JP7346378B2 - 治療的psma結合分子 - Google Patents
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Description
本発明は前立腺特異的膜抗原(PSMA)結合分子、および疾患の処置における前記結合分子の使用に関する。
前立腺癌は先進国の男性において最もありふれて診断される非皮膚関連悪性腫瘍である。6人の男性に1人が前立腺癌と診断されるだろうと見積もられている。
本発明が以下にさらに説明する。以下の段落において、本発明の異なる側面がより詳細に規定される。そのように規定された各側面は、明確に反対であると示されない限り、いかなる他の1つのまたは複数の側面と連結されてもよい。特に、好ましいまたは有利であると示されたようないかなる特徴も、好ましいまたは有利であると示されたようないかなる他の1つのまたは複数の特徴と連結されてもよい。
モノメチルアウリスタチンE(MMAE、デスメチル-アウリスタチンE)は、IUPAC名が(S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)アミノ)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)ピロリジン-1-イル)-3-メトキシ-5-メチル-1-オキソヘプタン-4-イル)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミドである、合成抗有糸分裂性抗腫瘍性薬剤である。
モノメチルアウリスタチンF(MMAF、デスメチル-アウリスタチンF)は合成抗腫瘍薬剤である。MMAFのIUPAC名は(S)-2-((2R,3R)-3-((S)-1-((3R,4S,5S)-4-((S)-N,3-ジメチル-2-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタンアミド)ブタンアミド)-3-メトキシ-5-メチルヘプタノイル)ピロリジン-2-イル)-3-メトキシ-2-メチルプロパンアミド)-3-フェニルプロパン酸、である。
a)腫瘍細胞の表面において生じているその天然型においてヒトおよび/またはカニクイザル前立腺特異的膜抗原への高い親和性
b)腫瘍細胞による内在化
c)非標的組織における低い取り込み
d)急速な腫瘍標的化
e)LNCaP細胞への強い結合、しかし、前立腺特異的膜抗原の発現が欠落している細胞へは、ない、または最小限のみ。および/または
f)PSMAにおける特異なエピトープへの結合
a)アミノ酸配列をコードする核酸配列の、一組のコレクションまたはライブラリーの提供
b)前記組の、PSMAに結合することが可能である/PSMAに親和性を有するアミノ酸配列のためのコレクションまたはライブラリーのスクリーニング
c)PSMAに結合することが可能である/PSMAに親和性を有するアミノ酸配列の単離
本出願はASCII形式で電子的に提出された配列表を含有し、引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
内因性の重鎖および軽鎖抗体の発現(三重ノックアウト、またはTKO)に対してサイレンシングされるバックグラウンド内で生殖細胞系構成の重鎖抗体トランスジェニック遺伝子座を保有するマウスは前述のように作製された(WO2004/076618およびWO2003/000737、Ren et al.,Genomics、84、686、2004; Zou et al.,J.Immunol.,170,1354,2003、WO2016/062990)。簡潔に、トランスジェニックマウスは、CH1ドメインが欠落したマウス免疫グロブリン定常領域遺伝子、マウスエンハンサーおよび調節領域を組み合わせた、多数のヒトVH、DおよびJ遺伝子を含んでなる、酵母人工染色体(YAC)を用いた新鮮な受精卵母細胞の前核マイクロインジェクションの後に誘導された。
免疫は組換え精製タンパク質またはLNCapヒト細胞株を使用した。組換えヒトPSMAはR&Dから購入(カタログ番号、4234-ZN)し、一方、LNCap細胞はSigma Aldrichから購入した(カタログ番号、89110211-1VL)。
