JP7332217B2 - 溶媒除去装置およびこれを用いた微小球体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、溶媒除去装置および前記溶媒除去装置を用いた微小球体の製造方法に関し、より詳細には、微小球体の製造に使用されるエマルジョンの溶媒を抽出除去するための溶媒除去装置および前記溶媒除去装置を用いた微小球体の製造方法に関する。

現在活発に研究開発および活用されている薬物伝達システムの１つは、いわゆるポリマー薬物伝達システム（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｄｒｕｇ－Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、「ＰＤＤＳ」）と称されるものであり、これは、生分解性、生体適合性および非毒性ポリマー、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）／ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ポリマーを用いて一定量の治療剤を長期間にわたって循環投与量で親水性または疎水性治療剤の両方に対して調節可能に放出することを可能にする。

このような生分解性ポリマーは、多様な公知の技術によって微小球体（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）の形態で製造することができる。これらの生分解性ポリマー微小球体の製造時に最も頻繁に使用される方法として生分解性ポリマーまたは生分解性ポリマーと封入しようとする物質（薬剤またはその他活性薬剤）を公知の方法を用いて溶媒に溶解させ、界面活性剤を含有する水溶液に分散させたりまたはエマルジョン化させる。次に、溶媒を微小球体から除去した後、乾燥し、微小球体生成物を得る。公知の技術による微小球体の製造工程で生分解性ポリマーおよび活性薬剤を溶解させるのにジクロロメタンまたはクロロホルムなどのような毒性溶媒が主に使用されるので、最終製品としての微小球体生成物にこれらの溶媒が残留しないように、溶媒の除去に十分な時間と努力をかけなければならず、これによって、微小球体生成物を収得するまでの時間が増加し、大量生産の阻害要素として作用している。これより、高品質の微小球体を低コストで大量生産するための努力がなされてきた。

特に、溶媒の除去のための多様な溶媒除去装置と関連した技術が開発されているが、一般的に、モーターを用いて回転する回転軸に結合するインペラー（ｉｍｐｅｌｌｅｒ）または撹拌器（ｓｔｉｒｒｅｒ）を用いて、エマルジョンの撹拌を通じて溶媒を抽出除去しているが、これに関するより効果的な方案を提示してはいない。

韓国公開特許第１０－２０１９－００８４２７６号公報

これより、本発明の技術的課題は、前述のような点に着目したものであって、本発明の目的は、微小球体の製造に使用されるエマルジョンの溶媒を抽出除去するための溶媒除去装置を提供することにある。

本発明の他の目的は、前記溶媒除去装置を用いた微小球体の製造方法を提供することにある。

上記した本発明の目的を実現するための一実施形態による溶媒除去装置は、連続相の第１原料と分散相の第２原料を含むエマルジョンを収容する容器と、前記容器内で回転して前記エマルジョンを撹拌するインペラーと、前記インペラーの上部に前記インペラーから離隔して位置し、回転して前記エマルジョンの撹拌時に発生する泡（ｆｏａｍ）を減少させるフォームブレーカーと、を含む。

本発明の一実施形態において、前記溶媒除去装置は、前記インペラーに連結され、前記インペラーに回転力を提供する回転軸をさらに含んでもよい。前記回転軸に前記フォームブレーカーが連結され、前記回転軸の回転によって、前記インペラーと前記フォームブレーカーが同時に回転することができる。

本発明の一実施形態において、前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記停止表面から前記容器の底面までの深さをＨ_{ｌｉｑｕｉｄ}と定義するとき、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}は、０．２～０．５を満たすことができる。

本発明の一実施形態において、前記インペラーの直径をＤ_ｍａｉｎと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、Ｄ_ｆｂ／Ｄ_ｍａｉｎは、０．３～１を満たすことができる。

本発明の一実施形態において、前記容器の内部は、円柱状であり、前記容器の直径をＤ_ｔａｎｋと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、Ｄ_ｆｂ／Ｄ_ｔａｎｋは、０．３～０．６を満たすことができる。

本発明の一実施形態において、前記容器内の前記エマルジョンの表面に圧縮空気を提供する圧縮空気供給部と、前記容器内の空気を前記容器の外部に排出する空気排出部と、をさらに含んでもよい。

本発明の一実施形態において、前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、Ｈ_ｆｂ／Ｄ_ｆｂの値が０．５～２を満たすことができる。

本発明の一実施形態において、前記容器は、内壁に前記容器の中心方向に突出形成される少なくとも１つ以上のバッフル（ｂａｆｆｌｅ）を含んでもよい。

本発明の一実施形態において、前記バッフルの下端から前記エマルジョンの停止表面までの高さをＨ_{ｂａｆｆｌｅ}と定義し、前記容器の底面から前記エマルジョンの停止表面までの高さをＨ_{ｌｉｑｕｉｄ}と定義するとき、Ｈ_{ｂａｆｆｌｅ}／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}は、０．６～０．８を満たすことができる。

本発明の一実施形態において、前記容器の内部は、円柱状であり、前記バッフルが前記容器の前記内壁から突出した高さをＷ_{ｂａｆｆｌｅ}と定義し、前記容器の直径をＤ_ｔａｎｋと定義するとき、Ｗ_{ｂａｆｆｌｅ}／Ｄ_ｔａｎｋは、０．０６～０．１０を満たすことができる。

