JP7113924B2 - 組み換え改変ワクシニアウイルスアンカラ(mva)フィロウイルスワクチン - Google Patents
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Description
1つまたはそれ以上のフィロウイルス種による感染に対する防御免疫力を誘導できる、安全な免疫原性ワクチンを開発しようと試みた間に、多くの戦略が評価され、明らかに一致しない結果をもたらした。その概要は、Marzi and Feldmann(A.Marzi and H.Feldmann,Expert Rev. Vaccines 13(4):521-531(2014))にまとめられている。例えば、3個のDNAプラスミド、つまり1つ目はZEBOVからエンベロープグリコプロテインを発現しているもの、2つ目はSEBOVからエンベロープグリコプロテインを発現しているもの、3つ目はZEBOVから核タンパク質を発現しているもの、の混合物を含む3価のDNAワクチンは安全で、免疫原性で、そしてヒトの3個の抗原の少なくとも1個に対して抗体反応を誘導することができた。しかしCD8+ T細胞反応は、ワクチン接種をした個体群の3分の1未満で検出された(J.E.Martin et al.,Vaccine Immunol.13(11):1267-1277(2006))。同様に、ZEBOV、SEBOV、マールブルグ Ci67(ラタイツァク株)、マールブルグムソケおよびマールブルグラブンからのエンベロープグリコプロテイン、さらにはZEBOVおよびマールブルグムソケからの核タンパク質を発現している4個の異なる組み換えアデノウイルスの混合物を含む5価アデノウイルス系「汎フィロウイルス」ワクチンである複合体は、ZEBOVまたはMARVの攻撃から非ヒト霊長類を防御し、両タイプのウイルスに対して抗体反応を誘導したが、このワクチンがCD8+ T細胞反応を誘導したかどうかは不明のままである(D.L.Swenson et al.,Clin. Vaccine Immunol.15(3):460-467(2008))。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である混合ワクチンに関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を投与すること含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である混合ワクチンに関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物であるキットに関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物であるキットに関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量のMVAベクター、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量の鶏痘ベクター
を含み、
前記ベクターの一方はプライミングワクチンであり、他方のベクターはブースティングワクチンである混合ワクチンに関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量のMVAベクター、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量の1個またはそれ以上の追加のMVAベクターを含み、
前記MVAベクターの一方はプライミングワクチンであり、他方のMVAベクターはブースティングワクチンである混合ワクチンに関する。
(a)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物、
または、
(c)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(d)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むFPVベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である混合ワクチンに関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法に関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法に関する。
(a)MVAウイルスを用いて宿主細胞を感染させるステップ、
(b)本発明のいずれかの実施形態のいずれかのフィロウイルスタンパク質の抗原決定基をコードする少なくとも1個のヌクレオチド配列を含む組み換えベクターを用いて、前記感染した細胞に核酸を導入するステップであって、前記核酸配列が、少なくとも1個の前記ヌクレオチド配列をMVAウイルスゲノムの中に組み込ませることを指示できるゲノムMVAウイルス配列をさらに含むステップ、および
(c)生成した組み換えMVAウイルスを特定し、分離し、および任意に精製するステップを含む。
(a)FPVウイルスを用いて宿主細胞を感染させるステップ、
(b)本発明の任意の実施形態のいずれのフィロウイルスタンパク質の抗原決定基をコードする少なくとも1個のヌクレオチド配列を含む組み換えベクターを用いて、前記感染した細胞に核酸を導入するステップであって、前記核酸配列が、少なくとも1個の前記ヌクレオチド配列をFPVウイルスゲノムの中に組み込ませることを指示できるゲノムFPVウイルス配列をさらに含むステップ、および
(c)生成した組み換えFPVウイルスを特定し、分離し、および任意に精製するステップを含む。
(a)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物、
または、
(c)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(d)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むFPVベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法に関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法に関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法に関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量のMVAベクター、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量の鶏痘ベクターまたはMVAベクター
を投与して、対象にフィロウイルス様粒子を生成することを含み、
