JP7334263B2 - 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、その検出キットおよびその使用 - Google Patents

疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、その検出キットおよびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7334263B2
JP7334263B2 JP2021563076A JP2021563076A JP7334263B2 JP 7334263 B2 JP7334263 B2 JP 7334263B2 JP 2021563076 A JP2021563076 A JP 2021563076A JP 2021563076 A JP2021563076 A JP 2021563076A JP 7334263 B2 JP7334263 B2 JP 7334263B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hla
allele
alleles
disease
risk
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021563076A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022531136A (ja
Inventor
チュン,ウェン-ホン
ホン,シュエン-ユ
ワン,チュアン-ウェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chang Gung Memorial Hospital
Original Assignee
Chang Gung Memorial Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chang Gung Memorial Hospital filed Critical Chang Gung Memorial Hospital
Publication of JP2022531136A publication Critical patent/JP2022531136A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7334263B2 publication Critical patent/JP7334263B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6881Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118Prognosis of disease development
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156Polymorphic or mutational markers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12QMEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/172Haplotypes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬、特に皮膚副作用を発症するスルファサラジン、メサラジン、スルファピリジン、オルサラジンによって誘発される皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法を提供する。
皮膚副作用(CADR)は、軽度の丘疹(斑状丘疹状皮疹、MPE)、固定薬疹(FDE)から、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹(DRESS)、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)などを含む重度の皮膚副作用(SCAR)まで非常に多様な症状を伴う常に主要な臨床問題であった。スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)および中毒性表皮壊死症(TEN)の発症前の症状は、発熱、喉の痛み、唇の腫れなどを含むインフルエンザのような症状であり、急速に全身性の紅斑、水疱、および目、口腔、生殖器の粘膜の炎症および潰瘍に進行する。重症の場合、症状は全身のやけどの症状と似ている。SJSとTENの主な違いは、表皮の分離の割合である。SJSでは、分離は体表面積の10%未満であり、TENでは、分離は体表面積の30%を超える。好酸球増加および全身症状を伴う薬疹(DRESS)の主な臨床的特徴には、発熱、皮膚発疹、血中の好酸球の増加、リンパ節腫脹および内臓浸潤が含まれる。最も一般的で深刻な影響を受ける臓器は肝臓であり、これらの患者の最も一般的な死因である劇症肝炎につながる可能性がある。他の臓器の関与は、腎炎、心筋炎、肺炎、および甲状腺炎につながる。
薬の副作用は免疫反応と関連していることがよくあるが、免疫メカニズムは非常に複雑である。たとえば、HLA-Aには約300のサブタイプがあり、HLA-Bには約600の遺伝子型がある。したがって、副作用の根底にある免疫メカニズムを確認することは困難である。
疾患修飾性抗リウマチ薬スルファサラジン(C1814S、式I、商品名はサラジン、サラゾピリン(登録商標)またはアズルフィジン(登録商標))は、抗炎症効果で免疫系を調節する。炎症性腸疾患や、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎などのさまざまな炎症性関節炎の治療のために、1950年に米国食品医薬品局(FDA)によって承認された。メサラジン(Mesalazine、CNO、式II)やスルファピリジン(C1111S、式III)、およびメサラジンの二量体(オルサラジン、C1410、式IV)などのスルファサラジンとその代謝物には、抗炎症、免疫抑制および抗菌効果がある。炎症性関節炎の治療に使用すると、関節の痛みや腫れを軽減できるだけでなく、永続的な関節の損傷や障害の可能性も軽減できる。
