JP7352579B2 - 質量分析とインタフェースするマイクロ流体システムのためのソフトウェア - Google Patents
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Description
この出願は、2018年5月31日に出願された米国仮出願第62/678,265号及び2018年6月12日に出願された米国仮出願第62/684,090号の利益を主張し、これらの出願はいずれも参照により本願に組み入れられる。
この明細書中で言及される全ての刊行物、特許、及び、特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許、又は、特許出願が参照によりその全体が組み入れられるように具体的に且つ個別に示唆されるかのように同じ程度まで参照によりそれらの全体が本願に組み入れられる。本明細書中の用語と組み入れられた引用文献中の用語との間に矛盾がある場合には、本明細書中の用語が支配する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
分離反応を実行している間にエレクトロスプレーイオン化(ESI)チップをグランドに対して一定の電圧に維持するための方法であって、
a)分離チャネルの基端部に第1の電圧を印加するステップであって、前記分離チャネルの先端部が前記ESIチップと流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある、ステップと、
b)補助流体チャネルの基端部に第2の電圧を印加するステップであって、前記補助流体チャネルの先端部が前記分離チャネルの前記先端部と流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある、ステップと、
c)前記分離反応を実行して検体の混合物を分離するステップであって、前記分離反応が前記分離チャネル内で行われる、ステップと、
d)前記分離チャネルの抵抗の変化又は前記ESIチップにおける電圧の変化をフィードバックループで監視するステップであって、前記フィードバックループが、前記分離チャネルの全体にわたる一定の電圧降下と前記ESIチップにおける一定の電圧とを維持するように前記第1及び第2の電圧を調整する、ステップと、
を含む方法。
(項目2)
前記分離チャネルがキャピラリーのルーメンである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記キャピラリーがマイクロバイアルスプレーチップを備える、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記分離チャネルがマイクロ流体デバイス内の流体チャネルである、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記分離反応が等電点電気泳動反応を含む、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記分離反応が電気泳動分離反応を含む、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記第1の電圧がカソードに印加され、前記第2の電圧がアノードに印加される、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記ESIチップにおける前記電圧がグランドに保持される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記ESIチップにおける前記電圧が前記第2の電圧に保持される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記第1及び第2の電圧を調整する前記ステップは、前記第1の電圧及び前記第2の電圧から前記ESIチップで測定される過渡電圧変化を差し引くステップを含む、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記ESIチップにおける前記電圧は、前記第1の電圧又は前記第2の電圧を与える電源を使用して測定される、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記フィードバックループが少なくとも0.1Hzの周波数で動作する、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記フィードバックループが少なくとも10Hzの周波数で動作する、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記フィードバックループが前記ESIチップにおける前記電圧を予め設定された値の±10%以内に維持する、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記フィードバックループが前記ESIチップにおける前記電圧を予め設定された値の±1%以内に維持する、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
前記フィードバックループが前記分離チャネルの全体にわたる前記電圧降下を予め設定された値の±10%以内に維持する、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記フィードバックループが前記分離チャネルの全体にわたる前記電圧降下を予め設定された値の±1%以内に維持する、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
