JP7351989B2 - 炎症性状態の処置方法 - Google Patents
炎症性状態の処置方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7351989B2 JP7351989B2 JP2022132878A JP2022132878A JP7351989B2 JP 7351989 B2 JP7351989 B2 JP 7351989B2 JP 2022132878 A JP2022132878 A JP 2022132878A JP 2022132878 A JP2022132878 A JP 2022132878A JP 7351989 B2 JP7351989 B2 JP 7351989B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antagonist
- seq
- antibody
- amino acid
- antibodies
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 title description 7
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 claims description 423
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 claims description 423
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 347
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 153
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 145
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 103
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 103
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 86
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 63
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 54
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 49
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 47
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 46
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 46
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims description 45
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims description 45
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 44
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 101710180389 Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 claims description 34
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 33
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 33
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims description 29
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims description 29
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 21
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims description 13
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 101000852968 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-like 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 11
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 9
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000779 smoke Substances 0.000 claims description 6
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 4
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003517 fume Substances 0.000 claims description 4
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 3
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100039880 Interleukin-1 receptor accessory protein Human genes 0.000 claims description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036706 Interleukin-1 receptor-like 1 Human genes 0.000 claims 4
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 120
- 238000000034 method Methods 0.000 description 116
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 100
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 100
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 100
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 98
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 95
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 90
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 83
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 82
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 80
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 79
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 58
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 52
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 51
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 49
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 49
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 45
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 45
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 40
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 33
- 102000044594 Interleukin-1 Receptor Accessory Human genes 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 32
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 30
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 30
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 30
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 27
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 25
- 101000998137 Homo sapiens Interleukin-33 Proteins 0.000 description 24
- 101150081923 IL4 gene Proteins 0.000 description 24
- 102000045906 human IL33 Human genes 0.000 description 24
- 239000002663 humin Substances 0.000 description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 24
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 23
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- -1 Ccl24 Proteins 0.000 description 22
- 101150012153 Il4r gene Proteins 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 22
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 22
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 22
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- 101150085515 IL33 gene Proteins 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 17
- 206010025102 Lung infiltration Diseases 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 17
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 16
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 16
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 16
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 16
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 15
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 15
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 14
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 14
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 14
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 14
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 14
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 13
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 12
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 11
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 11
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 10
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 10
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 10
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001282 Kruskal–Wallis one-way analysis of variance Methods 0.000 description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 9
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 8
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 8
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 description 7
- 101150020847 CCL11 gene Proteins 0.000 description 7
- 101150052909 CCL2 gene Proteins 0.000 description 7
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 7
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 7
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 7
- 206010015719 Exsanguination Diseases 0.000 description 7
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- 101100440642 Mus musculus Col24a1 gene Proteins 0.000 description 7
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 102000055002 human IL1RL1 Human genes 0.000 description 7
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 7
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 6
- 101150019209 IL13 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150112813 IL13RA2 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150018215 Il1rl1 gene Proteins 0.000 description 6
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 6
- 206010025080 Lung consolidation Diseases 0.000 description 6
- 101100490443 Mus musculus Acvr1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101100328841 Mus musculus Col15a1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101100179589 Mus musculus Il9 gene Proteins 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150000629 TGFB1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150033527 TNF gene Proteins 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 6
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 5
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 5
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 5
- 101000960952 Homo sapiens Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 5
- 101100477560 Mus musculus Siglec5 gene Proteins 0.000 description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 5
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 102000046828 human IL1RAP Human genes 0.000 description 5
- 102000054663 human IL4R Human genes 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 5
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 108010029307 thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- 101150015560 IL5 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 4
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 4
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 101100018717 Mus musculus Il1rl1 gene Proteins 0.000 description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 4
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 4
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 4
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 102000045959 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Human genes 0.000 description 3
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 101000960950 Mus musculus Interleukin-1 receptor accessory protein Proteins 0.000 description 3
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 3
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 3
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051739 Pulmonary sepsis Diseases 0.000 description 3
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 239000001741 Ammonium adipate Substances 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 101150076800 B2M gene Proteins 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 2