疾患修飾性抗リウマチ薬は、さまざまな炎症性疾患の治療に使用できるが、臨床現場での副作用の発生率が高いため、その使用は制限されている。スルファサラジンを服用している患者の約25%は、食欲不振、吐き気、頭痛、好中球減少、肝臓障害、腎臓障害、皮膚副作用(CADR)などの明らかな副作用を発症し、中でも、皮膚副作用は2番目に一般的な副作用である。したがって、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用(SJS、TEN、およびDRESSを含む)を発症するリスクを評価する必要が依然としてある。本発明は、この必要性に対処する。
本発明は、患者において疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用(SCAR)を発症するリスクを評価するための方法を提供する。重度の皮膚副作用には、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)、または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹(DRESS)が含まれる。HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子またはそれらの組み合わせ、HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせは、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用に関連している。
具体的には、本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法を提供し、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、またはHLA-B1301およびHLA-B3901の組み合わせから選択される少なくとも1つの対立遺伝子の存在を検出する工程を含み、少なくとも1つの対立遺伝子の存在は、重度の皮膚副作用のリスクを示す。特定の例では、薬剤は疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である。疾患修飾性抗リウマチ薬には、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンが含まれる(ただし、これらに限定されない)。重度の皮膚副作用には、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)、または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹(DRESS)から選択される少なくとも1つの副作用が含まれる。一実施形態では、患者は、HLA-B1502対立遺伝子を保有している。一実施形態では、患者は、HLA-B3802対立遺伝子を保有している。一実施形態では、患者がHLA-B1502対立遺伝子とHLA-B3802対立遺伝子との組み合わせを保有している。一実施形態では、患者は、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせを保有している。一実施形態では、患者は、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせを保有している。
本発明は、、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される、より重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための検出キットの製造において、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、またはHLA-B3901対立遺伝子およびHLA-B1301対立遺伝子の組み合わせを検出するための試薬を提供する。キットは、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、またはHLA-B1301対立遺伝子とHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせから選択される少なくとも1つの対立遺伝子を検出するための試薬を含む。
HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1502対立遺伝子およびHLA-B3802対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、またはHLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせのない患者と比較して、患者におけるHLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1502対立遺伝子およびHLA-B3802対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、またはHLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせの存在が1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、30倍、40倍、50倍より高い、または1倍より高く14倍までの副作用を発症するリスクがあることを示す。
これに限定されないが、対立遺伝子のcDNA、RNAまたはタンパク質産物を決定するために、対立遺伝子に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、血清型決定または微小細胞毒性法など、対立遺伝子を検出するための当技術分野の任意の既知の方法を使用することができる[Kenneth D.McClatchey.Clinical Laboratory Medicine.2002]。一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、患者の末梢血のDNAに特異的にハイブリダイズする。オリゴヌクレオチドは、HLA-B1301対立遺伝子および/またはHLA-B1502対立遺伝子および/またはHLA-B3802対立遺伝子および/またはHLA-B3901対立遺伝子の最も可変な配列のために設計されている。一実施形態では、HLA-B1502の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、5’-ATGGCGCCCCGGG-3’(配列番号1)であり、HLA-B1502の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は、5’-TAGTAGCCGCGCAGGTTCC-3’(配列番号2)であり,HLA-B1502の存在を検出するためのプローブ1の配列は5’-AACACACAGATCTACAAGG-3’(配列番号3)であり、HLA-B1502の存在を検出するためのプローブ2の配列は5’-AACACACAGATCTCCAAGA-3’(配列番号4)である。