a)2つ以上の検体の混合物を含むサンプルを用意するステップと、
b)前記2つ以上の検体の混合物から個々の検体ピークを分解するために前記サンプルを含む流体チャネル内で分離を実行するステップと、
c)流体チャネル出口に向かう前記流体チャネルの内容物の動員時に検体ピークの速度を計算するステップと、
d)前記検体ピークの前記速度を使用して、前記検体ピークが前記流体チャネル出口に到達する時間を決定するステップと、
を含む方法。
(項目19)
前記流体チャネルがキャピラリーのルーメンである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記流体チャネルがマイクロ流体デバイスの一部である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記分離は、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)、キャピラリーゲル電気泳動(CGE)、キャピラリー等速電気泳動(CITP)、又は、ミセル動電クロマトグラフィ(MEKC)に基づく、項目18から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記検体ピークの前記速度は、前記検体ピークが第1の位置から第2の位置に移動するのに必要な時間間隔から計算される、項目18から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記第1の位置、第2の位置、及び、時間間隔は、前記流体チャネルの一連の2つ以上の画像から決定される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記一連の2つ以上の画像は、紫外光吸収画像、可視光吸収画像、又は、蛍光画像を含む、項目23に記載の方法。
(項目25)
前記流体チャネル出口が質量分析計とのエレクトロスプレーインタフェースを備える、項目18から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記検体ピークが前記流体チャネル出口に到達する前記時間は、質量分析計データを前記検体ピークと相関させるために使用される、項目18から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記流体チャネルの内容物の前記動員は、電気浸透流動員技術、化学的動員技術、流体力学的動員技術、又は、これらの任意の組み合わせの使用を含む、項目18から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記2つ以上の検体は、タンパク質、タンパク質-薬物複合体、ペプチド、核酸分子、炭水化物分子、脂質分子、代謝産物分子、小有機化合物、又は、これらの任意の組み合わせを含む、項目18から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
生物学的薬物候補及び基準薬物のサンプルに関して収集される質量分析計データの比較が生物学的類似性の決定を行うために使用される、項目26から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記検体ピークの前記分離又は前記動員のための制御パラメータを調整するために前記検体ピークの前記速度がフィードバックループで使用される、項目18から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記制御パラメータが電圧である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記フィードバックループが少なくとも0.1Hzの周波数で動作する、項目30又は項目31に記載の方法。
(項目33)
a)2つ以上の検体の混合物を含むサンプルを用意するステップと、
b)前記2つ以上の検体の混合物から個々の検体ピークを分解するために前記サンプルを含む流体チャネル内で分離を実行するステップと、
c)質量分析計とのエレクトロスプレーインタフェースを介して前記流体チャネルから放出される前記2つ以上の個々の検体ピークに関して質量分析計データを収集するステップであって、前記質量分析計のためのデータ収集モードが高質量走査と低質量走査との間で交互に行われる、ステップと、
を含む方法。
(項目34)
前記質量分析計は、少なくとも0.5Hzの周波数において、前記高質量走査データ収集モードと前記低質量走査データ収集モードとの間で切り換えられる、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記流体チャネルがキャピラリーのルーメンである、項目33又は34に記載の方法。
(項目36)
前記流体チャネルがマイクロ流体デバイスの一部である、項目33又は34に記載の方法。
(項目37)