前記ベクターの一方はプライミングワクチンであり、他方のベクターはブースティングワクチンである方法に関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターまたはMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与して、対象にフィロウイルス様粒子を生成することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法に関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量のMVAベクター、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む免疫学的に有効な量の鶏痘ベクターまたはMVAベクター
を投与して、対象にフィロウイルス様粒子を生成することを含み、
前記ベクターの一方はプライミングワクチンであり、他方のベクターはブースティングワクチンである方法に関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターまたはMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与して、対象にフィロウイルス様粒子を生成することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法に関する。
シニアウイルスアンカラ(MVA)を含むワクチンが、マールブルグウイルスならびに天然痘に対しても防御免疫力を付与するのに十分な、細胞的および体液的の両者の反応を誘導することができるフィロウイルスワクチンを提供することを発見した。エボラウイルスザイール(ZEBOV)グリコプロテイン(GP)、エボラウイルススーダン(SEBOV)グリコプロテイン(GP)、またはEBOV核タンパク質(NP)の少なくとも1個の抗原決定基をコードする追加の異種ヌクレオチド配列を、組み換えMVAに挿入することによって、例えば、エボラ出血熱の致死的形態に関連する2つのタイプであるスーダンエボラウイルス(SEBOV)およびザイールエボラウイルス(ZEBOV)のような、MARVおよびEBOVの両者、さらにはMARVおよび/またはEBOVの多数の株に対してさえ免疫反応を誘導することができる多価ワクチンを作り出す。したがって、エボラGPの抗原決定基をコードするヌクレオチド配列を含む組み換えMVAベクターは、エボラ株に対して非常に良い免疫反応を見せる。さらには、MVAおよびその誘導体(例えば、MVA-BN)の優れた安全性プロフィール、さらには、複数の異種ヌクレオチド配列を提供するそれらの能力は、安全な単一成分多価パンーフィロウイルスワクチンの生産を可能にする。このことは、開発の初期段階におけるいくつかの多成分ワクチンと大きく異なっている(以下、参照)。
においては、VP40および/またはフィロウイルスグリコプロテインは、ザイールメイインガ、ザイールキクウィト、ザイールガボン、コートジボワールエボラウイルス、スーダンボニフェス、スーダンマレオ、スーダングル、マールブルグラブン、マールブルグオゾリン、マールブルグラタイチャク、マールブルグムソケおよびマールブルグアンゴラの1個またはそれ以上から選択され、より好ましくは、ザイールメイインガ(VP40-ZEBOV-メイインガ)、スーダングル(VP40-SEBOV-グル)、マールブルグムソケ(VP40-MARV-ムソケ)およびマールブルグアンゴラ(VP40-MARV-アンゴラ)の1個またはそれ以上から選択される。さらなる実施形態においては、任意の実施形態のMVAベクターは、さらに、フィロウイルス核タンパク質(NP)を含み、好ましくは、このフィロウイルス核タンパク質およびフィロウイルスVP40は同じフィロウイルス株から誘導される。さらなる実施形態においては、VP40は、VP40-ZEBOV-メイインガまたはVP40-MARV-ムソケをコードする核酸配列 を含む。別の実施形態においては、フィロウイルスVP40は、配列番号33のヌクレオチド配列を含む。さらなる実施形態においては、VP40は、配列番号34のタンパク質配列をコードする核酸を含む。さらに好ましい実施形態においては、VP40は、配列番号34のアミノ酸配列をコードする配列番号33のヌクレオチド配列を含む。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を含み、
前記第1の組成物はプライミング組成物であり、前記第2の組成物はブースティング組成物であり、好ましくは、前記ブースティング組成物は前記ブースティング組成物のベクターの2回またはそれ以上の投与量を含む混合ワクチンに関する。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である。
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプ、好ましくは、少なくとも3個または少なくとも4個の異なるフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むFPVベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物であり、好ましくは、第2の組成物がブースティング組成物であり、好ましくは、1回、2回、3回、または4回投与される。
(a)好ましくは、MVAウイルス粒子の生成のためのヘルパーウイルスの添加を用いて、いずれかの実施形態の組み換えMVAウイルスを用いて宿主細胞を感染させ、またはいずれかの実施形態の組み換えMVAウイルスの組み換えDNAを用いてこの細胞に遺伝子導入するステップ、
(b)感染または遺伝子導入した細胞を培養するステップ、および
(c)前記細胞からこのMVAウイルスおよび/または抗原決定基を単離するステップ
を含む。
(a)好ましくは、FPVウイルス粒子の生成のためのヘルパーウイルスの添加を用いて、いずれかの実施形態の組み換えFPVウイルスを用いて宿主細胞を感染させ、またはいずれかの実施形態の組み換えFPVウイルスの組み換えDNAを用いてこの細胞に遺伝子導入するステップ、
(b)感染または遺伝子導入した細胞を培養するステップ、および
(c)前記細胞からこのFPVウイルスおよび/または抗原決定基を単離するステップを含む。
(a)MVAウイルスを用いて宿主細胞を感染させるステップ、
(b)いずれかのタンパク質の抗原決定基をコードする少なくとも1個のヌクレオチド配列を含む組み換えベクターを用いて、感染した細胞に遺伝子導入するステップであって、前記核酸配列が、少なくとも1個のヌクレオチド配列をMVAウイルスゲノムの中に組み込むことを指示できるゲノムMVAウイルス配列をさらに含むステップ、および
(c)生成した組み換えMVAウイルスを特定し、単離し、および任意に精製するステップ
を含む。
(a)FPVウイルスを用いて宿主細胞を感染させるステップ、