本発明の一実施形態において、前記溶媒除去装置は、前記容器内の前記エマルジョン上部の空間に圧縮空気を提供する圧縮空気供給部と、前記空間の空気を前記容器の外部に排出させる空気排出ポンプと、をさらに含んでもよい。

上記した本発明の目的を実現するための一実施形態による微小球体の製造方法は、エマルジョンを収容する容器と、前記容器内で回転して前記エマルジョンを撹拌するインペラーと、前記インペラーの上部に前記インペラーから離隔して位置し、回転して前記エマルジョンの撹拌時に発生するバブル（ｆｏａｍ）を減少させるフォームブレーカーと、を含む溶媒除去装置を用いることができる。前記微小球体の製造方法は、第１原料を準備し、生分解性ポリマー、薬物および溶媒を含む第２原料を準備する段階と、前記第１原料および前記第２原料を用いて、連続相の前記第１原料と分散相の前記第２原料を含む前記エマルジョンを形成する段階と、前記エマルジョンを溶媒除去装置に提供する段階と、前記溶媒除去装置のインペラーおよびフォームブレーカーを回転させて前記エマルジョンの前記分散相の溶媒を抽出除去する溶媒抽出除去段階と、を含む。

本発明の一実施形態において、前記溶媒抽出除去段階で、前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記停止表面から前記容器の底面までの深さをＨ_{ｌｉｑｕｉｄ}と定義するとき、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}は、０．５～０．２を満たすことができる。

本発明の一実施形態において、前記溶媒抽出除去段階で、前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、Ｈ_ｆｂ／Ｄ_ｆｂの値が０．５～２であってもよい。

本発明の一実施形態において、前記溶媒抽出除去段階で、前記容器は、内壁に前記容器の中心方向に突出形成される少なくとも１つ以上のバッフル（ｂａｆｆｌｅ）を含んでもよい。

本発明の実施形態によれば、フォームブレーカーがインペラー上に配置され、回転することによって、溶媒除去中にエマルジョンの表面に生成される泡を破砕することができ、これを通じて、エマルジョンと空気の境界面で泡によって溶媒の蒸発が妨害され、溶媒の蒸発が阻害される現象を効率的に防止することができる。また、前記フォームブレーカーの回転を通じて、前記エマルジョンの上下方向への流動性が向上し、溶液循環が増大する効果とともに、前記エマルジョンの内部に破砕された小さい泡が伝達され、これを通じて、前記エマルジョン内でエアレーション効果が発生し、溶媒の抽出、蒸発を加速化することができる。

また、バッフルの適用を通じて、前記エマルジョンの流動に乱流を発生させて、撹拌力を向上させるので、前記エマルジョン全体体積区間で溶媒の濃度を均一に維持することができる。

また、圧縮空気供給部が提供する圧縮空気の影響によって、エマルジョンと空気の境界面での溶液循環を増大させて、エマルジョン内の溶媒の空気中への拡散を加速させることができる。また、前記圧縮空気の影響によって、容器内の気体に乱流を発生させ、エマルジョンの表面上の気体の溶媒濃度を急速に低下させて、空気中の拡散層の厚さを薄く維持することができ、これによって、溶媒蒸発効果が向上することができる。

また、前記空気排出部が前記容器内の溶媒濃度が高くなった空気を前記容器から除去して、溶媒蒸発効率を向上させることができる。

ただし、本発明の効果は、前記効果に限定されるものではなく、本発明の思想および領域を逸脱しない範囲で多様に拡張され得る。

本発明の一実施形態による溶媒除去装置を含む微小球体の製造システムを示す図である。 本発明の一実施形態による溶媒除去装置を示す分解斜視図である。 本発明の一実施形態による溶媒除去装置を示す断面図である。 フォームブレーカーの位置による撹拌効果を比較した実験例を示す図である。 本発明の一実施形態による溶媒除去装置において圧縮空気の適用の有無による残留溶媒、封入率、パーティクルサイズおよび形状の顕微鏡写真を示す図である。 本発明の一実施形態による溶媒除去装置において真空ポンプの適用の有無による残留溶媒、封入率、パーティクルサイズおよび形状の顕微鏡写真を示す図である。 本発明の一実施形態による溶媒除去装置においてフォームブレーカーの位置による残留溶媒、封入率、パーティクルサイズおよび形状の顕微鏡写真を示す図である。 本発明の一実施形態による溶媒除去装置においてバッフルの適用の有無による流動性を比較するための図である。 本発明の一実施形態による溶媒除去装置の実験例に関する繰り返し実験結果である。 本発明の一実施形態による微小球体の製造方法を示すフローチャートである。

以下、図面を参照して本発明の好ましい実施形態をより詳細に説明することとする。

本発明は、多様な変更を加えることができ、様々な形態を有することができるところ、特定の実施形態を図面に例示し、本文に詳細に説明しようとする。しかしながら、これは、本発明を特定の開示形態に対して限定しようとするものではなく、本発明の思想および技術範囲に含まれるすべての変更、均等物ないし代替物を含むものと理解すべきである。

図１は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置を含む微小球体の製造システムを示す図である。

図１を参照すると、前記微小球体の製造システムは、原料貯蔵部、エマルジョン形成部３０、溶媒抽出除去部４０、洗浄部５０および乾燥部６０を含む。前記原料貯蔵部は、第１原料貯蔵部１０および第２原料貯蔵部２０を含んでもよい。

前記第１原料貯蔵部１０は、第１原料を貯蔵することができる。前記第１原料は、純水（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｗａｔｅｒ）および界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を含んでもよい。例えば、前記第１原料は、純水にポリビニルアルコール（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ、「ＰＶＡ」）が界面活性剤として溶解した水相溶液でありうる。

