482-mIgG2a가 보체 공급원으로 토끼 혈청을 사용하고, 표적 세포로 종양-유래 탈체 EMT6 세포를 사용하는 CDC 검정에서, CDC 활성을 보이지 않았다. 이들 데이터는 ATRC-101이 ADCC 또는 CDC 기전 중 어느 것을 통해 활동하는 것으로 보이지 않음을 나타낸다.
인간 말초 혈액 단핵 세포 및 전혈 체외 검정에서 ATRC-101에 의해 유도되는 사이토카인 방출의 평가
단클론 항체에 의한 면역 세포의 전신 활성화는 사이토카인 방출 증후군으로 이어질 수 있다. 고정된 항체 및 인간 PBMC를 사용하는 체외 사이토카인 방출 검정(CRA)이 환자에게서 사이토카인 방출 증후군을 예측함이 밝혀졌다. Charles River Laboratories(Portishead, UK)에서 CRA의 인간 PBMC 및 전혈 버전을 사용하여 체외에서 사이토카인 방출을 유도하는 ATRC-101의 능력을 평가하였다.
CRA의 PBMC 버전에서, 다수의 건강한 인간 기증자에게서 획득한 PBMC를 대상으로 사이토카인 방출을 유도하는 ATRC-101의 능력을 평가하였다. 이와 같은 검정 형식은 1 μg/웰로 고정된 실험군 물품 및 대조군 물품을 사용하고, 치료 단클론 항체 TGN1412의 임상 실험 1상 동안 관찰된 것과 유사한 사이토카인 폭풍 반응을 예측할 수 있다고 여겨진다. PBMC CRA에서, 항-CD28 클론 28.1(Ancell Corp., Bayport, MN, USA) 및 뮤로모냅(muromonab) 항-CD3(Orthoclone OKT3)을 양성 대조군으로 사용하였다. 인간 IgG1(hIgG1) 아이소타입 항체(β-갈락토시다아제를 표적으로 삼음), 제형 완충용액 및 Dulbecco 인산염 완충 식염수(DPBS)을 음성 대조군으로 포함시켰다.
CRA의 전혈 버전에서, 다수의 건강한 인간 기증자의 전혈을 대상으로 사이토카인 방출을 유발하는 ATRC-101의 능력을 평가하였다. 이와 같은 검정 형식은 농도가 1.1nM인 용액 중 실험 물품을 사용하였다. 항-CD28 및 알렘투주맙(항-CD52)을 양성 대조군으로 사용하였고, hIgG1 아이소타입 항체, 제형 완충용액, 및 DPBS를 본 검정 형식에서 음성 대조군으로 포함시켰다.
CRA의 PBMC 및 전혈 버전 모두에서, ATRC-101로 관찰된 사이토카인 방출은 hIgG1 아이소타입 대조군으로 관찰된 사이토카인 방출과 비교할만 하였다. ATRC-101 관련 사이토카인 방출은 일반적으로 관련된 양성 대조군 항체로의자극에 반응하여 관찰된 것보다 유의미하게 더 낮았다. 이와 같은 데이터를 기반으로 볼 때, 인간의 경우 ATRC-101의 사이토카인 방출의 촉발 위험은 낮다.
실시예 13. 체내 약리학
ATRC-101이 체외 전사 RNA와 (i) 재조합 인간/인간 이회 영장류 PABPC-1 또는 (ii) 재조합 생쥐 PABPC-1을 함유하는 체외에서 재구성된 복합체에 비교할 만한 친화도로 결합되고, 인간 및 생쥐 모두의 종양 코어에 결합됨이 밝혀진 바 있다. 따라서, 인간 또는 생쥐 Fc 영역과 함께 발현되는 ATRC-101의 서열 변이체 뿐만 아니라 임상 후보인 ATRC-101을 사용하여, 동계 생쥐 모형에서 ATRC-101의 체내 약리학적 평가를 수행하였다. 동계 생쥐 모형에서 생쥐 키메라 변이체가 hIgG1보다 더 높은 항종양 효능을 가질 것으로 예상되는데, 그 이유는 hIgG1이 생쥐 Fc 감마 수용체에 대해 감소된 친화도를 가지기 때문이다.
동계 EMT6 유방암 모형에서 MFC-042 및 ATRC-101의 임상전 효능 및 안전성평가(연구 ATRC-101.PD.18.01 및 ATRC-101.PD.18.02)
본 연구의 목적은 천연의 및 EMT6 동계 유방암 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐에게 투여된 MFC-042(ATRC-101과 동일한 인간 Fv 영역을 가지고 있으나, 생쥐 IgG2a Fc 영역과 함께 발현되지 않음; AIP-160470-mIgG2a라고도 불림) 및 ATRC-101의 임상전 효능 및 안전성 평가변수를 평가하는 것이었다. 본 연구는 동시에 수행되는 두 부분으로 이루어졌다: MFC-042의 평가(A부분; ATRC-101.PD.18.01) 및 ATRC-101의 평가(B 부분; ATRC-101.PD.18.02).
본 연구의 A 부분의 경우, 1일차, 4일차, 8일차, 11일차 및 15일차에 성립된 피하 EMT6 종양(그룹 평균 종양 체적(MTV) = 112 내지 113 mm3)이 있는 암컷 BALB/c 생쥐의 7개 그룹(그룹당15마리)에 복강내(IP) 주사를 통해 MFC-042를 0(비히클), 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg 투여하였다. 종양이 없는(천연) 생쥐로 이루어진 2개 그룹(그룹당 15마리)에 동일한 용량 요법으로 비히클을 또는 MFC-042를 30 mg/kg 투여하였다. 16일차에 부검을 위해 동물을 안락사시켰다.
본 연구의 B 부분의 경우, 1일차, 4일차, 8일차, 11일차 및 15일차에 성립된 피하 EMT6 종양(그룹 MTV = 108 mm3)이 있는 암컷 BALB/c 생쥐로 이루어진 4개 그룹(그룹당 15마리)에 복강내 주사를 통해 ATRC-101을 0 mg/kg(비히클), 3 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg 투여하였다. 천연 생쥐로 이루어진 2개 그룹(그룹당 15마리)을 동일한 용량 요법으로 비히클 또는 ATRC-101 30 mg/kg으로 처리하였다. 16일차에 부검을 위해 동물을 안락사시켰다.
본 연구에서 하기 매개변수 및 평가변수를 평가하였다: 사망률/빈사율(moribundity), 임상적 징후, 체중, 전반적 효능 평가, 임상 병리학 매개변수(혈액학 및 임상 화학), 혈청 사이토카인 평가, 혈청 실험 물품 농도, 총 인체해부 발견, 장기 무게, 및 현미경 검사(종양이 있는 동물에 9개 장기 및 종양조직 추가). 전반적 효능는 처리군 및 대조군 그룹의 MTV 사이의 백분율 차이로 정의되는, 종양 성장 억제(TGI)를 근거로 결정하였고, 15일차(A부분) 또는 14일차(B 부분)에 평가하였다.
미접종 및 EMT6 유방암 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐에 MFC-042 및 ATRC-101의 반복 용량 IP 투여는 최대 30 mg/kg의 용량 수준에서 잘 받아들여졌다.
A 부분의 경우(도 55a), 그룹 1(비히클 대조군)의 MTV가 15일차에 787 mm3에 도달하였고, 개별 종양 체적은 288 내지 1352 mm3 의 범위에 속했다. 비교하면, 더 낮은 용량의 MFC-042 처리 그룹(그룹2 내지 4)은 통계학적으로 비히클 대조군 그룹과, 또는 서로 다르지 않았고(맨-휘트니 U 검정을 사용하여, p > 0.05), MTV는 719, 847 및 726 mm3으로, 각각 MFC-042를 0.1, 0.3 및 1 mg/kg 투여받은 처리 그룹의 경우 9, -8 및 8% TGI와 동등하였다. MFC-042의 더 높은 용량(3, 10, 및 30 mg/kg)은 MTV를 각각 221(72% TGI), 92(88% TGI) 및 196 mm3(75% TGI)으로 축소시켰고, 그룹 1과 유의미하게 달랐다(3 mg/kg의 경우 p < 0.01 및 10 및 30 mg/kg의 경우 p < 0.001). 주목할 점은 3가지 고용량 모두 위탁 임상실험 기관에 의해 잠재적 치료 활성을 나타낸다고 간주되는 60% 임계점보다 훨씬 높은 TGI를 달성했다는 점이다. 최소 항종양 활성을 3 mg/kg에서 관찰하였고, 이 때 혈청 농도의 범위는 16.6 내지 20.3 μg/mL였다. 최대 항종양 활성은 10 mg/kg에서 확인되었고, 1일차에 투여 후 6시간이 지나 측정된 혈청 농도는 21.9 내지 87.5 μg/mL의 범위에 속했다. 현미경으로 관찰할 때, ≥ 3 mg/kg의 MFC-042로 처리된 생쥐의 종양은 괴사의 면적은 더 적었고, 때로는 괴사의 중심부가 없었으며, 종종 혼합된 세포 염증이 수반되었다(≥ 10 mg/kg). MFC-042를 ≥ 10 mg/kg으로 투여된 생쥐의 폐에서 종양 색전이 관찰되지 않았다.
B 부분의 경우(도 55b), 그룹 1(비히클 대조군)의 MTV가 14일차에 486 mm3 에 도달하였고, 개별 종양 체적의 범위는 221 내지 936 mm3이었다. 비교해 보면, 1 mg/kg의 ATRC-101(그룹 2)으로의 처리가 통계학적으로 비히클 대조군(p > 0.05)과 다르지 않았으며, MTV는 550 mm3으로 -13% TGI와 동등하였다. 대조적으로, 더 많은 용량의 ATRC-101(10 및 30 mg/kg)이 MTV를 각각 256 mm3(47% TGI) 및 75 mm3(85% TGI)으로 축소시켰고, 그룹 1과 유의미하게 달랐다(10 mg/kg의 경우 p < 0.01 및 30 mg/kg의 경우 p < 0.001). 주목할 점은 가장 높은 측정 혈청 농도가 295 μg/mL인 30 mg/kg의 ATRC-101이 60% TGI 임계점을 초과하여 잠재적 치료 활성을 나타냈다는 점이다. ATRC-101이 생쥐 Fc 감마 수용체에 대한 친화도가 감소된 완전한 인간 항체라는 점을 고려할 때, MFC-042와 비교하여 ATRC-101 의 더 낮은 효능이 예상된다. 현미경으로 관찰할 때, 30 mg/kg의 ATRC-101로 처리한 생쥐의 종양은 괴사 면적은 더 적었고, 때로는 괴사의 중심부가 없었으며, 유사분열률이 더 낮았다. 게다가, ATRC-101로 처리한 생쥐의 폐에서 종양 색전이 관찰되지 않았다.
요약하면, MFC-042(3 mg/kg, 10 mg/kg, 및 30 mg/kg) 또는 ATRC-101(10 mg/kg 및 30 mg/kg)의 투여가 암컷 BALB/c 생쥐에서 동계 EMT6 유선 암종 종양의 성장을 유의미하게 억제하였다. 모든 치료가 잘 받아들여졌다.
동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101 변이체의 효능
관문 억제제 치료에 대한 입증된 민감도를 기반으로 선택된 EMT6, CT26 및 E0711 동계 종양 모형에서 키메라 ATRC-101 변이체의 항종양 효능을 평가하였다. 생쥐 Fc 영역과 함께 발현하는 인간 Fv 영역이 있어 생쥐 Fc 감마 수용체와 체내에서 최적의 상호작용을 할 수 있는 생쥐 키메라 변이체를 사용하여 이들 연구를 수행하였다.
EMT6 동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101 변이체 단독 또는 PD-1 차단과의 병용의 효능
EMT6 동계 생쥐 유방암 모형에서 ATRC-101의 mIgG2a 키메라 변이체의 항종양 효능을 평가하기 위해 4개 연구를 수행하였다. 3개 연구의 경우, 0일차에 1Х106 EMT6 생쥐 유선 암종 세포를 BALB/c 생쥐에 피하로 접종하고, 종양이 성립되었을 때 실험 물품 투여를 개시하였다. NAAC 및, Atreca, Inc에서 개발한 정규화된 성장률 함수(NGRM) 매개변수의 윌콕슨 순위-합계 검정(Wilcoxon rank-sum test)에 의해 상이한 처리 그룹의 종양 체적의 통계학적 비교를 수행하였다.
일 연구(연구 EFF-010)에서, 상기 EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형을 사용하여 AIP-192482 아이소타입 변이체 투여 후 항종양 효능에 미치는 Fc-효과기 기능의 영향을 평가하였다. 모체 항체 AIP-192482는 mIgG2a와 비교하여 Fc-효과기 기능이 약한 Fc-효과기 유능(competent) mIgG2a(AIP-192482-mIgG2a), Fc-효과기 돌연변이 비-N-당화 mIgG2a(AIP-192482-mIgG2a-N297A), 또는 생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 1(mIgG1; AIP-192482-mIgG1) 또는생쥐 면역글로불린 G, 하위클래스 3(mIgG3; AIP-192482-mIgG3)로 발현되었다.
본 연구에서, 10 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a의 투여가 비히클 대조군과 비교하여 유의미한 항종양 효능을 야기하였는데(NAAC 또는 NGRM의 일방적 윌콕슨 순위-합계 검정을 기반으로, p<0.0001), 완전한 종양 퇴행(CR)이 생쥐 20마리 중 15마리에서 관찰되었다(도 56). AIP-192482-mIgG2a-N297A 변이체의 투여 후 유의미한 항종양 효능이 관찰되지 않은 반면, AIP-192482-mIgG1 및 AIP-192482-mIgG3은 어느 정도의 항종양 활성을 보여주었다(NAAC의 윌콕슨 순위-합계 검정을 기반으로, 각각 p<0.001 및 p=0.01). 이들 결과는 Fc-효과기 기능이 EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 키메라, 모체 AIP-192482의 항종양 활성에 연결되어 있고, 그것을 위해 필요함을 나타낸다.
또 다른 연구(연구 EFF-016)에서, 성립된 피하 EMT6 종양(그룹 평균 종양 체적은 156 mm3임)이 있는 생쥐로 이루어진 7개 그룹을 연구 6일차에 그룹당 생쥐 20마리로 이루어진 처리군으로 무작위 추출하였다. 7일차, 10일차, 14일차, 17일차, 21일차, 24일차 및 27일차에, (i) 10 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a,(ii) 5 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a,(iii) 5 mg/kg의 AIP-133645-mIgG2a,(iv) 2.5 mg/kg의 AIP-133645-mIgG2a,(v) 5 mg/kg의 AIP-160470 mIgG2a, 또는 (vi) 2.5 mg/kg의 AIP-160470-mIgG2a를 IP로 생쥐에 투여하였다. 비히클 대조군 동물에게 Dulbecco PBS(DPBS)를 투여하였다.