(b)いずれかのタンパク質の抗原決定基をコードする少なくとも1個のヌクレオチド配列を含む組み換えベクターを用いて、この感染した細胞に遺伝子導入するステップであって、前記核酸配列が、少なくとも1個のヌクレオチド配列をFPVウイルスゲノムの中に組み込むことを指示できるゲノムFPVウイルス配列をさらに含むステップ、および
(c)生成した組み換えFPVウイルスを特定し、単離し、および任意に精製するステップ
を含む。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である混合ワクチン。
2.(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である混合ワクチン。
3.前記第1の組成物が、第2のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記1に記載の混合ワクチン。
4.前記第1の組成物が、第3のフィロウイルスサブタイプまたは第4のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記2~3に記載の混合ワクチン。
5.前記フィロウイルスサブタイプが、エボラウイルス(EBOV)またはマールブルグウイルス(MARV)から選択される、上記1~4に記載の混合ワクチン。
6.前記EBOVタンパク質の抗原決定基が、ザイールエボラウイルス(ZEBOV)、スーダンエボラウイルス(SEBOV)、コートジボワールエボラウイルス(EBOV-Cdl)、レストンエボラウイルス(EBOV-Reston)およびブンディブギョエボラウイルス(BEBOV)からなる群から選択される1個またはそれ以上のEBOVサブタイプに由来する、上記1~5に記載の混合ワクチン。
7.前記フィロウイルスタンパク質の抗原決定基が、エンベロープグリコプロテイン(GP)、核タンパク質(NP)、ビリオンタンパク質35(VP35),ビリオンタンパク質40(VP40),ビリオンタンパク質30(VP30),ビリオンタンパク質24(VP24)およびRNA依存性RNAポリメラーゼタンパク質(L)からなる群から選択される、上記1~6に記載の混合ワクチン。
8.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37からなる群から選択される抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記1~7に記載の混合ワクチン。
9.前記第1の組成物中のMVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29および配列番号31を有する群から選択される4個の異なるフィロウイルスサブタイプに由来する抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記1~8に記載の混合ワクチン。
10.前記第1の組成物中のMVAベクターが、配列番号6、配列番号20、配列番号29および配列番号31を有する群から選択される4個の異なるフィロウイルスサブタイプに由来する抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記1~9に記載の混合ワクチン。11.少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプに対して防御免疫反応を引き起こすのに使用する上記1~10に記載の混合ワクチンであって、前記第1の組成物を前記免疫反応をプライミングするのに使用し、前記第2の組成物を前記免疫反応をブースティングするのに使用する、前記混合ワクチン。
12.少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプに対して防御免疫反応を引き起こすのに使用する上記1~10に記載の混合ワクチンであって、前記第2の組成物を前記免疫反応をプライミングするのに使用し、前記第1の組成物を前記免疫反応をブースティングするのに使用する、前記混合ワクチン。
13.前記ブースティング組成物が、前記ブースティング組成物のベクターの2回またはそれ以上の投与量を含む、上記1~12に記載の混合ワクチン。
14.(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物であるキット。
15.(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物であるキット。
16.前記第1の組成物が、第2のフィロウイルスサブタイプ、第3のフィロウイルスサブタイプまたは少なくとも4個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記14~15に記載の混合ワクチン。
17.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37からなる群から選択される抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記14~16に記載のキット。
18.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29および配列番号31を有する群から選択される抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記14~16に記載のキット。
19.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号6、配列番号20、配列番号29および配列番号31を有する群から選択される抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記14~16に記載のキット。
20.少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプに対して防御免疫反応を引き起こすのに使用する上記14~19に記載のキットであって、前記第1の組成物を、前記免疫反応をプライミングするのに使用し、前記第2の組成物を前記免疫反応をブースティングするのに使用する、前記キット。
21.少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプに対して防御免疫反応を引き起こすのに使用する上記14~19に記載のキットであって、前記第2の組成物を、前記免疫反応をプライミングするのに使用し、前記第1の組成物を前記免疫反応をブースティングするのに使用する、前記キット。
22.前記ブースティング組成物が、前記ブースティング組成物のベクターの2回またはそれ以上の投与量を含む、上記14~21に記載のキット。
23.フィロウイルスに起因する病気の治療および/または予防における使用のためのフィロウイルスタンパク質の2個またはそれ以上の抗原決定基をコードするヌクレオチド配列を含む組み換え改変ワクシニアウイルス(MVA)ベクター。
