JP7333857B2 - アデノウイルスベクター - Google Patents
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Description
それらの使用に関する。
み込まれる。
ながら、マラリアなどの多くの感染症に対して、このアプローチは実用的でなく、研究の
焦点は、保護と相関する免疫を誘発するこれらの病原体由来の抗原のみを発現する、「サ
ブユニットワクチン」の開発に変化している。
提供する。そのような方法の1つとして、感染性微生物から特異的に単利されたタンパク
質の投与が挙げられる。しかしながら、この技術はしばしば弱い免疫応答だけを誘導し、
単離されたタンパク質は、その正常な構成におけるタンパク質とは異なる三次元構造を有
し、感染性微生物を認識しない可能性のある抗体の生産をもたらし得る。
ている。ウイルスとは、宿主細胞中にそれらのDNAを形質移入し、宿主細胞がウイルス
ゲノムの発現を誘導することによって複製する、偏性細胞内寄生体である。この繁殖戦略
は、1つ以上の異種導入遺伝子を保有する組換え非複製ウイルスベクターを作製すること
によって、ベクタードワクチンを作製するために利用されている。宿主細胞への組換えウ
イルスゲノムの形質移入または形質導入は、宿主細胞における異種導入遺伝子の発現をも
たらす。異種導入遺伝子が抗原をコードする場合、例えば、宿主細胞内における抗原の発
現は、宿主免疫系による防御免疫応答または治療免疫応答を誘発し得る。したがって、ウ
イルスベクターは有効なワクチンとして機能し得る。または、異種導入遺伝子は遺伝子の
機能的対立遺伝子をコードすることができ、その発現は、遺伝子治療として知られるプロ
セスにおいて、遺伝子の有害な突然変異対立遺伝子の効果を相殺するために使用され得る
。
ウイルスは、ヌクレオカプシドおよび線状二本鎖DNAゲノムを含む、直径およそ90~
100nmの非エンベロープウイルスである。ウイルスヌクレオカプシドは、ペントンカ
プソメアおよびヘキソンカプソメアを含む。独特の繊維が各ペントン塩基と結合し、宿主
細胞の表面上におけるコクサッキーアデノウイルス受容体を介して宿主細胞へのウイルス
の付着を助ける。50を超えるアデノウイルスの血清型株が同定されており、そのほとん
どが、ヒトにおける気道感染、結膜炎、および胃腸炎(gastroentiritus
)を引き起こす。アデノウイルスは通常、宿主ゲノムに組み込まれるよりもむしろ、宿主
細胞の核内においてエピソーム要素として複製する。アデノウイルスのゲノムは、主に調
節機能を有しウイルス複製のために宿主細胞を調製する、4つの初期転写単位(E1、E
2、E3、およびE4)を含む。ゲノムはまた、ペントン(L2)、ヘキソン(L3)、
骨格タンパク質(L4)、および繊維タンパク質(L5)を含む構造タンパク質をコード
し、単一プロモーターの制御下にある、5つの後期転写単位(L1、L2、L3、L4、
およびL5)も含む。ゲノムの両端は、ウイルスの複製に必要な末端逆位配列(ITR)
を含む。
達剤によって誘発される強力かつ持続的な導入遺伝子の特異的な免疫応答によって、ワク
チン担体としての使用が促された。免疫原性が高いことに加えて、アデノウイルスは、臨
床ワクチン開発にとってその他の多くの利点を有する。アデノウイルスゲノムは比較的小
さく(26~45kbpの間)、特徴がはっきりとしており、かつ操作が容易である。単
一の転写単位であるE1が欠失すると、ウイルス複製能力がなくなり、臨床応用において
その予測可能性が高まり、かつ副作用が減少する。組換えアデノウイルスは、場合によっ
ては8kbまでの比較的大きな導入遺伝子に適応するため、サブユニット設計に柔軟性を
与えることができ、かつ比較的広い指向性を有することから、多種多様な細胞および組織
への導入遺伝子の送達を容易にすることができる。臨床応用にとって重要なことは、高力
価の組換えアデノウイルスを得るために大規模に生産および精製する方法が充分に確立さ
れていることである。これまでのところ、サブグループC血清型AdHu2またはAdH
u5がベクターとして主に用いられてきている。
世代は、有望な前臨床データ1にもかかわらず、臨床試験では有効性に乏しい結果を示し
た。続いて、大部分のヒト成人が自然感染の結果として、AdHu2およびAdHu5と
いった一般的なヒト血清型に対する中和抗体の有意な力価を有することが発見された。中
和抗体は、宿主細胞へのウイルス侵入を防ぎ、それにより標的導入遺伝子の送達を防ぐこ
とによって、ウイルスベクターワクチンの効力を低下させたと考えられる。
露されている可能性が低い血清型に基づく、新規のアデノウイルスベクターの開発を通し
て対処されている。しかしながら、そのようなチンパンジーアデノウイルスベクターのい
くつかは、ヒト集団における未解明の免疫、ヒトアデノウイルスとの交差反応性のレベル
の変動、および形質転換細胞株の成長が不十分であることを理由として、効力が限定的で
ある。さらに、ベクターに対して中和抗体が誘導されることで、別の症状に対処するため
の再投与が妨げられる可能性があるという理由から、異なる疾患に対する免疫化における
使用のために利用可能な一定範囲の異なるアデノウイルスベクターを持つことが有利であ
る。
来するアデノウイルスベクターが記載されている。これは、当該技術分野における上述の
問題のいくつかに対処するものである。このベクターは、ChAdOx1と称される。
の免疫の影響を最小化し、そして形質転換細胞株において効率的に複製するような、高免
疫原性の非ヒトアデノウイルスベクターに対する需要は、当技術分野において依然として
存在する。
ゲノムを含むアデノウイルスベクターを提供する。アデノウイルスのゲノムは、ベクター
がアデノウイルスの天然のE4遺伝子座を欠失し、かつAdY25に由来する異種E4O
rf1、E4Orf2、およびE4Orf3コード領域を含むように、改変されている。
座におけるAdHu5に由来する、異種E4Orf4、E4Orf6、およびE4Orf
6/7コード領域をさらに含む。
か、および/またはE3遺伝子座を欠く。
および任意に、1つ以上のさらなる活性成分、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤
、またはアジュバントを含む、免疫原性組成物を提供する。
、スクアレンを含んでいてもよい。好ましくは、アジュバントは、MF59(登録商標)
、AS03、AF03、またはAddavaxから選択される。
疫原性組成物の医薬における使用を提供する。特に、アデノウイルスベクターおよび免疫
原性組成物は、宿主細胞への導入遺伝子の送達、動物における免疫応答の誘発、動物にお
ける免疫応答の増大、少なくとも1つの疾患の治療または予防、動物における免疫応答の
誘導により自己抗原および遺伝子治療に対する寛容を克服する使用を提供する。
クレオチド配列を提供する。
される宿主細胞を提供する。
AC)へ組み込むことによる、本発明の第1の態様によるウイルスベクターの生産方法を
提供する。
人工染色体(BAC)クローンを提供する。
ージング細胞株を提供する。
ウイルスベクター、その免疫原性組成物、ならびに医薬におけるその使用に関する。
イルスベクターを提供する。該アデノウイルスのゲノムは、ベクターがアデノウイルスの
天然E4遺伝子座を欠失し、かつAdY25由来の異種E4Orf1、E4Orf2、お
よびE4Orf3コード領域を含むように改変される。
またはOrf)を含む。好ましくは、アデノウイルスの天然E4遺伝子座は欠失される。
(C9、Pan6、およびsAd25としても知られる)である。C68のヌクレオチド
配列は、配列番号1として提供される。サルアデノウイルス25(すなわち、C68)の
全ゲノムが寄託され、GenBank登録番号AC_000011が割り当てられている
。
伝子座を欠くように改変されている。C68のE4領域は、本明細書において配列番号2
として提供される。
種E4Orf1、E4Orf2、およびE4Orf3コード領域を含むように改変される
。AdY25は国際公開第2012/172277号に詳細に記載されているチンパンジ
ーアデノウイルスである。
して提供される。対応するヌクレオチド配列は、配列番号6のヌクレオチド35930~
36304である。
して提供される。対応するヌクレオチド配列は、配列番号6のヌクレオチド35491~
35880である。
して提供される。対応するヌクレオチド配列は、配列番号6のヌクレオチド35141~
35494である。
rf4、E4Orf6、およびE4Orf6/7コード領域をさらに含む。
4のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号7として提供される。AdHu5由来で
あるE4Orf6のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号8として提供される。A
dHu5由来であるE4Orf6/7のアミノ酸配列は、本明細書において配列番号9と
して提供される。
AdCh68、AdC68、ChAd68、およびsAdV25を含む、種々の名称で当
業者より呼ばれている(例えば、Abbink et al., J Virol. 2
015 Feb;89(3):1512-22(PubMed ID: 2541085
6)、およびJeyanathan et al., Mucosal Immunol
. 2015 Nov;8(6):1373-87(PubMed ID: 25872
483)を参照のこと)。これらの名称はまた、本明細書において交換可能に使用される
。
シドを含む。好ましくは、カプシドは、ペントンタンパク質、ヘキソンタンパク質、繊維
タンパク質、および/または骨格タンパク質を含む、天然または野生型のC68カプシド
タンパク質を含む。しかしながら、当業者は、ベクター指向性を不利に変化させることな
く、カプシドタンパク質に対して小さな改変を行うことができるということを容易に理解
するであろう。
から選択された1つ以上のカプシドタンパク質を含む:
(a)配列番号1のヌクレオチド18315~21116に対応するコード配列、ま
たはこれらの配列と実質的に同一である配列によってコードされた、ヘキソンタンパク質
;
(b)配列番号1のヌクレオチド13884~15488に対応するコード配列、ま
たはこれらの配列と実質的に同一である配列によってコードされた、ペントンタンパク質
;および、
(c)配列番号1のヌクレオチド32134~33411に対応するコード配列、ま
たはこれらの配列と実質的に同一である配列によってコードされた、繊維タンパク質。
8と実質的に同一であるアミノ酸配列を含む。
9と実質的に同一であるアミノ酸配列を含む。
実質的に同一であるアミノ酸配列を含む。
パク質、および繊維タンパク質のうちの1つ、該タンパク質のうちの2つのあらゆる組み
合わせ、または該タンパク質の3つ全てを含み得る。
ChAdOx2ベクターのヌクレオチド配列(E1遺伝子座にGateway(商標)カ
セットを有する)は、配列番号10に示される。