前記分離は、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)、キャピラリーゲル電気泳動(CGE)、キャピラリー等速電気泳動(CITP)、又は、ミセル動電クロマトグラフィ(MEKC)に基づく、項目33から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記高質量走査が生体高分子に関する質量スペクトルデータを捕捉する、項目33から37のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記生体高分子は、タンパク質、タンパク質-薬物複合体、核酸分子、還元タンパク質、融合タンパク質、タンパク質複合体、又は、これらの任意の組み合わせを含む、項目39に記載の方法。
(項目40)
前記高質量走査に関するm/z比が1500~6000の範囲である、項目33から39のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記低質量走査は、等電点電気泳動分離を実行する際に使用される液相両性電解質に関する質量スペクトルデータを捕捉する、項目33から40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記低質量走査に関するm/z比が150~1500の範囲である、項目33から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記高質量走査で特定される生体高分子に関する等電点(pI)を較正するために1つ以上の液相両性電解質の前記質量スペクトルが使用される、項目41又は42に記載の方法。
(項目44)
a)サンプルを含む流体チャネル内で分離を実行するステップであって、前記サンプルが2つ以上の検体の混合物を含み、前記分離が前記2つ以上の検体の混合物から個々の検体ピークを分解する、ステップと、
b)前記流体チャネルの内容物を流体チャネル出口に向けて動員するステップであって、前記流体チャネル出口が質量分析計とのエレクトロスプレーインタフェースを備える、ステップと、
c)(i)(a)及び(b)の最中に検体ピークの位置を監視するために前記流体チャネルの少なくとも一部を同時に又は交互に撮像するとともに、(ii)エレクトロスプレー性能を監視するために前記流体チャネル出口と前記質量分析計への入口との間から流出するテイラーコーンを同時に又は交互に撮像するステップと、
を含む方法。
(項目45)
前記検体ピークに関する速度を計算するために前記流体チャネルの少なくとも一部の2つ以上の画像における前記検体ピークの前記位置が使用される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記検体ピークが前記流体チャネル出口に到達する時間を決定するために前記検体ピークの前記速度が使用される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記検体ピークが前記流体チャネル出口に到達する前記時間は、質量分析計データを前記検体ピークと相関させるために使用される、項目46に記載の方法。
(項目48)
エレクトロスプレー性能を調整するために前記テイラーコーンの撮像から得られるデータがフィードバックループで使用される、項目44から47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記フィードバックループが少なくとも0.1Hzの周波数で動作する、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記流体チャネルがキャピラリーのルーメンである、項目44から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記流体チャネルがマイクロ流体デバイスの一部である、項目44から49のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記分離は、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)、キャピラリーゲル電気泳動(CGE)、キャピラリー等速電気泳動(CITP)、又は、ミセル動電クロマトグラフィ(MEKC)に基づく、項目44から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記撮像は、紫外光吸収撮像、可視光吸収撮像、又は、蛍光撮像を含む、項目44から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記流体チャネルの内容物の前記動員は、電気浸透流動員技術、化学的動員技術、流体力学的動員技術、又は、これらの任意の組み合わせの使用を含む、項目44から53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記2つ以上の検体は、タンパク質、タンパク質-薬物複合体、ペプチド、核酸分子、炭水化物分子、脂質分子、代謝産物分子、小有機化合物、又は、これらの任意の組み合わせを含む、項目44から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
分離反応を実行している間にエレクトロスプレーイオン化(ESI)チップをグランドに対して一定の電圧に維持するためのコンピュータ実装方法であって、
a)プロセッサを使用して、前記ESIチップにおける電圧の第1の測定値を受信するステップであって、前記分離チャネルの先端部が前記ESIチップと流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある、ステップと、
b)前記プロセッサを使用して、前記ESIチップにおける前記電圧の第2の測定値を受信するステップと、