AIP-192482-mIgG2a, AIP-133645-mIgG2a, 또는 AIP-160470-mIgG2a의 투여가 함수 NAAC 및 NGRM 분석에 의한 비히클 대조군 그룹과 비교하여, 각 실험 용량 수준에서 종양 체적의 유의미한 감소를 야기하였다(도 57). 5 mg/kg의 용량에서, AIP-133645-mIgG2a 및 AIP-160470-mIgG2a 둘 다 AIP-192482-mIgG2a에 비해 유의미하게 더 큰 항종양 효능을 보였다(양쪽 비교를 위한 NAAC 및 NGRM 분석에 의해, p<0.05). 5 mg/kg의 경우, 비히클 대조군 투여와 비교하여 가장 큰 효과 크기(항종양 효과를 나타냄)가 AIP-160470-mIgG2a의 경우에 관찰되었다.
각 용량 수준에서 AIP-192482 mIgG2a, AIP-133645-mIgG2a, 또는 AIP-160470-mIgG2a의 투여가 비히클 투여와 비교하여 유의미한 생존율 혜택을 야기하였고(모든 실험 물품 및 용량 수준에 대해 p<0.001), 중간 생존율이 비히클 대조군 그룹 대비 지연되었다.
모든 mIgG2a 키메라 ATRC-101 변이체가 본 연구에서 항종양 효능을 보여주었는데, 가장 큰 효과 크기는 ATRC-101의 키메라 버전인 AIP-160470-mIgG2a에서 관찰되었다.
연구 EFF-004에서, EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형을 사용하여 20 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a가 단독으로 투여되거나 또는 10 mg/kg의 항-생쥐 PD-1 단클론 항체(클론RMP1-14, BioXCell)와 병용하여 투여된 경우, 종양 체적 및 생존율에 미치는 영향을 평가하였다. 본 연구에서, 20 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a가 단독으로 또는 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 병용으로 투여된 경우, 유의미한 항종양 활성을 보인 반면, 항-생쥐 PD-1 단클론 항체는 단일요법으로 투여된 경우 항종양 효능을 보이지 않았다.
본 연구에서, AIP-192482-mIgG2a의 단독 투여 및 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 AIP-192482-mIgG2a의 병용 투여가 각각 생쥐 16마리 중 11마리에, 그리고 생쥐 15마리 중 13 마리에 CR를 야기하였다. 마지막 치료를 하고 24일 후인 51일차에 CR이 있는 동물에 다시 종양을 유발시켰다(re-challenge). AIP-192482-mIgG2a 단독 투여 또는 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와의 병용 투여 후, CR이 있는 생쥐 24마리 중 20 마리가 종양 재유발 후 여전히 종양이 없이 깨끗했는데, 이는 AIP-192482-mIgG2a가 면역적 기억을 유도할 수 있음을 시사한다.
연구 EFF-020에서, 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 병용 투여의 영향을 추가로 탐구하였다. 성립된 피하 EMT6 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐를 연구 7일차에 그룹당 생쥐 20마리로 이루어진 치료 그룹으로 무작위로 추출하였고, 그룹 평균 종양 체적은 대략 104 mm3이었다. 7일차, 11일차, 14일차, 18일차, 21일차, 25일차, 28일차에, 비히클(DPBS) 또는 AIP-192482-mIgG2a 또는 AIP-160470-mIgG2a를 각각 2가지 용량 수준으로 생쥐에게IP 투여하였다. 또한, 7일차, 11.일차, 14일차, 18일차에, 10 mg/kg의 항-생쥐 PD-1 단클론 항체(클론 RMP1-14, BioX세포) 또는 비히클(DPBS)을 생쥐에게 IP 투여하였다.
본 연구에서, 단일요법 치료 그룹이 비히클 대조군 그룹과 비교하여 종양 성장에 유의미한 감소를 보여주었다(각 비교를 위한 NAAC 및 NGRM 함수 모두의 경우, p<0.01). 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 함께 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 AIP-192482 mIgG2a의 병용 투여가, 상기 비히클 대조군 그룹, 상기 항-생쥐 PD-1 단일요법 그룹, 및 상기 각각의 AIP-192482-mIgG2a 단일요법 그룹과 비교하여, 종양 체적의 유의미한 감소를 야기하였다(각 비교를 위한 NAAC 및 NGRM 함수 분석에 의해, p<0.05)(도 58a). CR의 수가 AIP-192482-mIgG2a 단일요법 그룹에서 0이었다가 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a의 병용 투여 시, 각각 6개 CR 및 4개 CR로 증가하였다.
본 연구에서, 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 2.5 mg/kg 또는 5 mg/kg의 AIP-160470-mIgG2a의 병용 투여가 상기 비히클 대조군 그룹 및 상기 항-생쥐 PD-1 단일요법 그룹과 비교하여, 종양 체적의 유의미한 감소를 야기하였다(각 비교를 위한 NAAC 및 NGRM 함수 분석에 의해, p<0.001; 도 58b). 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 AIP-160470-mIgG2a의 병용 투여, 및 단일요법으로서 AIP-160470-mIgG2a 투여 사이에서, 어떤 용량 수준에서든지, 종양 체적은 유의미하게 다르지 않았다. 하지만, 효과 크기 및 CR 수는 증가하였다.
CT26-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101 변이체의 효능
CT26-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101의 mIgG2a 키메라 변이체의 항종양 효능을 평가하기 위해 2개 연구 EFF-031 및 EFF-039를 수행하였다. 두 연구 모두에서, 1Х106 CT26 생쥐 결장 암종 세포주를 BALB/c 생쥐에게 피하로 접종하였고, 종양이 성립되자 실험 물품 투여를 개시하였다. Atreca, Inc에서 개발한 NAAC 및 NGRM 매개변수의 윌콕슨 순위-합계 검정에 의해, 상이한 치료 그룹의 종양 체적 사이의 통계학적 비교를 수행하였다.
연구 EFF-031에서, CT26-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형을 사용하여, 3주 동안 주 3회 20 mg/kg의 (i) AIP-192482-mIgG2a,(ii) AIP-133645-mIg2a, 또는 (iii) AIP-160470-mIgG2a를 IP 투여했을 때 종양 체적 및 생존율에 미치는 영향을 평가하였다. 본 연구에서, 3개 실험 물품 모두 DPBS를 투여한 비히클 대조군 그룹과 비교하여, 유의미한 항종양 효능 및 생존율 이득을 보여주었다.
연구 EFF-039에서, 연구 9일차에, 성립된 피하 CT26 종양(그룹 평균 종양 체적은 대략 145 mm3임)이 있는 생쥐를 치료 그룹으로 무작위 추출하였다. 9일차, 11일차, 13일차, 15일차, 18일차, 20일차, 22일차, 25일차, 27일차, 및 29일차에 20 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a(생쥐 40마리) 또는 비히클(DPBS; 생쥐 20마리)를 생쥐에게 IP 투여하였다. 비히클 대조군 그룹에서의 종양은 종양 체적의 빠른 성장을 보였다(도 59a). AIP-192482-mIgG2a의 항종양 활성은 비히클 대조군 그룹에서보다 유의미하게 컸다(NAAC의 경우, p=1.21Х10-10 및 NGRM의 경우, p=1.63Х10-11). 비히클 대조군과 비교하여, AIP-192482-mIgG2a 치료 그룹에서 유의미한 생존율 이득이 관찰되었다.
반응의 지속성을 평가하기 위해 AIP-192482-mIgG2a를 투여한 동물을 관찰하였다. 97일차가 되자, AIP-192482-mIgG2a를 투여한 그룹에서 생쥐 40마리 중 21마리가 CR를 보였다(도 59b).
마지막 AIP-192482-mIgG2a 용량을 투여하고 70일 후인 연구 99일차에, CR이 있는 동물의 반대쪽 옆구리에 1Х106 CT26 세포를 접종하였다. 이와 평행하게, 연구 99일차에 대조군으로 항체가 없는, 월령이 일치하는 BALB/c 생쥐 20마리에 1Х106 CT26 세포를 접종하였다. 종양 재유발 시 실험 물품 용량을 투여하지 않았다. CT26 세포를 접종한 미항체 BALB/c 대조군 생쥐는 빠른 종양 성장을 보였다. 대조적으로, AIP-192482-mIgG2a의 이전 투여에 CR로 반응을 보였던 생쥐 21마리는 전부 종양 재유발 후 종양이 없이 깨끗했는데, 이는 AIP-192482-mIgG2a 투여가, AIP-160470-mIgG2a 단일요법과 비교하여, 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 두 용량 수준 중 하나의 AIP-160470-mIgG2a의 병용 투여 후 CT26 동계 생쥐 종양 모형에서 지속적인 항종양 반응 및 면역학적 기억을 생성할 수 있음을 시사하되, AIP-160470-mIgG2a의 용량 2.5 mg/kg에서 CR 4개 내지 CR 10개였고, 5 mg/kg에서 CR 4개 내지 CR 8개였다.
종합해 보면, 이들 데이터는 ATRC-101 변이체의 투여가 CT26-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 항종양 활성을 가진다는 점 및 상기 활성이 PD-1 차단과 병행하여 향상된다는 점을 시사한다.
CT26-BALBc 동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101 변이체의 효능
CT26-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101의 mIgG2a 키메라 변이체의 항종양 효능을 평가하기 위해 2가지 연구 EFF-031 및 EFF-039를 수행하였다. 두 연구에서, BALB/c 생쥐에 피하로 1Х106 CT26 생쥐 결장 암종 세포주를 접종하였고, 종양이 성립되자, 실험 물품 투여를 개시하였다. Atreca, Inc에서 개발한 NAAC 및 NGRM 매개변수의 윌콕슨 순위-합계 검정에 의해, 상이한 치료 그룹의 종양 체적들 사이의 통계학적 비교를 수행하였다.
연구 EFF-031에서, CT26-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형을 사용하여, 3주 동안 주 3회 20 mg/kg의 (i) AIP-192482-mIgG2a,(ii) AIP-133645-mIg2a, 또는 (iii) AIP-160470-mIgG2a를 IP 투여한 것이 종양 체적 및 생존율에 미치는 영향을 평가하였다. 본 연구에서, 3가지 실험 물품은 모두 DPBS를 투여한 비히클 대조군 그룹과 비교하여, 유의미한 항종양 효능 및 생존율 이득을 보였다.
연구 EFF-039에서, 성립된 피하 CT26 종양(그룹 평균 종양 체적은 대략 145 mm3임)이 있는 BALB/c 생쥐를 연구 9일차에 치료 그룹에 무작위로 추출하였다. 9일차, 11일차, 13일차, 15일차, 18일차, 20일차, 22일차, 25일차, 27일차 및 29일차에, 20 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a(생쥐 40마리) 또는 비히클(DPBS; 생쥐 20마리)를 생쥐에게 IP 투여하였다. 비히클 대조군 그룹의 종양은 종양 체적의 빠른 성장을 보였다(도 59a). AIP-192482-mIgG2a의 항종양 활성이 비히클 대조군 그룹에서 보다 유의미하게 컸다(NAAC의 경우, p=1.21Х10-10 및 NGRM의 경우, p=1.63Х10-11). 비히클 대조군과 비교하여, AIP-192482-mIgG2a 치료 그룹에서 유의미한 생존율 이득이 관찰되었다.
반응의 지속성을 평가하기 위해 97일차까지 AIP-192482-mIgG2a를 투여한 동물을 관찰하였다. 97일차에, AIP-192482-mIgG2a를 투여했던 그룹이 생쥐 40마리 중 21마리에서 CR를 보였다(도 59b).
마지막 AIP-192482-mIgG2a 용량을 투여하고 70일 후인 연구 99일차에, CR이 있는 동물의 반대쪽 옆구리에 1Х106 CT26 세포를 접종하였다. 이와 평행하게, 연구 99일차에 대조군으로, 항체가 없는, 월령이 일치하는 BALB/c 생쥐20마리에 1Х106 CT26 세포를 접종하였다. 종양 재유발 시 실험 물품 용량을 투여하지 않았다. CT26 세포를 접종한 무항체 BALB/c 대조군 생쥐는 빠른 종양 성장을 보였다. 대조적으로, AIP-192482-mIgG2a의 사전 투여에 CR로 반응했던 생쥐 21마리는 모두 종양 재유발 후 종양이 없이 깨끗했는데, 이는 AIP-192482-mIgG2a 투여가 CT26-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 지속적인 항종양 반응 및 면역학적 기억을 생성할 수 있음을 시사한다.
E0771 동계 생쥐 종양 모형에서 ATRC-101 변이체 AIP-192482-mIgG2a 단독 및 PD-1 차단과의 병행의 효능
연구 EFF-006에서, AIP-192482-mIgG2a를 단독으로 또는 항-생쥐 PD-1 단클론 항체(clone RMP1~14, BioX세포)와 병용하여 투여할 때, AIP-192482-mIgG2a의 투여가 종양 체적에 미치는 영향을 평가하기 위해 E0771-C57BL/6 동계 생쥐 종양 모형을 사용하였다. E0771 생쥐 방사조직 유방 선암 세포주의 1Х106 세포를 C57BL/6 생쥐에 피하로 접종하였다. 연구 8일차에, 성립된 피하 E0771 종양이 있는 암컷 생쥐로 이루어진 4개 그룹을 그룹당 생쥐 20마리로 이루어진 치료 그룹에 무작위로 추출하였는데, 각 그룹의 평균 종양 체적은 대략 104 mm3이었다. 9일차, 13일차, 16일차, 20일차, 23일차, 27일차 및 30일차에, 20 mg/kg의AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클(DPBS)을 생쥐에게 IP투여하였다. 또한, 9일차, 13일차, 16일차 및 20일차에, 2.5 mg/kg의 항-생쥐 PD-1 단클론 항체 또는 비히클(DPBS)을 생쥐에게 IP 투여하였다. Atreca, Inc에서 개발한 NAAC 및 NGRM 매개변수의 윌콕슨 순위-합계 검정에 의해, 상이한 치료 그룹의 종양 체적들 사이의 통계학적 비교를 수행하였다.
본 연구에서, AIP-192482-mIgG2a 또는 항-생쥐 PD-1 단클론 항체의 단독 투여가 일부 생쥐의 종양 체적의 성장을 지연시켰으나, 비히클 대조군과 비교하여 종양 체적에 유의미한 축소를 야기하지는 않았다(도 60). 비히클 투여(NAAC의 경우, p=0.0176 및 NGRM의 경우, p=0.0007), 항-생쥐 PD-1의 단독 투여(NAAC의 경우, p=0.0455 및 NGRM의 경우, p=0.00194) 및 AIP-192482-mIgG2a의 단독 투여 (NGRM의 경우, p=0.0262)와 비교하여, 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 AIP-192482-mIgG2a의 병용 투여가 종양 체적에 유의미한 축소를 가져왔다.