24.前記フィロウイルスが、エボラウイルス(EBOV)またはマールブルグウイルス(MARV)から選択される、上記23に記載の使用のための組み換えMVAベクター。25.前記EBOVタンパク質の前記抗原決定基が、ザイールエボラウイルス(ZEBOV)、スーダンエボラウイルス(SEBOV)、コートジボワールエボラウイルス(EBOV-CdI)、レストンエボラウイルス(EBOV-Reston)およびブンディブギョエボラウイルス(BEBOV)からなる群から選択される1個またはそれ以上のEBOVサブタイプに由来する、上記23または24に記載の使用のための混合ワクチン。
26.前記フィロウイルスタンパク質の抗原決定基が、エンベロープグリコプロテイン(GP)である、上記23~25に記載の使用のための組み換えMVAベクター。
27.2個またはそれ以上のエボラサブタイプの抗原決定基をコードするヌクレオチド配列を含む、上記23~26に記載の使用のための組み換えMVAベクター。
28.前記フィロウイルスタンパク質の前記抗原決定基が、エンベロープグリコプロテイン(GP)、核タンパク質(NP)、ビリオンタンパク質35(VP35),ビリオンタンパク質40(VP40),ビリオンタンパク質30(VP30),ビリオンタンパク質24(VP24)およびRNA依存性RNAポリメラーゼタンパク質(L)からなる群から選択される、上記23~27に記載の組み換えMVAベクター。
29.前記フィロウイルスタンパク質の前記抗原決定基が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37からなる群から選択される、上記23~28に記載の使用のための組み換えMVAベクター。
30.前記フィロウイルスタンパク質の前記抗原決定基が、配列番号29および/または配列番号6、配列番号20および配列番号31を含む、上記23~28に記載の使用のための組み換えMVAベクター。
31.前記抗原決定基をコードする前記ヌクレオチド配列が、配列番号28および/または配列番号5、配列番号19および配列番号30を含む、上記23~28に記載の使用のための組み換えMVAベクター。
32.フィロウイルスに起因する病気の治療および/または予防における使用のための、フィロウイルスグリコプロテインの抗原タンパク質をコードし、さらにフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)をコードするヌクレオチド配列を含む組み換えMVAベクター。
33.前記フィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードするヌクレオチド配列が配列番号33を含む、上記32の使用のための組み換えMVAベクター。
34.(a)配列番号5、配列番号19および配列番号30、(b)配列番号5、配列番号19、配列番号28および配列番号30、ならびに(c)配列番号19および配列番号33からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む組み換えMVAベクター。
35.前記組み換えウイルスを作るのに使用した前記MVAは、MVA-BNウイルス、または鶏胚線維芽(CEF)細胞においてインビトロで生殖複製する能力を有するが、ヒトケラチン生成細胞株HaCat、ヒト骨肉腫細胞株143B,ヒト胚腎臓細胞株293、およびヒト頸部腺がん細胞株HeLaにおいては生殖複製する能力を有しない誘導体である、上記1~13に記載の混合ワクチン、上記23~33に記載の使用のための組み換えMVAベクターまたは上記34の組み換えMVAベクター。
36.前記組み換えウイルスを作るのに使用した前記MVAは、欧州動物細胞培養コレクション(ECACC)に受入番号V00083008として預託されている、MVA-BNである、上記1~13に記載の混合ワクチン、上記23~33に記載の使用のための組み換えMVAベクターまたは上記34の組み換えMVAベクター。
37.同時刺激分子をコードする核酸を含む、上記23~33、35、または36に記載の使用のための組み換えMVAベクター。
38.対象の免疫反応に作用するための、上記23~37に記載の組み換えMVAベクター。
39.薬剤またはワクチンとして使用するための、上記23~37に記載の組み換えMVAベクター。
40.上記23~37に記載の前記組み換えMVAベクターを含むワクチン、組成物または細胞。
41.前記組み換えMVAベクターを、1回、2回、3回または4回投与する、上記23~33または35~39に記載の使用のための前記組み換えMVA。
42.フィロウイルス感染症に対して強化された免疫反応を誘発する薬剤またはワクチンとして使用するための、上記32~33の組み換えMVAであって、前記MVAは、処置する対象において、フィロウイルス様粒子を生成する能力を有する、前記組み換えMVA。
43.第1の投与(プライミング)のための第1のバイアルまたは容器、および第2の投与(ブースティング)のための第2のバイアルまたは容器に入った、上記23~33または35~39に記載の組み換えMVAベクターを含むキット。
44.3個目、4個目またはさらなるバイアルまたは容器に入った、3回目、4回目またはさらなる投与のための前記組み換えMVAベクターを含む、上記43に記載のキット。45.フィロウイルスに起因する病気の治療および/または予防のための薬剤を製造のための、上記1~11の前記混合ワクチンまたは上記23~36の前記組み換えMVAベクターの使用。
46.上記23~36のいずれかのMVAベクターおよび医薬的に許容される担体、希釈剤および/または添加剤を含む薬剤組成物。
47.配列番号26を有するFPV-40Kプロモーターの制御下にあるフィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードするヌクレオチド配列を含む組み換えFPVベクター。
48.前記フィロウイルスが、エボラウイルス(EBOV)またはマールブルグウイルス(MARV)から選択される、上記47の組み換えFPVベクター。
49.前記EBOVタンパク質の前記抗原決定基が、ザイールエボラウイルス(ZEBOV)、スーダンエボラウイルス(SEBOV)、コートジボワールエボラウイルス(EBOV-CdI)、レストンエボラウイルス(EBOV-Reston)およびブンディブギョエボラウイルス(BEBOV)からなる群から選択される1個またはそれ以上のEBOVサブタイプに由来する、上記48に記載の組み換えFPVベクター。
50.前記フィロウイルスタンパク質の前記抗原決定基が、エンベロープグリコプロテイン(GP)、核タンパク質(NP)、ビリオンタンパク質35(VP35),ビリオンタンパク質40(VP40),ビリオンタンパク質30(VP30),ビリオンタンパク質24(VP24)およびRNA依存性RNAポリメラーゼタンパク質(L)からなる群から選択される、上記47~49に記載の組み換えFPV。
