JP7323272B2 - ポリペプチド生成のための細胞培養組成物及び方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2012年4月24日に出願された米国仮特許出願第61/637,778号、2012年4月24日に出願された米国仮特許出願第61/637,780号、及び2013年3月15日に出願された米国非仮特許出願第13/841,864の優先権の利益を主張し、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
組換え細胞培養物を用いてインビトロでタンパク質を生成する方法は周知であり、タンパク質ベースの製剤を製造するために工業的規模で使用されている。しかし、重要な課題が、組換え細胞培養からのタンパク質の効率的な製造のために残っている。例えば、タンパク質ベースの製剤は、例えば、サイズ分布、配列の完全性と製品の色など、タンパク質の製造方法によって影響を受ける可能性がある、特定の品質特性を有する。
許容可能な色を持つ製剤を提供する細胞培養培地の組成物が説明され、並びに細胞増殖(即ち、細胞培養)及び/又はタンパク質生成のために培地を使用する方法が説明される。所望のタンパク質ベースの製剤濃度(例えば、≧100mg/mL又は≧150mg/mL)を維持しつつ、許容可能な色を有するタンパク質ベースの製剤を提供する培地もまた提供され、皮下注射のための抗体の生成用などのタンパク質生成方法における用途を見出すことができる。本明細書で詳述されるように、細胞培養培地は、化学的に未定義又はCDMとすることができる。明細書中に提供される培地を含む組成物、及びポリペプチド(例えば、培地中に宿主細胞によって分泌されるポリペプチド)及び/又はポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞もまた意図される。本明細書で詳述される方法によって調製されたポリペプチドが提供され、同様にポリペプチド及び担体(例えば、薬学的に受容可能な単体)を含む製剤が提供される。一態様では、ポリペプチド製剤は、許容可能な色を有し、少なくとも100mg/mL又は150mg/mLのタンパク質ベースの製剤濃度を維持するものである。
細胞増殖(即ち、細胞培養)及びポリペプチド生成のための細胞培養培地及びその培地を使用する方法が記載される。記載された方法によって産生された抗体を含むポリペプチドもまた提供される。培地及び培地を含む組成物並びに記載される方法によって生成された細胞及び/又はポリペプチドを含む組成物を調製するためのキットも提供される。少なくとも100mg/mL、少なくとも125mg/mL、又は少なくとも150mg/mLより大きい濃度でポリペプチドを含み、色、乳白光及び着色(COC)アッセイによって測定されるように、B3、B4、B5、B6、B7、B8、又はB9より大きい色強度値を有する薬学的組成物が記述される。また、少なくとも1mg/mL、少なくとも10mg/mL、少なくとも25mg/mL、少なくとも50mg/mL、又は少なくとも75mg/mLより大きい濃度でポリペプチドを含み、COCアッセイによって測定されるように、B3、B4、B5、B6、B7、B8、又はB9より大きい色強度値を有する薬学的組成物も記述される。COCアッセイの基準標準は、限定されないが、B、BY、Y、GY、又はRの任意の一とすることができ、より高い値はより明るい色の強さを示していることが理解される。また、少なくとも100mg/mL、少なくとも125mg/mL、又は少なくとも150mg/mLより大きい濃度でポリペプチドを含み、そして色のアッセイ(例えば、全色アッセイ又はニフティアッセイ)によって測定されるように、参照溶液の色強度値未満の色強度値を有する薬学的組成物も提供される。また、少なくとも1mg/mL、少なくとも10mg/mL、少なくとも25mg/mL、少なくとも50mg/mL、又は少なくとも75mg/mLより大きい濃度でポリペプチドを含み、そして色のアッセイ(例えば、全色アッセイ又はニフティアッセイ)によって測定されるように、参照溶液の色強度値未満の色強度値を有する薬学的組成物も提供される。また、ポリペプチド含有溶液(例えば、抗体含有溶液)において色を評価する方法が提供される。特定のバリエーションでは、培地、方法、キット及び組成物は、CDMを含む。
本明細書における使用のために、明確に他に示さない限り、用語の「a」、「an」などの使用は、一以上を意味する。
本明細書で提供される細胞培養培地は、(例えば、細胞を増殖する(即ち、細胞を培養する)及びポリペプチドを産生する)方法、及び本明細書に詳述される組成物における使用を見出すことができる。培地成分は、許容可能な品質特性、例えば許容可能な色など(例えば、注射用製剤として使用するため)を持つポリペプチド製剤を提供することができるとして同定されている。別の培地中で生成されたポリペプチドと比較して、特定の培地成分は、ポリペプチド製剤の色の強度を減少させ、このことは100mg/mL又は125mg/mL又は150mg/mLのいずれかよりも高い濃度で処方されるポリペプチド生成物において特に重要であり得る。幾つかの態様では、ポリペプチド製剤は、少なくとも100mg/mL、少なくとも125mg/mL、又は少なくとも150mg/mLより大きい濃度であり、COCアッセイによって測定されるように、B3、B4、B5、B6、B7、B8、又はB9より大きい色強度値を有する。幾つかの態様において、ポリペプチド製剤は、少なくとも1mg/mL、少なくとも10mg/mL、少なくとも25mg/mL、少なくとも50mg/mL、又は少なくとも75mg/mLより大きい濃度であり、COCアッセイによって測定されるように、B3、B4、B5、B6、B7、B8、又はB9より大きい色強度値を有する。幾つかの態様において、COCアッセイにより決定される色強度値は、限定されないが、B、BY、Y、GY、又はRの任意の一とすることができ、より高い値はより明るい色の強さを示している。幾つかの態様では、ポリペプチド製剤は、少なくとも100mg/mL、少なくとも125mg/mL、又は少なくとも150mg/mLより大きい濃度であり、そして色のアッセイ(例えば、全色アッセイ又はニフティアッセイ)によって測定されるように、参照溶液の色強度値未満の色強度値を有している。幾つかの態様では、ポリペプチド製剤は、少なくとも1mg/mL、少なくとも10mg/mL、少なくとも25mg/mL、少なくとも50mg/mL、又は少なくとも75mg/mLより大きい濃度であり、そして色のアッセイ(例えば、全色アッセイ又はニフティアッセイ)によって測定されるように、参照溶液の色強度値未満の色強度値を有している。適切な細胞培養培地は、本発明の簡潔な概要及び他を含め、全体にわたり詳述されている。本明細書に詳述される任意の培地は、細胞増殖、維持及びポリペプチド生成の任意の段階で使用することができ、基礎培地及び/又は流加培地で使用することができる。一つのバリエーションにおいて、本明細書に記載の培地は、許容可能な細胞の生存率および抗体力価のレベル、及び培地で増殖させた細胞培養物から単離したポリペプチド(例えば、抗体)の許容可能な色の強度をもたらす。
