JP7353500B2 - アクリル酸トリプトリド、その調製方法および用途 - Google Patents
アクリル酸トリプトリド、その調製方法および用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7353500B2 JP7353500B2 JP2022540749A JP2022540749A JP7353500B2 JP 7353500 B2 JP7353500 B2 JP 7353500B2 JP 2022540749 A JP2022540749 A JP 2022540749A JP 2022540749 A JP2022540749 A JP 2022540749A JP 7353500 B2 JP7353500 B2 JP 7353500B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- triptolide
- acrylate
- preparing
- cells
- dichloromethane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
トリプトリドをアシル化試薬(塩化アクリロイル、臭化アクリロイル、アクリル酸グリコシド、アクリル酸またはその等価物の3-クロロプロピオニルクロリド)とともに、有機溶媒(無水ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル)に添加し、酸結合剤としてトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン(DITEA)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、2,6-ジメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの有機塩基を使用し、触媒として4-ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAT)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)等を使用し、室温で1-4h(具体的には、2hであってもよい)撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ反応を行い、ジクロロメタン(または水との相溶性が悪い他の有機極性溶媒)で抽出し、水層はジクロロメタン(または水との相溶性が悪い他の有機極性溶媒)でさらに2回抽出してもよく、ジクロロメタン(または水との相溶性が悪い他の有機極性溶媒)の抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して抽出液における水の大部分を除去し、さらに乾燥剤(無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウムなどの1つ以上の吸収剤)で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して式Iの化合物を得る。
103.4mg(0.287mmol)のトリプトリドおよび1.75mg(0.01435mmol)の4-ジメチルアミノピリジンを5mLの無水ジクロロメタンに溶かし、319.5mg(3.157mmol)のトリエチルアミンを添加し、氷浴で約0℃にし、259.7mg(2.87mmol)の塩化アクリロイルを滴下し、滴下後、徐々に室温に戻し、2h撹拌反応させ、TLCで反応の完了を検出すると、撹拌を停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ反応を行い、ジクロロメタンで抽出し、水層はジクロロメタンでさらに2回抽出し、ジクロロメタンの抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄してジクロロメタン抽出液における水の大部分を除去し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、薄層シリカゲルプレートの調製により分離を行い、展開剤として石油エーテル-酢酸エチル(2:1-1:1)を使用した後、無色透明な油状物32.1mgを収率約27.0%で得た。検出の結果、当該化合物の構造式は、式Iに示すように、アクリル酸トリプトリドである。
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ173.24,165.52,159.98,132.46(CH2),127.78,125.63,71.13,69.98(CH2),63.64,63.40,61.11,59.78,55.36,55.09,40.40,35.71,29.86(CH2),28.33,23.47(CH2),17.58,17.08(CH2),16.76,13.74.
滅菌生理食塩水、手術用はさみ、鉗子、読み取り用ノギス(広州威佳科技有限公司)、1mLのシリンジ、綿棒。RPMI-1640培地、DMEM培地(Gbico、USA);牛胎児血清(Gibco、北米);ペニシリン(二重抗体)、0.25%トリプシン(EDTA含有);細胞アポトーシスキット、細胞周期キット(杭州聯科生物技術有限公司);細胞培養フラスコ、細胞培養皿(Coring、ニューヨーク・米国);2mLクライオチューブ(Coring、ロサンゼルス・米国);96ウェル細胞培養プレート、6ウェル細胞培養プレート(Coring、ロサンゼルス・米国)。RIPAライセート(強)、PMSFプロテアーゼ阻害剤、ホスファターゼタンパク質複合体阻害剤(広州鼎国生物技術公司);Tween 20(ST825、碧雲天、広州威佳科技有限公司)、SDS-PAGEゲルキット(碧雲天、広州威佳科技有限公司)、5×Loading Buffer(碧雲天、広州威佳科技有限公司);Prism Protein Marker(Thermo、米国);ECL化学発光液(P0018A、碧雲天、広州威佳科技有限公司);PVDF膜(碧雲天、広州威佳科技有限公司);薄型ろ紙、スポンジ、1.5μmのシート(Bio-Rad、米国);メタノール(シノファーム化学試薬有限公司);グリシン(青島生工生物科技有限公司)、SDS(北京バイオディー生物技術有限公司)、Tris Base(上海百研生物科技有限公司)、TBS粉末(碧雲天、広州威佳科技有限公司);脱脂粉乳(BD、UK)。