前記界面活性剤の種類は、特に限定されず、生分解性ポリマー溶液が連続相の水溶液相内で安定した液滴の分散相形成を助けることができるものであれば、いずれも使用することができる。前記界面活性剤は、好ましくは、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンひまし油誘導体およびこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。

前記第２原料貯蔵部２０は、第２原料を貯蔵することができる。前記第２原料は、油相（ｏｉｌ－ｐｈａｓｅ）溶液であり、有機溶媒、これに溶解した生分解性ポリマー（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）および薬物を含んでもよい。前記有機溶媒は、前記生分解性ポリマーを溶解させるのに使用される溶媒であり、水と混和しない性質を有することができる。このような生分解性ポリマーを溶解させる有機溶媒の種類は、特に限定されないが、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、エチルアセテート、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、酢酸、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ベンジルアルコールまたはこれらの混合溶媒からなる群から１種以上が選ばれ得る。

前記生分解性ポリマーの種類は、特に限定されないが、好ましくは、ポリエステルが使用されてもよく、特にポリラクチド、ポリグリコライド、ポリ（ラクチド－コ－グリコライド）、ポリ（ラクチド－コ－グリコライド）グルコース、ポリカプロラクトンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。

前記薬物の種類は、特に限定されず、例えば、認知症治療剤；パーキンソン病治療剤；抗がん剤；抗不安剤、抗うつ剤、神経安定剤および精神神経用剤などのような抗精神病薬物；高脂血症治療剤、高血圧治療剤、低血圧治療剤、抗血栓剤、血管弛緩剤および不整脈治療剤などのような心血管系治療剤；てんかん治療剤；抗潰瘍剤などのような消化管系治療剤；リウマチ治療剤；鎮痙剤；結核治療剤；筋弛緩剤；骨粗しょう症治療剤；勃起不全治療剤；止血剤；性ホルモン剤などのようなホルモン剤；糖尿病治療剤；抗生剤；抗真菌剤；抗ウイルス剤；解熱鎮痛消炎剤；自律神経調節剤；コルチコステロイド；利尿剤；抗利尿剤；鎮痛剤；麻酔剤；抗ヒスタミン剤；抗原虫剤；抗貧血剤；抗喘息剤；けいれん防止剤；解毒剤；抗偏頭痛剤；抗嘔吐剤；抗パーキンソン剤；抗てんかん剤；抗血小板剤；鎭咳去痰剤；気管支拡張剤；強心剤；免疫調節剤；タンパク質薬物；遺伝子薬物；およびこれらの混合物から選ばれ得る。

前述した薬物の種類のうち、特に限定されないが、好ましくは、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、エンテカビル、ラミブジン、ロチゴチン、ロピニロール、ブピバカイン、ロピバカイン、メロキシカム、ブプレノルフィン、フェンタニル、ニモジピン、グラニセトロン、トリアムシノロン、シタラビン、カルムスチン、タムスロシン、ポルマコキシブ、テストステロン、エストラジオール、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ゴセレリン、ロイプロリド、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、デスロレリン、オクトレオチド、パシレオチド、ランレオチド、バプレオチド、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、セマグルチドおよびこれらの塩およびこれらの混合物からなる群から選ばれ得る。

前記エマルジョン形成部３０は、前記第１原料と第２原料を前記第１原料貯蔵部１０および前記第２燃料貯蔵部２０から供給を受け、前記第１原料および前記第２原料を用いて、連続相の前記第１原料と分散相の前記第２原料を含むエマルジョンを連続的に形成することができる。前記エマルジョン形成部３０は、微小球体の製造装置を含んでもよい。前記微小球体の製造装置は、微小流体法（ｍｉｃｒｏ ｆｌｕｉｄｉｃｓ）を用いて前記エマルジョンを形成するマイクロチップでありうる（マイクロチップを用いた微小球体形成の具体的な原理については図１０と関連して後述する）。

前記溶媒抽出除去部４０は、前記エマルジョン形成部３０から形成された前記エマルジョンの供給を受けて収容し、前記エマルジョンの前記分散相から前記溶媒を抽出、除去して、薬物を含む微小球体を形成することができる。前記溶媒抽出除去部４０は、前記エマルジョンを収容するためのタンクと、前記エマルジョンを撹拌するための撹拌器（ｓｔｉｒｒｅｒ）と、前記エマルジョンを加熱するための加熱器と、を含んでもよい。

具体的には、前記溶媒抽出除去部４０で、前記エマルジョンを、前記有機溶媒の沸騰点未満の温度で一定時間、例えば、２時間～４８時間維持または撹拌する場合、分散相の液滴形状の生分解性ポリマー溶液から連続相で有機溶媒を抽出することができる。連続相で抽出した有機溶媒の一部は、表面から蒸発することができる。液滴形状の生分解性ポリマー溶液から有機溶媒が抽出および蒸発し、前記液滴形状の分散相が固形化されて、微小球体を形成することができる。この際、前記エマルジョンに流動を起こしたり加熱して、抽出および蒸発を加速化することができる。例えば、前記エマルジョンに流体流動を形成して、前記第２原料の前記溶媒を抽出し、抽出した前記溶媒を蒸発させて除去することができる。前記エマルジョンを前記溶媒の沸点（ｂｏｉｌｉｎｇ ｐｏｉｎｔ）以上に加熱して、前記溶媒を気化させて除去することができる。分散相から抽出した有機溶媒が含まれた連続相の一部を除去し、この除去した連続相を代替できる新しい水溶液を供給することによって、分散相に存在する有機溶媒を連続相で十分に抽出および蒸発させることができる。この際、新しい水溶液には、選択的に、界面活性剤をさらに含んでもよい。