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 241000855538 Gallacea scleroderma Species 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710112663 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052014 Liberase Proteins 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 101001099463 Mus musculus Myeloperoxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 2
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 2
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229940062713 mite extract Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000011512 multiplexed immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001422 normality test Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101100395863 Caenorhabditis elegans hst-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100024573 Macrophage-capping protein Human genes 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101100437231 Mus musculus B2m gene Proteins 0.000 description 1
- 101100382866 Mus musculus Ccl11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100495074 Mus musculus Ccl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100286685 Mus musculus Il13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100232361 Mus musculus Il13ra2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100232925 Mus musculus Il4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100125879 Mus musculus Il5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100286719 Mus musculus Il6 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100206400 Mus musculus Tgfb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100046526 Mus musculus Tnf gene Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028311 Muscle hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011869 Shapiro-Wilk test Methods 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028113 Trans-activating crRNA Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940124446 critical care medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 1
- 230000001819 effect on gene Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010021629 mouse collagen XV Proteins 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000012042 muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940109690 nucala Drugs 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 208000010707 pulmonary consolidation Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002133 sample digestion Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7155—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
Description
タイプの分泌を促進する。IL-4の生物学的活性は、IL-4に対する特異的細胞表面受容体によって媒介される。ヒトIL-4受容体アルファ(hIL-4R)(配列番号347)は、例えば、特許文献20、特許文献21、および特許文献22に記載されている。hIL-4Rに対する抗体は、特許文献23、特許文献24、および特許文献25に記載されている。hIL-4Rに対する抗体の使用方法は、特許文献26、特許文献27、特許文献28、および特許文献29に記載されている。
82の重鎖可変領域/軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)アミノ酸配列対を有するREGN3500、および配列番号337/338のHCVR/LCVRアミノ酸配列対を有するデュピルマブの組み合わせを使用することによって達成される。
a)組織試料中の好酸球、活性化B細胞、活性化CD8T細胞、もしくはCD4/CD8T細胞比のうちの1つ以上の頻度の減少、
b)組織試料中のインターロイキン-1ベータ(IL-1β)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-13(IL-13)、単球走化性タンパク質-1(MCP-1)、もしくは腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)レベルのうちの1つ以上の低下、または
c)組織試料中のIl4、ll5、Il6、Il9、Il13、Il1rl1、Il13ra2、tnf、Tgfb1、Ccl2、Ccl11、Ccl24、Col15a1、もしくはCol24a1のうちの1つ以上の遺伝子発現レベルの低下。
量のIL-33アンタゴニストの1回以上の用量を単独で、または治療有効量のIL-4Rアンタゴニストの1回以上の用量と組み合わせて、それ必要とする対象に投与することにより、治療有効性の増強がもたらされる:
d)血清IgEレベルの低下、
e)肺における杯細胞化生の減少、
f)肺硬化の改善、または
g)肺における上皮下繊維化の減少。
ュアル(dual)アンタゴニスト、IL-33/IL-13デュアルアンタゴニスト、IL-5アンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL-12/23アンタゴニスト、IL-22アンタゴニスト、IL-25アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-31アンタゴニスト、TNF阻害剤、IgE阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、経口PDE4阻害薬、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用型ベータ2アゴニスト、および別のIL-33アンタゴニスト(例えば、IL-33に対する異なる抗体、異なるIL-33受容体ベースのトラップ、ST2アンタゴニスト(ST2に対する抗体を含む)、可溶性ST2受容体、もしくはST2以外の別のIL-33受容体に対するアンタゴニスト、もしくはIL-1RAcPアンタゴニスト(IL-1RAcPに対する抗体を含む)、またはIL-33/ST2複合体と相互作用する抗体)からなる群から選択される。
asthma control)」(LOAC)事象の発生を低下する方法であって、喘息を患っている患者をIL-33アンタゴニスト(例えばREGN3500)と組み合わせたIL-4Rアンタゴニスト(例えばデュピルマブ)で処置することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、IL-33アンタゴニストと組み合わせたIL-4Rアンタゴニストの使用は、IL-4Rアンタゴニスト単独またはIL-33アンタゴニスト単独のいずれかで投与するより有効な結果をもたらす。
人工呼吸器誘導性線維症、非肺性敗血症誘導性線維症(non-pulmonary sepsis induced fibrosis)、および誤嚥誘導性線維症(aspiration induced fibrosis)、珪肺症、放射線誘導性線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD、これは一次喫煙または二次喫煙への曝露に関連し、該曝露によって一部引き起こされ、もしくは該曝露に起因し得る、またはそうではないこともあり得る)、強皮症、眼線維症、皮膚線維症(例えば、強皮症)、肝線維症(例えば、肝硬変、アルコール誘導性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染症またはウイルス誘導性肝線維症、自己免疫性肝炎、腎臓(腎)線維症、心臓線維症、アテローム性動脈硬化症、ステント再狭窄、および骨髄線維症が挙げられる。
226、242、258、274、290、および308からなる群から選択される重鎖可変領域(HCVR)アミノ酸配列内に含有される3つの重鎖CDR(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)と、配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、170、186、202、218、234、250、266、282、298、および316からなる群から選択される軽鎖可変領域(LCVR)アミノ酸配列内に含有される3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)と、を含む。
02、210/218、226/234、242/250、258/266、274/282、290/298、および308/316からなる群から選択される重鎖可変領域および軽鎖可変領域(HCVR/LCVR)配列内に含有される重鎖および軽鎖CDRドメインを含む。HCVRアミノ酸配列およびLCVRアミノ酸配列内のCDRを同定するための方法および技術は、当該技術分野において周知であり、それらを使用して、本明細書に開示される特定のHCVRアミノ酸配列および/またはLCVRアミノ酸配列内のCDRを同定することができる。CDRの境界を同定するために使用可能な例示的な規則には、例えば、Kabat定義、Chothia定義、およびAbM定義が含まれる。一般的には、Kabat定義は配列の可変性に基づいており、Chothia定義は構造ループ領域の位置に基づいており、AbM定義はKabatのアプローチとChothiaのアプローチの間の折衷案である。例えば、Kabat,「Sequences of Proteins of Immunological Interest,」National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991);Al-Lazikani et al.,J.Mol.Biol.273:927-948(1997)、およびMartin et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:9268-9272(1989)を参照のこと。抗体内のCDR配列を同定するために、公開データベースも利用可能である。
123、139、155、171、187、203、219、235、251、267、283、299、および317からなる群から選択されるヌクレオチド配列、またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の相同性を有する実質的に同一の配列によりコードされるLCDR1ドメインと、配列番号13、29、45、61、77、93、109、125、141、157、173、189、205、221、237、253、269、285、301、および319からなる群から選択されるヌクレオチド配列、またはそれらと少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、もしくは少なくとも99%の相同性を有する実質的に同一の配列によりコードされるLCDR2ドメインと、をさらに含む、ヒトIL-33に特異的に結合する抗体またはそのフラグメントを使用する方法を提供する。
1の多量体化ドメイン(M1)に結合された第1のIL-33結合ドメイン(D1)、および第2の多量体化ドメイン(M2)に結合された第2のIL-33結合ドメイン(D2)を含み、D1ドメインおよび/またはD2ドメインは、ST2およびIL-1RAcPからなる群から選択される受容体のIL-33結合部分を含む。
合する抗体は、完全ヒトモノクローナル抗体として単離される。
一実施形態において、IL-4Rαアンタゴニストは、デュピルマブまたはその生物学的等価物である。IL-4およびIL-13の両方に対するデュピルマブの二重の阻止活性を考慮すると、本発明のIL-33アンタゴニストと組み合わせて使用された場合、併用療法計画は、炎症中に起こり得るIL-4、IL-13、およびIL-33シグナル伝達経路を介するシグナル伝達に一部起因する望ましくない炎症活性の阻害の増強をもたらすと考えられる。
(a)配列番号4、20、36、52、68、84、100、116、132、148、164、180、196、212、228、244、260、276、292、および310からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1ドメインと、
(b)配列番号6、22、38、54、70、86、102、118、134、150、166、182、198、214、230、246、262、278、294、および312からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2ドメインと、
(c)配列番号8、24、40、56、72、88、104、120、136、152、168、184、200、216、232、248、264、280、296、および314からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するHCDR3ドメインと、
(d)配列番号12、28、44、60、76、92、108、124、140、156、172、188、204、220、236、252、268、284、および318からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1ドメインと、
(e)配列番号14、30、46、62、78、94、110、126、142、158、174、190、206、222、238、254、270、286、および320からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2ドメインと、
(f)配列番号16、32、48、64、80、96、112、128、144、160
、176、192、208、224、240、256、272、288、および322からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3ドメインと、を含む。
本明細書で使用される「インターロイキン-33」、「IL-33」または同様の用語は、ヒトIL-33タンパク質を指し、270アミノ酸の、プロセシングされていない全長IL-33(例えば、配列番号348またはUniProtKB受託番号095760)、および細胞内プロセシングから生じる任意の形態のIL-33(例えば、全長タンパク質のアミノ酸残基112~270を含有する配列番号349を参照のこと)を包含する。IL-33の他のプロセシングされた形態は、Lefrancais, et.al.(Lefrancais,et al.,(2012),Proc.Natl.Acad.Sci.109(5):1693-1678)に記載されている。この用語はまた、IL-33の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント(例えば、Hong,et.al.,(2011),J.Biol.Chem.286(22):20078-20086またはを参照のこと)、またはIL-33の任意の他のアイソフォーム、例えば、WO2016/156440に記載されているものなどを包含する。本明細書におけるタンパク質、ポリペプチド、およびタンパク質フラグメントについての全ての言及は、非ヒト種由来であることが明確に特定されない限り、それぞれのタンパク質、ポリペプチド、またはタンパク質フラグメントのヒト型を指すことを意図している。
に生じる生物学的シグナル伝達機能などのIL-33の少なくとも1つの生物学的活性を阻害または減弱をもたらし得る。
H-VH、VH-VLまたはVL-VL二量体を含んでもよい。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体のVHドメインまたはVLドメインを含有し得る。
体はヒト抗体である。「ヒト抗体」との用語は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むよう企図される。本発明のヒト抗体は、例えば、CDR、特にCDR3における、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列(例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって導入された変異)によってコードされないアミノ酸残基を含み得る。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」との用語は、別の哺乳類種(例えば、マウス)の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列へと移植された抗体を含むことを意図するものではない。この用語は、非ヒト哺乳類において、または非ヒト哺乳類の細胞において組換え産生された抗体を含む。この用語は、ヒト対象から単離された、またはヒト対象において生成された抗体を含むよう企図されるものではない。
質および/または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原は2つ以上のエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域へ結合し得、異なる生物学的効果を有し得る。エピトープは、立体配座または線状のいずれかであってもよい。立体配座エピトープは、直鎖状ポリペプチド鎖の異なるセグメントから空間的に並置されたアミノ酸によって産生される。直鎖状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって産生されるものである。特定の状況において、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。
とができるGapおよびBestfitなどのプログラムを含有する。例えば、GCG第6.1版を参照されたい。ポリペプチド配列は、GCG第6.1版におけるプログラムである、既定パラメータまたは推奨パラメータを備えたFASTAを使用して比較することもできる。FASTA(例えば、FASTA2およびFASTA3)は、問い合わせ配列と検索配列の間の最良重複の領域の整列およびパーセント配列同一性を提供する(Pearson(2000)上述)。本発明の配列を、異なる生物由来の多数の配列を含有するデータベースと比較する場合の別の好ましいアルゴリズムは、既定パラメータを用いるコンピュータプログラムBLAST、特にBLASTPまたはTBLASTNである。例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれるAltschul et al.(1990)J.Mol.Biol.215:403-410およびAltschul et al.(1997)Nucleic Acids Res.25:3389-402を参照のこと。
。この種の応答はまた、アレルゲンに応答して開始され得る。
受けた対象が、処置前よりも処置後において喘息またはCOPDの増悪が少ないこと(すなわち、少なくとも1つの増悪の減少)、または本発明の医薬組成物による処置の開始後少なくとも4週間(例えば、4、6、8、12、14週間、またはそれ以上)、喘息またはCOPDの増悪を経験しないことを意味する。あるいは、喘息またはCOPDの増悪の「発生率または再発の減少」とは、本発明の医薬組成物の投与後に、本発明の医薬組成物を受けていない対象と比較して、対象が喘息またはCOPDの増悪を経験する可能性が少なくとも10%(例え、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、またはそれ以上)減少することを意味する。
