JP7334263B2 - 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、その検出キットおよびその使用 - Google Patents

疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、その検出キットおよびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬、特に皮膚副作用を発症するスルファサラジン、メサラジン、スルファピリジン、オルサラジンによって誘発される皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法を提供する。
皮膚副作用（ＣＡＤＲ）は、軽度の丘疹（斑状丘疹状皮疹、ＭＰＥ）、固定薬疹（ＦＤＥ）から、好酸球増加と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）などを含む重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）まで非常に多様な症状を伴う常に主要な臨床問題であった。スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）および中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）の発症前の症状は、発熱、喉の痛み、唇の腫れなどを含むインフルエンザのような症状であり、急速に全身性の紅斑、水疱、および目、口腔、生殖器の粘膜の炎症および潰瘍に進行する。重症の場合、症状は全身のやけどの症状と似ている。ＳＪＳとＴＥＮの主な違いは、表皮の分離の割合である。ＳＪＳでは、分離は体表面積の１０％未満であり、ＴＥＮでは、分離は体表面積の３０％を超える。好酸球増加および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の主な臨床的特徴には、発熱、皮膚発疹、血中の好酸球の増加、リンパ節腫脹および内臓浸潤が含まれる。最も一般的で深刻な影響を受ける臓器は肝臓であり、これらの患者の最も一般的な死因である劇症肝炎につながる可能性がある。他の臓器の関与は、腎炎、心筋炎、肺炎、および甲状腺炎につながる。
薬の副作用は免疫反応と関連していることがよくあるが、免疫メカニズムは非常に複雑である。たとえば、ＨＬＡ－Ａには約３００のサブタイプがあり、ＨＬＡ－Ｂには約６００の遺伝子型がある。したがって、副作用の根底にある免疫メカニズムを確認することは困難である。
疾患修飾性抗リウマチ薬スルファサラジン（Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ５Ｓ、式Ｉ、商品名はサラジン、サラゾピリン（登録商標）またはアズルフィジン（登録商標））は、抗炎症効果で免疫系を調節する。炎症性腸疾患や、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性慢性関節炎などのさまざまな炎症性関節炎の治療のために、１９５０年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。メサラジン（Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ、Ｃ７Ｈ７ＮＯ３、式ＩＩ）やスルファピリジン（Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ、式ＩＩＩ）、およびメサラジンの二量体（オルサラジン、Ｃ１４Ｈ１０Ｎ２Ｏ６、式ＩＶ）などのスルファサラジンとその代謝物には、抗炎症、免疫抑制および抗菌効果がある。炎症性関節炎の治療に使用すると、関節の痛みや腫れを軽減できるだけでなく、永続的な関節の損傷や障害の可能性も軽減できる。
疾患修飾性抗リウマチ薬は、さまざまな炎症性疾患の治療に使用できるが、臨床現場での副作用の発生率が高いため、その使用は制限されている。スルファサラジンを服用している患者の約２５％は、食欲不振、吐き気、頭痛、好中球減少、肝臓障害、腎臓障害、皮膚副作用（ＣＡＤＲ）などの明らかな副作用を発症し、中でも、皮膚副作用は２番目に一般的な副作用である。したがって、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用（ＳＪＳ、ＴＥＮ、およびＤＲＥＳＳを含む）を発症するリスクを評価する必要が依然としてある。本発明は、この必要性に対処する。
本発明は、患者において疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を発症するリスクを評価するための方法を提供する。重度の皮膚副作用には、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）が含まれる。ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子またはそれらの組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせは、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用に関連している。
具体的には、本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法を提供し、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１の組み合わせから選択される少なくとも１つの対立遺伝子の存在を検出する工程を含み、少なくとも１つの対立遺伝子の存在は、重度の皮膚副作用のリスクを示す。特定の例では、薬剤は疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）である。疾患修飾性抗リウマチ薬には、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンが含まれる（ただし、これらに限定されない）。重度の皮膚副作用には、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）から選択される少なくとも１つの副作用が含まれる。一実施形態では、患者は、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子を保有している。一実施形態では、患者は、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子を保有している。一実施形態では、患者がＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子との組み合わせを保有している。一実施形態では、患者は、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせを保有している。一実施形態では、患者は、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせを保有している。
本発明は、、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される、より重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための検出キットの製造において、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子の組み合わせを検出するための試薬を提供する。キットは、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせから選択される少なくとも１つの対立遺伝子を検出するための試薬を含む。