c)前記プロセッサを使用して前記第2の測定値と前記第1の測定値とを比較するステップであって、前記第2の測定値が前記第1の測定値と異なる場合には、前記プロセッサにより、前記分離チャネルの基端部における電圧と、前記分離チャネルの前記先端部と流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある先端部を備える補助流体チャネルの基端部における電圧とが、前記ESIチップにおける前記電圧が前記第1の測定値に戻されるように調整される、ステップと、
d)特定の周波数で前記ステップ(a)~(c)を繰り返すステップと、
を含むコンピュータ実装方法。
(項目57)
前記分離チャネルが、キャピラリーのルーメン又はマイクロ流体デバイス内の流体チャネルを備える、項目56に記載のコンピュータ実装方法。
(項目58)
前記分離反応が等電点電気泳動反応を含む、項目56又は57に記載のコンピュータ実装方法。
(項目59)
前記分離反応が電気泳動分離反応を含む、項目56又は57に記載のコンピュータ実装方法。
(項目60)
前記ESIチップにおける前記電圧がグランドに保持される、項目56から59のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目61)
前記特定の周波数が少なくとも1Hzである、項目56から60のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目62)
前記ESIチップにおける前記電圧が特定の値の±5%以内に維持される、項目56から61のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目63)
a)プロセッサを使用して、キャピラリー内又はマイクロ流体デバイス内の分離チャネルの全部又は一部を撮像するように構成される検出器を使用して取得される2つ以上の画像を含む画像データを受信するステップと、
b)前記同じプロセッサ又は異なるプロセッサを使用して前記画像データを処理し、前記2つ以上の画像内における前記分離チャネル内の検体ピークの位置を決定するステップと、
c)前記同じプロセッサ又は異なるプロセッサを使用し、前記2つ以上の画像内における前記検体ピークの前記位置と、前記2つ以上の画像の取得間の既知の時間間隔とに基づいて、前記検体ピークの速度を計算する、ステップと、
d)前記同じプロセッサ又は異なるプロセッサを使用して、前記検体ピークが分離チャネル出口に到達する時間を決定するステップと、
を含むコンピュータ実装方法。
(項目64)
前記分離チャネル内で実行される分離反応が、等電点電気泳動(IEF)、キャピラリーゾーン電気泳動(CZE)、キャピラリーゲル電気泳動(CGE)、キャピラリー等速電気泳動(CITP)、又は、ミセル動電クロマトグラフィ(MEKC)を含む、項目63に記載のコンピュータ実装方法。
(項目65)
前記2つ以上の画像は、紫外光吸収画像、可視光吸収画像、又は、蛍光画像を含む、項目63又は64に記載のコンピュータ実装方法。
(項目66)
前記分離チャネル出口は、質量分析計とのエレクトロスプレーインタフェースと流体連通している又は質量分析計とのエレクトロスプレーインタフェースを備える、項目63から65のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目67)
前記検体ピークが前記流体チャネル出口に到達する前記時間は、質量分析計データを前記検体ピークと相関させるために使用される、項目63から66のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目68)
前記検体は、混合物から分離されるとともに、タンパク質、タンパク質-薬物複合体、ペプチド、核酸分子、炭水化物分子、脂質分子、代謝物分子、又は、小有機化合物を含む、項目63から67のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目69)
生物学的薬物候補及び基準薬物のサンプルに関して収集される質量分析計データの比較が生物学的類似性の決定を行うために使用される、項目63から68のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目70)
前記分離チャネル内で実行される分離反応のための制御パラメータを調整するために前記検体ピークの前記速度がフィードバックループで使用される、項目63から69のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
(項目71)
前記制御パラメータが電圧である、項目70に記載のコンピュータ実装方法。
(項目72)
前記フィードバックループが少なくとも0.1Hzの周波数で動作する、項目70又は項目71に記載のコンピュータ実装方法。
[数1]
電力=分離チャネルの全体にわたる電圧×分離チャネル内の電流
しかしながら、ESIチップ電圧116を測定又は計算することにより、陽極液ポート110及び動員材ポート104の電圧設定を調整できる。陽極液ポート110及び動員材ポート104の両方の設定からESIチップ電圧116を差し引くことにより、ΔV110-104が3000Vのままであり、それにより、動員は影響されないが、式2にしたがってESIチップ116の電圧が0に設定される。