이와 같은 결과는 E0771-C57BL/6 동계 생쥐 종양 모형에서 항-생쥐 PD-1 단클론 항체와 ATRC-101 변이체의 병용 투여가 각각의 단일요법과 비교하여 항종양 효능을 증가시킴을 시사한다.
EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 AIP-192482-mIgG2a의 항종양 효능에 숙주 T 세포가 미치는 영향
EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형을 사용하여, EMT6-BALB/c 생쥐 동계 종양 모형에서 항종양 활성을 갖는 T 세포의 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a의 항종양 효능에 대한 잠재적 기여를 평가하였다.
연구 TMD04에서, 생쥐 CD8+ T 세포를 고갈시키는 항-생쥐 CD8α 항체의 존재 또는 부재 하에 AIP-192482-mIgG2a의 항종양 효능을 평가하였다. 항종양 효능을 평가하기 위해, EMT6 세포를 BALB/c 생쥐에게 피하로 접종하였다. 일단 종양이 성립되면, 주 2회 (i) T 세포를 고갈시키는 항-생쥐 CD8α 항체 또는 비히클(DPBS) 및 (ii) AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클 대조군(DPBS)을 생쥐에게 투여하였다. 본 연구에서, AIP-192482-mIgG2a의 투여는 항-생쥐 CD8α 고갈 항체의 부재 하에 종양 성장의 유의미한 축소를 가져왔다 (NAAC 및 NGRM 모두의 비교의 경우, p<0.0001; 도 61). 항-생쥐 CD8α 항체가 투여된 경우, AIP-192482-mIgG2의 항종양 효능이 파기되었다.
연구 EMT6-ATRC-e002에서, T 세포가 없는 EMT6 종양이 있는 BALB/c 누드 생쥐(BALB/cnu/nu(CAnN.Cg-Foxn1 nu /Crl))에서 AIP-192482-mIgG2a의 항종양 효능을 평가하였다. EMT6 세포를 BALB/c 누드 생쥐에 피하로 접종하였다. 종양을 접종하고 7일 후부터(그룹 평균 종양 체적은 80 mm3 내지 150 mm3임), 주 3회 (i) 10 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a,(ii) 20 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a 또는 (iii) 비히클 대조군(DPBS)을 생쥐에게 투여하였다. 3개 치료 그룹 모두의 동물은 연구 25일차까지 종양 체적의 빠른 진행을 보였고, AIP-192482-mIgG2a 투여의 종양 체적에 대한 영향이 없었다.
종합해 보면, 두 실험의 데이터는 주로 CD8+ T 세포일 T 세포가 생쥐 모형에서 AIP-192482-mIgG2a의 항종양 활성을 위해 요구됨을 시사한다.
EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서 AIP-192482-mIgG2a가 종양 미세 환경에 미치는 영향
AIP-192482-mIgG2a가 항종양 활성을 가지는 EMT6-BALB/c 동계 생쥐 종양 모형에서, 모체 항체 AIP-192482-mIgG2a의 투여가 TME에 미치는 영향을 평가하였다.
연구 EFF-004의 일부로서, 7일차, 10일차, 14일차, 18일차 및 21일차에 20 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클(DPBS)을 IP 투여한 생쥐에서 수확한 종양에서 면역형광법으로 TME를 평가하였다. AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클의 3 용량을 투여 후, 15일차에 AIP-192482-mIgG2a를 투여한 생쥐의 종양 중 CD8+ T 세포의 비율이 비히클을 투여한 생쥐의 종양에서보다 유의미하게 더 높았다(피셔 최소 유의차 검정에 의해, p<0.05;(도 62)). 이와 유사하게, 15일차에, AIP-192482-mIgG2a를 투여한 생쥐의 종양 중 iNOS(유도가능 산화질소 합성효소) 양성, 친염증성 M1-유극 대식세포의 비율이 비히클을 투여한 생쥐의 종양에서보다 유의미하게 더 높았다(무쌍 t-검정에 의해, p<0.01;(도 62)).
22일차에, AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클의 5회 용량의 투여 후, AIP-192482-mIgG2a를 투여한 생쥐의 종양 중 CD4+FoxP3+ 조절 T 세포(Treg)의 비율이 비히클을 투여했던 생쥐에서 수확한 종양에서 보다 유의미하게 더 낮았다.
한 연구(연구 TMD04)의 일 부분으로서, 주 2회 10 mg/kg의 AIP-192482-mIgG2a 또는 비히클을 성립된 EMT6 종양이 있는 BALB/c 생쥐에 IP 투여하였다. 본 연구에서, AIP-192482-mIgG2a를 투여한 생쥐 대부분은 26일차에 연구 종료 시 안락사시켰고, 비히클 치료 생쥐는 대부분 25일차 내지 27일차에 종양 체적은 ≥ 2000 mm3 에 도달했을 때, 안락사시켰다. 안락사 후 종양을 수확하고 해리시켰고, 수득된 세포 제제를 염색시켜 유세포 분석에 의해 종양 내 림프구 및골수성 하위세트의 존재를 평가하였다.
비히클을 투여한 생쥐의 종양과 비교하여, AIP-192482-mIgG2a를 투여한 생쥐의 종양들 사이의 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 자연살해(NK) 세포, 수지상 세포, Treg, 및 단핵구 골수성-유래 억압제 세포(M-MDSC)의 비율에서 유의미한 증가가 관찰되었다. 반면에, F4/80+ 대식세포 및 과립구 골수성-유래 억압제 세포(G-MDSC) 개체군은 축소되었고, 각각은 비히클을 투여한 생쥐의 종양과 비교하여, AIP-192482-mIgG2a를 투여한 생쥐의 종양에서 10배 이상의 축소를 보였다.
종합해 보면, 조직 표본 상에서 면역형광법에 의해, 그리고 세포 현탁액의 유세포 분석에 의해 확인된 세포 유형은 ATRC-101 표적의 결합이, 친-발암성 및 면역-억제 특성과 주로 연관된 것에서 항-발암성, 친염증성 특성과 좀 더 면밀하게 연관이 있는 것으로,TME에서 림프구 및 골수성 세포 개체군의 비율 및 속성의 변화를 초래함을 시사한다.
부차적 약력학
배열된 세포 발현 스크리닝 시스템 (Retrogenix, Whaley Bridge, High Peak, UK)을 사용하여 ATRC-101의 특이성 및 선택성을 평가하였다. 배열된 세포 발현 스크리닝 시스템이 특이성 평가 및 표적 식별을 위해 사용된 바 있다. 인간 IgG1(AIP-192482-hIgG1)로 발현된, 본 연구에서 평가된 모체 항체 AIP-192482는 사용된 HEK293 세포에 배경 결합을 보이지 않았다.
각각 3559 전장 인간 혈장 막 단백질 중 하나를 발현하는 배열된 고정 HEK293 세포 상에서 2 μg/mL의 농도의 AIP-192482-hIgG1을 스크리닝하였다. 원발성 스크린 뿐만 아니라 확인/특이성 스크린에서 이중 어레이를 탐색하였다. 발현된 단백질 중 어느 것에 대한 AIP-192482-hIgG1 의 특이적 결합이 관찰되지 않았다. 상기 결과는 ATRC-101이 실험한 라이브러리를 구성하는 3559 인간 혈장 막 단백질 중 어느 하나에 특이적으로 또는 선택적으로 결합되지 않음을 시사한다.
안전성 약리학
ATRC-101는 암 환자를 치료하기 위한 선택적 기전을 가진 단클론 항체이고, 심혈관 효과를 일으킬 것으로 기대되는 약물 또는 화학적 클래스에 속하지 않는다. ICH 가이드라인 S6(R1), S7A, 및 S9에 상세히 기술된 바와 같이, 항-암 약제학을 위한 단클론 항체와 같이, 구체적인 수용체 표적화를 달성하는 생화학기술-유래 생성물의 경우, 구체적인 안전성 약리학 연구가 요구되지 않는다.
추가적으로, 생쥐 및 필리핀 원숭이는 정상적인 조직에서 ATRC-101 표적 발현이 전혀 없거나 또는 아주 낮기 때문에, 안전성 약리학 또는독성학 연구에 적합한 종이 아니다. 그럼에도 불구하고, 필리핀 원숭이를 대상으로 4주 탐험적 정맥내 독성 연구를 수행하였으나, ATRC-101의 용량이 ≤ 100 mg/kg이었을 때(AUC의 범위가 185000 내지 186000 hr·μg/mL였음) 비-표적 효과는 관찰되지 않았다(일반적인 임상적 관찰, 임상 병리학, 사이토카인, 총체적 평가 및 현미경 평가에 의해 평가됨). EMT6-BALB/c 동계 종양 모형에서 ATRC-101 및 MFC-042의 용량 수준이 ≤ 30 mg/kg일 때(종양이 있는 생쥐에서 각각 최고 혈청 농도가 295 μg/mL 및 290 μg/mL임), 표적-관련 부작용도 관찰되지 않았다(일반적인 임상적 관찰, 임상 병리학, 사이토카인, 총체적 및 현미경 평가에 의해 평가됨).
면역침강법 및 질량 분광법 데이터를 기반으로, ATRC-101은 인간 폴리아데닐레이트-결합 단백질 패밀리 구성원(들) 및 폴리(A) RNA를 함유한 복합체인 표적을 인식한다. ATRC-101은 체외 전사된 폴리(A) RNA 및 (i) 재조합 인간/인간 이외 영장류 PABPC-1 또는 (ii) 재조합 생쥐 PABPC-1을 함유한 체외 재구성된 복합체에 나노몰 농도의 친화도로 결합된다.
PABPC-1 및 폴리(A) RNA가 정상적인 세포에 널리 존재하는 반면, 상기 ATRC-101 표적은 종양과 연관된 것으로 보인다. ATRC-101 표적에 대한 종양-선택적 결합이, 종양 코어는 양성이지만 인접 조직은 양성이 아닌 다양한 인간 종양 유형, 예컨대 NSCLC, 유방암, CRC, 난소암 및 흑색종에서 관찰되었다. 이와 유사하게, ATRC-101의 표적은 생쥐 EMT6 종양 코어에서 검출되지만, 인접 조직에서는 검출되지 않았다. 종양 코어에서 추출된 생쥐 EMT6 종양 세포에 결합은 이들 세포가 체외에서 배양될 경우, 시간이 경과하면서 상실된다. 게다가, 인간 종양 코어 중 ATRC-101 표적에 결합은 상기 복합체의 RNase-민감 성분에 의존하는 것으로 밝혀진 바 있다.
정상적인 인간 조직, 정상적인 필리핀 원숭이 조직 및 가장 정상적인 생쥐 조직에서, 약리학적 평가는 어떤 명확한 ATRC-101 표적 결합을 드러내지 않았다. 정상적인 인간 조직에서의 GLP 조직 교차-반응성 연구에서, ATRC-101으로의 염색이 일부 인간 조직에서 관찰되었다. 하지만, 사실상 검출된 염색 모두는 본질적으로 세포질이었고, 단 하나의 예외는 인간 신장의 원위 관 상피 세포에서 주목된 흔치 않은 희박한 염색이었다. 이와 같은 결과는 독성학적으로 의미가 있다고 여겨지지 않는다.
전반적으로, 약리학 및 독성학 평가는 ATRC-101의 표적은 종양과 관련이 있으며, 세포-표면 국소화가 체내 종양 성장의 맥락에 의존함을 시사한다. ATRC-101 표적의 종양 연관성 및 ATRC-101의 선택성의 근거가 여전히 연구 중이다.
ATRC-101 및 키메라 ATRC-101 변이체가 EMT6, CT26, 및 E0771 동계 생쥐 종양 모형에서 항종양 활성을 보였고, 독성의 징후가 전혀 없었다. ATRC-101 변이체는 PD-1 차단과 병용할 때 항종양 활성의 증가를 보였다. ATRC-101 변이체의 항종양 활성은 Fc 효과기 기능 및 숙주 T 세포의 존재에 의존하고, TME에서의 항-발암성, 친염증성 변화와 연관이 있다. ATRC-101은 ADCC 또는 CDC 기전을 통해 작용하는 것으로 보이지 않는다. ATRC-101은 체외에서 인간 PBMC에 결합하지 않고, PBMC 및 전혈 체외 검정에서 사이토카인 방출을 유발하는 것으로 보이지 않는다.
이와 같은 체내 및 체외 관찰을 기반으로, 상기 임상 후보 ATRC-101은, 부분적으로, (a) 종양 미세 환경의 조성이 좀 더 항-발암성 및 친염증성이 되도록 변경하고, (b) 효과기 CD8+ T 세포를 모집하여 종양을 공격하는 적응적(adaptive) 면역 반응을 유도함으로써, 종양 성장 억제 및 퇴행을 유발하는 것으로 제안된다.
인간 암종 및 흑색종에서의 종양-선택적 결합 및 생쥐 모형에서의 항종양 활성을 기반으로, 진전된 고체 종양의 치료를 위해 환자에게 투여하기 위해 ATRC-101이 선택된다.
실시예 14. 독성학
상기 ATRC-101의 비임상 안전성 연구는 각각 잠재적 표적-관련 독성 및 비-표적(off-target) 독성을 다루기 위해 인간 세포 및 조직을 활용한 ATRC-101의 체외 평가 및 잠재적 표적 관련 독성을 평가하기 위한 생쥐 질병 모형에서 및 필리핀 원숭이에서의 체내 동물 연구로 이루어졌다. 이와 같은 비 임상 안전성 전략은 ICH S9 뿐만 아니라 ICH S6(R1)에 상세히 기술된 권고사항와 일치하고, ATRC-101의 안전성 프로파일을 평가하기 위해 적절하다고 여겨진다. 상기 독성학적 평가의 범위는 암 치료를 위해 제안된 임상 용도를 뒷받침하기에 적절하였다.
ATRC-101의 독성학적 평가의 범위는 허용 가능한 안전성 프로파일을 입증하였고, 암 환자의 경우 인간 우선(first-in-human) 투여를 뒷받침한다. 제안된 인간 시작 용량은 0.3 mg/kg으로, EMT6 동계 유방암 연구에서의 NOAEL(30　mg/kg; 인간 등가 용량(HED) 2.4 mg/kg)보다 8배 낮고, 임상 시작 용량으로서 충분한 안전성 여유를 제공할 것으로 예상된다.
GLP 규제를 준수하여 인간 조직 교차-반응성 연구를 수행하였다. 양호한 과학적 관행을 사용하고 실험 시설 및 적용 부위의 적용가능 표준 작업 절차(SOP)를 준수하는 국제 의약품규제 조화위원회(ICH) 지침에 따라 비-GLP 연구를 수행하였다.