簡潔に、8~12週齢のTg/TKOマウスはそれぞれ、完全フロイントアジュバントで乳化されて皮下に送達された、組換え精製ヒトPSMAタンパク質を合計50μg、または、不完全フロイントアジュバントで乳化され、また皮下に投与され、初回プライミング後に様々な間隔で与えられた、組換えタンパク質1~10μgの増加が続く、腹腔内に送達された、PBS中1000万のLNCap細胞を受けた。組換え精製ヒトPSMAタンパク質抗原の最終用量を、アジュバントの非存在下で、リン酸緩衝生理食塩水で腹腔内投与した。代替の免疫の経路および手順もまた作用されることができる。例えば、フロイントアジュバントの代わりに、異なるアジュバントまたは免疫増強手順が使用されてもよい。DNAの免疫はしばしば、筋肉内、またはGenegunを介して送達される。トランスフェクトされた細胞または前記細胞からの膜調節物はしばしば、排他的ではないが、腹腔内に投与される。
免疫中および免疫後、マウスから血清を回収され、ELISAにより免疫抗原に対する重鎖抗体の反応の存在が確認された。Nunc Maxisorpプレート(Nuncカタログ番号、443404)は、1μg組換え抗原/mLPBS溶液の50μL/ウェルで、4℃で一晩コーティングされた。抗原溶液をデカントした後、0.05%(v/v)Tween(商標)20(Sigma P1379)を補充したPBS(PBS錠剤から調整、Oxoidカタログ番号、BR0014G)を使用してプレートを洗浄し、続いてTween20を添加しないPBSで洗浄した。非特異的タンパク質相互作用を阻害するため、3%(w/v)脱脂粉乳(Marvel(商標))のPBS溶液がウェルに加えられ、プレートは室温で少なくとも1時間インキュベートされた。3%のMarvelTM/PBSでの血清の希釈液をポリプロピレンチューブまたはプレートで調整し、室温で少なくとも1時間インキュベートしてから、ブロックされたELISAプレートに移し、そこでさらに1時間インキュベートされた。次に、PBSが続く、PBS/Tween20で繰り返し洗浄を使用して、未結合のタンパク質が洗い流された。次に、PBS/3%のMarvelで調整したビオチン複合ヤギ抗マウスIgG、Fcガンマサブクラス1特異的抗体(Jacksonカタログ番号、115-065-205)の溶液が各ウェルに加えられ、さらに室温で少なくとも1時間インキュベートされた。PBS/Tween20およびPBSを使用して、繰り返し洗浄により、未結合の検出抗体が除去された。次に、3%のMarvel/PBSでのニュートラアビジン-HRP溶液(Pierceカタログ番号31030)がELISAプレートに添加され、少なくとも30分間結合させた。さらなる洗浄後、TMB基質(Sigmaカタログ番号、 T0440)を使用して、ELISAが展開され、0.5MのH2SO4溶液(Sigmaカタログ番号320501)の添加により、10分後に反応が停止された。吸光度は、450nmの光学密度で読み取ることにより決定された。ELISPOT試験等の代替試験がまた、免疫誘発重鎖抗体反応を確認するために使用されてもよい。
a)組織の処理、RNA抽出およびcDNA製造
脾臓、鼠径部および上腕リンパ節は、各免疫された動物からRNAlate(商標)に回収された。各動物について、脾臓の1/2および4つのリンパ節が別々に処理された。最初に、組織が均質化された、組織をLysing matrix Dビーズチューブ(MP Bio.カタログ番号、116983001)に移した後、MP Bio Fastprep96ホモジナイザー(カタログ# 116010500)で、1600rpmで60秒間、ホモジナイズする前に、β―メルカプトエタノールを含有する600μLのRLTバッファー(Qiagen RNeas(商標)キットカタログ番号、74104)が添加された。ホモジナイズされた組織を含有するチューブを氷に移し、1200rpmで5分間の遠心分離により破片をペレット化した。上清のサンプル400μlを取り出し、RT-PCRのために使用した。最初に、製造元のプロトコールにしたがって、Qiagen RNeasy(商標)キット(カタログ番号、74104)を使用して、RNAが抽出された。次に、Superscript III RT-PCR高忠実度キット(Invitrogenカタログ番号、12574-035)を使用して、各RNAサンプルがcDNAを作成するために使用された。脾臓およびリンパ節の各RNAサンプルについて、VH1、VH2、VH3、VH4またはVH6ファミリーのプライマーと組み合わせたVH_J/F(ロング)プライマーとそれぞれ合わせて、5回のRT-PCR反応が実施された。プライマーの詳細は以下にある。
ファージミドベクター、pUCG3がこれらの研究において用いられた。増幅されたVH配列からVHファージミドライブラリーを構築するために、PCRベースの方法が使用された。次の手順が使用された、以下のプライマー、配列番号247pUCG3-pHENAPmut4、配列番号248pUCG3-pHENAPmut5mycHisで、PCRを使用して、pUCG3の線形型が作製された。