前記洗浄部５０は、前記溶媒抽出除去部４０から形成された前記微小球体を回収し、洗浄することができる。前記溶媒抽出除去部４０から形成された前記微小球体を含む連続相から前記微小球体を回収し、洗浄する方法は、特に限定されず、ろ過または遠心分離などの方法を用いて回収した後、水を用いた洗浄などが行われ得る。これを通じて、残存する有機溶媒および界面活性剤（例えば、ポリビニルアルコール）を除去することができる。洗浄段階は、通常、水を用いて行うことができ、前記洗浄段階は、数回にわたって繰り返すことができる。

前記乾燥部６０は、洗浄した前記微小球体を乾燥させて、微小球体粉末を収得することができる。ろ過および洗浄段階後、収得した微小球体を通常の乾燥方法を用いて乾燥させて、最終的に乾燥した微小球体粉末を得ることができる。前記微小球体を乾燥する方法は限定されない。しかしながら、使用される乾燥方法は、特に限定されるものではなく、凍結乾燥、真空乾燥または減圧乾燥方式を用いて行われ得る。

前記微小球体の乾燥過程を経て最終的に目的とする単分散生分解性ポリマーベースの微小球体粉末が製造され、その後、収得した微小球体粉末を懸濁液に懸濁させて、適切な容器、例えば、使い捨て注射器などに充填し、最終製品を得ることができる。

図２は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置を示す分解斜視図である。

図３は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置を示す断面図である。

図２および図３を参照すると、前記溶媒除去装置は、容器１００、カバー１１０、空気排出部１１２、圧縮空気供給部１１４、インペラーＩＭ、フォームブレーカーＦＢ、回転軸ＡＸ、およびバッフルＢＦを含んでもよい。

前記容器１００は、連続相の第１原料と分散相の第２原料を含むエマルジョンを収容する。前記容器は、内部に前記エマルジョンを収容するための空間を形成する底面と壁面を含む。前記容器は、円筒形の形状を有していてもよいが、これに限定されない。

前記カバー１１０は、前記容器１００の気密を維持するために、前記容器１００の上部に結合し、前記空気排出部１１２、前記圧縮空気供給部１１４が前記容器１００の内部に連通するための構成を含んでもよい。また、前記カバー１１０には、前記インペラーＩＭおよび前記フォームブレーカーＦＢを回転させるための前記回転軸ＡＸに回転力を発生させるための駆動部（不図示）が位置していてもよい。

前記空気排出部１１２は、前記容器１００の内部の気体を吸入して、前記容器１００の内部を減圧する役割をすることができる。これを通じて、有機溶媒の沸点が低くなり、連続相に抽出した有機溶媒が低温でも気化するようにすることができる。また、前記空気排出部１１２を通じて前記エマルジョンＥＭの分散相から抽出、蒸発した有機溶媒気体が前記タンク胴体１００の外部に排出されることができる。これを通じて、前記タンク胴体１００内の前記有機溶媒の分圧が低くなり、持続的な溶媒の抽出、蒸発が行われ得る。

前記圧縮空気供給部１１４は、前記容器１００内の前記エマルジョンの表面に圧縮空気を提供することができる。前記エマルジョンの表面では、エマルジョン内の溶媒の空気中への拡散と対流現象によって溶媒の蒸発が起こる。この際、前記エマルジョンの表面に圧縮空気を提供する場合、前記圧縮空気による空気流によって、前記エマルジョンと空気の間の相対速度の差が上昇し、これによって、溶媒の拡散、対流現象による蒸発を加速化することができる。

前記インペラーＩＭは、前記容器１００内に配置され、前記容器１００内で回転して前記エマルジョンを撹拌することができる。前記インペラーＩＭの回転によって、前記エマルジョンに回転流動が形成され、これによって、前記エマルジョン内の溶媒の蒸発を加速化することができる。前記インペラーＩＭは、複数の翼を有するプロペラ形状であってもよいが、これに限定されない。

前記フォームブレーカーＦＢは、前記インペラーＩＭの上部に前記インペラーＩＭから離隔して位置していてもよい。前記フォームブレーカーＦＢは、回転して、前記エマルジョンの撹拌時に発生する泡（ｆｏａｍ）を減少させる役割をすることができる。これによって、前記エマルジョンの撹拌効率を向上させ、前記エマルジョン内の回転流動だけでなく、上下流動を向上させて、全体として、前記エマルジョン内の溶媒の蒸発を加速化させることができる。前記フォームブレーカーＦＢは、複数の翼を有するプロペラ形状であってもよいが、これに限定されない。

前記回転軸ＡＸは、前記カバー１１０を通じて前記容器１００内部の中心軸に位置していてもよい。前記回転軸ＡＸに前記フォームブレーカーＦＢおよび前記インペラーＩＭが連結され、前記回転軸ＡＸの回転によって、前記インペラーＩＭと前記フォームブレーカーＦＢが同時に回転することができる。

