CN116328668B - 溶剂去除装置及使用溶剂去除装置制造微球的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种溶剂去除装置及使用溶剂去除装置制造微球的方法。所述溶剂去除装置包括含有乳状液的容器，该乳状液包含连续相的第一原料和分散相的第二原料；在容器中旋转以搅拌所述乳状液的叶轮；和消泡器，所述消泡器与所述叶轮隔开且在所述叶轮的上部，所述消泡器位于所述乳状液的表面之下以在所述乳状液稳定时浸没在乳状液中，并且旋转以减少在乳状液的搅拌过程中所产生的泡沫。
Description
本申请要求2021年12月22日提交的韩国专利申请号10-2021-0184474的优先权，以及根据35U.S.C.§119由此产生的所有利益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明构思的示例性实施方式涉及一种溶剂去除装置和使用其制造微球的方法。更具体地，本发明构思的示例性实施方式涉及一种用于提取和去除在微球生产中所使用的乳状液溶剂的溶剂去除装置、和使用该溶剂去除装置制造微球的方法。
背景技术
目前正在积极研究、开发和利用的药物递送系统之一是所谓的聚合物药物递送系统(“PDDS”)，它利用可生物降解、生物相容和无毒的聚合物如聚乳酸(PLA)/聚乙醇酸(PGA)聚合物在长时间段内给予一定量的治疗剂，循环剂量允许可控地释放亲水性和疏水性治疗剂。
这些可生物降解的聚合物可以通过各种已知技术制备成微球的形式。在这些可生物降解的聚合物微球的制备中，最常用的方法是使用已知方法将可生物降解的聚合物或要用可生物降解的聚合物包埋的材料(药物或其他活性剂)溶解在溶剂中，并且在含有表面活性剂的水溶液中分散或乳化。然后从微球去除溶剂并干燥，获得微球产品。由于根据已知技术在微球制造过程中，主要使用有毒溶剂如二氯甲烷或氯仿以溶解可生物降解的聚合物和活性剂，因此必须花费足够的时间和精力在去除溶剂上，以使这些溶剂不会残留在微球产品中，该微球产品是最终产品。因此，获得微球产品所需的时间增加并成为大规模生产的障碍。因此，已经努力以低成本大量生产高质量的微球。
特别是，已开发用于去除溶剂的各种溶剂去除装置相关的技术，但一般而言，使用叶轮和搅拌器(其连结至使用电动机旋转的旋转轴)，通过搅拌乳状液来提取并去除溶剂，但没有提出更有效的方法。
发明内容
本发明构思的一个或多个示例性实施方式提供一种溶剂去除装置。
本发明构思的一个或多个示例性实施方式还提供了制造微球的方法。
根据本发明构思的示例性实施方式，一种溶剂去除装置，包括含有乳状液的容器，所述乳液包含连续相的第一原料和分散相的第二原料；在容器中旋转以搅拌乳状液的叶轮；和消泡器，所述消泡器与所述叶轮隔开且在所述叶轮的上部，所述消泡器位于所述乳状液的表面之下以在所述乳状液稳定时浸没在乳状液中，并且旋转以减少在所述乳状液的搅拌过程中所产生的泡沫。
在示例性实施方式中，所述溶剂去除装置可以包括旋转轴，所述旋转轴与叶轮连接以向叶轮提供旋转力。所述消泡器可以与旋转轴连接，所述叶轮和所述消泡器随着旋转轴的旋转同时旋转。
在示例性实施方式中，当从所述乳状液的表面到所述消泡器的中心的深度被定义为Hfb，并且从所述表面到所述容器的底面的深度被定义为Hliquid时，Hfb/Hliquid可以满足0.2至0.5。
在示例性实施方式中，当所述叶轮的直径被定义为Dmain并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Dfb/Dmain可以满足0.3至1。
在示例性实施方式中，当所述容器的内部为圆柱形，所述容器的直径被定义为Dtank，所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Dfb/Dtank可以满足0.3至0.6。