このフィードバックループは、動員が完了するまで動作し続け、それにより、ESIチップ116の電圧が通常の周波数で、例えばナイキストレート又は約0.2Hzで0に調整される。場合によっては、ESIチップ116の電圧は、少なくとも0.01Hz、0.1Hz、0.2Hz、0.3Hz、0.4Hz、0.5Hz、0.6Hz、0.7Hz、0.8Hz、0.9Hz、1Hz、10Hz、100Hz、又は、1,000Hzの速度で0に調整されてもよい。ESIチップ116で一定の安定した電圧を維持することは、動員プロセス中に安定したエレクトロスプレーを維持するために重要となり得る。
これらの例は、単なる例示目的で与えられているにすぎず、本明細書中で与えられる特許請求の範囲を限定するものではない。
図1に示されるマイクロ流体デバイスの製造については前述した。動作させるために、デバイスは、窒素ガス源、ヒータ、陽圧ポンプ(例えば、Parker、T5-1IC-03-1EEP)、2つのプラチナ-イリジウム電極(例えば、Sigma-Aldrich、357383)で終端する電気泳動電源(Gamm High Voltage、MC30)、UV光源(例えば、LED、qphotonics、UVTOP280)、CCDカメラ(例えば、ThorLabs、340UV-GE)、及び、サンプルをデバイスへ取り込むためのオートサンプラを含む機器上に装着される。電源は、質量分析計と共通のアースグランドを共有する。機器はソフトウェア(例えば、Lab View)によって制御される。
この例の場合、図7Aのマイクロ流体チャネルネットワーク100が不透明な環状オレフィンポリマーの250ミクロン厚の層中に形成される。チャネル112の深さは250ミクロンであり、そのため、チャネルは250ミクロンの層を完全に貫通する。他の全てのチャネルが50ミクロンの深さである。チャネル層は、図7Bの場合のように環状オレフィンポリマーの2つの透明な層間に挟まれて、平面マイクロ流体デバイスを製造する。ポート102,104,106,108,110が、外部リザーバ及び電気接点からの試薬導入のためのチャネルネットワークへのアクセスを与える。ポート102は真空源に接続され、それにより、チャネル103が廃棄物チャネルとして作用することができ、その結果、チャネルネットワークを介した他の試薬のプライミングが「廃棄物」となり得る。酸(1%ギ酸)が、ポート108を介してチャネル109,112,114,103にプライミングされ、ポート102に排出される。サンプル(4%Pharmalyte 3-10、12.5mM pI標準3.38(精製ペプチド、配列:Trp-Asp-Asp-Asp)、12.5mM pI標準10.17(精製ペプチド、配列:Trp-Tyr-Lys-Arg)、NISTモノクローナル抗体標準(部品番号8671、NIST))が、ポート106を介してチャネル107,112,114,103にプライミングされ、ポート102に排出される。これにより、サンプル検体を含むチャネル112が残る。塩基(1%ジメチルアミン)が、ポート104を介してチャネル105,114,103にプライミングされ、ポート102に排出される。動員材(1%ギ酸、49%メタノール)が、ポート110を介してチャネル111,114,103にプライミングされ、チャネル103からポート102に排出される。
実施例3では、チップ、機器、及び、ソフトウェアが実施例2の場合と同じ手順を全て実行する。更に、図8に示されるように、ESI中にテイラーコーンを撮像するために第2のCCDカメラが使用される。これらの画像は、テイラーコーンの品質及び一貫性を評価するために使用される。質量分析計で画像及び/又は合計数を評価することにより、ESIテイラーコーンの不具合の特定及び原因の診断が可能となる。
実施例4では、チップ、機器、及び、ソフトウェアが実施例2の場合と同じ手順を全て実行する。更に、動員が発生して検体ピークがMSへ移動し始めた時点で、MSは、1500~6000及び150~1500のm/z範囲間を交互に切り換えるように設定される。1500~6000の範囲は、NIST抗体検体画分ピークをそれらがMSに導入される際に特定するために使用される。150~1500m/z範囲走査は、遊離溶液の両性電解質(Pharmalytes)をそれらがMSに導入される際に特定するために使用される。特定の両性電解質の存在は任意の時点でMSで分析されている等電点pH勾配の一部を規定するため、両性電解質は、質量走査で特定され、MSからの全イオンクロマトグラフを較正するために使用され得る。
この例の場合、図7Aのマイクロ流体チャネルネットワーク100が不透明な環状オレフィンポリマーの250ミクロン厚の層中に形成される。チャネル112の深さは250ミクロンであり、そのため、チャネルは250ミクロンの層を完全に貫通する。他の全てのチャネルが50ミクロンの深さである。チャネル層は、図7Bの場合のように環状オレフィンポリマーの2つの透明な層間に挟まれて、平面マイクロ流体デバイスを製造する。ポート102,104,106,108,110が、外部リザーバ及び電気接点からの試薬導入のためのチャネルネットワークへのアクセスを与える。ポート102は真空源に接続され、それにより、チャネル103が廃棄物チャネルとして作用することができ、その結果、チャネルネットワークを介した他の試薬のプライミングが「廃棄物」となり得る。酸(1%ギ酸)が、ポート108を介してチャネル109,112,114,103にプライミングされ、ポート102に排出される。サンプル(4%Pharmalyte 3-10、12.5mM pI標準3.38(精製ペプチド、配列:Trp-Asp-Asp-Asp)、12.5mM pI標準10.17(精製ペプチド、配列:Trp-Tyr-Lys-Arg)、NISTモノクローナル抗体標準(部品番号8671、NIST))が、ポート106を介してチャネル107,112,114にプライミングされ、ポート102に排出される。これにより、サンプル検体を含むチャネル112が残る。塩基(1%ジメチルアミン)が、ポート104を介してチャネル105,114,103にプライミングされ、ポート102に排出される。動員材(1%ギ酸、49%メタノール)が、ポート110を介してチャネル110,114,103にプライミングされ、チャネル102からポート102に排出される(図7Aのチップ概略図及び図13Eに示される電気回路を参照)。