在することを認識するであろう。したがって、本発明はまた、全長にわたって本明細書に
記載された核酸配列と実質的に同一である配列を有する、核酸分子も包含する。
ことができるということを理解するであろう。これらは、例えば、系統変動のために自然
に起こり得る。例えば、付加、置換、および/または欠失が含まれる。当業者はまた、本
明細書に例示した特異的な核酸分子からの変異が、遺伝暗号の縮重の観点から可能である
ことも認識するであろう。好ましくは、変異体は、全長にわたって本明細書に記載された
核酸配列と実質的に同一性を有する。
該配列と少なくとも80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%
、97%、98%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%、9
8.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、9
9.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99
.9%の同一性を有する。望ましくは、用語「実質的な同一性」とは、該配列が、先行技
術における核酸配列との同一性よりも、本明細書に記載の配列のいずれかとの同一性の方
が大きな程度を有することを示す。
およびGAP(いずれもWisconsin Genetics Computer G
roup(GCG)ソフトウェアパッケージ)といったプログラムを使用することができ
る。BESTFITは、例えば、2つの配列を比較し、最も類似したセグメントの最適な
アライメントを作成する。GAPは、配列をその全長に沿って整列させることを可能にし
、必要に応じて、いずれかの配列にスペースを挿入することによって最適な整列を見出す
。好適には、本発明の文脈において、核酸配列の同一性を議論する場合、比較はその全長
に沿った配列のアライメントによって行われる。上記は、本出願において開示される全て
の核酸配列に対し、変更すべき点を変更して適用される。
NA(ペプチド核酸)を含むRNA、またはそれらの混合物であり得る。
C)を含む大腸菌株Stellarの試料が、2016年6月13日、Isis Inn
ovation Limitedより、英国ソールズベリーSP4 0JG、ポートンダ
ウン、健康保護局のHealth Protection Agency Cultur
e CollectionsにあるEuropean Collection of C
ell Cultures(ECACC)にブダペスト条約に基づいて寄託され、仮登録
番号第16061301番とされた。
の遺伝子型は以下の通りである:
F-、endA1、supE44、thi-1、recA1、relA1、gyrA
96、phoA、Φ80d lacZΔ M15、Δ(lacZYA-argF)U16
9、Δ(mrr-hsdRMS-mcrBC)、ΔmcrA、λ-。チンパンジーアデノ
ウイルスChAd68は、ウイルスDNAポリメラーゼのヌクレオチド配列に基づいたヒ
トアデノウイルスE種内として暫定的に分類されている。
とができる。ゲノムがクローニングされたBACを含有する大腸菌Stellar株は、
LB培地において、または37℃で12.5μg/mLのクロラムフェニコールを含有す
る寒天において、増殖させることができる。
ップに従うことで実施することができる。大腸菌宿主を増殖させ、BAC DNAを標準
的な方法によって細菌から精製する。DNAを制限酵素PacIで直線化し、HEK29
3細胞(または類似のE1相補性細胞株)に形質移入する。次いで、得られたアデノウイ
ルスを、例えばワクチンとして使用するために増殖および精製することができる。これら
の試薬および細胞は全て、一般に入手可能である。沈着物が救出された場合、得られたウ
イルスはクラスI遺伝子組換え体となる。
的感染によって、組換えDNAを含む遺伝子材料を宿主細胞または宿主生物に導入するこ
とができる、組換えウイルスまたはその誘導体を指す。例えば、本発明のベクターは、遺
伝子送達ベクター、ワクチンベクター、アンチセンス送達ベクター、または遺伝子治療ベ
クターであってもよい。
たはそれから誘導されたサブユニットを指し、用語「ChAd68」とは、チンパンジー
アデノウイルス68から誘導された、またはチンパンジーアデノウイルス68に基づくベ
クターを指す。
「ΔE1」または「delE1」とは、E1遺伝子座の欠失または機能的欠失を示す。語
句「Ad5E4Orf6」とは、ウイルスベクターがAd5ウイルス由来の異種E4オー
プンリーディングフレーム6を含むということを示す。
とができることを理解するであろう。1つ以上のアミノ酸残基があらゆる組み合わせで置
換、欠失、または付加される親タンパク質のアミノ酸配列に類似した、アミノ酸配列を有
する変異体が特に好ましい。本発明のタンパク質の特性および活性を変化させない、サイ
レント置換、付加、および欠失が特に好ましい。種々のアミノ酸は類似の特性を有し、物
質において1つ以上のそのようなアミノ酸は、しばしば、その物質の所望の活性を排除す
ることなく、1つ以上の他のそのようなアミノ酸によって置換され得る。したがって、ア
ミノ酸であるグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンは、しばしば
、互いに置換され得る(脂肪族側鎖を有するアミノ酸)。これらの可能な置換のうち、グ
リシンおよびアラニンを互いに置換するために使用すること(比較的短い側鎖を持つため
)、ならびにバリン、ロイシン、およびイソロイシンを互いに置換するために使用するこ
と(高疎水性である大きな脂肪族側鎖をもっているため)が好ましい。しばしば互いに置
換され得るその他のアミノ酸として、以下が挙げられる:フェニルアラニン、チロシン、
およびトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);リジン、アルギニン、およびヒ
スチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);アルパラギン酸およびグルタミン酸(酸性側
鎖を有するアミノ酸);アスパラギンおよびグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸)
;ならびに、システインおよびメチオニン(硫黄を有する側鎖を含有するアミノ酸)。変
異体には自然発生変異体および人工変異体が含まれる。人工的変異体は、核酸分子、細胞
、または生物に適用される技術を含む、突然変異誘発技術を用いて作製され得る。好まし
くは、変異体は、本明細書に例示したアミノ酸配列と実質的な同一性を有する。
は、該配列と少なくとも80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、9
6%、97%、98%、98.1%、98.2%、98.3%、98.4%、98.5%
、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%
、99.3%、99.4%,99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または
99.9%の同一性を有する。望ましくは、用語「実質的な同一性」とは、先行技術にお
けるアミノ酸配列との同一性よりも、本明細書に記載の配列のいずれかとの同一性の方が
大きな程度を有することを示す。
することができる。このプログラムは、アミノ酸配列を比較し、必要に応じていずれかの
配列にスペースを挿入することで、最適なアラインメントを見出す。最適なアラインメン
トのためにアミノ酸同一性または類似性(アミノ酸型の同一性と保存性)を計算すること
が可能である。BLASTxのようなプログラムは最長の類似配列を整列させ、適合させ
る値を割り当てる。このようにして、各々が異なるスコアを有するいくつかの類似性領域
が見出される比較を得ることができる。上記は、変更すべき点を変更して、本出願におい
て開示される全てのアミノ酸配列に適用される。
因性ヌクレオチド配列は、動物細胞におけるその翻訳、転写、および/または発現を指示
する発現制御配列、ならびにアデノウイルスパッケージングシグナル配列へ、機能的に連
結される。
的のタンパク質、ポリペプチド、または核酸分子であってもよい。外因性ヌクレオチド配
列は、1つ以上、2つ以上、または3つ以上の目的の分子をコードし得る。
ンパク質、およびリコンビナーゼが挙げられる。
リア原虫属、インフルエンザウイルス、HIV、C型肝炎ウイルス、サイトメガロウイル
ス、ヒトパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎、風疹、
ジカウイルス、リーシュマニア寄生虫、またはあらゆるマイコバクテリア種からなる群か
ら選択される。好ましくは、抗原は、マラリア原虫に由来するTRAP、MSP-1、A
MA-1、およびCSP、インフルエンザウイルス抗原、または結核菌に由来するESA
T6、TB10.4 85A、および85B抗原から選択される。より好ましくは、抗原
は、結核菌に由来するAg85Aであってもよい。抗原は、インフルエンザAウイルスに
由来する、核タンパク質(NP)および/または基質タンパク質1(M1)であってもよ
い。
s:MAP)に由来するか、または抗原は狂犬病ウイルス糖タンパク質である。
て、抗原は、病原体由来の抗原である。好ましくは、病原体は、細菌、ウイルス、プリオ
ン、真菌、原生生物、および蠕虫からなる群から選択される。好ましくは、抗原は、結核
菌、マラリア原虫属、インフルエンザウイルス、HIV、C型肝炎ウイルス、サイトメガ
ロウイルス、ヒトパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎
、風疹、ジカウイルス、マラリア原虫、リーシュマニア寄生虫、またはあらゆるマイコバ
クテリア種からなる群に由来する。好ましい抗原として、マラリア原虫に由来するTRA
P、MSP-1、AMA-1、およびCSP、インフルエンザウイルス抗原、ならびに結
核菌に由来するESAT6、TB10.4 85A、および85B抗原が挙げられる。特
に好ましい抗原として、結核菌に由来するAg85A、ならびにインフルエンザAウイル
スに由来する核タンパク質(NP)および基質タンパク質1(M1)、好ましくは、イン
フルエンザAウイルスが挙げられる。
号12で示す。インフルエンザAウイルスに由来する核タンパク質(NP)および基質タ
ンパク質1(M1)の核酸配列は配列番号13で示し、アミノ酸配列は配列番号14で示
す。
トにおけるクローン病と関連している、ヨーネ菌(Mycobacterium avium subspecies par
atuberculosis:MAP)に由来する抗原を含有している。
ク質、好ましくは、ERA株をコードする。
が腫瘍細胞とその他の細胞型とを区別できる腫瘍細胞によって発現した抗原が挙げられる
。好適な自己抗原として、細胞型および/またはその環境に対して不適当である抗原か、