特定の実施形態において、HLA-B3802の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、5’-GCCGCGAGTCCGAGAGA-3’(配列番号5)であり、HLA-B3802の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は5’-GTGCGCAGGTTCTCTCGGTA-3’(配列番号6)であり、HLA-B3802の存在を検出するためのプローブ1の配列は5’-CCGGAGTATTGGGAC-3’(配列番号7)であり,HLA-B3802配列の存在を検出するためのプローブ2の配列は、5’-CCGGAATATTGGGAC-3’(配列番号8)である。別の特定の実施形態において、HLA-B1301の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、5’-AGCCCCGCTTCATCACC-3’(配列番号9)であり、HLA-B1301の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は5’-TCCTTGCCGTCGTAGGCTAA-3’(配列番号10)であり、HLA-B1301の存在を検出するためのプローブ1の配列は、5’-CACATCATCCAGAGGAT-3’(配列番号11)であり、HLA-B1301の存在を検出するためのプローブ2の配列は、5’-ACACTTGGCAGACGAT-3’(配列番号12)である。別の特定の実施形態において、HLA-B3901の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、5’-GCGAGTCCGAGAGAGGAGC-3’(配列番号13)であり、HLA-B3901の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は5’-TAGTAGCCGCGCAGGTTCC-3’(配列番号14)であり、HLA-B3901の存在を検出するためのプローブ1の配列は5’-TCCAATTCACAGACTGA-3’(配列番号15)であり、HLA-B3901の存在を検出するためのプローブ2の配列は5’-CAACACACAGACTGA-3’(配列番号16)である。
本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための検出キットを提供する。検出キットは以下:HLA-B1502対立遺伝子;HLA-B3802対立遺伝子、またはHLA-B1301対立遺伝子とHLA-B3901対立遺伝子との組み合わせから選択される少なくとも1つの対立遺伝子を検出することができる試薬を含み、ここで、少なくとも1つの対立遺伝子の存在は、対応する対立遺伝子を有さない被検者と比較して、被検者において疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用を発症するリスクの増加を示す。特定の実施形態において、重度の皮膚副作用は、以下から選択される少なくとも1つの副作用を含む:スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死、または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹。
本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用の発生率を減少させるための方法、または前記重度の皮膚副作用を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる皮膚副作用を発症するリスクを評価し、前記皮膚副作用を治療するための方法を提供し、以下の工程を含む:(a)患者のサンプル中の以下の対立遺伝子:HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子またはHLA-B1301対立遺伝子とHLA-B3901対立遺伝子との組み合わせから選択される少なくとも1つの対立遺伝子を検出する;(b)サンプル中の以下の対立遺伝子の少なくとも1つの存在:HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子またはHLA-B1301対立遺伝子とHLA-B3901対立遺伝子との組み合わせは、患者が疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される副作用を有することを示す;および(c)副作用を治療するための薬物を投与する。
特定の実施形態において、副作用を処置する方法は液体、ステロイド、免疫グロブリン、シクロスポリン、抗TNF-α剤または血漿置換を含む(しかし、これらに限定されない)薬物を投与することである。
本発明はまた、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される副作用を発症するリスクを評価し、前記副作用の発症を減少させる方法に関し、以下の工程を含む:(a)患者のサンプル中の以下の対立遺伝子:HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、またはHLA-B1301対立遺伝子とHLA-B3901対立遺伝子との組み合わせから選択される少なくとも1つの対立遺伝子を検出する;(b)サンプル中の以下の対立遺伝子の少なくとも1つの存在:HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子またはHLA-B1301対立遺伝子とHLA-B3901対立遺伝子との組み合わせは、患者は副作用を発症するリスクが高くなることを示す;および(c)患者は、疾患修飾性抗リウマチ薬を投与されていない。
本発明で使用される「発明」および「本発明」という用語は、本出願の特許請求の範囲を広く指すことを意図している。これらの用語を含む記述は、本出願の範囲または特許請求の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。本発明の実施例は、本出願によって定義され、本発明の内容によって定義されるものではない。この概要は本発明の様々な態様の高レベルの概要であり、以下のセクションでさらに説明されるいくつかの概念の説明である。この「発明の概要」は、特許請求の範囲に記載された出願の重要な又は本質的な特徴を特定することを意図するものではなく、特許請求の範囲に記載された出願の範囲を決定するためにのみ使用されることを意図するものではない。出願の目的は、図の一部又は全部及び各特許請求項の適切な部分を参照することによって理解されるべきである。