단일 용량 독성
단일 용량 독성 연구를 수행하지 않았다. 하지만, 4주 관찰 기간에 필리핀 원숭이를 대상으로, 단일 용량 IV 볼루스 약물동태(PK) 및 내약성(tolerability) 연구를 수행하였다. 본 연구에서, ATRC-101의 투여가 최대 30 mg/kg의 용량 수준에서 필리핀 원숭이에게 잘 받아들여졌다.
반복 용량 독성
ATRC-101 표적은 정상적인 동물 조직에서 전혀 발현되지 않거나 또는 아주 적게 발현되는 종양과 관련된다는 점을 고려하여, ATRC-101의 잠재적 표적 관련 독성을 반복 용량 EMT6-BALB/c 동계 유방암 모형에서 평가하였다. 게다가, ATRC-101의 잠재적 비-표적 관련 독성을 평가하기 위해 필리핀 원숭이를 대상으로 비-GLP 반복 용량 독성 연구를 수행하였다.
동계 EMT6 유방암 모형에서 ATRC-101 및 MFC-042의 임상전 효능 및 안전성 평가(연구 ATRC-101.PD.18.01 및 ATRC-101.PD.18.02)
ATRC-101 및 MFC-042(ATRC-101와 동일한 인간 Fv 영역을 가지고 있지만, 생쥐 IgG2a Fc 영역과 함께 발현됨)의 잠재적 표적-관련 독성을 평가하기 위해 생쥐 EMT6-BALB/c 동계 유방암 모형에서 본 임상전 효능 및 안전성 평가 연구에 안전성 매개변수를 통합시켰다. 본 연구는 동시에 수행된 두 부분으로 구성되었다: MFC-042의 평가(A 부분; ATRC-101.PD.18.01) 및 ATRC-101의 평가(B 부분; ATRC-101.PD.18.02).
본 연구의 A 부분의 경우, 1일차, 4일차, 8일차, 11일차 및 15일차에, 성립된 피하 EMT6 종양(그룹 평균 종양 체적(MTVs) = 112 내지 113 mm3)이 있는 암컷 BALB/c 생쥐(그룹당 15마리)로 이루어진 7개 그룹에 0(비히클), 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 또는 30 mg/kg의 MFC-042를 IP 주사로 투여하였다. 종양이 없는(무접종) 생쥐(그룹당 15마리)로 이루어진 두 그룹은 동일한 용량 요법으로 비히클 또는 30 mg/kg의 MFC-042를 투여하였다. 16일차에 부검을 위해 동물을 안락사시켰다.
본 연구의 B 부분의 경우, 1일차, 4일차, 8일차, 11일차 및 15일차에, 성립된 피하 EMT6 종양(그룹 MTV = 108 mm3)이 있는 암컷 BALB/c 생쥐(그룹당 15마리)로 이루어진 4개 그룹에 0(비히클), 3, 10, 또는 30 mg/kg의 ATRC-101을 IP 주사로 투여하였다. 무접종 생쥐(그룹당 15마리)로 이루어진 2개 그룹은 동일한 용량 요법으로 비히클 또는 30　mg/kg의 ATRC-101을 투여하였다. 16일차에 부검을 위해 동물을 안락사시켰다.
본 연구에서 평가된 매개변수에는 사망률/빈사율(moribundity), 임상적 징후, 체중, 전반적 효능 평가, 임상 병리학(혈액학 및 임상 화학), 혈청 실험 물품 농도, 혈청 사이토카인 분석, 총 인체해부 발견, 장기 무게, 및 현미경 검사(종양이 있는 동물의 종양 조직 뿐만 아니라, 두뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 비장, 위장, 및 림프절)가 포함되었다.
종양이 있는 생쥐를 대상으로 ≥ 10 mg/kg의 ATRC-101 또는 ≥ 3 mg/kg의 MFC-042의 반복 투여가 EMT6-BALB/c 동계 유선 종양의 성장을 유의미하게 억제하였다. 이들 그룹에서, 종양 성장 억제는, 종종 종양 퇴행의 증거와 함께, 잠재적 치료 활성을 임계점을 충족시키거나 초과하였다.
본 연구에서 ATRC-101 또는 MFC-042-관련 사망은 없었다. ATRC-101 또는 MFC-042와 관련하여 체중에 미치는 부정적 임상 관찰 또는 효과가 없었다. 혈액학 및 임상 화학 매개변수에서 독성학적으로 유의미한 영향도 주목되지 않았다. 16일차에 안락사시킨 생쥐에서 총체적인 병리학적 관찰이나 주목할 만한 장기 무게의 변화가 없었다.
ATRC-101 및 MFC-042의 투여 후 주목된 사이토카인 수치 및 동향은 생쥐 종양 모형에 인간 단백질을 투여했을 때 예상되는 반응 내에 있었고, 실험 물품의 항종양 활성과 연관되었기 때문에, 부작용으로 여겨지지 않았다.
현미경으로 관찰할 때, 부검 시 수집한 종양 덩어리는 줄기와 다발로 배열된 신생 세포들로 이루어졌다. 전반적으로, 종양 덩어리는 EMT6 종양 세포를 접종한 모든 생쥐에서 관찰되었다. 최종 안락사를 실시했을 때, ATRC-101 또는 MFC-042와 관련하여 현미경으로 관찰되는 부정적 결과는 없었다.
ATRC-101를 0, 1, 10, 및 30　mg/kg의 용량 수준으로 그리고 MFC-042를 0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 및 30　mg/kg의 용량 수준으로, 무접종 및 EMT6 동계 유방암 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐에 반복 용량 IP 투여를 했을 때, 이것은 잘 받아들여졌고, 독성학적으로 유의미한 효과가 발견되지 않았다. 이들 안전성 평가 결과를 근거로, 무접종 및 EMT6 동계 유방암 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐에서 ATRC-101 및 MFC-042에 대한 NOAEL은 30 mg/kg으로 간주되었다. 이와 같은 용량 수준에서, ATRC-101의 최고 혈청 농도는 종양이 있는 생쥐 및 무접종 생쥐에서 각각 295 μg/mL 및 281 μg/mL이었고; MFC-042의 최고 혈청 농도는 종양이 있는 생쥐 및 무접종 생쥐에서 각각 367　μg/mL 및 533　μg/mL이었다.
필리핀 원숭이에서 ATRC-101로 4주 용량 범위-찾기 독성학 연구(ATRC-101.TX.18.01)
본 연구의 목적은 4주 동안 주 1회(1일차, 8일차, 15일차 및 22일차) 필리핀 원숭이에게 IV 주입(지속 시간 30분)으로 투여했을 때 ATRC-101의 잠재적 비-표적 관련 독성 및 독성동태학(TK)을 결정하는 것이었다. 본 연구에서, 무접종 원숭이 8마리를 (그룹 및 성별당 1마리) 4개 그룹에 무작위로 배정하였다. 4주 동안 주 1회 (총 4회 용량) 30분 IV 주입을 통해 0(비히클), 10, 30, 또는 100 mg/kg의 ATRC-101을 동물에 투여하였다. 용량 부피는 5 mL/kg였다.
본 연구에서 하기 매개변수를 평가하였다: 사망률/빈사율(moribundity), 임상적 징후, 양질의 음식 소비, 체중, 임상 병리학(혈액학, 임상 화학, 및 소변 검사), 사이토카인, TK 매개변수, 장기 무게, 육안 및 현미경 검사(20개 장기/조직, 예컨대 두뇌, 심장, 폐, 간, 신장, 및 췌장).
TK 평가에서, C최대는 일반적으로 주입을 시작하고 0.75시간 후(T최대) (주입이 종료되고 0.25시간 후)에 관찰되었다. T최대 이후 비교적 지속적인 농도가 관찰되었기 때문에, 모든 동물에 대해 최종 소실기(terminal elimination phase)가 규명되지 않았다. 전신 노출은 실험 범위 내에서 용량에 따라 증가하였다. 그룹 및 성별 당 1마리였지만, 상기 증가는 대략적으로 용량에 비례한 것으로 보였다. 노출에서 주목할 만한 성별 관련 차이는 없었다. 반복된 투여 후, 22일차에 전신 노출이 일반적으로 1일차와 비교하여 더 높았고, 개별 축적 비율은 1.64 내지 2.17의 범위였다.
4주 동안 필리핀 원숭이에게 주 1회 0, 10, 30, 또는 100 mg/kg/주의 용량으로 ATRC-101를 정맥내 투여한 것은 잘 받아들여졌다. 최종 부검(29일차)까지 모든 동물이 생존하였다. 임상적 징후, 양질의 음식 소비, 체중, 임상 병리학 매개변수, 또는 대부분의 사이토카인에 ATRC-101과 관련된 변화가 없었다. ATRC-101과 관련된 총체적 병리학 결과, 명확한 장기 무게 결과 또는 현미경 관찰 결과가 없었다.
필리핀 원숭이를 대상으로, 4주 동안 주 1회 IV 주입을 통한 ATRC-101의 투여는 투여된 하기의 모든 용량 수준에서 잘 받아들여졌다: 10, 30, 및 100 mg/kg/주. 22일차에, NOAEL은 100 mg/kg/주인 것으로 간주되었고, 수컷의 경우 관련 C최대 값은 2410　μg/mL이고 암컷의 경우 2690　μg/mL이었으며, 수컷의 경우 AUC0-t 값은 185000　μg·hr/mL이고 암컷의 경우 186000　μg·hr/mL이었다.
국부 내성
필리핀 원숭이를 대상으로 비-GLP 4주 반복 용량 독성 연구에서 ATRC-101의 국부 내성을 평가하였다(ATRC-101.TX.18.01). ATRC-101 농도가 20　mg/mL인 상태에서 최대 100 mg/kg의 용량으로 반복 투여(IV, 주 1회, 총 4회 용량) 후 ATRC-101 주입 부위에 피부 자극 또는 국부 내성 문제의 임상적 증거가 없었다.
기타 독성 연구
정상적인 인간 조직에서 ATRC-101의 조직 교차-반응성 연구(ATRC-101.TX.19.01)
34개의 정상적인 인간 조직(조직당 기증자 3개)의 포괄적 패널에서 유래된 동결 박편으로 ATRC-101(2 및 10 μg/mL)의 잠재적 교차-반응성을 평가하기 위해 정상적인 인간 조직에서 GLP 조직 교차-반응성 연구를 수행하였다.
ATRC-101은 두 가지 농도에서 인간 유선 종양 016327T2 중 흔치 않은 양성 대조군 신생 세포의 약함부터 강함까지의 세포질 및 세포질 과립 염색을 생산하였다. ATRC-101은 두 가지 염색 농도 중 어디에서도 인간 유선 종양 016327T2 중 음성 대조군 기질 섬유아세포와 특이적으로 반응하지 않았다. 상기 대조군 물품, 인간 IgG1은 양성 또는 음성 대조군 조직 요소 중 어떤 것과도 특이적으로 반응하지 않았다. 검정 대조군 슬라이드의 염색도 없었다. 양성 대조군 물질을 이용한 모든 염색 시행에서 ATRC-101의 특이적 반응 및 음성 대조군 물질과의 특이적 반응성의 부족은, 대조군 물품의 반응성 부족과 마찬가지로, 상기 검정이 민감하고, 특이적은며, 재현가능했음을 나타내었다.
ATRC-101로의 막 및 세포질 염색이 신장의 관 상피에서 관찰되었다(약함~강함, 흔치 않음). 세포질 염색이 나팔관(점막), 췌장(관, 샘꽈리), 침샘(샘꽈리), 갑상선 (모낭, 부여포성 세포), 및 자궁(자궁내막)의 상피(약함~강함, 가변적으로 자주); 소장의 단핵 세포(약함-보통, 흔치 않음); 유방의 근육 상피(약함~보종, 진귀한); 췌장의 췌도 세포(약함~보통, 매우 흔치 않음); 두뇌(소뇌, 대뇌)및 척수의 뉴런(약함~강렬함, 진귀한); 눈의 외부망상층의 망막 세포(약함~강함, 가끔); 방광, 유방, 눈, 위장관(식도, 소장[신경절 세포]), 피부, 척수 (척수신경뿌리), 가로무늬근(골격)의 말초신경과 연관된 세포/과정(약함~강함, 아주 진귀한); 뇌하수체 신경하수체의 뇌하수체 세포(약함~보통, 자주)에서 주목되었다. 인간 두뇌(소뇌, 대뇌)의 신경망 염색(약함~보통, 자주)의 세포 내 국소화가 광 현미경의 해상도에서 확인될 수 없었다.
요약하면, ATRC-101로의 염색이 일부 인간 조직에서 관찰되었다. 하지만, 사실상 ATRC-101로의 염색은 모두 본질적으로 세포질에서 이루어졌고, 조직 교차-반응성 연구에서 세포질 자리에 대한 단클론 항체 결합은 항체 약물이 체내에서 세포질 구획에 접속하는 능력이 제한적이기 때문에 일반적으로 독성학적 유의성이 거의 없는 것으로 간주된다(Hall 외, 2008; Leach 외, 2010). ATRC-101로의 막 염색은 인간 신장의 흔치 않은 관 상피 세포(세포의1~5%)에 국한되었다. 따라서, 이 염색은 독성학적으로 유의미하리라고 기대되지 않는다. 인간 두뇌의 신경망 염색의 세포내 국소화과 광 현미경의 해상도에서 식별될 수 없었으나; 하지만, 이 염색은 이 조직 요소가 혈액-두뇌 막에 의해 보호되기 때문에 독성학적으로 유의미하리라고 기대되지 않는다.
비-임상 독성학 결과
ATRC-101이 폴리아데닐레이트-결합 단백질 패밀리 구성원 및 폴리(A) RNA를 함유한 복합체의 종양 관련 버전에 결합된다. 이 항체는 체외 인간 PBMC 결합 및 사이토카인 방출 연구 결가를 바탕으로, 인간에서 사이토카인 방출을 촉발할 위험이 적은 것으로 여겨진다. ATRC-101의 독성 프로파일을 수립하기 위해, 포괄적인 비-임상 독성 연구를 수행하였다.
동계 EMT6-BALB/c 유방암 생쥐 모형의 임상전 효능 및 안전성 연구에서, ATRC-101의 잠재적 표적-관련 독성을 평가하였다. 본 연구에서, 무접종 및 EMT6-BALB/c 동계 유방암 종양이 있는 생쥐에게 ATRC-101를 0, 1, 10 및 30 mg/kg의 용량 수준으로 또는 MFC-042(생쥐 IgG2a Fc 영역 상에 ATRC-101과 동일한 인간 Fv 영역)를 0, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30　mg/kg의 용량 수준으로 투여하자, 잘 받아들여졌고, 독성학적으로 유의미한 효과는 관찰되지 않았다. 무접종 및 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐에서 ATRC-101 및 MFC-042에 대한 NOAEL은 30　mg/kg인 것으로 여겨졌다. 이 용량 수준에서, 종양이 있는 생쥐 및 무접종 생쥐 각각에서 ATRC-101의 최고 혈청 농도는 295　μg/mL 및 281　μg/mL이었고; 종양이 있는 생쥐 및 무접종 생쥐 각각에서 MFC-042의 최고 혈청 농도는 367 μg/mL 및 533　μg/mL였다.