本発明の方法は、炎症性疾患または障害を患っている患者に治療有効量のIL-33アンタゴニストを治療有効量のIL-4Rアンタゴニストと組み合わせて投与することを含む。
「ヒトインターロイキン-33」もしくは「ヒトIL-33」もしくは「hIL-33」または「IL-33」との用語は、270アミノ酸の完全長のプロセシングされていないIl-33(例えば、配列番号348もしくはUniProtKB受託番号O95760を参照のこと)またはその生物学的に活性なフラグメント、および細胞内プロセシングから生じる任意の形態のIL-33(例えば、全長タンパク質のアミノ酸残基112~270を含有する配列番号349を参照のこと)を指す。この用語はまた、IL-33の天然に存在するバリアント、例えば、スプライスバリアント(例えば、Hong,et. al.,(2011),J.Biol.Chem.286(22):20078-20086を参照のこと)、対立遺伝子バリアント、またはIL-33の任意の他のアイソフォーム、例えば、WO2016/156440に記載されている酸化型または還元型のIL-33を包含する。本発明の抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは本発明のIL-33トラップによって中和、阻害、阻止、排除、減弱、低減、または妨害され得るIL-33の活性としては、IL-33受容体により媒介されるシグナル伝達の阻害またはIL-33により媒介される炎症の阻害が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態によれば、本発明との関連で使用することができるIL-33アンタゴニストまたは阻害剤は、ヒトIL-33に特異的に結合する抗IL-33抗体または抗体の抗原結合フラグメントである。本明細書に記載の方法で使用するための例示的な抗IL-33抗体のアミノ酸配列識別子は表1に示され、これらのIL-33抗体をコードする核酸配列識別子は表2に示される。
ある特定の実施形態によれば、本発明との関連で使用することができるIL-33アンタゴニストまたは阻害剤は、受容体ベースのIL-33トラップ、例えば本明細書に記載されているものなどである。
メインとしては、ヒトIgG1 Fc(配列番号332)またはマウスIgG2 Fc(配列番号333)が挙げられる。本発明は、本明細書に示される例示的なM成分のアミノ酸配列(例えば、配列番号332または333)のいずれかと少なくとも80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を有するM成分を含む、IL-33アンタゴニストを含む。
IL-33および/またはその受容体(ST2および/またはIL-1 RAcP)に結合して、リガンド-受容体相互作用を阻止するポリペプチドは、IL-33アンタゴニストとみなされ、参照によりその全体が組み込まれるWO2014/152195に記載されている。IL-33アンタゴニストとして作用し、本発明の方法で使用し得る他の薬剤としては、イムノアドヘシン、ペプチボディ、および可溶性ST2、もしくはそれらの誘導体、抗IL-33受容体抗体(例えば、抗ST2抗体、例えば、AMG-282(Amgen)もしくはSTLM15(Janssen))、またはそれらの全体がそれぞれ参照により本明細書に組み込まれるWO2012/113813、WO2013/173761、WO2013/165894、US8,444,987、またはUS7,452,980に記載されている抗ST2抗体のいずれかが挙げられる。本発明の方法で使用するための他のIL-33アンタゴニストには、それぞれ参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれるWO2013/173761またはWO2013/165894に記載されているものなどのST2-Fcタンパク質が含まれる。
本明細書で使用される場合、「IL-4Rアンタゴニスト」(本明細書では「IL-4R阻害剤」、「IL-4Rαアンタゴニスト」、「IL-4Rブロッカー」、「IL-4Rαブロッカー」などとも称する)は、IL-4RαまたはIL-4Rリガンドに結合または相互作用し、1型および/または2型のIL-4受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱する任意の薬剤である。本明細書で使用される「ヒトIL-4R」または「hIL-4R」との用語は、配列番号347のアミノ酸配列を有するIL-4Rまたはその生物学的に活性なフラグメントを指す。1型IL-4受容体は、IL-4Rα鎖およびγc鎖を含む二量体受容体である。2型IL-4受容体は、IL-4Rα鎖およびIL-13Rα1鎖を含む二量体受容体である。1型IL-4受容体はIL-4と相互作用し、IL-4によって刺激される一方、2型IL-4受容体はIL-4およびIL-13の両方と相互作用し、それらの両方によって刺激される。したがって、本発明の方法で使用することができるIL-4Rアンタゴニストは、IL-4媒介シグナル伝達、IL-13媒介シグナル伝達、またはIL-4およびIL-13媒介シグナル伝達の両方を阻止することによって機能し得る。したがって、本発明のIL-4Rアンタゴニストは、IL-4および/またはIL-13と1型または2型受容体との相互作用を妨げ得る。
本発明のある特定の例示的実施形態によれば、IL-4Rアンタゴニストは、IL-4Rαに特異的に結合する抗IL-4Rα抗体またはその抗原結合フラグメントである。「特異的に結合する」または同様の用語は、抗体またはその抗原結合フラグメントが、生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は当該技術分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、本発明との関連で使用されるIL-4Rαを「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイで測定した場合に、約1000nM未満、約500nM、約300nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満、約20nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約4nM未満、約3nM未満、約2nM未満、約1nM未満、または約0.5nM未満のKDでIL-4Rαまたはその生物学的活性部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトIL-4Rαに特異的に結合する単離された抗体は、他の(非ヒト)種由来のIL-4Rα分子などの他の抗原に対する交差反応性を有し得る。
本発明の方法との関連で使用される抗IL-4RαおよびIL-33抗体は、pH依存性の結合特性を有し得る。例えば、本発明の方法で使用するための抗IL-4Rα抗体または抗IL-33抗体は、中性pHと比較して、酸性pHでそれぞれIL-4RαまたはIL-33への結合の低下を示し得る。あるいは、本発明の抗IL-4Rα抗体または本発明の抗IL-33抗体は、中性pHと比較して、酸性pHでその抗原への結合の増強を示し得る。「酸性pH」との表現は、約6.2未満、例えば、約6.0、5.95、5.9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0、またはそれ未満のpH値を含む。本明細書で使用される場合、「中性pH」との表現は、約7.0~約7.4のpHを意味する。「中性pH」との表現は、約7.0、7.
05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35、および7.4のpH値を含む。
本発明は、炎症状態を処置するためのIL-4Rアンタゴニストと組み合わせたIL-33アンタゴニストの使用を含む。一実施形態において、線維症および肺炎症の動物モデルにおける抗IL4R抗体と組み合わせた抗IL-33抗体の使用は、それぞれの抗体を単独療法として単独で使用した場合に得られる結果と比較して効力の増強を示す。
33抗体および抗IL-4R抗体で処置した場合、いずれかの抗体単独での処置と比較して、Il4、Il5、Il13、Il9、Tnf、Tgfb1、Il1rl1、Il13ra2、Col15a1、およびCol24a1の減少傾向も見られた。
の抗原結合フラグメントを含む。
本発明は、本発明のIL-33アンタゴニストおよび/またはIL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストは、別々の組成物中で製剤化されてもよいし、または1つの組成物中で共製剤化されてもよい。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および改善された移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤とともに製剤化される。多くの適切な製剤は、製薬化学者全員に既知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAにおいて認めることができる。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、ベシクル(LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CAなど)を含有する脂質(カチオン性またはアニオン性)、DNA複合体、無水吸収ペースト、水中油エマルションおよび油中水エマルション、エマルションカーボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。Powell et al.「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311を参照のこと。
et al.,1987,J.Biol.Chem.262:4429-4432を参照のこと)。導入方法には、皮内経路、経皮経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、硬膜外経路および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、注入もしくはボーラス注射、上皮または粘膜皮膚内層(linings)(例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など)を介した吸収による任意の好都合な経路によって投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は全身または局所であり得る。
ることができる。加えて、皮下送達に関して、ペン送達装置は、本発明の医薬組成物を送達する上での適用を容易に有する。このようなペン送達装置は、再利用可能または使い捨て可能であり得る。再利用可能なペン送達装置は、概して、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを使用する。いったん、カートリッジ内の医薬組成物が全て投与され、カートリッジが空になると、この空のカートリッジは容易に廃棄することができ、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと容易に交換することができる。次に、ペン送達装置は再利用することができる。使い捨て可能ペン送達装置において、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨て可能ペン送達装置は、この装置内の貯蔵器の中に保持された医薬組成物が事前に充填されている。いったん、貯蔵器が医薬組成物に関して空になると、装置全体が廃棄される。
PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)が挙げられるが、これらに限定されず、ほんの数種類しか挙げていない。本発明の医薬組成物のおおよその送達での応用を有する使い捨て可能ペン型送達装置の例としては、いくつか例を挙げると、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi-aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICK(商標)自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLET(商標)(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、およびHUMIRA(商標)ペン(Abbott Labs,Abbott Park IL)が挙げられるが、これらに限定されない。
and Wise(eds.),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Floridaを参照されたい。さらに別の実施形態において、徐放系を組成物の標的の近傍に配置することができ、それによって全身用量のほんの一部のみが必要となる(例えば、Goodson,1984,in Medical Applications
of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115-138を参照のこと)。他の徐放系は、Langer,1990,Science249:1527-1533による総説で論じられている。
菌水性媒体または油性媒体中に上述の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化させることによって調製され得る。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコース含有等張液、および他の補助剤などがあり、これらは、アルコール(例えば、エタノール)、ポリアルコール(例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン性界面活性剤[例えば、ポリソルベート80、HCO-50(水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50モル)付加物)]などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。油性媒体として、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが使用され、ベンジルベンゾエート、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。このように調製された注射は、好ましくは適切なアンプルに充填される。
本発明の方法に従って対象に投与されるIL-33およびIL-4Rアンタゴニストの量は、一般には治療有効量である。本明細書で使用される場合、「治療有効量」との語句は、IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストを組み合わせて使用する場合に、本明細書に記載されるような以下のうちの1つ以上に有意な変化をもたらすIL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストの量を意味する、(a)炎症の予防、(b)炎症の処置または重症度の軽減、(c)肺における好酸球、活性化B細胞、活性化CD8T細胞、またはCD4/CD8T細胞比のうちの1つ以上の頻度の減少、(d)インターロイキン-1ベータ(IL-1β)、インターロイキン-4(IL-4)、インターロイキン-5(IL-5)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン13(IL-13)、単球走化性タンパク質-1(MCP-1)、または腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)のうちの1つ以上の減少、(e)肺におけるIl4、ll5、Il6、Il9、Il13、Il1rl1、Il13ra2、tnf、Tgfb1、Ccl2、Ccl11、Ccl24、Col15a1、またはCol24a1のうちの1つ以上の遺伝子発現レベルの低下、(f)血清IgEレベルの低下、(g)肺における杯細胞化生の減少、または(h)肺硬化の減少。IL-33アンタゴニスト単独またはIL-4Rアンタゴニストのいずれかの投与は、上記のパラメータのうちの1つ以上を用いて測定した場合に陽性の治療効果をもたらし得るが、IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストを組み合わせて使用すると、IL-33アンタゴニスト単独またはIL-4Rアンタゴニスト単独のいずれかでの単独療法を用いて観察されるものと比較して、それらパラメータのうちのいずれか1つ以上において有意な改善(例えば相加または相乗効果)を示す。
00mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、または約600mgであり得る。ある特定の実施形態において、75mg、150mg、200mg、または300mgのIL-4Rアンタゴニストが、IL-33アンタゴニストと組み合わせて対象に投与される。ある特定の実施形態において、75mg、150mg、200mg、または300mgのIL-33アンタゴニストが、IL-4Rアンタゴニストと組み合わせて対象に投与される。
本発明者らが行ったマウスモデル系を用いた実験は、IL-33およびIL-4R拮抗作用の組み合わせによって処置、予防、および/または寛解することができる様々な疾患および状態の同定に資するものであった。例えば、肺炎症および線維症のイエダニモデルにおいて、IL-33抗体およびIL-4R抗体の組み合わせで処置することにより、それぞれの抗体を単独療法として単独で使用したときに得られる効果と比較して、肺におけるサイトカインレベルの減少、肺における肺細胞浸潤物(好酸球、活性化B細胞、活性化CD8陽性細胞、ST2+CD4+T細胞、およびCD4/CD8T細胞比)の減少、ならびに肺硬化および上皮下線維症の改善がもたらされた。
血管炎(ベーチェット病およびチャーグ・ストラウス症候群)、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、多発性硬化症、炎症性腸障害(例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎)、狼瘡、シェーグレン症候群、ならびにIL-33および/またはIL-4シグナル伝達によって一部媒介される他の炎症性疾患または障害を処置するための方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載される抗IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストのいずれかを1つ以上の追加の治療活性成分と組み合わせて含む組成物および治療用製剤の使用、ならびにそのような組み合わせを処置が必要な対象に投与することを含む処置方法を含む。本明細書で使用される場合、「組み合わせて」との表現は、追加の治療剤が、IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストを含む医薬組成物の前、後、またはそれと同時に投与されることを意味する。「組み合わせて」との用語はまた、IL-4RアンタゴニストおよびIL-33アンタゴニスト、ならびに1つ以上の追加の治療剤の逐次または同時投与を含む。本発明は、本発明のIL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストが追加の治療活性成分(複数可)のうちの1つ以上とともに共製剤化された医薬組成物を含む。
本発明のある特定の実施形態によれば、IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニスト(またはIL-33アンタゴニスト、IL-4Rアンタゴニスト、および本明細書に言及されている追加の治療活性剤のいずれかの組み合わせを含む医薬組成物)の複数回用量を規定の時間経過にわたって対象に投与し得る。本発明のこの態様による方法は、本発明のIL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストの複数回用量を対象に逐次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次投与する」とは、IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストの各用量が、所定の間隔(例えば、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間)により隔てられた異なる時点、例えば、異なる日に対象に投与されることを意味する。本発明には、IL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストの1回の1次用量、続いてIL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストの1回以上の2次用量、続いて任意選択によりIL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストの1回以上の3次用量を患者に逐次投与することを含む方法が含まれる。
、13、13・1/2、14、14・1/2、15、15・1/2、16、16・1/2、17、17・1/2、18、18・1/2、19、19・1/2、20、20・1/2、21、21・1/2、22、22・1/2、23、23・1/2、24、24・1/2、25、25・1/2、26、26・1/2週間後、またはそれ以上後)に投与される。本明細書で使用する「直前の投与」との語句は、複数回投与の系列において、投薬の介入をせずに系列中の次の用量の投与前に患者に投与されるIL-33アンタゴニストおよびIL-4Rアンタゴニストの投薬を意味する。
ヒト抗IL-33抗体を米国特許第9,453,072号に記載のように生成した。表1は、選択された抗IL-33抗体およびそれらの対応する抗体識別子の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対ならびにCDR配列を示す。表2は、選択された抗IL-33抗体およびそれらの対応する抗体識別子の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対ならびにCDR配列をコードする核酸配列を示す。
ヒト抗IL-33トラップを米国特許公開第2014/0271642号に記載のように生成した。表3aはIL-33トラップの種々の成分に対するアミノ酸配列識別子の概要を示し、表3bはトラップの全長アミノ酸配列を示す。