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－＊Ｂ１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせのない患者と比較して、患者におけるＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせの存在が１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍より高い、または１倍より高く１４倍までの副作用を発症するリスクがあることを示す。
これに限定されないが、対立遺伝子のｃＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質産物を決定するために、対立遺伝子に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、血清型決定または微小細胞毒性法など、対立遺伝子を検出するための当技術分野の任意の既知の方法を使用することができる［Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｄ．ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００２］。一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、患者の末梢血のＤＮＡに特異的にハイブリダイズする。オリゴヌクレオチドは、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の最も可変な配列のために設計されている。一実施形態では、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、５’－ＡＴＧＧＣＧＣＣＣＣＧＧＧ－３’（配列番号１）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は、５’－ＴＡＧＴＡＧＣＣＧＣＧＣＡＧＧＴＴＣＣ－３’（配列番号２）であり，ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２の存在を検出するためのプローブ１の配列は５’－ＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＴＣＴＡＣＡＡＧＧ－３’（配列番号３）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２の存在を検出するためのプローブ２の配列は５’－ＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＡＧＡ－３’（配列番号４）である。特定の実施形態において、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、５’－ＧＣＣＧＣＧＡＧＴＣＣＧＡＧＡＧＡ－３’（配列番号５）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は５’－ＧＴＧＣＧＣＡＧＧＴＴＣＴＣＴＣＧＧＴＡ－３’（配列番号６）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２の存在を検出するためのプローブ１の配列は５’－ＣＣＧＧＡＧＴＡＴＴＧＧＧＡＣ－３’（配列番号７）であり，ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２配列の存在を検出するためのプローブ２の配列は、５’－ＣＣＧＧＡＡＴＡＴＴＧＧＧＡＣ－３’（配列番号８）である。別の特定の実施形態において、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、５’－ＡＧＣＣＣＣＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＣ－３’（配列番号９）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は５’－ＴＣＣＴＴＧＣＣＧＴＣＧＴＡＧＧＣＴＡＡ－３’（配列番号１０）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１の存在を検出するためのプローブ１の配列は、５’－ＣＡＣＡＴＣＡＴＣＣＡＧＡＧＧＡＴ－３’（配列番号１１）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１の存在を検出するためのプローブ２の配列は、５’－ＡＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＡＣＧＡＴ－３’（配列番号１２）である。別の特定の実施形態において、ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１の存在を検出するためのフォワードプライマーのオリゴヌクレオチド配列は、５’－ＧＣＧＡＧＴＣＣＧＡＧＡＧＡＧＧＡＧＣ－３’（配列番号１３）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１の存在を検出するためのリバースプライマーの配列は５’－ＴＡＧＴＡＧＣＣＧＣＧＣＡＧＧＴＴＣＣ－３’（配列番号１４）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１の存在を検出するためのプローブ１の配列は５’－ＴＣＣＡＡＴＴＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡ－３’（配列番号１５）であり、ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１の存在を検出するためのプローブ２の配列は５’－ＣＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＣＴＧＡ－３’（配列番号１６）である。
本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための検出キットを提供する。検出キットは以下：ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子；ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子との組み合わせから選択される少なくとも１つの対立遺伝子を検出することができる試薬を含み、ここで、少なくとも１つの対立遺伝子の存在は、対応する対立遺伝子を有さない被検者と比較して、被検者において疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用を発症するリスクの増加を示す。特定の実施形態において、重度の皮膚副作用は、以下から選択される少なくとも１つの副作用を含む：スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死、または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹。
本発明は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる重度の皮膚副作用の発生率を減少させるための方法、または前記重度の皮膚副作用を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる皮膚副作用を発症するリスクを評価し、前記皮膚副作用を治療するための方法を提供し、以下の工程を含む：（ａ）患者のサンプル中の以下の対立遺伝子：ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子との組み合わせから選択される少なくとも１つの対立遺伝子を検出する；（ｂ）サンプル中の以下の対立遺伝子の少なくとも１つの存在：ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子との組み合わせは、患者が疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される副作用を有することを示す；および（ｃ）副作用を治療するための薬物を投与する。