本明細書に詳述される細胞培養培地(本明細書に詳述される任意のCDM又は化学的に未定義の培地を含む)は、特定の抗体を含むポリペプチドを生成する細胞を培養する方法で使用することができる。培地は、流加培養、回分培養又は灌流培養によるかどうかに関わらず、細胞を培養する方法において使用することができ、及び本明細書に記載される抗体のいずれかの態様又はバリエーション又は実施態様を含む、抗体を産生する方法で使用することができる。
提供される方法および組成物は、動物、酵母または昆虫細胞を含む、増殖及び/又は本明細書に記載される培地中におけるポリペプチド(例えば、抗体)の生成に適した任意の細胞を使用することができる。一態様において、方法及び組成物の細胞は、細胞培養及びポリペプチドの発現に適した任意の哺乳動物細胞又は細胞型である。本明細書中に提供される方法は(例えば、細胞を増殖させる(即ち、細胞を培養する)方法及び/又はポリペプチドを生成する方法)おい及び組成物は、したがって、動物細胞を含む細胞の任意の適切なタイプを使用することができる。一態様において、方法および組成物は、哺乳動物細胞を使用する。方法及び組成物はまた、ハイブリドーマ細胞を使用することができる。一バリエーションにおいて、哺乳動物細胞は、抗体、抗体断片(リガンド結合断片を含む)、及びキメラ抗体など所望のポリペプチドをコードする、外因性の単離された核酸で形質転換された非ハイブリドーマ哺乳動物細胞である。一バリエーションにおいて、方法及び組成物は、網膜芽細胞腫(PER.C6(CruCell, Leiden, The Netherlands));SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株(COS-7,ATCC CRL1651);ヒト胚腎臓株(懸濁培養での増殖のためにサブクローン化された293又は293細胞、Graham等, J. Gen Virol., 36:59 (1977));ハムスター乳児腎細胞(BHK,ATCC CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO,Urlaub及びChasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980));マウスのセルトリ細胞(TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980));サルの腎細胞(CV1 ATCC CCL70);アフリカミドリザルの腎細胞(VERO-76,ATCC CRL-1 587);ヒト子宮頸癌細胞(HeLa,ATCC CCL2);イヌ腎細胞(MDCK,ATCC CCL34);バッファローラット肝細胞(BRL3A,ATCC CRL1442);ヒト肺細胞(W138,ATCC CCL75);ヒト肝細胞(Hep G2,HB8065);マウス乳房腫瘍細胞(MMT060562,ATCC CCL51);TRI細胞(Mather等, Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68 (1982));MRC5細胞;FS4細胞;及びヒト肝癌株(Hep G2)からなる群から選択される哺乳動物細胞を用いる。一態様において、方法および組成物は、CHO細胞を使用する。特定のバリエーションにおいて、CHO細胞株の培養及びCHO細胞株からのポリペプチド(例えば、抗体)の発現が用いられる。ポリペプチド(例えば、抗体)は、培地(例えば、CDM)中に分泌され、そこからポリペプチドが単離及び/又は精製することができ、又はポリペプチドは、ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞の溶解によって培地中に放出され得る。
本明細書に詳述される組成物(細胞)及び方法によって生成され、本明細書で提供される組成物中に存在するポリペプチドは、宿主細胞に相同であってもよく、又は好ましくは、それらが異種であり、即ちチャイニーズハムスター卵巣細胞により生成されたヒトタンパク質、又は哺乳動物細胞によって生成された酵母ポリペプチドなど、利用される宿主細胞に対して外因性であることを意味する外因性であってもよい。一バリエーションにおいて、ポリペプチドは、宿主細胞によって直接培地中に分泌された哺乳動物のポリペプチド(抗体など)である。別のバリエーションにおいて、ポリペプチドは、ポリペプチドをコードする単離核酸を含む細胞の溶解により培地中に放出される。
一般に、細胞は、細胞増殖、維持及び/又はポリペプチド生成のいずれかを促進する一以上の条件の下で、本明細書に記載の細胞培養培地の何れかと結合される(接触される)。細胞を増殖し(即ち、細胞を培養し)、及びポリペプチドを産生する方法は、細胞および細胞培養培地を収容する培養容器(バイオリアクター)を使用する。培養容器は、ガラス、プラスチックまたは金属などの細胞を培養するのに適している任意の材料から構成することができる。典型的には、培養容器は、少なくとも1リットルであり、10、100、250、500、1000、2500、5000、8000、10000リットル又はそれ以上であって良い。培養プロセスの間に調整することができる培養条件は、限定されないが、pH及び温度を含む。
対象とするポリペプチドは好ましくは分泌ポリペプチドとして培地から回収されるが、分泌シグナルなしで直接発現された場合、宿主細胞溶解液から回収されてもよい。一態様において、生成されるポリペプチドは、モノクローナル抗体などの抗体である。