最小表示0.1mgの天びん(北京雷多利斯科学儀器有限公司)、炭酸ガスインキュベーター(Shanghai Boxun Industry&Commerce Co.,Ltd.);セルクリーンベンチ(芸思高科技有限公司、シンガポール);低速ベンチトップ遠心分離機(DT5-3、北京時代北利遠心機有限公司);マイクロプレートリーダーVICTORX5型(米国、Perkinelmer);液体窒素タンク(Locator PLUS、米国)。多機能凍結遠心機(5430R、eppendorf、中国eppendorf有限公司)、電気泳動、膜移動装置(Bio-Rad、米国)、速度制御発振器(HS260、IKA上海聖科儀器設備有限公司)、恒温金属浴槽(Q872)、ゲル撮影装置(XR+)(Bio-Rad、上海Labaratories有限公司)、振盪機(SK-L330-Pro)。
ルシフェラーゼを安定的に発現するHepG2-Luc細胞株の確立:対数増殖期のHepG2細胞を1×105/ウェルで24ウェルプレートに撒き、細胞を壁に十分に付着させるように一晩培養した。元の培地を6μg/mL polybreneを含む新鮮な培地2mLに置き換え、ルシフェラーゼ(Luciferase)を安定的に発現する組換えレンチウイルス粒子を約1×105トランスフェクション単位加え、37℃で4hインキュベートした後、新鮮な培地を2mL加えてpolybreneを希釈した。引き続き培養し、ウイルスを含む培地を新鮮な培地と交換した。引き続き培養し、耐性スクリーニングのためにピューロマイシン(puromycin)を含む培地を交換し、耐性のあるものを選択してクローンし、2週間スクリーニングし続け、最終的にルシフェラーゼを安定的に発現できる細胞株HepG2-Lucを得た。
群分け:1週間後に全てのヌードマウスで皮下腫瘍が観察され、かつ小動物生体イメージング技術により腫瘍の成長が確認されたため、体重に応じてヌードマウスをソートして番号を付け、Excelソフトウェアを用いて18個の乱数を生成し、乱数とヌードマウス番号を1対1に対応させ、ヌードマウスを乱数の大きさに従ってモデル群、低用量群(100μg/kg)、中用量群(200μg/kg)および高用量群(400μg/kg)に均等に分割した。ランダムに群分けした後、ヌードマウスの体重および腫瘍体積を測定し、群間におけるヌードマウス体重と腫瘍体積の差異を統計学的に検証し、群間に差異がなく、バランスが良い場合は、群分けが正確になされていることが示される。
投与後、ヌードマウスに対して、毎日精神状態、活動性、食事、皮膚の色、糞便の性状などを日常的に観察し、ヌードマウスの体重を週に2回測定・記録して移植腫瘍の大きさを測定し、インビボイメージングを週に1回行って腫瘍の成長および遠隔転移状況をモニタリングし、投与終了まで3週間連続した。
投与終了後、動物を麻酔し、頚椎離断により死なせ、腫瘍体を完全に剥がし、腫瘍組織の大きさを測定して記録した。
腫瘍組織を氷上で解凍した後、組織ホモジナイズチューブに50mg入れ、かつプロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を含む組織ライセートを500μL(Rocheブランドのタブレットの場合、1タブレット/10mLで)加えた。高速ホモジナイズ処理後、12000rpm/minで15min遠心し、上清を取り、BCA法により試料のタンパク質濃度を測定し、各試料の濃度を同じように調整した後、タンパク質ローディングバッファー5x Loading bufferを加え、100℃で10min変性させ、-80℃で保存した。
本実験で使用されたLO2、HepG2、Hep3B、SMMC-7721、BEL-7402細胞は全てATCCから購入した。細胞は、10%牛胎児血清、1×105U・L-1ペニシリン、100mg・L-1ストレプトマイシンを含むDMEM完全培地を用いて、5% CO2、37℃および飽和湿度にて培養した。
牛胎児血清、DMEM培地、ペニシリン、ストレプトマイシン二重抗体(米国 Gibco公司);AnnexinV-FITC/PIアポトーシス検出キット、ECL検出キット(Keygen生物);MMTキット、BCAタンパク質濃度測定キット、SDS-PAGEタンパク質ローディングバッファー、PMSF、NP40ライセート(碧雲天);β-actin、Caspase-3、cleaved-Caspase-3、PARP、cleaved-PARP抗体および二次抗体(米国CST公司)。
対数成長したLO2細胞を採取し、96ウェルプレートに1×104個/ウェルで接種した。最終濃度0、10、50、100nMの薬剤で細胞をそれぞれ処理し、24時間後に培養上清を回収し、Roche生化学分析装置を用いて培養上清のLDH活性を検出した。