または生物の発生の間にのみ通常存在する抗原(例えば、胎児抗原)が挙げられる。例え
ば、GD2は、通常では神経細胞の外表面膜上でのみ有意なレベルで発現され、そこで免
疫系に対する曝露は血液脳関門によって制限される。しかしながら、GD2は、小細胞肺
がん、神経芽細胞腫、黒色腫、および骨肉腫を含む、広範な腫瘍細胞の表面に発現する。
その他の好適な自己抗原は、腫瘍細胞上に見出されるが、正常な細胞の表面上には稀であ
るかまたは存在しない、細胞表面受容体を含む。このような受容体は、細胞のシグナル伝
達経路を活性化して、腫瘍細胞の成長および分裂を調節されない状態にすることができる
。例えば、ErbB2は、乳がん腫瘍細胞の表面上において異常に高いレベルで生産され
る。好ましくは、自己抗原は、腫瘍関連抗原(TAA)を含む。
包含し、親抗原、ならびにその断片および変異体を含む。これらの断片および変異体は、
親抗原と本質的に同一である生物学的活性または機能を保持する。好ましくは、これらは
親抗原の抗原性および/または免疫原性を、保持または改善する。概して、「抗原性」と
は、タンパク質またはポリペプチドが、抗体もしくはT細胞を産生するために使用するこ
とができるか、または実際に、対象において抗体もしくはT細胞応答を誘導することがで
きることを意味すると解釈される。「免疫原性」とは、タンパク質またはポリペプチドが
、対象において強力な免疫応答、好ましくは保護免疫応答を誘発することができることを
意味すると解釈される。したがって、後者の場合、タンパク質またはポリペプチドは、抗
体応答および非抗体ベースの免疫応答を生成することが可能であり得る。
ノ酸を含む。nは、好ましくは、少なくとも、7、8、9、10、11、12、13、1
4、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27
、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、
41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、5
4、55、56、57、57、58、59、60、70、80、90、もしくは100で
あるか、またはそれ以上である。断片は、好ましくは、親抗原に由来する1つ以上のエピ
トープ領域を含む。実際に、断片は、親抗原に由来するエピトープを含み得るか、または
親抗原に由来するエピトープから成り得る。あるいは、断片は、これらの抗原性/免疫原
性特性を保持するためのそのような領域と充分に類似していてもよい。
体を含む。特に好ましくは、親抗原のアミノ酸配列に類似したアミノ酸配列を有する誘導
体、類似体、相同体、または機能的等価物であって、その中で1つ以上のアミノ酸残基は
、あらゆる組み合わせで置換、欠失、または付加される。好ましくは、これらの変異体は
、親抗原と共通の抗原決定因子またはエピトープを保持する。
と実質的に同一であるアミノ酸配列を有する。
つ以上の抗原遺伝子をエピトープストリングとして発現するように設計され得る。好まし
くは、複数のエピトープのストリングにおけるエピトープは、不要な核酸および/または
アミノ酸材料が生成されないように、介在配列なしに互いに連結される。エピトープスト
リングは、好ましくは、エピトープストリングのアミノ酸配列をコードする組換えDNA
構築物を使用して生成され、該DNAは、同一のリーディングフレーム内で1つ以上のエ
ピトープをコードする。例示的な抗原であるTIPeGFPは、以下のエピトープを含む
エピトープストリングを備える:E6FP、SIV-gag、PyCD4、およびPy3
。あるいは、抗原は別々のポリペプチドとして発現してもよい。
れは、ベクタードワクチンのクローニングおよび構築を容易にし得るか、および/または
抗原の免疫原性もしくは抗原性を増強し得る。切断の方法は、当業者に周知であろう。例
えば、遺伝子工学の種々の周知の技術を用いて、抗原遺伝子のいずれかの末端にあるコー
ド核酸配列を選択的に削除し、次いで所望のコード配列をウイルスベクターに挿入するこ
とができる。例えば、候補タンパク質の切断は、コード核酸の3’末端および/または5
’末端をそれぞれ侵食するために、選択的に3’および/または5’エキソヌクレアーゼ
戦略を用いて行われる。好ましくは、野生型遺伝子配列は、発現した抗原が、親抗原に対
して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、1
6、17、18、19、20個以上のアミノ酸によって切断されるように、切断される。
好ましくは、抗原遺伝子は、野生型抗原に対して、C末端で10~20個のアミノ酸によ
って切断される。より好ましくは、抗原遺伝子は、野生型抗原に対して、C末端で13~
18個のアミノ酸によって切断され、最も好ましくは15個のアミノ酸によって切断され
る。好ましくは、Ag85A抗原は、この様式でC末端が切断されている。
のmRNAへのプロセッシング、翻訳効率、mRNA安定性に影響することがあり、抗原
の発現および/または免疫原性を増強し得る。好ましくは、リーダー配列は、組織プラス
ミノーゲン活性化因子(tPA)である。好ましくは、tPAリーダー配列は、1以上の
抗原に対してN末端に配置される。
連結され得る。ペプチドリンカーは、一般に、長さが2~約50アミノ酸であり、あらゆ
る配列を有し得るが、ただし、融合タンパク質のドメインフォールディングを妨害するで
あろう二次構造は形成しない。
緑色蛍光タンパク質(GFP)マーカーのようなマーカーを含むことができる。
ドする核酸配列を含み得る。好ましくは、タグポリペプチドは、PKタグ、FLAGタグ
、MYCタグ、ポリヒスチジンタグ、またはモノクローナル抗体によって検出され得るあ
らゆるタグからなる群から選択される。タグポリペプチドをコードする核酸配列は、翻訳
後に、発現された抗原のC末端またはN末端にタグが位置するか、または発現された抗原
の内部にタグが存在し得るように配置されてもよい。好ましくは、タグは、発現された抗
原のC末端に位置する。好ましい実施形態において、抗原遺伝子の1つ以上がPKタグを
コードする。このタイプのタグは、抗原発現および抗原を発現するクローンの検出を容易
にすることができるか、ならびに/または抗原の免疫原性もしくは抗原性を増強し得る。
しくは、タグポリペプチドをコードする核酸と発現された抗原をコードする核酸との間に
挿入される。例示的なリンカーは、IPNPLLGLD(配列番号15)である。
例えば、外因性ヌクレオチド配列は、miRNAまたは免疫賦活性RNA配列であり得る
。
、または3つ以上の外因性ヌクレオチド配列を含み得る。好ましくは、各外因性ヌクレオ
チド配列は、導入遺伝子を具体化する。導入遺伝子を具体化する外因性ヌクレオチド配列
は、遺伝子または遺伝子の機能的部分であり得る。アデノウイルスベクターは、目的の単
一分子をコードする1つのヌクレオチド配列を含み得る。あるいは、アデノウイルスベク
ターは、1つのヌクレオチド配列、または2つ以上の目的分子をコードする2つ以上のヌ
クレオチド配列を含み得る。
他のアデノウイルス配列を含有する核酸分子内に位置する。外因性ヌクレオチド配列は、
部分的または完全に欠失した遺伝子の部位、例えば、アデノウイルスゲノム内のE1欠失
またはE3欠失の部位に挿入され得る。
することができる。あるいは、外因性ヌクレオチド配列は、周辺遺伝子の機能または配列
に変化を伴わずに、ゲノムの領域に挿入され得る。
細胞における外因性ヌクレオチド配列/導入遺伝子の翻訳、転写、および/または発現を
駆動するのに必要な、制御配列に作動可能に連結される。本明細書にて使用される場合、
語句「動作可能に連結される」とは、制御配列が、調節する核酸配列に隣接していること
、または該制御配列が、transまたは離れた位置で作用して、制御される核酸配列を
制御することを意味する。このような制御配列は、転写開始、終結、エンハンサー、およ
びプロモーター配列などの適切な発現制御配列、スプライシングおよびポリアデニル化シ
グナルなどの効率的なRNAプロセッシングシグナル、翻訳効率およびタンパク質安定性
を増強する配列、ならびにタンパク質分泌を促進する配列を含む。その上、それらは、例
えば、トランス活性化受容体を発現する細胞株における生産の途中で、導入遺伝子の発現
を抑制するための配列を含有してもよい。核酸の発現を制御するプロモーターおよびその
他の制御配列が同定されており、当技術分野において周知である。好ましくは、プロモー
ターは、ヒトCMVプロモーター、サルCMVプロモーター、マウスCMVプロモーター
、ユビキチン、EF1プロモーター、カエルEF1プロモーター、アクチン、およびその
他の哺乳動物プロモーターからなる群から選択される。ヒトCMVプロモーター、特にヒ
トCMV主要前初期プロモーターが最も好ましい。
得る。本明細書にて使用される場合、用語「カセット」とは、宿主細胞中においてヌクレ
オチド配列の発現を可能にする転写および翻訳制御配列、ならびに、任意にカセットの5
’および3’末端における制限部位とともに、発現されるべき少なくとも1つのヌクレオ
チド配列を含む、核酸分子を指す。制限エンドヌクレアーゼ部位により、カセットは容易
に挿入され、除去され、または別のカセットと交換され得る。カセットを変えると、カセ
ットが組み込まれるベクターによって異なる配列が発現される。あるいは、当業者に周知
のあらゆる方法、例えば、PCR突然変異誘発、In-Fusion(登録商標)、組換
え、Gateway(登録商標)クローニング、部位特異的組換え、またはトポイソメラ
ーゼのクローニングが、該カセットを構築、改変、または誘導するために使用することが
できる。
含む。好ましくは、要素は、外因性ヌクレオチド配列に隣接する。好ましくは、ChAd
68ベクターは、複製起点として機能するC68の5’末端逆位(ITR)配列および3
’ITR配列を含む。
該技術分野において充分に特徴付けられ理解されている。
さには、最小および最大の制約がある。したがって、必要であれば、核酸分子はまた、「
詰め物」、すなわち、最終的なベクターゲノムを必要なサイズにするための余分なヌクレ
オチド配列も含み得る。好ましくは、核酸分子は、核酸分子が野生型核酸分子の長さの約
80%~約108%であることを確実にするために充分な「詰め物」を含む。
生型C68ゲノムは、主に調節機能を有しウイルス複製のために宿主細胞を調製する、4
つの初期転写単位(E1、E2、E3、およびE4)を含む。ゲノムはまた、ペントン(
L2)、ヘキソン(L3)、骨格タンパク質(L4)、および繊維タンパク質(L5)を
含む、構造タンパク質をコードし、単一プロモーターの制御下にある、5つの後期転写単
位(L1、L2、L3、L4、およびL5)も含む。ゲノムの両端は、ウイルスの複製に
必要な末端逆位配列(ITR)を含む。
rf1、E4Orf2、およびE4Orf3コード領域が挿入されている、完全な天然C
68ゲノムに基づいていてもよい。
然のC68ゲノムに対する種々の付加的改変が、ウイルスベクターを作製する際に可能で