ライブラリーファージストックの調整およびファージディスプレイ選択は、公開された方法(Antibody Engineering、Benny Lo編、第8章、p161-176、2004)にしたがって実施した。ほとんどの場合、結合VHドメインを単離するために、パニングアプローチと組み合わせたファージディスプレイが使用された。しかし、可溶性選択およびストレス(例えば、熱)下で実施される選択を含んでなる、さまざまな異なる選択方法が当該技術分野で十分に開示されている。抗PSMA VHの内在化を促進するための選択はまた、一価および多価ファージを用いて実施された(米国特許2009170792(A1)―2009-07-02)。簡潔に、氷冷細胞培地でブロックされたファージが、2.5 x 106のLnCAP細胞を含有する、4mlの氷冷細胞培地に加えられた。ファージと細胞が、時々細胞の凝集を防ぐために混合して、インキュベートされた。氷冷したPBSで5回洗浄することにより、未結合または弱く結合したファージが除去された。その後、4℃で低pH細胞ストリッピングバッファーで5分間の洗浄工程で細胞の外側に結合したファージを除去する前に、37oCで培地での細胞のインキュベートにより、ファージが内在化させられた。次に、トリメチルアミンを使用して、内在化されたファージを収集するために、細胞が溶解された。剥がした画分と内在化された画分の両方が、大腸菌の感染に使用する前にトリス緩衝液で中和された。組換えタンパク質でのパニング選択について開示されているように、ファージ出力が分析された。
異なる選択からのVHは、PSMAに結合し得る特定のVHを同定するために、次の1つまたはそれ以上の試験でスクリーニングされた。
ライブラリーの選択後、特定のVH抗体が公開された方法(Antibody Engineering、edited by Benny Lo、chapter 8、p161-176、2004)にしたがって、ファージELISAによって特定された。ファージELISAは、標的タンパク質と対照としての無関係な抗原に対して実施された。ある場合において、ファージELISAを使用する代わりに、VHドメインの精製または粗抽出物がELISAで試験された。これらの場合、細菌ペリプラズム抽出物または精製VHが使用された。
E.coliからのペリプラズム抽出物が、マイクロウェルの底部に固定されたビーズまたは細胞に局在する蛍光を検出する蛍光ベースのプラットフォームであるFluorescence Microvolume Assay Technology(FMAT)を使用して、PSMA結合-Hisタグ付きVHの産生のために、スクリーニングされた(Dietz et al.,Cytometry 23:177-186(1996)、Miraglia et al.,J. Biomol.Screening 4:193-204(1999))。CHO TREXヒトおよびカニクイザル細胞株は、標準的な手順を使用して、完全長のヒトおよびカニクイザルPSMAを使用して、インハウスで発生された。LnCAP細胞はSigma Aldrichから購入した。
上で特定された各個々のVHクローンは、ファージミドから配列決定され、VH生殖細胞系およびCDR3アミノ酸類似性に基づいて別個のファミリーにグループ分けされた。代表的なクローンがさらに特徴付けられた。生殖系列多様体を含んでなる多様体は、例えば1.1または2.1の親クローンの標準的な方法により発生された。表1は、ファミリー1のクローンファミリーの配列を示す。クローン1.8~1.30は1.1の多様体である。クローン1.21~1.30は、CDR2配列における信頼される修正がある、改良された配列最適化多様体である。
a)抗PSMAの特異性
標的抗原に対する個々のVHの特異性は、以下の例7(a)で開示された方法に従ってELISAにより確認された。VHはPMSAへの結合についてテストされ、無関係なタンパク質と交差反応しないことが示された。
b)オクテットを使用した結合速度の測定
ForteBio Octet RED 384機器で精製された抗PSMA VH抗体の結合速度を測定した。組換えPMSAは、酢酸ナトリウム緩衝液、pH5(ForteBioカタログ番号、18-1069)で20μg/mlに希釈され、アミンカップリング化学(NHS-EDCアミンカップリング、ForteBioカタログ番号、18-1067および18-1033)を使用して、ARG2Gバイオセンサー(ForteBioカタログ番号、18-5092)に結合され、続いてエタノールアミン(ForteBioカタログ番号、18-1071)で停止された。次に、抗PSMA VH抗体の結合速度は、各VH抗体を希釈系列(通常、最高濃度におけるVH、15μg/mlで始まる1:2希釈系列)で調製し、および次に、異なるVH濃度のPSMA結合バイオセンサーへの結合することにより決定された。VH結合速度は、1:1結合モデルとForteBio Octet DataAnalysisソフトウェアを使用して、(空白を差し引いた)センサーグラムトレースから決定された。1~150nMおよびサブナノモル範囲の結合親和性が検出され、Octetプロファイルの例が図2および以下の表19の、その結合パラメータに示された。