51.前記フィロウイルスタンパク質の前記抗原決定基が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37の群から選択される抗原タンパク質をコードする、上記50に記載の組み換えFPVベクター。
52.フィロウイルスに起因する病気の治療および/または予防で使用するための、上記47~51に記載の組み換えFPV。
53.フィロウイルスに対する免疫反応をプライミングまたはブースティングするために使用する、上記47~51に記載の組み換えFPV。
54.前記組み換えFPVベクターを、1回、2回、3回または4回投与する、上記52または53に記載の使用のための組み換えFPV。
55.フィロウイルスに起因する病気の治療および/または予防のための薬剤またはワクチンを製造するための、上記47~51の前記組み換えFPVの使用。
56.対象にいて、フィロウイルスに対して免疫反応を誘発する方法であって、対象に、
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与すること含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である、前記方法。
57.対象において、フィロウイルスに対して免疫反応を誘発する方法であって、対象に、
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である、前記方法。
58.前記第1の組成物が、第2のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記56に記載の方法。
59.前記第1の組成物が、第3のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記58に記載の方法。
60.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37からなる群から選択される抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記56~59に記載の方法。
61.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、少なくとも4個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記56~59に記載の方法。
62.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37を有する4個の異なるフィロウイルスサブタイプに由来する抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記56~61に記載の方法。
63.前記ブースティング組成物を、前記プライミング組成物を投与した2~12週後に投与する、上記56~62に記載の方法。
64.前記ブースティング組成物を前記対象に2回またはそれ以上投与する上記56~63に記載の方法。
65.対象者の免疫反応に作用する方法であって、上記23~39に記載の組み換えMVAベクターを前記対象に投与することを含む、前記方法。
66.フィロウイルスに起因する病気の治療および/または予防で使用するための組み換えMVAベクターを生成する方法であって、
(a)MVAウイルスを用いて宿主細胞を感染させるステップ、
(b)上記23~37中いずれかのフィロウイルスタンパク質の抗原決定基をコードする少なくとも1個のヌクレオチド配列を含む組み換えベクターを用いて、前記感染した細胞に核酸を導入するステップであって、前記核酸配列が、少なくとも1個の前記ヌクレオチド配列をMVAウイルスゲノムの中に融合させることを指示できるゲノムMVAウイルス配列をさらに含むステップ、および
(c)前記生成した組み換えMVAウイルスを特定し、分離し、および任意に精製するステップ
を含み、
好ましくは、ステップ(a)とステップ(b)の順序は、ステップ(b)が1番目のステップで、ステップ(a)が2番目のステップとなるように変更できる、前記方法。
67.フィロウイルスに起因する病気の治療および/または予防で使用するための組み換えFPVベクターを生成する方法であって、
(a)FPVウイルスを用いて宿主細胞を感染させるステップ、
(b)上記47~51のいずれかのフィロウイルスタンパク質の抗原決定基をコードする少なくとも1個のヌクレオチド配列を含む組み換えベクターを用いて、前記感染した細胞に核酸を導入するステップであって、前記核酸配列が、少なくとも1個の前記ヌクレオチド配列をFPVウイルスゲノムの中に融合させることを指示できるゲノムFPVウイルス配列をさらに含むステップ、および
(c)生成された組み換えFPVウイルスを特定し、分離し、および任意に精製するステップ
を含み、
好ましくは、ステップ(a)とステップ(b)の順序は、ステップ(b)が1番目のステップで、ステップ(a)が2番目のステップとなるように変更できる、前記方法。
68.対象において、フィロウイルスに対して免疫反応を誘発する方法であって、対象に、
(a)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与することを含み、
または
(c)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(d)フィロウイルスタンパク質の少なくとも1個の抗原決定基をコードする核酸を含むFPVクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である、前記方法。
69.前記抗原決定基が、EBOVグリコプロテイン、好ましくは、ザイールエボラウイルス(ZEBOV)、スーダンエボラウイルス(SEBOV)、コートジボワールエボラウイルス(EBOV-CdI)レストンエボラウイルス(EBOV-Reston)およびブンディブギョエボラウイルス(BEBOV)からなる群から選択されるEBOVグリコプロテインである、上記68の方法。。
70.前記フィロウイルスタンパク質の前記抗原決定基が、エンベロープグリコプロテイン(GP)、核タンパク質(NP)、ビリオンタンパク質35(VP35),ビリオンタンパク質40(VP40),ビリオンタンパク質30(VP30),ビリオンタンパク質24(VP24)およびRNA依存性RNAポリメラーゼタンパク質からなる群から選択される、上記68の方法。
71.前記フィロウイルスタンパク質の前記抗原決定基が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37からなる群から選択される、上記70に記載の方法。
72.対象において、防御免疫力または防御免疫反応を提供する方法であって、対象に、