あり、実際に望ましいことを理解するであろう。
的に欠失させ、または改変することができる。
能的欠失」とは、遺伝子/遺伝子座の部分的欠失、または、遺伝子/遺伝子座を発現する
アデノウイルスの能力を破壊するかまたは遺伝子産物を機能しない状態にする、フレーム
シフト変異などのいくつかの他の改変を指す。
か、ならびに/または形質転換されたパッケージング細胞株におけるウイルスベクターの
増殖および収率を増大させるように、改変され得る。当業者は、あらゆる数の初期遺伝子
または後期遺伝子を機能的に欠失させることができることを、理解するであろう。このよ
うな改変されたウイルスベクターの複製は、欠失した遺伝子の代替物を含む形質転換細胞
株においても、依然として可能である。例えば、複製および組立に必要なウイルスタンパ
ク質は、操作されたパッケージング細胞株によって、またはヘルパーウイルスによってt
ransに提供され得る。
ルス配列、特定の遺伝子の1以上の欠失もしくは機能的欠失を有するアデノウイルスゲノ
ム、または外因性ヌクレオチド配列が挿入されている完全な天然アデノウイルスゲノムを
含み得る。
る。
書にて使用される場合、用語「非複製(non-replicating)」または「複
製障害(replication-impaired)とは、正常な哺乳動物細胞の大部
分、好ましくは正常なヒト細胞において、少しでも有意な程度に複製することが不可能で
あることを意味する。ウイルスベクターは、ヒト患者に増殖性感染または疾患を引き起こ
すことができないことが好ましい。しかしながら、ウイルスベクターは、免疫応答を刺激
することができることが好ましい。非複製性または複製障害性であるウイルスは、自然と
そのようになり得る。すなわち、ウイルスは、そのようにして自然から単離され得る。あ
るいは、ウイルスは、例えば、in vitroでの増殖または遺伝子操作によって、人
工的に非複製性または複製傷害性を与えられることがある。例えば、複製に重要な遺伝子
を機能的に欠失させることができる。
位の機能的欠失によって機能不全にされる。好ましくは、E1遺伝子/遺伝子座は欠失さ
れるか、または機能的に欠失される。E1遺伝子/遺伝子座は、異種導入遺伝子、例えば
、目的のタンパク質またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列または発現カセッ
トで置換され得る。
)におけるC68の分子クローンを生成することによって作製してもよく、E1遺伝子座
は、C68ウイルスDNAと線状化BAC「救出ベクター」との間の相同性組換えの間に
、好ましくは、アデノウイルスE1領域の余分な相同性隣接下流部を含むことによって削
除されて、E1の同時削除を可能にする。
上の導入遺伝子またはカセットの挿入を可能にする、1つ以上の組換え部位を含む。好ま
しくは、組換え部位は、ファージラムダ部位特異的組換え部位を含む。これらの組換え部
位は、あらゆる好適な遺伝子座に導入することができるが、好ましくは、アデノウイルス
E1遺伝子座に導入する。したがって、非複製または複製障害ベクターは、E1遺伝子を
目的のタンパク質またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列で置換することによ
って、調製することができる。好ましくは、組換え部位attR1およびattR2は、
Invitrogen Gateway(登録商標)目的カセットの一部として、アデノ
ウイルスE1遺伝子座に導入される。
E3領域の欠失は、新規ベクターの挿入能力をおよそ5kb増加させる。E3の欠失はウ
イルスベクターの収量にはほとんど影響しないため、この領域はウイルスの複製には不要
であり、したがってパッケージング細胞株においてtransに提供する必要がない。E
3遺伝子座は、GalK組換えを用いて欠失させることができる。
ノムから削除される。
有するように操作された細胞株において産生され得る。しかしながら、本発明によるウイ
ルスベクターの複製は、その他の血清型の複製を容易にするように設計された細胞におい
ては、不十分であり得る。したがって、本発明によるアデノウイルスベクターは、好まし
くは、本発明によるアデノウイルスベクターにおいて機能的に欠失された遺伝子を発現す
るHEK293などの形質転換細胞株において、ベクターの増殖および収量を最適化する
ように設計された1つ以上の改変をさらに含む。
伝子産物である。E4Orf6は、ウイルスmRNAの後期スプライシングおよびウイル
スmRNAの選択的核外輸送、ウイルスDNA合成、およびアポトーシスの阻害に関与す
る多機能タンパク質である。E4Orf6と細胞発現E1B-55Kとのにおける不十分
な相互作用は、HEK293細胞におけるChAdOx2ベクターの収率を低下させると
考えられる。したがって、天然のE4Orf6領域を異種E4Orf6領域で置き換える
ことができる。
/7コード領域は、AdHu5由来であるE4Orf4、E4Orf6、およびE4Or
f6/7コード領域で置換される。特に好ましい実施形態において、組換えE4領域は、
AdY25に由来するE4Orf1、E4Orf2、および、E4Orf3コード領域、
ならびにAdHu5に由来するE4Orf4、E4Orf6、およびE4Orf6/7コ
ード領域を含む。
するヌクレオチド配列は、ChAdOx2ベクター配列(配列番号10)のヌクレオチド
29262~28918に見出される。AdHu5由来であるE4Orf6のアミノ酸配
列は、配列番号8に見出される。対応するヌクレオチド配列は、配列番号10のヌクレオ
チド28997~28113に見出される。AdHu5由来であるE4Orf6/7のア
ミノ酸配列は、配列番号9に見出される。対応するヌクレオチド配列は、配列番号10の
ヌクレオチド28997~27834に見出される。
rf6、およびE4Orf6/7のヌクレオチド配列、またはそれらと実質的に同一の配
列を含む。
して提供される。対応するヌクレオチド配列は、ChAdOx2ベクター配列(配列番号
10)のヌクレオチド30434~30060に見出される。
して提供される。対応するヌクレオチド配列は、配列番号10のヌクレオチド30010
~29621に見出される。
して提供される。対応するヌクレオチド配列は、配列番号10のヌクレオチド29624
~29271に見出される。
変形態を含む。天然C68ヌクレオチド配列は、アデノウイルスE1およびE3領域をコ
ードするヌクレオチド配列を欠き、天然E4遺伝子座を、AdHu5由来であるE4Or
f4、E4Orf6、およびE4Orf6/7コード領域で置換する。本発明によるこの
特に好ましいウイルスベクターは、本明細書中で「ChAdOx2」と称される。
コードする例示的ヌクレオチド配列は、配列番号10に記載される。
またはそれと実質的に同一の配列を含み、この配列に、目的のタンパク質をコードする外
因性ヌクレオチド配列が挿入される。
のさらなる活性成分、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントと
組み合わせて含む、医薬組成物または免疫原性組成物を提供する。
原性および/または抗原性組成物は、予防的(感染を防ぐため)、曝露後(感染後ではあ
るが疾患になる前に治療するため)、または治療的(疾患治療のため)であり得る。好ま
しくは、組成物は予防的または暴露後である。好ましくは、組成物はワクチンである。
児、またはティーンエイジャーである。免疫原性組成物が治療用である場合、対象は、好
ましくは成人である。
ルシウムチャネル拮抗薬)、AMPA受容体アンタゴニスト、化学療法剤、および/また
は抗増殖剤などの1つ以上のさらなる活性剤を含み得る。組成物はまた、1種以上の抗菌
性化合物を含み得る。好適な抗微生物化合物の例は、リファンピシン、イソニアジド、エ
タンブトール、およびピリジンアミドのような抗結核化学療法剤を含む。
ニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、
セルロース、グルコース、スクロース(もしくは、その他の糖)、炭酸マグネシウム、ゼ
ラチン、油、アルコール、界面活性剤、乳化剤、または水(好ましくは、滅菌)を含む。
組成物は、組成物の混合調製物であってもよいか、または同時、別々、もしくは逐次使用
(投与を含む)のための複合調製物であってもよい。
完全フロイントアジュバント、MDPを伴うフロイントアジュバント(ムラミルジペプチ
ド)、ミョウバン(水酸化アルミニウム)、ミョウバンと百日咳菌との混合物、および免
疫刺激複合体(ISCOM、典型的にはウイルスタンパク質を含有するQuil Aのマ
トリックス)を含む。
口(吸入を含む)、非経口、粘膜(例えば、頬側、舌下、鼻側)、直腸、または経皮投与
によって投与することができ、それに従い組成物を適合させる。
たは乳濁剤、錠剤、カプセル、およびトローチ剤として処方することができる。
、または油などの好適な水性または非水性液体担体における、化合物または生理学的に許
容される塩の懸濁液または溶液からなる。製剤はまた、懸濁剤、保存剤、フレーバー剤、
または着色剤を含有してもよい。
医薬担体を使用して調製することができる。このような担体の例としては、ステアリン酸
マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、および微結晶セルロースが挙げられ
る。
えば、活性成分を含有する粉末、顆粒、またはペレットを標準的な担体を用いて調製し、
次いで硬質ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、分散液または懸濁液は
、あらゆる好適な薬学的担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩、または油を用い
て調製し、次いで、分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。
ルに製剤を外側からコーティングすることによって、活性成分を分解から保護するように
設計することができる。
される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキ
スオイル、またはゴマ油における、化合物もしくは生理学的に許容される塩の溶液または
懸濁液からなる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に好適な溶媒で再構
成することができる。
て都合よく処方することができる。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容され
る水性または非水性溶媒における活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装
置と共に使用するためのカートリッジまたは再充填剤の形態をとることができる密閉容器
中の滅菌形態で、単回または多回投与量で提供される。あるいは、密閉された容器は、容
器の内容物が排出された後に廃棄されることを意図した、計量弁を備えた単回投与鼻吸入