在示例性实施方式中，所述溶剂去除装置可以包括压缩空气供应单元，用于将压缩空气供应到所述容器中的乳状液的表面；和空气排放单元，用于将所述容器中的空气排放到所述容器的外部。
在示例性实施方式中，当从所述乳状液的表面到所述消泡器的中心的深度被定义为Hfb，并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Hfb/Dfb的值可以为0.5至2。
在示例性实施方式中，所述容器可以包括至少一个挡板，所述挡板形成在所述容器的内壁上，向容器的中心突出。
在示例性实施方式中，当从所述挡板的底部到所述乳状液的表面的高度被定义为Hbaffle，并且从所述容器的底部到所述乳状液的表面的高度被定义为Hliquid时，Hbaffle/Hliquid可以满足0.6至0.8。
在示例性实施方式中，当所述容器的内部为圆柱形，所述挡板从所述容器的内壁突出的高度被定义为Wbaffle，并且所述容器的直径被定义为Dtank时，Wbaffle/Dtank可以满足0.06至0.10。
在示例性实施方式中，所述溶剂去除装置可以包括：压缩空气供应单元，用于向所述容器中的乳状液上方的空间提供压缩空气；和排气泵，用于将所述空间中的空气排放到容器外部。
根据本发明构思的示例性实施方式，一种制造微球的方法，包括：制备第一原料和制备包括可生物降解的聚合物、药物和溶剂的第二原料；使用第一原料和第二原料形成包含连续相中的第一原料和分散相中的第二原料的乳状液；向溶剂去除装置提供所述乳状液；以及溶剂提取去除步骤，通过旋转溶剂去除装置的叶轮和消泡器，提取和去除乳状液的分散相的溶剂。所述溶剂去除装置包括容纳乳状液的容器；在容器中旋转以搅拌乳状液的叶轮；和消泡器，所述消泡器与所述叶轮隔开且在所述叶轮的上部，所述消泡器位于所述乳状液的表面之下以在所述乳状液稳定时浸没在所述乳状液中，并且旋转以减少在乳状液的搅拌过程中所产生的泡沫。
在示例性实施方式中，在溶剂提取去除步骤中，当从所述乳状液的表面到所述消泡器中心的深度被定义为Hfb，并且从所述表面到所述容器的底面的深度被定义为Hliquid时，Hfb/Hliquid可以满足0.5至0.2。
在示例性实施方式中，在溶剂提取去除步骤中，当从所述乳状液的表面到所述消泡器的中心的深度被定义为Hfb，并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Hfb/Dfb的值可以为0.5至2。
在示例性实施方式中，在溶剂提取去除步骤中，所述容器可以包括至少一个挡板，所述挡板形成在所述容器的内壁上，向容器的中心突出。
应当理解的是，前文的一般描述和下文的详细描述都是示例性和解释性的，旨在对本发明所要求保护的技术方案提供进一步解释。
附图说明
本发明构思的上述和其他特征将变得更加明显，通过详细描述本发明构思的示例性实施方式并参考附图，其中：
图1表示包含根据本发明实施方式的溶剂去除装置的微球制造系统的示意图；
图2表示根据本发明实施方式的溶剂去除装置的分解透视图；
图3表示根据本发明实施方式的溶剂去除装置的剖视图；
图4表示根据消泡器的位置比较搅拌作用的实验例示意图；
图5表示根据是否在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中应用压缩空气的残留溶剂、包埋率、颗粒大小和形状的显微照片；
图6表示根据是否在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中应用电动泵的残留溶剂、包埋率、颗粒大小和形状的显微照片；
图7表示根据消泡器在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中的位置的残留溶剂、包埋率、颗粒大小和形状的显微照片；
图8表示根据是否在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中应用挡板来比较流动性的图；