前記バッフルＢＦは、前記容器１００の内壁上に前記容器１００の中心方向に突出形成される構造物でありうる。前記バッフルＢＦは、前記容器１００内に１つ以上形成されてもよく、第１方向Ｄ１および第２方向Ｄ２に垂直な第３方向Ｄ３に沿って延設されてもよい。本実施形態では、前記容器１００の内壁を円周方向に沿って４個のバッフルが形成された場合を例示しているが、これに限定されない。

前記バッフルＢＦの影響によって前記容器１００内の前記エマルジョンが前記インペラーＩＭの回転によって回転流動するとき、上下左右方向に撹拌がスムーズに進行され、前記インペラーＩＭが同じ回転速度で回転する場合にも、より多くの泡（撹拌力優秀）を発生させる役割をすることができる。

本実施形態によれば、前記フォームブレーカーＦＢが前記インペラーＩＭ上に配置され、回転することによって、溶媒除去中にエマルジョンの表面に生成される泡を破砕することができ、これを通じて、エマルジョンと空気の境界面で泡によって溶媒の蒸発が妨害（ｂｌｏｃｋ）され、溶媒の蒸発が阻害される現象を効率的に防止することができる。また、前記フォームブレーカーＦＢの回転を通じて、前記エマルジョンの上下方向（第３方向Ｄ３）への流動性が向上して、溶液循環（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｒｅｎｅｗａｌ）が増大する効果とともに、前記エマルジョンの内部に破砕された小さい泡が伝達され、これを通じて、前記エマルジョン内でエアレーション（Ａｅｒａｔｉｏｎ）効果が発生し、溶媒の抽出、蒸発を加速化することができる。

また、前記バッフルＢＦの適用を通じて、前記エマルジョンの流動に乱流（Ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ Ｆｌｏｗ）を発生させて、撹拌力を向上させるので、前記エマルジョン全体体積区間で溶媒の濃度を均一に維持することができる。

また、前記圧縮空気供給部１１４が提供する前記圧縮空気の影響によって、エマルジョンと空気の境界面での溶液循環（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｒｅｎｅｗａｌ）を増大させて、エマルジョン内の溶媒の空気中への拡散を加速させることができる。また、前記圧縮空気の影響によって、前記容器１００内の気体に乱流（Ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ Ｆｌｏｗ）を発生させ、エマルジョンの表面上の気体の溶媒濃度を急速に低下させて、空気中の拡散層（Ｄｉｆｆｕｓｉｖｅ Ｓｕｂｌａｙｅｒ（δ＿ａ））の厚さを薄く維持することができ、これによって、溶媒蒸発効果が向上することができる。

また、前記空気排出部１１２が前記容器１００内の溶媒濃度が高くなった空気を前記容器１００から除去して、溶媒蒸発効率を向上させることができる。

図４は、フォームブレーカーの位置による撹拌効果を比較した実験例を示す図である。

図３および図４を参照すると、フォームブレーカーＦＢが設置された位置を変更し、これによって発生および減少する泡の量を比較した。容器１００内のエマルジョンの停止表面ＬＳから前記フォームブレーカーＦＢの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記停止表面ＬＳから前記容器の底面までの深さをＨ_{ｌｉｑｕｉｄ}と定義するとき、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値によって、前記フォームブレーカーＦＢの効果に差異が発生することを確認した。

実験では、溶液（エマルジョン）は、ＰＶＡ０．２５重量％を含む超純水４Ｌを１０Ｌ体積の容器１００に収容し、フォームブレーカーＦＢがインペラーＩＭの上部に配置され、回転軸ＡＸによって回転するように構成した。回転軸ＡＸの回転速度は、２５０ＲＭＰで、１５分間適用した後、表面の泡状態を観察した。

（ａ）は、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値が０．５４の場合、（ｂ）は、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値が０．４６の場合、（ｃ）は、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値が０．３８の場合、（ｄ）は、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値が０．３１の場合、（ｅ）は、Ｈ_ｆｂ／Ｄ_ｆｂの値が０．２３の場合、（ｆ）は、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値が０．１５の場合、（ｇ）は、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値が０．０８の場合、エマルジョン表面での泡の量を比較した実験例の写真である。

実験で、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}値が０に近いほど、前記フォームブレーカーＦＢが溶液（エマルジョン）の表面に近い場合である。Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}値が０．５４で多量の泡が表面に発生することを確認することができる。Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}値が０．４６で少量の泡が溶液の表面に停滞するが、溶液の表面に定期的にボルテックス（ｖｏｒｔｅｘ）が形成され、これによって、表面の大きい泡を破砕し、小さい泡を溶液の内部に伝達して、フォームブレーカーが効果的に作動することを確認することができる。Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}値が０．３８から０．２３までフォームブレーカーが効果的に作動することを確認することができ、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}値が０．１５または０．０８の場合には、表面に多量の泡が発生し、フォームブレーカーが効果的に作動しないことを確認した。

これを通じて、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}の値は、０．２～０．５を満たす場合、表面の大きい泡を破砕し、小さい泡を溶液の内部に伝達して、効果的な溶媒蒸発が可能であることを確認することができた。

図５は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置において圧縮空気の適用の有無による残留溶媒、封入率、パーティクルサイズおよび形状の顕微鏡写真を示す図である。

図５を参照すると、第１原料としての水相液は、ＰＶＡ０．２５％重量および超純水を含み、第２原料としての油相液は、ＰＬＧＡ７５０４ Ｐｏｌｙｍｅｒ（１１．８％重量）、Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ（５．９％重量）およびＤＣＭ（８２．３％重量）の場合、圧縮空気の適用の有無によって、残留溶媒、封入率、パーティクルサイズ（製造された微小球体のサイズ）および形状の顕微鏡写真を確認した。