本明細書に詳述した方法により生成され、提供される組成物中に存在するポリペプチドは、タンパク質精製プロセスの任意の工程で色を評価することができる。色を評価するための方法は、本明細書に詳述される培地中で増殖させた細胞から細胞培養液を回収し、ポリペプチドを含む組成物(例えば、溶液)を得るために細胞培養液からポリペプチドを精製し、ポリペプチドを含む溶液を色について評価することを含み得る。一バリエーションにおいて、ポリペプチドを含む組成物は、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーによる精製後に色について評価される。更なるバリエーションにおいて、ポリペプチドを含む組成物は、イオン交換クロマトグラフィーによる精製後に色について評価される。別のバリエーションにおいて、ポリペプチドを含む組成物は、高速液体クロマトグラフィーによる精製後に色について評価される。更に別のバリエーションにおいて、ポリペプチドを含む組成物は、疎水性相互作用クロマトグラフィーによる精製後に色について評価される。更に別のバリエーションにおいて、ポリペプチドを含む組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーによる精製後に色について評価される。一バリエーションにおいて、ポリペプチドを含む組成物は、精密濾過及び限外濾過を含む濾過による精製後に色について評価される。一バリエーションにおいて、ポリペプチドを含む組成物は、色の評価に先立ち濃縮される。(例えば、組成物は、少なくとも100mg/mL、125mg/mL又は150mg/mLの抗体などのポリペプチドを含んでいてもよい)。幾つかのバリエーションにおいて、色の評価に先立ち、濃縮された組成物は、少なくとも1mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、又は75mg/mLの(抗体などの)ポリペプチドを含む。ポリペプチドを含む組成物は、遠心分離、濾過装置、半透過性膜、透析、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は疎水性相互作用クロマトグラフィーによって濃縮することができる。一バリエーションにおいて、ポリペプチドは、色についての評価に先立って、凍結乾燥により濃縮し、再懸濁することができる。ポリペプチドを含む組成物は、本明細書に詳述される技術の一又は複数を用いて、精製後に色について評価することができる。組成物が一回以上の凍結融解サイクルを受けた後の、ポリペプチドを含む組成物の色の評価が本明細書において意図される。ポリペプチドの精製又は濃縮の前における、ポリペプチドを含む細胞培養液の色の評価のための方法が更に本明細書において意図される。
電荷変異体(例えば、酸性電荷変異体)の存在を減少させる方法が提供され、ここで、本明細書に詳述される濃度で成分を含有する培地は、ポリペプチドを生成する方法で使用される場合、ポリペプチドが異なる培地(例えば、本明細書に詳述される同一成分及び/又は成分濃度を含まないもの)で生成される場合に得られる電荷変異体(例えば、酸性電荷変異体)と比較して、電荷変異体(例えば、酸性電荷変異体)の存在を減少させる。当業者に理解されるように、参照電荷変異体の説明は、本明細書に詳述される培地、方法又は組成物の何れにも適用され、その記述を更に修正することができる。また、この節で提供される培地の任意のバリエーション又は実施態様は、全体を通して詳述される培地の記述にも同様に適用されることが理解される。本明細書中で使用されるように、用語「電荷変異体の存在を減少させる」とは、電荷変異体の全てタイプ(例えば、酸性電荷変異体、塩基性電荷変異体、及び中性電荷変異体)の量又は存在の減少、又は酸性電荷変異体などの特定の電荷変異体の量又は存在の減少を指すことができる。
化学的に定義された成分を有する細胞培養培地を補充するためのキットが記載される。キットは、再構成されるべき乾燥した成分を含有することができ、また使用のための(例えば、キットの構成成分を含む培地の補充に使用するための)説明書を含んでいてもよい。キットは、細胞培養培地を補充するのに適切な量で本明細書に提供される培地成分を含有してもよい。一バリエーションにおいて、キットは、表1の培地成分を含む。別のバリエーションにおいて、キットは、表1Aの培地成分を含む。様々な例示的なキットの実施態様が、「典型的な実施態様」の節に記載されている。加えて、本発明はまた、細胞培養培地を補充するためのキットは、表1又は表1Aに示す濃度で細胞培養培地中の一又は複数の培地成分を提供する量で、表1又は表1Aの何れか一又は複数の培地成分を含むバリエーションを含む。一バリエーションにおいて、細胞培養培地を補充するためのキットは、細胞培養培地中で、約0.8mM(一態様では、0.7mM)から約2.5mMのシスチンを提供する量のシスチン;細胞培養培地中で、約0.11μMから約0.72μMのビタミンB2を提供する量のビタミンB2;細胞培養培地中で、約4.5μMから約30.0μMのビタミンB6を提供する量のビタミンB6;細胞培養培地中で、約3.4μMから約22.0μMのビタミンB9を提供する量のビタミンB9;及び細胞培養培地中で、約0.2μMから約1.5μMのビタミンB12を提供する量のビタミンB12を含む。本明細書の任意のバリエーションにおいて、キットは、細胞培養培地中で、約2μMから約80μM(幾つかの態様で、約11.0μMから約36.0μM)を提供する量で、クエン酸第二鉄及び硫酸第一鉄などの鉄源を更に含むことができる。
細胞培養培地及び一以上の他の成分、例えば細胞又は所望のポリペプチド(例えば、抗体)を含む組成物もまた提供される。一バリエーションにおいて、(a)ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞;及び(b)本明細書で提供される細胞培養培地を含む組成物が提供される。別のバリエーションにおいて、(a)ポリペプチド;及び(b)本明細書で提供される細胞培養培地を含む組成物が提供され、一態様において、ポリペプチドは、ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞によって培地中に分泌される。更に別のバリエーションにおいて、(a)ポリペプチド;及び(b)本明細書で提供される細胞培養培地を含む組成物が提供され、一態様において、ポリペプチドは、ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞の溶解によって培地中に放出される。組成物の細胞は、本明細書に詳述される任意の細胞(例えば、CHO細胞)であって良く、組成物の培地は、表1又は表1Aに詳述される培地成分を含む培地など(CDMとして良い)本明細書に詳述される任意の培地であって良い。同様に、組成物のポリペプチドは、本明細書に詳述される任意のポリペプチド、例えば抗体とすることができる。
1.