23)は、ヒトIgG1 Fc領域(配列番号332)のN末端に、C末端において融合されたヒトST2の可溶性細胞外領域(配列番号328)からなる。第2のIL-33アンタゴニスト(hST2-mFc、配列番号324)は、マウスIgG2a Fc領域(配列番号333)のN末端に、C末端において融合されたヒトST2の可溶性細胞外領域(配列番号328)からなる。第3のIL-33アンタゴニスト(hST2-hIL1RAcP-mFc、配列番号325)は、そのN末端においてヒトST2(配列番号328)、続いてヒトIL-1RAcPの細胞外領域(配列番号330)、続いてそのC末端においてマウスIgG2a Fc(配列番号333)を有する直列型融合からなる。第4のIL-33アンタゴニスト(mST2-mIL1RAcP-mFc、配列番号326)は、そのN末端においてマウスST2(配列番号329)、続いてマウスIL-1RAcPの細胞外領域(配列番号331)、続いてそのC末端においてマウスIgG2a Fc(配列番号333)を有する直列型融合からなる。第5のIL-33アンタゴニスト(hST2-hIL1RAcP-hFc、配列番号327)は、そのN末端において配列番号328のヒトST2、続いてヒトIL-1RAcPの細胞外領域(配列番号330)、続いてそのC末端においてヒトIgG1 Fc(配列番号332)を有する直列型融合からなる。表3aは、異なるIL-33アンタゴニストおよびそれらの成分部分の概要を示す。表3bは、IL-33アンタゴニストのアミノ酸配列およびそれらの成分部分を示す。
ヒト抗IL-4R抗体を米国特許第7,608,693号に記載のように生成した。以下の実施例で使用した例示的なIL-4R抗体は、マウスIL-4Rに特異的なマウス抗体であり、以下のアミノ酸配列:配列番号335を含む重鎖可変領域(HCVR)および配列番号336を含む軽鎖可変ドメイン(LCVR)を有する。デュピルマブと称するヒト抗IL-4R抗体は、ヒトIL-4Rαに特異的に結合し、配列番号337を含む重鎖可変領域(HCVR)と、配列番号338を含む軽鎖可変領域(LCVR)と、配列番号339を含む重鎖相補性決定領域1(HCDR1)と、配列番号340を含むHCDR2
と、配列番号341を含むHCDR3と、配列番号342を含む軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)と、配列番号343を含むLCDR2と、配列番号344を含むLCDR3と、を含む。デュピルマブの全長重鎖は配列番号345として示され、全長軽鎖は配列番号346として示される。
慢性炎症性気道疾患は、主にアレルゲンまたは他の病原体への反復した曝露による気道炎症の再発エピソードの結果である。ヒトでは、そのような慢性的な傷害により、免疫細胞による肺浸潤、サイトカイン産生の増加、粘液産生、およびコラーゲン沈着を含む多様な病変が誘導される(Hirota,(2013)Chest.Sep;144(3):1026-32.;Postma,(2015),N Engl J Med.,Sep24;373(13):1241-9)。炎症性サイトカインおよび免疫細胞浸潤のこの増加は、激しい気道リモデリングを伴い、気道狭窄、アレルゲンまたは病原体などの吸入誘発剤への過敏症、気道閉塞、および肺機能の喪失を引き起こす。
重要なメディエーター、例えば、プロトタイプ(prototypic)2型サイトカインIL-4、IL-5、およびIL-13、ならびにIL-1βまたはTNFαなどの1型免疫応答の特性をより示すサイトカインの肺レベルの上昇が、ヒトの肺疾患の発症に関与している(Gandhi,(2016)Nat Rev Drug Discov Jan;15(1):35-50.;Barnes,(2008),Nat Rev Immunol,Mar;8(3):183-92)。これらの炎症性サイトカインの肺レベルを本研究で測定した。
質濃度を決定するための標準として用いた。室温で5分間インキュベートした後、595nmの吸光度をMolecular Devices SpectraMax M5プレートリーダーで測定した。BSA標準に基づく総肺抽出物タンパク質含有量を決定するためのデータ分析は、GraphPad Prism(商標)ソフトウェアを用いて行った。
表5に示されるように、HDMを15週間受け、アイソタイプ対照抗体で処置されたまたは処置されていないIL-33HumInマウスの肺で放出されたサイトカインおよびケモカインIL-4、IL-5、IL-6、IL-1β、およびMCP-1のレベルは、1×PBS単独でチャレンジしたIL-33HumInマウスよりも有意に高かった。同様に、15週間HDMを受けたIL-33 HumInマウスの肺でサイトカインIL-13およびTNFαの放出の増加傾向が見られた。対照的に、慢性的HDMチャレンジの最後の4週間中に抗IL-33抗体および抗マウスIL-4Rα抗体の組み合わせで処置したIL-33 HumInマウスの肺におけるIL-6、IL-13、およびMCP-1のレベルは、この期間中にアイソタイプ対照抗体とともにHDMを投与したIL-33HumInマウスと比較して有意に減少した。慢性的HDMチャレンジの最後の4週間中に抗IL-33抗体および抗マウスIL-4Rα抗体の組み合わせで処置したIL-33
HumInマウスでのIL-4、IL-5、IL-1β、およびTNFαの肺レベルは、この期間中にアイソタイプ対照抗体とともにHDMを投与されたIL-33HumInマウスと比較して低下傾向が見られた。抗IL-33抗体および抗マウスIL-4Rα抗体の組み合わせで観察された肺サイトカインに対する効果は、いずれかの個々の抗体単独での処置よりも大きかった。
放血後、各マウスから右肺の副葉を取り出し、400μLのRNA Later(Ambion、#AM7020)を含有する管に入れ、処理まで-20℃で保存した。組織を
TRIzol中でホモジナイズし、クロロホルムを相分離に用いた。全てのRNAを含有する水相を、MagMAX(商標)-96 for Microarrays Total RNA Isolation Kit(Ambion by Life Technologie、#AM1839)を用いて、製造業者の仕様書に従って精製した。MagMAX(商標)Turbo(商標)DNase BufferおよびTURBO DNaseを用いて、上記のMagMAXキットから、ゲノムDNAを取り出した。SuperScript(登録商標)VILO(商標)Master Mix(Invitrogen by Life Technologies、#11755500)を用いて、mRNA(2.5μg以下)をcDNAに逆転写した。 cDNAを2ng/μLに希釈し、10ngのcDNAを、TaqMan(登録商標)Gene Expression Master Mix(Applied Biosystems by Life Technologies、#4369542)および関連するプローブ(Life Technologies;マウスB2m:Mm00437762_m1;マウスIl4:Mm00445259_m1;マウスIl5:Mm00439646_m1;マウスIl13:Mm00434204_m1;マウスIl9:Mm00434305_m1;マウスIl6:Mm00446190_m1;マウスCcl2:Mm00441242_m1;マウスCcl11:Mm00441238_m1 ;マウスCcl24:Mm00444701_m1;マウスTnf:Mm00443258_m1;マウスTgfb1:Mm01178820_m1;マウスIl1rl1:Mm00516117_m1;マウスIl13ra2:Mm00515166_m1;マウスCol15a1:Mm00456584_m1;マウスCol24a1:Mm01323744_m1;)を用いて、ABI 7900HT配列検出システム(Applied Biosystems)を使用して増幅した。cDNA投入量の差を標準化するために、B2mを内部対照遺伝子として使用した。全試料の標準化のために使用した参照群を群1の試料の平均とした(「1×PBSチャレンジ」)。表6に示されるように、各遺伝子の発現を同じ試料内のB2m発現に対して標準化し、参照群のその標準化された発現と比較して表した(平均±SD)。
表6に示されるように、15週間HDMを受け、アイソタイプ対照抗体で処置されたまたは処置されていないIL-33HumInマウスの肺におけるサイトカイン、ケモカイン、およびコラーゲン遺伝子Il4、Il13、Il6、Ccl2、Tgfb1、Il13ra2、およびCol24a1の発現レベルは、1×PBS単独でチャレンジしたIL-33 HumInマウスと比較して有意に増加した。同様に、15週間HDMを摂取したIL-33 HumInマウスの肺では遺伝子Il5、Il9、Ccl11、Ccl24、Tnf、Il1rl1、およびCol15a1の発現の増加傾向が見られた。
免疫細胞による肺浸潤は、喘息およびCOPDを含む複数の気道炎症性疾患で観察される。好中球性肺炎症は、喘息患者における肺機能の低下および重度の組織リモデリングと
関連し(Wenzel et.al., (2012),Nat Med 18(5):716-725)、COPD患者における肺損傷の増加と関連している(Meijer,
et.al.,(2013),Expert Rev.Clin.Immunol.9(11):1055-1068)。好酸球性肺炎症は、アトピー性疾患において通常見られる2型炎症の顕著な特徴である(Jacobsen, et.al.,(2014),Clin.Exp.,Allergy,44(9):1119-1136)。ヒトでは、肉芽腫性肺疾患および他の慢性炎症状態を有する患者において高CD4/CD8比が観察される(Costabel, et.al.,(1997),Eur.Respir.J.10(12):2699-2700;Guo,et.al.,(2011),Ann.Clin.Biochem,48(Pt4):344-351)。本研究ではフローサイトメトリーを使用し、HDM曝露マウスの肺での細胞浸潤のレベルを決定した。
Cell Stain(Life Technologies、#L23105)に再懸濁化して細胞生存度を決定し、遮光しながら室温で20分間インキュベートした。1×PBS中で1回洗浄した後、細胞を10μg/mLの精製ラット抗マウスCD16/CD32 Fc Block(クローン:2.4G2、BD Biosciences、#553142)を含有するMACS緩衝液中で4℃で10分間インキュベートした。次いで、遮光しながら、細胞をMACS緩衝液で希釈した適切な2×抗体混合物(表7に記載)中で4℃で30分間インキュベートした。抗体のインキュベーション後、細胞をMACS緩衝液中で2回洗浄し、BD CytoFix(BD Biosciences、#554655)中に再懸濁化し、次いで遮光しながら4℃で15分間インキュベートした。続いて細胞を洗浄し、MACS緩衝液に再懸濁化し、次いでフローサイトメトリーによる細胞浸潤物の分析のためにBD FACS菅(BD Biosciences、#352235)に移した。
D45+、SSCLo、FSCLo、CD3-、CD19+、およびCD69+として定義した。ST2+CD4+T細胞を生きている細胞CD45+、SSCLo、FSCLo、CD3+、CD19-、ST2+およびCD4+として定義した。好酸球を生きているCD45+、GR1-、CD11clo、SiglecFhiとして定義した。肺胞マクロファージを生きているCD45+、GR1-、CD11cHi、SiglecFhiとし定義した。活性化細胞のデータを親集団(CD4、±SD)内の活性化細胞(CD69+)の頻度として表す。ST2+CD4+T細胞のデータをT細胞(生きている細胞CD45+、SSCLo、FSCLo、CD3+およびCD19-として定義された)の頻度として表す。好酸球および肺胞マクロファージのデータを生きている細胞の頻度として表す。CD4/CD8T細胞比を生きている集団内のCD8T細胞の頻度に対するCD4Tの頻度の比として計算する。全データを表8に示す。
表8に示されるように、HDMを15週間受け、アイソタイプ対照抗体で処置されたまたは処置されていないIL-33HumInマウスの肺での好酸球、活性化B細胞、活性化CD8細胞、ST2+Cd4+T細胞およびCD4/CD8T細胞比の頻度は、1×PBS単独でチャレンジしたIL-33 HumInマウスにおけるよりも有意に高かった。同様に、15週間HDMを受けたIL-33 HumInマウスの肺において活性化CD4 T細胞の頻度の増加傾向が見られた。アイソタイプ対照抗体処置の非存在下または存在下で15週間HDMを受けたIL-33 HumInマウスの肺では、フローサイトメトリーにより検出した肺胞マクロファージの頻度の減少傾向が見られた。肺胞マクロファージの頻度は、慢性的HDMチャレンジの最後の4週間中に抗IL-33抗体および抗マウスIL-4Rα抗体の組み合わせで処置したIL-33 HumInマウスの肺で、この期間中にアイソタイプ対照抗体とともにHDMを投与したIL-33HumInマウスと比較して有意に増加した。同様に、慢性的HDMチャレンジの最後の4週間中に抗IL-33抗体および抗マウスIL-4Rα抗体の組み合わせで処置されたマウスの肺では、好酸球、活性化CD4およびCD8T細胞、活性化B細胞、ST2+CD4+T細胞、ならびにCD4/CD8T細胞比の頻度の減少傾向が見られた。抗IL-33抗体および抗マウスIL-4Rα抗体の組み合わせで観察される肺での好酸球、肺胞マクロファージ
、活性化CD8 T細胞、ST2+CD4+T細胞、およびCD4/CD8比の頻度に対する効果は、いずれかの個々の抗体単独での処置よりも大きい効果の傾向を示した。
このモデルで観察される炎症パターンは、杯細胞化生の徴候、上皮下コラーゲン沈着の増加、および顕著な肺硬化を有する、HDMに曝露された肺における広範かつ重度の構造変化を伴う。これらの病変は、肺機能の低下および気道過敏性をもたらすヒト炎症性呼吸器疾患の既知の特徴である(James,(2007)Eur Respir J.,Jul;30(1):134-55;Jeong,(2007)Radiographics May-Jun;27(3):617-37)。
杯細胞化生および粘液過剰分泌は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、および嚢胞性線維症を含む多くの肺疾患の顕著な特徴である(Boucherat,(2013)Exp Lung Res.2013May-Jun;39(4-5):207-16)。過剰な粘液産生は気道閉塞を引き起こし、肺機能、健康関連の生活の質、増悪、入院、およびヒトの死亡率などのいくつかの重要な結果に影響を与える(Ramos,FL,et.al.,(2014),Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,Jan. 24;9:139-150)。PAS陽性杯細胞および総上皮細胞を主気管支のミリメートル長で計数した。表9に示されるように、杯細胞化生を気管支上皮の1ミリメートル中のPAS陽性細胞の頻度として表す(%、±SD)。
「肺硬化」は、肺胞空間における固体または液体材料の蓄積として定義される。肺硬化は、細胞浸潤、過形成、および粘液産生の組み合わせを反映し得る複合的評価項目であり、ここでは肉眼病変の測定として使用する。ImageJソフトウェア(NIH、Bethesda、MD)を使用して、モバットペンタクローム染色されたパラフィン包埋肺切片上で、結晶体によって占められる肺面積の割合を定量化した。粒子分析機能を使用して、切片の総肺面積および切片の硬化面積を測定した。表9に示されるように、肺硬化面積の割合は両方の測定値の比によって与えられる。
「上皮下線維症」は、肺上皮下の過剰な間質性コラーゲン沈着として定義される(Redington,et.al.,(1997),Thorax, April;52(4):310-312)。上皮下線維症の増加は、ヒトの喘息と特異的に関連することが報告されている(Boulet, et.al.,(1997)Chest, July;112(1):45-52;James,AL and Wenzel,S.,(2007),Eur Respir J,July, 30(1):134-155)。本モデルでは、HaLoソフトウェア(Indica Labs、NM)を使用して、マッソントリクローム色染色されたパラフィン包埋肺切片上で上皮下線維症を測定した。「層厚」ツールを使用して、気管支上皮下のコラーゲン層の厚さを、主気管支1ミリメートルにわたって約30μmの間隔で複数回記録した。表9に示されるように、上皮下線維症を上皮下のコラーゲン層の平均厚さ(μm、±SD)として表す。
表9に示されるように、15週間HDMを受け、アイソタイプ対照抗体で処理したまた
は処置していないIL-33 HumInマウスの肺において、1×PBS単独でチャレンジしたIL-33 HumInと比較して、杯細胞化生の増加傾向が見られた。同様に、15週間HDMを受けたIL-33 HumInマウスでは、肺硬化および上皮下コラーゲン厚が有意に増加した。
各マウスについて血清試料中の総IgE濃度を決定するために、サンドイッチELISA OPTEIAキット(BD Biosciences、#555248)を製造業者の指示に従って使用した。血清試料を希釈し、96ウェルプレート上にコーティングした抗IgE捕捉抗体とともにインキュベートした。ビオチン化抗マウスIgE二次抗体により、総IgEを検出した。精製西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)標識マウスIgEを標準として使用した。クロマゲン3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)(BDOPTEIA基質試薬セット、BD、#555214)を使用してHRP活性を検出した。次いで、1M硫酸の停止溶液を加え、450nmにおける吸光度をMolecular Devices SpectraMax M5プレートリーダーで測定した。Prism(商標)ソフトウェアを使用して、データ分析を行った。表10に示される
ように、各実験群の血清中の循環IgEレベルの平均量はng/mL(±SD)として表される。
表10に示されるように、15週間HDMを受け、アイソタイプ対照抗体で処置されたまたは処置されていないIL-33HumInマウスの血清では、1×PBS単独でチャレンジしたIL-33HumInマウスと比較して、IgEの循環レベルが有意に増加した。同様に、15週間HDMを受けたIL-33 HumInマウスの血清では循環HDM特異的IgG1のレベルの増加傾向が見られた。対照的に、慢性的HDMチャレンジの最後の4週間中に抗IL-33抗体および抗マウスIL-4Rα抗体の組み合わせで処置したIL-33 HumInマウスの血清では、アイソタイプ対照抗体とともにHDMを投与されたIL-33HumInマウスと比較して、IgEの循環レベルの有意な減少およびHDM特異的IgG1の循環レベルの減少傾向が見られた。
抗IL33抗体H4H9675Pによって認識されるヒトIL33のエピトープを決定するために、ヒトIL33と共複合体形成された抗体について水素-重水素(H/D)交換研究を行った。実験のために、C末端ヘキサヒスチジンタグを伴って発現される組換えヒトIL33(配列番号356)を使用した。H/D交換方法の一般的説明は、Ehring et al.(1999)Analytical Biochemistry 267(2):252-259 and Engen and Smith(2001)Anal.Chem.73:256A-265Aに示されている。H/D交換実験は統合型Waters HDX/MSプラットフォーム上で行われ、これは重水素標識のためのLeaptec HDX PALシステム、試料消化および充填のためのWaters Acquity M-Class(Auxiliary solvent manager)、分析用カラム勾配のためのWaters Acquity M-Class(μBinary solvent manager)、および消化ペプチド質量測定のためのSynapt G2-Si質量分析計からなる。
IL-33抗体単独、IL-4R抗体単独、または両方の抗体の組み合わせの効果を、マウスIL-33の代わりにヒトIL-33の発現に関してホモ接合性であるマウス(IL-33 HumInマウス;米国特許公開第2015/0320021号および同第2015/0320022号を参照のこと)を用いて、上記の実施例4で最初に試験した。完全ヒト抗IL-33抗体(REGN3500)、および抗マウスIL-4Rα抗体、またはその両方の組み合わせをこのモデルで比較し、結果を実施例4に記載した。
ウスを生成した。Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウス系統を、4週間のHDM曝露誘導性肺炎症モデルを用いて、REGN3500およびデュピルマブ投与の効果を研究するためのツールとして検証した。このモデルで、好酸球性肺浸潤評価によって評価したところ、HDM曝露Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウスは野生型マウスと同様の免疫応答を示した。
-肉眼病変(相対肺重量)
-1型炎症性細胞(好中球、好中球マーカーミエロペルオキシダーゼ[MPO]の肺タンパク質レベルによって定量化)および2型炎症性細胞(全ての活性化[CD11cHi]好酸球およびST2+CD4+T細胞による肺組織浸潤、フローサイトメトリーによって定量化)による肺組織浸潤
-炎症性サイトカイン肺タンパク質レベル(ヒトIL-4およびマウスIL-5、IL-6、IL-1β、TNFα、IFNγ、GROα、およびMCP-1、イムノアッセイにより定量化)
-炎症の全身性マーカーである血清アミロイドA[SAA]タンパク質の循環レベル(イムノアッセイにより定量化)
試験システム
IL-33、IL-4、およびIL-4Rα外部ドメインヒト化マウス
REGN3500もデュピルマブも、それぞれマウスIL-33またはマウスIL-4Rαに結合しない。したがって、REGN3500およびデュピルマブを協同しておよび組み合わせて試験するために、マウスIL-33、IL-4、およびIL-4Rαの外部ドメインを対応するヒト配列(Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/hu)で置換した遺伝子改変マウスを生成した。この三重ヒト化マウス系統は、Regeneron PharmaceuticalsのVelociGene(登録商標)技術(Valenzuela, DM, et al.Nat Biotechnol.(2003),Jun;21(6):652-9,Poueymirou,WT,et al.
