JP7376690B2 - 上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用のリスクを評価するための方法、その検出キット、およびその使用 - Google Patents
上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用のリスクを評価するための方法、その検出キット、およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲＩ）によって誘導される皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法、特に、抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）などによって誘導される皮膚副作用を発症するリスクを評価するための方法を提供する。
皮膚副作用（ＣＡＤＲ）は常に大きな臨床的問題であり、軽度の斑状丘疹状皮疹（ＭＰＥ）、多形紅斑（ＥＭ）から重度の皮膚副作用（ＳＣＡＲ）まで、非常に多様な症状があり、好酸球増加症と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）， スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）， 中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）などが含まれる。スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）や中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）の発症前の症状は、発熱、咽頭痛、口唇腫脹等のインフルエンザ様症状であることが多く、急速に全身の紅斑、水疱、眼・口腔・性器の粘膜の炎症・潰瘍に進行する。重症例では、症状は全身熱傷と類似している。２つの間の最大の差は表皮分離のパーセンテージであり、ＳＪＳでは分離が体表面積の１０％未満であり、ＴＥＮでは分離が体表面積の３０％を超える。好酸球増多と全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）の主な臨床的特徴は、発熱、皮膚発疹、血中の好酸球増加、リンパ節腫脹および内臓浸潤などである。最も一般的で重度に影響を受ける臓器は肝臓であり、これらの患者の最も一般的な死因である劇症肝炎に至ることがある。他の臓器病変は、腎炎、心筋炎、肺炎、甲状腺炎につながる。
薬物有害反応はしばしば免疫反応を伴うが、免疫メカニズムは極めて複雑である。例えば、ＨＬＡ－Ａは約３００のサブタイプを有し、ＨＬＡ－Ｂは約６００の遺伝子型を有する。したがって、薬物有害反応の根底にある免疫メカニズムを確かめることは困難である。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は抗癌療法開発の有効な標的とされている。ＥＧＦＲ標的治療薬は１５年以上にわたって市販されており、無数の癌患者のその寿命を延ばすのに役立っている。上皮成長因子受容体阻害剤には、抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体（ｍＡｂ）や上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）などがある。中でも、抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体のメカニズムは上皮成長因子受容体に特異的に結合し、上皮成長因子の機能を競合的に阻害することで、がん細胞を増殖できなくすることである。実地臨床でよく用いられるモノクローナル抗体薬は、セツキシマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブおよびパニツムマブである。ＥＧＦＲ－ＴＫＩはチロシンキナーゼの活性を阻害する薬剤である。チロシンキナーゼは細胞内で多くのシグナル伝達のスイッチとして働くため、細胞の成長、増殖および分化に重要な役割を果たし、その変異はしばしば癌を引き起こす。したがって、チロシンキナーゼ阻害剤を抗癌剤として使用することができる。また、がん細胞の増殖を抑制するだけでなく、新たな血管新生を防ぎ、がん細胞への栄養や酸素の供給を遮断することもできる。現在、実地臨床でよく使用されているチロシンキナーゼ阻害薬には、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ブリガチニブなどがある。
上皮成長因子受容体阻害剤はさまざまな癌の治療に使用できるが、消化管毒性、肺毒性、肝毒性、皮膚副作用（ＣＡＤＲ）などの副作用が依然として臨床現場でよくみられる。上皮基底膜におけるＥＧＦＲの高発現レベルのため、上皮成長因子受容体阻害剤の使用は、しばしば皮膚副作用を引き起こす。したがって、上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用の発現リスクを評価する必要性は依然として存在する。本発明は、この必要性および他の必要性に対処する。
本発明は患者における上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用の発症リスクを評価する方法を提供し、ここで、皮膚副作用としては、以下：斑状丘疹状皮疹（ＭＰＥ）、多形紅斑（ＥＭ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または、好酸球増加症および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）が挙げられる。ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子は、上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用と関連する。