圧縮空気供給部１１４を用いた圧縮空気を適用した場合、適用しない場合と比較して、封入率が大幅向上し、残留溶媒、パーティクルサイズおよびＣ．Ｖ．％が大きな変化がないことを確認することができた。

これは、圧縮空気（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ａｉｒ）の供給によって、撹拌によって発生する界面活性剤（ＰＶＡ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）による泡が溶液と空気の境界面（Ｌｉｑｕｉｄ－Ａｉｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を覆う現象を防止するためであると確認される。

溶液と空気の境界面の上に空気に比べて重くて残留する溶媒蒸気（ＤＣＭ ｓｏｌｖｅｎｔ ｇａｓ）を効率的に表面から押し出して上部に移動させ、これによって、溶液の表面近くの溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）の濃度を低下させる効果が発生する。これを通じて、拡散層（Ｄｉｆｆｕｓｉｖｅ Ｂｏｕｎｄａｒｙ Ｌａｙｅｒ（δ＿ａ））が薄くなって、円滑な溶媒の蒸発（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）がなされる。

また、溶液と空気の境界面の上部の空気の乱流（Ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ Ｆｌｏｗ）を誘導して対流現象を活発にし、これによって、溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）のＭａｓｓ Ｔｒａｎｓｆｅｒが増加し、液体と流体間（Ｌｉｑｕｉｄ，Ａｉｒ）の速度差が増大し、また、容器内部の溶液内の溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）のＭａｓｓ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ値を増加させて、円滑な溶媒の蒸発（Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）がなされる。

図６は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置において真空ポンプの適用の有無による残留溶媒、封入率、パーティクルサイズおよび形状の顕微鏡写真を示す図である。

図６を参照すると、空気排出部１１２を用いて、空気を排出させた場合、そうでない場合と比較して、封入率において大きな差がないが、残留溶媒が大幅減少し、パーティクルサイズおよびＣ．Ｖ．％が大きな変化がないことを確認することができた。

図７は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置においてフォームブレーカーの位置による残留溶媒、封入率、パーティクルサイズおよび形状の顕微鏡写真を示す図である。

図７を参照すると、フォームブレーカーＦＢが溶液の表面に適用された場合と溶液に深く適用される場合に封入率と残留溶媒で若干の差異が発生したが、溶液に深く適用される場合には、フォームブレーカーが泡を破砕し伝達する役割を十分に行わないため、差異が多少発生したことが検討される。

実験に使用されたフォームブレーカーＦＢは、直径７ｃｍのプロペラブレード形状の構造物が使用され、インペラーＩＭは、直径１１ｃｍのプロペラブレード形状の構造物が使用された。また、前記フォームブレーカーＦＢを溶液の表面近くに適用した場合は、フォームブレーカーの直径Ｄ_ｆｂを基準として溶液表面からの深さＨ_ｆｂがＤ_ｆｂ／２となるように適用し、フォームブレーカーが溶液に深く適用された場合、Ｈ_ｆｂが１．５Ｄ_ｆｂとなるように適用して実験を進めた。

図８は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置においてバッフルの適用の有無による流動性を比較するための図である。

図８の（ａ）は、容器内インペラーのみが適用された場合、溶液に形成されるボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）とソリッドボディ回転（Ｓｏｌｉｄ ｂｏｄｙ ｒｏｔａｔｉｏｎ）の概念を説明した図である。図８の（ｂ）は、バッフルＢＦが適用されていない場合、溶液の回転流動の発生時に、形成されるボルテックスとソリッドボディ回転（Ｓｏｌｉｄ ｂｏｄｙ ｒｏｔａｔｉｏｎ）によって、溶液の上下方向に流動が活発でない状態を確認した。図８の（ｃ）は、バッフルＢＦが適用された場合、同じ回転速度でボルテックスの形成が減少し、溶液の上下方向には流動が活発であることを確認した。

Ｓｏｌｉｄ Ｂｏｄｙ Ｒｏｔａｔｉｏｎが起こる場合、溶液（エマルジョン）の分散相の溶媒が連続相で抽出されるに際して、局部的な溶媒の高濃度状態が現れ、これによって、溶媒の抽出が低下すると同時に、固形化される微小球体に影響を与えたり、微小球体内の薬物の析出などの問題を発生させる。

一方、ボルテックス（Ｖｏｒｔｅｘ）の発生は、溶液と空気の境界面（Ｌｉｑｕｉｄ－Ａｉｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）の面積増加効果を発生させ、溶媒の蒸発を増加させる利点があり得る。しかしながら、ボルテックスによって、境界面近くで溶液が表面に留まる時間が長くなり、溶液の上下流動性が悪くなり、結論的に、溶媒の蒸発を阻害する。特に溶液内部では、溶媒の拡散係数（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）が１．２×１０^－５ｃｍ^２／ｓレベルで、空気中（Ａｉｒ）でのＤｉｆｆｕｓｉｏｎ（Ｉｎ Ａｉｒ Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ０．１０１ｃｍ^２／ｓ）に比べて１０，０００倍程度低いため、境界面増加の効果より、溶液内の循環が阻害されることが、溶媒蒸発において不利であることが分かる。特に、微小球体の大量生産のために、容器のサイズを大きくする場合（Ｓｃａｌｅ ｕｐ）、このような問題は、さらに大きい影響を及ぼすことができる。