肝臓癌細胞が対数期まで成長した時、単一細胞懸濁液を96ウェルプレートに1×104個/ウェルで接種した。ブランク群は10%牛胎児血清を含むDMEM培地、対照群は溶媒対照(DMSO)添加細胞群、実験群は異なる最終濃度(10、25、50、100nM)の薬剤で処理した細胞群である。24時間処理後、培地上清を用心深く吸引して除去し、培地で希釈した最終濃度0.5mg・L-1のMTT溶液100μLを各ウェルに加え、細胞を4時間培養した後、培地を捨て、各ウェルに150μLのDMSO溶液を加え、光を避けて振盪機に置いて低速で10分間振り、結晶物を十分に溶解させた後、マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの吸光度(A)を490nmで測定した。細胞増殖阻害率=[(対照群A450-ブランク群A450)-(実験群A450-ブランク群A450)/(対照群A450-ブランク群A450)]×100%。
対数増殖期の肝臓癌細胞を採取し、12ウェルプレートに5×105個/ウェルで接種した。最終濃度0、50、100nMのアクリル酸トリプトリド(以下、TPOと略称)およびトリプトリドトリオール(以下、TP-3-OHと略称)で細胞を処理した。24時間処理後、0.25%のEDTAフリートリプシンで細胞を消化して収集し、予め冷却したPBSで2回洗浄し、かつ300μL 1×Binding Bufferで細胞を再懸濁した。各チューブの細胞懸濁液に5μL FITC Annexin Vおよび5μL PIを加え、光を避けて室温で5分間インキュベートし、1時間以内にフローサイトメトリーで検出した。
対数増殖期のBEL-7402細胞を採取し、12ウェルプレートに5×105個/ウェルで接種した。最終濃度0、50、100nMのTPOで細胞を処理した。24時間処理後、細胞を収集してからライセートを加え、氷上で十分に分解した後全タンパク質を抽出した。BCA法によりタンパク質濃度を測定した後、Loading bufferを加え、100℃で10分間煮沸させることにより、タンパク質を十分に変性させた。変性した試料をSDS-PAGEゲル電気泳動にかけ、かつPVDF膜に電気転写した。転写したPVDF膜は、TBSTで配合した5%BSA溶液を用いて室温で1時間ブロッキングし、対応する一次抗体で4℃で一晩インキュベートし、TBSTで洗浄し、二次抗体で室温で2時間インキュベートし、TBSTで再度洗浄し、最後にECL化学発光液を加えて膜ストリップを発光させ、且つ感光性フィルムでプレス、現像、定着を行って電気泳動の結果を得て、異なる処理群間のアポトーシス関連タンパク質の変化傾向を観察した。
対数増殖期のHuh7細胞を採取し、24ウェルプレートに5×105個/ウェルで接種した。完全に増殖したら、滅菌したピペットチップで引っ掻き、PBSで細胞を3回洗浄し、引っ掻いた細胞を除去し、且つ50nM TPOを含む無血清培地を加えて24、48時間培養し続け、写真を撮った。スクラッチの写真をImage Jソフトウェアで分析し、スクラッチの距離を計算し、スクラッチの治癒状況を評価した。
SPSS 16.0ソフトウェアで結果を分析した。統計データは、平均値±標準偏差(x±s)として表された。データは最初に正規性と等分散性の検定を行い、群間の比較は一元配置分散分析またはt検定で行い、P<0.05の場合は統計的に有意であると見なされた。
図8の細胞毒性アッセイの結果、TPLで処理したLO2細胞培養上清のLDH活性は有意に増加したが、TP-3-OH、TPO処理群の上清のLDH活性はTPL処理群より有意に低く、肝細胞に対するTP-3-OH、TPOの毒性がトリプトリドより明らかに低いことが示された。
図9のMTTアッセイの結果、TPOはHepG2、Hep3B、SMMC-7721、BEL-7402の4種類の肝臓癌細胞の増殖を有意に阻害し、かつ用量依存性を示し、TPOが肝臓癌細胞の増殖を阻害する作用を有することが示された。TP-3-OHは肝臓癌細胞の増殖に対して有意な阻害作用を示さなかった。
図10のフロー結果から、Hep3BおよびBEL-7402の2種類の肝臓癌細胞のAnnexin VとPI陽性細胞の割合がTPO処理後に有意に増加したこと(A)が示され、図10のwestern blot結果から、BEL-7402細胞Caspase-3およびPARPのせん断がTPO処理後に有意に増加したこと(B)が示され、TPOには肝臓癌細胞のアポトーシス誘導効果があることが示唆された。TP-3-OHによる肝臓癌細胞のアポトーシス誘導は有意ではなかった(結果は示さない)。
図11のスクラッチ実験の結果、TPOはHuh7細胞の遊走を有意に阻害でき、かつその差は統計的に有意であったことから(P<0.05)、TPOには肝臓癌細胞の転移を阻害する作用がある可能性が示唆された。
Claims (8)
- 式Iで示される化合物である、ことを特徴とするアクリル酸トリプトリド。
- (1)トリプトリド、アシル化試薬を有機溶媒に加え、4-ジメチルアミノピリジンを触媒とし、トリエチルアミンを酸結合剤とし、室温で1-4h撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ反応を行うステップと、
(2)ジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出液を洗浄し、さらに乾燥剤で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してアクリル酸トリプトリドを得るステップとを含む、ことを特徴とする請求項1に記載のアクリル酸トリプトリドの調製方法。 - ステップ(1)は、
トリプトリド、4-ジメチルアミノピリジンを有機溶媒に溶かし、トリエチルアミンを添加し、氷浴で0℃にし、アシル化試薬を滴下し、滴下後徐々に室温に戻し、1-4h撹拌し、TLCで反応の完了を検出すると、撹拌を停止し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチ反応を行うステップであり得る、ことを特徴とする請求項2に記載のアクリル酸トリプトリドの調製方法。 - ステップ(2)は、