具体的に、本発明は、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子の存在を検出する工程を含む、患者における上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用を発現するリスクを評価するための方法を提供し、ここで、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子の存在が上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用のリスクを示す。具体的な実施形態において、上皮成長因子受容体阻害剤としては、セツキシマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、またはブリガチニブが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。皮膚副作用としては、斑状丘疹状皮疹、多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、または、好酸球増加症および全身症状を伴う薬疹のうち、少なくとも１つの副作用が挙げられる。一実施形態では、患者がＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子を保有する。一実施形態では、患者がＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子を保有する。一実施形態では、患者がＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子を保有する。
本発明は、上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される皮膚副作用を発症するリスクを評価するための検出キットの製造における、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子を検出するための試薬を提供する。このキットは、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２から選択される少なくとも１つの対立遺伝子を検出するための試薬を含む。
患者にＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子との組み合わせがある場合、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子との組み合わせのない患者と比較して、患者が１倍より高い、２倍より高い、３倍より高い、４倍より高い、５倍より高い、６倍より高い、７倍より高い、８倍より高い、９倍より高い、１０倍より高い、２０倍より高い、３０倍より高い、４０倍より高い、５０倍より高い、６０倍より高い、７０倍より高い、８０倍より高い、９０倍より高い、１００倍より高い、１１０倍より高い、１２０倍より高い、１３０倍より高い、１４０倍より高い、１５０倍より高い、１６０倍より高い、１～３０倍より高い薬物アレルギー反応の発症リスクがある。
対立遺伝子を検出するための当該分野で公知の任意の方法、例えば、対立遺伝子に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド、対立遺伝子のｃＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質産物を決定するための血清型決定または微小細胞毒性方法が使用され得る（しかし、これらに限定されない）。［Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｄ． ＭｃＣｌａｔｃｈｅｙ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ． ２００２］．一実施形態では、オリゴヌクレオチドが患者の末梢血のＤＮＡに特異的にハイブリダイズする。オリゴヌクレオチドは、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子の最も可変な配列のために設計される。特定の実施形態において、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２の存在を検出するために使用されるフォワードプライマー１のオリゴヌクレオチド配列は５’－ＣＧＣＴＴＣＡＴＴＧＣＡＧＴＧＧＧＣ－３’（配列番号１）；リバースプライマー１が５’－ＴＧＧＴＣＴＴＧＡＡＧＡＴＣＴＧＴＧＴＧＴＴＣＣ－３’（配列番号２）；プローブ１配列が５’－ＡＧＡＧＡＧＧＡＧＣＣＧＣＧ－３’（配列番号３）；プローブ２配列が５’－ＧＡＣＧＧＡＧＣＣＣＣＧＧ－３’（配列番号４）；フォワードプライマー２のオリゴヌクレオチド配列が５’－ＡＣＡＣＴＴＧＧＣＡＧＡＣＧＡＴＧＴＡＴＧＧ－３’（配列番号５）であり、リバースプライマー２は５’－ＧＧＴＣＣＡＧＧＡＧＣＴＣＡＧＧＴＣＣ－３‘（配列番号６）であり、プローブ３配列は５’－ＣＧＧＣＡＡＧＧＡＴＴＡＣＡＴ－３’（配列番号７）であり、プローブ４配列は５’－ＡＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＡＣＡＴ－３’（配列番号８）である。
本発明は、上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される皮膚副作用を発症するリスクを評価するための検出キットを提供する。検出キットはＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２から選択される少なくとも１つの対立遺伝子を検出することができる試薬を含み、少なくとも１つの対立遺伝子の存在は、対応する対立遺伝子を有さない患者と比較して、上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用を発症するより高いリスクを示す。具体的な実施形態では、皮膚副作用が以下の副作用：斑状丘疹状皮疹、多形紅斑、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死、または、好酸球増加症および全身症状を伴う薬疹のうちの少なくとも１つを含む。
本発明は、上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用の発生抑制または治療のための方法を提供する。