图9表示本发明实施方式的溶剂去除装置的实验例的重复测试结果；和
图10表示本发明实施方式的制造微球方法的流程图。
具体实施方式
在下文中，将参考附图详细解释本发明构思。
由于本发明可以有多种变化和多种形式，因此具体的示例性实施方式表示在附图中并且在文本中进行了详细描述。然而，其并不旨在限制本发明于具体的公开形式，并且应当理解，本发明包含在本发明的精神和技术范围内的所有修改、等价物或替换。
图1表示包括根据本发明实施方式的溶剂去除装置的微球制造系统的示意图。
参见图1，微球制造系统包括原料储存单元、乳状液形成单元30、溶剂提取去除单元40、清洗单元50和干燥单元60。原料储存单元可以包括第一原料储存单元10和第二原料储存单元20。
第一原料储存单元10可以储存第一原料。第一原料可以包含纯水和表面活性剂。例如，第一原料可以是水溶液，其中聚乙烯醇(“PVA”)作为表面活性剂溶解在纯水中。
表面活性剂的种类没有特别的限制，可以使用任何可生物降解的聚合物溶液，只要其可以有助于在水溶液相中形成稳定液滴的分散相，该水溶液相是连续相。表面活性剂可优选地选自甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卵磷脂、明胶、聚乙烯醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物和它们的混合物。
第二原料储存单元20可以储存第二原料。第二原料可以是油相溶液，并且可以包含有机溶剂、溶解在其中的可生物降解的聚合物和药物。有机溶剂是用于溶解可生物降解的聚合物的溶剂并且不可与水混合。溶解可生物降解的聚合物的有机溶剂的种类没有特别地限制，但优选可以选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮、乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、苯甲醇或其混合物所组成的组中的至少一种。
可生物降解的聚合物的类型没有特别地限制，但优选使用聚酯，并且特别地可以选自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)葡萄糖、聚己内酯和其混合物。
药物的种类没有特别地限定，例如可以选自痴呆症治疗剂；帕金森氏病治疗剂；抗癌药物；抗精神病药物，例如抗焦虑药物、抗抑郁剂、镇静剂和精神药物；心血管治疗药，如高脂血症、高血压病、低血压、抗血栓药、血管扩张剂和心律失常；癫痫治疗；胃肠治疗剂，例如抗溃疡剂等；类风湿治疗；解痉剂；肺结核治疗；肌肉松弛剂；骨质疏松症治疗；勃起功能障碍治疗；止血剂；激素制剂，如性激素；糖尿病治疗；抗生素；抗真菌制剂；抗病毒制剂；解热镇痛和抗炎；自主调节剂；皮质类固醇；利尿剂；抗利尿剂；止痛药；麻醉剂；抗组胺药；抗原生动物药；抗贫血；抗哮喘；抗惊厥药；解毒剂；抗偏头痛药；止吐药；抗帕金森氏病药物；抗癫痫药物；抗血小板药物；镇咳祛痰药；支气管扩张剂；强心剂；免疫调节剂；蛋白质药物；基因药物；及其混合物。
尽管在上述药物中没有特别地限制，但优选地其可以选自多奈哌齐、美金刚胺、利凡斯的明、恩替卡韦、拉米夫定、罗替高汀、罗匹尼罗、布比卡因、罗哌卡因、美洛昔康、丁丙诺啡、芬太尼、尼莫地平、格拉司琼、去炎松、阿糖胞苷、卡莫司汀、坦索罗辛(tamsoleucine)、福美昔布(folmacoxib)、睾酮、雌二醇、利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑、戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、那帕瑞林(naparelin)、地洛瑞林、玉苏肽(jade Threotide)、法西肽(fasireotide)、兰瑞肽、伐普肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、司美格鲁肽及其盐以及它们的混合物所组成的组。
乳状液形成单元30可以从第一原料储存单元10和第二原料储存单元20接收第一原料和第二原料，可以通过使用第一原料和第二原料连续地形成包含连续相中的第一原料和分散相在的第二原料的乳状液。乳状液形成单元30可包括微球制造装置。微球制造装置可以是使用微流控形成乳状液的微芯片(使用微芯片形成微球的具体原理将在后文图10中描述)。
溶剂提取去除单元40可以接收从乳状液形成单元30形成的乳状液，并且可以从乳状液的分散相中提取和去除溶剂以形成含有药物的微球。溶剂提取去除单元40可以包括用于容纳乳状液的罐体、用于搅拌乳状液的搅拌器和用于加热乳状液的加热器。
具体地，在溶剂提取去除单元40中，当乳状液在低于有机溶剂沸点的温度下保持或搅拌一定时间，例如2小时至48小时，有机溶剂可以以液滴的形式从可生物降解的聚合物溶液(其是一种分散相)中提取为连续相。在连续相中提取的部分有机溶剂可以从表面蒸发。当有机溶剂以液滴形式从可生物降解的聚合物溶液中提取和蒸发时，液滴形式的分散相可以凝固形成微球。此时，可流动或加热乳状液以加速提取和蒸发。例如，通过在乳状液中形成流体流动，可以提取第二原料的溶剂，并且可以通过蒸发去除提取的溶剂。通过将乳状液加热到高于溶剂的沸点，可以通过蒸发溶剂将其去除。通过去除包含从分散相提取的有机溶剂的部分连续相，并提供能够替换去除的连续相的新水溶液，存在于分散相中的有机溶剂可以被充分提取并蒸发到连续相中。此时，新的水溶液可以任选地进一步包含表面活性剂。
清洗单元50可以从溶剂提取去除单元40回收并清洗微球。从由溶剂提取去除单元40形成的包含微球的连续相回收和清洗微球的方法没有特别限制，并且在使用如过滤或离心分离的方法回收之后，可以进行用水洗涤。由此，可以去除残留的有机溶剂和表面活性剂(例如，聚乙烯醇)。清洗步骤通常可以用水进行，并且清洗步骤可以重复多次。
干燥单元60可以干燥清洗后的微球，以获得微球粉末。在过滤和清洗步骤之后，可以使用常规的干燥方法对获得的微球进行干燥，最终获得干燥的微球粉末。干燥微球的方法不受限制。然而，所使用的干燥方法没有特别限制，可以使用冷冻干燥、真空干燥或减压干燥。
通过微球的干燥过程，制备出最终目标的单分散可生物降解的聚合物基微球粉末，然后，可以将获得的微球粉末悬浮于悬浮液中并装入合适的容器，例如一次性注射器，获得最终产品
图2表示根据本发明实施方式的溶剂去除装置的分解透视图。图3表示根据本发明实施方式的溶剂去除装置的剖视图。
参见图2至图3，溶剂去除装置可包括容器100、盖110、排气单元112、压缩空气供应单元114、叶轮IM、消泡器FB、转轴AX和挡板BF。
容器100容纳包含连续相中的第一原料和分散相中的第二原料的乳状液。容器100包括形成用于容纳其中乳状液的空间的底面和壁面。容器100可以具有圆柱形，但不限于此。
盖110结合到容器100的上部以保持容器100的气密性，并且可以包括与容器100的内部连通的排气单元112和压缩空气供应单元114。此外，驱动单元(未示出)可以位于盖110中以在旋转轴AX上产生旋转力，用于旋转叶轮IM和消泡器FB。
排气单元112可以用于吸入容器100内部的气体并对容器100的内部减压。由此，有机溶剂的沸点降低，即使在低温下也可以使连续相中提取的有机溶剂气化。此外，从乳状液EM的分散相中提取和蒸发的有机溶剂气体可以通过排气单元112排放到容器100的外部。由此，由于容器100中的有机溶剂的分压降低，可以进行连续的溶剂提取和蒸发。
压缩空气供应单元114可以将压缩空气供应到容器100中的乳状液的表面。在乳状液的表面上，通过乳状液中的溶剂扩散和对流进入空气中，而发生溶剂的蒸发。此时，当向乳状液的表面提供压缩空气时，通过压缩空气的气流，乳状液和空气之间的相对速度差升高，因此，可以通过溶剂的扩散和对流加速蒸发。
叶轮IM可以设置在容器100中并且在容器100中旋转以搅拌乳状液。通过叶轮IM的旋转，在乳状液中形成旋流，从而可以加速乳液中溶剂的释放。叶轮IM可以具有含多个叶片的螺旋桨形状，但不限于此。
消泡器FB可以位于叶轮IM上方并且与叶轮IM间隔开。消泡器FB可以旋转以减少在乳状液的搅拌期间所产生的泡沫。因此，通过提高乳状液的搅拌效率，改善乳状液中的旋流和垂直流，可以整体上加速乳状液中溶剂的蒸发。消泡器FB可以具有含多个叶片的螺旋桨形状，但不限于此。
旋转轴AX可以穿过盖体110位于容器100内部的中心轴线上。消泡器FB和叶轮IM与旋转轴AX连接，使得叶轮IM和消泡器FB可以随着旋转轴AX的旋转而同时旋转。
挡板BF可以是从容器100内壁向容器100中心突出的结构。一个或多个挡板BF可以形成在容器100中并且可以沿着垂直于第一方向D1和第二方向D2的第三方向D3延伸。在本实施方式中，以沿着容器100内壁的圆周方向形成四个挡板的情况为例，但不限于此。
当容器100中的乳状液在挡板BF的影响下通过叶轮IM的旋转而旋转并流动时，搅拌在垂直和水平方向上平稳地进行，并且即使当叶轮IM以相同的转速旋转时，它可以起到产生更多气泡的作用(优异的搅拌力)。
根据该实施方式，消泡器FB设置在叶轮IM上并旋转使在溶剂去除过程中在乳状液表面所产生的气泡破碎，由此，可有效防止乳液与空气之间界面处气泡阻碍溶剂蒸发的现象。
另外，通过消泡器FB的转动，改善乳状液在上下方向(第三方向D3)的流动性，具有增加溶液循环(表面更新)的作用，破碎后的小气泡被输送到乳状液内部，从而在乳状液中产生曝气作用，可以加速溶剂的提取和蒸发。
另外，通过挡板BF的应用，在乳状液的流动中产生湍流以促进搅拌，使得溶剂的浓度可以在整个乳状液体积中保持均匀。
另外，通过压缩空气供给单元114提供的压缩空气的影响，可以增加乳状液与空气之间界面处的溶液循环(表面更新)，从而加速乳状液中的溶剂扩散到空气中。另外，在压缩空气的影响下，容器100内的气体可以产生湍流，并且可以通过快速降低在乳状液表面处的气体的溶剂浓度，使空气中的扩散子层δ_a的厚度保持薄，从而溶剂挥发作用提高。
此外，空气排放单元112可以从容器100中去除容器100中具有高溶剂浓度的空气，从而提高溶剂蒸发效率。
图4表示根据消泡器的位置比较搅拌作用的实验例示意图。
参见图3至图4，消泡剂FB的安装位置改变，相应地比较泡沫产生量和减少量。当乳状液稳定，从容器100中的乳状液的表面LS到消泡器FB中心的深度被定义为Hfb，并且从所述表面LS到容器的底面的深度被定义为Hliquid时，确认消泡器FB的作用根据Hfb/Hliquid的值而不同。
实验中，溶液(乳状液)是在容积为10L的容器100中容纳4L含有0.25重量％PVA的超纯水，消泡器FB置于叶轮IM之上，并且配置为通过旋转轴AX旋转。旋转轴AX的转速为250RMP，并且应用15分钟后，观察表面上的气泡的状态。
(a)是当Hfb/Hliquid值为0.54时，(b)是当Hfb/Hliquid值为0.46时，(c)是当Hfb/Hliquid值为0.38时，(d)是当Hfb/Hliquid值为0.31时，(e)是当Hfb/Hliquid值为0.23时，(f)是当Hfb/Hliquid值为0.15时，(g)是当Hfb/Hliquid值为0.08时，比较乳状液表面的气泡量的实验例的照片。
实验中，Hfb/Hliquid值越接近0，这是消泡器FB越接近溶液(乳状液)表面的情况。在Hfb/Hliquid值为0.54，可以看出表面产生了大量的气泡。在Hfb/Hliquid值为0.46，少量气泡停滞在溶液表面，但溶液表面有规律地形成涡流，可能会破碎表面大的气泡，并且可以通过将小气泡转移到溶液中来确认消泡器有效地工作。当Hfb/Hliquid值为0.38至0.23时，确认消泡器有效地工作，当Hfb/Hliquid值为0.15或0.08时，表面产生大量气泡，消泡器不能有效地工作。
由此，在Hfb/Hliquid的值满足0.2至0.5时，确认通过破碎表面的大气泡并转移小气泡到溶液内部，可以有效地蒸发溶剂。
图5表示根据是否在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中应用压缩空气的残留溶剂、包埋率、颗粒大小和形状的显微照片。
参见图5，当第一原料(水相)包含0.25重量％的PVA和超纯水，和第二原料(油相)包含PLGA7504聚合物(11.8重量％)、非那雄胺(5.9重量％)和DCM(82.3重量％)，根据是否应用压缩空气，确认残留溶剂、包埋率、颗粒大小(所生产的微球的大小)和形状的显微照片。
在使用压缩空气供应单元114应用压缩空气的情况下，与其他情况相比，包埋率大大提高，并且确认残留的溶剂、颗粒大小和C.V.％没有显著变化。
确认这是因为表面活性剂(PVA表面活性剂)引起的泡沫由搅拌产生，通过供应压缩空气来防止液体-空气界面被覆盖。
在溶液与空气之间的界面上，比空气重的剩余溶剂蒸气(DCM溶剂气体)被有效地推离表面并向上移动，从而降低溶液表面附近的溶剂浓度。由此，扩散层(扩散边界层δ_a)变薄，使溶剂顺利蒸发。
此外，通过在溶液和空气之间的界面的上部引入湍流空气，激活对流，这增加了溶剂的传质，液体与流体(液体，空气)之间的速度差增大，容器内溶液中的溶剂的传质系数值也增大，从而实现溶剂的平稳蒸发。
图6表示根据是否在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中应用电动泵的残留溶剂、包埋率、颗粒大小和形状的显微照片。
参见图6，当使用空气排放单元112来排放空气时，与其他情况相比，包埋率没有显著差异，但确认残留溶剂显著减少，颗粒大小和C.V.％没有显著变化。
图7表示根据消泡器在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中的位置的残留溶剂、包埋率、颗粒大小和形状的显微照片。
参见图7，将泡沫FB应用到溶液表面的情况和应用到溶液深处的情况，在包埋率和残留溶剂上存在轻微差异，经评估出现这种差异有些是因为消泡器没有充分发挥破碎和输送泡沫的作用。
使用直径为7cm的螺旋桨叶状结构作为实验中使用的消泡器FB，并且使用直径为11cm的螺旋桨叶状结构作为叶轮IM。另外，当消泡器FB应用在溶液表面附近时，基于消泡器的直径Dfb，从溶液表面的深度Hfb是Dfb/2；并且当消泡器应用到溶液的深处时，通过应用Hfb至1.5Dfb进行实验。
图8表示根据是否在根据本发明实施方式的溶剂去除装置中应用挡板来比较流动性的图。
图8(a)是说明当容器中仅应用叶轮时，在溶液中形成的涡流和固体旋转的概念图。在图8(b)中，当未应用挡板BF时，由于溶液旋流产生时形成的涡流和固体旋转，证实溶液的流动在垂直方向上不活跃。图8(c)证实当应用挡板BF时，在相同转速下涡流的形成减少，并且溶液流动在垂直方向上是活跃的。
当固体旋转发生时，溶液(乳状液)的分散相中的溶剂被提取到连续相中，导致溶剂的局部高浓度，这可能会减少溶剂的提取，同时可以影响凝固的微球或可能发生药物在微球中的沉淀。
另一方面，涡流的产生可能具有增加溶剂蒸发的优点，通过产生增加液体-空气界面面积的作用。然而，由于涡流，溶液在界面附近的表面停留的时间变长，溶液的垂直流动变差，导致溶剂蒸发受到抑制。特别地，溶剂在溶液内部的扩散系数为1.2Х10-5cm2/s，该扩散系数约为在空气扩散系数(0.101cm2/s)的10,000倍，由此可见，与增加界面的作用相比，抑制溶液中的循环对溶剂蒸发更为不利。特别地，对于微球的大量生产，当容器尺寸增大(放大)时，这些问题可能具有更大的影响。
当应用挡板BF时，容器内溶液的流动无方向顺畅地上下循环，因此液-气界面的表面积比形成涡流时小，但界面附近的溶液很快被替换，结果证实其有利于溶剂蒸发。
图9表示根据本发明实施方式的溶剂去除装置的实验例的重复测试结果。
参见图9，在容器中容纳0.8L的PVA后，应用挡板结构、消泡器和叶轮，重复实验表明即使外部条件稍有变化，证实残留的溶剂、包埋率和颗粒大小C.V.％可以在没有明显波动的情况下以所需水平重复。
通过各种实验，当乳状液平稳时，发明人定义从乳状液的表面到消泡器的中心的深度为Hfb，并且当从所述表面到容器的底部的深度定义为Hliquid时，确认当Hfb/Hliquid满足0.2至0.5时溶剂挥发作用是优异的。
当将叶轮的直径定义为Dmain并且消泡器的直径定义为Dfb时，当Dfb/Dmain满足0.3至1时，确认溶剂蒸发作用是优异的。
当容器的直径定义为Dtank并且消泡器的直径定义为Dfb时，确认当Dfb/Dtank满足0.3至0.6时溶剂蒸发作用是优异的。
当乳液平稳时，并且从乳状液的表面到消泡器的中心的深度定义为Hfb，并且消泡器的直径定义为Dfb，确认当Hfb/Dfb的值满足0.5至2时溶剂挥发作用是优异的。
当乳液平稳时，从挡板的底部到乳状液的表面的高度定义为Hbaffle，并且从容器的底部到乳状液的表面的高度定义为Hliquid，确认当Hbaffle/Hliquid满足0.6至0.8时溶剂挥发作用是优异的。
当消泡器的直径定义为Dfb并且消泡器的高度定义为Wfb时，确认当Dfb/Wfb满足5至9时溶剂蒸发作用是优异的。
当挡板从容器的内壁突出的高度定义为Wbaffle，并且容器的直径定义为Dtank时，确认当Wbaffle/Dtank满足0.06至0.10时溶剂蒸发作用是优异的。
图10表示根据本发明实施方式的制造微球的方法的流程图。
参见图10，制造微球的方法可以包括第一原料和第二原料制备步骤S100、乳状液形成步骤S200、溶剂提取去除步骤S300和后处理步骤S400。
在第一原料和第二原料制备步骤S100中，可以制备第一原料，并且可以制备包含可生物降解聚合物、药物和溶剂的第二原料。
在这种情况下，第一原料可以包括纯水和表面活性剂。第二原料是油相溶液，并且可以包含有机溶剂、溶解在其中的可生物降解的聚合物和药物。
在乳状液形成步骤S200中，可以使用第一原料和第二原料形成包含连续相的第一原料和分散相的第二原料的乳状液。例如，可以使用第一原料和第二原料混合与搅拌的方法、通过微通道的流动形成微球液滴的微流方法等。乳状液包含连续相中的第一原料和分散相中的第二原料。在溶剂提取去除步骤S300中，乳状液的分散相的溶剂可以通过提取和蒸发去除。例如，叶轮位于容器上方并与容器间隔开，该容器容纳包含连续相的第一原料和分散相的第二原料的乳状液，叶轮在容器内旋转以搅拌乳状液，以及叶轮，当乳状液被旋转搅拌时，使用包括消泡器的溶剂去除装置来减少所产生的泡沫，可以加速溶剂从乳状液的分散相到连续相的提取和提取溶剂的蒸发。由此，可以形成凝固的微球。
在后处理步骤S400中，将凝固的微球清洗并干燥，以最终制备出所需的单分散可生物降解的聚合物基微球粉末，然后将获得的微球粉末悬浮于悬浮液中，并装入合适的容器如一次性注射器中，进行后处理过程以获得最终产品。
尽管已经参考上述示例性实施方式描述了本发明，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离如所附权利要求书所述的本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种修改和变化。
Claims (9)
1.一种溶剂去除装置，包括：
含有乳状液的容器，所述乳状液包含连续相的第一原料和分散相的第二原料；
在容器中旋转以搅拌所述乳状液的叶轮；和
消泡器，所述消泡器与所述叶轮隔开且在叶轮的上部，所述消泡器位于所述乳状液的表面之下以在所述乳状液稳定时浸没在乳状液中，并且旋转以减少在所述乳状液搅拌过程中所产生的泡沫，