特定の実施形態において、副作用を処置する方法は液体、ステロイド、免疫グロブリン、シクロスポリン、抗ＴＮＦ－α剤または血漿置換を含む（しかし、これらに限定されない）薬物を投与することである。
本発明はまた、疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される副作用を発症するリスクを評価し、前記副作用の発症を減少させる方法に関し、以下の工程を含む：（ａ）患者のサンプル中の以下の対立遺伝子：ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子との組み合わせから選択される少なくとも１つの対立遺伝子を検出する；（ｂ）サンプル中の以下の対立遺伝子の少なくとも１つの存在：ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子との組み合わせは、患者は副作用を発症するリスクが高くなることを示す；および（ｃ）患者は、疾患修飾性抗リウマチ薬を投与されていない。
本発明で使用される「発明」および「本発明」という用語は、本出願の特許請求の範囲を広く指すことを意図している。これらの用語を含む記述は、本出願の範囲または特許請求の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。本発明の実施例は、本出願によって定義され、本発明の内容によって定義されるものではない。この概要は本発明の様々な態様の高レベルの概要であり、以下のセクションでさらに説明されるいくつかの概念の説明である。この「発明の概要」は、特許請求の範囲に記載された出願の重要な又は本質的な特徴を特定することを意図するものではなく、特許請求の範囲に記載された出願の範囲を決定するためにのみ使用されることを意図するものではない。出願の目的は、図の一部又は全部及び各特許請求項の適切な部分を参照することによって理解されるべきである。
実施例
以下の作業実施例では、疾患修飾性抗リウマチ薬（スルファサラジン）により重度の皮膚副作用が誘発された患者３２例（ＳＪＳ／ＴＥＮ患者１１例及びＤＲＥＳＳ患者２１例を含む）をＨＬＡタイピングに組み入れ、ＨＬＡタイピングの結果を正常な健常対照９４１例の結果と比較した。その結果、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２、ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせが重度の皮膚副作用を誘発するスルファサラジンと関連していた（表１参照）。
ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子に関しては、スルファサラジンによってＤＲＥＳＳが誘発された患者２１例中８例がこの遺伝子型を保有していたが（３８．１０％）、対照群の正常な健常患者９４１例中この遺伝子型を保有していたのはわずか１１４例であった（１２．１１％）。これは、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子がスルファサラジン誘発ＤＲＥＳＳと関連することを示す（ＤＲＥＳＳ対健常対照群：Ｐ＝２．５９×１０－３、オッズ比またはＯＲ）＝４．５（１．８－１１．０），感度：３８．１０％，特異性：８７．８９％）。ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子に関しては、スルファサラジンによりＳＪＳ／ＴＥＮが誘発された患者１１例中６例がこの遺伝子型を保有していたが（５４．５４％）、正常な健常対照群（一般集団）ではこの遺伝子型を保有していたのは９４１例中７１例のみであった。これは、スルファサラジンによって誘発されたＳＪＳ／ＴＥＮとＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の関連を示す（ＳＪＳ／ＴＥＮ対健常対照群：Ｐ＝７．７２×１０－５、オッズ比またはＯＲ）＝１４．７（４．４－４９．４），感度：５４．５４％，特異度：９２．４５％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジンによりＤＲＥＳＳが誘発されるリスクを予測する際に、このような組合せが相関および感度を有意に増加させることを示す（ＤＲＥＳＳ対健常対照群：Ｐ＝４．２７×１０－８、オッズ比＝１３．１（５．０－３４．２）、感度：７１．４３％、特異度：８３．９５％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子に関しては、スルファサラジンによりＳＪＳ／ＴＥＮが誘発された患者１１例中５例（４５．４５％）がこの遺伝子型を保有しており、対照群の正常な健常患者９４１例中８７例のみがこの遺伝子型を保有していた（９．２５％）。これは、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子がスルファサラジン誘発ＳＪＳ／ＴＥＮと関連することを示す（ＳＪＳ／ＴＥＮ対健常対照群：Ｐ＝２．１９×１０－３、オッズ比＝８．２（２．４－２７．４），感度：４５．４５％，特異度：９０．７５％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子に関しては、スルファサラジンにより誘発されたＤＲＥＳＳ患者２１例中８例がこの遺伝子型を保有していたが（３８．１０％）、対照群の正常な健常患者９４１例中４３例のみがこの遺伝子型を保有していた（４．５７％）。これは、ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１がスルファサラジン誘発性ＤＲＥＳＳと関連することを示す（ＤＲＥＳＳ対健常対照群：Ｐ＝４．３０×１０－６、オッズ比またはＯＲ＝１２．２（４．６－３２．５）、感度：３８．１０％、特異度：９５．４３％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジン誘発ＳＪＳ／ＴＥＮを発症するリスクを予測する際に、このような組合せが相関および感度を有意に増加させることを示す（ＳＪＳ／ＴＥＮ対健常対照群：Ｐ＝５．９８×１０－５、オッズ比＝１３．７（３．６－５２．４）、感度：７２．７２％、特異度：８３．７４％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジン誘発重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を発症するリスクを予測する際に、このような組合せが相関および感度を有意に増加させることを示す（ＳＣＡＲ対健常対照群：Ｐ＝３．２１×１０－８、オッズ比＝７．６（３．４－１７．１）、感度：６８．７５％、特異度：７８．３２％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、スルファサラジン誘発重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を発症する危険性を予測する際に、このような組み合わせが相関および感度を有意に増加させることを示す（ＳＣＡＲ対健常対照群：Ｐ＝２．６７×１０－７、オッズ比＝７．１（３．０－１６．９）、感度：７５．００％、特異度：６０．３５％）。