필리핀 원숭이를 대상으로 4주 반복 용량 독성 연구에서 ATRC-101의 잠재적 비-표적-관련 독성을 평가하였다. 필리핀 원숭이를 대상으로, 4주 동안 주1회 하기 용량 수준의 ATRC-101를 IV 주입으로 투여했을 때, 모두 잘 받아들여졌다: 10, 30, 및 100 mg/kg/주. 22일차에, NOAEL은 100 mg/kg/주로 여겨졌고, 수컷의 경우 C최대 값이 2410　μg/mL이었고 암컷의 경우 2690　μg/mL이었으며, 수컷의 경우 AUC0-t 값이 185000　μg·hr/mL/mL이었고 암컷의 경우 186000　μg·hr/mL이었다.
정상적인 인간 조직의 GLP 조직 교차-반응성 연구에서, ATRC-101로의 염색이 일부 인간 조직에서 관찰되었다. 하지만, 사실상 상기 염색의 전부가 본질적으로 세포질에서 이루어졌으며, ATRC-101이 교차 세포 막을 넘어가거나 또는 세포질의 성분과 직접적으로 상호작용할 가능성이 적기 때문에, 상기 염색은 독성적 우려가 아니다. ATRC-101로의 막 관련 염색은 인간 신장의 흔치 않은 관 상피 세포(세포 중 1~5%)에 국한되었다. 흔치 않은 염색 빈도를 감안할 때, 이 염색은 독성학적으로 유의미하리라고 기대되지 않는다. 더 나아가, ATRC-101은 (i) ADCC 또는 CDC 중 하나를 매개하는 것으로 보이지 않고,(ii) ATRC-101의 표적에 대한 결합은 임의의 신호 변환 경로를 촉발하거나 또는 파기하는 것으로 밝혀지지 않았으며,(iii) 모든 잠재적 신장 독성이 제안된 임상 실험에서 소변 검사 및 임상 화학에 의해 모니터링될 것이다. 종합해 보면, 체외 조직 교차-반응성 연구에서 흔치 않은 관 상피 세포 상에서 관찰된 막 염색은 환자 안전성에 낮은 위험으로 여겨진다.
전체적으로, 비-임상 독성학 연구의 결과는 ATRC-101의 허용가능한 안전성 프로파일을 입증하고, 암 환자의 임상 연구로의 진행을 뒷받침한다.
인간 용량 근거
인간 시작 용량을 0.3 mg/kg으로 선택하는 과학적 근거는 입수가능한 문헌 뿐만 아니라, 모든 사용가능한 ATRC-101 비-임상 약리학, PK 및 독성학 데이터의 통합적 평가를 토대로 한다. 0.3 mg/kg이라는 제안된 인간 시작 용량에서, ATRC-101 인간 용량 시뮬레이션을 토대로, C최대 가 대략 7.81 μg/mL으로 예상되고, AUC0-672시간이 53.1　day·μg/mL으로 예상된다.
제안된 0.3 mg/kg 시작 용량은 EMT6 유방암 종양이 있는 암컷 BALB/c 생쥐에서의 반복 용량 임상전 효능 및 안전성 연구에서 결정된 30 mg/kg이라는 NOAEL 용량에서 실질적인 안전성 여유를 제공한다. 상기 인간 시작 용량 0.3 mg/kg은 NOAEL(생쥐의 경우 30 mg/kg = 인간 등가 용량 2.44 mg/kg)의 1/8이다. 이것은 제안된 시작 용량인 0.3　mg/kg에서 인간에게 기대되는 C최대(7.81　μg/mL)에 대략 47배의 안전성 여유를 제공한다.
실시예 15. 약동학
단일 용량 PK 연구에서, 무접종 필리핀 원숭이 6마리(수컷 3마리 및 암컷 3마리)를 3개 용량 그룹에 무작위로 배정하고, 정맥내(IV) 볼루스 주사를 통해 1, 10, 또는 30 mg/kg의 ATRC-101을 투여하였다. ATRC-101의 투여 후 28일 동안 동물을 관찰하였다. 상이한 시점에 혈청 샘플을 수집하고, ATRC-101 농도를 결정하기 위해 효소-연결 면역흡착 검정(ELISA)법으로 분석하였다.
단일 IV 투여 후, 최대 혈청 농도(C최대)는 투여하고 0.083 내지 1시간 사이에 관찰되었으나, 예외적으로 1 mg/kg에서 암컷은 투여하고 8시간 후에 관찰되었다. 반감기(T1/2)는 177 내지 225 시간의 범위에 있었다. 겉보기 제거율(CL) 및 겉보기 분포 부피(Vd)는 각각 0.159 내지 0.436　mL/hr/kg 및 51.4 내지 및 117 mL/kg의 범위에 속했다. 실험의 범위 내에서 전신 노출은 용량에 따라 증가하였다. 상기 증가는 대략적으로 용량에 비례하였으나, 예외적으로 1 내지 및 10 mg/kg의 암컷에서는 상기 증가가 용량 비례적인 것보다 적었다. 암컷 노출이 수컷과 비교하여 2배 더 높았던 1 mg/kg에서 노출에 주목할 만한 성별-관련 차이가 없었다.
필리핀 원숭이를 대상으로 한 4주 반복 용량 IV 독성 연구에서 ATRC-101의 독성동태학(TK) 프로파일을 평가하였다. 무접종 동물 8마리(수컷 4마리 및 암컷4마리)에 총 4회 용량으로 주1회 0, 10, 30, 또는 100 mg/kg의 ATRC-101를 IV 주입(30분)으로 투여하였다. 상이한 시점에 혈청 샘플을 수집하여, ELISA법으로 분석하였다. 주입을 시작(SOI)하고 0.75시간 후에 일반적으로 최대 혈청 농도가 관찰되었다. C최대(T최대)의 시간 후에 관찰된 농도가 비교적 지속적이었기 때문에 모든 동물에 대한 최종 소실기는 규명하지 않았다. 실험 범위 내에서 전신 노출은 용량에 따라 증가하였고, 상기 증가는 대략 용량 비례적이었다. 노출에 주목할 만한 성별-관련차이가 없었다. 반복 투여 후, 22일차에 전신 노출이 일반적으로 1일차보다 더 높았고, 개별 축적 비율은 1.64 내지 2.17의 범위 내에 있었다.
BALB/c 생쥐 혈청에서 ATRC-101 농도를 측정하기 위한 LC-MS/MS법(ATRC-101.PD.18.02)
액체 크로마토그래피-탠덤 질량분석법(LC~MS/MS)법을 사용하여, BALB/c 생쥐 혈청에서 ATRC-101 농도를 결정하였다. 상기 방법에서, ATRC-101의 농도를 결정하기 위해 ATRC-101에서 소화된 특징적 펩타이드인 PEP-1을 측정하였다 (PEP-1의 농도는 ATRC-101의 농도와 동등하다). 본 검정에서, 표준 품질 대조군(QC) 샘플 또는 연구 샘플의 각 10　μL 분취를 작동 내부 표준 용액 25　μL(물 중 25 μg/mL), 물15 μL 및 SMART Digestion 완충용액(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) 150　μL와 혼합하였다. 상기 샘플을 간단히 원심분리하고, 생성된 상청액의 200 μL 분취액을 SMART 소화 마이크로실험관에 옮겼다. 상기 샘플을 와류하고 2시간 동안 흔들면서 65℃에서 배양하였다. 반응 혼합물 200　μL 분취액을 20% 아황산수소나트륨 5 μL와 혼합하였다. 상기 반응을 순수한 포름산5 μL로 급냉시켰다. 샘플을 와류시키고 원심분리하였다. 생성된 상청액 중 150 μL 분취액을 깨끗한 96-웰 저-결합 플레이트로 옮겼다. 분석을 위해 분취액을 LC-MS/MS 시스템 상에 주입하였다. 액체 크로마토그래피 시스템은 0.600　mL/분의 유속으로 물/포름산 (100/0.5, v/v)과 아세톤니트릴/포름산(100/0.5,　v/v)으로 이루어진 구배 흐름을 가진 Phenomenex XB-C18 컬럼, 1.0 x 50 mm(2.7　μm 입도)를 사용하였다. 양이온 모드에서 작동되는 ESI(TurboIonSpray®) 이온화 공급원이 장착된 Waters Xevo TQ-S　삼중 4극 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 특징적인 펩타이드 및 내부 표준을 검출하였다. 이 방법은 10-μL BALB/c 생쥐 혈청 분취액에서 ATRC-101에 대한 2 내지 250　μg/mL의 명목 농도 범위 내에서의 정량화에 적용가능하였다.
필리핀 원숭이 혈청에서 ATRC-101 농도를 측정하기 위한 ELISA 법 (ATRC-101.PK.18.01)
ELISA 법을 사용하여 필리핀 원숭이 혈청에서 ATRC-101 농도를 결정하였다. 본 검정은 정량적 면역검정 기법을 이용하였다. 간략히, 미량정량판(microtiter plates)을 양 항-인간 IgG로 코팅하여 ATRC-101을 포획하였다. 순수한 필리핀 원숭이 혈청에서, 10 및 800 ng/mL에서의 고정 지점을 비롯하여, 800, 400, 300, 200, 150, 100, 75, 50, 30, 20, 10　ng/mL의 농도에서의 인간 항체, ATRC-101를 사용하여 제조된 범위 내의 11개 표준에서 생성된 표준 곡선을 사용하여 상기 검정을 보정하였다. 순수한 필리핀 원숭이 혈청 중 ATRC-101의 농도 250, 175, 및 40 ng/mL에서, 혈청 중 QC 샘플을 제조하였다. Watson LIMS, version 7.3.0.01을 사용하여, 미세판 판독기에서의 데이터 회귀를 수행하였다. 4-매개변수 모형을 사용하여 1/y2이라는 가중치 함수로 S자 보정 곡선을 맞추었다. 표준, QC 샘플 및 연구 샘플을 5배의 최소 필요 희석액으로 분석하였고, 순수한 원숭이 혈청에서 샘플 농도(μg/mL)를 결정하였다. QC 샘플의 일 세트를 표준, 실험 샘플 및 및 블랭크의 제조 전후에 준비하였다. 겨자무과 산화효소에 접합된 염소 항-인간 IgG(중쇄 및 경쇄)로 ATRC-101의 검출을 달성하였다. 테트라메틸벤지딘을 색변화 기질로 사용하였다. 본 발명의 정량화의 범위는 20~400 ng/Ml이었다.
필리핀 원숭이를 대상으로 한 단일 용량 IV 볼루스 PK 연구 및 반복 용량 IV 주입 독성 연구에서 ATRC-101의 흡수를 규명하였다. ATRC-101의 원숭이 혈청 농도는 ELISA법에 의해 결정되었다.
단일 용량 약물동태 연구에서, 무접종 필리핀 원숭이 6마리(수컷 3마리 및 암컷 3마리)를 3개 용량 그룹에 무작위로 배정하여, IV 볼루스 주사를 통해 1, 10, 또는 30 mg/kg의 ATRC-101을 투여하였다. T최대는 일반적으로 투여하고 0.083 내지 1시간 후에 관찰되었다. T1/2은 177 내지 225시간의 범위 내에 있었다. CL 및 Vd는 각각 0.15 내지 0.436 mL/hr/kg 및 51.4 내지 117　mL/kg의 범위 내에 있었다. ATRC-101에 대한 전신 노출이 실험 범위 내에서 용량에 따라 증가했는데, 상기 증가는 대략적으로 용량 비례적이었다.
필리핀 원숭이를 대상으로 한 4주 반복 용량 IV 독성동태학 연구에서, 무접종 동물 8마리(수컷 4마리 및 암컷 4마리)를 4개 용량 그룹에 무작위로 배정하였고, 총 4회 용량으로 0, 10, 30, 또는 100 mg/kg의 ATRC-101 를 주 1회IV 주입(30분)으로 투여하였다. T최대는 일반적으로 SOI 후 0.75 시간에 관찰되었다. T최대 후 관찰된 농도가 비교적 지속되었기 때문에 모든 동물에 대한 최종 소실기가 규명되지 않았다. 전신 노출은 실험 범위 내에서 용량에 따라 증가하였고, 상기 증가는 대략적으로 용량 비례적이었다. 노출에 주목할 만한 성별 관련 차이가 없었다. 반복 투여 후, 22일차에 전신 노출은 일반적으로 1일차와 비교하여 더 높았고, 개별 축적 비율은 1.64 내지 2.17의 범위 내에 있었다.
4주 관찰 기간에 필리핀 원숭이에서 ATRC-101의 단일 용량 정맥내 볼루스 약물동태 연구 (ATRC-101.PK.18.01)
본 연구의 목적은 단일 IV 볼루스 용량 투여 후 필리핀 원숭이에서 ATRC-101의 PK를 평가하는 것이었다.
본 연구에서, 무접종 동물 6마리(그룹당 성별당 1마리)를 3개 그룹에 무작위로 배정하고, IV 볼루스 주사를 통해 1회 1, 10, 또는 30 mg/kg의 ATRC-101을 투여하였다. ATRC-101을 pH 6.0의 20mM 히스티딘, 8% 수크로오스, 0.02% 폴리소르베이트 80에 제형화하여, 추가로 투여를 위해 표적 농도로 희석하였다. 용량 부피는 3.0 mL/kg이었다. 투여 전 1일차에, 투여 후 5 분, 1, 4, 8, 12, 24, 48, 96, 168, 240, 336, 504 및 672 시간에, 약물동태 샘플을 수집하였다. ATRC-101의 혈청 농도를 ELISA 법에 의해 결정하였다.
본 연구의 매개변수에는 생존율, 임상적 관찰, 체중, 체온, 임상 병리학(혈액학 및 혈청 화학) 및 PK 분석이 포함되었다. 모든 동물은 연구의 종료 시까지 생존했다. ATRC-101-관련 임상적 징후가 관찰되지 않았다. 체중, 체온 또는 임상 병리학에서 ATRC-101-관련 결과는 전혀 없었다. ATRC-101의 혈청 농도는 치료 그룹에 대해 투여전 시점에 수집한 모든 샘플에서 정량화의 하한치(LLOQ　=　20　ng/mL) 아래였다. 1일차에 ATRC-101을 투여한 후, 평가된 용량 수준에 대해 672 시간 샘플링 기간 내내 ATRC-101은 정량화가 가능했다(도 63). 투여하고 8시간 후 1 mg/kg를 투여한 암컷의 농도는 10 mg/kg에서와 비교하여 더 높았다(각각 241　μg/mL 대 129　μg/mL).