前記バッフルＢＦが適用された場合、容器内部溶液の流動が方向性なしで上下にもスムーズに循環し、 溶液と空気の境界面（Ｌｉｑｕｉｄ－Ａｉｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）の表面積は、ボルテックスが形成される場合と比較して、小さくなるが、境界面近くに溶液が迅速に交替され、結果的に、溶媒蒸発において有利であることを確認した。

図９は、本発明の一実施形態による溶媒除去装置の実験例に関する繰り返し実験結果である。

図９を参照すると、容器内にＰＶＡ０．８Ｌを収容し、バッフル構造、フォームブレーカーとインペラーを適用した後、繰り返し実験を行った結果、外部条件が多少変化しても、残留溶媒、封入率、パーティクルサイズＣ．Ｖ．％が所望のレベルで大きな変動なしに繰り返し可能であることを確認した。

本発明者は、多様な実験を通じて、前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記停止表面から前記容器の底面までの深さをＨ_{ｌｉｑｕｉｄ}と定義するとき、Ｈ_ｆｂ／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}は、０．２～０．５を満たす場合、溶媒蒸発効果に優れていることを確認した。

前記インペラーの直径をＤ_ｍａｉｎと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、Ｄ_ｆｂ／Ｄ_ｍａｉｎは、０．３～１を満たす場合、溶媒蒸発効果に優れていることを確認した。

前記容器の直径をＤ_ｔａｎｋと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、Ｄ_ｆｂ／Ｄ_ｔａｎｋは、０．３～０．６を満たす場合、溶媒蒸発効果に優れていることを確認した。

前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、Ｈ_ｆｂ／Ｄ_ｆｂの値が０．５ ２を満たす場合、溶媒蒸発効果に優れていることを確認した。

前記バッフルの下端から前記エマルジョンの停止表面までの高さをＨ_{ｂａｆｆｌｅ}と定義し、前記容器の底面から前記エマルジョンの停止表面までの高さをＨ_{ｌｉｑｕｉｄ}と定義するとき、Ｈ_{ｂａｆｆｌｅ}／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}は、０．６～０．８を満たす場合、溶媒蒸発効果に優れていることを確認した。

前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義し、前記フォームブレーカーの高さをＷ_ｆｂと定義するとき、Ｄ_ｆｂ／Ｗ_ｆｂは、５～９を満たす場合、溶媒蒸発効果に優れていることを確認した。

前記バッフルが前記容器の前記内壁から突出した高さをＷ_{ｂａｆｆｌｅ}と定義し、前記容器の直径をＤ_ｔａｎｋと定義するとき、Ｗ_{ｂａｆｆｌｅ}／Ｄ_ｔａｎｋは、０．０６～０．１０を満たす場合、溶媒蒸発効果に優れていることを確認した。

図１０は、本発明の一実施形態による微小球体の製造方法を示すフローチャートである。

図１０を参照すると、前記微小球体の製造方法は、第１および第２原料準備段階Ｓ１００、エマルジョン形成段階Ｓ２００、溶媒抽出除去段階Ｓ３００および後処理段階Ｓ４００を含んでもよい。

前記第１および第２原料準備段階Ｓ１００では、第１原料を準備し、生分解性ポリマー、薬物および溶媒を含む第２原料を準備することができる。

この際、前記第１原料は、純水（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｗａｔｅｒ）および界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を含んでもよい。前記第２原料は、油相（ｏｉｌ－ｐｈａｓｅ）溶液であり、有機溶媒、これに溶解した生分解性ポリマー（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）および薬物を含んでもよい。

前記エマルジョン形成段階Ｓ２００では、前記第１原料および前記第２原料を用いて、連続相の前記第１原料と分散相の前記第２原料を含むエマルジョンを形成することができる。例えば、前記第１原料と前記第２原料を混合して撹拌する方式、マイクロ流路の流動を通じて微小球体液滴を形成する微小流体方式などが使用されてもよい。前記エマルジョンは、連続相の前記第１原料と分散相の前記第２原料を含む。

前記溶媒抽出除去段階Ｓ３００では、前記エマルジョンの前記分散相の前記溶媒を抽出および蒸発させて除去することができる。例えば、連続相の第１原料と分散相の第２原料を含むエマルジョンを収容する容器と、前記容器内で回転して前記エマルジョンを撹拌するインペラーと、前記インペラーの上部に前記インペラーから離隔して位置し、回転して前記エマルジョンの撹拌時、発生する泡（ｆｏａｍ）を減少させるフォームブレーカーと、を含む溶媒除去装置を用いて、前記エマルジョンの前記分散相から前記連続相に前記溶媒の抽出および抽出した前記溶媒の蒸発を加速化することができる。これを通じて、固形化微小球体を形成することができる。

前記後処理段階Ｓ４００では、前記固形化微小球体を洗浄および乾燥し、最終的に目的とする単分散生分解性ポリマーベースの微小球体粉末を製造し、その後、収得した微小球体粉末を懸濁液に懸濁させて適切な容器、例えば、使い捨て注射器などに充填して、最終製品を得るための後処理工程を行うことができる。

以上、実施形態を参照して説明したが、当該技術分野における熟練した当業者は、下記の特許請求の範囲に記載された本発明の思想および領域を逸脱しない範囲内で本発明を多様に修正および変更させることができることを理解することができる。

１００ 容器
１１０ カバー
ＦＢ フォームブレーカー
ＢＦ バッフル
ＩＭ インペラー

Claims (13)