当从所述乳状液的表面到所述消泡器的中心的深度被定义为Hfb，并且从所述表面到所述容器的底面的深度被定义为Hliquid时，Hfb/Hliquid满足0.2至0.5，
当所述叶轮的直径被定义为Dmain并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Dfb/Dmain满足0.3至1，
当所述容器的内部为圆柱形，所述容器的直径被定义为Dtank，并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Dfb/Dtank满足0.3至0.6，以及
当从所述乳状液的表面到所述消泡器的中心的深度被定义为Hfb，并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Hfb/Dfb的值为0.5至2。
2.权利要求1所述的溶剂去除装置，进一步包括：
旋转轴，所述旋转轴与所述叶轮连接以向所述叶轮提供旋转力，
其中，所述消泡器与所述旋转轴连接，并且所述叶轮和所述消泡器随着所述旋转轴的旋转而同时旋转。
3.权利要求1所述的溶剂去除装置，进一步包括：
压缩空气供应单元，用于将压缩空气供应到所述容器中的乳状液的表面；和空气排放单元，用于将所述容器中的空气排放到所述容器的外部。
4.权利要求1所述的溶剂去除装置，其中，所述容器包括至少一个挡板，所述挡板形成在所述容器的内壁上，向所述容器的中心突出。
5.权利要求4所述的溶剂去除装置，当从所述挡板的底部到所述乳状液的表面的高度被定义为Hbaffle，并且从所述容器的底部到所述乳状液的表面的高度被定义为Hliquid时，Hbaffle/Hliquid满足0.6至0.8。
6.权利要求4所述的溶剂去除装置，当所述容器的内部为圆柱形，所述挡板从所述容器的内壁突出的高度定义为Wbaffle，并且所述容器的直径被定义为Dtank时，Wbaffle/Dtank满足0.06至0.10。
7.权利要求1所述的溶剂去除装置，进一步包括：
压缩空气供应单元，用于向所述容器中的乳状液的上方的空间提供压缩空气；和
排气泵，用于将所述空间中的空气排放到所述容器的外部。
8.一种制造微球的方法，包括：
制备第一原料和制备包括可生物降解的聚合物、药物和溶剂的第二原料；
使用第一原料和第二原料形成包含连续相中的第一原料和分散相中的第二原料的乳状液；
向溶剂去除装置提供所述乳状液；和
溶剂提取去除步骤，通过旋转溶剂去除装置的叶轮和消泡器，提取和去除所述乳状液的分散相的溶剂，
其中，所述溶剂去除装置包括：
容纳所述乳状液的容器；
在所述容器中旋转以搅拌所述乳状液的叶轮；和
消泡器，所述消泡器与所述叶轮隔开且在所述叶轮的上部，所述消泡器位于所述乳状液的表面之下以在所述乳状液稳定时浸没在所述乳状液中，并且旋转以减少在所述乳状液的搅拌过程中所产生的泡沫，
在溶剂提取去除步骤中，
当从所述乳状液的表面到所述消泡器的中心的深度被定义为Hfb，并且从所述表面到所述容器的底面的深度被定义为Hliquid时，Hfb/Hliquid满足0.2至0.5，
当所述叶轮的直径被定义为Dmain并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Dfb/Dmain满足0.3至1，
当所述容器的内部为圆柱形，所述容器的直径被定义为Dtank，并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Dfb/Dtank满足0.3至0.6，以及
当从所述乳状液的表面到所述消泡器的中心的深度被定义为Hfb，并且所述消泡器的直径被定义为Dfb时，Hfb/Dfb的值为0.5至2。
9.权利要求8所述的制造微球的方法，在所述溶剂提取去除步骤中，其中所述容器包括至少一个挡板，所述挡板形成在所述容器的内壁上，向所述容器的中心突出。
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