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与すること含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である、前記方法。
73.対象において、防御免疫力または防御免疫反応を提供する方法であって、対象に、
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも2個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物を投与することを含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である、前記方法。
74.前記第1の組成物が、第2のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記72に記載の方法。
75.前記第1の組成物が、第3のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記74に記載の方法。
76.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37からなる群から選択される抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記72~75に記載の方法。
77.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、少なくとも4個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記72~75に記載の方法。
78.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37を有する4個の異なるフィロウイルスサブタイプに由来する抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記72~77に記載の方法。
79.前記ブースティング組成物を、前記プライミング組成物を投与した2-12週後に投与する、上記72~78に記載の方法。
80.前記ブースティング組成物を対象に2回またはそれ以上投与する上記72~79に記載の方法。
81.前記第1の組成物が、第2のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記72に記載の方法。
82.前記第1の組成物が、第3のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを含む、上記72または73に記載の方法。
83.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37からなる群から選択される抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記72~82に記載の方法。
84.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、少なくとも4個のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記72~82に記載の方法。
85.前記第1の組成物中の前記MVAベクターが、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31、配列番号34および配列番号37を有する4個の異なるフィロウイルスサブタイプに由来する抗原タンパク質をコードする核酸を含む、上記72~84に記載の方法。
86.前記ブースティング組成物を、前記プライミング組成物を投与した2-12週後に投与する、上記84~85に記載の方法。
87.前記ブースティング組成物を対象に2回またはそれ以上投与する上記72~86に記載の方法。
88.対象において、フィロウイルス様粒子を生成する方法であって、対象に、
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含む、免疫学的に有効な量のMVAベクター、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む、免疫学的に有効な量の鶏痘ベクターまたはMVAベクターを投与することを含み、
前記ベクターの一方はプライミングワクチンであり、他方のベクターはブースティングワクチンである、前記方法。
89.対象において、フィロウイルス様粒子を生成する方法であって、対象に、
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターまたはMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与すること含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である方法。
90.対象において、フィロウイルスに対して強化した免疫反応を誘発する方法であって、この方法は対象に:
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含む、免疫学的に有効な量のMVAベクター、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む、免疫学的に有効な量の鶏痘ベクターまたはMVAベクターを投与すること含み、
前記ベクターの一方はプライミングワクチンであり、他方のベクターはブースティングワクチンである、前記方法。
91.対象において、フィロウイルスに対して強化した免疫反応を誘発する方法であって、対象に、
(a)医薬的に許容される担体と共に、少なくとも1個のフィロウイルスグリコプロテインおよびフィロウイルスビリオンタンパク質40(VP40)の抗原タンパク質をコードする核酸を含むMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第1の組成物、および
(b)医薬的に許容される担体と共に、第1のフィロウイルスサブタイプの抗原タンパク質をコードする核酸を含む鶏痘ベクターまたはMVAベクターを、免疫学的に有効な量で含む第2の組成物
を投与すること含み、
前記組成物の一方はプライミング組成物であり、他方の組成物はブースティング組成物である、前記方法。
92.前記フィロウイルスVP40が、ザイールエボラウイルス(ZEBOV)、スーダンエボラウイルス(SEBOV)、コートジボワールエボラウイルス(EBOV-CdI)、レストンエボラウイルス(EBOV-Reston)およびブンディブギョエボラウイルス(BEBOV)からなる群から選択される、上記88から91に記載の方法。
93.前記フィロウイルスVP40が、ZEBOV、SEBOVおよびMARVの1個またはそれ以上から選択される、上記88から91に記載の方法。