1. 連続相の第１原料と分散相の第２原料を含むエマルジョンを収容する容器と、
   前記容器内で回転して前記エマルジョンを撹拌するインペラーと、
   前記インペラーの上部に前記インペラーから離隔し、前記エマルジョンの停止表面の下に位置して前記エマルジョンに浸されるように位置し、回転して前記エマルジョンの撹拌時に発生する泡（ｆｏａｍ）を減少させるフォームブレーカーと、を含む溶媒除去装置であって、
   前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ _ｆｂ と定義し、前記停止表面から前記容器の底面までの深さをＨ _{ｌｉｑｕｉｄ} と定義するとき、
   Ｈ _ｆｂ ／Ｈ _{ｌｉｑｕｉｄ} は、０．２～０．５を満たすことを特徴とする溶媒除去装置。
   
2. 前記インペラーに連結され、前記インペラーに回転力を提供する回転軸をさらに含み、
   前記回転軸に前記フォームブレーカーが連結され、前記回転軸の回転によって、前記インペラーと前記フォームブレーカーが同時に回転することを特徴とする請求項１に記載の溶媒除去装置。
3. 前記インペラーの直径をＤ_ｍａｉｎと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、
   Ｄ_ｆｂ／Ｄ_ｍａｉｎは、０．３～１を満たすことを特徴とする請求項１に記載の溶媒除去装置。
4. 前記容器の内部は、円柱状であり、前記容器の直径をＤ_ｔａｎｋと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、
   Ｄ_ｆｂ／Ｄ_ｔａｎｋは、０．３～０．６を満たすことを特徴とする請求項１に記載の溶媒除去装置。
5. 前記容器内の前記エマルジョンの表面に圧縮空気を提供する圧縮空気供給部と、前記容器内の空気を前記容器の外部に排出する空気排出部と、をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の溶媒除去装置。
6. 前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、
   Ｈ_ｆｂ／Ｄ_ｆｂの値が０．５ ２を満たすことを特徴とする請求項１に記載の溶媒除去装置。
7. 前記容器は、内壁に前記容器の中心方向に突出形成される少なくとも１つ以上のバッフル（ｂａｆｆｌｅ）を含むことを特徴とする請求項１に記載の溶媒除去装置。
8. 前記バッフルの下端から前記エマルジョンの停止表面までの高さをＨ_{ｂａｆｆｌｅ}と定義し、前記容器の底面から前記エマルジョンの停止表面までの高さをＨ_{ｌｉｑｕｉｄ}と定義するとき、
   Ｈ_{ｂａｆｆｌｅ}／Ｈ_{ｌｉｑｕｉｄ}は、０．６～０．８を満たすことを特徴とする請求項７に記載の溶媒除去装置。
9. 前記容器の内部は、円柱状であり、前記バッフルが前記容器の前記内壁から突出した高さをＷ_{ｂａｆｆｌｅ}と定義し、前記容器の直径をＤ_ｔａｎｋと定義するとき、
   Ｗ_{ｂａｆｆｌｅ}／Ｄ_ｔａｎｋは、０．０６～０．１０を満たすことを特徴とする請求項７に記載の溶媒除去装置。
10. 前記容器内の前記エマルジョン上部の空間に圧縮空気を提供する圧縮空気供給部と、
    前記空間の空気を前記容器の外部に排出させる空気排出ポンプと、をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の溶媒除去装置。
11. エマルジョンを収容する容器と、前記容器内で回転して前記エマルジョンを撹拌するインペラーと、前記インペラーの上部に前記インペラーから離隔して、前記エマルジョンの停止表面の下に位置して前記エマルジョンに浸されるように位置し、回転して前記エマルジョンの撹拌時に発生する泡（ｆｏａｍ）を減少させるフォームブレーカーと、を含む溶媒除去装置を用いた微小球体の製造方法であって、
    第１原料を準備し、生分解性ポリマー、薬物および溶媒を含む第２原料を準備する段階と、
    前記第１原料および前記第２原料を用いて、連続相の前記第１原料と分散相の前記第２原料を含む前記エマルジョンを形成する段階と、
    前記エマルジョンを溶媒除去装置に提供する段階と、
    前記溶媒除去装置のインペラーおよびフォームブレーカーを回転させて、前記エマルジョンの前記分散相の溶媒を抽出除去する溶媒抽出除去段階と、を含む微小球体の製造方法であって、
    前記溶媒抽出除去段階で、
    前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ _ｆｂ と定義し、前記停止表面から前記容器の底面までの深さをＨ _{ｌｉｑｕｉｄ} と定義するとき、
    Ｈ _ｆｂ ／Ｈ _{ｌｉｑｕｉｄ} は、０．５～０．２を満たすことを特徴とする微小球体の製造方法。
12. 前記溶媒抽出除去段階で、
    前記エマルジョンの停止表面から前記フォームブレーカーの中心までの深さをＨ_ｆｂと定義し、前記フォームブレーカーの直径をＤ_ｆｂと定義するとき、
    Ｈ_ｆｂ／Ｄ_ｆｂの値が０．５ ２であることを特徴とする請求項１１に記載の微小球体の製造方法。
13. 前記溶媒抽出除去段階で、
    前記容器は、内壁に前記容器の中心方向に突出形成される少なくとも１つ以上のバッフル（ｂａｆｆｌｅ）を含むことを特徴とする請求項１１に記載の微小球体の製造方法。