ジクロロメタンで抽出し、水層はジクロロメタンでさらに2回抽出し、3回で得たジクロロメタン抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに乾燥剤で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してアクリル酸トリプトリドを得るステップであり得る、ことを特徴とする請求項2に記載のアクリル酸トリプトリドの調製方法。 - 前記アシル化試薬は、塩化アクリロイル、臭化アクリロイル、アクリル酸無水物、アクリル酸の1つまたは2つ以上である、ことを特徴とする請求項2-4のいずれか一項に記載のアクリル酸トリプトリドの調製方法。
- 前記有機溶媒は、無水ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフランまたはエーテルである、ことを特徴とする請求項5に記載のアクリル酸トリプトリドの調製方法。
- 前記乾燥剤は、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムおよび無水塩化カルシウムの1つまたは2つ以上である、ことを特徴とする請求項6に記載のアクリル酸トリプトリドの調製方法。
- 抗癌剤の調製における請求項1に記載のアクリル酸トリプトリドの使用。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CN2019/130056 WO2021134272A1 (zh) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | 丙烯酸雷公藤甲素酯、其制备方法及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023503530A JP2023503530A (ja) | 2023-01-30 |
JP7353500B2 true JP7353500B2 (ja) | 2023-09-29 |
Family
ID=76686094
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022540749A Active JP7353500B2 (ja) | 2019-12-30 | 2019-12-30 | アクリル酸トリプトリド、その調製方法および用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11660285B2 (ja) |
EP (1) | EP4086271B1 (ja) |
JP (1) | JP7353500B2 (ja) |
WO (1) | WO2021134272A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115227829B (zh) * | 2022-02-22 | 2023-10-13 | 成都中医药大学 | 酸敏感性适配体雷公藤甲素偶联物及应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008087202A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Pierre Fabre Medicament | Triptolide derivatives for use in the treatment of acute myeloid leukemia |
CN101235041A (zh) | 2007-10-26 | 2008-08-06 | 北京美迪克斯生物技术有限公司 | 四种雷公藤甲素衍生物及其制剂的制备方法 |
CN102786576A (zh) | 2012-07-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 雷公藤甲素衍生物、其制法和其药物组合物与用途 |
CN106928312A (zh) | 2017-03-28 | 2017-07-07 | 南方科技大学 | 一种雷公藤内酯醇衍生物、其制备方法和用途 |
CN106946975A (zh) | 2017-03-16 | 2017-07-14 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1109789B1 (en) * | 1998-09-02 | 2003-07-16 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
AU3365800A (en) * | 1999-02-16 | 2000-09-04 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Combined therapy of diterpenoid triepoxides and trail for synergistic killing oftumor cells |
US6294546B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-09-25 | The Broad Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Uses of diterpenoid triepoxides as an anti-proliferative agent |
US6569893B2 (en) * | 2001-03-15 | 2003-05-27 | Pharmagenesis, Inc. | Amino acid derivatives of triptolide compounds as immune modulators and anticancer agents |