器またはエアロゾルディスペンサーのような、単一の分配装置であってもよい。投与形態
がエアロゾルディスペンサーを含む場合は、医薬的に許容される噴射剤を含むであろう。
エアロゾル剤形はポンプ噴霧器の形を取ることもできる。
れる。活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリン
のような担体と共に製剤化される。
有する)、ペッサリー、膣タブ、発泡体、または浣腸の形態が有用である。
が含まれる。
。
は、例えば、pH6~pH8、一般にpH7付近で緩衝される。好ましくは、組成物はヒ
トに対して実質的に等浸透圧である。
クターを患者に送達する。本明細書中で使用される、「免疫学的または薬学的に有効な量
」とは、単一用量または一連の用量のいずれかとして、個体へのその量の投与が、疾患ま
たは状態の予防または処置に有効であることを意味する。特に、この語句は、疾患または
状態の予防または治療に有効な免疫応答を刺激するのに充分な量の抗原が患者の細胞によ
って産生されるように、充分な量のウイルスベクターが好適な時間枠にわたって患者に送
達されることを意味する。この量は、治療を受ける個人の健康および身体状態、年齢、個
人の免疫系の能力、望まれる防御の程度、ワクチンの処方、医学的状況の医師の評価、お
よびその他の関連する因子に依存して変化する。
は1×1010~1×1011粒子を含む。より好ましくは、薬学的有効用量は2.5×
1010~5×1010v.p.を含む。最も好ましくは、薬学的有効量は、2.5×1
010v.p.を含む。
aratuberculosis:MAP)由来の抗原を含む、ChAdOx2に基づくワクチンが提供
される。好ましくは、このワクチンは、5×1010~5×109v.p.の用量で投与
される。より好ましくは、このワクチンは2.5×1010~5×1010v.p.の間
の用量で投与される。最も好ましくは、ワクチンは2.5×1010v.p.の用量で投
与される。
Ox2ベクターは、狂犬病ウイルス糖タンパク質をコードする。好ましい実施形態におい
て、このワクチンは、1×106~1×108感染性単位の用量で動物に投与される。別
の好ましい実施形態において、このワクチンは、5×109~5×1010v.p.の用
量でヒトに投与される。より好ましくは、このワクチンは、2.5×1010~5×10
10v.p.の用量でヒトに投与される。最も好ましくは、ワクチンは2.5×1010
v.p.の用量でヒトに投与される。
他のアデノウイルスベクターを含んでもよい。
2の態様による、免疫原性組成物の使用を提供する。特に、第3の態様は、医薬における
本発明のウイルスベクターまたは免疫原性組成物の使用を提供する。
イルスベクターまたは免疫原性組成物、および(ii)医薬において使用するための医薬
の製造での、本発明によるウイルスベクターまたは免疫原性組成物の使用。いくつかの例
示的な医療用途は、以下でさらに詳細に説明される。
2の態様による免疫原性組成物を用いて、導入遺伝子を宿主細胞に送達することができる
。
の第3の態様による免疫原性組成物を、該宿主細胞に投与するステップを含む。
い哺乳動物には、ニワトリ、他の家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イノシシ、バッファ
ロー、バイソン、ウマ、ラクダ、シカ、ゾウ、アナグマ、ポッサム、ネコ、ライオン、サ
ル、およびヒトが含まれる。好ましくは、宿主細胞は体細胞である。宿主細胞は、抗原提
示樹状細胞、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、B細胞、リンパ球、白血球、筋細胞
、および線維芽細胞からなる群から選択され得る。
法がin vitroで実施される場合、ウイルスベクターまたは免疫原性組成物は、ウ
イルスベクターによる宿主細胞の形質導入または非生産的感染が促進されるような好適な
条件下で宿主細胞と接触させられる。この実施形態において、宿主細胞は、単離された宿
主細胞または動物対象由来の試料を含んでもよい。この方法がin vivoで実施され
る場合、ウイルスベクターまたは免疫原性組成物は、好ましくは、対象の1つ以上の細胞
のウイルスベクターによる形質導入が促進されるように、動物対象に投与される。好まし
くは、ウイルスベクターまたは免疫原性組成物は、経口(吸入を含む)、非経口(例えば
、筋肉内、皮下、静脈内、または腹腔内)、粘膜(例えば、頬側、舌下、鼻側)、直腸、
または経皮投与によって対象に投与される。
外因性ヌクレオチド配列を安定的に宿主細胞へ送達できる。
たは本発明の第2の態様による免疫原性組成物を用いて、動物における免疫応答を誘発す
ることができる。この方法は、好ましくは、本発明の第1の態様によるウイルスベクター
、または本発明の第2の態様による免疫原性組成物を該動物に投与するステップを含む。
またはポリペプチドの発現は、その抗原に対する一次免疫応答を誘発し、例えば、抗原の
元となる病原体の感染の際などの二次遭遇の場合に増強された応答をもたらす免疫学的記
憶を発達させる。
れたことのない動物である。
疫原性組成物を用いて、以前に抗原に曝露された動物の免疫応答を高めることができる。
、または本発明の第2の態様による免疫原性組成物を用いて、動物における免疫応答を高
めることができる。この方法は、好ましくは、本発明の第2の態様によるウイルスベクタ
ーまたは本発明の第3の態様による免疫原性組成物を、該動物に投与するステップを含む
。
露されている。例えば、対象は、以前に抗原を含む組成物を接種またはワクチン接種され
ていてもよく、または以前に、抗原が由来する病原体に感染していてもよい。対象は、抗
原が由来する病原体に潜伏感染され得る。
による免疫原性組成物を用いて、患者における少なくとも1つの疾患を治療または予防す
ることができる。本発明による患者の疾患を治療または予防する方法は、好ましくは、本
発明の第1の態様によるウイルスベクターまたは本発明の第2の態様による免疫原性組成
物を、該患者に投与するステップを含む。
ンザ、HIV/AIDS、C型肝炎、サイトメガロウイルス感染、ヒトパピローマウイル
ス感染、アデノウイルス感染、リーシュマニア症、レンサ球菌種感染、ブドウ球菌種感染
、髄膜炎菌種感染、口蹄疫、チクングニアウイルス感染、ジカウイルス、狂犬病、クリミ
ア・コンゴ出血熱、エボラウイルス疾患、マールブルグ、ラッサ熱、MERSおよびSA
RSコロナウイルス疾患、ニパーおよびリフトバレー熱、ジカ熱、チクングニアを含む、
その他のマイコバクテリア感染症からなる群から選択される。
らなる群から選択される。
ウイルスベクターは、ウイルスベクターが由来するアデノウイルスに対する免疫応答を誘
導することもできる。このようにして、C68に対する免疫応答が誘導され得る。C68
に対して誘導される免疫応答はまた、他のアデノウイルス血清型と交差反応性であり得、
そのようなものとして、1つ以上のアデノウイルスに対する免疫応答が誘導され得る。し
たがって、本発明の第2の態様によるウイルスベクターまたは本発明の第3の態様による
免疫原性組成物は、アデノウイルス疾患の治療または予防にも使用することができる。
、および少なくとも1つの非アデノウイルス疾患の治療または予防も提供する。
の第2の態様による免疫原性組成物を用いて、自己抗原に対する寛容を破壊する動物にお
いて、免疫応答を誘導することができる。この方法は、好ましくは、本発明の第1の態様
によるウイルスベクターまたは本発明の第2の態様による免疫原性組成物を該動物に投与
するステップを含む。
、分裂、および拡大しているという理由から、患者の免疫系によって許容される。したが
って、がん性腫瘍は患者の体内で無制限に増殖することができる。しかしながら、本発明
のウイルスベクターは、「がん免疫療法」として知られる方法で、患者の免疫系を刺激し
て腫瘍細胞を攻撃するために使用することができる。特に、本発明のベクターは、腫瘍細
胞を破壊すべき標的として認識するように患者の免疫系を「訓練」するために使用するこ
とができる。これは、好適な自己抗原をコードする外因性ヌクレオチド配列をウイルスベ
クター内に含めることによって達成することができる。前述のように、好適な自己抗原は
、免疫系が腫瘍細胞と他の細胞型とを区別することを可能にする腫瘍細胞によって発現さ
れる抗原を含む。好適な自己抗原には、細胞型および/またはその環境に不適当であるか
、または生物の発生の間にのみ通常存在する抗原(例えば、胎児抗原)が含まれる。例え
ば、GD2は、正常では神経細胞の外表面膜でのみ有意なレベルで発現され、そこで免疫
系への曝露は血液脳関門によって制限される。しかしながら、GD2は、小細胞肺がん、
神経芽細胞腫、黒色腫、および骨肉腫を含む広範囲の腫瘍細胞の表面に発現される。他の
好適な自己抗原は、腫瘍細胞上に見出されるが、健康な細胞の表面上には稀であるかまた
は存在しない細胞表面受容体を含む。このような受容体は、細胞のシグナル伝達経路を活
性化し、腫瘍細胞の成長と分裂を調節されない状態にする。例えば、ErbB2は、乳が
ん腫瘍細胞の表面上で異常に高いレベルで産生される。したがって、本発明のアデノウイ
ルスベクターは、腫瘍細胞に対する免疫応答を誘導するために使用することができるため
、がんの治療に使用することができる。
および結腸のがんを含むが、これらに限定されない、腫瘍またはがんの発生を治療、予防
、または制限するために使用することができる。
イルスベクターを、患者に投与することを含む。
性によって引き起こされる状態を治療するために使用され得る。
クターを患者に投与することを含む。
記使用の全てに準用される。
防は、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の両方が関与する感染に対する強い細胞媒介
性応答の維持、ならびにTh1型サイトカイン、特にIFN-γ、TNF-α、IL-2
、およびIL-17による応答能と関連している。多くのサブユニットワクチンプラット
フォームは効果的にヒト免疫を生成するが、強固な細胞媒介免疫応答、特にCD4+およ
びCD8+T細胞免疫応答の生成は、はるかに困難である。本発明のウイルスベクターは
、好ましくは、コードされた抗原に対する細胞性および体液性免疫応答の両方を刺激する
。
たエフェクターT細胞から直接生じ、一様に静止した状態で持続する長寿命の抗原特異的
Tリンパ球の再活性化に起因する。記憶T細胞は異質であり、異なる移動能およびエフェ
クター機能を有する、少なくとも2つのサブセットであるエフェクター記憶T細胞(TE
M)、および中枢記憶T細胞(CTM)を含むことが示されている。TEMは、リンパ節
ホーミング受容体LセレクチンおよびCCR7を欠き、炎症組織への移動に対する受容体
を発現する点で、一次応答で生じるエフェクター細胞に似ている。これらのTEMは、抗
原と再び遭遇すると、IFN-γもしくはIL-4を迅速に産生するか、または予め貯蔵
された実施(perform)を放出することができる。TCMはLセレクチンとCCR