細胞培養培地は、
約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチン;
約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2;
約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6;
約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9;及び
約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12
を含む細胞培養培地と細胞を接触させる工程を含む、細胞を培養する方法。
2.
約0.7mMから約2.5mMのシスチン;
約0.11μMから約0.72μMのビタミンB2;
約4.5μMから約30.0μMのビタミンB6;
約3.4μMから約22.0μMのビタミンB9;及び
約0.2μMから約1.5μMのビタミンB12
を含む細胞培養培地と細胞を接触させる工程を含む、実施態様1に記載の方法。
3.
細胞培養物は、ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB5及びビタミンB7の何れか一又は複数を更に含む、実施態様1又は2に記載の方法。
4.
細胞培養培地は、
約2.0μMから約14.0μMのビタミンB1;
約11.0μMから約72.0μMのビタミンB3;
約6.8μMから約44.0μMのビタミンB5;及び
約0.02μMから約0.14μMのビタミンB7
の何れか一又は複数を更に含む、実施態様3に記載の方法。
5.
細胞培養培地は、鉄源を更に含む、実施態様1から4の何れか一に記載の方法。
6.
鉄源がクエン酸第二鉄又は硫酸第一鉄である、実施態様5に記載の方法。
7.
細胞培養培地は、約2μMから約80μMの濃度でクエン酸第二鉄を含む、実施態様1から6の何れか一に記載の方法。
8.
細胞培養培地は、約11.0μMから約36.0μMの濃度でクエン酸第二鉄を含む、実施態様1から7の何れか一に記載の方法。
9.
細胞培養培地は、ヒドロコルチゾンを更に含む、実施態様1から8の何れか一に記載の方法。
10.
細胞培養培地中のヒドロコルチゾンの濃度は、約0.05μMから約0.25μMである、実施態様9に記載の方法。
11.
細胞培養培地は、化学的に定義された細胞培養培地である、実施態様1から10の何れか一に記載の方法。
12.
細胞培養培地は、化学的に未定義な細胞培養培地である、実施態様1から10の何れか一に記載の方法。
13.
細胞は、細胞の増殖期の間に細胞培養培地と接触される、実施態様1から12の何れか一に記載の方法。
14.
細胞は、細胞生成期の間に細胞培養培地と接触される、実施態様1から13の何れか一に記載の方法。
15.
方法は、細胞培養培地にシステインを添加する工程を更に含む、実施態様14に記載の方法。
16.
細胞培養培地中に、システインが、約80mg/Lから約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様15に記載の方法。
17.
細胞培養培地中に、システインが、約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様15に記載の方法。
18.
細胞培養培地中に、システインが、約140mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様15に記載の方法。
19.
ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞を細胞培養培地中で培養する工程を含む、ポリペプチドを生成する方法であって、
(a)細胞培養培地は、
約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチン;
約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2;
約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6;
約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9;
約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12;
を含み、及び
(b)細胞はポリペプチドを発現する
方法。
20.
細胞培養培地は、
約0.7mMから約2.5mMのシスチン;
約0.11μMから約0.72μMのビタミンB2;
約4.5μMから約30.0μMのビタミンB6;
約3.4μMから約22.0μMのビタミンB9;及び
約0.2μMから約1.5μMのビタミンB12
を含む、実施態様19に記載の方法。
21.
細胞培養物は、ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB5及びビタミンB7の何れか一又は複数を更に含む、実施態様19又は20に記載の方法。
22.
細胞培養培地は、
約2.0μMから約14.0μMのビタミンB1;
約11.0μMから約72.0μMのビタミンB3;
約6.8μMから約44.0μMのビタミンB5;及び
約0.02μMから約0.14μMのビタミンB7
の何れか一又は複数を更に含む、実施態様21に記載の方法。
23.
細胞培養培地は、鉄源を更に含む、実施態様19から22の何れか一に記載の方法。
24.
鉄源がクエン酸第二鉄又は硫酸第一鉄である、実施態様23に記載の方法。
25.
細胞培養培地は、約2μMから約80μMの濃度でクエン酸第二鉄を含む、実施態様19から24の何れか一に記載の方法。
26.
細胞培養培地は、約11.0μMから約36.0μMの濃度でクエン酸第二鉄を含む、実施態様19から25の何れか一に記載の方法。
27.
細胞培養培地は、ヒドロコルチゾンを更に含む、実施態様19から26の何れか一に記載の方法。
28.
細胞培養培地中のヒドロコルチゾンの濃度は、約0.05μMから約0.25μMである、実施態様27に記載の方法。
29.
細胞培養培地は、化学的に定義された細胞培養培地である、実施態様19から28の何れか一に記載の方法。
30.
細胞培養培地は、化学的に未定義な細胞培養培地である、実施態様19から28の何れか一に記載の方法。
31.
培養は細胞の増殖期の間である、実施態様19から30の何れか一に記載の方法。
32.
培養は細胞の生成期の間である、実施態様19から31の何れか一に記載の方法。
33.
方法は、細胞培養培地にシステインを添加する工程を更に含む、実施態様32に記載の方法。
34.
細胞培養培地中に、システインが、約80mg/Lから約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様33に記載の方法。
35.
細胞培養培地中に、システインが、約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様33に記載の方法。
36.
細胞培養培地中に、システインが、約140mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様33に記載の方法。
37.
ポリペプチドは抗体である、実施態様19から36の何れか一に記載の方法。
38.
抗体はIgG1抗体である、実施態様37に記載の方法。
39.
抗体は、抗VEGF、抗メソテリン、抗PCSK9又は抗ベータ7抗体である、実施態様37又は38に記載の方法。
40.
細胞培養培地からポリペプチドを単離する工程を更に含む、実施態様19から39の何れか一に記載の方法。
41.
単離されたポリペプチドを含む組成物は、無色又は僅かに着色した液体として現れる、実施態様40に記載の方法。
42.
組成物は少なくとも100mg/mLの濃度で単離されたポリペプチドを含む、実施態様41に記載の方法。
43.
実施態様19から42の何れか一に記載の方法により生成されるポリペプチド。
44.
実施態様43に記載のポリペプチド及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
45.
化学的に定義された成分を有する細胞培養培地を補充するためのキットであって、該キットは、
細胞培養培地中に、約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチンを提供する量のシスチン;
細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2を提供する量のビタミンB2;
細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6を提供する量のビタミンB6;
細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9を提供する量のビタミンB9;及び
細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12を提供する量のビタミンB12
を含むキット。
46.
キットは、
細胞培養培地中に、約0.7mMから約2.5mMのシスチンを提供する量のシスチン;
細胞培養培地中に、約0.11μMから約0.72μMのビタミンB2を提供する量のビタミンB2;
細胞培養培地中に、約4.5μMから約30.0μMのビタミンB6を提供する量のビタミンB6;
細胞培養培地中に、約3.4μMから約22μMのビタミンB9を提供する量のビタミンB9;及び
細胞培養培地中に、約0.2μMから約1.5μMのビタミンB12を提供する量のビタミンB12
を含む、実施態様45に記載のキット。
47.
キットは、ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB5及びビタミンB7の何れか一又は複数を更に含む、実施態様45又は46に記載のキット。
48.
キットは、
細胞培養培地中に、約2.0μMから約14.0μMのビタミンB1を提供する量のビタミンB1;
細胞培養培地中に、約11.0μMから約72.0μMのビタミンB3を提供する量のビタミンB3;
細胞培養培地中に、約6.8μMから約44.0μMのビタミンB5を提供する量のビタミンB5;及び
細胞培養培地中に、約0.02μMから約0.14μMのビタミンB7を提供する量のビタミンB7
の何れか一又は複数を更に含む、実施態様47に記載のキット。
49.
キットは、鉄源を更に含む、実施態様45から48の何れか一に記載のキット。
50.
鉄源がクエン酸第二鉄又は硫酸第一鉄である、実施態様49に記載のキット。
51.
キットは、ヒドロコルチゾンを更に含む、実施態様45から50の何れか一に記載のキット。
52.
約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチン;
約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2;
約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6;
約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9;及び
約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12
を含む細胞培養培地。
53.
約0.7mMから約2.5mMのシスチン;
約0.11μMから約0.72μMのビタミンB2;
約4.5μMから約30.0μMのビタミンB6;
約3.4μMから約22.0μMのビタミンB9;及び
約0.2μMから約1.5μMのビタミンB12
を含む、実施態様52に記載の培地。
54.
ビタミンB1、ビタミンB3、ビタミンB5及びビタミンB7の何れか一又は複数を更に含む、実施態様52又は53に記載の培地。
55.
約2.0μMから約14.0μMのビタミンB1;
約11.0μMから約72.0μMのビタミンB3;
約6.8μMから約44.0μMのビタミンB5;及び
約0.02μMから約0.14μMのビタミンB7
の何れか一又は複数を更に含む、実施態様54に記載の培地。
56.
細胞培養培地は、鉄源を更に含む、実施態様52から55の何れか一に記載の培地。
57.
鉄源がクエン酸第二鉄又は硫酸第一鉄である、実施態様56に記載の培地。
58.
細胞培養培地は、約2μMから約80μMの濃度でクエン酸第二鉄を含む、実施態様57に記載の培地。
59.
細胞培養培地は、約11.0μMから約36.0μMの濃度でクエン酸第二鉄を含む、実施態様58に記載の培地。
60.
細胞培養培地は、ヒドロコルチゾンを更に含む、実施態様52から59の何れか一に記載の培地。
61.
細胞培養培地は、約0.05μMから約0.25μMの濃度でヒドロコルチゾンを含む、実施態様60に記載の培地。
62.
約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチン;
約2μMから約80μMのクエン酸第二鉄;及び
約0.05μMから約0.5μMのヒドロコルチゾン
を含む細胞培養培地と細胞を接触させる工程を含む、細胞を培養する方法。
63.
細胞培養培地は、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB9及び/又はビタミンB12を更に含む、実施態様62に記載の方法。
64.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2を含む、実施態様62又は63に記載の方法。
65.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6を含む、実施態様62から64の何れか一に記載の方法。
66.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9を含む、実施態様62から65の何れか一に記載の方法。
67.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12を含む、実施態様62から66の何れか一に記載の方法。
68.
細胞培養培地は、化学的に定義された細胞培養培地である、実施態様62から67の何れか一に記載の方法。
69.
細胞培養培地は、化学的に未定義な細胞培養培地である、実施態様62から67の何れか一に記載の方法。
70.
細胞は、細胞の増殖期の間に細胞培養培地と接触される、実施態様62から69の何れか一に記載の方法。
71.
細胞は、細胞生成期の間に細胞培養培地と接触される、実施態様62から70の何れか一に記載の方法。
72.
方法は、細胞培養培地にシステインを添加する工程を更に含む、実施態様71に記載の方法。
73.
細胞培養培地中に、システインが、約80mg/Lから約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様72に記載の方法。
74.
細胞培養培地中に、システインが、約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様72に記載の方法。
75.
細胞培養培地中に、システインが、約140mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様72に記載の方法。
76.
ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞を細胞培養培地中で培養する工程を含む、ポリペプチドを生成する方法であって、
(a)細胞培養培地は
約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチン;
約2μMから約80μMのクエン酸第二鉄;及び
約0.05μMから約0.5μMのヒドロコルチゾン;
を含み;及び
(b)細胞はポリペプチドを発現する、
方法。
77.
細胞培養培地は、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB9及び/又はビタミンB12を更に含む、実施態様76に記載の方法。
78.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2を含む、実施態様76又は77に記載の方法。
79.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6を含む、実施態様76から78の何れか一に記載の方法。
80.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9を含む、実施態様76から79の何れか一に記載の方法。
81.
細胞培養培地は、約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12を含む、実施態様76から80の何れか一に記載の方法。
82.
細胞培養培地は、化学的に定義された細胞培養培地である、実施態様76から81の何れか一に記載の方法。
83.
細胞培養培地は、化学的に未定義な細胞培養培地である、実施態様76から81の何れか一に記載の方法。
84.
培養は細胞の増殖期の間である、実施態様76から83の何れか一に記載の方法。
85.
培養は細胞の生成期の間である、実施態様76から84の何れか一に記載の方法。
86.
方法は、細胞培養培地にシステインを添加する工程を更に含む、実施態様85に記載の方法。
87.
細胞培養培地中に、システインが、約80mg/Lから約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様86に記載の方法。
88.
細胞培養培地中に、システインが、約1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様86に記載の方法。
89.
細胞培養培地中に、システインが、約140mg/Lのシステインを提供する量で添加される、実施態様86に記載の方法。
90.
ポリペプチドは抗体である、実施態様76から89の何れか一に記載の方法。
91.
抗体はIgG1抗体である、実施態様90に記載の方法。
92.
抗体は、抗VEGF、抗メソテリン、抗PCSK9又は抗ベータ7抗体である、実施態様90又は91に記載の方法。
93.
細胞培養培地からポリペプチドを単離する工程を更に含む、実施態様76から92の何れか一に記載の方法。
94.
単離されたポリペプチドを含む組成物は、無色又は僅かに着色した液体として現れる、実施態様93に記載の方法。
95.
組成物は少なくとも100mg/mLの濃度で単離されたポリペプチドを含む、実施態様94に記載の方法。
96.
実施態様76から95の何れか一に記載の方法により生成されるポリペプチド。
97.
実施態様96に記載のポリペプチド及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
98.
化学的に定義された成分を有する細胞培養培地を補充するためのキットであって、該キットは、
細胞培養培地中に、約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチンを提供する量のシスチン;
細胞培養培地中に、約2μMから約80μMのクエン酸第二鉄の濃度を提供する量のクエン酸第二鉄;
細胞培養培地中に、約0.05μMから約0.5μMのヒドロコルチゾンの濃度を提供する量のヒドロコルチゾン
を含むキット。
99.
キットは、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB9及び/又はビタミンB12を更に含む、実施態様98に記載のキット。
100.
キットは、細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2を提供する量のビタミンB2を含む、実施態様98又は99に記載のキット。
101.
キットは、細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6を提供する量のビタミンB6を含む、実施態様98から100の何れか一に記載のキット。
102.
キットは、細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9を提供する量のビタミンB9を含む、実施態様98から101の何れか一に記載のキット。
103.
キットは、細胞培養培地中に、約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12を提供する量のビタミンB12を含む、実施態様98から102の何れか一に記載のキット。
104.
約200mg/Lから約1200mg/Lのシスチン;
約2μMから約80μMのクエン酸第二鉄;及び
約0.05μMから約0.5μMのヒドロコルチゾン
を含む細胞培養培地。
105.
培地は、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB9及び/又はビタミンB12を更に含む、実施態様104に記載の培地。
106.
培地は、約0.05mg/Lから約1.0mg/LのビタミンB2を含む、実施態様104又は105に記載の方法。
107.
培地は、約0.05mg/Lから約10.0mg/LのビタミンB6を含む、実施態様104から106の何れか一に記載の培地。
108.
培地は、約0.05mg/Lから約12.0mg/LのビタミンB9を含む、実施態様104から107の何れか一に記載の培地。
109.
培地は、約0.05mg/Lから約2.5mg/LのビタミンB12を含む、実施態様104から108の何れか一に記載の培地。
110.
(a)ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞;及び(b)実施態様52から61及び104から109の何れか一による培地を含む組成物。
111.
(a)ポリペプチド;及び(b)実施態様52から61及び104から109の何れか一に記載の培地を含む組成物。
IgG1モノクローナル抗体(抗ベータ7)を生成することができるCHO細胞株はペプトンを含有する化学的に未定義な培地中で培養した。単離された抗体を精製し、標準クラリティー、乳白光及び着色(COC)アッセイ(欧州評議会。ヨーロッパ薬局方、2008、第7版 P.22)を用いて色についてアッセイした簡潔には、COCアッセイは、平底の無色、透明な中性ガラスで、内径が15mmから25mmの同一チューブを使用して行われた。チューブは、分泌されたIgG1モノクローナル抗体を含む精製され濃縮された細胞培養液から調製した150g/Lのタンパク質溶液で40mmの深さまで充填した。抗体溶液を含むチューブは9つの参照チューブ(各々はB1(最も暗い)からB9(最も明るい)までの範囲の標準溶液を充填)に対して、拡散昼光下で白い背景に対して縦に観察することによって比較した。IgG1のモノクローナル抗体溶液をCOC値≦B5で測定した(図1;製剤I)。
再調合培地がCHO細胞株によって産生され単離されたモノクローナルIgG1抗体(抗ベータ7)の色強度を低減させることができるかどうかを決定する細胞培養実験で使用のため、幾つかの栄養素を減少した濃度で含有する基礎培地1及び流加培地2が再調合された。簡潔には、基礎CDM(培地3)及び流加CDM(培地4)溶液は、水に溶解し、最適な細胞増殖を確保する最終的なpH及びオスモル濃度に調整された単一のカスタム調製混合粉末に成分を組み合わせることにより、調製した。基礎培地3と流加培地4の各々は、表Bに記載される目的の成分を含む過剰の20成分を有していた。グルコースなどの幾つかの培地成分は、混合粉末には混合されず、培地調製中に別々に追加された。同様に、この研究のために変更される培地成分は混合した粉末に含まれていなかったが、培地調製の間に適切なレベルで別々に添加された(表B)。クエン酸第二鉄は、5g/Lのクエン酸第二鉄ストック溶液から添加され、ビタミンB2は、リボフラビン粉末として提供され、ビタミンB6は、ピリドキシン塩酸またはピリドキサール塩酸として提供され、ビタミンB9は、葉酸粉末として提供され、ビタミンB12は、シアノコバラミン粉末として提供され、システインは、L-システイン一塩酸塩一水和物の粉末として提供され、シスチンは、二ナトリウム塩一水和物の粉末として提供され、及びヒドロコルチゾンは150μMの原液から添加された。
単離された抗体の色強度における基礎培地3及び流加培地4で変更された成分の影響を決定するために、他の培地成分のレベルを一定に保ちつつ、ビタミンB2、B6、B9及びB12のレベルが変更された。実施例2に記載のように培地を調製した。この研究のために変更される培地成分は混合した粉末に含まれていなかったが、培地調製の間に適切なレベルで別々に添加された。基礎培地5は基礎培地3と同様にビタミンレベルが減少するように調製され、他の全ての成分は基礎培地1と同様に調製された(表C)。CHO細胞からモノクローナルIgG1抗体(抗ベータ7)を生成するため、細胞培養物は初期増殖期用に基礎培地5を供給され、そして第3日、6日、及び9日に流加培地2又は流加培地4で培養された。実施例2に記載のように、細胞生存率の測定及びモノクローナルIgG1抗体の単離を行った。抗体精製後に、実施例2に記載のように色強度と抗体力価も測定した。基礎培地5及び基礎培地2で培養された細胞から得られたIgG1モノクローナル抗体溶液は、COC値が≦B4で測定された(図1;製剤V)。基礎培地5及び基礎培地4で培養された細胞から得られたIgG1モノクローナル抗体溶液は、COC値が≦B4で測定された(図1;製剤IV)。
単離された抗体の色強度における鉄レベルの寄与を評価するために、他の培地成分のレベルを一定に維持しながら、鉄のレベルを変化させた。実施例2に記載のように培地を調製した。この研究のために変更される培地成分は混合した粉末に含まれていなかったが、培地調製の間に適切なレベルで別々に添加された。基礎培地1は、18μMの硫酸第一鉄を含有する基礎培地12及び10μMの硫酸第一鉄を含有する基礎培地13を生成するために、硫酸第一鉄のレベルを低下させるように再調合された。CHO細胞からモノクローナルIgG1抗体(抗ベータ7)を生成するため、細胞培養物は、基礎培地1と流加培地2、基礎培地12と流加培地2、又は基礎培地13と流加培地2が流加培養モードで与えられた。実施例2に記載のように、細胞生存率の測定及びモノクローナルIgG1抗体の単離を行った。抗体精製後に、実施例2に記載のように抗体力価を測定した。色の強度は、より高い数値は、より高い色強度を示し、より低い数値はより低い色強度を示す、色のアッセイを用いて決定した。実施例3に記載されるように、ニフティアッセイとも呼ばれるこの色アッセイが実施された。JMP8.0.2統計ソフトウェアによる経時的血中血球容積(IVPCV)と抗体力価レベルの分析は、細胞生存率及び抗体力価レベルは、75μMの濃度の鉄と比較してより低い鉄濃度のレベルで減少するものの(図5A及びB)、細胞培養培地中のより低い鉄濃度は、単離された抗体の色強度を著しく減少させることを実証した(図5C)。
CHO細胞からモノクローナルIgG1抗体(抗ベータ7)を生成するため、細胞を、10μM、18μMまたは75μMの何れかの硫酸第一鉄を含む、3種の再調合基礎培地1により培養した。追加の細胞培養物は、10μM又は18μMのクエン酸第二鉄のどちらかを各々が含有する、2種の再調合基礎培地3の一つを与えられた(即ち、培養された)全ての細胞培養物は、鉄を含まない流加培地を流加培養モードで与えられた。実施例2に記載されるように、モノクローナルIgG1抗体の単離及び抗体力価の決定を行った。色の強度は、より高い数値は、より高い色強度を示し、より低い数値はより低い色強度を示す、色のアッセイを用いて決定した。実施例3に記載されるように、ニフティアッセイとも呼ばれるこの色アッセイが実施された。精製された溶液中の抗体の酸性電荷変異体の検出のために、モノクローナル抗体の電荷不均一性は、Dionex ProPac WCX-10(4x250mm)カラムを使用するイオン交換クロマトグラフィー(IEC)により分析した。分析は、280nmでモニターされる溶出物によりAgilent1100 HPLCシステムで行った。移動相Aは25mMのリン酸ナトリウム(pH6.6)であり、移動相Bは、移動相A中の150mMの硫酸ナトリウムであった。0.5mL/分の流速により45分で0~37%Bの直線勾配を用いた。カラム温度は40℃で制御した。モノクローナル抗体の重鎖のC末端リシン残基は、塩基性領域の電荷不均一性の複雑さを減少させるため、IEC分析の前に、カルボキシペプチダーゼBによって除去した。JMP8.0.2統計ソフトウェアを用いた酸性電荷変異体の存在との関係として色強度の解析は、抗体溶液中における、高い色強度と酸性電荷変異体のレベルの増加との間の強い相関を実証した(図8A)。更に、酸性電荷変異体の存在は、修飾培地1及び培地2で培養された培養細胞株と比較して、修飾培地3及び培地4で培養された細胞株から単離された抗体において著しく減少し、その最大の減少は鉄の最低濃度で観察された(図8A)。