以上の結果より、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の組み合わせ、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、またはＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせの存在は、疾患修飾性抗リウマチ薬によって引き起こされる皮膚副作用発症のリスクを評価するために用いることができる。
以上、本発明の好適な実施形態について記述したが、本発明について詳細に記述し、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の主題を変更および修正することができる。変更は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (10)

  1. 患者におけるスティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）または中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）を発症するリスクを評価するための方法であり、
    ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の存在を検出する工程を含み、
    ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の存在は、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子を持たない患者と比較して、患者が疾患修飾性抗リウマチ薬により誘発されるスティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）または中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）を発症するリスクが高いことを示し、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬がスルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンである、方法（但し、ヒトに対する医療行為を除く）。
  2. 前記ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の存在を検出する工程は、患者の末梢血から調製されたＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、細胞または血清試料中でＨＬＡ－Ｂ ＊ ３８０２対立遺伝子の存在を検出する工程である、請求項１に記載の方法。
  3. 患者における疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法であって、
    前記方法は、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子；
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子；
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、
    の各組み合わせのうち少なくとも１つの存在を検出する工程を含み、
    ＨＬＡ対立遺伝子の存在は、対応するＨＬＡ対立遺伝子を持たない患者と比較して、患者が疾患修飾性抗リウマチ薬により誘発される重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を発症するリスクが高いことを示し、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬が、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンである、方法（但し、ヒトに対する医療行為を除く）。
  4. 前記重度の皮膚副作用が、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）から選択される少なくとも１つの副作用を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ＨＬＡ対立遺伝子の各組み合わせのうち少なくとも１つの存在を検出する工程は、患者の末梢血から調製されたＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、細胞または血清試料中で前記ＨＬＡ対立遺伝子の各組み合わせのうち少なくとも１つの存在を検出する工程である、請求項３に記載の方法。
  6. 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発されるスティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）または中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）を発症するリスクを評価するための検出キットの製造における、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子を検出する試薬の使用であって、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬は、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンである、使用。
  7. 前記キットが、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含む、請求項６に記載の使用。
  8. 疾患修飾性抗リウマチ薬によって誘発される重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）を発症するリスクを評価するための検出キットの製造における、ＨＬＡ対立遺伝子を検出する試薬の使用であって、
    前記疾患修飾性抗リウマチ薬が、スルファサラジン、メサラジン、スルファピリジンまたはオルサラジンであり、
    前記ＨＬＡ対立遺伝子が、
    （ａ）ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子；
    （ｂ）ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子、
    （ｃ）ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の組み合わせ、
    を含む、使用。
  9. 前記重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）が、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）または好酸球増加および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）から選択される少なくとも１つの副作用を含む、請求項８に記載の使用。
  10. 前記キットは、ＨＬＡ－Ｂ＊３８０２対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、ＨＬＡ－Ｂ＊１５０２対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、ＨＬＡ－Ｂ＊１３０１対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドおよびＨＬＡ－Ｂ＊３９０１対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドの組合せを含む、請求項８に記載の使用。
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