JP3391455B2 - バイオリアクター用発泡防止装置 - Google Patents
バイオリアクター用発泡防止装置Info
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- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/02—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of foam
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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Description
拌型タンクバイオリアクターの中に収容された液体培養
培地の表面において形成される泡を破壊するのに極めて
適切な発泡防止装置に関する。
胞培養のために用いられている撹拌型タンクバイオリア
クターにおいて、そのリアクターの中での酸素含有ガス
の射出による泡の発生は解決すべきものとして残されて
いるかなり重要な問題の一つである:事実、培養培地の
表面での泡の蓄積は、哺乳動物細胞の適正、且つ連続的
な増殖にとっての関連パラメーターであるガス移動速度
(大気から培養培地への酸素及び培養培地から大気への
CO2の移動)を低下させてしまう。
とって必要とされる全量の酸素を供給することができな
いとき、ある場合において、培養培地の中に空気を直接
散布することが利用されているが、しかしかかる空気の
直接散布は結果として表面大気/液体ガス移動速度を遅
めてしまう発泡にかかわっている:バイオリアクター培
養培地中で所望の酸素濃度を維持するのに必要とされる
上昇した酸素流速は細胞の生存に対して有害な作用を及
ぼす(又は及ぼしうる)ことが知られている。
マイクロ担体上で増殖する際に特に有害であり、なぜな
ら空気散布気泡はそのマイクロ担体を運んでそれらを培
養培地の表面に浮遊させてしまい、そこでそれらは泡の
ネットワーク上に捕捉されてしまう:この現象はマイク
ロ担体の量の減少及びリアクター中の細胞密度の減少を
もたらし、結果としてリアクターの総合的な生産性の減
少をもたらしてしまう。
均質な培養をもたらすことがあり、そしてバイオリアク
ターの作業終了時での洗浄を困難なものとしてしまいう
る。
その液体に発泡防止化学製品(通常は例えば、水中の30
%のシメチコーンUSPと14%のステアレート乳化剤及び
0.075%のソルビン酸より成るシリコーンエマルショ
ン)の添加を条件とするが、しかしかかる溶液はいくつ
かの問題を提起してしまい、一定の細胞系に対して一定
の毒性作用を及ぼすことがあり、そして遺伝子操作細胞
による組換タンパク質発現率を低下させてしまうことが
ある。
成を回避又は少なくとも制限するよう、ガス散布するこ
となく(又は少なくともガス散布を低めて)適正な表面
通気性を達成する課題についての別のアプローチとして
研究されている。
5,1986)は、液体中の気体/液体界面からのガス移動量
を高めるための、同一の羽根のシャフトの上に備え付け
た機械的表面エアレーターを開示している。
ターに適用した場合には極めて適切であり、そして液面
の乱流を高め、表面通気性を高め、且つガス散布の必要
性を低める:その結果、低まった泡生成が達せられる。
作における酸素移動の問題を確実には解決していないと
述べている。しかしながら、どのようなスケールであっ
ても、表面通気が培地に移動される酸素に大きく寄与し
ている場合、表層エアレーターは確実に改善効果を有す
るであろうと述べている。
つ適当な可動手段によって可動式の表面エアレーターの
備ったバイオリアクターに関する。このスクリーンは、
それが液面又は液面の真下にくるようにするフロートの
上にある。
してその回転は液面で乱流を起こし、それ故ガス移動速
度を上昇させる。
オリアクターの中に充填された液面においてその液面に
対して垂直(又は45゜〜90゜傾いた)位置において、且
つその液面の中で部分的に浸漬されて回転させたとき、
驚くべき泡破壊効果が達成されることを発見した。更
に、この発泡防止装置は気体/液体界面でのガス交換率
を高めることにより、液面通気率の有意義な上昇を可能
とする。
テンレススチール支持体により保持されている。
ガス散布手段の備え付けられているバイオリアクター用
の発泡防止装置に関する。
ートより成り、それは液体培養培地の表面において回転
する:このプレートは培養培地の表面に対して垂直(又
は45゜〜90゜傾いた)位置において羽根のシャフトに固
定されており、そしてその液体培養培地の中に部分的に
浸漬されている。
回転速度は10〜100rpm、そして好ましくは30〜50rpmに
範囲する。
み式カラー〔screwed−up collar〕)を介して羽根シャ
フトに連結された金属支持体(好ましくはステンレスス
チール支持体)により保持されており、そのスライド式
手段の位置は培養培地の表面をプレートが掃くことがで
きるように調整される。培養培地の中に浸漬されている
前記プレートの位置の距離は1〜10mm(好ましくは1〜
7.5mm)であってよい。
m)の範囲の厚みを有する疎水性材料シートから切り出
されたものであり、そしてその中に正方形又は長方形の
穴の孔抜きされたものである。丸型の穴の孔抜きは、可
能であるにしても、通常回避する。
は:ポリマー、例えばシリコーン、ポリアミド、ポリプ
ロピレン、ポリエステル、フッ素化プラストマー及びエ
ラストマー、合成ゴム(イソプレン、ブタジエン等)、
並びに上記のポリマーでコートされた金属性ネットとす
る。正方形の穴のサイズは1×1mm〜10×10mm(好まし
くは5×5mm〜8×8mm)の範囲とし、前述の長方形の穴
を作り出すには2以上の正方形の穴(必要ならば、異な
るサイズのものでもよい)を結合させてよい。
長方形の穴を囲む疎水性材料の層の厚み)は1〜5mm
(好ましくは1〜3mm)の範囲とする:フレームワーク
/穴の比は15〜80%、そして好ましくは20〜60%とす
る。
に、鋭角を有せねばならない。
形であり、そしてそのサイズはこの発泡防止装置を装着
するリアクターのタイプ及び内部サイズに整合するよう
にする:この穴付きプレートの高さは5〜50cm(好まし
くは5〜15cm)とする。
ートが液体/大気表面の全体の一部のみしか掃かないと
きでさえも泡破壊効果が及ぼされるほどに有効である。
事実、この泡破壊効果は、その穴付きプレートにより掃
かれる表面と液体/大気表面全体との比が30%までであ
ったとしても達成され、一方、その比が80%を超える
と、この泡破壊効果の向上は達成されない。
に含んでいるとき、前記穴付きプレートは2つの独立区
画に分割され、それぞれは培養培地表面に対して垂直
(又は45゜〜90゜傾いた)位置において前記スピンフィ
ルターの両側の上に固定され、そして前記液体培養培地
の中に部分的に浸漬される。
きプレートの回転速度は10〜100rpm、そして好ましくは
30〜50rpmとする。
くするが、しかしこの二区画穴付きプレートにより掃か
れる表面と液体/大気表面全体との比を前述の範囲内に
保つことにより、泡破壊効果は達成される。
参考によりわかりやすく説明する。ここで: −図1は本発明に従って具体化した発泡防止装置の第一
の態様を含んでなるバイオリアクターを模式的に示す; −図2は、スピンフィルターを含んで成り、且つ本発明
に従って具体化した発泡防止装置の第二の態様が備った
バイオリアクターを模式的に示す; −図3は図2示す前記発泡防止装置を含んで成るバイオ
リアクターの部分拡大図を示す。
バイオリアクターを模式的に示しており、これらは本発
明に従って具体化された発泡防止装置が備っており、一
方、図3は図2に示している発泡防止装置の拡大図を示
している。これらの図においては、本発明にとって有用
な前記バイオリアクターの本質的な特徴のみを示してい
る。
のバイオリアクターにおいて通常用いられているガス散
布手段はこれらの図に示していない。
おいて同一の符号を介して明示している。
に至るまで液体培養培地3で部分的に充填された培養槽
1を示す。液体培地3の中に浸漬されている羽根5はシ
ャフト7を介して駆動源6により時計方向(又は反時計
方向)で回転する。
培養培地3の表面において回転する。前記穴付きプレー
ト8の表面は前記培養培地表面4に対して垂直であり
(又はそれに対して45゜〜90゜傾いている)、そして前
記培養培地3の中に部分的に浸漬されている。
羽根シャフト7に連結された金属支持体11により保持さ
れ、そのカラー10の位置は穴付きプレート8が培養培地
3の表面4を掃くように調整することができる。
切り出され、そしてその中において正方形の穴を孔抜き
したものである;前記穴付きプレート8のフレームワー
ク13(図3に明示)は最適な泡破壊効果を及ぼすように
鋭角を有している。
形であり、そしてそのサイズはこの発泡防止装置を装着
させるリアクターのタイプ及びその内部サイズに整合さ
せる。
二バイオリアクターを模式的に示している。この第二バ
イオリアクターと第一のそれとの主たる相違点は、この
第二バイオリアクターが、ねじ込カラー10を介して前記
発泡防止装置が連結されている対応の駆動源16により可
動式のスピンフィルター15を含んで成る点にある。
体界面4に至るまで培養培地3で部分的に充填されてい
る培養槽1;液体培地3の中に浸漬され、且つシャフト7
を介して駆動源6により時計方向(反時計方向)で回転
する羽根5;及び本発明の発泡防止装置が連結されている
駆動源6により反時計方向(時計方向)で回転するスピ
ンフィルター15を示す。
15は、無視することのできないサイズを有する:従っ
て、図2に示す発泡防止装置において、図1の穴付きプ
レート8は二等分区画12に分割され、それぞれはねじ込
カラー10を介してスピンフィルター15に連結されている
金属支持体11により保持され、そのカラー10の位置は区
画12が培養培地3の表面4を掃くように調整できる。
はそれぞれシリコーンポリマーシートから切り出され、
そしてその中に正方形の穴が孔抜きされたものである。
示)は最適な泡破壊効果を及ぼすように鋭角を有してい
る。
的な形は正方形又は長方形であり、そしてサイズはこの
発泡防止装置を装着するリアクターのタイプ、形状及び
内部サイズに整合している。
介してスピンフィルター15に連結された対応の支持体11
に保持されている二つの区画12を含んで成る図2に示し
ているバイオリアクターの一部拡大図を示している。
照することにより、より理解することができうる。
リアクター(75リットルMBR、内径=310mm、高さ/直径
比=3/1)に水を充填し、そのバイオリアクターに発泡
防止化学製品(水中の30%のシメチコーンUSPと14%の
ステアレート乳化剤及び0.075%のソルビン酸より成る
シリコーンエマルション)を加え、そして酸素の物質移
動速度(KLa)を測定することにより、試験を行った。
した: バイオリアクター作業容量:50L 液体:水 底部羽根:マリーン・インペラー3ブレード、30゜の
角度 底部撹拌速度(時計方向):40rpm スピンフィルター速度(反時計方向):50rpm ドラフトチューブなし 散布器の数:6 散布孔:0.50μm 酸素流速:40ml/mn バイオリアクターヘッドスペース圧:200mB バイオリアクター温度:37℃ リアクターヘッドスペースにおけるエアー流速:2norm
al l/mn 溶解酸素測定:Polarographic PO2 Probe INGOLD KLa決定法:PO2プローブ法 この試験は、1.50ppmの前記発泡防止製品の水への添
加が、KLaを7.21exp−4 s-1から3.94exp−3 s-1へと下
げることを示した。
いるが、ただし水を製品培地(IMDM/HAM F12+1%のFB
S)に置き換えて実施例1の試験を繰り返し、1.50ppmの
前記発泡防止製品のこの培地への添加が、KLaを1.16exp
−3 s−1から1.00exp−3 s−1に下げることが示され
た。
の添加は酸素移動速度を有意に遅くし、従ってバイオリ
アクターにおける必要とされる酸素濃度の維持のために
は酸素流速の上昇を必要とすることと考えられうる。
するため、我々はスピンフィルターと、そのスピンフィ
ルターの両側に連結された二等分区画に分割されたシリ
コーン穴付きプレートの備った実施例1のバイオリアク
ター(75リットルMBR、内径=310mm、高さ/直径の比=
3/1)を使用した。穴付きプレートの各区画の特徴は以
下の通りである: シリコーンシートの厚み :2mm プレートフレームワークの厚み:1.5mm 各区画の長さ :70mm 各区画の高さ :70mm 液体の浸漬した各区画の長さ :7.5mm プレートフレームワーク :鋭角を有する 正方形の穴のサイズ :7×7mm プレートフレームワーク/正方形穴の比は約22.6%で
ある。液体/大気の界面の面積は75,480mm2であり、各
区画により掃かれる液体/大気の界面積の面積は39,586
mm2とし、従って各区画により掃かれる面積と液体/大
気面積全体の比は52.4%である。
泡破壊装置を伴って2回行った。試験結果は、泡破壊装
置抜きの水においては酸素についてのKLaは7.21exp−4
s−1であり、一方、泡破壊装置を伴うと7.95exp−4 s
−1であった。
じ作業条件で、水を製品培地(IMDM/HAM F12+1%のFB
S)に置き換えて、実施例3の試験を繰り返した。試験
結果は、製品培地においてその効果がより一層有意義で
あることを明らかとし、KLaは泡破壊装置抜きでの1.16e
xp−3 s−1から、泡破壊装置を伴っての1.52exp−3 s
−1にまで上昇した。
性、及び液体/大気界面でのこの泡破壊装置により発生
する乱流に基づくこのバイオリアクターのヘッドスペー
スのかかる面での酸素の吸収に最も関係するKLaの上昇
が20〜30%の範囲にあると考えられ、それは非常に有意
義である。上昇のKLa決定法は非常に正確、且つ再現性
のある測定の実施を可能にする。
泡防止エマルションの添加との比較の目的のため、我々
は下記の相違を伴って、実施例3において利用したのと
同じ装置及び作業パラメーターを利用することにより更
に試験した。
DM/HAM F12) リアクターヘッドスペース中でのエアー流速:1.5norm
al l/mn pH :増殖期中は7.20〜7.00 すすぎ及び生産期中は6.80 発泡防止エマルションの存在下での試験を、発泡防止
装置を省略し、且つその培養培地に7.5〜10gの公知のシ
リコーンエマルション(水中の30%のシメチコーンUSP
と14%のステアレート乳化剤及び0.075%のソルビン
酸)を加えて、37日間の標準試験中で泡の発生を防ぐよ
うにして作った。
泡の層は培養培地において2〜3cmの高さであり、そし
て泡の厚みのレベルを2〜3cmに抑えるのに発泡防止エ
マルションの断続的な添加を必要とした。
は標準試験と比較したときに非常に少なく、スピンフィ
ルターに連結された二区画シリコーン穴付きプレートが
泡を破壊するのに非常に有効であることを示した。更
に、泡の中に捕捉されてしまうマイクロ担体はなかっ
た。
培養培地界面の周囲において蓄積する傾向にあった。こ
の二区画シリコーンプレートにより掃かれた表面には泡
も、浮遊するマイクロ担体もなかった。
対する有害な効果はこの試験の際に認められなかった。
従って、この気体/液体界面においてこの二区画シリコ
ーンプレートにより発生する乱流は細胞の付着力を変化
させることなく表面通気性を高める。
Claims (26)
- 【請求項1】液体培養培地(3)を含み、且つ撹拌のた
めの羽根(5)及びガス散布手段を備ったバイオリアク
ター用の発泡防止装置であって、疎水性材料製の穴付き
プレート(8)より成り、ここで前記プレート(8)は
前記羽根(5)のシャフト(7)に前記培養培地の表面
に対して90゜傾いて固定されており、且つ前記液体培養
培地(3)の中に部分的に浸漬されていることを特徴と
する、前記発泡防止装置。 - 【請求項2】前記培養培地(3)の中に浸漬されている
前記穴付きプレート(8)の部分の長さ(14)が1〜10
mmの範囲であることを特徴とする、請求項1記載の発泡
防止装置。 - 【請求項3】前記穴付きプレート(8)が、このプレー
ト(8)が前記液体培地(3)の前記表面(4)を掃く
ように位置調整できるスライド式手段(10)を介して前
記羽根(5)の前記シャフト(7)に連結されている金
属支持体(11)により保持されているシリコーンシート
を通じて具体化されたものであることを特徴とする、請
求項1記載の発泡防止装置。 - 【請求項4】前記金属支持体(11)がステンレススチー
ル支持体であることを特徴とする、請求項3記載の発泡
防止装置。 - 【請求項5】前記スライド式手段(10)がねじ込カラー
を通じて具体化されたものであることを特徴とする、請
求項3記載の発泡防止装置。 - 【請求項6】前記穴付きプレート(8)が正方形又は長
方形であることを特徴とする、請求項1記載の発泡防止
装置。 - 【請求項7】前記穴付きプレート(8)がシリコーンポ
リマー製のプレートを孔抜きすることにより作られたも
のであり、前記プレートの厚みが1〜5mmの範囲である
ことを特徴とする、請求項1記載の発泡防止装置。 - 【請求項8】前記穴付きプレート(8)のフレームワー
ク(13)が鋭角を有することを特徴とする、請求項1記
載の発泡防止装置。 - 【請求項9】前記穴付きプレート(8)の穴が正方形又
は長方形であることを特徴とする、請求項1記載の発泡
防止装置。 - 【請求項10】前記正方形の穴のサイズが1×1mm〜10
×10mmの範囲であることを特徴とする、請求項9記載の
発泡防止装置。 - 【請求項11】前記疎水性材料が、疎水性ポリマー及び
かかるポリマーでコートされた金属性ネットより成る群
から選ばれることを特徴とする、請求項1記載の発泡防
止装置。 - 【請求項12】前記疎水性ポリマーが、シリコーン、ポ
リアミド、ポリプロピレン、ポリエステル、フッ素化プ
ラストマー又はエラストマー、合成ゴムを含むことを特
徴とする、請求項11記載の発泡防止装置。 - 【請求項13】液体培養培地(3)を含み、且つ撹拌の
ための羽根(5)、スピンフィルター(15)及びガス散
布手段の備ったバイオリアクター用の発泡防止装置であ
って、前記液体培養培地(3)の表面(4)において回
転するプレートより成り、ここで前記プレートは疎水性
材料製の穴付きプレート(8)より成り、そして前記穴
付きプレート(8)は2つの独立区画(12)に分割され
ており、各区画(12)は前記スピンフィルター(15)の
両面に前記培養培地の表面(4)に対して90゜傾いて固
定されており、そして前記液体培養培地(3)の中に部
分的に浸漬されていることを特徴とする、前記発泡防止
装置。 - 【請求項14】前記各区間(12)が、この区画(12)が
前記液体培地(3)の前記表面(4)を掃くように位置
調整できるスライド式手段(10)を介して前記スピンフ
ィルター(15)に連結されている金属支持体(11)によ
り保持されているシリコーンプレートを通じて具体化さ
れたものであることを特徴とする、請求項13記載の発泡
防止装置。 - 【請求項15】前記金属支持体(11)がステンレススチ
ール支持体であることを特徴とする、請求項14記載の発
泡防止装置。 - 【請求項16】前記スライド式手段(10)がねじ込カラ
ーを通じて具体化されたものであることを特徴とする、
請求項14記載の発泡防止装置。 - 【請求項17】前記培養培地(3)の中に浸漬されてい
る前記各区画(12)の部分の長さ(14)が1〜10mmの範
囲であることを特徴とする、請求項13記載の発泡防止装
置。 - 【請求項18】前記各区間(12)が正方形又は長方形で
あることを特徴とする、請求項13記載の発泡防止装置。 - 【請求項19】前記各区画(12)がシリコーンホリマー
製のプレートを孔抜きすることにより作られたものであ
り、前記プレートの厚みが1〜5mmの範囲であることを
特徴とする、請求項13記載の発泡防止装置。 - 【請求項20】前記各区画(12)のフレームワーク(1
3)が鋭角を有することを特徴とする、請求項13記載の
発泡防止装置。 - 【請求項21】前記各区画(12)の穴が正方形又は長方
形であることを特徴とする、請求項13記載の発泡防止装
置。 - 【請求項22】前記正方形の穴のサイズが1×1mm〜10
×10mmの範囲であることを特徴とする、請求項21記載の
発泡防止装置。 - 【請求項23】前記疎水性材料が、疎水性ポリマー及び
かかるポリマーでコートされた金属性ネットより成る群
から選ばれることを特徴とする、請求項13記載の発泡防
止装置。 - 【請求項24】前記疎水性ポリマーが、シリコーン、ポ
リアミド、ポリプロピレン、ポリエステル、フッ素化プ
ラストマー又はエラストマー、合成ゴムを含むことを特
徴とする、請求項23記載の発泡防止装置。 - 【請求項25】前記液体培養培地(3)の表面通気率を
上昇させる前記穴付きプレート(8)の回転速度が10〜
100rpmであることを特徴とする、請求項1又は13記載の
発泡防止装置。 - 【請求項26】前記液体培養培地(3)の表面通気率を
上昇させる前記穴付きプレート(8)の回転速度が30〜
50rpmであることを特徴とする、請求項1又は13記載の
発泡防止装置。
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