ATRC-101의 투여 후, T 최대는 투여하고 0.083 내지 1시간 후에 관찰되었으나, 예외적으로 암컷의 경우 1 mg/kg의 용량에서 최대 농도는 투여하고 9시간 후에 관찰되었다. 최대 혈청 농도 이후 ATRC-101이 감소되었는데, T1/2 은 177 내지 225 시간의 범위 내에 있었다. CL 및 Vd는 각각 0.159 내지 0.436　mL/hr/kg 및 51.4 내지 117 mL/kg의 범위 내에 있었다.
C최대 및 0시간에서 분석의 시간까지의 곡선 아래 면적(AUC0-t)으로 정의되는, ATRC-101에 전신 노출은 실험 범위 내에서 용량에 따라 증가하였다. 상기 증가는 평가된 용량 수준에서 대략 용량 비례적인 것으로 보였는데, 예외적으로 1 내지 10 mg/kg의 암컷에게는, 상기 증가가 용량 비례적인 것보다 낮았다. 노출에 주목할 만한 성별 관련 차이가 없었으나, 예외적으로 1　mg/kg의 용량 수준에서, 암컷의 노출이 수컷과 비교하여 2배 더 높은 것으로 보였다.
필리핀 원숭이에서 ATRC-101로의 4주 용량 범위-찾기 독성학 연구(ATRC-101.TX.18.01)
본 연구의 목적은 4주 동안 주 1회 IV 주입을 통해 필리핀 원숭이에게 투여할 경우, ATRC-101의 잠재적 비-표적 관련 독성 및 TK를 평가하는 것이었다.
본 연구에서, 무접종 원숭이 8마리를 4개 그룹(그룹당 성별당1마리)에 무작위로 배정하였다. 4주 동안(4회 용량), 30분 IV 주입을 통해 주 1회 0(비히클), 10, 30, 또는 100 mg/kg의 ATRC-101을 동물에게 투여하였다. 용량 부피는 5 mL/kg이었다. 1일차 및 22일차에 일련의 시점에 독성동태학 샘플을 수집하였다. ATRC-101의 혈청 농도를 ELISA 법에 의해 결정하였다.
-7일차에 수집한 투여전 모든 샘플에서, 1일차 및 22일차에 대조군 그룹에서 수집한 모든 샘플에서, 그리고 1일차에 치료 그룹을 대상으로 투여 전 시점에 수집한 모든 샘플에서, ATRC-101의 혈청 농도는 LLOQ(20　ng/mL) 미만이었다. 1일차 및 22일차에 ATRC-101을 투여한 후, ATRC-101은 168 시간 샘플링 기간에 걸쳐 모든 용량 수준에서 정량화할 수 있었다. ATRC-101 치료 그룹에서의 ATRC-101 혈청 농도가 도 64에 나타나 있다.
ATRC-101를 투여한 후, SOI 후 0.75 내지 4.5 시간에 T최대를 관찰하였는데, 이것은 주입의 종료(EOI) 후 0.25 내지 4시간에 상응하는 것으로, 대부분의 경우는 SOI 후 0.75　시간에(EOI 후 0.25시간에) 일어났다. T최대 후 관찰된 농도가 비교적 지속적이었기 때문에 모든 동물에 대한 최종 소실기는 규명하지 못했다.
C최대 및 AUC0-t로 정의되는, ATRC-101에 대한 전신 노출이 실험 범위 내에서 용량을 따라 증가하였다. 그룹 및 성별 당 1마리였다는 점을 감안해도, 상기 증가는 대략적으로 용량 비례적으로 보였다. 노출에서 주목할 만한 성별 관련 차이가 없었다. 반복 투여 후, 22일차에 전신 노출은 1일차와 비교하여 일반적으로 더 높았고, 개별 축적 비율은 1.64 내지 2.17의 범위 내에 있었다.
PK 모형화 방식을 사용하여 인간에서 ATRC-101의 PK 매개변수를 예측하였다. 연구 ATRC-101.PK.18.01에서 관찰된 ATRC-101의 전신 농도 대 시간을 표준 2-구획 PK 모형으로 모형화하고, 체중을 기반으로 상대적으로 인간에 맞춰 조정하였다. 6주에 걸쳐 3주에 한 번씩 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 및 30　mg/kg의 용량을 투여한 후 인간 혈청 시간 경과의 예측을 획득하기 위해 시뮬레이션을 수행하였다. 단일 IV 투여 후, 인간 노출 함수를 예측하였다. 0.3　mg/kg의 농도에서, 인간의 C최대 가 7.81 μg/mL에 도달할 것으로 추정되었고, AUC0-672시간 은 53.1 day·μg/mL일 것으로 추정되었다.
예측된 인간 PK 매개변수는 표적 및 효과기 이중 관여 검정에서 활성의 체외 약리학 연구의 관련 농도와 상관관계가 있었다. 상기 표적 및 효과기 이중 관여 검정에서, ATRC-101의 반-최대 효과 농도(EC50)는 68nM임이 밝혀진 바 있다. 효과적인 농도(EC20, EC50, 및 EC80)를 평가하기 위해, 본 검정에서 ATRC-101의 용량 반응 곡선은 4-매개변수 로지스틱 회귀 모형에 맞춰졌다. 인간에서 0.3 mg/kg의 용량 수준이 EC50 미만의 C최대(7.81 μg/mL)를 초래할 것이고, 대략 6일 동안 20% 최대 효과적인 농도(EC20)(투여 간격의 ~33%; 표적 및 효과기 이중 관여 검정을 기반으로)를 달성하리라고 추정되었다.
필리핀 원숭이에게 1, 10, 및 30 mg/kg의 용량 수준의 단일 IV 볼루스 투여 후, 투여하고 0.083 내지 1 시간 후에 T최대 가 관찰되었으나, 예외적으로 1　mg/kg의 암컷의 경우, 투여하고 8 시간 후에 관찰되었다. 상기 T1/2 은 177 내지 225 시간의 범위 내에 있었다. CL 및 Vd는 각각 0.15 내지 0.436 mL/hr/kg 및 51.4 내지 117　mL/kg의 범위 내에 있었다. ATRC-101에 대한 전신 노출은 실험 범위 내에서 용량에 따라 증가했는데, 상기 증가는 대략 용량 비례적인 것으로 보이고, 예외적으로 1 내지 10 mg/kg 용량의 암컷의 경우, 상기 증가는 용량 비례적인 것보다 더 낮았다. 노출에서 주목할 만한 성별 관련 차이가 없었으나, 예외적으로, 1 mg/kg의 용량 수준에서,암컷의 노출은 수컷에 비해 2배 더 높은 것으로 보였다.
4주 반복 용량 독성 및 TK 연구에서, 주 1회 10, 30, 및 100　mg/kg/주의 용량으로 30 분 IV 주입 후 T최대는 일반적으로 SOI 후 0.75 시간에 관찰되었다. T최대 후 관찰된 농도는 비교적 지속적이었기 때문에 모든 동물에 대한 최종 소실기는 규명되지 않았다. 전신 노출은 실험 범위 내에서 용량에 따라 증가하였고, 상기 증가는 대략적으로 용량 비례적인 것으로 보였다. 노출에 주목할 만한 성별-관련 차이가 없었다. 반복 투여 후, 22일차에 전신 노출은 1일차에 비해 일반적으로 더 놓았고, 개별 축적 비율은 1.64 내지 2.17의 범위 내에 있었다.
전체적으로, 이들 데이터는 ATRC-101의 PK 프로파일이 인간 IgG1 단클론 항체에 대해 전형적임을 시사한다. 필리핀 원숭이를 대상으로 한 단일용량 PK 연구의 데이터를 사용하여 인간에서 ATRC-101의 PK 매개변수를 예측하였다. ATRC-101의 용량이 0.3 mg/kg이었을 때, 인간에서 C최대는 7.81 μg/mL에 도달할 것으로 추정되고, AUC0-672시간은 53.1　일·μg/mL로 추정되었다.
규제 지침에 따라, 동물을 대상으로 ATRC-101에 대한 대사, 조직 분포 또는 배출 연구를 수행하지 않았다. 전형적인 단클론 항체로서, ATRC-101은 약물 대사 효소, 예컨대 시토크롬 P450 효소에 독립적인 생화학적 경로를 통해 작은 펩타이드 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상되기 때문에, 약물 대 약물의 상호작용이 기대되지 않는다.
본원에 기술된 실시예 및 구현예는 오직 예시를 위한 것으로, 이러한 관점에서 다양한 변형 및 변경이 당해기술의 숙련가에게 제안될 것이며, 이들이 본 출원의 의미 및 영역 그리고 첨부된 청구항의 범위에 포함될 수 있음이 이해된다. 본원에 인용된 모든 출판물, 특허, 승인 번호 및 출원은 그들이 인용된 맥락에서 상기 목적을 위해 참조로 본원에 편입되었다.
[표 1a]
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Claims (117)

  1. 종양 조직에 결합되는 단리된 항체로서, 상기 항체가 폴리아데닐화된 RNA를 포함하는 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되는, 항체.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 mRNA를 포함하는, 항체.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 다수의 상이한 RNA를 포함하는, 항체.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 한 가지 이상의 mRNA 결합 단백질을 포함하는, 항체.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 리보솜 단백질을 포함하는, 항체.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 폴리(A)+ 결합 단백질을 포함하는, 항체.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원을 포함하는, 항체.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 폴리아데닐레이트 결합 단백질 패밀리 구성원이 PABPC 1(PABPC1), PABPC 3(PABPC3) 또는 PABPC 4(PABPC4)인, 항체.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 PABPC 패밀리 구성원이 PABPC1인, 항체.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 세포외 RNA-단백질 복합체가 MOV10을 포함하는, 항체.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 항체가 폴리아데닐화 RNA 결합 단백질에 결합되는, 항체.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 RNA-단백질 복합체가 생체분자 축합물을 포함하는, 항체.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 생체분자 축합물이 저산소증 및/또는 화학요법 약물에 의해 유도되는, 항체.
  14. 청구항 12 또는 13에 있어서, 상기 생체분자 축합물이 신생 세포가 되는 것에 의해 유도되는, 항체.
  15. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 FcγR에 결합됨으로써 세포 신호전달을 유도하는, 항체.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 FcγRIIa에 결합되는 Fc 영역을 포함하는, 항체.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 항체가 FcγRIIa 관여 검정에서 EC50 이 500 nM 이하인, 항체.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 FcγRIIa 관여 검정이 계대배양된 EMT6 종양 세포를 체내에서 활용하는, 항체.
  19. 종양 조직에 결합되는 항체로서, 상기 항체가 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되고 하기를 포함하는 항체:
    하기를 포함하는 중쇄 가변영역:
    서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)을 포함하는 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 HCDR1;
    서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 HCDR2 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 HCDR2; 및
    서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21), 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개, 2개, 또는 3개가 치환된 변이체 HCDR3;
    하기를 포함하는 경쇄 가변영역:
    서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 LCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 LCDR1;
    서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 LCDR2; 및
    서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 LCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1개가 치환된 변이체 LCDR3.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 항체가 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함하는 HCDR1, 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 HCDR2, 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 HCDR3, 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 LCDR1, 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 LCDR2, 및 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 LCDR3를 포함하는, 항체.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 VH가 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94)과 동일성이 적어도 95%인 아미노산 서열을 포함하고; 및 상기 VL이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)과 동일성이 적어도 95%인 아미노산 서열을 포함하는, 항체.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 VH가 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94)을 포함하고; 및 상기 VL이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함하는, 항체.
  23. 청구항 19 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 서열번호:1721의 중쇄 불변 영역 서열과 서열번호:1722의 경쇄 불변 영역 서열을 포함하는, 항체.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 중쇄가 서열번호:1723의 서열을, 상기 경쇄가 서열번호:1724의 서열을 포함하는, 항체.
  25. 종양 조직에 결합되는 항체로서, 상기 항체가 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합하고, 하기를 포함하는 항체:
    (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변영역:
    (i) 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체;
    (ii) 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 HCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체; 및
    (iii) 서열번호:20-47, 557~750, 또는 1727 중 어느 하나인 HCDR3, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개가 치환된 이것의 변이체;
    (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변영역:
    (i) 서열번호:48~58 또는 751~944 중 어느 하나인 LCDR1, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체;
    (ii) 서열번호:59~67 또는 945~1138 중 어느 하나인 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환된 이것의 변이체; 및
    (iii) 서열번호:68~76 또는 1139~1332 중 어느 하나인 LCDR3, 또는 상기 서열 대비 아미노산 1, 2, 3, 4 또는 5개가 치환된 이것의 변이체.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 치환 중 적어도 1 또는 2개가 보존적 치환이거나; 상기 치환 중 적어도 50%가 보존적 치환이거나; 또는 상기 치환 전부가 보존적 치환인, 항체.
  27. 청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 CDR 각각에서의 치환이 하기 식을 준수하는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3을 제공하는, 항체:
    (a) HCDR1 서열 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)X9(S/T)(서열번호:1734), 여기서 X3이 D, T 또는 V이고; X4가 A, F, 또는 Y이고; X6이 A, H, K, M, N 또는 R이고; 및 X9가 F, M, 또는 Y임;
    (b) HCDR2 서열(F/R)I(K/Q)(A/S)X5X6X7(A/G)X9X10T(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q)(서열번호:1735), 여기서 X5가 A, N, T, 또는 V이고; X6이 D, H, Q, S 또는 T이고; X7이 D, E, 또는 N이고; X9가 E, G, H, K 또는 Q이고; 및 X10이 A, I, Q 또는 T임; 및
    (c) HCDR3 서열(I/T)(S/T)X3(F/Y)X5CX7(G/S)X9X10CX12X13X14(D/E)X16SX18X19X20X21X22X23X24X25(F/Y)(F/Y)X28X29(D/N)X31(서열번호:1736), 여기서 X3은 A, P, S, 또는 T이고; X5가 A, C, 또는 S이고; X7이 H, L, Q, 또는 R이고; X9가 A, G, K, 또는 N이고; X10이 A, N, Q, R, 또는 S이고; X12가 A, L, 또는 P이고; X13은A, N, 또는 S이고; X14가 H, Q, R, 또는 S이고; X16이 N, Q, 또는 T이고; X18이 F, M, 또는 Y이고; X19가 C, S, 또는 V이고; X20이 A, G, 또는 N이고; X21이 A, G, 또는 N이고; X22가 Q, S, 또는 Y이고; X23이 D, F, N, S, 또는 Y이고; X24는A, K, N, P, Q, 또는 S이고; X25는D, K, Q, R, 또는 S이고; X28이 F, L, W, 또는 Y이고; X29가 F, M, 또는 V이고; 및 X31은I, P, 또는 V임;
    (d) LCDR1 서열 X1G(A/S)X4(S/T)(D/N)I(G/Q)(H/S)X10X11(T/V)X13(서열번호:1737), 여기서 X1이 H, S, 또는 T이고; X4는E, K, P, 또는 S이고; X10이 A, H, N, S, 또는 T이고; X11이 A, D, S, T, 또는 Y이고; 및 X13이 A, L, S, T 또는 Y임;
    (e) LCDR2 서열 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7(서열번호:1738), 여기서 X1이 A, H, K, M, N, 또는 R이고; X3이 N, S, 또는 T이고; X4가 A, L, Q, 또는 Y이고; 및 X7이 L, Q, S, 또는 Y임; 및
    (f) LCDR3 서열(A/S)(S/T)(F/W)(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V)(서열번호:1739), 여기서 X5가 D, E, 또는 N이고; X6이 A, D, Q, 또는 S이고; X7이 L, N, 또는 S이고; X8이 L, N, S, 또는 T이고; 및 X10이 H, K, Q, R, 또는 W임.