この例の場合、図7Aのマイクロ流体チャネルネットワーク100が不透明な環状オレフィンポリマーの250ミクロン厚の層中に形成される。チャネル112の深さは250ミクロンであり、そのため、チャネルは250ミクロンの層を完全に貫通する。他の全てのチャネルが50ミクロンの深さである。チャネル層は、図7Bの場合のように環状オレフィンポリマーの2つの透明な層間に挟まれて、平面マイクロ流体デバイスを製造する。ポート102,104,106,108,110が、外部リザーバ及び電気接点からの試薬導入のためのチャネルネットワークへのアクセスを与える。ポート102は真空源に接続され、それにより、チャネル103が廃棄物チャネルとして作用することができ、その結果、チャネルネットワークを介した他の試薬のプライミングが「廃棄物」となり得る。酸(1%ギ酸)が、ポート108を介してチャネル109,112,114,103にプライミングされ、ポート102に排出される。サンプル(4%Pharmalyte 3-10、12.5mM pI標準5.52(精製ペプチド、配列:Trp-Glu-His)、12.5mM pI標準8.4(精製ペプチド、配列:Trp-Tyr-Lys)、インフリキシマブバイオシミラーモノクローナル抗体標準(部品番号MCA6090、Bio-rad))が、ポート106を介してチャネル107,112,114にプライミングされ、ポート102に出力される。これにより、サンプル検体を含むチャネル112が残る。塩基(1%ジメチルアミン)が、ポート104を介してチャネル105,114,103にプライミングされ、ポート102に排出される。動員材(1%ギ酸、49%メタノール)が、ポート110を介してチャネル110,114,103にプライミングされ、チャネル102からポート102に排出される(図7Aのチップ概略図及び図13Bに示される電気回路を参照)。
実施例8では、図14Aに概説されるように、2ステップIEF(等電点電気泳動とそれに続く動員)が、60cmキャピラリーで実行され、接合噴霧器を介してESI-MSへ動員される。分離キャピラリー1808が陽極液バイアル1806中に浸漬される。高電圧電源1802が電極1804を介して陽極液バイアル1806に接続される。キャピラリー1808の他端部は、ティーユニオン1812を介して接合噴霧器1814に接続される。キャピラリー1808は、キャピラリー出口がESIチップ1824に近接するように接合噴霧器1814に挿入される。ティーユニオン1812の第3のアームは、加圧された動員材バイアル1818中に浸漬される動員材キャピラリー1816に接続される。また、加圧された動員材バイアル1818は、それが電流シンクとして作用するように電極1817を介して接地される。更に、接合噴霧器1814は、噴霧器1814の外側に接続する配線1820を介して電源1810に接続される。この例では、質量分析計のイオン源がグランドに保持される。
更に、キャピラリー1808の抵抗が増大するにつれて、電源1802で測定され得るキャピラリーを通過する電流が減少する。増大した電流は、式4によってキャピラリー1808の抵抗変化に直接に関連付けられる。
図12に記載されるようなコンピュータ制御フィードバックループを使用して、システムは、キャピラリー1808の抵抗の変化(したがって、ESIチップ1824における電圧を規定するキャピラリー1808の全体にわたる電圧降下の変化)を計算することができ、システムは、26kVのΔVを保持するとともに4000kVのESIチップ電圧を維持するべく電源1802,1810を調整できる。
Claims (24)
- 分離反応を実行している間にエレクトロスプレーイオン化(ESI)チップをグランドに対して一定の電圧に維持するための方法であって、
a)分離チャネルの基端部に第1の電圧を印加することであって、前記分離チャネルの先端部は、前記ESIチップと流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある、ことと、
b)補助流体チャネルの基端部に第2の電圧を印加することであって、前記補助流体チャネルの先端部は、前記分離チャネルの前記先端部と流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある、ことと、
c)前記分離反応を実行することにより、検体の混合物を分離することであって、前記分離反応は、前記分離チャネル内で行われる、ことと、
d)前記分離チャネルの抵抗の変化または前記ESIチップにおける電圧の変化をフィードバックループで監視することであって、前記フィードバックループは、前記分離チャネルの全体にわたる一定の電圧降下と前記ESIチップにおける一定の電圧とを維持するように前記第1の電圧および前記第2の電圧を調整する、ことと