CN102286065B (zh) | 2010-06-18 | 2012-11-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 松香烷型二萜衍生物、其制备方法和应用 |
CN104513290B (zh) | 2013-10-08 | 2019-01-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 雷醇内酯衍生物及其应用 |
WO2016181312A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Versitech Limited | Polycyclic epoxides and compositions thereof with anti-cancer activities |
CN106589049B (zh) | 2015-10-19 | 2019-02-01 | 中国中医科学院中医临床基础医学研究所 | 一种改进的雷公藤甲素-适配子偶合物的合成方法 |
WO2017136739A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | The Johns Hopkins University | Glucose conjugates of triptolide, analogs and uses thereof |
CN106994129A (zh) * | 2017-05-15 | 2017-08-01 | 王晓辉 | 雷公藤甲素及其衍生物在制备治疗和/或预防肺损伤疾病的药物中的应用 |
-
2019
- 2019-12-30 EP EP19958234.7A patent/EP4086271B1/en active Active
- 2019-12-30 JP JP2022540749A patent/JP7353500B2/ja active Active
- 2019-12-30 US US17/790,049 patent/US11660285B2/en active Active
- 2019-12-30 WO PCT/CN2019/130056 patent/WO2021134272A1/zh unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008087202A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Pierre Fabre Medicament | Triptolide derivatives for use in the treatment of acute myeloid leukemia |
CN101235041A (zh) | 2007-10-26 | 2008-08-06 | 北京美迪克斯生物技术有限公司 | 四种雷公藤甲素衍生物及其制剂的制备方法 |
CN102786576A (zh) | 2012-07-18 | 2012-11-21 | 中国医学科学院药物研究所 | 雷公藤甲素衍生物、其制法和其药物组合物与用途 |
CN106946975A (zh) | 2017-03-16 | 2017-07-14 | 上海天氏利医药科技有限公司 | 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法与制剂 |
CN106928312A (zh) | 2017-03-28 | 2017-07-07 | 南方科技大学 | 一种雷公藤内酯醇衍生物、其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023503530A (ja) | 2023-01-30 |
WO2021134272A1 (zh) | 2021-07-08 |
EP4086271B1 (en) | 2023-12-13 |
US11660285B2 (en) | 2023-05-30 |
US20230064939A1 (en) | 2023-03-02 |
EP4086271A1 (en) | 2022-11-09 |
EP4086271A4 (en) | 2022-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Antoszczak et al. | Biological activity of doubly modified salinomycin analogs–Evaluation in vitro and ex vivo | |
Sheng et al. | Inhibitory effect of bufalin combined with Hedgehog signaling pathway inhibitors on proliferation and invasion and metastasis of liver cancer cells | |
Huang et al. | Discovery of dehydroabietic acid sulfonamide based derivatives as selective matrix metalloproteinases inactivators that inhibit cell migration and proliferation | |
CN107383048B (zh) | 一种青蒿素类衍生物、其合成及应用 | |
Jiang et al. | Discovery of antitumor ursolic acid long-chain diamine derivatives as potent inhibitors of NF-κB | |