  28. 서열번호:1~8 또는 169~362 중 어느 하나인 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호:9~19 또는 363~556 중 어느 하나인 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호:20-47 또는 557~750 또는 1727 중 어느 하나인 서열을 포함하는 HCDR3; 서열번호:48~58 또는 751~944 중 어느 하나인 서열을 포함하는 LCDR1, 서열번호:59~67 또는 945~1138 중 어느 하나인 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열번호:68~76 또는 1139~1332 중 어느 하나인 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하되, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 중 적어도 하나에서 아미노산 1 또는 2개가 치환된, VH 영역을 포함하는, 항체.
  29. 청구항 25에 있어서, 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3를 포함하는 VH 영역; 또는 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나의 LCDR1, LCDR2, LCDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하는, 항체.
  30. 청구항 25에 있어서, 서열번호:77~122 및 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역에 제시된 항체의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 VH 영역; 및 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 상응하는 경쇄의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 VL 영역을 포함하는, 항체.
  31. 청구항 25에 있어서, 상기 CDR 각각에서의 치환이 하기 식을 준수하는 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3을 제공하는, 항체:
    (a) HCDR1 서열 G(F/Y)X3X4(A/S)X6A(W/Y)(F/M)(S/T), 여기서 X3이 D, T 또는 V이고; X4가 A, F, 또는 Y이고; 및 X6이 A, H, K, M, 또는 N임;
    (b) HCDR2 서열 RIK(A/S)X5X6(D/N)(A/G)X9X10(D/E)(A/S)(P/S)(K/Q), 여기서 X5가 A, N, T, 또는 V이고; X6이 D, H, Q, S 또는 T이고; X9가 E, G, H, K 또는 Q이고; 및 X10이 A, I, Q, 또는 T임;
    (c) HCDR3 서열(I/T)(S/T)X3(F/Y)CCX7(G/S)X9X10CX12(N/S)X14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24,X25(F/Y)YX28X29(D/N)X31, 여기서 X3이 A, P, 또는 S이고; X7이 H, L, Q, 또는 R이고; X9가 A, G, K, 또는 N이고; X10이 A, N, Q, R, 또는 S이고; X12가 A, L, 또는 P이고; X14가 H, Q, R, 또는 S이고; X20이 A, G, 또는 N이고; X22가 Q, S, 또는 Y이고; X23이 D, F, N, 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P, 또는 Q이고; X25가 D, Q, R, 또는 S이고; X28이 F, L, W, 또는 Y이고; X29가 F, M, 또는 V이고; 및 X31이 I, P, 또는 V임;
    (d) LCDR1 서열(S/T)G(A/S)X4(S/T)(D/N)IG(H/S)X10X11(T/V)X13, 여기서 X4가 K, P, 또는 S이고, X10이 A, N, S, 또는 T이고; X11이 A, S, T, 또는 Y이고; 및 X13이 A, S, T 또는 Y임;
    (e) LCDR2 서열 X1(D/N)X3X4(Q/R)(A/P)X7, 여기서 X1이 A, H, K, M, N, 또는 R이고; X3이 N, S, 또는 T이고; X4가 A, L, Q, 또는 Y이고, 및 X7이 L, Q, S, 또는 Y임; 및
    (f) LCDR3 서열(A/S)(S/T)W(D/N)X5X6X7X8(I/V)X10(I/V), 여기서 X5가 D, E 또는 N이고, X6이 A, D, Q 또는 S이고, X7이 L, N 또는 S이고; X8이 L, N, S 또는 T이고; 및 X10이 H, K, Q 또는 R임.
  32. 청구항 27 또는 31에 있어서, 표 1a 및 2a에 AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, 또는 AIP-131972로 표기된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3, 또는 표 1b 또는 표2b에 나타낸 상응하는 CDR 서열과 비교하여, 상기 CDR 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 모두가 아미노산 치환 1 또는 2개를 함유하는 이들의 변이체를 포함하는, 항체.
  33. 청구항 27 또는 31에 있어서, 상기 항체가 표 1a 또는 2a에 AIP-192482, AIP-171142, AIP-165430, AIP-189526, AIP-122563, AIP-158623, AIP-155066, AIP-166120, AIP-133645, AIP-187893, AIP-142079, AIP-160470, AIP-102396, AIP-150055, AIP-167084, AIP-185304, AIP-134770, AIP-141887, AIP-196203, AIP-128195, AIP-116579, AIP-192329, AIP-197809, AIP-142489, AIP-167726, AIP-199834, AIP-143179, AIP-195587, AIP-153462, AIP-115363, AIP-151090, AIP-168083, AIP-161082, AIP-114196, AIP-189338, AIP-183190, AIP-110143, AIP-147176, AIP-134312, AIP-128243, AIP-156172, AIP-147389, AIP-124314, AIP-185291, AIP-135247, AIP-113513, AIP-102299, AIP-179097, AIP-109343, AIP-119622, AIP-191735, AIP-157078, AIP-153475, AIP-133650, AIP-190915, AIP-167400, AIP-109729, AIP-151709, AIP-136628, AIP-101601, AIP-146871, AIP-170053, AIP-199483, AIP-162041, AIP-180675, AIP-183133, AIP-191470, AIP-151167, AIP-106633, AIP-102624, AIP-109484, AIP-126080, AIP-161571, AIP-163039, AIP-101235, AIP-182061, AIP-181246, AIP-192216, AIP-171912, AIP-172872, AIP-167833, AIP-190051, AIP-145518, AIP-167533, AIP-112580, AIP-143155, AIP-119664, AIP-190526, AIP-114403, AIP-156760, AIP-103803, AIP-195588, AIP-145722, AIP-178251, AIP-116142, AIP-183350, AIP-127108, AIP-128147, AIP-109510, AIP-104086, AIP-143132, AIP-170105, AIP-169636, AIP-152243, AIP-138776, AIP-103817, AIP-130491, AIP-188155, AIP-167246, AIP-106139, AIP-198351, AIP-159326, AIP-192275, AIP-190761, AIP-166832, AIP-148062, AIP-129145, AIP-111240, AIP-153888, AIP-130915, AIP-109048, AIP-170569, AIP-154873, AIP-159037, AIP-186826, AIP-156514, AIP-157122, AIP-173276, AIP-150485, AIP-166847, AIP-124013, AIP-126285, AIP-168605, AIP-190274, AIP-136060, AIP-180422, AIP-166722, AIP-127782, AIP-189473, AIP-192571, AIP-112328, AIP-125258, AIP-150199, AIP-125062, AIP-177193, AIP-115388, AIP-107759, AIP-170221, AIP-143369, AIP-189475, AIP-102833, AIP-157045, AIP-175775, AIP-154181, AIP-125984, AIP-160829, AIP-184744, AIP-128136, AIP-181273, AIP-153125, 또는 AIP-131972로 표기된 항체의 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는, 항체.
  34. 종양 조직에 결합되되, 세포외 RNA-단백질 복합체에 결합되고, 하기를 포함하는, 항체:
    (a) 하기를 포함하는 중쇄 가변영역:
    (i) 서열 GF(T/V)(F/Y)(S/A)X6AWM(S/T)(서열번호:1728)을 가지는 HCDR1, 여기서 X6이 K, A, 또는 M임;
    (ii) RIK(S/A)X5X6(D/E)(G/A)X9X10T(D/E)YAA(P/S)VKG(서열번호:1729)의 서열을 가지는 HCDR2, 여기서 X5가 V, N, A, 또는 T이고; X6이 T, Q, S, D, 또는 H이고; X9가 E, H, K, 또는 G이고; 및 X10이 T, Q, 또는 I임; 및
    (iii) (I/T)(S/T)SFCC(H/R)(G/S)X9X10CPSX14(D/E)TS(F/Y)CX20(G/N)X22X23X24X25(F/Y)Y(F/Y)(M/V)(D/N)X31(서열번호:1730)의 서열을 가지는 HCDR3, 여기서 X9가 A, G, K, 또는 N이고; X10이 N, Q, R, 또는 S이고; X14가 H, R, 또는 S이고; X20이 A, G, 또는 N이고; X22이 Q, S, 또는 Y이고; X23이 D, F, N, 또는 Y이고; X24가 A, K, N, P, 또는 S이고; X25가 D, Q, R, 또는 S이고; X19가 D 또는 N이고; 및 X31이 I, P, 또는 V임; 및
    (b) 하기를 포함하는 경쇄 가변영역:
    (i) SG(S/A)X4(S/T)(N/D)IGSSX11VX13(서열번호:1731)의 서열을 가지는 LCDR1, 여기서 X4가 S, P, 또는 K이고; X11이 S, Y, 또는 T이고; 및 X13이 S, Y, 또는 T임;
    (ii) (K/M)(N/D)X3X4R(P/A)X7(서열번호:1732)의 서열을 가지는 LCDR2, 여기서 X3이 S, N 또는 T이고; X4가 L, Q, 또는 A이고; X5가 P 또는 A이고; X7이 Q, S, Y, 또는 L임; 및
    (iii) (S/A)(T/S)W(D/N)X5X6(L/N)X8(V/I)R(V/I)(서열번호:1733)의 서열을 가지는 LCDR3, 여기서 X5가 E, D 또는 N이고; X6이 S, A, 또는 Q이고; 및 X8이 N, S 또는 T임.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 HCDR1 서열에서, 위치 3이 T이고; 위치 4가 F이고; 위치 5가 S이고; 위치 6이 K이고; 및/또는 위치 10이 S인, 항체.
  36. 청구항 34에 있어서, 상기 HCDR1 서열이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)을 포함하는, 항체.
  37. 청구항 34에 있어서, 상기 HCDR1이 GFTFSAAWMS(서열번호:4), GFVFSKAWMS(서열번호:7), GFTFAKAWMS(서열번호:6), GFTYSKAWMS(서열번호:5), GFTFSMAWMS(서열번호:3), GFTYSAAWMS(서열번호:2), 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 중 어느 하나인 서열을 포함하는, 항체.
  38. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCDR2 서열에서, 위치 4가 S이고; 위치 5가 V이고; 위치 6이 T이고; 위치 7이 D이고; 위치 8이 G이고; 위치 9가 E이고; 위치 10이 T이고; 위치 12가 D이고; 및/또는 위치 16인 P인, 항체.
  39. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는, 항체.
  40. 청구항 34 내지 37 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGEQTDYAAPVKG(서열번호:18), RIKAADDGKQTDYAAPVKG(서열번호:19), RIKSVTDGETTEYAASVKG(서열번호:9), RIKAVHDGETTDYAAPVKG(서열번호:10), RIKSNTDAETTDYAAPVKG(서열번호:11), RIKSVQDGETTDYAAPVKG(서열번호:12), RIKSVTDGHTTDYAAPVKG(서열번호:13), RIKSVTDGGITDYAAPVKG(서열번호:14), RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15), RIKSTSDGGITDYAAPVKG(서열번호:16), 또는 RIKSVTEGETTDYAAPVKG(서열번호:17)을 포함하는, 항체.
  41. 청구항 34 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCDR3 서열에서, 위치 1이 T이고; 위치 2가 S이고; 위치 7이 R이고; 위치 8이 G이고; 위치 9가 G이고; 위치 10이 S이고; 위치 14가 H이고; 위치 15가 D이고; 위치 18이 Y이고; 위치 20이 G이고; 및/또는 위치 21이 G인, 항체.
  42. 청구항 34 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGYYKSYYYMDV(서열번호:33), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21), 또는 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSFYYMDV(서열번호:28을 포함하는, 항체.
  43. 청구항 34 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HCDR3이 서열:TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYFMDV(서열번호:29), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27), ISSFCCHSNNCPSSDTSYCNGYYKQYYFMDV(서열번호:26), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCGGQFKSYYFMDV(서열번호:25), ISSFCCRGKQCPSSDTSYCNGYYADYYFMDV(서열번호:24), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23), TTSFCCRGASCPSSDTSYCAGSYKSYYFVNI(서열번호:22), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQDSRYYYMDV(서열번호:42), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGSYKSYYYMDV(서열번호:41), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:37), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDSRYYYMDV(서열번호:40), TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYKSYYYMDV(서열번호:39), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34), TTSFCCRGGRCPSRDTSFCGGQYNSYYYMDV(서열번호:38), TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQYNRYYYMDV(서열번호:36), 및 TTSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:35)을 포함하는, 항체.
  44. 청구항 34 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR1 서열에서, 위치 3이 S이고; 위치 4가 S이고; 위치 5가 S이고; 위치 6이 N이고; 위치 11이 S이고; 및/또는 위치 13이 S인, 항체.
  45. 청구항 34 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는, 항체.
  46. 청구항 34 내지 43 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR1이 서열 SGSKSNIGSSYVS(서열번호:50), SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56), SGSKSNIGSSSVY(서열번호:55), SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54), SGASSNIGSSSVS(서열번호:52), SGSSTNIGSSTVS(서열번호:53), SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51), 또는 SGSSTNIGSSSVT(서열번호:49)을 포함하는, 항체.
  47. 청구항 34 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR2 서열에서, 위치 1이 K이고; 위치 2가 N이고; 위치 3이 N이고; 위치 4가 Q이고; 위치 6이 P이고; 및/또는 위치 7이 S인, 항체.
  48. 청구항 34 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR2 서열이 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는, 항체.
  49. 청구항 34 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR2가 서열 KNNQRPY(서열번호:66), KDNQRPS(서열번호:62), KNTQRPS(서열번호:65), KNNARPY(서열번호:64), KNTQRAS(서열번호:63), MNNQRPY(서열번호:61), 또는 KDNQRPL(서열번호:60)을 포함하는, 항체.
  50. 청구항 34 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR3 서열에서, 위치 1이 S이고; 위치 2가 T이고; 위치 4가 D이고; 위치 5가 D이고; 위치 6이 S이고; 위치 7이 L이고; 위치 8이 S이고; 위치 9가 V이고; 및/또는 위치 11이 V인, 항체.