実施例
以下の作業実施例では、疾患修飾性抗リウマチ薬(スルファサラジン)により重度の皮膚副作用が誘発された患者32例(SJS/TEN患者11例及びDRESS患者21例を含む)をHLAタイピングに組み入れ、HLAタイピングの結果を正常な健常対照941例の結果と比較した。その結果、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802、HLA-B3901、HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1502対立遺伝子およびHLA-B3802対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、またはHLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせが重度の皮膚副作用を誘発するスルファサラジンと関連していた(表1参照)。
HLA-B1301対立遺伝子に関しては、スルファサラジンによってDRESSが誘発された患者21例中8例がこの遺伝子型を保有していたが(38.10%)、対照群の正常な健常患者941例中この遺伝子型を保有していたのはわずか114例であった(12.11%)。これは、HLA-B1301対立遺伝子がスルファサラジン誘発DRESSと関連することを示す(DRESS対健常対照群:P=2.59×10-3、オッズ比またはOR)=4.5(1.8-11.0),感度:38.10%,特異性:87.89%)。HLA-B3802対立遺伝子に関しては、スルファサラジンによりSJS/TENが誘発された患者11例中6例がこの遺伝子型を保有していたが(54.54%)、正常な健常対照群(一般集団)ではこの遺伝子型を保有していたのは941例中71例のみであった。これは、スルファサラジンによって誘発されたSJS/TENとHLA-B3802対立遺伝子の関連を示す(SJS/TEN対健常対照群:P=7.72×10-5、オッズ比またはOR)=14.7(4.4-49.4),感度:54.54%,特異度:92.45%)。
HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジンによりDRESSが誘発されるリスクを予測する際に、このような組合せが相関および感度を有意に増加させることを示す(DRESS対健常対照群:P=4.27×10-8、オッズ比=13.1(5.0-34.2)、感度:71.43%、特異度:83.95%)。
HLA-B1502対立遺伝子に関しては、スルファサラジンによりSJS/TENが誘発された患者11例中5例(45.45%)がこの遺伝子型を保有しており、対照群の正常な健常患者941例中87例のみがこの遺伝子型を保有していた(9.25%)。これは、HLA-B1502対立遺伝子がスルファサラジン誘発SJS/TENと関連することを示す(SJS/TEN対健常対照群:P=2.19×10-3、オッズ比=8.2(2.4-27.4),感度:45.45%,特異度:90.75%)。
HLA-B3901対立遺伝子に関しては、スルファサラジンにより誘発されたDRESS患者21例中8例がこの遺伝子型を保有していたが(38.10%)、対照群の正常な健常患者941例中43例のみがこの遺伝子型を保有していた(4.57%)。これは、HLA-B3901がスルファサラジン誘発性DRESSと関連することを示す(DRESS対健常対照群:P=4.30×10-6、オッズ比またはOR=12.2(4.6-32.5)、感度:38.10%、特異度:95.43%)。
HLA-B1502対立遺伝子およびHLA-B3802対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジン誘発SJS/TENを発症するリスクを予測する際に、このような組合せが相関および感度を有意に増加させることを示す(SJS/TEN対健常対照群:P=5.98×10-5、オッズ比=13.7(3.6-52.4)、感度:72.72%、特異度:83.74%)。
HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジン誘発重度の皮膚副作用(SCAR)を発症するリスクを予測する際に、このような組合せが相関および感度を有意に増加させることを示す(SCAR対健常対照群:P=3.21×10-8、オッズ比=7.6(3.4-17.1)、感度:68.75%、特異度:78.32%)。
HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジン誘発重度の皮膚副作用(SCAR)を発症する危険性を予測する際に、このような組み合わせが相関および感度を有意に増加させることを示す(SCAR対健常対照群:P=2.67×10-7、オッズ比=7.1(3.0-16.9)、感度:75.00%、特異度:60.35%)。
以上の結果より、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子、HLA-B3901対立遺伝子、HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1502対立遺伝子およびHLA-B3802対立遺伝子の組み合わせ、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、またはHLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子、HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせの存在は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる皮膚副作用発症のリスクを評価するために用いることができる。
以上、本発明の好適な実施形態について記述したが、本発明について詳細に記述し、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の主題を変更および修正することができる。変更は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (10)