Nat Biotechnol.(2007)Jan;25(1):91-9)を用いて、上記で特徴付けしたIL-4/IL-4Rα外部ドメイン-ヒト化マウス系統Il4rahu/huIl4hu/huと上記で特徴付けしたIL-33-ヒト化株Il33hu/huとを交配することにより生成した。
マウス肺炎症モデルは、イエダニアレルゲンの供給源として作用するHDM抽出物(Johnson, et al.;American Journal of Respi
ratory and Critical Care Medicine;(2004)Feb1;169(3):378-85),a significant cause of indoor allergy in humans (Calderon, et al.,(2015),Respiratory allergy caused by house dust mites:What do we really know?J Allergy Clin Immunol.2015Jul;136(1):38-48))への反復鼻腔内(IN)曝露を用いた。HDMへの慢性的な曝露は、重度の肺細胞浸潤、サイトカイン発現、およびリモデリングをもたらす重度の肺炎症を誘導すると報告されている。特に、HDMに慢性的に曝露されたマウスは、1型および2型炎症細胞(それぞれ好中球および好酸球)による組織浸潤などの混合1型/2型表現型の肺炎症、血清IgEの増加、血清HDM特異的IgG1の増加、ならびにIL-5およびIL-13などの2型炎症性サイトカインの誘導を示す(Johnson, et al.(2004),American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine;Feb1;169(3):378-85;Johnson, et al.(2011).PloS ONE.Jan20;6(1):e16175;Llop-Guevara, et al.,(2008),PloS ONE,Jun11;3(6):e2426)。
4週間のHDM曝露誘導性肺炎症モデル
表12に示される遺伝子型の雌マウスを、遺伝子型当たりそれぞれ2つの群に無作為に分けた。20μLの生理食塩水溶液で希釈した生理食塩水(20μL)または50μgのHDMを、週当たり3回、4週間IN投与した。全てのマウス系統は混合C57BL/6NTac/129S6SvEvTacバックグラウンドであった。最後の曝露から4日後にマウスを犠牲死させ、肺を採取し、好酸球性肺浸潤を決定した。
この研究で使用したIl4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウスは混合バックグランドC57BL/6NTac(72%)/129S6SvEvTac(28%)であり、雌マウスを7つの別々の群に無作為に分けた。各群のマウスのHDM曝露および処置または対照投与プロトコルは表13に示される。20μLの生理食塩水溶液で希釈した生理食塩水(20μL)または50μgのHDMを、週当たり3回、19週間
IN投与した。Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウスの対照群を11週間のHDM曝露後に犠牲死させ、抗体処置の開始時の疾患重症度を評価した。表13に示されるように、19週間HDM曝露マウスは、抗体処置を受けなかったか、または12週~19週の間にHDM曝露の皮下(SC)注射を週2回、合計16回の抗体用量を受けたかのいずれかであった。簡潔に述べると、以下の抗体を11mg/kgの最終タンパク質用量で投与した:11mg/kgのアイソタイプ対照抗体(群D)、1mg/kgのREGN3500+10mg/kgのアイソタイプ対照抗体(群E)、10mg/kgのデュピルマブ+1mg/kgのアイソタイプ対照抗体(群F)、または1mg/kgのREGN3500+10mg/kgのデュピルマブ(群G)。この文書の目的のためには、二重の抗体処置群(D~G)は治療用抗体(REGN3500および/またはデュピルマブ)によってのみ同定される。最後のIN曝露および抗体注射の4日後である研究の134日目に、全てのマウスを犠牲死させ、心臓穿刺により血液を採取し、分析のために肺を採取した。
各実験の全期間について、動物を標準条件下でRegeneron動物施設に収容したままとし、研究に供する前に少なくとも7日間馴化させた。全ての動物実験は、Regeneronの施設内動物管理使用委員会のガイドラインに従って実施した。
相対肺重量測定
犠牲死の前に終末体重測定値を記録した。放血後、各マウスの左肺を取り出し、4%パラホルムアルデヒド溶液を含有する管に入れた。各マウスの左肺の湿重量をMettler Toledo New Classic MSスケールで記録した。相対肺重量を決定するために、肺湿重量を体重で割ることにより体重(g)に対する肺湿重量(mg)の比を計算した。
放血後、各マウスから右肺の尾葉を取り出し、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中で希釈した20μg/mLのDNaseIおよび0.7U/mLのLiberaseTHの溶液を含有する菅に入れ、約2~3mmのサイズの小片に切った。次いで、小さく角切りにした肺葉を含有する菅を37℃の水浴中で20分間インキュベートした。エチレンジア
ミン四酢酸(EDTA)を最終濃度10mMで加えることによって反応を停止させた。次いで、試料をgentleMACS C菅に移した。次いで、2mLのautoMACS緩衝液を加え、続いてgentleMACS(商標)破砕装置(Miltenyi Biotec)を使用して試料を破砕し、単一細胞懸濁液を形成した。次いで、菅を遠心分離し、得られたペレットを4mLの1×赤血球溶解緩衝液中で再懸濁化して、赤血球を溶解した。室温で3分間インキュベートした後、2.5倍体積の1×DPBSを加えて赤血球溶解緩衝液を不活化した。次いで、細胞懸濁液を遠心分離し、得られた細胞ペレットを1mLのDPBSに再懸濁化した。再懸濁化した試料をそれぞれ50μmカップ型フィルコンを通して濾過し、2mLのディープウェルプレートに移した。プレートを400×gで4分間遠心分離し、各試料を1mLのDPBS中で再懸濁化した。1ウェル当たり約1.5×106細胞を96ウェルU底プレートでプレーティングした。次いで細胞を遠心分離し、細胞ペレットを1×DPBS中1:500に希釈した100μLのLIVE/DEAD Fixable Dead Cell Stainに再懸濁化して、細胞生存率を決定した。遮光しながら、細胞を生存性色素(viability dye)とともに室温で15分間インキュベートした。1×DPBS中で1回洗浄した後、細胞を50μLのautoMACS緩衝液中で1:50に希釈した精製ラット抗マウスCD16/CD32Fc Blockとともに4℃で15分間インキュベートした。次いで、細胞を、遮光しながら、Brilliant Stain緩衝液(表14に記載)で希釈した適切な2×抗体混合物中で4℃で30分間インキュベートした。抗体のインキュベーション後、細胞をautoMACS緩衝液中で2回洗浄し、1×DPBS中1:4に希釈したBD CytoFix中に再懸濁化し、次いで遮光しながら4℃で15分間インキュベートした。続いて細胞を洗浄し、autoMACS緩衝液に再懸濁化した。次いで細胞懸濁液を、AcroPrep Advance 96フィルタープレート30~40μmを通して新しいU底プレートに濾過した。試料データは、HTSアタッチメント(BD Biosciences)を用いてLSR Fortessa X-20細胞分析器で取得した。FlowJo Xソフトウェア(Tree Star、OR)を用いてデータ分析を行い、GraphPad Prism(商標)(GraphPadソフトウェア、CA)を用いて統計分析を行った。
好酸球を無傷の、単一の、生きている細胞(低LIVE/DEAD生存性色素シグナル)CD45+、F4/80+、Ly6G-、SiglecF+として定義した。好酸球についてのデータを生きている細胞の頻度として表した。好酸球集団内において、活性化好酸球を無傷の、単一の、生きているCD45+、F4/80+、Ly6G-、SiglecF+、CD11cHiとして定義し、全好酸球の頻度として表した。
ST2+CD4+T細胞を無傷の、単一の、生きているCD45+、CD3+、CD19-、CD4+、CD8-、ST2+として定義した。ST2+CD4+T細胞についてのデータをCD4+T細胞(無傷の、単一の、生きているCD45+、CD3+、CD19-、CD4+、CD8-)の頻度として表した。
放血後、各マウスから右肺の前葉および中葉を取り出し、秤量し、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した組織タンパク質抽出試薬(T-PER)の溶液を含有する管に入れた。最終の1:8(w/v)肺組織重量対T-PER体積比を達成するために、組織1mg当たり8μLのT-PER溶液(プロテアーゼ阻害剤カクテルを含有する)を加えた。肺試料をTissueLyser IIを用いて機械的にホモジナイズした。得られた溶解物を遠心分離して細片をペレット化した。可溶性タンパク質抽出物を含有する上清を新しい管に移し、さらなる分析まで4℃で保存した。サイトカインおよびMPO濃度を調べた葉当たりのタンパク質の総量(それぞれng/肺葉およびμg/肺葉)として表した。
肺タンパク質抽出物中のマウスサイトカイン(IL-5、IL-13、IL-6、IL-1β、IL-12p70、TNFα、IFNγ、GROα、およびMCP-1)濃度を、マルチプレックスイムノアッセイキット(カスタムマウス10-プレックス、MSD)を使用して製造業者の指示に従って測定した。簡潔に述べると、肺ホモジネート試料を希釈し、捕捉抗体でプレコーティングしたプレート上でインキュベートした。製造業者によって提供されたタンパク質較正物質を標準として使用した。ホモジネート中のサイトカインを、Read Bufferとともにインキュベートしたタグを有する検出抗体によって検出した。電気化学発光を直ちにMSD Spector(登録商標)機器で読み取った。GraphPad Prismソフトウェアを用いて、データ分析を行った。各アッセイの線形範囲内の標準の最低濃度は、それぞれのサイトカインについてのアッセイの定量化下限(LLOQ)として定義した。試験した個々のサイトカインのLLOQ値は以下の通りであった:IIFNγ=0.2pg/mL、IL-1β=1.6pg/mL、IL-5=0.2pg/mL、IL-6=1.4pg/mL、IL-12p70=125.8pg/mL、IL-13=24.4pg/mL、GROα:0.5pg/mL、MCP-
1=9.8pg/mL、TNFα=2.4pg/mL。
肺タンパク質抽出物中のヒトIL-4濃度を、サンドイッチELISAキットを使用して製造業者の指示に従って測定した(Human IL-4 Quantikine ELISA、R&D Systems)。簡潔に述べると、肺ホモジネートを希釈し、抗ヒトIL-4捕捉抗体でプレコーティングした96ウェルプレート上でインキュベートした。精製ヒトIL-4を標準として使用した。捕捉されたヒトIl-4は、HRPコンジュゲート抗ヒトIL-4検出抗体を用いて検出された。HRP活性をクロマゲン3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)を使用して検出した。次いで停止溶液を加え、450nmでの光学密度(OD450)をMolecular Devices SpectraMax M5プレートリーダーで測定した。GraphPad Prismソフトウェアを用いて、データ分析を行った。アッセイの線形範囲内の標準の最低濃度は、アッセイのLLOQ=31.25pg/mLとして定義した。
肺タンパク質抽出物中のMPO濃度は、サンドイッチELISAキットを使用して製造者の指示に従って測定した(マウスMPO ELISA キット、Hycult Biotech)。簡潔に述べると、肺ホモジネートを希釈し、抗MPO捕捉抗体でプレコーティングした96ウェルプレート上でインキュベートした。精製マウスMPOを標準として使用した。捕捉されたMPOをビオチン化抗マウスMPO検出抗体を用いて検出した。精製HRP結合ストレプトアビジンを用いて、ビオチン化抗マウスMPOを検出した。HRP活性をクロマゲン3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)を用いて検出した。次いで停止溶液を加え、450nmでの光学密度(OD450)をMolecular Devices SpectraMax M5プレートリーダーで測定した。GraphPad Prismソフトウェアを用いて、データ分析を行った。アッセイの線形範囲内の標準の最低濃度は、アッセイのLLOQ=156.3ng/mLとして定義した。
試験終了時に心臓穿刺により、全血をMicrotainer菅に採取した。室温で少なくとも30分間静置することにより、血液を凝固させた。凝固した血液および細胞を、4℃で10分間、18,000xgで遠心分離することによりペレット化した。血清と呼ばれる得られた上清を清潔なポリプロピレンプレートに移し、下記のように循環抗体レベルを決定するために使用した。
各マウスの血清試料中の総SAA濃度は、市販のイムノアッセイ(Quantikine ELISA、R&D Systems)を使用して製造業者の指示書に従って決定した。簡潔に述べると、血清試料を希釈し、モノクローナル抗マウスSAA捕捉抗体で事前にコーティングした96ウェルプレート上でインキュベートした。組換えマウスSAAを標準として使用した。捕捉されたSAAは、HRP結合ポリクローナル抗マウスSAA検出抗体を用いて検出された。比色HRP基質TMBを用いて、HRP活性を検出した。次いで希塩酸の停止溶液を添加え、OD450をMolecular Devices SpectraMax M5プレートリーダーで測定した。各試料について血清中の循環SAAの濃度をng/mLとして決定し、μg/mLとしてグラフ化した。GraphPad Prismソフトウェアを用いて、データ分析を行った。アッセイの線形範囲内の標準の最低濃度は、アッセイのLLOQ=31.2ng/mLとして定義した。
各マウスの血清試料中の総IgE濃度は、比色サンドイッチELISA OPTEIAキットを使用して製造業者の指示に従って決定した。簡潔に述べると、血清試料を希釈し、抗IgE捕捉抗体で事前にコーティングした96ウェルプレート上でインキュベートした。精製マウスIgEを標準として使用した。捕捉されたIgEをビオチン化抗マウスIgE検出抗体を用いて検出した。精製HRP結合ストレプトアビジンを用いてビオチン化抗マウスIgEを検出した。TMBを用いてHRP活性を検出した。次いで2N硫酸の停止溶液を加え、OD450をMolecular Devices SpectraMax M5プレートリーダーで測定した。各試料の血清中の循環IgEの濃度はμg/mLとして表した。データ分析をGraphPad Prismソフトウェアを用いて行った。アッセイの線形範囲内の標準の最低濃度は、アッセイのLLOQ=78.15ng/mLとして定義した。
血清試料中のHDM特異的IgG1のレベルを決定するために、比色ELISAアッセイを開発した。プレートを、4℃で一晩、4μg/mL濃度のリン酸緩衝食塩水(PBS)中のHDMでコーティングし、洗浄し、室温で1時間PBS中0.5%BSAの溶液で阻止し、段階希釈したマウス血清試料とともにインキュベートした。室温で1時間後、プレートを洗浄し、プレート上で捕捉されたIgG1抗体を、ラット抗マウスIgG1 HRP結合抗体とともに室温で1時間インキュベートすることによって検出した。TMBを用いてHRP活性を検出した。次いで、2N硫酸の停止溶液を加え、OD450をMolecular Devices SpectraMaxM5プレートリーダーで測定した。血清中のIgG1の相対レベルを力価単位として表した。力価単位は、測定されたOD450に、バックグラウンドOD450の2倍を超えるOD450の読み取りを達成するのに必要な希釈係数を掛けることによって計算した。データ分析をGraphPad Prismソフトウェアを用いて行った。アッセイに使用された最低希釈係数は、アッセイのLLOQ=100として定義した。
各マウスの血清試料中のヒト抗体(REGN 3500、デュピルマブ、またはIgG4Pアイソタイプ対照)の濃度を、ヒトIgG4抗体を検出するために開発された比色サンドイッチELISAを用いて決定した。マイクロタイターウェルを、測定されるヒト抗体に特異的な抗原、すなわちREGN3500を捕捉するためのヒトIL-33(REGN3931)、REGN668を捕捉するためのヒトIL-4Rα(REGN560)、REGN1945を捕捉するためのNatural Fel d1により、2μg/mLの濃度で4℃で一晩PBS中でコーティングした。ウェルをDPBS中0.05%Tween20で4回洗浄し、DPBS中5%BSAの溶液で室温で3時間阻止し、段階希釈したマウス血清試料または段階希釈した較正用標準物とともにインキュベートした。精製抗体(REGN3500、REGN668、およびIgG4P対照抗体)を、血清中のそれぞれの抗体濃度の較正および定量化のための標準として使用した。室温で1時間後、プレートを7回洗浄し、プレート上に捕捉されたヒトIgG4をビオチン化マウス抗ヒトIgG4特異的モノクローナル抗体を用いて検出し、続いてポリHRPストレプトアビジン複合体とともにインキュベートした。TMB基質を使用して製造業者の指示書に従って、HRP活性を検出した。10分後、Molecular Devices SpectraMaxマルチモードプレートリーダーを用いて吸光度を450nmで測定した。較正に使用される最低濃度(0.002μg/mL)の標準(REGN3500、REGN668、またはIgG4P対照抗体)は、このアッセイのLLOQとして定義した。GraphPad Prism(商標)(GraphPad Software、CA)を用いてデータ分析を行った。各試料の血清中のヒト抗体の濃度をμg/mLとして表した。
GraphPad Prismバージョン7.0(GraphPad Software、CA)を用いて統計分析を行った。
二元配置分散分析(ANOVA)に続いて多重比較のためのテューキーの事後検定によって、結果を解釈した。p≦0.05の場合、差異は統計的に有意であるとみなした。
データの正規性をシャピロ・ウィルク検定を使用して評価した。データが正規性検定に合格し、異なる群の標準偏差がブラウン・フォーサイス検定により評価したときに互いに統計的に異ならなかった場合において、一元配置分散分析により、続いて多重比較のテューキーの事後検定により、結果を解釈した。データが正規性検定に合格しなかった場合または標準偏差が有意に異なっていた場合には、クラスカル・ウォリス検定、続いてダンの多重比較検定を使用して、結果を解釈した。p≦0.05の場合、差異は統計的に有意であるとみなした。
IL-33、IL-4、およびIL-4Rα外部ドメインヒト化マウスの特性評価