精製VHの内在化は、pH感受性蛍光色素pHrodo(商標)Greenを使用して測定された。製造元の指示にしたがって、抗His抗体(Milliporeカタログ番号、05-949)がpHrodo(商標)GreenSTPエステル(Molecular Probesカタログ番号、P35369)で標識された。すべてのサンプルおよび試薬は、PBSおよび0.1%ウシ血清アルブミンを含有する内在化バッファー(pH7.4)で調製された。カニクイザルPSMAを発現しているCHO細胞を0.1×106細胞/mlで再懸濁され、細胞懸濁液に120nMのDRAQ5が加えられた。VH(10μl)が384ウェルの黒色透明底アッセイプレート(Costarカタログ番号、3655)に移され、10μlの40nMのpHrod(商標)Green標識抗-His抗体が添加、次いで20μlのDRAQ5染色細胞が添加された。プレートが37℃で2時間インキュベートされ、室温に平衡化された。FL2(502nm-537nm)およびFL5(677-800nm)チャネルの蛍光発光は、488nmおよび640nmでの励起後、TTP Mirrorballプレートリーダーで測定された。データは、FL5の境界及びピーク強度でゲートされ、ゲートされたデータのFL2平均蛍光強度の中央値が、VH内在化の決定のために使用された(図3)。
VHが結合している、Hisタグ付きPSMAの内在化は、サポリン毒素と複合した抗His抗体(His-ZAP、Advanced targeting Systems、カタログ番号、IT52)を使用して、評価された。His-ZAP試薬はVHに結合し、VHが細胞表面のPSMAと相互作用することで内在化される。サポリン毒素はエンドソーム内の複合体から放出され、リボソームを不活性化し、最終的に細胞死という結果をもたらす。
異なるCDR3ファミリーからのVHが、開発性のために、試験された。
精製VHがサイズ排除クロマトグラフィーにかけられた。簡潔に、精製VHは、PBSバッファーに4℃または40℃のいずれかで0~14日間保存し、次にWaters ACQUITY BEH125ÅSECカラムでの分離と合わせたPDA検出器(280nmで検出)を含有するWaters H-Class Bio UPLCを使用して、様々な時点で分析された。サンプルは10μlの容量で注入され、200mMのNaCl、100mMのリン酸ナトリウム、pH7.4+5%のプロパン-1-オールを含有する移動相で、流速0.4ml/分で流された。データを6分間収集し、開始時(T=0)に存在するものと比較して、保存後に残っているモノマーの割合が計算された。親分子は高い安定性を示した。多様体もまた試験された。さまざまなサンプルの濃度、一価1.1バリアント:5.0mg/ml、一価2.1バリアント:3.5mg/ml、結果は以下の表に示される。
精製VHサンプルが40℃で0~8日間インキュベートされ、次に、例7(b)で詳述されたFMAT直接結合試験を使用して、カニクイザルPSMAを発現するCHO細胞への結合が試験された(図6AおよびB)。
精製VHはカニクイザルの血清と混合され、37℃で0~7日間インキュベートされた。次に、HTRF試験を使用して、サンプルは、PSMAへの結合のため、評価された。簡潔に、PSMA(R&D Systemカタログ番号、4234-ZN)は、Pierce EZ-Link Micro-Sulfo-NHS-LC- Biotinylationキット(Thermo Scientificカタログ番号、21935)を使用して、ビオチン化された。HTRF結合試験のため、全てのサンプルと試薬は、PBS、0.1%(w/v)BSAおよび0.4Mフッ化カリウムを含有するHTRF試験バッファーで調製された。VH(C末端His-Mycタグ)は、3nMのビオチン化PSMA、1.5nMのストレプトアビジンクリプテート(Cisbioカタログ番号、610SAKLA)および10nMの抗Myc-Alexa Fluor-647(AbD Serotecカタログ番号、MCA2200AF647)と、室温で最低3時間、黒い384シャローウェルプレート(Costarカタログ番号、3676)で10μlの総試験量で、インキュベートされた。BMG PHERAstarプレートリーダーにて337nmで励起後、620nmおよび665nmの時間分解蛍光発光が測定され、得られたデータが図7A、BおよびCに示される。