  1. 患者におけるスティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)または中毒性表皮壊死症(TEN)を発症するリスクを評価するための方法であり、
    HLA-B3802対立遺伝子の存在を検出する工程を含み、
    HLA-B3802対立遺伝子の存在は、HLA-B3802対立遺伝子を持たない患者と比較して、患者が疾患修飾性抗リウマチ薬により誘発されるスティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)または中毒性表皮壊死症(TEN)を発症するリスクが高いことを示し、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬がスルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンである、方法(但し、ヒトに対する医療行為を除く)
  2. 前記HLA-B3802対立遺伝子の存在を検出する工程は、患者の末梢血から調製されたDNA、RNA、タンパク質、細胞または血清試料中でHLA-B 3802対立遺伝子の存在を検出する工程である、請求項1に記載の方法。
  3. 患者における疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法であって、
    前記方法は、
    (a)HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B1502対立遺伝子;
    (b)HLA-B3802対立遺伝子、HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子;
    (c)HLA-B3802対立遺伝子、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、
    の各組み合わせのうち少なくとも1つの存在を検出する工程を含み、
    HLA対立遺伝子の存在は、対応するHLA対立遺伝子を持たない患者と比較して、患者が疾患修飾性抗リウマチ薬により誘発される重度の皮膚副作用(SCAR)を発症するリスクが高いことを示し、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬が、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンである、方法(但し、ヒトに対する医療行為を除く)
  4. 前記重度の皮膚副作用が、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹(DRESS)から選択される少なくとも1つの副作用を含む、請求項3に記載の方法。
  5. 前記HLA対立遺伝子の各組み合わせのうち少なくとも1つの存在を検出する工程は、患者の末梢血から調製されたDNA、RNA、タンパク質、細胞または血清試料中で前記HLA対立遺伝子の各組み合わせのうち少なくとも1つの存在を検出する工程である、請求項3に記載の方法。
  6. 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発されるスティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)または中毒性表皮壊死症(TEN)を発症するリスクを評価するための検出キットの製造における、HLA-B3802対立遺伝子を検出する試薬の使用であって、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬は、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンである、使用。
  7. 前記キットが、HLA-B3802対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む、請求項6に記載の使用。
  8. 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用(SCAR)を発症するリスクを評価するための検出キットの製造における、HLA対立遺伝子を検出する試薬の使用であって、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬が、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンであり、
    前記HLA対立遺伝子が、
    (a)HLA-B3802対立遺伝子およびHLA-B1502対立遺伝子;
    (b)HLA-B3802対立遺伝子、HLA-B1301対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子、
    (c)HLA-B3802対立遺伝子、HLA-B1301対立遺伝子、HLA-B1502対立遺伝子およびHLA-B3901対立遺伝子の組み合わせ、
    を含む、使用。
  9. 前記重度の皮膚副作用(SCAR)が、スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)、中毒性表皮壊死症(TEN)または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹(DRESS)から選択される少なくとも1つの副作用を含む、請求項8に記載の使用。
  10. 前記キットは、HLA-B3802対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、HLA-B1502対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、HLA-B1301対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドおよびHLA-B3901対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドの組合せを含む、請求項8に記載の使用
JP2021563076A 2019-05-06 2019-05-06 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、その検出キットおよびその使用 Active JP7334263B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2019/085639 WO2020223867A1 (zh) 2019-05-06 2019-05-06 评估疾病调节抗风湿药物引发严重皮肤药物不良反应风险的方法、其检测试剂盒及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022531136A JP2022531136A (ja) 2022-07-06
JP7334263B2 true JP7334263B2 (ja) 2023-08-28