94.前記フィロウイルスVP40が、ザイールメイインガまたはマールブルグムソケの群から選択される、上記88から91に記載の方法。
95.前記フィロウイルスグリコプロテインおよび前記フィロウイルスVP40が同じフィロウイルス株から選択される、上記88から91に記載の方法。
96.前記MVAベクターが、フィロウイルス核タンパク質(NP)をコードする核酸をさらに含み、好ましくは、前記フィロウイルス核タンパク質および前記フィロウイルスVP40が同じフィロウイルス株から由来する、上記88から91に記載の方法。
97.前記フィロウイルス株が、ザイールメイインガ、ザイールキクウィト、ザイールガボン、コートジボワールエボラウイルス、スーダンボニフェス、スーダンマリオ、スーダングル、マールブルグラブン、マールブルグオゾリン、マールブルグラタイチャク、マールブルグムソケ、マールブルグアンゴラ、好ましくは、ザイールメイインガまたはコートジボワールエボラウイルスの群から選択される、上記96に記載の方法。
98.前記フィロウイルスVP40が、配列番号34のタンパク質配列をコードする核酸を含む、上記88から96に記載の方法。
99.前記フィロウイルスVP40の抗原タンパク質をコードする核酸が配列番号33を含む、上記88から96に記載の方法。
100.前記組み換え鶏痘ベクターを、1回、2回、3回または4回投与する、上記88から99に記載の方法。
以下のセクションは、フィロウイルスエンベロープグリコプロテインおよび/またはさらなるフィロウイルスタンパク質の抗原決定基を発現している1個またはそれ以上の異種核酸を含む組み換えMVAの構築を記載する。本明細書で記載する他のすべての構築物は同様の方法で作られた。
天然に存在するGP-MARV-ムソケ遺伝子(ビクトリア湖単離株)の完全長DNA配列は、MARVワクチン候補のMVA-mBN252Bの構築のための基準配列としての機能を果たした。完全長GP-MARV-ムソケをコードするヌクレオチド配列を、コドンの使用をヒトにおける発現に対して、及び内部同種組み換え現象を最小化または防止するように最適化して、Geneart AG(ドイツ、レーゲンスブルク)によって合成した。コドン最適化は、野生型DNA配列を変化させたが、コドン最適化された配列は野生型GP-MARV-ムソケ(配列番号6;NCBL受入番号 ABA87127.1)と同一のアミノ酸配列をコードする。GP-MARV-ムソケの発現は、ワクシニアウイルスプロモーターの初期および後期のエレメントから設計された合成プロモーターであるプロモーターPrSによって引き起こされる(配列番号23;S. Chakrabarti et al.,“Compact, Synthetic Vaccinia Virus Early/Late Promoter for Protein Expression”,BioTechniques 23(6):1094-1097(1997)も参照)。コドン最適化されたGP-MARV-ムソケ遺伝子を、欠失部位または遺伝子間の(非コード)領域(IGR)を含むMVA-BNゲノムの異なる特定の領域を標的にした、いくつかのカスタマイズされた組み換えプラスミドの1個を使用した標準的な方法(下記参照)によってMVA-BNゲノムの中へ挿入した。
MVA-mBN226Bからのすべての導入遺伝子発現については、天然に存在する遺伝子の完全長DNA配列が、基準配列としての機能を果たした。これらは、コドン使用を、ヒトにおける発現のために、及び内部同種組み換え現象を最小化または防止するように最適化して、Geneart AG(ドイツ、レーゲンスブルク)によって合成された。コドン最適化は、アミノ酸配列を変更しないで野生型DNA配列を変更した。MVA-mBN226Bは以下のフィロウイルス遺伝子を含む:GP-SEBOV(配列番号30);NP-EBOV-CdI(配列番号28);GP-ZEBOV、メイインガ株(GP-ZEBOV-メイインガ、配列番号19)およびGP-MARV-ムソケ(配列番号5)。GP-SEBOVおよびGP-MARV-ムソケはPrSプロモーター(配列番号23)の制御の下で発現し、NP-EBOV-CdIはPrLE1または改変PrLE1プロモーター(配列番号27および配列番号32)の制御の下で発現し、そしてGP-ZEBOV-メイインガはPr7.5プロモーター(配列番号25)の制御の下で発現する。
MVA-mBN254Aから発現したGP-ZEBOV導入遺伝子については、この天然に存在する遺伝子の完全長DNA配列が、基準配列としての機能を果たした。上記「MVA-mBN226Bの構築」で記載さているように、GP-ZEBOV遺伝子は、コドン使用を、ヒトにおける発現のために、及び内部同種組み換え現象を最小化または防止すように最適化して、Geneart AG(ドイツ、レーゲンスブルク)によって合成された。コドン最適化は、アミノ酸配列を変更しないで野生型DNA配列を変更した。GP-ZEBOV-メイインガは、PrS5Eプロモーター(配列番号24)の制御の下で発現する。
FPV-mBN368Aから発現したGP-ZEBOV導入遺伝子については、天然に存在する遺伝子の完全長DNA配列が、基準配列としての機能を果たした。GP-ZEBOV遺伝子は、「MVA-mBN226Bの構築」で記載されているように、コドン使用をヒトにおける発現のために最適化して、Geneart AG(ドイツ、レーゲンスブルク)によって合成された。コドン最適化は、アミノ酸配列を変更しないで野生型DNA配列を変更した。GP-ZEBOV-メイインガは、FPV-40Kプロモーター(配列番号26)の制御の下で発現する。このFPV-40Kプロモーターは、FPVの配列をコードしている40Kタンパク質のFPVプロモーター配列である。
この実験は、実施例2に記載されているのと同様の研究手順の下で、非ヒト霊長類のMVA-BN-Filoを試験したが、実施例2のマールブルグムソケの代わりに、別のマールブルグウイルス株、つまりマールブルグアンゴラで攻撃を行った。
この実験は、プライム/ブースト免疫付与における組み換えMVAおよび組み換え鶏痘FPVの混合を試験した。
H-2Kk+ CBAマウスを、0日目および21日目に5×107TCID50 MVAまたはFPVを用いて、皮下免疫付与した。マウス(各群に5匹)を、脾臓細胞の細胞内サイトカイン染色によるT細胞分析のために、42日目に犠牲にした。以下のプライム/ブースト投薬計画を使用した。1:MVA-ZEBOV-GP(mBN254)/FPV-ZEBOV-GP(mBN368),2:MVA-マルチ-filo(MVA-mBN226)/FPV-ZEBOV-GP(mBN368)、3:MVA-ZEBOV-GP-VP40(mBN255)/FPV-ZEBOV-GP(mBN368)。データを、図9に要約する。