7を発現し、即時エフェクター機能を欠く。これらの細胞は、低い活性化閾値を有し、二
次リンパ器官において再刺激されると、増殖し、エフェクターに分化する。
よる免疫原性組成物は、抗原特異的免疫応答を誘発、誘導、または増大することができる
。好ましくは、免疫応答は、強いT細胞免疫応答、例えば、強いCD8+およびCD4+
T細胞応答である。好ましくは、T細胞免疫応答は、保護的T細胞免疫応答である。好ま
しくは、T細胞免疫応答は長く持続し、少なくとも1、2、5、10、15、20、25
年以上持続する。好ましくは、誘導される免疫応答は、記憶T細胞免疫応答である。
物は、単一の免疫化または複数の免疫化のいずれかとして、宿主細胞または対象に投与す
ることができる。好ましくは、ウイルスベクターまたはその免疫原性組成物は、単一、二
重、または三重ワクチン接種戦略の一部として投与される。これらはまた、相同または異
種のプライムブースト免疫療法の一部として投与され得る。
物の2回目またはその後の投与を含み得る。第2の投与は、短時間または長時間にわたっ
て投与することができる。用量は、最初の投与後、数時間、数日、数週間、数ヶ月または
数年にわたって、例えば、最大または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、
10週、もしくはそれ以上、または0.25、0.5、0.75、1、5、10、15、
20、25、30、35、もしくは40年、またはそれ以上の期間にわたって投与するこ
とができる。好ましくは、第2の投与は、第1の投与の少なくとも2ヶ月後に行われる。
好ましくは、第2の投与は、第1の投与後10年まで行われる。これらの時間間隔は、好
ましくは、変更すべき点を変更して、その後の投与の間の時間に準用される。
くは非ウイルスDNA/タンパク質ワクチンと組み合わせて投与することができる。好ま
しい例は、変異ワクシニアアンカラ(MVA)、鶏痘9(FP9)、および他のアデノウ
イルスベクターワクチンを含む。
膜(例えば、頬側、舌下、鼻側)、直腸、または経皮投与によって対象に投与することが
できる。あるいは、ウイルスベクターおよび/または免疫原性組成物は、宿主細胞とウイ
ルスベクターとの形質導入を促進する条件下において、in vitroで細胞をウイル
スベクターまたは免疫原性組成物と接触させることによって、単離された宿主細胞または
対象由来の試料に投与され得る。
に限定されない。がんを含む多くの疾患は、患者のゲノムにおいて1つ以上の有害な変異
対立遺伝子と関連している。遺伝子治療は、患者の細胞または組織に遺伝子を挿入して、
有害な変異体または非機能的対立遺伝子を「正常」または機能的対立遺伝子に置き換える
プロセスである。一般的に、機能的対立遺伝子はゲノム内の非特異的な位置に挿入され、
非機能的対立遺伝子を置換する。あるいは、非機能的対立遺伝子は、相同的組換えを介し
て機能的対立遺伝子と交換され得る。標的細胞内の機能的対立遺伝子のその後の発現は、
標的細胞を正常状態に回復させ、それにより、疾患の治療を提供する。「正常」または機
能的対立遺伝子は、ウイルスベクターを用いて患者のゲノムに挿入され得る。したがって
、本発明は、遺伝子治療における本発明の第1の態様によるウイルスベクターまたは本発
明の第2の態様による免疫原性組成物の使用も提供する。
第3の態様による免疫原性組成物を、該動物に投与するステップを含む。
ド配列を含むことができ、その非機能性または「突然変異体」版は、疾患または病状と関
連する。
。好ましい哺乳動物には、ニワトリ、他の家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イノシシ、
バッファロー、バイソン、ウマ、ラクダ、シカ、ゾウ、アナグマ、ポッサム、ネコ、ライ
オン、サル、およびヒトが含まれる。
ヌクレオチド配列を提供する。
一の配列を含む。ポリヌクレオチドは、対象とする外因性ヌクレオチド配列をさらに含み
得る。
感染された宿主細胞を提供する。形質導入または感染に続いて、宿主細胞は、核酸分子に
よってコードされるあらゆる他のアデノウイルスタンパク質に加えて、対象の分子を産生
するために、核酸分子において外因性ヌクレオチド配列を発現する。好ましくは、宿主細
胞は安定に形質導入され、ウイルス増殖に適している。
部、またはその器官もしくはその組織の一部であり得る。
好ましくは胚性幹細胞、特にヒト胚性幹細胞ではない。
パ球、白血球、筋細胞、および線維芽細胞からなる群から選択され得る。
い哺乳動物には、ニワトリ、他の家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、イノシシ、バッファ
ロー、バイソン、ウマ、ラクダ、シカ、ゾウ、アナグマ、ポッサム、ネコ、ライオン、サ
ル、およびヒトが含まれる。
たは感染された動物を包含する。好ましくは、動物は、本発明の第1の態様によるウイル
スベクターで形質転換または形質移入された、1つ以上の細胞を含む。好ましくは、動物
は哺乳動物である。好ましい哺乳動物には、ニワトリ、他の家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギ、
ブタ、イノシシ、バッファロー、バイソン、ウマ、ラクダ、シカ、ゾウ、アナグマ、ポッ
サム、ネコ、ライオン、サル、およびヒトが含まれる。
法を提供する。好ましくは、本方法は、本発明の第四の態様によるポリヌクレオチド配列
を細菌人工染色体(BAC)に組み込み、Ad-BACベクターを作製するステップを含
む。
安定性を高める。さらに、単一コピーBACベクターは、組換え(組換え媒介遺伝子操作
)によってウイルスゲノムに非常に正確な改変を行うことを可能にする。
色体(BAC)への組み込みは、以下のステップを含む:
(i)ウイルスヌクレオチド配列の左隣および右隣に対して相同である領域を含む、
BAC救出ベクターの構築;
(ii)BAC救出ベクターの線状化;および、
(iii)ウイルスヌクレオチド配列と線状化BAC救出ベクターとの間で宿主細胞
において相同組換えを実施し、ウイルスヌクレオチド配列をBAC救出ベクターへ組み込
むこと。
0の配列またはそれと実質的に同一の配列を含む。
に含む。これらのさらなる改変は、GalK組換えによって行うことができる。Sφre
nWarmingらによって開発されたこの技術は、GalK遺伝子を組換えクローンの
正負の選択に利用している6。組換えを行うことができるSW102大腸菌細胞は、唯一
の炭素源としてガラクトースを利用するのに必要なGalK遺伝子を欠くように、特異的
に操作されている。遺伝子欠失は、ベクターのゲノムとPCRで増幅したGalKカセッ
トとの間の組換えによって行われる。GalKカセットは、欠失の標的遺伝子の両側に相
同な50bpの領域が隣接している。ガラクトースだけを含む最小培地での選択では、G
alK遺伝子(標的遺伝子の代わり)を含む組換え体だけが生育するようにすべきである
。GalKの別の遺伝子配列への置換も同様に行うことができ、今回は負の選択にGal
Kを用いた。選択培地に2-デオキシガラクトース(DOG)を添加すると、GalKの
産物であるガラクトキナーゼがDOGを代謝して大腸菌に対して強い毒性をもつ産物にす
るため、GalKが置換されたクローンが選択される。好ましくは、宿主細胞は、上記ス
テップ(i)~(iii)についてはBJ5183大腸菌であり、さらなる改変について
はSW102である。
加の相同性隣接部が含まれる。
E3領域の欠失はGalK組換えによって行われる。
ットの一部として、AdE1遺伝子座にラムダファージサイト特異的組換え部位attR
1およびattR2を導入することをさらに含む。このような改変は、ワクチン導入遺伝
子の効率的な方向性挿入を可能にする。導入遺伝子はまた、組換え、In-Fusion
(登録商標)、従来の連結またはギャップ修復によって挿入され得る。
ヌクレオチド配列を含む、細菌人工染色体(BAC)クローンを提供する。
(a)BACバックボーン;
(b)本発明の第4の態様によるポリヌクレオチド配列。
スから欠失したあらゆる遺伝子の代替物を含む、形質転換細胞株またはヘルパーウイルス
(ガットレスベクターシステム)中で複製され得る。このような遺伝子は、宿主細胞にお
ける複製を妨げるためにウイルスから欠失され得るが、本発明の第2の態様による免疫原
性組成物を産生するためにウイルスベクターを複製するために、当然必要である。機能的
に欠失した遺伝子を発現するように改変された野生型アデノウイルス複製を許容する、あ
らゆる細胞系、または機能的に欠失した遺伝子に加えて、CARまたはインテグリンを発
現するように、追加的または代替的に改変された野生型ウイルス複製を許容しない、細胞
系を利用することができる。
適である宿主細胞を提供する。好ましくは、そのような宿主細胞は細菌であり、最も好ま
しくは大腸菌である。好適な例としては、大腸菌株DH10BおよびSW1029が挙げ
られる。
生するかまたは産生することができる、パッケージング細胞または細胞株を提供する。
する1つ以上のヌクレオチド配列を含む。これらの配列の発現によりウイルスベクターが
産生される。必要とされる遺伝子のいくつかは、第1の態様によるウイルスベクターでの
細胞または細胞株の感染によって提供され得る。好ましくは、細胞は、ウイルスベクター
から欠失されたまたは機能的に欠失されたあらゆる遺伝子の代替物を含む。好ましくは、
細胞はHEK293細胞またはPER.C6(登録商標)細胞である。
C)を含む大腸菌株Stellarの試料が、2016年6月13日、Isis Inn
ovation Limitedより、英国ソールズベリーSP4 0JG、ポートンダ
ウン、健康保護局のHealth Protection Agency Cultur
e CollectionsにあるEuropean Collection of C
ell Cultures(ECACC)にブダペスト条約に基づいて寄託され、仮登録
番号第16061301番とされた。
法的に容認できる範囲で、寄託材料の試料は、関連特許法令、たとえばEPC規則32(
1)、英国特許法2007の規則13(1)および附則1、豪州特許法の規則3.25(
3)、ならびにあらゆるその他の指定国について準用される一般に同様の規定に従って、
独立の専門家へ分譲することをもってのみ入手可能とすることが求められる。
、E4領域の改変、およびE1遺伝子座へのeGFPモデル抗原の挿入を伴う、チンパン
ジーアデノウイルスC68に由来する。BACを含む大腸菌はクラスI遺伝子組換え体で
ある。
る。ゲノムがクローン化される細菌人工染色体を含む大腸菌SW102株は、32℃の、
12.5μg/mLのクロラムフェニコールを含有するLB培地または寒天において増殖
させることができる。ゲノムは、例えば、eGFPの代わりに代替組換え抗原を挿入する
ため、明細書に記載されているように、標準的な方法に従って、大腸菌における遺伝子操
作によって改変され得る。
ップに従う。大腸菌宿主を増殖させ、BAC DNAを標準的な方法に従って細菌から精