Family

ID=73050684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021563076A Active JP7334263B2 (ja) 2019-05-06 2019-05-06 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、その検出キットおよびその使用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220259655A1 (ja)
JP (1) JP7334263B2 (ja)
KR (1) KR20210149135A (ja)
CN (1) CN112513294A (ja)
CA (1) CA3137521A1 (ja)
SG (1) SG11202111473UA (ja)
WO (1) WO2020223867A1 (ja)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050100926A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Yuan-Tsong Chen Risk assessment for adverse drug reactions
JP2009536828A (ja) 2006-05-11 2009-10-22 アカデミア シニカ 薬剤副作用に関連したhlaアレルおよびその検出方法
CN107574235A (zh) 2017-10-25 2018-01-12 广州和康医疗技术有限公司 一种柳氮磺胺吡啶不良反应风险snp位点检测方法及试剂盒

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102108382A (zh) * 2009-12-23 2011-06-29 上海主健生物工程有限公司 卡马西平致皮肤严重不良反应遗传检测
CN105039579B (zh) * 2011-06-23 2018-10-02 长庚医疗财团法人基隆长庚纪念医院 用hla等位基因评估抗癫痫药物苯妥英引发药物过敏反应的方法
CN104818316B (zh) * 2013-11-28 2018-09-21 复旦大学 用于筛查柳氮磺胺吡啶所致皮肤药物不良反应的人类白细胞抗原基因检测试剂盒
CN109355358A (zh) * 2018-10-22 2019-02-19 江苏美因康生物科技有限公司 一种快速高效检测药源性皮肤不良反应相关基因多态性的试剂盒及方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050100926A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Yuan-Tsong Chen Risk assessment for adverse drug reactions
JP2009536828A (ja) 2006-05-11 2009-10-22 アカデミア シニカ 薬剤副作用に関連したhlaアレルおよびその検出方法
CN107574235A (zh) 2017-10-25 2018-01-12 广州和康医疗技术有限公司 一种柳氮磺胺吡啶不良反应风险snp位点检测方法及试剂盒

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Int. Arch. Allergy Immunol.,2016年,170(3),pp.163-179
Pharmacogenomics,2014年,15(11),pp.1461-1469

Also Published As

Publication number Publication date
KR20210149135A (ko) 2021-12-08
JP2022531136A (ja) 2022-07-06
CA3137521A1 (en) 2020-11-12
CN112513294A (zh) 2021-03-16
WO2020223867A1 (zh) 2020-11-12
SG11202111473UA (en) 2021-11-29
US20220259655A1 (en) 2022-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nicodemus-Johnson et al. DNA methylation in lung cells is associated with asthma endotypes and genetic risk
Halloran et al. Comprehensive analysis of transcript changes associated with allograft rejection: combining universal and selective features
Wasmuth et al. Antifibrotic effects of CXCL9 and its receptor CXCR3 in livers of mice and humans
Dai et al. Genetics of systemic lupus erythematosus: immune responses and end organ resistance to damage
CN107760779B (zh) 肺动脉高压相关的突变型bmp9基因及其应用
McKay et al. The low EOMES/TBX21 molecular phenotype in multiple sclerosis reflects CD56+ cell dysregulation and is affected by immunomodulatory therapies
Koch et al. Interleukin 18 gene variation and risk of acute myocardial infarction
WO2014063433A1 (zh) Hla-b*1301等位基因的用途
Xiao et al. Integrative blood-derived epigenetic and transcriptomic analysis reveals the potential regulatory role of DNA methylation in ankylosing spondylitis
JP7334263B2 (ja) 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、その検出キットおよびその使用
Sun et al. Correlation between IL-4 gene polymorphismas well as its mRNA expression and rheumatoid arthritis.
JP7376690B2 (ja) 上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用のリスクを評価するための方法、その検出キット、およびその使用
CN114032303A (zh) 检测基因abcb11新突变的寡核苷酸和方法
TWI804620B (zh) 評估疾病調節抗風濕藥物引發嚴重皮膚藥物不良反應風險的方法、其檢測套組及其用途
US11718878B2 (en) Exosome profiling for diagnosis and monitoring of vasculitis and vasculopathies including Kawasaki disease
KR20220025985A (ko) 만성 감각신경성 이명 진단용 snp 마커 및 이를 이용한 진단 방법
JP2017502663A (ja) Hbv治療反応に関するバイオマーカー
EP3013976A2 (en) Method of predicting risk for type 1 diabetes before seroconversion
WO2013032883A2 (en) Methods of detecting and treating cardiovascular diseases
CN114752666B (zh) 替格瑞洛相关呼吸困难基因型检测试剂或试剂盒
TWI695889B (zh) 評估抗生素磺胺甲噁唑及/或甲氧苄啶引發藥物過敏反應風險的方法、其檢測試劑及其用途
JP7411988B2 (ja) Ham/tsp発症リスク判定方法
RU2688208C1 (ru) Способ прогнозирования развития сахарного диабета 2 типа у населения башкортостана
WO2015037681A1 (ja) 抗甲状腺薬誘発性無顆粒球症リスクを判定するための検査方法及び判定用キット
Tat'yana The polygenic nature of rheumatoid arthritis

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211208

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211208

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20221122

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20221129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230418

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230714

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230725

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230816

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7334263

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150