  51. 청구항 34 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR3 서열이 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는, 항체.
  52. 청구항 34 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LCDR3 서열이 서열 STWDDALSVRV(서열번호:72), SSWDDSNSVRI(서열번호:71), ATWDDQLSVRV(서열번호:69), ATWDDSLTVRI(서열번호:76), ATWDNSLSIRV(서열번호:70), 또는 STWDESLSVRV(서열번호:73)를 포함하는, 항체.
  53. 청구항 34에 있어서,
    상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1), GFTFSAAWMS(서열번호:4), 또는 GFTFSKAWMT(서열번호:8)를 가지고;
    상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9) 또는 RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15)를 가지고;
    상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32), TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20), TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23), ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30), ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27), TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21), 또는 TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34)를 가지고;
    상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56), SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48), SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54), 또는 SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51)를 가지고;
    상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59) 또는 KDNQRPS(서열번호:62)를 가지고; 그리고
    상기 LCDR3이 서열 STWDDALSVRV(서열번호:72), STWDDSLSVRV(서열번호:68), SSWDDSNSVRI(서열번호:71), 또는 ATWDNSLSIRV(서열번호:70)을 가지는, 항체.
  54. 청구항 53에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86), EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94), 및 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95) 중 어느 하나인 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지는, 항체.
  55. 청구항 53 또는 54에 있어서, 상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136), QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132), 및 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141) 중 어느 하나인 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지는, 항체.
  56. 청구항 53에 있어서,
    상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 가지고;
    상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가지고;
    상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:32)를 가지고;
    상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVY(서열번호:56)를 가지고;
    상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 가지고; 그리고
    상기 LCDR3이 서열 STWDDALSVRV(서열번호:72)을 가지는, 항체.
  57. 청구항 56에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지고; 그리고
    상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지는, 항체.
  58. 청구항 56에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSSDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:92)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVYWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDALSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:138)을 포함하는, 항체.
  59. 청구항 53에 있어서,
    상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 가지고;
    상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가지고;
    상기 HCDR3이 TSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:20)의 서열을 가지고;
    상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)을 가지고;
    상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 가지고; 그리고
    상기 LCDR3이 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 가지는, 항체.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지고; 그리고
    상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열 가지는, 항체.
  61. 청구항 59에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRSGSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:77)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함하는, 항체.
  62. 청구항 53에 있어서,
    상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 가지고;
    상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가지고;
    상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDP(서열번호:23)를 가지고;
    상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 가지고;
    상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 가지고; 그리고
    상기 LCDR3이 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 가지는, 항체.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지고; 그리고
    상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지는, 항체.
  64. 청구항 62에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGNQCPSSDTSYCGGQYPSYYYMDPWGKGTTVTVSS(서열번호:80)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함하는, 항체.
  65. 청구항 53에 있어서,
    상기 HCDR1이 서열 GFTFSAAWMS(서열번호:4)를 가지고;
    상기 HCDR2가 서열 RIKSTSDGETTDYAAPVKG(서열번호:15)를 가지고;
    상기 HCDR3이 서열 ISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDV(서열번호:30)를 가지고;
    상기 LCDR1이 서열 SGSSTNIGSSSVS(서열번호:54)를 가지고;
    상기 LCDR2가 서열 KDNQRPS(서열번호:62)를 가지고; 그리고
    상기 LCDR3이 서열 SSWDDSNSVRI(서열번호:71)를 가지는, 항체.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지고; 그리고
    상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지는, 항체.
  67. 청구항 65에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSTSDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGGSCPSRDTSYCGGQYKSYYFMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:90)를 포함하고; 그리고 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSTNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSSWDDSNSVRIFGGGTKLTVL(서열번호:136)을 포함하는, 항체.
  68. 청구항 53에 있어서,
    상기 HCDR1이 서열 GFTFSAAWMS(서열번호:4)를 가지고;
    상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가지고;
    상기 HCDR3이 서열 ISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDV(서열번호:27)를 가지고;
    상기 LCDR1이 서열 SGSKSNIGSSSVS(서열번호:51)를 가지고;
    상기 LCDR2가 서열 KDNQRPS(서열번호:62)를 가지고; 그리고
    상기 LCDR3이 서열 ATWDNSLSIRV(서열번호:70)를 가지는, 항체.
  69. 청구항 68에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지고; 그리고
    상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지는, 항체.
  70. 청구항 68에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSAAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCISSFCCRGNSCPSSDTSYCNGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:86)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSKSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKDNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCATWDNSLSIRVFGGGTKLTVL(서열번호:132)을 포함하는, 항체.
  71. 청구항 53에 있어서,
    상기 HCDR1이 서열 GFTFSKAWMT(서열번호:8)를 가지고;
    상기 HCDR2가 서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 가지고;
    상기 HCDR3이 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDV(서열번호:34)를 가지고;
    상기 LCDR1이 서열 SGSSSNIGSSSVS(서열번호:48)를 가지고;
    상기 LCDR2가 서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 가지고; 그리고
    상기 LCDR3이 서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 가지는, 항체.
  72. 청구항 71에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지고; 그리고
    상기 경쇄 가변영역이 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141)의 서열과 동일성이 적어도 90%인 서열을 가지는, 항체.
  73. 청구항 71에 있어서, 상기 중쇄 가변영역이 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMTWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSVLYLQMSSLKTEDTAVYFCTSSFCCRGGSCPSHDTSFCGGQDKRYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:95)를 포함하고; 및 상기 경쇄 가변영역이 서열 QSVLTQAPSASETPGQRVIISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:141)을 포함하는 서열을 가지는, 항체.
  74. 청구항 34에 있어서,
    하기를 포함하는 중쇄 가변영역:
    서열 GFTFSKAWMT(서열번호:8) 또는 GFTFSKAWMS(서열번호:1)를 포함하는 HCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 HCDR1;
    서열 RIKSVTDGETTDYAAPVKG(서열번호:9)를 포함하는 HCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 HCDR2;
    및 서열 TSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDV(서열번호:21)를 포함하는 HCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1, 2 또는 3개가 치환된 변이체 HCDR3;
    하기를 포함하는 경쇄 가변영역:
    서열 SGSSDNIGSSSVS(서열번호:48)를 포함하는 LCDR1, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 LCDR1;
    서열 KNNQRPS(서열번호:59)를 포함하는 LCDR2, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 LCDR2; 및
    서열 STWDDSLSVRV(서열번호:68)를 포함하는 LCDR3, 또는 상기 서열과 관련하여 아미노산 1 또는 2개가 치환된 변이체 LCDR3.
  75. 청구항 18 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 하기를 포함하는, 항체:
    서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 FR1 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR1, 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 FR2 서열 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR2, 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 FR3 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR3; 및/또는 서열번호:77~122 또는 1333~1526 또는 1725 중 어느 하나인 VH 영역의 상응하는 FR4 서열 대비 1 또는 2개 위치에 치환을 포함하는 FR4를 포함하는 중쇄 가변영역; 및
    서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 상응하는 FR1 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR1, 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 상응하는 FR2 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR2, 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 상응하는 FR3 서열과 관련하여 1, 2 또는 3개 위치에 치환을 포함하는 FR3; 및/또는 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나인 VL 영역의 상응하는 FR4 서열 대비 1 또는 2개 위치에 치환을 포함하는 FR4를 포함하는 경쇄 가변영역.
  76. 청구항 18 내지 74 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 서열번호:77~122 또는 13333~1526 또는 1725 중 어느 하나와 동일성이 적어도 95% 인 VH ;및 서열번호:123~168 또는 1527~1720 또는 1726 중 어느 하나와 동일성이 적어도 95% 인 상응하는 VL을 포함하는, 항체.
  77. 청구항 18 내지 77중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 서열번호:1721의 중쇄 불변 영역 서열 및 서열번호:1722의 경쇄 불변 영역 서열을 포함하는, 항체.
  78. 면역 반응을 유도하는 방법으로, 상기 방법이 청구항 1 내지 77 중 어느 하나에 따른 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  79. 청구항 78에 있어서, 상기 면역 반응이 ADCP 반응을 포함하는, 방법.
  80. 청구항 78 또는 79에 있어서, 상기 항체가 정맥내로 투여되는, 방법.
  81. 세포외 RNA-단백질 복합체를 포함하는 종양이 있는 암 환자를 치료하는 방법으로, 상기 방법이 청구항 34 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체를 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 상기 암이 폐암, 유방암, 대장암, 식도암, 위암, 신장암, 난소암, 흑색종, 자궁암, 간암, 방광암, 또는 고환암인, 방법.
  83. 청구항 82에 있어서, 상기 암이 비소세포성 폐암, 삼중 음성 유방암, 대장암, 난소암 또는 흑색종인, 방법.
  84. 청구항 81, 82, 또는 83에 있어서, 상기 항체가 정맥내로 투여되는, 방법.
  85. 청구항 81 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 시행하는 단계를 포함하는, 방법.
  86. 청구항 81 내지 85 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 면역학적 관문 항원을 표적으로 삼는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  87. 청구항 86에 있어서, 상기 제제가 단클론 항체인, 방법.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 단클론 항체가 PD-1에 대한 PD-1 리간드 결합을 차단하는, 방법.
  89. 청구항 88에 있어서, 상기 단클론 항체가 항-PD-1 항체인, 방법.
  90. 세포외 RNA-단백질 복합체를 포함하는 종양이 있는 환자를 식별하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자의 종양 샘플을 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  91. 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 VH 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  92. 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  93. 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 VH 영역 및 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  94. 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 VH 또는 VL CDR3을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  95. 청구항 91 내지 94 중 어느 한 항에 따른 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  96. 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항종양 항체의 VH 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포.
  97. 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항종양 항체의 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포.
  98. 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항종양 항체의 VH 영역 및 VL 영역을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 숙주 세포.
  99. 청구항 95 내지 98 중 어느 한 항에 있어서,상기 숙주 세포가 CHO 세포인, 숙주 세포.
  100. 청구항 99에 있어서, 상기 CHO 세포가 CHO K-1 세포인, 숙주 세포.
  101. 항체를 생산하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 중쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드 및 상기 경쇄를 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 발현되는 조건 하에서 청구항 93 또는 98에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 항종양 활성이 있는 항체를 식별하는 방법으로서, 상기 방법이 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 VH 또는 VL CDR3을 인코딩하는 폴리뉴클레오타이드를 돌연변이화하는 단계, 상기 돌연변이가 유발된 VH 또는 VL CDR3을 포함하는 항체를 발현시키는 단계; 및 종양 성장을 억제하거나 또는 종양 크기, 종양 침습, 및/또는 체내 전이를 감소시키는 항체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
  103. 체내에서 면역 반응을 유도하는 방법에 대한 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
  104. 체내에서 면역 반응을 유도하는 방법에 대한 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
  105. 암을 치료하는 방법에 대한 청구항 1 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
  106. 암을 치료하는 방법에 대한 청구항 25 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
  107. 세포외 RNA-단백질 복합체를 포함하는 종양이 있는 개체에서 암을 치료하는 방법에 대한 청구항 34 내지 77 중 어느 한 항에 따른 항체의 용도.
  108. 청구항 105, 106, 107에 있어서, 상기 암이 폐암, 유방암, 대장암, 식도암, 위암, 신장암, 난소암, 흑색종, 자궁암, 간암, 방광암, 또는 고환암인, 용도.
  109. 청구항 108에 있어서, 상기 암이 비소세포성 폐암, 삼중 음성 유방암, 대장암, 난소암 또는 흑색종인, 용도.
  110. 청구항 105 내지 108 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 정맥내로 투여되는, 용도.
  111. 청구항 105 내지 110 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 추가로 화학 요법 및/또는 방사선 요법을 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
  112. 청구항 105 내지 111 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 추가로 면역학적 관문 항원을 표적으로 삼는 제제를 포함하는, 용도.
  113. 청구항 112에 있어서, 상기 제제가 단클론 항체인, 용도.
  114. 청구항 113에 있어서, 상기 단클론 항체가 PD-1에 대한 PD-1 리간드 결합을 차단하는, 용도.
  115. 청구항 114에 있어서, 상기 단클론 항체가 항-PD-1 항체인, 용도.
  116. VH 서열 EVQLVESGGALVKPGGSLRLSCAASGFTFSKAWMSWVRQAPGKGLEWVGRIKSVTDGETTDYAAPVKGRFTISRDDSKSTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTSSFCCRGGSCPSHDTSYCGGQYKSYYYMDVWGKGTTVTVSS(서열번호:94); 및 VL 서열 QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSSSVSWYQQLPGTAPKLLIYKNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCSTWDDSLSVRVFGGGTKLTVL(서열번호:140)을 포함하는 폴리펩타이드.
  117. 서열번호:1723의 중쇄 서열 및 서열번호:1724의 경쇄 영역 서열을 포함하는 폴리펩타이드.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116670510A (zh) * 2020-10-05 2023-08-29 福瑞诺姆控股公司 用于结肠细胞增殖性病症的早期检测的标志物
WO2022081843A1 (en) * 2020-10-15 2022-04-21 Atreca, Inc. Antibody scaffold structure
CN113447648B (zh) * 2021-07-01 2022-04-19 浙江大学 检测抗富含丝氨酸/精氨酸剪接因子9-IgG抗体的试剂盒
WO2023010057A1 (en) * 2021-07-28 2023-02-02 Atreca, Inc. Atrc-101 target expression assay

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180100864A1 (en) * 2013-07-03 2018-04-12 Atreca, Inc. Use of nanoexpression to interrogate antibody repertoires

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6261804B1 (en) * 1997-01-21 2001-07-17 The General Hospital Corporation Selection of proteins using RNA-protein fusions
ATE332368T1 (de) * 1997-01-21 2006-07-15 Gen Hospital Corp Selektion von proteinen mittels rns-protein fusionen
WO2005040810A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Roche Diagnostics Gmbh Use of protein hnrnp-k as a marker for breast cancer
CA2569788C (en) * 2004-06-10 2014-03-18 Viventia Biotech Inc. Tumor specific antibody
KR20140123054A (ko) * 2011-12-23 2014-10-21 씨엘에스엔 래버러토리스, 인코퍼레이티드 생물학적 활성 ｒｎａ의 전달을 위한 조성물 및 방법
WO2017010568A1 (ja) * 2015-07-16 2017-01-19 国立大学法人京都大学 Ｒｎａ－タンパク質複合体とその使用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180100864A1 (en) * 2013-07-03 2018-04-12 Atreca, Inc. Use of nanoexpression to interrogate antibody repertoires

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAIA, G. 외, Cancer Res., 제78권, 제13호 추록, 초록번호 3966 (2018. 7.) *
Clin. Immunol., 제187권, 제37-45면 (2017. 10. 12.) *

Also Published As

Publication number Publication date
IL285541A (en) 2021-09-30
CA3129637A1 (en) 2020-08-20
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