カニクイザル-マカク(カニクイザル)に、皮下に2回(0日目および28日目)、5×108TCID50の投与量のMVA-BN-ZEBOV/GP(n=3)、もしくはMVA-BN-ZEBOV/GP-VP40(n=3)でワクチン接種、またはトリス緩衝食塩水(TBS)を陰性対照(プラセボ群、n=2)として投与した。免疫付与の前、および攻撃の週単位の前(7日目、14日目、21日目、28日目、35日目および40日目)に、エボラウイルスザイールグリコプロテイン(GP)に特異的な、およびMVA-主鎖に特異的なELISA法による分析のために血清を収集した。ブースターによるワクチン接種の4週間後、エボラウイルスザイール(キクウィト株)を用いて、動物を約1000pfuの筋肉内投与によって攻撃した。
ELISAを、組み換えZEBOV/GPによって固定され、そしてNHP IgGに対する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)を結合した抗体によって検出される、ZEBOV/GPに特異的な抗体を決定するために行った。HRP標識の結合した抗体の量は、基質反応の後、450nmにおける光学密度(OD)値として測定した。抗体の濃度を、4パラメータ回帰分析にしたがい、そして単クローンマウス抗体を使用した標準曲線に基づいて計算した。
HeLa細胞を、10のMOIで示されたウイルスを用いて感染させた。感染2日後、上清を採取し、次いで、清澄化した上清(SN)中のVLPを超遠心分離法(UC-SN)による20%のスクロースクッションを通じてペレットとした。細胞溶解物を、1×Laemmliバッファー中で、細胞の直接溶解によって調製した。細胞溶解物を、免疫ブロット分析のためのSDS-PAGEによる分離の前に、1:5に希釈した。UC-SNは、SDS-PAGEの前には希釈しなかった。ZEBOV-GPをUSAMRIIDから、単クローンマウス抗体(クローン6D8)を使用して検出し、そしてZEBOV-VP40をIBT Bioservicesの精製したウサギポリクローナル抗体を使用して検出した。
細胞を感染させた後、より高いVLP濃度をできるだけ得るために、新鮮なVLPの調合のための293T/17細胞。調合液のタンパク質成分を、GPおよびVP40について、ウエスタンブロットによって分析した。
4匹のカニクイザル-マカクに、0日目および28日目に(皮下)ワクチン接種をした。2匹の動物は、0日目にプライムとして5×108TCID50のMVA-mBN226を、28日目にブーストとして1×109TCID50のFPV-mBN368を受けた。1匹の動物は、0日目にプライムとして1×109TCID50のFPV-mBN368およびブーストとして5×108TCID50のMVA-mBN226を受けた。1匹の対照動物はTBSのみを受けた。0日目、7日目、28日目、35日目および49日目に、PBMCを単離した。0日目、28日目および49日目に、それぞれ、血液学、臨床化学、凝固パラメータ、PBMCの単離またはT細胞および抗体反応の分析のための血清のために、ならびにウイルス量分析のために、血液を収集した。血清試料を、ELISA法およびFRNTによって、エボラに特異的な体液性反応について分析した。GPおよびワクシニアに特異的なT細胞を、ワクシニアワイエスを用いた、ZEBOV/GPペプチドライブラリーを用いた、インビトロでのPBMCの再刺激によって分析し、次いで、ELISPOTによってIFN-γ分泌細胞を検出した。すべての動物は、56日目に、EBOV キクウィト-9510621の筋肉内攻撃(100pfu)を受けた。MVAおよびFPVを用いた異種プライム・ブーストを受けた3匹のすべての動物は、生き残った。完全なセロコンバージョン は、プライムの後にすでに得たが、それはブーストによってさらに改善した。
Claims (11)
- マールブルグウイルス(MARV)のエンベロープグリコプロテイン(GP)をコードするヌクレオチド配列を含む組み換え改変ワクシニアウイルス(MVA)ベクターであって、
前記組み換えMVAベクターがエボラウイルス(EBOV)タンパク質の抗原決定基をコードするヌクレオチド配列をさらに含み、前記のEBOVタンパク質が、ザイールエボラウイルス(ZEBOV)のエンベロープグリコプロテイン(GP)、スーダンエボラウイルス(SEBOV)のエンベロープグリコプロテイン(GP)およびコートジボワールエボラウイルス(EBOV-CdI)の核タンパク質(NP)である、前記組み換えMVAベクター。 - MARVに起因する病気の治療および/または予防のための、請求項1に記載の組み換えMVAベクター。
- 前記のMARVに起因する病気が、MARV-ムソケおよび/またはMARV-アンゴラに起因する病気である、請求項2に記載の組み換えMVAベクター。
- MARVのGPおよび前記EBOVタンパク質の前記抗原決定基が、配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号20、配列番号29、配列番号31および配列番号37からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
- MARVのGPおよび前記EBOVタンパク質の前記抗原決定基が、配列番号29、配列番号6、配列番号20および配列番号31を含む、請求項1~4のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
- 前記ヌクレオチド配列が、配列番号28、配列番号5、配列番号19および配列番号30を含む、請求項1~5のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
- 前記組み換えウイルスを作るのに使用した前記MVAは、MVA-BNウイルス、または鶏胚線維芽(CEF)細胞においてインビトロで生殖複製する能力を有するが、ヒトケラチン生成細胞株HaCat、ヒト骨肉腫細胞株143B,ヒト胚腎臓細胞株293、およびヒト頸部腺がん細胞株HeLaにおいては生殖複製する能力を有しないMVA-BNの誘導体である、請求項1~6のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
- 前記組み換えウイルスを作るのに使用した前記MVAは、欧州動物細胞培養コレクション(ECACC)に受入番号V00083008として預託されている、MVA-BNである、請求項1~6のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
- 前記組み換えMVAベクターが同時刺激分子をコードする核酸をさらに含む、請求項1~8のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
- ワクチンの形態にある、請求項1~9のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
- 前記組み換えMVAベクターを、2回、3回または4回投与する、請求項1~10のいずれか1つに記載の組み換えMVAベクター。
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