本発明はまた、上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用を発症するリスクを評価し、前記皮膚副作用を治療するための方法を提供し、以下の工程を含む：（ａ） 患者の試料中の以下の対立遺伝子：ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２から選択される少なくとも１つの対立遺伝子の存在を検出する工程；（ｂ）試料中の少なくとも１つの対立遺伝子：ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２の存在によって、患者が上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用を発症するリスクが増加していることを示す工程；および（ｃ）皮膚副作用を治療するための薬物の投与。
特定の実施形態では、皮膚副作用を治療する方法が、液体、ステロイド、免疫グロブリン、シクロスポリン、抗ＴＮＦ－α剤、または血漿交換を含む（しかし、これらに限定されない）薬物を投与することである。
本発明はまた、上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用を発症するリスクを評価し、前記皮膚副作用の発症を減少させるための方法に関し、以下の工程を含む：（ａ）患者の試料中の以下の対立遺伝子：ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２から選択される少なくとも１つの対立遺伝子の存在を検出する工程；（ｂ）試料中の以下の少なくとも１つの対立遺伝子：ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２の存在によって、被験体が上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用を発症するリスクが増加していることを示す工程；および（ｃ）患者に上皮成長因子受容体阻害剤を与えない工程。
本発明はさらに、上皮成長因子受容体阻害剤によって治療可能な疾患を治療する方法を提供し、以下の工程を含む：（ａ）試料中に以下の少なくとも１つの対立遺伝子ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２の存在を検出すること、（ｂ）試料中の以下の少なくとも１つの対立遺伝子：ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２の存在によって、患者が上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用を発症するリスクが増加していることを示す工程、および（ｃ）この疾患を治療するために、上皮成長因子受容体阻害剤を使用することを回避することによって、皮膚副作用のリスクを軽減する。
本発明で使用される「発明」および「本発明」という用語は、特許請求の範囲の適用を広く指すことを意図している。これらの用語を含む記述は、本出願の範囲または特許請求の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。本発明の実施例は、本出願によって定義され、本発明の内容によって定義されるものではない。この概要は本発明の様々な態様の高レベルの概要であり、以下のセクションでさらに説明されるいくつかの概念の説明である。この「発明の概要」は、本出願の重要な又は本質的な特徴を特定することを意図するものではなく、また特許請求の範囲を決定するためにのみ使用されることを意図するものではない。出願の目的は、図の一部又は全部及び各請求項の適切な部分を参照することによって理解されるべきである。
以下の実施例では、上皮成長因子受容体阻害剤によりＣＡＤＲ（ＭＰＥ、ＥＭ、ＳＪＳ／ＴＥＮ、およびＤＲＥＳＳを含む）が誘発された患者１１例を対象に、核酸配列決定に基づくタイピングによるＨＬＡタイピングを実施し、ＨＬＡタイピングの結果を正常な健常対照２０３８例と比較した。結果はＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子、またはＨＬＡ－Ｂ ＊５１０１対立遺伝子とＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子との組み合わせが、上皮成長因子受容体阻害剤により誘導されるＣＡＤＲと関連することを示す（表１参照）。
ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子に関して、上皮成長因子受容体阻害剤が誘導するＣＡＤＲを有する患者１１人中５人（４５．４５％）がこの遺伝子型を持っていたが、対照群の正常な健常被験者２０３８人中１７０人（８．３４％）のみしかこの遺伝子型を持っていなかった。これは、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１が、上皮成長因子受容体阻害剤が誘導するＣＡＤＲと関連することを示す（ＣＡＤＲ対健常対照群：Ｐ＝１．３０ｘ１０－３、オッズ比（すなわちＯＲ）＝９．１６（２．７７～３０．３２）、感度：４５．４５％、特異性：９１．６６％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子に関して、上皮成長因子受容体阻害剤が誘導するＣＡＤＲを有する１１名中４名（３６．３６％）がこの遺伝子型を持っていたが、対照群の正常な健常者２０３８名中６４名（３．１４％）のみしかこの遺伝子型を持っていなかった。これは、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２が、上皮成長因子受容体阻害剤が誘導するＣＡＤＲと関連することを示す（ＣＡＤＲ対健常対照群：Ｐ＝３．０７ｘ１０－４、オッズ比（すなわちＯＲ）＝１７．６３（５．０３～６１．７３）、感度：３６．３６％、特異性：９６．８６％）。
ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子およびＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子の組み合わせのさらなる分析は、このような組み合わせが、上皮成長因子受容体阻害剤が誘導するＣＡＤＲを発症する危険性との相関と予測感度を有意に増加させることを示す（ＣＡＤＲ対健常対照群：Ｐ＝１．８０ｘ１０－７、オッズ比（すなわちＯＲ）＝３４．６９（７．４５～１６１．５４）、感度：８１．８１％、特異性：８８．５２％）。
上記の結果に基づき、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子および／またはＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子の存在は、上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされるＣＡＤＲの発症リスクを評価するために使用することができる。
以上、本発明の好適な実施形態について記述したが、本発明は詳細に記述され、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の主題を変更および修正することができる。変更は、以下の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (13)
- 患者における上皮成長因子受容体阻害剤によって引き起こされる皮膚副作用の危険性を評価するための検出キットであって、患者の試験試料中の以下の対立遺伝子：
（ａ）ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１、または
（ｂ）ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２
の少なくとも１つの存在を検出するための試薬を含み、
少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子の存在は、対応するＨＬＡ対立遺伝子を持たない患者と比較して、患者が上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用を発症するより高いリスクを有することを示し、
前記上皮成長因子受容体阻害剤が、セツキシマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、またはブリガチニブであり、
前記皮膚副作用が、斑状丘疹状皮疹（ＭＰＥ）、多形紅斑（ＥＭ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または、好酸球増多および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）であり、
前記試薬が、配列番号１～配列番号８のいずれかのオリゴヌクレオチドを含む、検出キット。 - 前記試薬が、配列番号１又は配列番号５を有するフォワードプライマー、配列番号２又は配列番号６を有するリバースプライマー、及び配列番号３、配列番号４、配列番号７又は配列番号８のプローブを含む、請求項１に記載の検出キット。
- 前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子である、請求項１に記載の検出キット。
- 前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子である、請求項１に記載の検出キット。
- 前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子及びＨＬＡ－Ｂ＊５１０２
対立遺伝子の組み合わせである、請求項１に記載の検出キット。 - 前記上皮成長因子受容体阻害剤が、セツキシマブから選択される抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体である、請求項１に記載の検出キット。
- 前記上皮成長因子受容体阻害剤が、エルロチニブ又はアファチニブから選択されるチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の検出キット。
- 上皮成長因子受容体阻害剤によって誘発される皮膚副作用の発現リスクを評価するための検出キットの製造における、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子又はＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子及びＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子を検出するための試薬の使用であって、
少なくとも１つのＨＬＡ対立遺伝子の存在は、対応するＨＬＡ対立遺伝子を持たない患者と比較して、患者が上皮成長因子受容体阻害剤によって誘導される皮膚副作用を発症するより高いリスクを有することを示し、
前記皮膚副作用が、斑状丘疹状皮疹（ＭＰＥ）、多形紅斑（ＥＭ）、スティーブンス・ジョンソン症候群（ＳＪＳ）、中毒性表皮壊死症（ＴＥＮ）、または、好酸球増多および全身症状を伴う薬疹（ＤＲＥＳＳ）であり、
前記上皮成長因子受容体阻害剤が、セツキシマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、またはブリガチニブであり、
前記試薬が、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子及びＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子の核酸に特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを含み、
前記試薬が、配列番号１～配列番号８のいずれかのオリゴヌクレオチドを含む。 - 前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子である、請求項８に記載の使用。
- 前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子である、請求項８に記載の使用。
- 前記ＨＬＡ対立遺伝子が、ＨＬＡ－Ｂ＊５１０１対立遺伝子及びＨＬＡ－Ｂ＊５１０２対立遺伝子の組み合わせである、請求項８に記載の使用。
- 前記上皮成長因子受容体阻害剤が、セツキシマブから選択される抗上皮成長因子受容体モノクローナル抗体である、請求項８に記載の使用。
- 前記上皮成長因子受容体阻害剤が、エルロチニブ、アファチニブ又はブリガチニブから選択されるチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項８に記載の使用。
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