製する。DNAを制限エンドヌクレアーゼPacIで線状化し、HEK293細胞(また
は、類似のE1相補性細胞株)に形質移入する。次いで、得られたアデノウイルスを、例
えばワクチンとしての使用のために増殖および精製することができる。これらの試薬と細
胞はすべて一般に入手可能である。沈着物が救出されれば、ウイルスはクラスI遺伝子組
み換え生物となる。
法的に容認できる範囲で、寄託材料の試料は、関連特許法令、たとえばEPC規則32(
1)、英国特許法2007の規則13(1)および附則1、豪州特許法の規則3.25(
3)、ならびにあらゆるその他の指定国について準用される一般に同様の規定に従って、
独立の専門家へ分譲することをもってのみ入手可能とすることが求められる。
クターをコードするポリヌクレオチド配列を提供する。該ポリヌクレオチド配列は、ウイ
ルスベクターChAdOx2(配列番号10)のポリヌクレオチド配列を含むかまたはそ
れからなる。
6月13日、Isis Innovation Limitedより、英国ソールズベリ
ーSP4 0JG、ポートンダウン、健康保護局のHealth Protection
Agency Culture CollectionsにあるEuropean C
ollection of Cell Cultures(ECACC)にブダペスト条
約に基づいて寄託され、仮登録番号第16061301番とされた。寄託されたBACは
さらに、抗原eGFPをコードする導入遺伝子を含む。本発明のこの態様において、Ch
AdOx2のポリヌクレオチド配列は、好ましくは、eGFP抗原をコードする配列を含
まない。
された宿主細胞を提供する。該宿主細胞は、好ましくは、細菌であり、より好ましくは、
ChAdOx2のクローンゲノムを含有する細菌人工染色体(BAC)を含む大腸菌株S
tellarである。この大腸菌株Stellarは、2016年6月13日、Isis
Innovation Limitedより、英国ソールズベリーSP4 0JG、ポ
ートンダウン、健康保護局のHealth Protection Agency Cu
lture CollectionsにおけるEuropean Collection
of Cell Cultures(ECACC)にブダペスト条約に基づいて寄託さ
れ、仮登録番号第16061301番とされた。寄託されたBACはさらに、抗原eGF
Pをコードする導入遺伝子を含む。本発明のこの態様において、ChAdOx2のポリヌ
クレオチド配列は、好ましくは、eGFP抗原をコードする配列を含まない。このような
宿主細胞は、BAC増殖のために使用され得る。
ド配列を含む細菌人工染色体(BAC)クローンを提供する。該BACは、ChAdOx
2のクローンゲノムを含有するBACであり、2016年6月13日、Isis Inn
ovation Limitedより、英国ソールズベリーSP4 0JG、ポートンダ
ウン、健康保護局のHealth Protection Agency Cultur
e CollectionsにあるEuropean Collection of C
ell Cultures(ECACC)にブダペスト条約に基づいて寄託され、仮登録
番号第16061301番とされた。寄託されたBACはさらに、抗原eGFPをコード
する導入遺伝子を含む。本発明のこの態様において、ChAdOx2のポリヌクレオチド
配列は、好ましくは、eGFP抗原をコードする配列を含まない。
スベクター、または本発明の第2の態様による免疫原性組成物を含むキットを提供する。
器などの医療機器を含んでもよい。キットは、アデノウイルスベクターまたは免疫原性組
成物を対象に投与するための説明書を含んでもよく、特定の用量説明書を含んでもよい。
キットは、免疫応答を誘導または増強することによって疾患に対抗する目的で対象にワク
チン接種するために、または、そうでなければ対象における疾患を治療または予防するた
めに有用であり得る。
い(preferable)」、「別の(alternative)」、またはその様な
表現として記載された特徴は、単独で、またはそのように記載されたあらゆる1つ以上の
他の特徴と組み合わせて、本発明中に存在することができ(文脈が別においてその他の指
示がない限り)、これはそのような特徴の組み合わせの明示的な開示を構成するというこ
とを、ここに明示する。
施形態に準用される。
サルアデノウイルス(sAd)ワクチンベクターの設計および開発
ワクチンとして使用するためのsAdベクターの設計における重要な考慮事項は、Ad
Hu5に対するものと同様である。ワクチンベクターは非複製性でなければならず、アデ
ノウイルス遺伝子治療ベクターとは異なり、免疫調節活性は無視できる程度である。した
がって、SAdベクターは、ウイルス増殖に必須であるウイルストランスアクチベーター
タンパク質をコードするE1領域、および免疫調節タンパク質をコードするE3領域を欠
いている。
結合した細菌人工染色体(BAC)の出現は、大きなウイルスゲノムの操作を容易にした
。このアプローチを用いて、ヒト以外の霊長類から単離された線状DNAアデノウイルス
ゲノムが、ウイルスベクターとして使用するためにクローニングされている。
特な制限酵素部位、およびベクター産生のためのゲノム切除を各々が組み込む、E1領域
と隣接するゲノムの左腕と相同な2つの産物と、ゲノムの右腕と相同な、およそ1000
bpである1つの産物との、増幅または人工合成のいずれかである。これらの断片は、従
来の制限酵素クローニングによって組み立てられ、BACに挿入される。次いで、ウイル
スゲノムを、一段階ギャップ修復相同組換えによってBACクローンに挿入して、E1欠
失ウイルスベクター分子クローン(図1a)を生成する。
ルスE3免疫調節遺伝子のシームレスな欠失を可能にする。まず、細菌のガラクトキナー
ゼ遺伝子(GalK)を、プラスミドpGalKからE3領域の両側に約50bpの相同
腕をもつように増幅し、λRed組換えによってBAC救出アデノウイルスゲノムのE3
遺伝子座に挿入する。この表現型はGalK遺伝子産物に起因するので、クローンはガラ
クトース上での増殖についてスクリーニングされる。次に、λRed組換えによって、E
3の左右の隣接領域のみからなるPCR産物でGalK遺伝子を除去する(図1b)。
上で陽性クローンを選択する。λRed組換えを用いるさらなる操作は、まずGalK遺
伝子を挿入し、次いでそれをE1遺伝子座で抗原発現カセットと交換することによって、
ワクチンベクターの操作を完了する(図1c)。
ACから切り出され、相補性細胞に形質移入されて、ウイルスベクターを生成する。抗原
カセットは、典型的には、抗原発現、目的の抗原、およびポリアデニル化シグナルを駆動
するために、最小CMV前初期プロモーターなどの強力なプロモーターから成る。
異的組換え配列に隣接する細菌抗生物質耐性遺伝子を発現するユニバーサルカセット(こ
のシステムは、InvitrogenのGatewayクローニングシステムに基づいて
いることに注意されたい)を、E1遺伝子座および/またはE3遺伝子座にあるChAd
由来ワクチンベクターに挿入することによって、あらゆる遺伝子をChAdゲノム内のセ
ット領域に容易に挿入する分子ツールボックスを生成した。ゲノム中に存在する組換え部
位と対になった特異的組換え部位(例えば、attR1/R2組換え配列は、attL1
/L2組換え配列を必要とする)に挟まれた抗原発現カセットを含むシャトルプラスミド
は、バクテリオファージλインテグラーゼ、組込み宿主因子、および除去酵素(図2)を
含む酵素混合物の存在下で、部位特異的組換えを可能にする。
細胞により構成的に発現されるAdHu5E1タンパク質によって補完されるが、ウイル
ス収量はSAd血清型に依存して変動する。高収率な、チンパンジー由来であるPan5
、Pan6、およびPan7はHEK293細胞から得られるが、ChAd1の収率は低
い。複製能の低いウイルスベクターについては、さらなるゲノム操作が収量を増加させる
ことが示されている。AdHu5の場合、E4遺伝子産物、特にorf3、orf4、o
rf6および、orf6/7由来の遺伝子産物は、それらの機能をE1タンパク質(E1
AおよびE1B55K)、ならびに宿主細胞補因子と協調させ、ウイルス増殖の間にいく
つかの細胞機能を結合、調節、および抑制解除する。したがって、E4領域の操作はウイ
ルス収量を増加させる有望な手段となり得る。
4 orf6、およびorf6/7遺伝子をAdHu5由来のそれら遺伝子と交換するた
めに、λRed組換えによって操作されたChAd血清型Y25に由来するキメラワクチ
ンベクターChAdOx1の生成について記載した。このベクターは、ChAd親ウイル
スと比較して、HEK293細胞からのヘキソンタンパク質産生が増加したことを示した
。このアプローチを用いて、本発明者らは、本発明による新規のアデノウイルスベクター
、ChAdOx2、Y25由来であるE4 orf1、orf2、およびorf3を含有
する、ChAd68に由来するE1/E3欠失ワクチンベクター(Pan6およびsAd
25とも称される)、ならびにHEK293細胞(図3)に記載のウイルス収率を増加さ
せるためのAdHu5由来であるE4 orf4、orf6 およびorf6/7を、現
在作製している。
アデノウイルスワクチンベクターは、親の起源にかかわらず、投与経路に依存して、体
液性、粘膜性、および細胞性の免疫応答を誘導し得る。しかしながら、誘発されたT細胞
応答およびB細胞応答は、ほとんどのベクターについて良好であるが、免疫学的効力のレ
ベルは、アデノウイルスベクターの親株/血清型10、11に依存して異なり得る。例え
ば、E1遺伝子座にGFP発現カセットを持つ2つのシミアンベクターChAdOx1(
Y25に由来し、WO2012/172277に開示されている)、およびChAdOx
2(C68に由来し、本発明による)を比較すると、GFPに誘導されるT細胞応答は、
ChAdOx2の方が有意に高かった(図4)。
P)ワクチンChAdOx2 HAVのフェーズI臨床試験の結果
健常成人ボランティアにおけるヨーネ菌(Mycobacterium avium subspecies paratuber
culosis:MAP)ワクチン候補ChAdOx2HAVの安全性および免疫原性を明らか
にするため、第I相臨床試験を開始した。ワクチンはウシにおけるヨーネ病の原因病原体
であり、ヒトのクローン病と関連があるヨーネ菌(Mycobacterium avium subspecies par
atuberculosis:MAP)由来の抗原を含む。
であると考えられた。1名が登録前に同意を撤回した。9人の参加者がChAdOx2H
AVを単回投与された。図5は、研究グループ(表1)および現在の登録状況(表2、完
了したフォローアップ受診は陰影部)を示している。
これらの図からわかるように、このワクチンは安全で忍容性が高い。ChAdOx2HA
Vに関連した重篤または重大な有害事象は報告されていない。図6は、ChAdOx2H
AVの単回投与(5×109v.p.)後に、局所有害事象を呈したボランティアの割合