野生型マウス、Il33hu/hu-およびIl4rahu/hu単一ヒト化マウス、Il4rahu/huIl4hu/hu二重ヒト化マウス、およびIl4rahu/huIl4hu/huIl33hu/hu三重ヒト化マウスを、生理食塩水またはHDMに週当たり3回、4週間IN曝露した。最後の曝露から4日後にマウスを犠牲死させ、肺を採取して、高CD11c発現によって同定された活性化好酸球による肺浸潤を評価した。個々のマウスデータおよび統計的分析は図2に提供される。三重ヒト化Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウスは、4週間のHDM曝露後の肺組織における活性化好酸球の頻度の有意な増加によって示されるように、野生型マウスと同様、HDMに強い反応を示した。Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウスおよび野生型マウスはまた、HDM曝露非存在下(生理食塩水曝露対照マウス)での肺組織における活性化好酸球と同様の頻度を示した。Il4rahu/hu単一ヒト化マウスを除いて、HDM曝露野生型マウスと、試験されたヒト化マウス系統のいずれかに由来するHDM曝露マウスと、を比較して、統計学的な有意差は観察されなかった。Il4rahu/huマウスの活性化好酸球性肺浸潤の割合において統計的に有意なHDM曝露誘導性の増加がないということは、マウスIL-4がヒトIL-4Rα受容体を介してシグナル伝達しないという事実に起因すると思われる。一方、ヒトIL-33は、マウス受容体複合体(REGN3500-MX-16069)を介してシグナル伝達することが示されている。さらに、生理食塩水曝露野生型マウスと、試験されたヒト化マウス系統のいずれかに由来する生理食塩水曝露マウスと、を比較しても、統計的有意差は観察されなかった。これらの知見は、Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウス系統をHDM曝露誘導性肺炎症のマウスモデルとして使用することの有効性を確認するものである。
Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウスを、週当たり3回、11週間または19週間にわたり生理食塩水またはHDMにIN曝露した。19週間のHDM曝露マウスの4つの群について、12週~19週の間に週2回のSC注射を行い、他の全ての群は処置を受けなかった(なし、淡灰色囲い)。以下のように、抗体を単独でまたは組み合わせて11mg/kgの最終タンパク質用量で投与した:11mg/kgのアイソタイプ対照抗体、1mg/kgのREGN3500+10mg/kgのアイソタイプ
対照抗体、10mg/kgのデュピルマブ+1mg/kgのアイソタイプ対照抗体、または1mg/kgのREGN3500+10mg/kgのデュピルマブ。11週間の曝露後に1コホートのマウスを犠牲死させ(11週間曝露群)、抗体処置の開始時の炎症プロファイルを決定した。最後の曝露および抗体注射の4日後である134日目(19週間曝露群)に、他の4つのコホートを犠牲死させた。血清単離のために全血を心臓穿刺によって採取し、肺をさらなる分析のために採取した。特に注記しない限り、全ての群は同じ系統のマウス(Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/hu)を含むものであった。
相対肺重量は、生理食塩水曝露対照マウスと比較して、19週間のHDM曝露マウスにおいて有意に増加した(図3)。これはおそらく、細胞浸潤、コラーゲン沈着、筋肥大、および粘液産生の増加によると思われる。HDM曝露マウスにおいて、REGN3500およびデュピルマブの組み合わせ投与は、アイソタイプ対照抗体を投与したマウスと比較して、HDM曝露誘導性の相対肺重量増加を有意に阻止した(図3)。相対肺重量の減少傾向は、REGN3500単独で投与したHDM曝露マウスでも観察された。
最後の抗体注射の4日後にマウスの肺を採取し、好酸球のフローサイトメトリー分析のために、右肺の尾葉を破砕して単一細胞懸濁液とした。好酸球を無傷の、単一の、生きているCD45+、F4/80+、Ly6G-、SiglecF+と定義し、活性化好酸球をCD11cHiとさらに定義した。活性化好酸球による肺浸潤は、(A)における総肺好酸球の頻度(%)として報告され、総肺好酸球浸潤は、生(無傷、単一、生きている)細胞における総肺好酸球の頻度(%)として報告された。
総活性化肺好酸球(図4Aおよび4B)および肺ST2+CD4+T細胞(ST2+CD4+T細胞は無傷、単一、生きているCD45+、CD3+、CD19-、CD4+、CD8-、ST2+として定義され、CD4+T細胞の頻度として報告した)(図5)を検出するためのフローサイトメトリーによって測定した際に、または好中球のマーカーとしての肺MPOタンパク質レベルを検出するためのイムノアッセイによって評価した(MPOタンパク質レベルは酵素結合免疫吸着検定法により測定した)際に、生理食塩水曝露対照マウスと比較して、19週間のHDM曝露により、細胞肺浸潤は有意に増加した。肺MPOタンパク質レベルは、肺葉当たりのMPOタンパク質量(μg)として表される(図6)。
肺タンパク質レベル(葉当たりの総タンパク質)に対するHDM曝露および抗体処置の効果を、マウスサイトカインIL-5、IL-13、IL-6、IL-1β、IL-12p70、TNFα、IFNγ、GROα、およびMCP-1、ならびにヒトサイトカインhIL-4について評価した。
最後の曝露および抗体注射の4日後に、全血を心臓穿刺によって採取し、血清を単離し
た。循環SAAタンパク質レベルを市販のELISAキットを用いて測定した。循環SAAタンパク質レベルは、血清1mL当たりのSAAタンパク質量(μg)として表される。全身性炎症SAAマーカーの循環タンパク質レベルは、生理食塩水曝露対照マウスと比較して、19週間のHDM曝露マウスでは有意に増加した(図8)。
最後の曝露および抗体注射の4日後に、全血を心臓穿刺によって採取し、血清を単離した。循環IgEタンパク質レベルを市販のELISAキットを用いて測定した。循環IgEタンパク質レベルは、血清1mL当たりのIgEタンパク質量(μg)として表される。
ヒトIgG4P抗体(IgG4Pアイソタイプ対照、REGN3500、およびデュピルマブ)の血清中濃度を、最後の抗体投与の4日後である研究終了時(134日目)において標的特異的抗ヒトIgG4ELISAによって決定した。ヒトIgG4抗体の平均濃度を表16に概説する。
生理食塩水のみに曝露された対照マウスと比較して、19週間HDMに曝露されたマウスは、未処置のままのときまたはIgG4Pアイソタイプ対照抗体の投与後において、14の測定された炎症病理学的マーカーのうちの1つ(肺IFNγレベル)を除く全てで増加を示した。
週間投与したマウスでは、試験終了時において、REGN3500の平均血清濃度がそれぞれ11.4±10.1および12.7±8.8μg/mLであり、デュピルマブの平均血清濃度が8.0±13.5および48.9±27.9μg/mLであった。
Il4rahu/huIl4hu/huIl33hu/huマウスを用いた19週間のHDM曝露誘導肺炎症モデルにおけるREGN3500およびデュピルマブとの組み合わせ処置は、いずれかの抗体単独での処置と比較して、試験された肺病変および炎症マーカーのほぼ全てについてより顕著な改善をもたらした。
研究設計
この研究は、中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者における、それぞれを単独で使用したときまたは組み合わせて使用したときのIL-33モノクローナル抗体(SAR440340/REGN3500)、IL-4Rモノクローナル抗体(デュピルマブ、DUPIXENT(登録商標)とも知られる)の有効性、安全性、および許容性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照並行群の24週間の概念実証研究である。
この研究の主目的は、吸入コルチコステロイド(ICS)、および/または長時間作用型β2アドレナリンアゴニスト(LABA)、および/または長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)のバックグラウンド療法(二重または三重療法)で処置された中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者における、呼吸機能の改善に対するインターロイキン33抗体(SAR440340/REGN3500)、インタ
ーロイキン4受容体モノクローナル抗体(デュピルマブ)、およびその両方の共投与の効果をプラセボと比較して決定し比較することであり、気管支拡張薬投与後の1秒量(FEV1)によって24週間にわたって評価される。
研究のための組み入れ基準は以下の通りである:(1)中等度から重度の慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者であること(気管支拡張薬投与後の1秒量(FEV1)努力肺活量(FVC)が70%未満、および気管支拡張薬投与後の予測1秒率(FEV1%)が80%超、しかし30%以下である)、(2)スクリーニング来院時1および来院時2/無作為化におけるCOPD評価試験(CAT)スコア10以上の患者であること、(3)慢性気管支炎の徴候および症状(慢性咳の他の原因(例えば、胃食道逆流症、慢性鼻副鼻腔炎、気管支拡張症)を除外した患者におけるスクリーニングまでの年間で3ヶ月間の慢性湿性咳)の既往歴のある患者であること、(4)スクリーニング前の1年以内に中等度増悪2回以上または重度増悪1回以上の既往歴書面のある患者であること、(5)来院2/無作為選択前の3ヶ月間に標準治療バックグランド療法があり、スクリーニング来院1前の少なくとも1ヶ月間安定投薬されている(二重療法:長時間作用型βアゴニスト(LABA)+長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)、もしくは吸入コルチコステロイド(ICS)+LABA、もしくはICS+LAMA、または三重療法:ICS+LABA+LAMAを含む)のいずれかを含む患者であること、(6)インフォームドコンセントについての書面に署名していること、ならびに(7)喫煙歴10箱/年以上の現在または以前の喫煙者であること。
この研究の除外基準は以下の通りである。(1)年齢が40歳以下または75歳超であること、(2)肥満度指数(BMI)が16未満の患者であること、(3)無作為選択前の6ヶ月以内にCOPDと診断された患者であること、(4)喘息の国際指針(GINA)のガイドラインに従って、現在、喘息と診断されていること、(5)COPD以外の重大な肺疾患(例えば、肺線維症、サルコイドーシス、間質性肺疾患、肺高血圧症、気管支拡張症、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症、二相性陽圧呼吸(Bilevel Positive Airway Pressure)に対する顕著な睡眠時無呼吸など)または末梢好酸球数の増加に関連する別の診断された肺疾患または全身性疾患があること、(6)α-1抗トリプシン欠乏症の診断があること、(7)長期(15時間超/日)酸素補給を必要とする進行性COPDがあること、(8)スクリーニング前4週間以内に中等度または重度COPD事象の急性増悪を有する患者であること、(9)スクリーニング/来院1前の4週間以内またはスクリーニング期間中に上気道または下気道感染症を経験した患者であること、(10)肺切除術または肺容量減少手術の既往歴または計画があること、(11)生物学的薬剤に対する全身性過敏反応の既往歴のある患者であること。
研究設計
この研究は、吸入ステロイド(ICS)および長時間作用型β2アドレナリンアゴニスト(LABA)療法ではよくコントロールされない中等度から重度の喘息患者における、SAR440340/REGN3500、デュピルマブ(DUPIXENT(登録商標)としても知られる)、ならびにSAR440340およびデュピルマブの共投与の有効性、安全性、および許容性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照並行群の12週間の概念実証研究である。
主な研究目的は、「喘息コントロールの喪失」(LOAC)事象の発生率の減少に対するデュピルマブを併用したまたは併用しないSAR440340/REGN3500の効果をプラセボと比較して評価することである。
この研究のために以下の組み入れ基準を用いた:(1)喘息の世界死指針(GINA)2016ガイドラインに基づいて、少なくとも12ヶ月間喘息であるとの医師の診断を受けた成人患者(18歳以上)であって、その患者の喘息が、以下の基準を有するICS/LABA併用療法で一部コントロールされるまたはコントロールされないこと:中用量から高用量までのコルチコステロイド(ICS)吸入(1日2回(BID)の250mcg/日以上のプロピオン酸フルチカゾン、もしくは最大2000mcg/日のプロピオン酸フルチカゾンの等効力(equipotent)ICS1日投与量、または臨床的に匹敵
するもの)と、第2のコントローラーとしての長時間作用型βアゴニスト(LABA)と、を組み合わせて、少なくとも3か月間、来院1前の1か月以上安定的に投薬する既存の処置、(2)気管支拡張薬投与前の1秒量(FEV1)が50%以上であるが、来院2/ベースライン時における予測正常値が85%以下であること、(3)スクリーニング中に2~4パフ(200~400mcg)のアルブテロール/サルブタモールまたはレバルブテロール/レボサルブタモールを投与した後に、FEV1において少なくとも12%および200mLの可逆性があること(患者が許容した場合、同じ来院中に3回以下の機会が、最大12パフの緩和薬(reliever medication)を用いて許容される)、来院1/スクリーニング前の6か月以内に2つの許容される肺活量測定評価を比較したときに、気管支拡張薬投与前のFEV1に20%の変動性がある既往歴書面がある、または来院1/スクリーニング前の12か月以内にメタコリンに対する陽性気道過敏性がこの組み入れ基準を満たすのに許容できると考えられること、(4)来院1前の1年以内に、以下の事象のいずれかを少なくとも1回は経験していなければならないこと:喘息を悪化させる全身用ステロイドによる処置(経口または非経口)、または喘息を悪化させる入院または緊急医療、(5)インフォームドコンセント書面に署名していること。
この研究の除外基準は以下の通りである:(1)18歳未満または70歳超の(すなわち、スクリーニング来院時に71歳に達している)患者であること、(2)肥満度指数(BMI)が16未満の患者であること、(3)肺機能を害し得る慢性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患[COPD]、または特発性肺線維症[IPF])があること、(4)生命を脅かす喘息(すなわち挿管(intubation)を必要とする重度の増悪)の既往歴があること、(5)IMPの評価を妨げる可能性がある併存疾患があること、(6)スクリーニング来院1前の4週間以内に以下の事象のいずれかを有する患者であること:喘息を悪化させる1回以上の全身用(経口または非経口)ステロイドバーストによる処置、または喘息を悪化させる入院または緊急医療があること、(7)喘息コントロール質問票5項目版(Asthma Control Questionnaire 5-question version)(ACQ-5)スコアが来院2/無作為化時に1.25未満または3.0超であること。スクリーニング期間中、4以下のACQ-5が許容されること、(8)来院1前の130日以内に抗免疫グロブリンE(IgE)療法(例えば、オマリズマブ[Xolair(登録商標)]を受けたか、あるいは、炎症性疾患または自己免疫疾患(例えば、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、原発性胆汁性肝硬変、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症など)およびその他の疾患を処置するために、来院1前の2か月以内または5半減期(5half-lives)以内に(どちらか長期の方)、他の生物学的療法(抗IL5mAbを含む)または全身性免疫抑制薬(例えば、メトトレキサート)を受けたこと、(9)生物学的薬剤に対する全身性過敏反応の既往歴のある患者であること、(10)来院1前の2年以内に気管支サーモプラスティを受けたもしくは開始した患者、またはスクリーニング期間もしくは無作為化処置期間中に療法を開始することを計画している患者であること、(11)現喫煙者または来院1前の6か月以内に禁煙したこと、(12)10箱/年を超える喫煙歴の元喫煙者であること。
Claims (18)
- (i)対象の気道または肺の炎症性疾患または障害を治療するか:
(ii)対象の肺線維性疾患または障害を治療するか:または
(iii)対象の気道または肺におけるアレルギー反応を予防またはその重症度を軽減する
方法で使用するための、インターロイキン-33(IL-33)アンタゴニストとインターロイキン-4受容体(IL-4R)アンタゴニストとを含む組み合わせ医薬であって、
前記IL-33アンタゴニストが、それぞれ配列番号276、278および280のアミノ酸配列を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含む重鎖可変領域(HCVR)と、それぞれ配列番号284、286および288のアミノ酸配列を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む軽鎖可変領域(LCVR)とを含むモノクローナル抗体であり、
前記IL-4Rアンタゴニストが、それぞれ配列番号339、340および341のアミノ酸を含む3つのHCDR、HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含むHCVRと、それぞれ配列番号342、343および344のアミノ酸配列を含む3つのLCDR、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含むLCVRとを含むモノクローナル抗体である、組み合わせ医薬。 - 気道または肺の炎症性疾患または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息およびCOPDオーバーラップ症候群(ACOS)、慢性気管支炎、気腫、鼻ポリープを伴うまたは伴わない慢性鼻副鼻腔炎、過敏性肺炎、およびアレルギー性鼻炎からなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ医薬。
- 前記肺線維性疾患または障害が、特発性肺線維症、急性肺損傷または急性呼吸窮迫に関連する線維症、珪肺症、放射線誘導性線維症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、アスベスト誘導性肺線維症、および閉塞性細気管支炎症候群からなる群から選択される、請求項1に記載の組み合わせ医薬。
- 炎症性疾患または障害が喘息である、請求項2に記載の組み合わせ医薬。
- 前記喘息が、ウイルス性疾患、細菌感染、アレルゲンへの曝露、化学物質もしくは化学煙霧への曝露、または環境刺激物もしくは大気汚染への曝露のうちの1つ以上によって増悪する、請求項4に記載の組み合わせ医薬。
- 前記喘息が、好酸球性喘息、非好酸球性喘息、ステロイド抵抗性喘息、またはステロイド感受性喘息である、請求項4に記載の組み合わせ医薬。
- 炎症性疾患または障害が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項2に記載の組み合わせ医薬。
- 前記慢性閉塞性肺疾患が、喘息、ウイルス性疾患、細菌感染、アレルゲンへの曝露、化学物質もしくは化学煙霧への曝露、または環境刺激物もしくは大気汚染への曝露のうちの1つ以上によって増悪する、請求項7に記載の組み合わせ医薬。
- 前記慢性閉塞性肺疾患が、タバコの煙に起因し、またはタバコの煙により一部増悪する、請求項7に記載の組み合わせ医薬。