MicroCal VP-Capillary DSC(Malvern)を使用して、示差走査熱量測定(DSC)が実施された。PBSにおいて0.25mg/mlのタンパク質300μlが、10~90℃の間で毎分60℃のスキャン速度を用いて、実行された。MicroCalソフトウェアを使用して、データが分析された。結果は以下の表29に示されている。
VHがマウスに注射された(VH1.1、VH2.1および半減期延長のあるVH2.1)。マウスはPSMA陽性(+)およびPSMA陰性(-)腫瘍を含有する。研究は次のように実施された。
・マウスあたり最大100MBqのTc-99m注射活動
・5分、30分、60分、3時間、6時間、24時間のSPECT/CT。
・異なる時点で表示される画像
・生体外での生体内分布およびオートラジオグラフィーのイメージング後
・陰性対照VH(αHEL4)
半減期が延長されたVHは、以下の配列、配列番号249、を持つ抗マウス血清アルブミン(抗MSA)VHを含んでなる。
互いにVHを結合するPSMAのタンデムエピトープマッピングは、Octet RED 384を使用して、実行された。次に、VH結合は、1:1結合モデルおよびForteBio Octet DataAnalysisソフトウェアを使用して、(参照センサーを差し引いた)センサーグラムトレースから決定された。例8bもまた参照される。エピトープビニングの結果が表30に示される。いくつかのクローンは部分的なブロッキングを示した。
以下の構築物がこれらの研究で試験された。
VH 2.1
VH 2.1-HIS、1.2mg/ml
配列番号253
VH 1.1
VH 1.1-HIS
配列番号254
VH 1.1-Hel4
HEL-4-HIS
配列番号255
VH 2.1- VH 2.1
VH 2.1-6GS- VH 2.1 配列番号256
VH 2.1- VH 1.1
VH 2.1-6GS- VH 1.1 配列番号257
使用された細胞株はCHO T-REx huPSMA細胞株であった。
1)CHO T-REx huPSMA細胞は、実験の前日にPSMA発現のためにテトラサイクリンで誘導され、カバースリップ上にプレートされた。
2)翌日、細胞は500nMの試験VH(一価、二価またはバイパラトピック形式のいずれか)を含んでなる培地または陽性対照とともにインキュベートされた。
3)サンプルは最初に、エンドサイトーシスをブロックするために、氷上で30分間インキュベートされ、次に室温で10分間4%PFAで固定され、続いてPBSで3回洗浄された。エンドサイトーシスを引き起こすため、重複サンプルがさらに37℃で2時間インキュベートされ、固定された。
4)固定後、サンプルはバッファーで透過処理された。
5)陽性対照とインキュベートされた細胞は、0.5%BSA/PBS+0.05%Tweenで1:2000に希釈された抗ヒト-488抗体を使用して1時間染色され、続いてPBS+0.05%Tweenで3回洗浄された(各5分)。
6)一価または二価/バイパラトピックVHでインキュベートされた細胞は、一次抗HIS抗体(マウス)を使用して1時間染色され、続いて洗浄され、次に二次抗マウス488抗体で1時間インキュベートされ、続いて洗浄された。
7)リソソームおよびエンドソームは、初期エンドソーム抗原1(EEA-1)またはリソソーム膜抗原1(LAMP-1)(両方ともウサギ)のいずれかに対する一次抗体を使用して1時間染色された。細胞はさらに抗ウサギ647二次抗体とともに1時間室温でインキュベートされ、続いて洗浄された。
8)すべてのサンプルはまた、HOECHST1:1000(0.5ug/ml)で5分間染色され、次に洗浄される。
9)カバースリップは凍結されたエンドスライドに取り付けられ、NIKON A1R共焦点システムを使用して、画像化される。
NIS-ELEMENTS ARプログラムを使用して、写真が撮影された。
使用されたレーザーラインは、407.7nm(HOECHST)、487.7nm(VH/モノクローナルベンチマーク)、639.7(LAMP-1、EEA-1)であった。
対物:Apo 60x Oil λS DIC N2
共焦点モードとして:ピンホールサイズ(um):39.6、Zステップ:0.49um。