を示している。図7は、ChAdOx2HAVの単回投与(5×109v.p.)後に、
全身性有害事象を呈したボランティアの割合を示している。図8は、ChAdOx2HA
Vの単回投与(2.5×1010v.p.)後に局所有害事象を呈したボランティアの割
合を示している。図9は、ChAdOx2HAV)の単回投与(2.5×1010v.p
.)後に、全身性有害事象を呈したボランティアの割合を示している。図10は、ChA
dOx2HAVの単回投与(5×1010v.p.)後に、局所有害事象を呈したボラン
ティアの割合を示している。図11は、ChAdOx2HAVの単回投与(5×1010
v.p.)後に、全身性有害事象を呈したボランティアの割合を示している。
築物に及ぶペプチドプールで刺激した、新たに単離した末梢血単核細胞(PBMC)を用
いて、インターフェロン-γELISPOTアッセイによって評価した。アッセイは、ワ
クチン接種前(0日目)、およびワクチン接種後2ヶ月(28日目および56日目)に実
施した。
万個のスポット形成細胞(SFC)であり、28日目には331個のSFCに増加し、全
用量群の平均値をとった(図12)。反応は、5×109v.p.より、2.5×101
0v.p.で免疫化した参加者における28日目の方が高かった(p<0.05、クラス
カルワリス検定およびダンの多重比較検定)。個々の反応は表にまとめている。図13参
照を参照されたい。
Acc65IおよびNotI制限酵素部位に隣接するプライマーを用いて、Hilde
gund Ertl(Wistar Institute)が提供するプラスミドから、
狂犬病ウイルス糖タンパク質コード配列(RabGP;ERA株;Genbank登録番
号第AJ489620.1号)をPCR増幅した。これらの酵素で消化した後、イントロ
ンAを含みGateway(登録商標)組換えカセットに隣接した、ヒトサイトメガロウ
イルス主要前初期プロモーター(IE CMV)を提供する同様に消化したpENTR4
プラスミドに、断片をクローニングした。Gateway LR組み換えクローニング(
Life Technologies)を用いて、E1相同部位のChAdOx2目的ベ
クターに導入遺伝子カセットを導入し、pBAC ChAdOx2LPTOS RabG
P ERAを作製した。
Invitrogen、Cat.R705-07)への形質移入の後、得られたウイルス
をCsCl勾配超遠心分離によって精製した。QuickTiter(商標)アデノウイ
ルスタイターイムノアッセイキット(Cell Biolabs Inc)に基づく抗ヘ
キソン免疫染色アッセイを用いて、HEK293A細胞上の力価を測定した。
1に示す。
(Addavax、Sigma)と混合した。6週齢のメスCD1非近交系マウスを、以
下の処方(n=6マウス/群)で免疫化し、全て各腓腹筋に筋肉内投与した。
B:ChAdOx2-RabGP、1e7 IU
C:ChAdOx2-RabGP、1e6 IU
D:ChAdOx2-RabGP、Addavaxによる、1e8 IU
E:ChAdOx2-RabGP、Addavaxによる、1e7 IU
F:ChAdOx2-RabGP、Addavaxによる、1e6 IU
19株、膜貫通領域を欠失、C末端Cタグを有する、およびCタグ親和性樹脂[Ther
moFisher]を用いて精製)に対するELISAにより評価した。結果は、陽性対
照試料の希釈系列/標準曲線に対して任意の単位で表され、分析前にlog10が変換さ
れた。
用量の上昇およびAddavaxとの共製剤と関連した抗体価の統計的に有意な増強を伴
った。図15は、アジュバント(群A~F)を伴うか、または伴わない、ある範囲の用量
のChAdOx2RabGPでワクチン接種されたマウスにおける、抗体応答を示す。用
量の効果についてはp=0.004、アジュバント共製剤の効果についてはp=0.03
、A~F群間二次元配置分散分析。
チン構築物と比較した。AdC68は、Xiang et al., Novel, C
himpanzee Serotype 68-based Adenoviral V
accine Carrier for Induction of Antibodi
es to a Transgene Product, Journal of Vi
rology, 76(6), pp2667-2675にて開示されたように、Wis
tar InstituteのHildegund Ertlの一種の贈り物であった。
ChAdOx2ワクチン構築物は、驚くべきことに、図16に示した通り、AdC68ワ
クチンよりも高い免疫原性を有していることが見出された。
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Claims (22)
- チンパンジーのC68アデノウイルスのゲノムを含む、アデノウイルスベクターであっ
て、前記C68アデノウイルスのゲノムが、C68アデノウイルスの天然のE4遺伝子座
を欠き、かつAdY25に由来する異種のE4Orf1、E4Orf2、およびE4Or
f3コード領域を含むように改変され、
前記C68アデノウイルスの前記E4遺伝子座において、AdHu5に由来する異種の
E4Orf4、E4Orf6、およびE4Orf6/7コード領域をさらに含み、
機能的E1遺伝子座を欠くアデノウイルスベクターであり、
E3遺伝子座を欠くアデノウイルスベクターであり、
前記E1遺伝子座にバクテリオファージラムダ部位特異的組換え部位を含むアデノウイ
ルスベクターである、アデノウイルスベクター。 - 前記部位特異的組換え部位がattR1およびattR2である、請求項1に記載のア
デノウイルスベクター。 - 配列番号10のポリヌクレオチド配列を含む、請求項1または2に記載のアデノウイル
スベクター。 - 以下の(a)~(c)からなる群から選択された1つ以上のカプシドタンパク質を含む
、請求項1に記載のアデノウイルスベクター:
(a)配列番号1のヌクレオチド18315~21116に対応するコード配列、ま
たはこれらの配列と少なくとも90%の同一性を有する配列によってコードされた、ヘキ
ソンタンパク質;
(b)配列番号1のヌクレオチド13884~15488に対応するコード配列、ま
たはこれらの配列と少なくとも90%の同一性を有する配列によってコードされた、ペン
トンタンパク質;および、
(c)配列番号1のヌクレオチド32134~33411に対応するコード配列、ま
たはこれらの配列と少なくとも90%の同一性を有する配列によってコードされた、繊維
タンパク質。 - タンパク質またはポリペプチドをコードする、目的の外因性ヌクレオチド配列をさらに
含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクター。 - 目的の前記外因性ヌクレオチド配列が、miRNAまたは免疫賦活性RNA配列である
、請求項5に記載のアデノウイルスベクター。 - 前記タンパク質またはポリペプチドが、抗原、分子アジュバント、免疫賦活性タンパク
質、またはリコンビナーゼからなる群から選択される、請求項5または6に記載のアデノ
ウイルスベクター。 - 前記抗原が、病原体由来の抗原である、請求項7に記載のアデノウイルスベクター。
- 前記病原体が、結核菌、マラリア原虫属、インフルエンザウイルス、HIV、C型肝炎
ウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパピローマウイルス、狂犬病ウイルス、麻疹ウイ
ルス、ジカウイルス、リーシュマニア寄生虫、またはマイコバクテリウム種からなる群か
ら選択される、請求項8に記載のアデノウイルスベクター。 - 前記マイコバクテリウム種が、ヨーネ菌(Mycobacterium avium subspecies paratuber
culosis:MAP)に由来する、請求項9に記載のアデノウイルスベクター。 - 前記病原体が、狂犬病ウイルスであり、前記抗原が、狂犬病ウイルス糖タンパク質であ
る、請求項8に記載のアデノウイルスベクター。 - 請求項1~11のいずれか一項に記載の前記アデノウイルスベクター、および1つ以上
のさらなる活性成分、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはアジュバントを
含む、免疫原性組成物。 - 医薬にて使用するための、請求項12に記載の免疫原性組成物。
- 結核症、ならびにヨーネ病、クローン病、マラリア、インフルエンザ、HIV/AID
S、C型肝炎ウイルス感染、サイトメガロウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、
アデノウイルス感染、リーシュマニア症、レンサ球菌種感染、ブドウ球菌種感染、髄膜炎
菌種感染、口蹄疫、チクングニアウイルス感染、ジカウイルス感染、狂犬病、クリミア・
コンゴ出血熱、エボラウイルス感染、マールブルグ、ラッサ熱、MERSおよびSARS
コロナウイルス疾患、ニパーおよびリフトバレー熱、ならびにチクングニアを含む、その
他のマイコバクテリア感染症からなる群から選択される疾患の治療に使用するための免疫
原性組成物である、請求項13に記載の免疫原性組成物。 - 請求項12~14のいずれか一項に記載の使用のための免疫原性組成物であって、前記
使用が、
i)宿主細胞へ導入遺伝子を送達すること、
ii)動物における免疫応答を誘発すること、
iii)動物における免疫応答を増大させること、
iv)少なくとも1つの疾患を治療することまたは防ぐこと、
v)動物において免疫応答を誘発することで自己抗原に対する寛容を克服すること、およ
び/または
vi)遺伝子治療
を含む、免疫原性組成物。 - 請求項1~11のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクターをコードするポリヌク
レオチド配列を含む、核酸。 - 請求項1~11のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクターを形質導入された、宿
主細胞。 - 請求項16に記載の核酸を細菌人工染色体(BAC)へ組み込んでAd-BACベクタ
ーを生産するステップを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載のアデノウイルスベ
クターを生産する方法。 - 請求項16に記載の核酸を含む、細菌人工染色体(BAC)クローン。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載のウイルスベクターを生産する、パッケージング
細胞株。 - 前記細胞が、請求項1~11のいずれか一項に記載のウイルスベクターにおいて機能的
に欠失した遺伝子の代替物を含む、請求項20に記載のパッケージング細胞株。 - (i)請求項1~11のいずれか一項に記載のアデノウイルスベクターまたは請求項1
2~15のいずれか一項に記載の免疫原性組成物、および(ii)使用のための説明書を
含む、キット。
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