- IL-33アンタゴニストとIL-4Rアンタゴニストが、前記炎症性疾患または障害を緩和するのに有用な1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのものである、請求項1~9のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記1つ以上の追加の治療剤が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、コルチコステロイド、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、エピネフリン、鬱血除去薬、胸腺間質性リンパ球性新生因子(TSLP)アンタゴニスト、IL-1アンタゴニスト、IL-8アンタゴニスト、IL-13アンタゴニスト、異なるIL-4アンタゴニスト、IL-4/IL-13デュアルアンタゴニスト、IL-33/IL-13デュアルアンタゴニスト、IL-5アンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL-12/23アンタゴニスト、IL-22アンタゴニスト、IL-25アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-31アンタゴニスト、TNF阻害剤、IgE阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、経口PDE4阻害剤、メチルキサンチン、ネドクロミルナトリウム、クロモリンナトリウム、長時間作用型ベータ2アゴニスト(LABA)、長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト(LAMA)、吸入コルチコステロイド(ICS)、および別のIL-33アンタゴニストからなる群から選択される、請求項10に記載の組み合わせ医薬。
- 別のIL-33アンタゴニストが、IL-33に対する異なる抗体、異なるIL-33受容体ベースのトラップ、ST2抗体、可溶性ST2受容体、ST2以外のIL-33受容体に対するアンタゴニスト、IL-1RAcPアンタゴニスト、およびIL-33/ST2複合体と相互作用する抗体からなる群から選択される、請求項11に記載の組み合わせ医薬。
- 前記IL-33アンタゴニストおよび前記IL-4Rアンタゴニストが、それらを必要とする対象に投与するために別々の製剤に存在する、請求項1~12のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記IL-33アンタゴニストおよび前記IL-4Rアンタゴニストが、それらを必要とする対象に投与するために共製剤化される、請求項1~12のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記IL-33アンタゴニストおよび前記IL-4Rアンタゴニストが、対象への皮下、静脈内、筋肉内、または鼻腔内投与用である、請求項1~14のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記IL-33アンタゴニストが、配列番号274のアミノ酸配列または配列番号274のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性有する配列を含むHCVRと、配列番号282のアミノ酸配列または配列番号282のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性有する配列を含むLCVRとを含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記IL-4アンタゴニストが、配列番号337のアミノ酸配列または配列番号337のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性有する配列を含むHCVRと、配列番号338のアミノ酸配列または配列番号338のアミノ酸配列と少なくとも95%の配列同一性有する配列を含むLCVRとを含む、請求項1~16のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
- 前記IL-33アンタゴニストが、配列番号274のアミノ酸配列を含むHCVRと配列番号282のアミノ酸配列を含むLCVRとを含み、前記IL-4アンタゴニストが、配列番号337のアミノ酸配列を含むHCVRと配列番号338のアミノ酸配列を含むLCVRとを含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の組み合わせ医薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023148026A JP2023175785A (ja) | 2016-12-01 | 2023-09-13 | 炎症性状態の処置方法 |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662428634P | 2016-12-01 | 2016-12-01 | |
US62/428,634 | 2016-12-01 | ||
US201762473738P | 2017-03-20 | 2017-03-20 | |
US62/473,738 | 2017-03-20 | ||
US201762567318P | 2017-10-03 | 2017-10-03 | |
US62/567,318 | 2017-10-03 | ||
PCT/US2017/064041 WO2018102597A1 (en) | 2016-12-01 | 2017-11-30 | Methods of treating inflammatory conditions |
JP2019529476A JP7132220B2 (ja) | 2016-12-01 | 2017-11-30 | 炎症性状態の処置方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019529476A Division JP7132220B2 (ja) | 2016-12-01 | 2017-11-30 | 炎症性状態の処置方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023148026A Division JP2023175785A (ja) | 2016-12-01 | 2023-09-13 | 炎症性状態の処置方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022174089A JP2022174089A (ja) | 2022-11-22 |
JP7351989B2 true JP7351989B2 (ja) | 2023-09-27 |
Family
ID=60788696
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019529476A Active JP7132220B2 (ja) | 2016-12-01 | 2017-11-30 | 炎症性状態の処置方法 |
JP2022132878A Active JP7351989B2 (ja) | 2016-12-01 | 2022-08-24 | 炎症性状態の処置方法 |
JP2023148026A Pending JP2023175785A (ja) | 2016-12-01 | 2023-09-13 | 炎症性状態の処置方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019529476A Active JP7132220B2 (ja) | 2016-12-01 | 2017-11-30 | 炎症性状態の処置方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023148026A Pending JP2023175785A (ja) | 2016-12-01 | 2023-09-13 | 炎症性状態の処置方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10815305B2 (ja) |
EP (1) | EP3548513A1 (ja) |
JP (3) | JP7132220B2 (ja) |
KR (2) | KR102645242B1 (ja) |
CN (1) | CN110167963B (ja) |
AU (1) | AU2017367691A1 (ja) |
BR (1) | BR112019010646A2 (ja) |
CA (1) | CA3044851A1 (ja) |
CL (1) | CL2019001475A1 (ja) |
CO (1) | CO2019005236A2 (ja) |
CR (1) | CR20190311A (ja) |
IL (1) | IL266770B2 (ja) |
MA (1) | MA46954A (ja) |
MX (2) | MX2019006177A (ja) |
PH (1) | PH12019501120A1 (ja) |
TN (1) | TN2019000172A1 (ja) |
TW (2) | TWI784988B (ja) |
UA (1) | UA127965C2 (ja) |
WO (1) | WO2018102597A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI656880B (zh) | 2012-08-21 | 2019-04-21 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 |
TWI784988B (zh) | 2016-12-01 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
US10093731B2 (en) | 2017-02-24 | 2018-10-09 | Kindred Biosciences, Inc. | Anti-IL31 antibodies for veterinary use |
KR102605045B1 (ko) | 2017-04-13 | 2023-11-27 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Il33 및 il1rl1을 코딩하는 유전자에서의 위험 대립유전자를 갖는 환자에서의 폐 질환의 치료 및 저해 |
EP3638697A4 (en) | 2017-06-12 | 2021-07-07 | Bluefin Biomedicine, Inc. | ANTI-IL1RAP ANTIBODIES AND ANTIBODY INGREDIENT CONJUGATES |
US11352562B2 (en) | 2018-04-10 | 2022-06-07 | Showa Denko Materials Co., Ltd. | Epoxy resin, epoxy resin composition, epoxy resin cured product and composite material |
IL307286A (en) * | 2018-04-11 | 2023-11-01 | Regeneron Pharma | Methods and preparations for quantification of IL-33 |
US11312778B2 (en) | 2018-11-21 | 2022-04-26 | Brian C. Machler | Method for treating allergic contact dermatitis |
CN111494625B (zh) | 2018-12-25 | 2022-06-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 用于治疗il-4和/或il-13介导的信号转导相关的疾病的药物组合物 |
CN113557036A (zh) * | 2019-01-18 | 2021-10-26 | 奥泽生物疗法公司 | 基因编辑以改善关节功能 |
TW202102260A (zh) | 2019-03-21 | 2021-01-16 | 美商再生元醫藥公司 | 含有抗il-33抗體之穩定調配物 |
KR20220004708A (ko) * | 2019-05-01 | 2022-01-11 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-33 길항제를 투여하여 천식을 치료 또는 예방하는 방법 |
JP2023505215A (ja) * | 2019-12-06 | 2023-02-08 | サノフィ・バイオテクノロジー | Il-33アンタゴニストを投与することによりcopdを治療するための方法 |
JP2023508360A (ja) * | 2019-12-23 | 2023-03-02 | サノフィ・バイオテクノロジー | Il-33アンタゴニストおよび/またはil-4rアンタゴニストを投与することによりアレルギー性喘息を治療するまたは予防するための方法 |
US20230110203A1 (en) | 2020-03-13 | 2023-04-13 | Medimmune Limited | Therapeutic methods for the treatment of subjects with risk alelles in il33 |
CN115867575A (zh) | 2020-04-06 | 2023-03-28 | 免疫医疗有限公司 | 用il-33轴结合拮抗剂治疗急性呼吸窘迫综合征 |
CN113527485A (zh) * | 2020-04-17 | 2021-10-22 | 上海麦济生物技术有限公司 | 抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用 |
CN113549151A (zh) * | 2020-04-24 | 2021-10-26 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 与人IL-4Rα中特定表位结合的抗体及其应用 |
CN111714619B (zh) * | 2020-07-15 | 2023-03-14 | 上海市浦东新区人民医院 | 成纤维生长因子6在制备缓解非酒精性脂肪性肝炎肝损伤的药物中的应用 |
WO2023086887A1 (en) * | 2021-11-11 | 2023-05-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lung disease based upon stratification of polygenic risk score for interleukin 33 (il-33) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015127229A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Sanofi | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
JP2016513644A (ja) | 2013-03-13 | 2016-05-16 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗il−33抗体及びその使用 |
JP2016515130A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-26 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il−33拮抗薬とその使用法 |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
BR9205967A (pt) | 1991-05-03 | 1994-07-26 | Seragen Inc | Moléculas marcadas com receptor de interleucina tratamento de artrite inflamatória |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
EP0604693A1 (en) | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
ZA946875B (en) | 1993-09-07 | 1995-07-06 | Smithkline Beecham Corp | Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders |
US5576191A (en) | 1994-06-17 | 1996-11-19 | Immunex Corporation | Cytokine that binds ST2 |
JP2003524602A (ja) | 1998-09-18 | 2003-08-19 | ダイナバックス テクノロジーズ コーポレイション | IgE関連疾患の治療方法と、その治療において使用する組成物 |
US6927044B2 (en) | 1998-09-25 | 2005-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 receptor based cytokine traps |
US6323334B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-11-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules encoding a 103 gene product and uses therefor |
CA2409267C (en) | 2000-05-26 | 2017-02-28 | Immunex Corporation | Interleukin-4 antagonists and compositions thereof |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
EP1390067A1 (en) | 2001-05-11 | 2004-02-25 | Novartis AG | Compositions for use in treating ige-associated disorders |
US20050074462A1 (en) | 2001-05-23 | 2005-04-07 | Duotol Ab | Supression of allergic reactions by transdermal administration of allergens conjugated to cholera toxin or fragments thereof |
CN1326879C (zh) | 2002-03-29 | 2007-07-18 | 先灵公司 | 人源抗白细胞介素5单克隆抗体及其制备方法和包含这些抗体的组合物 |
US20070042978A1 (en) | 2002-12-19 | 2007-02-22 | Jean-Philippe Girard | Nf-hev compositions and methods of use |
JP2006516408A (ja) | 2003-02-01 | 2006-07-06 | タノックス インコーポレーテッド | 高親和性抗体の生成方法 |
US7923209B2 (en) | 2003-03-14 | 2011-04-12 | Anergis, S.A. | Allergen peptide fragments and use thereof |
ATE548388T1 (de) | 2003-11-07 | 2012-03-15 | Immunex Corp | An den interleukin-4-rezeptor bindende antikörper |
AU2004309373A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
NZ549040A (en) | 2004-02-17 | 2009-07-31 | Schering Corp | Use for interleukin-33 (IL33) and the IL-33 receptor complex |
WO2005085284A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 sepecific polypetides and therapeutic uses thereof |
US20090098142A1 (en) | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
WO2006083390A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-08-10 | Children's Hospital Medical Center | Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis |
TWI306862B (en) | 2005-01-03 | 2009-03-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against il-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
KR101446989B1 (ko) | 2005-05-06 | 2014-10-15 | 지모제넥틱스, 인코포레이티드 | Il-31 단클론성 항체 및 사용법 |
US7666622B2 (en) | 2005-10-19 | 2010-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Monomeric self-associating fusion polypeptides and therapeutic uses thereof |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
WO2007140205A2 (en) | 2006-05-24 | 2007-12-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of treating fibrosis |
SI2041177T1 (sl) | 2006-06-02 | 2012-03-30 | Regeneron Pharma | Visoko afinitetna protitelesa za humani IL receptor |
US7560530B1 (en) | 2006-07-20 | 2009-07-14 | Schering Corporation | IL-33 receptor |
JP4221018B2 (ja) | 2006-08-31 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 頭部保護エアバッグ装置 |
PT2069403E (pt) | 2006-10-02 | 2014-07-18 | Regeneron Pharma | Anticorpos humanos com elevada afinidade para o receptor de il-4 humana |
US7608693B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
IE20080331A1 (en) | 2007-04-26 | 2009-07-08 | Trinity College Dublin | Products for altering cytokine activity and methods therefor |
EP2069784A4 (en) | 2007-05-18 | 2009-11-18 | Medimmune Llc | IL-33 IN INFLAMMATORY DISEASE |
EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
JP2011500748A (ja) | 2007-10-26 | 2011-01-06 | マックス−プランク−ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | 神経変性障害の治療におけるcaspaseI−依存性サイトカインの阻害剤 |
US8637239B2 (en) | 2007-11-05 | 2014-01-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
DE202008006598U1 (de) | 2008-04-11 | 2008-10-02 | Alk-Abelló A/S | Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung |
US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
AU2009322556A1 (en) | 2008-12-01 | 2011-07-21 | Children's Hospital Medical Center | Methods of determining efficacy of glucocorticoid treatment of eosinophilic esophagitis |
US8497528B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-07-30 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Method for fabricating a strained structure |
JP5879265B2 (ja) | 2009-09-07 | 2016-03-08 | デベヴェ・テクノロジーズ | 好酸球性食道炎を処置する方法 |
WO2011031600A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Schering Corporation | Use of il-33 antagonists to treat fibrotic disease |
EP2585075B8 (en) | 2010-06-24 | 2021-09-22 | ViroPharma Biologics LLC | Methods of treatment for esophageal inflammation |
EA034617B1 (ru) | 2010-10-06 | 2020-02-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Дозированная форма жидкой фармацевтической композиции, содержащей антитела к рецептору интерлейкина-4 (il-4r) |
CA2824043A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Marc E. Rothenberg | Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis |
TW201238976A (en) | 2011-02-23 | 2012-10-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against human IL33R and uses thereof |
WO2012177945A2 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Children's Hospital Medical Center | Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis |
EP2763683A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-08-13 | N.V. Nutricia | Treatment of eosinophilic esophagitis |
WO2013155010A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-10-17 | Children's Hospital Medical Center | Non-invasive biomarkers for eosinophilic esophagitis |
US9212227B2 (en) | 2012-04-30 | 2015-12-15 | Janssen Biotech, Inc. | ST2L antibody antagonists for the treatment of ST2L-mediated inflammatory pulmonary conditions |
AR091069A1 (es) | 2012-05-18 | 2014-12-30 | Amgen Inc | Proteinas de union a antigeno dirigidas contra el receptor st2 |
EP3354663A1 (en) | 2012-09-07 | 2018-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
WO2014059178A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Rhode Island Hospital | Differential expression of novel protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis |
TWI697334B (zh) | 2013-06-04 | 2020-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
SG11201509625PA (en) * | 2013-06-21 | 2015-12-30 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
US9758578B2 (en) | 2013-12-26 | 2017-09-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Human anti-IL-33 neutralizing monoclonal antibody |
WO2015106080A2 (en) | 2014-01-10 | 2015-07-16 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against interleukin-33 (il-33) |
AU2015222951B2 (en) | 2014-02-28 | 2020-06-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an IL-4R antagonist |
NO2785538T3 (ja) * | 2014-05-07 | 2018-08-04 | ||
CA2960297A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
US11708608B2 (en) | 2014-11-10 | 2023-07-25 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for IL-33-mediated disorders |
PT3277717T (pt) | 2015-03-31 | 2021-02-01 | Medimmune Ltd | Uma nova forma de il33, formas mutadas de il33, anticorpos, ensaios e métodos de uso dos mesmos |
TWI784988B (zh) | 2016-12-01 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
-
2017
- 2017-11-29 TW TW106141530A patent/TWI784988B/zh active
- 2017-11-29 TW TW111142355A patent/TW202332696A/zh unknown
- 2017-11-30 CR CR20190311A patent/CR20190311A/es unknown
- 2017-11-30 IL IL266770A patent/IL266770B2/en unknown
- 2017-11-30 UA UAA201907159A patent/UA127965C2/uk unknown
- 2017-11-30 WO PCT/US2017/064041 patent/WO2018102597A1/en unknown
- 2017-11-30 US US15/827,357 patent/US10815305B2/en active Active
- 2017-11-30 BR BR112019010646A patent/BR112019010646A2/pt unknown
- 2017-11-30 CA CA3044851A patent/CA3044851A1/en active Pending
- 2017-11-30 CN CN201780073449.2A patent/CN110167963B/zh active Active
- 2017-11-30 MX MX2019006177A patent/MX2019006177A/es unknown
- 2017-11-30 JP JP2019529476A patent/JP7132220B2/ja active Active
- 2017-11-30 AU AU2017367691A patent/AU2017367691A1/en active Pending
- 2017-11-30 KR KR1020197015123A patent/KR102645242B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-30 EP EP17818689.6A patent/EP3548513A1/en active Pending
- 2017-11-30 TN TNP/2019/000172A patent/TN2019000172A1/en unknown
- 2017-11-30 KR KR1020247007290A patent/KR20240033187A/ko active Search and Examination
- 2017-11-30 MA MA046954A patent/MA46954A/fr unknown
-
2019
- 2019-05-20 PH PH12019501120A patent/PH12019501120A1/en unknown
- 2019-05-22 CO CONC2019/0005236A patent/CO2019005236A2/es unknown
- 2019-05-28 MX MX2023008368A patent/MX2023008368A/es unknown
- 2019-05-30 CL CL2019001475A patent/CL2019001475A1/es unknown
-
2020
- 2020-09-22 US US17/028,011 patent/US11866503B2/en active Active
-
2022
- 2022-08-24 JP JP2022132878A patent/JP7351989B2/ja active Active
-
2023
- 2023-09-13 JP JP2023148026A patent/JP2023175785A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016513644A (ja) | 2013-03-13 | 2016-05-16 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | 抗il−33抗体及びその使用 |
JP2016515130A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-26 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il−33拮抗薬とその使用法 |
WO2015127229A1 (en) | 2014-02-21 | 2015-08-27 | Sanofi | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7351989B2 (ja) | 炎症性状態の処置方法 | |
US11845800B2 (en) | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist | |
TWI633119B (zh) | 抗-il-33抗體及其用途 | |
US10851158B2 (en) | Biomarkers related to interleukin-33 (IL-33)-mediated diseases and uses thereof | |
JP6916319B2 (ja) | 抗il−25抗体およびその使用 | |
US20240209102A1 (en) | Methods of treating inflammatory conditions | |
US20240199751A1 (en) | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist | |
EA043630B1 (ru) | Способы лечения воспалительных состояний | |
NZ794842A (en) | Methods of treating inflammatory conditions | |
EA040089B1 (ru) | Биомаркеры, связанные с заболеваниями, опосредованными интерлейкином-33 (ил-33), и их применение |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220830 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220927 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230815 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230914 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7351989 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |