JP3391455B2 - バイオリアクター用発泡防止装置 - Google Patents
バイオリアクター用発泡防止装置Info
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- culture medium
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- prevention device
- perforated plate
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/02—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of foam
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D19/00—Degasification of liquids
- B01D19/02—Foam dispersion or prevention
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
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- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、撹拌用の羽根及びガス散布手段の備った撹
拌型タンクバイオリアクターの中に収容された液体培養
培地の表面において形成される泡を破壊するのに極めて
適切な発泡防止装置に関する。
拌型タンクバイオリアクターの中に収容された液体培養
培地の表面において形成される泡を破壊するのに極めて
適切な発泡防止装置に関する。
発明の背景
研究室スケール又はパイロットスケールの哺乳動物細
胞培養のために用いられている撹拌型タンクバイオリア
クターにおいて、そのリアクターの中での酸素含有ガス
の射出による泡の発生は解決すべきものとして残されて
いるかなり重要な問題の一つである：事実、培養培地の
表面での泡の蓄積は、哺乳動物細胞の適正、且つ連続的
な増殖にとっての関連パラメーターであるガス移動速度
（大気から培養培地への酸素及び培養培地から大気への
CO2の移動）を低下させてしまう。
胞培養のために用いられている撹拌型タンクバイオリア
クターにおいて、そのリアクターの中での酸素含有ガス
の射出による泡の発生は解決すべきものとして残されて
いるかなり重要な問題の一つである：事実、培養培地の
表面での泡の蓄積は、哺乳動物細胞の適正、且つ連続的
な増殖にとっての関連パラメーターであるガス移動速度
（大気から培養培地への酸素及び培養培地から大気への
CO2の移動）を低下させてしまう。
表面の大気曝露（通気）によるガス移動が細胞増殖に
とって必要とされる全量の酸素を供給することができな
いとき、ある場合において、培養培地の中に空気を直接
散布することが利用されているが、しかしかかる空気の
直接散布は結果として表面大気／液体ガス移動速度を遅
めてしまう発泡にかかわっている：バイオリアクター培
養培地中で所望の酸素濃度を維持するのに必要とされる
上昇した酸素流速は細胞の生存に対して有害な作用を及
ぼす（又は及ぼしうる）ことが知られている。
とって必要とされる全量の酸素を供給することができな
いとき、ある場合において、培養培地の中に空気を直接
散布することが利用されているが、しかしかかる空気の
直接散布は結果として表面大気／液体ガス移動速度を遅
めてしまう発泡にかかわっている：バイオリアクター培
養培地中で所望の酸素濃度を維持するのに必要とされる
上昇した酸素流速は細胞の生存に対して有害な作用を及
ぼす（又は及ぼしうる）ことが知られている。
ガス散布に基づく泡の発生は、かかる哺乳動物細胞を
マイクロ担体上で増殖する際に特に有害であり、なぜな
ら空気散布気泡はそのマイクロ担体を運んでそれらを培
養培地の表面に浮遊させてしまい、そこでそれらは泡の
ネットワーク上に捕捉されてしまう：この現象はマイク
ロ担体の量の減少及びリアクター中の細胞密度の減少を
もたらし、結果としてリアクターの総合的な生産性の減
少をもたらしてしまう。
マイクロ担体上で増殖する際に特に有害であり、なぜな
ら空気散布気泡はそのマイクロ担体を運んでそれらを培
養培地の表面に浮遊させてしまい、そこでそれらは泡の
ネットワーク上に捕捉されてしまう：この現象はマイク
ロ担体の量の減少及びリアクター中の細胞密度の減少を
もたらし、結果としてリアクターの総合的な生産性の減
少をもたらしてしまう。
非常に大きな細胞及びマイクロ担体凝集体の形成は不
均質な培養をもたらすことがあり、そしてバイオリアク
ターの作業終了時での洗浄を困難なものとしてしまいう
る。
均質な培養をもたらすことがあり、そしてバイオリアク
ターの作業終了時での洗浄を困難なものとしてしまいう
る。
泡の問題を解決するのに現状利用されている溶液は、
その液体に発泡防止化学製品（通常は例えば、水中の30
％のシメチコーンUSPと14％のステアレート乳化剤及び
0.075％のソルビン酸より成るシリコーンエマルショ
ン）の添加を条件とするが、しかしかかる溶液はいくつ
かの問題を提起してしまい、一定の細胞系に対して一定
の毒性作用を及ぼすことがあり、そして遺伝子操作細胞
による組換タンパク質発現率を低下させてしまうことが
ある。
その液体に発泡防止化学製品（通常は例えば、水中の30
％のシメチコーンUSPと14％のステアレート乳化剤及び
0.075％のソルビン酸より成るシリコーンエマルショ
ン）の添加を条件とするが、しかしかかる溶液はいくつ
かの問題を提起してしまい、一定の細胞系に対して一定
の毒性作用を及ぼすことがあり、そして遺伝子操作細胞
による組換タンパク質発現率を低下させてしまうことが
ある。
ここ数年、機械的表面エアレーターの利用が、泡の生
成を回避又は少なくとも制限するよう、ガス散布するこ
となく（又は少なくともガス散布を低めて）適正な表面
通気性を達成する課題についての別のアプローチとして
研究されている。
成を回避又は少なくとも制限するよう、ガス散布するこ
となく（又は少なくともガス散布を低めて）適正な表面
通気性を達成する課題についての別のアプローチとして
研究されている。
W.S.HUら（Biotechnol.Bioeng.Vol.XXVIII,pp122−12
5,1986）は、液体中の気体／液体界面からのガス移動量
を高めるための、同一の羽根のシャフトの上に備え付け
た機械的表面エアレーターを開示している。
5,1986）は、液体中の気体／液体界面からのガス移動量
を高めるための、同一の羽根のシャフトの上に備え付け
た機械的表面エアレーターを開示している。
前記表面エアレーターは小型の研究室用バイオリアク
ターに適用した場合には極めて適切であり、そして液面
の乱流を高め、表面通気性を高め、且つガス散布の必要
性を低める：その結果、低まった泡生成が達せられる。
ターに適用した場合には極めて適切であり、そして液面
の乱流を高め、表面通気性を高め、且つガス散布の必要
性を低める：その結果、低まった泡生成が達せられる。
前著者は、表面エアレーターの使用は大型クレール操
作における酸素移動の問題を確実には解決していないと
述べている。しかしながら、どのようなスケールであっ
ても、表面通気が培地に移動される酸素に大きく寄与し
ている場合、表層エアレーターは確実に改善効果を有す
るであろうと述べている。
作における酸素移動の問題を確実には解決していないと
述べている。しかしながら、どのようなスケールであっ
ても、表面通気が培地に移動される酸素に大きく寄与し
ている場合、表層エアレーターは確実に改善効果を有す
るであろうと述べている。
EP−Ａ−0,257,750は金属性スクリーンより成り、且
つ適当な可動手段によって可動式の表面エアレーターの
備ったバイオリアクターに関する。このスクリーンは、
それが液面又は液面の真下にくるようにするフロートの
上にある。
つ適当な可動手段によって可動式の表面エアレーターの
備ったバイオリアクターに関する。このスクリーンは、
それが液面又は液面の真下にくるようにするフロートの
上にある。
このスクリーンの表面は液面と平行となっており、そ
してその回転は液面で乱流を起こし、それ故ガス移動速
度を上昇させる。
してその回転は液面で乱流を起こし、それ故ガス移動速
度を上昇させる。
出願人は、疎水性材料より成る穴付きプレートをバイ
オリアクターの中に充填された液面においてその液面に
対して垂直（又は45゜〜90゜傾いた）位置において、且
つその液面の中で部分的に浸漬されて回転させたとき、
驚くべき泡破壊効果が達成されることを発見した。更
に、この発泡防止装置は気体／液体界面でのガス交換率
を高めることにより、液面通気率の有意義な上昇を可能
とする。
オリアクターの中に充填された液面においてその液面に
対して垂直（又は45゜〜90゜傾いた）位置において、且
つその液面の中で部分的に浸漬されて回転させたとき、
驚くべき泡破壊効果が達成されることを発見した。更
に、この発泡防止装置は気体／液体界面でのガス交換率
を高めることにより、液面通気率の有意義な上昇を可能
とする。
好適な態様において、この疎水性穴付きプレートはス
テンレススチール支持体により保持されている。
テンレススチール支持体により保持されている。
発明の開示
本発明は液体培養培地を含み、且つ撹拌用の羽根及び
ガス散布手段の備え付けられているバイオリアクター用
の発泡防止装置に関する。
ガス散布手段の備え付けられているバイオリアクター用
の発泡防止装置に関する。
この発泡防止装置は、疎水性材料より成る穴付きプレ
ートより成り、それは液体培養培地の表面において回転
する：このプレートは培養培地の表面に対して垂直（又
は45゜〜90゜傾いた）位置において羽根のシャフトに固
定されており、そしてその液体培養培地の中に部分的に
浸漬されている。
ートより成り、それは液体培養培地の表面において回転
する：このプレートは培養培地の表面に対して垂直（又
は45゜〜90゜傾いた）位置において羽根のシャフトに固
定されており、そしてその液体培養培地の中に部分的に
浸漬されている。
シャフトの回転速度に対応するその穴付きプレートの
回転速度は10〜100rpm、そして好ましくは30〜50rpmに
範囲する。
回転速度は10〜100rpm、そして好ましくは30〜50rpmに
範囲する。
この穴付きプレートはスライド式手段（例えばねじ込
み式カラー〔screwed−up collar〕）を介して羽根シャ
フトに連結された金属支持体（好ましくはステンレスス
チール支持体）により保持されており、そのスライド式
手段の位置は培養培地の表面をプレートが掃くことがで
きるように調整される。培養培地の中に浸漬されている
前記プレートの位置の距離は１〜10mm（好ましくは１〜
7.5mm）であってよい。
み式カラー〔screwed−up collar〕）を介して羽根シャ
フトに連結された金属支持体（好ましくはステンレスス
チール支持体）により保持されており、そのスライド式
手段の位置は培養培地の表面をプレートが掃くことがで
きるように調整される。培養培地の中に浸漬されている
前記プレートの位置の距離は１〜10mm（好ましくは１〜
7.5mm）であってよい。
前記穴付きプレートは１〜5mm（好ましくは1.5〜4m
m）の範囲の厚みを有する疎水性材料シートから切り出
されたものであり、そしてその中に正方形又は長方形の
穴の孔抜きされたものである。丸型の穴の孔抜きは、可
能であるにしても、通常回避する。
m）の範囲の厚みを有する疎水性材料シートから切り出
されたものであり、そしてその中に正方形又は長方形の
穴の孔抜きされたものである。丸型の穴の孔抜きは、可
能であるにしても、通常回避する。
本発明の穴付きプレートの構築用に適切な疎水性材料
は：ポリマー、例えばシリコーン、ポリアミド、ポリプ
ロピレン、ポリエステル、フッ素化プラストマー及びエ
ラストマー、合成ゴム（イソプレン、ブタジエン等）、
並びに上記のポリマーでコートされた金属性ネットとす
る。正方形の穴のサイズは１×1mm〜10×10mm（好まし
くは５×5mm〜８×8mm）の範囲とし、前述の長方形の穴
を作り出すには２以上の正方形の穴（必要ならば、異な
るサイズのものでもよい）を結合させてよい。
は：ポリマー、例えばシリコーン、ポリアミド、ポリプ
ロピレン、ポリエステル、フッ素化プラストマー及びエ
ラストマー、合成ゴム（イソプレン、ブタジエン等）、
並びに上記のポリマーでコートされた金属性ネットとす
る。正方形の穴のサイズは１×1mm〜10×10mm（好まし
くは５×5mm〜８×8mm）の範囲とし、前述の長方形の穴
を作り出すには２以上の正方形の穴（必要ならば、異な
るサイズのものでもよい）を結合させてよい。
前記プレートのフレームワークのサイズ（正方形又は
長方形の穴を囲む疎水性材料の層の厚み）は１〜5mm
（好ましくは１〜3mm）の範囲とする：フレームワーク
／穴の比は15〜80％、そして好ましくは20〜60％とす
る。
長方形の穴を囲む疎水性材料の層の厚み）は１〜5mm
（好ましくは１〜3mm）の範囲とする：フレームワーク
／穴の比は15〜80％、そして好ましくは20〜60％とす
る。
前記フレームワークは最適な泡破壊効果を及ぼすよう
に、鋭角を有せねばならない。
に、鋭角を有せねばならない。
前記穴付きプレートの総合的な形状は正方形又は長方
形であり、そしてそのサイズはこの発泡防止装置を装着
するリアクターのタイプ及び内部サイズに整合するよう
にする：この穴付きプレートの高さは５〜50cm（好まし
くは５〜15cm）とする。
形であり、そしてそのサイズはこの発泡防止装置を装着
するリアクターのタイプ及び内部サイズに整合するよう
にする：この穴付きプレートの高さは５〜50cm（好まし
くは５〜15cm）とする。
本発明に係る発泡防止装置は、たとえその穴付きプレ
ートが液体／大気表面の全体の一部のみしか掃かないと
きでさえも泡破壊効果が及ぼされるほどに有効である。
事実、この泡破壊効果は、その穴付きプレートにより掃
かれる表面と液体／大気表面全体との比が30％までであ
ったとしても達成され、一方、その比が80％を超える
と、この泡破壊効果の向上は達成されない。
ートが液体／大気表面の全体の一部のみしか掃かないと
きでさえも泡破壊効果が及ぼされるほどに有効である。
事実、この泡破壊効果は、その穴付きプレートにより掃
かれる表面と液体／大気表面全体との比が30％までであ
ったとしても達成され、一方、その比が80％を超える
と、この泡破壊効果の向上は達成されない。
好ましくは、上記の比は40％〜60％とすべきである。
もし上記のバイオリアクターがスピンフィルターを更
に含んでいるとき、前記穴付きプレートは２つの独立区
画に分割され、それぞれは培養培地表面に対して垂直
（又は45゜〜90゜傾いた）位置において前記スピンフィ
ルターの両側の上に固定され、そして前記液体培養培地
の中に部分的に浸漬される。
に含んでいるとき、前記穴付きプレートは２つの独立区
画に分割され、それぞれは培養培地表面に対して垂直
（又は45゜〜90゜傾いた）位置において前記スピンフィ
ルターの両側の上に固定され、そして前記液体培養培地
の中に部分的に浸漬される。
このスピンフィルターの回転速度に対応する前記穴付
きプレートの回転速度は10〜100rpm、そして好ましくは
30〜50rpmとする。
きプレートの回転速度は10〜100rpm、そして好ましくは
30〜50rpmとする。
スピンフィルターの存在は二区画穴付き壁の全長を短
くするが、しかしこの二区画穴付きプレートにより掃か
れる表面と液体／大気表面全体との比を前述の範囲内に
保つことにより、泡破壊効果は達成される。
くするが、しかしこの二区画穴付きプレートにより掃か
れる表面と液体／大気表面全体との比を前述の範囲内に
保つことにより、泡破壊効果は達成される。
図面の簡単な説明
本発明を添付図面において説明している特定の態様を
参考によりわかりやすく説明する。ここで： −図１は本発明に従って具体化した発泡防止装置の第一
の態様を含んでなるバイオリアクターを模式的に示す； −図２は、スピンフィルターを含んで成り、且つ本発明
に従って具体化した発泡防止装置の第二の態様が備った
バイオリアクターを模式的に示す； −図３は図２示す前記発泡防止装置を含んで成るバイオ
リアクターの部分拡大図を示す。
参考によりわかりやすく説明する。ここで： −図１は本発明に従って具体化した発泡防止装置の第一
の態様を含んでなるバイオリアクターを模式的に示す； −図２は、スピンフィルターを含んで成り、且つ本発明
に従って具体化した発泡防止装置の第二の態様が備った
バイオリアクターを模式的に示す； −図３は図２示す前記発泡防止装置を含んで成るバイオ
リアクターの部分拡大図を示す。
図１及び２は当業界に公知の２タイプの撹拌型タンク
バイオリアクターを模式的に示しており、これらは本発
明に従って具体化された発泡防止装置が備っており、一
方、図３は図２に示している発泡防止装置の拡大図を示
している。これらの図においては、本発明にとって有用
な前記バイオリアクターの本質的な特徴のみを示してい
る。
バイオリアクターを模式的に示しており、これらは本発
明に従って具体化された発泡防止装置が備っており、一
方、図３は図２に示している発泡防止装置の拡大図を示
している。これらの図においては、本発明にとって有用
な前記バイオリアクターの本質的な特徴のみを示してい
る。
図面に明瞭な写実形式を付与するため、前記のタイプ
のバイオリアクターにおいて通常用いられているガス散
布手段はこれらの図に示していない。
のバイオリアクターにおいて通常用いられているガス散
布手段はこれらの図に示していない。
更に、可能な限り、対応し合う特徴は、全ての図面に
おいて同一の符号を介して明示している。
おいて同一の符号を介して明示している。
発明の詳細な説明
図１は、蓋２により閉じられ、且つ大気／液体界面４
に至るまで液体培養培地３で部分的に充填された培養槽
１を示す。液体培地３の中に浸漬されている羽根５はシ
ャフト７を介して駆動源６により時計方向（又は反時計
方向）で回転する。
に至るまで液体培養培地３で部分的に充填された培養槽
１を示す。液体培地３の中に浸漬されている羽根５はシ
ャフト７を介して駆動源６により時計方向（又は反時計
方向）で回転する。
シリコーンポリマーより成る穴付きプレート８は前記
培養培地３の表面において回転する。前記穴付きプレー
ト８の表面は前記培養培地表面４に対して垂直であり
（又はそれに対して45゜〜90゜傾いている）、そして前
記培養培地３の中に部分的に浸漬されている。
培養培地３の表面において回転する。前記穴付きプレー
ト８の表面は前記培養培地表面４に対して垂直であり
（又はそれに対して45゜〜90゜傾いている）、そして前
記培養培地３の中に部分的に浸漬されている。
前記穴付きプレート８は、ねじ込式カラー10を介して
羽根シャフト７に連結された金属支持体11により保持さ
れ、そのカラー10の位置は穴付きプレート８が培養培地
３の表面４を掃くように調整することができる。
羽根シャフト７に連結された金属支持体11により保持さ
れ、そのカラー10の位置は穴付きプレート８が培養培地
３の表面４を掃くように調整することができる。
前記穴付きプレート８はシリコーンポリマーシートが
切り出され、そしてその中において正方形の穴を孔抜き
したものである；前記穴付きプレート８のフレームワー
ク13（図３に明示）は最適な泡破壊効果を及ぼすように
鋭角を有している。
切り出され、そしてその中において正方形の穴を孔抜き
したものである；前記穴付きプレート８のフレームワー
ク13（図３に明示）は最適な泡破壊効果を及ぼすように
鋭角を有している。
前記穴付きプレート８の総合的な形は正方形又は長方
形であり、そしてそのサイズはこの発泡防止装置を装着
させるリアクターのタイプ及びその内部サイズに整合さ
せる。
形であり、そしてそのサイズはこの発泡防止装置を装着
させるリアクターのタイプ及びその内部サイズに整合さ
せる。
図２は発泡防止装置の第二の態様の備え付けられた第
二バイオリアクターを模式的に示している。この第二バ
イオリアクターと第一のそれとの主たる相違点は、この
第二バイオリアクターが、ねじ込カラー10を介して前記
発泡防止装置が連結されている対応の駆動源16により可
動式のスピンフィルター15を含んで成る点にある。
二バイオリアクターを模式的に示している。この第二バ
イオリアクターと第一のそれとの主たる相違点は、この
第二バイオリアクターが、ねじ込カラー10を介して前記
発泡防止装置が連結されている対応の駆動源16により可
動式のスピンフィルター15を含んで成る点にある。
従って、図２は、蓋２により閉じられ、且つ大気／液
体界面４に至るまで培養培地３で部分的に充填されてい
る培養槽1;液体培地３の中に浸漬され、且つシャフト７
を介して駆動源６により時計方向（反時計方向）で回転
する羽根5;及び本発明の発泡防止装置が連結されている
駆動源６により反時計方向（時計方向）で回転するスピ
ンフィルター15を示す。
体界面４に至るまで培養培地３で部分的に充填されてい
る培養槽1;液体培地３の中に浸漬され、且つシャフト７
を介して駆動源６により時計方向（反時計方向）で回転
する羽根5;及び本発明の発泡防止装置が連結されている
駆動源６により反時計方向（時計方向）で回転するスピ
ンフィルター15を示す。
対称軸が槽１のそれと一致しているスピンフィルター
15は、無視することのできないサイズを有する：従っ
て、図２に示す発泡防止装置において、図１の穴付きプ
レート８は二等分区画12に分割され、それぞれはねじ込
カラー10を介してスピンフィルター15に連結されている
金属支持体11により保持され、そのカラー10の位置は区
画12が培養培地３の表面４を掃くように調整できる。
15は、無視することのできないサイズを有する：従っ
て、図２に示す発泡防止装置において、図１の穴付きプ
レート８は二等分区画12に分割され、それぞれはねじ込
カラー10を介してスピンフィルター15に連結されている
金属支持体11により保持され、そのカラー10の位置は区
画12が培養培地３の表面４を掃くように調整できる。
図１を参考にして上記から明らかな通り、前記区画12
はそれぞれシリコーンポリマーシートから切り出され、
そしてその中に正方形の穴が孔抜きされたものである。
はそれぞれシリコーンポリマーシートから切り出され、
そしてその中に正方形の穴が孔抜きされたものである。
前記区画12のそれぞれのフレームワーク13（図３に明
示）は最適な泡破壊効果を及ぼすように鋭角を有してい
る。
示）は最適な泡破壊効果を及ぼすように鋭角を有してい
る。
この穴付きプレート８の前記区画12のそれぞれの総合
的な形は正方形又は長方形であり、そしてサイズはこの
発泡防止装置を装着するリアクターのタイプ、形状及び
内部サイズに整合している。
的な形は正方形又は長方形であり、そしてサイズはこの
発泡防止装置を装着するリアクターのタイプ、形状及び
内部サイズに整合している。
図３は、前記発泡防止装置と、特にねじ込カラー10を
介してスピンフィルター15に連結された対応の支持体11
に保持されている二つの区画12を含んで成る図２に示し
ているバイオリアクターの一部拡大図を示している。
介してスピンフィルター15に連結された対応の支持体11
に保持されている二つの区画12を含んで成る図２に示し
ているバイオリアクターの一部拡大図を示している。
本発明の発泡防止装置は以下の限定でない実施例を参
照することにより、より理解することができうる。
照することにより、より理解することができうる。
実施例１
図２及び３に示しているような公知のタイプのバイオ
リアクター（75リットルMBR、内径＝310mm、高さ／直径
比＝3/1）に水を充填し、そのバイオリアクターに発泡
防止化学製品（水中の30％のシメチコーンUSPと14％の
ステアレート乳化剤及び0.075％のソルビン酸より成る
シリコーンエマルション）を加え、そして酸素の物質移
動速度（KLa）を測定することにより、試験を行った。
リアクター（75リットルMBR、内径＝310mm、高さ／直径
比＝3/1）に水を充填し、そのバイオリアクターに発泡
防止化学製品（水中の30％のシメチコーンUSPと14％の
ステアレート乳化剤及び0.075％のソルビン酸より成る
シリコーンエマルション）を加え、そして酸素の物質移
動速度（KLa）を測定することにより、試験を行った。
バイオリアクターの作動パラメーターは以下の通りと
した： バイオリアクター作業容量:50L 液体：水 底部羽根：マリーン・インペラー３ブレード、30゜の
角度 底部撹拌速度（時計方向）:40rpm スピンフィルター速度（反時計方向）:50rpm ドラフトチューブなし 散布器の数:6 散布孔:0.50μｍ 酸素流速:40ml/mn バイオリアクターヘッドスペース圧:200mB バイオリアクター温度:37℃ リアクターヘッドスペースにおけるエアー流速:2norm
al l/mn 溶解酸素測定:Polarographic PO2 Probe INGOLD KLa決定法:PO2プローブ法 この試験は、1.50ppmの前記発泡防止製品の水への添
加が、KLaを7.21exp−4 s-1から3.94exp−3 s-1へと下
げることを示した。
した： バイオリアクター作業容量:50L 液体：水 底部羽根：マリーン・インペラー３ブレード、30゜の
角度 底部撹拌速度（時計方向）:40rpm スピンフィルター速度（反時計方向）:50rpm ドラフトチューブなし 散布器の数:6 散布孔:0.50μｍ 酸素流速:40ml/mn バイオリアクターヘッドスペース圧:200mB バイオリアクター温度:37℃ リアクターヘッドスペースにおけるエアー流速:2norm
al l/mn 溶解酸素測定:Polarographic PO2 Probe INGOLD KLa決定法:PO2プローブ法 この試験は、1.50ppmの前記発泡防止製品の水への添
加が、KLaを7.21exp−4 s-1から3.94exp−3 s-1へと下
げることを示した。
実施例２
実施例１と同一のリアクター及び同一の作業条件を用
いるが、ただし水を製品培地（IMDM/HAM F12＋１％のFB
S）に置き換えて実施例１の試験を繰り返し、1.50ppmの
前記発泡防止製品のこの培地への添加が、KLaを1.16exp
−3 s−１から1.00exp−3 s−１に下げることが示され
た。
いるが、ただし水を製品培地（IMDM/HAM F12＋１％のFB
S）に置き換えて実施例１の試験を繰り返し、1.50ppmの
前記発泡防止製品のこの培地への添加が、KLaを1.16exp
−3 s−１から1.00exp−3 s−１に下げることが示され
た。
実施例１及び２の試験結果から、上記の発泡防止製品
の添加は酸素移動速度を有意に遅くし、従ってバイオリ
アクターにおける必要とされる酸素濃度の維持のために
は酸素流速の上昇を必要とすることと考えられうる。
の添加は酸素移動速度を有意に遅くし、従ってバイオリ
アクターにおける必要とされる酸素濃度の維持のために
は酸素流速の上昇を必要とすることと考えられうる。
実施例３
本発明の発泡防止装置の効率性についての試験を実施
するため、我々はスピンフィルターと、そのスピンフィ
ルターの両側に連結された二等分区画に分割されたシリ
コーン穴付きプレートの備った実施例１のバイオリアク
ター（75リットルMBR、内径＝310mm、高さ／直径の比＝
3/1）を使用した。穴付きプレートの各区画の特徴は以
下の通りである： シリコーンシートの厚み :2mm プレートフレームワークの厚み:1.5mm 各区画の長さ :70mm 各区画の高さ :70mm 液体の浸漬した各区画の長さ :7.5mm プレートフレームワーク ：鋭角を有する 正方形の穴のサイズ :7×7mm プレートフレームワーク／正方形穴の比は約22.6％で
ある。液体／大気の界面の面積は75,480mm2であり、各
区画により掃かれる液体／大気の界面積の面積は39,586
mm2とし、従って各区画により掃かれる面積と液体／大
気面積全体の比は52.4％である。
するため、我々はスピンフィルターと、そのスピンフィ
ルターの両側に連結された二等分区画に分割されたシリ
コーン穴付きプレートの備った実施例１のバイオリアク
ター（75リットルMBR、内径＝310mm、高さ／直径の比＝
3/1）を使用した。穴付きプレートの各区画の特徴は以
下の通りである： シリコーンシートの厚み :2mm プレートフレームワークの厚み:1.5mm 各区画の長さ :70mm 各区画の高さ :70mm 液体の浸漬した各区画の長さ :7.5mm プレートフレームワーク ：鋭角を有する 正方形の穴のサイズ :7×7mm プレートフレームワーク／正方形穴の比は約22.6％で
ある。液体／大気の界面の面積は75,480mm2であり、各
区画により掃かれる液体／大気の界面積の面積は39,586
mm2とし、従って各区画により掃かれる面積と液体／大
気面積全体の比は52.4％である。
我々はこの試験を、最初は泡破壊装置抜きで、次いで
泡破壊装置を伴って２回行った。試験結果は、泡破壊装
置抜きの水においては酸素についてのKLaは7.21exp−4
s−１であり、一方、泡破壊装置を伴うと7.95exp−4 s
−１であった。
泡破壊装置を伴って２回行った。試験結果は、泡破壊装
置抜きの水においては酸素についてのKLaは7.21exp−4
s−１であり、一方、泡破壊装置を伴うと7.95exp−4 s
−１であった。
実施例４
我々はこの試験を、実施例３と同じリアクター及び同
じ作業条件で、水を製品培地（IMDM/HAM F12＋１％のFB
S）に置き換えて、実施例３の試験を繰り返した。試験
結果は、製品培地においてその効果がより一層有意義で
あることを明らかとし、KLaは泡破壊装置抜きでの1.16e
xp−3 s−１から、泡破壊装置を伴っての1.52exp−3 s
−１にまで上昇した。
じ作業条件で、水を製品培地（IMDM/HAM F12＋１％のFB
S）に置き換えて、実施例３の試験を繰り返した。試験
結果は、製品培地においてその効果がより一層有意義で
あることを明らかとし、KLaは泡破壊装置抜きでの1.16e
xp−3 s−１から、泡破壊装置を伴っての1.52exp−3 s
−１にまで上昇した。
実施例３及び４の試験結果から、向上した表面通気
性、及び液体／大気界面でのこの泡破壊装置により発生
する乱流に基づくこのバイオリアクターのヘッドスペー
スのかかる面での酸素の吸収に最も関係するKLaの上昇
が20〜30％の範囲にあると考えられ、それは非常に有意
義である。上昇のKLa決定法は非常に正確、且つ再現性
のある測定の実施を可能にする。
性、及び液体／大気界面でのこの泡破壊装置により発生
する乱流に基づくこのバイオリアクターのヘッドスペー
スのかかる面での酸素の吸収に最も関係するKLaの上昇
が20〜30％の範囲にあると考えられ、それは非常に有意
義である。上昇のKLa決定法は非常に正確、且つ再現性
のある測定の実施を可能にする。
実施例５
本発明の発泡防止装置の効率性と液体培養培地への発
泡防止エマルションの添加との比較の目的のため、我々
は下記の相違を伴って、実施例３において利用したのと
同じ装置及び作業パラメーターを利用することにより更
に試験した。
泡防止エマルションの添加との比較の目的のため、我々
は下記の相違を伴って、実施例３において利用したのと
同じ装置及び作業パラメーターを利用することにより更
に試験した。
細胞系 :CHO A2 r−hFSH生産細胞系
細胞培養培地：増殖、すすぎ及び生産培地
（それぞれ５％、0.5％及び１％のFBSの添加されたIM
DM/HAM F12） リアクターヘッドスペース中でのエアー流速:1.5norm
al l/mn pH ：増殖期中は7.20〜7.00 すすぎ及び生産期中は6.80 発泡防止エマルションの存在下での試験を、発泡防止
装置を省略し、且つその培養培地に7.5〜10gの公知のシ
リコーンエマルション（水中の30％のシメチコーンUSP
と14％のステアレート乳化剤及び0.075％のソルビン
酸）を加えて、37日間の標準試験中で泡の発生を防ぐよ
うにして作った。
DM/HAM F12） リアクターヘッドスペース中でのエアー流速:1.5norm
al l/mn pH ：増殖期中は7.20〜7.00 すすぎ及び生産期中は6.80 発泡防止エマルションの存在下での試験を、発泡防止
装置を省略し、且つその培養培地に7.5〜10gの公知のシ
リコーンエマルション（水中の30％のシメチコーンUSP
と14％のステアレート乳化剤及び0.075％のソルビン
酸）を加えて、37日間の標準試験中で泡の発生を防ぐよ
うにして作った。
泡破壊装置を利用することなく行う標準の試験の際、
泡の層は培養培地において２〜3cmの高さであり、そし
て泡の厚みのレベルを２〜3cmに抑えるのに発泡防止エ
マルションの断続的な添加を必要とした。
泡の層は培養培地において２〜3cmの高さであり、そし
て泡の厚みのレベルを２〜3cmに抑えるのに発泡防止エ
マルションの断続的な添加を必要とした。
泡破壊装置で行う試験の際、ガス散布による泡の発生
は標準試験と比較したときに非常に少なく、スピンフィ
ルターに連結された二区画シリコーン穴付きプレートが
泡を破壊するのに非常に有効であることを示した。更
に、泡の中に捕捉されてしまうマイクロ担体はなかっ
た。
は標準試験と比較したときに非常に少なく、スピンフィ
ルターに連結された二区画シリコーン穴付きプレートが
泡を破壊するのに非常に有効であることを示した。更
に、泡の中に捕捉されてしまうマイクロ担体はなかっ
た。
わずかに約1cmの薄い泡の層がバイオリアクター中の
培養培地界面の周囲において蓄積する傾向にあった。こ
の二区画シリコーンプレートにより掃かれた表面には泡
も、浮遊するマイクロ担体もなかった。
培養培地界面の周囲において蓄積する傾向にあった。こ
の二区画シリコーンプレートにより掃かれた表面には泡
も、浮遊するマイクロ担体もなかった。
まとめると、本出願人の発泡防止装置に基づく細胞に
対する有害な効果はこの試験の際に認められなかった。
従って、この気体／液体界面においてこの二区画シリコ
ーンプレートにより発生する乱流は細胞の付着力を変化
させることなく表面通気性を高める。
対する有害な効果はこの試験の際に認められなかった。
従って、この気体／液体界面においてこの二区画シリコ
ーンプレートにより発生する乱流は細胞の付着力を変化
させることなく表面通気性を高める。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭50−93863（ＪＰ，Ａ)
実開 昭59−39698（ＪＰ，Ｕ)
実開 平４−74501（ＪＰ，Ｕ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C12M 1/21
B01D 19/02
Claims (26)
- 【請求項１】液体培養培地（３）を含み、且つ撹拌のた
めの羽根（５）及びガス散布手段を備ったバイオリアク
ター用の発泡防止装置であって、疎水性材料製の穴付き
プレート（８）より成り、ここで前記プレート（８）は
前記羽根（５）のシャフト（７）に前記培養培地の表面
に対して90゜傾いて固定されており、且つ前記液体培養
培地（３）の中に部分的に浸漬されていることを特徴と
する、前記発泡防止装置。 - 【請求項２】前記培養培地（３）の中に浸漬されている
前記穴付きプレート（８）の部分の長さ（14）が１〜10
mmの範囲であることを特徴とする、請求項１記載の発泡
防止装置。 - 【請求項３】前記穴付きプレート（８）が、このプレー
ト（８）が前記液体培地（３）の前記表面（４）を掃く
ように位置調整できるスライド式手段（10）を介して前
記羽根（５）の前記シャフト（７）に連結されている金
属支持体（11）により保持されているシリコーンシート
を通じて具体化されたものであることを特徴とする、請
求項１記載の発泡防止装置。 - 【請求項４】前記金属支持体（11）がステンレススチー
ル支持体であることを特徴とする、請求項３記載の発泡
防止装置。 - 【請求項５】前記スライド式手段（10）がねじ込カラー
を通じて具体化されたものであることを特徴とする、請
求項３記載の発泡防止装置。 - 【請求項６】前記穴付きプレート（８）が正方形又は長
方形であることを特徴とする、請求項１記載の発泡防止
装置。 - 【請求項７】前記穴付きプレート（８）がシリコーンポ
リマー製のプレートを孔抜きすることにより作られたも
のであり、前記プレートの厚みが１〜5mmの範囲である
ことを特徴とする、請求項１記載の発泡防止装置。 - 【請求項８】前記穴付きプレート（８）のフレームワー
ク（13）が鋭角を有することを特徴とする、請求項１記
載の発泡防止装置。 - 【請求項９】前記穴付きプレート（８）の穴が正方形又
は長方形であることを特徴とする、請求項１記載の発泡
防止装置。 - 【請求項１０】前記正方形の穴のサイズが１×1mm〜10
×10mmの範囲であることを特徴とする、請求項９記載の
発泡防止装置。 - 【請求項１１】前記疎水性材料が、疎水性ポリマー及び
かかるポリマーでコートされた金属性ネットより成る群
から選ばれることを特徴とする、請求項１記載の発泡防
止装置。 - 【請求項１２】前記疎水性ポリマーが、シリコーン、ポ
リアミド、ポリプロピレン、ポリエステル、フッ素化プ
ラストマー又はエラストマー、合成ゴムを含むことを特
徴とする、請求項11記載の発泡防止装置。 - 【請求項１３】液体培養培地（３）を含み、且つ撹拌の
ための羽根（５）、スピンフィルター（15）及びガス散
布手段の備ったバイオリアクター用の発泡防止装置であ
って、前記液体培養培地（３）の表面（４）において回
転するプレートより成り、ここで前記プレートは疎水性
材料製の穴付きプレート（８）より成り、そして前記穴
付きプレート（８）は２つの独立区画（12）に分割され
ており、各区画（12）は前記スピンフィルター（15）の
両面に前記培養培地の表面（４）に対して90゜傾いて固
定されており、そして前記液体培養培地（３）の中に部
分的に浸漬されていることを特徴とする、前記発泡防止
装置。 - 【請求項１４】前記各区間（12）が、この区画（12）が
前記液体培地（３）の前記表面（４）を掃くように位置
調整できるスライド式手段（10）を介して前記スピンフ
ィルター（15）に連結されている金属支持体（11）によ
り保持されているシリコーンプレートを通じて具体化さ
れたものであることを特徴とする、請求項13記載の発泡
防止装置。 - 【請求項１５】前記金属支持体（11）がステンレススチ
ール支持体であることを特徴とする、請求項14記載の発
泡防止装置。 - 【請求項１６】前記スライド式手段（10）がねじ込カラ
ーを通じて具体化されたものであることを特徴とする、
請求項14記載の発泡防止装置。 - 【請求項１７】前記培養培地（３）の中に浸漬されてい
る前記各区画（12）の部分の長さ（14）が１〜10mmの範
囲であることを特徴とする、請求項13記載の発泡防止装
置。 - 【請求項１８】前記各区間（12）が正方形又は長方形で
あることを特徴とする、請求項13記載の発泡防止装置。 - 【請求項１９】前記各区画（12）がシリコーンホリマー
製のプレートを孔抜きすることにより作られたものであ
り、前記プレートの厚みが１〜5mmの範囲であることを
特徴とする、請求項13記載の発泡防止装置。 - 【請求項２０】前記各区画（12）のフレームワーク（1
3）が鋭角を有することを特徴とする、請求項13記載の
発泡防止装置。 - 【請求項２１】前記各区画（12）の穴が正方形又は長方
形であることを特徴とする、請求項13記載の発泡防止装
置。 - 【請求項２２】前記正方形の穴のサイズが１×1mm〜10
×10mmの範囲であることを特徴とする、請求項21記載の
発泡防止装置。 - 【請求項２３】前記疎水性材料が、疎水性ポリマー及び
かかるポリマーでコートされた金属性ネットより成る群
から選ばれることを特徴とする、請求項13記載の発泡防
止装置。 - 【請求項２４】前記疎水性ポリマーが、シリコーン、ポ
リアミド、ポリプロピレン、ポリエステル、フッ素化プ
ラストマー又はエラストマー、合成ゴムを含むことを特
徴とする、請求項23記載の発泡防止装置。 - 【請求項２５】前記液体培養培地（３）の表面通気率を
上昇させる前記穴付きプレート（８）の回転速度が10〜
100rpmであることを特徴とする、請求項１又は13記載の
発泡防止装置。 - 【請求項２６】前記液体培養培地（３）の表面通気率を
上昇させる前記穴付きプレート（８）の回転速度が30〜
50rpmであることを特徴とする、請求項１又は13記載の
発泡防止装置。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1993/001488 WO1994029432A1 (en) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | Anti-foam device for a bioreactor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09503643A JPH09503643A (ja) | 1997-04-15 |
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50121795A Expired - Fee Related JP3391455B2 (ja) | 1993-06-11 | 1993-06-11 | バイオリアクター用発泡防止装置 |
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| EP (1) | EP0701603B1 (ja) |
| JP (1) | JP3391455B2 (ja) |
| KR (1) | KR100301314B1 (ja) |
| AT (1) | ATE149566T1 (ja) |
| AU (1) | AU686695B2 (ja) |
| CA (1) | CA2161765C (ja) |
| DE (1) | DE69308609T2 (ja) |
| DK (1) | DK0701603T3 (ja) |
| ES (1) | ES2101321T3 (ja) |
| GR (1) | GR3022744T3 (ja) |
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| CN110042046B (zh) * | 2019-05-07 | 2022-10-04 | 南京工业大学 | 连续固定化的内置搅拌微膜曝气内循环气升式生物反应器 |
| KR102403990B1 (ko) * | 2021-12-22 | 2022-05-31 | (주)인벤티지랩 | 용매 제거 장치 및 이를 이용한 미소구체 제조 방법 |
| WO2024019981A1 (en) * | 2022-07-18 | 2024-01-25 | Life Technologies Corporation | Foam breaker device and methods of use |
| CN115181659B (zh) * | 2022-09-14 | 2022-11-22 | 山东鹤来生物科技有限公司 | 一种益生菌发酵罐 |
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