を含む方法。 - 前記分離チャネルは、キャピラリーのルーメンである、請求項1に記載の方法。
- 前記キャピラリーは、マイクロバイアルスプレーチップを備える、請求項2に記載の方法。
- 前記分離チャネルは、マイクロ流体デバイス内の流体チャネルである、請求項1に記載の方法。
- 前記分離反応は、等電点電気泳動反応を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分離反応は、電気泳動分離反応を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の電圧は、カソードに印加され、前記第2の電圧は、アノードに印加される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ESIチップにおける前記電圧は、グランドに保持される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ESIチップにおける前記電圧は、前記第2の電圧に保持される、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第1の電圧および前記第2の電圧を調整することは、前記第1の電圧および前記第2の電圧から前記ESIチップで測定される過渡電圧変化を差し引くことを含む、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ESIチップにおける前記電圧は、前記第1の電圧または前記第2の電圧を提供する電源を使用して測定される、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィードバックループは、少なくとも0.1Hzの周波数で動作する、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィードバックループは、少なくとも10Hzの周波数で動作する、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィードバックループは、前記ESIチップにおける前記電圧を予め設定された値の±10%以内に維持する、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィードバックループは、前記ESIチップにおける前記電圧を予め設定された値の±1%以内に維持する、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィードバックループは、前記分離チャネルの全体にわたる前記電圧降下を予め設定された値の±10%以内に維持する、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記フィードバックループは、前記分離チャネルの全体にわたる前記電圧降下を予め設定された値の±1%以内に維持する、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 分離反応を実行している間にエレクトロスプレーイオン化(ESI)チップをグランドに対して一定の電圧に維持するためのコンピュータ実装方法であって、
a)プロセッサを使用して、前記ESIチップにおける電圧の第1の測定値を受信することであって、分離チャネルの先端部は、前記ESIチップと流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある、ことと、
b)前記プロセッサを使用して、前記ESIチップにおける前記電圧の第2の測定値を受信することと、
c)前記プロセッサを使用して、前記第2の測定値と前記第1の測定値とを比較することであって、前記第2の測定値が前記第1の測定値と異なる場合には、前記プロセッサにより、前記分離チャネルの基端部における電圧と、前記分離チャネルの前記先端部と流体連通状態にあるとともに電気的通信状態にある先端部を備える補助流体チャネルの基端部における電圧とが、前記ESIチップにおける前記電圧が前記第1の測定値に戻されるように調整される、ことと、
d)特定の周波数でa)~c)というステップを繰り返すことと
を含むコンピュータ実装方法。 - 前記分離チャネルは、キャピラリーのルーメンまたはマイクロ流体デバイス内の流体チャネルを備える、請求項18に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記分離反応は、等電点電気泳動反応を含む、請求項18または請求項19に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記分離反応は、電気泳動分離反応を含む、請求項18または請求項19に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記ESIチップにおける前記電圧は、グランドに保持される、請求項18~21のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記特定の周波数は、少なくとも1Hzである、請求項18~22のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
- 前記ESIチップにおける前記電圧は、特定の値の±5%以内に維持される、請求項18~23のいずれか一項に記載のコンピュータ実装方法。
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