JP7353500B2 (ja) | アクリル酸トリプトリド、その調製方法および用途 | |
Li et al. | Synthesis and discovery of 18β-glycyrrhetinic acid derivatives inhibiting cancer stem cell properties in ovarian cancer cells | |
Sakthivel et al. | Natural product-inspired rational design, synthesis and biological evaluation of 2, 3-dihydropyrano [2, 3-f] chromen-4 (8H)-one based hybrids as potential mitochondrial apoptosis inducers | |
Weimei et al. | Magnolol suppressed cell migration and invasion and induced cell apoptosis via inhibition of the NF-κB signaling pathway by upregulating microRNA-129 in multiple myeloma. | |
Hu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of a novel tubulin inhibitor SKLB0565 targeting the colchicine binding site | |
CN112358527B (zh) | 丙烯酸雷公藤甲素酯、其制备方法及其应用 | |
Sali et al. | Relative apoptotic potential and specific G1 arrest of stigmasterol and cinnamic acid isolated from the brown algae Padina gymnospora in HeLa and A549 cells | |
CN111484492B (zh) | 一种取代吡啶并咪唑类化合物及其在制备治疗恶性肿瘤疾病药物中的应用 | |
Liu et al. | Mechanism of two alkaloids isolated from coral endophytic fungus for suppressing angiogenesis in atherosclerotic plaque in HUVEC | |
CN105121447A (zh) | 长春碱类衍生物及其制备方法和应用 | |
CN111529527B (zh) | 苯甲酰胺类化合物在iap蛋白抑制剂和制备抗肿瘤药物中的应用 | |
KR20010100235A (ko) | 파네실 전이효소의 저해 활성, 세포 주기의 조절 활성 및신생혈관유도 저해 활성을 갖는 9-아세틸아테미놀라이드화합물, 이의 분리 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
Puspita | Isolation and characterisation of medicinal compounds from Phyllanthus Niruri L | |
CN108186642B (zh) | 一种协同起作用治疗肺癌的药物组合物 | |
Gomes et al. | A crystalline compound (BM-ANF1) from the Indian toad (Bufo melanostictus, Schneider) skin extract, induced antiproliferation and apoptosis in leukemic and hepatoma cell line involving cell cycle proteins | |
CN102600175A (zh) | 熊果酸在治疗肿瘤疾病药物中的用途 | |
CN102276444B (zh) | 脂肪酸类化合物及其制备方法与应用 | |
Cai et al. | ADT-OH exhibits anti-metastatic activity on malignant melanoma through inhibition of FAK/Paxillin signaling pathways | |
JP2006519752A (ja) | 慢性骨髄性白血病を治療するために有用な医薬組成物 | |
Zhang et al. | Protopine Triggers Apoptosis Via The Intrinsic Pathway and Regulation of ROS/PI3K/Akt Signalling Pathway in Liver Carcinoma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220629 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220629 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20220629 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230818 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7353500 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |