TWI695889B - 評估抗生素磺胺甲噁唑及/或甲氧苄啶引發藥物過敏反應風險的方法、其檢測試劑及其用途 - Google Patents

Abstract

一種評估抗生素磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)及/或甲氧苄啶(Trimethoprim)引發藥物過敏反應(Drug Hypersensitivity Reactions,DHRs)風險的方法，其中藥物過敏反應包括：斑丘疹(maculopapular eruption,MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption,FDE)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)。本發明指出特定的HLA基因型與抗生素Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim引發藥物過敏反應有關。

Description

評估抗生素磺胺甲噁唑及/或甲氧苄啶引發藥物過敏反應風險 的方法、其檢測試劑及其用途

本發明係提供一種評估引發藥物過敏反應(Drug Hypersensitivity Reactions)風險的方法，尤指抗生素磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)及/或甲氧苄啶(Trimethoprim)引發藥物過敏反應風險的方法。

藥物過敏反應(Drug Hypersensitivity Reactions)一直以來為臨床重大問題，其表現非常多樣化，從輕微之丘疹(maculopapular eruption,MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption,FDE)至嚴重皮膚藥物過敏反應(severe cutaneous adverse drug reactions,SCAR)，包含：藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)及毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)等。藥物過敏常和免疫反應有關，若曾對某種藥物過敏的病人，之後又使用同一種藥物，則第二次的藥物過敏反應將發生的更迅速且更嚴重。

Sulfamethoxazole及Trimethoprim(商品名為撲菌特錠，Baktar^TM或Bactrim^TM，以下簡稱為撲菌特錠)為廣效型殺菌劑，常被用來治療葡萄球菌、鏈鎖球菌、肺炎雙球菌、大腸菌、赤痢菌及綠膿菌引起之感染發炎症，如：呼吸道、腸胃道、泌尿道、生殖道、皮膚、耳鼻喉、眼睛及口腔的感染症。臨床上不乏因Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim引發藥物過敏反應之案例，其更被認為為容易引起SJS/TEN的藥物之一。先前文獻曾指出，在歐洲族群中Sulfamethoxazole引發SJS/TEN與HLA-B*38有關聯[Lonjou et al.,Pharmacogenet Genomics.,2008]，然而此關聯性並不見於亞洲人種，因此，對於Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim引起亞洲人種藥物過敏反應的風險評估之需求仍然存在。本發明解決此需要。

本發明提供一種評估患者發展出抗生素磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)及/或甲氧苄啶(Trimethoprim)引發藥物過敏反應風險的方法，其中藥物過敏反應包括：斑丘疹(maculopapular eruption,MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption,FDE)及嚴重皮膚藥物過敏反應(severe cutaneous adverse drug reactions,SCAR)，該嚴重皮膚藥物過敏反應包含：史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)。本發明發現HLA-B*1301對偶基因與抗生素Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim所引發之藥物過敏反應有關。

明確言之，本發明提供一種評估患者因藥物而發展出藥物過敏反應之風險的方法，包括測定HLA-B*1301對偶基因之存在，其中該HLA-B*1301對偶基因之存在為藥物過敏反應風險之指標。在一具體實例中，該藥物為抗生素撲菌特錠(Sulfamethoxazole及Trimethoprim)。在另一具體實例中，該藥物為抗生素Sulfamethoxazole。在另一具體實例中，該藥物為抗生素Trimethoprim。藥物過敏反應包括但不限於：斑丘疹(maculopapular eruption,MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption,FDE)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)。目前研究顯示，HLA-B*1301對偶基因並不存在歐洲人種與非洲人種。在一具體實例中，患者帶有HLA-B*1301對偶基因。在另一具體實例中，患者為亞洲人。在另一具體實例中，患者並非歐洲人種或非洲人種。

本發明提供一種檢測HLA-B^*1301對偶基因的試劑在製備用於評估抗生素Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim引發藥物過敏反應的風險的檢測試劑中的用途。其中，此試劑檢測HLA-B*1301對偶基因之存在。所述藥物過敏反應包括：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生-強生症候群、毒性表皮壞死症、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。

HLA-B^*1301對偶基因之存在代表該患者比HLA-B^*1301對偶基因不存在之患者具有高於一倍以上、高於二倍以上、高於三倍以上、高於四倍以上、高於五倍以上、高於六倍以上、高於七倍以上、高於八倍以上、高於九倍以上、高於十倍以上、高於十一倍以上、高於十二倍以上、高於十三倍以上、 高於十四倍以上、高於十五倍以上、高於十六倍以上、高於十七倍以上、高於十八倍以上、高於十九倍以上、高於二十倍以上、高於三十倍以上、高於四十倍以上、高於五十倍以上、高於六十倍以上、高於七十倍以上、高於三倍至高於十七倍或高於一倍至高於十七倍藥物過敏反應之風險。

對偶基因之存在可採用相關技術上已知任何方法檢測，例如(但不限於)：使用與編碼該對偶基因之核酸專一性雜化之寡核苷酸測定，血清定型法或顯微細胞毒性法來測定對偶基因之cDNA、RNA或蛋白質產物[Kenneth D.McClatchey.Clinical Laboratory Medicine.2002]。。在一具體實例中，核酸專一性雜化之寡核苷酸測定使用來自患者周邊血液所製成之DNA進行測定。其中具專一性之寡核苷酸可針對HLA-B*1301對偶基因中最具變異性之序列進行設計，如：exon2及exon3，其序列請見下方第1圖所示。在一具體實例中，所使用的寡核苷酸序列為5’-GGAGCCCCGCTTCATCACC-3’及5’-TCCTTGCCGTCGTAGGCTAA-3’(第1圖序列底線處)。在一另一具體實例中，血清定型法或顯微細胞毒性法使用來自患者周邊血液之RNA、蛋白質、細胞或血清進行測定。

本發明提供評用於評估抗生素Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim引發藥物過敏反應的風險的檢測試劑，此檢測試劑包含一試劑可檢測HLA-B*1301對偶基因之存在，其中HLA-B^*1301對偶基因之存在代表藥物過敏反應之風險，其中，所述藥物過敏反應包括：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生-強生症候群、毒性表皮壞死症、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。

第1圖係為HLA-B*1301對偶基因之外顯子(exon)2及exon3序列。其中小寫序列為連接exon2及exon3之內含子(intron)。

本發明提供一種評估患者發展出抗生素磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)及/或甲氧苄啶(Trimethoprim)藥物過敏反應之危險性的方法，藥物過敏反應包括：斑丘疹(maculopapular eruption,MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption,FDE)及嚴重皮膚藥物過敏反應(severe cutaneous adverse drug reactions,SCAR)，該嚴重皮膚藥物過敏反應包含：史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)或藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)。本發明發現一HLA-B對偶基因，HLA-B*1301，與抗生素Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim所誘發之藥物過敏反應有關。

在一實施例中，我們收集76位撲菌特錠藥物過敏之患者進行HLA定型並與482位一般族群健康人進行比較分析。結果顯示，76位藥物過敏反應(DHR)患者中有24位帶有HLA-B*1301(31.58%)，其中包括嚴重皮膚過敏(SCAR)患者、斑丘疹(MPE)患者和固定型藥疹(FDE)患者。相較之下，482位一般健康人中只有58位帶有HLA-B*1301(12.03%)。進一步分析統計指出，HLA-B*1301與撲菌特錠引起的藥物過敏反應有顯著相關性(DHR vs.controls：P=4.04X10^-5，OR=3.37(1.93-5.88)，sensitivity：31.58%，specificity：87.97%)(如 表1)。尤其針對嚴重皮膚過敏(SCAR)患者，HLA-B*1301相關性更為顯著(SCAR vs.controls：P=4.52X10^-5，OR=17.06(4.29-67.81)，sensitivity：70.00%，specificity：87.97%)。由以上結果得知HLA-B*1301可以被用來評估撲菌特錠、Sulfamethoxazole或Trimethoprim引發藥物過敏反應之風險。

因此，本發明提供一種評估患者在服用藥物後發展出藥物過敏反應之風險的方法，包括測定HLA-B*1301對偶基因之存在，其中HLA-B*1301對偶基因之存在為藥物過敏反應危險性之指標。該藥物為抗生素Sulfamethoxazole及/或Trimethoprim)。藥物過敏反應包括斑丘疹(MPE)、固定型藥疹(FDE)、史帝文生-強生症候群(SJS)、毒性表皮壞死症(TEN)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(DRESS)。

前文係針對本發明之較佳實施例為本發明之技術特徵進行具體之說明；惟，熟悉此項技術之人士當可在不脫離本發明之精神與原則下對本發明進行變更與修改，而該等變更與修改，皆應涵蓋於如下申請專利範圍所界定之範疇中。

<110> 長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院、國立陽明大學

<120> 評估抗生素磺胺甲噁唑及/或甲氧苄啶引發藥物過敏反應風險的方法、其檢測試劑及其用途

<130> 167800

<160> 3

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 791

<212> DNA

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

<210> 2

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 2

<210> 3

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 引物

<400> 3

Claims (9)

1. 一種評估患者發展出藥物過敏反應風險之方法，該方法為對體外樣品測定HLA-B^*1301對偶基因之存在，其中該HLA-B^*1301對偶基因之存在代表該患者比HLA-B^*1301對偶基因不存在之患者具有高藥物過敏反應之風險，其中該藥物為抗生素磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)。
2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，該藥物進一步包含甲氧苄啶(Trimethoprim)。
3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該藥物過敏反應包括至少一種選自以下之藥物過敏反應：斑丘疹(maculopapular eruption,MPE)、固定型藥疹(fixed drug eruption,FDE)、史帝文生-強生症候群(Stevens Johnson Syndrome,SJS)、毒性表皮壞死症(toxic epidermal necrolysis,TEN)、以及藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms,DRESS)。
4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該藥物過敏反應為嚴重皮膚過敏反應(SCAR)。
5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該HLA-B^*1301對偶基因之測定係採用來自患者周邊血液之DNA、RNA、蛋白質、細胞或血清製備之樣品進行測定。
6. 一種檢測HLA-B^*1301對偶基因的試劑在製備用於評估抗生素Sulfamethoxazole及/或trimethoprim引發藥物過敏反應的風險的檢測試劑的用途。
7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該試劑包含與編碼該HLA-B ^*1301對偶基因的核酸專一性雜化的寡核苷酸。
8. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該藥物過敏反應包括至少一種選自以下的藥物過敏反應：斑丘疹、固定型藥疹、史帝文生-瓊森症候群、毒性表皮壞死症、以及藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀。
9. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該藥物過敏反應為嚴重皮膚過敏反應。

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