MMAE毒素複合VHがPSMA発現細胞に内在化して細胞を殺滅させる能力は、in vitro細胞毒性試験を使用して決定された。ヒトPSMAまたはマッチしたPSMA陰性細胞を安定して発現するヒト細胞(DU-145、ATCC HTB-81)が、10%のウシ胎児血清、2mMのL-グルタミン、1Xのペニシリン/ストレプトマイシン、を含有するRPMI 1640培地で、ウェルあたり3000細胞で、384ウェルの黒色透明底組織培養処理アッセイプレートに播種され、37℃のCO2インキュベーターで一晩インキュベートされた。次に、細胞が、連続希釈したMMAE-毒素複合VHとともに48時間または72時間インキュベートされた。データの正規化のために、未処理の対照ウェル(毒素複合VHの非存在下の細胞)およびバックグラウンド対照ウェル(培地のみ)が各プレートに設定された。製造元の指示にしたがって、Cell Titer-Glo Cell Viability試験(Promega G7571)を使用して、インキュベーション後、細胞死滅が決定された。相対発光シグナル(RLU)は、BMG PHERAstarプレートリーダーを使用して、測定された。データは、バックグラウンド対照ウェルで得られたRLUシグナルを差し引くことにより正規化され、次に、未処理の対照ウェルの%(生存率%)として表された。図16は、代表的な実験(48時間のインキュベーション)において、ヒトPSMA発現ヒト細胞株およびマッチした親(すなわち、トランスフェクトされていない)PSMA陰性細胞株を使用して、得られた用量反応曲線を示す。MMAE複合構築物について得られたIC50値および最大細胞殺滅率が表31において要約される。クレッシェンドのHumabody(商標)VHは、HiPEGTM技術を使用してMMAEに複合され(WO2009/047500; Cong et al(2012)Bioconjugate Chem、2012、23、248-263)、陽性ADC対照は、ThioBridgeTM技術を使用して生成された(WO2016063006; WO2005/007197; Balan et al、(2007)Bioconjugate Chem、18、61-76)。抗PSMA-MMAE複合VHは、PSMA陰性対照細胞株で観察された細胞死は最小限で、PSMA陽性細胞を特異的に死滅させた。PSMAの異なるエピトープを標的とする2つのVHからなるバイパラトピックは、一価または二価のPSMAのVH構築物よりも強力であった。DU145試験は、48時間および72時間のHDCインキュベーションで実施された。これは、測定されたIC50値と最大殺滅率に影響を及ぼしたが、異なるHDC形式のランキングに影響を与えるとは予想されなかった。スクリーニングでは、スループットをより高めるために48時間のインキュベーションが好ましい。48時間のインキュベーションを使用しても、試験した構築物のいずれも100%の細胞死には達しなかった(試験した最高濃度でさえも)。最大応答はおよそで横ばいになった。70-85%(表31を参照)。表31はIC50値を示し、図17は、72時間のインキュベーション時間を使用して、観察されたより高い最大細胞殺滅率(n=1データ)を示している。
コンジュゲーション試薬のストック溶液、HiPEG(商標) val-cit-PAB-MMAE(図18)は、コンジュゲーション反応を行う前にMeCNで調製された。Humabody(商標)(PBS中0.9mg/mL、20mMのEDTA、pH7.5)の溶液はHiPEG(商標) val-cit-PAB-MMAE試薬(Humabody(商標)あたり1.5当量、5%(v/v)のMeCN最終濃度)と穏やかに混合し、22℃で19時間インキュベートされた。19時間後、複合反応物は等容量の600mMのリン酸ナトリウム緩衝液(150mMのNaCl、20mMのEDTA)とpH7.5で混合され、4℃に冷却された。1mg/mLのNaBH4溶液のストック溶液が0.1MのNaOHで調製された。NaBH4溶液の各2つのアリコート(試薬あたり10当量)が、添加の間に30分間隔で冷却された複合反応物に添加された。さらに30分間隔の後、TOSOH ToyoPearl Phenyl-650Sカラムを使用して、疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)により粗混合物が精製された。サンプルが結合され、50mMのリン酸ナトリウム(2MのNaCl)、pH7、(バッファーA)を使用して、カラムにおいて洗浄され、50mMのリン酸ナトリウム(20%v/vイソプロパノール)の勾配、pH7(バッファーB)を使用して、溶出された。モノロードされた生成品を含有する画分がプールされ、5kDaのMWCO PES膜を取り付けたVivaspin20濃縮器を使用して、濃縮された。濃縮画分は、PD10カラムを使用して、緩衝液がDPBSに交換され、緩衝液交換材料が0.2μmのPVDFシリンジろ過ユニットを使用して滅菌ろ過された。