基礎細胞培養培地に使用される場合のシスチンの色強度減少作用は、異なるモノクローナルIgG1抗体を生成するCHO細胞を用いて更に探求された。細胞株は、2.6mMの濃度でモノマー形態のアミノ酸システイン(システイン)又は1.3mMの濃度でダイマー形態のアミノ酸(シスチン)の何れかを含む未定義な基礎培地で培養された。mAb10の生成は、未定義な基礎培地に細胞を播種することによって細胞培養物中で開始され、流加培養培地が、第3日から14日にわたる細胞培養サイクルでバイオリアクターに添加された。細胞を、第1日目に37℃で培養し、温度シフトは、細胞培養サイクルにわたって開始した。培地を回収し、mAb10は、COCアッセイによる色強度の評価の前に組成物として回収した。mAb10を含む組成物は、システインを含有する基礎培地で培養した細胞から回収され、無色又は僅かに着色した液体として現れ、COCアッセイによって決定される場合B7の色強度値であった。システインがシスチンに置き換えられた基礎培地で培養した細胞から回収されたmAb10を含む組成物は、無色又はB8の改善された色強度COC値を有する僅かに着色した液体として現れた。
高濃度製剤に関する最近の重視は、一般的に、モノクローナル抗体液体製剤の色強度を増加している。色は、製剤品質特性と考えられており、それに応じて、プロセスの変更を開発し実施しながら、薬物物質の色は一貫性において厳密に監視されることが重要である。色を測定するために直面している課題の一つは、適切なアッセイの使用である。業界標準であるにもかかわらず、COCアッセイは、完全に定量的ではなく、アッセイを行う人の主観的な判断に対して脆弱である。この問題を克服するために、色測定のための2つの異なる方法として、全色アッセイ及びニフティアッセイが、色強度を測定するために実施例に記載するように開発され、使用された。
Claims (17)
- 減少した色強度を有するポリペプチドを製造する方法であって、
(a)ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞を細胞培養培地中で培養する工程であって、細胞培養培地が
300mg/Lから1200mg/Lのシスチン;
2μMから80μMのクエン酸第二鉄;及び
0.05μMから0.5μMのヒドロコルチゾン;
を含む工程、
(b)細胞中でポリペプチドを発現する工程、及び
(c)細胞培養培地からポリペプチドを単離する工程であって、単離されたポリペプチドが少なくとも100mg/mlの濃度のポリペプチドを含む組成物を提供するように濃縮され、かつ組成物が、ヨーロッパ薬局方、2008、第7版 P.22によるB4-B9、BY4-BY7、Y4-Y7、GY4-GY7、及びR4-R7の何れか一から選択される色標準値を有する工程
を含む、方法。 - ポリペプチドの色強度を減少させる方法であって、
(a)ポリペプチドをコードする単離された核酸を含む細胞を細胞培養培地中で培養する工程であって、細胞培養培地が
200mg/Lから1200mg/Lのシスチン;
2μMから80μMのクエン酸第二鉄;及び
0.05μMから0.5μMのヒドロコルチゾン;
を含む工程、
(b)細胞中でポリペプチドを発現する工程、及び
(c)細胞培養培地からポリペプチドを単離する工程であって、単離されたポリペプチドが少なくとも100mg/mlの濃度のポリペプチドを含む組成物を提供するように濃縮され、かつ組成物が、ヨーロッパ薬局方、2008、第7版 P.22によるB4-B9、BY4-BY7、Y4-Y7、GY4-GY7、及びR4-R7の何れか一から選択される色標準値を有する工程
を含む、方法。 - 細胞培養培地は、
0.05mg/Lから1.0mg/LのビタミンB2、
0.05mg/Lから10.0mg/LのビタミンB6、
0.05mg/Lから12.0mg/LのビタミンB9、及び/又は
0.05mg/Lから2.5mg/LのビタミンB12
のいずれか1以上をさらに含む、
請求項1又は2に記載の方法。 - 細胞培養培地は、化学的に定義された細胞培養培地である、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 細胞培養培地は、化学的に未定義な細胞培養培地である、請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 培養は細胞の増殖期の間である、請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- 培養は細胞の生成期の間である、請求項1から6の何れか一項に記載の方法。
- 方法は、細胞培養培地にシステインを添加する工程を更に含む、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- システインが、細胞培養培地中に80mg/Lから1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、請求項8に記載の方法。
- システインが、細胞培養培地中に1500mg/Lのシステインを提供する量で添加される、請求項8に記載の方法。
- システインが、細胞培養培地中に140mg/Lのシステインを提供する量で添加される、請求項8に記載の方法。
- ポリペプチドは抗体である、請求項1から11の何れか一項に記載の方法。
- 抗体はIgG1抗体である、請求項12に記載の方法。
- 抗体は、抗VEGF、抗メソテリン、抗PCSK9又は抗ベータ7抗体である、請求項13に記載の方法。
- 請求項1から14の何れか一項に記載の方法によりポリペプチドを製造することを含む、ポリペプチド及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の製造方法。
- 減少した色強度を有するポリペプチドを製造するためのキットであって、請求項1から14のいずれか一項に記載の細胞培養培地を提供する量で成分を含み、前記成分が少なくともシスチン、クエン酸第二鉄及びヒドロコルチゾンを含む、キット。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の方法における使用のためのキットであって、シスチン、クエン酸第二鉄及びヒドロコルチゾンを含む細胞培養培地を含むキット。
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