陽性対照抗体Pro_006は、US8470330に開示され、抗体006として例示されている、重および軽鎖配列で構成される抗PSMA抗体である。
半減期が延長されたHDCのin vitroでの効力は、DU145細胞殺滅試験(72時間)を使用して、評価された。
Claims (24)
- 単一ヒト可変重鎖ドメイン(VH)抗体を含んでなる、ヒトPSMAに結合し得る結合分子であって、前記単一ヒト可変重鎖ドメイン(V H )抗体が、配列番号28、4、8、16、24、または32から選択される配列を含んでなる、結合分子。
- 請求項1に記載のヒトPSMAに結合し得る第一の単一ヒト重鎖可変免疫グロブリン(VH)ドメイン抗体と、ヒトPSMAに結合し得る、第二の単一VHドメイン抗体とを含んでなる、結合分子。
- 前記第一のVHドメインおよび前記第二のVHドメインが、ヒトPSMAの同じエピトープに結合する、請求項2に記載の結合分子。
- 前記第一の単一VHドメイン抗体がPSMAの第一のエピトープに結合し、前記第二の単一VHドメイン抗体がPSMAの第二のエピトープに結合する、前記第一および前記第二のエピトープが同一ではない、請求項2に記載の結合分子。
- 前記第二の単一VHドメイン抗体が表2から選択される、請求項3に記載の結合分子。
- 第一の単一VHドメイン抗体がCまたはN末端に位置する、請求項2~4のいずれか一項に記載の結合分子。
- 前記第一および第二のVHドメインがペプチドにより共有結合されている、請求項2~6のいずれか一項に記載の結合分子。
- ペプチドが3~50の間のアミノ酸長である、請求項7に記載の結合分子。
- リンカーがグリシンおよびセリンアミノ酸残基を含んでなる、請求項7または8に記載の結合分子。
- ペプチドリンカーが式(Gly4Ser)nからなり、ここでn=1~10である、請求項7~9のいずれか一項に記載の結合分子。
- 結合分子が、毒素、酵素、放射性同位体または他の化学部分に複合される、請求項1~10のいずれか一項に記載の結合分子。
- いかなる機能的な内因性の軽または重鎖も生成しないマウスから獲得される、または獲得可能である、請求項1~11のいずれか一項に記載の結合分子。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子と、医薬担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 前立腺癌または前立腺障害を処置するための、請求項13に記載の医薬組成物。
- ヒトPSMAと、請求項1~13のいずれか一項に記載の結合分子との接触を含んでなる、ヒトPSMA活性を低減するためのin vitroの方法。
- 試験サンプル中のPSMAの存在を免疫学測定法により決定するための方法であって、前記試験サンプルと、請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子および少なくとも一つの検出可能な標識との接触を含んでなる、方法。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子をコードする核酸配列を含んでなる、単離された核酸分子。
- 請求項17に記載の核酸を含んでなる、構築物。
- 請求項17に記載の核酸を含んでなる、宿主細胞。
- 宿主細胞において前記結合分子をコードする核酸を発現すること、および結合分子を宿主細胞培養物から単離することを含んでなる、請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子を生産するための方法。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子、または請求項13に記載の医薬組成物を含んでなる、キット。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子を含んでなる、多重特異性結合分子。
- 細胞により内在化されうる、請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の結合分子を含んでなる、免疫複合体。
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The International Journal of Biological Markers,2014年,Vol. 29, No. 2,pp.e169-179 |
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