JP7317956B2 - 合成ペプチド、プロドラッグ、医薬組成物および使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年7月5日出願の米国出願62/694,162に基づく優先権の利益を主張し、その内容を引用により本明細書に包含させる。
本発明は、平滑筋緊張のモジュレーターである合成ペプチドおよびその組成物に関する。またそのようなペプチドを含む医薬組成物および平滑筋緊張の調節が有益である処置におけるその使用にも関する。
平滑筋組織は、種々の臓器および系の重要な構造成分および機能の制御体である。平滑筋収縮性障害は様々な臨床所見、特に呼吸器、血管、泌尿生殖器および消化管の疾患と関連する。
投与(すなわち尿道内または陰茎海綿体内)および有害作用両者の観点から不便であり、故に高い中止率が付随する。しかしながら、第一選択および第二選択処置の何れも海綿体平滑筋弛緩による海綿体への血流の増加を促進する。それ故に、より便利な方法で、同じ効果を生じることができる薬物に対する満たされていない医療の必要性がある。
ある実施態様において、ペプチドは、アミノからカルボキシ方向が左から右である式(2):
Xaa1、Xaa2およびXaa15の各々は独立して存在しないかまたはAla、Arg、LysもしくはHisであり;
Xaa3は独立して存在しないかまたはAla、Phe、TrpもしくはTyrであり;
Xaa4、Xaa5およびXaa9の各々は独立して存在しないかまたはPhe、TrpもしくはTyrであり;
Xaa10は独立して存在しないかまたはHis、LysもしくはArgであり;
Xaa11は存在しないかまたはAla、Gly、Val、Leu、Ile、Pro、CysもしくはMetであり;
Xaa12は存在しないかまたはAlaであり;そして
Xaa13およびXaa14の各々は独立して存在しないかまたはAsn、Gln、SerもしくはThrである。〕
の薬理学的に活性なペプチド配列を含み、ここで、該式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列は5以上の連続的アミノ酸残基を有する。
Xは上に定義した式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列であり;そして
ZおよびZ’の各々は、独立して、2~15個の天然に存在するアミノ酸を有する細胞浸透増強アミノ酸配列または活性増強アミノ酸配列を含むペプチドである。〕
のペプチドを含む。
I - 定義
特に断らない限り、ここで使用する全ての用語および表現は、本発明の技術の当業者に対するのと同じ意味を有する。当業者は、特に技術の定義および用語に関して、参考書"Current Protocols in Molecular Biology"を参照のこと(AUSUBEL, F. M., BRENT, R., KINGSTON, R.E., MOORE, D.D., SEIDMAN, G., SMITH, J.A., STRUHL, K. Current Protocols in Molecular Biology. John Wiley and Sons, Inc., Media Pa. 2015)。
ある実施態様において、本発明は、平滑筋、特に気道および血管に存在する平滑筋の弛緩を促進できる合成ペプチドに関する。類似の活性を有する他のペプチドは先行技術に示されているが、ここに記載する化合物を開示するまたは想起させる入手可能な報告はない。当該ペプチドは構造が特有であり、他のペプチドにあまり感受性ではないまたは明らかに非感受性である系に、故にその構造と関連すると考えられ得る生物学的効果を有する。
Xaa1、Xaa2およびXaa15の各々は独立して存在しないかまたはAla、Arg、LysもしくはHisであり;
Xaa3は独立して存在しないかまたはAla、Phe、TrpもしくはTyrであり;
Xaa4、Xaa5およびXaa9の各々は独立して存在しないかまたはPhe、TrpもしくはTyrであり;
Xaa10は独立して存在しないかまたはHis、LysもしくはArgであり;
Xaa11は存在しないかまたはAla、Gly、Val、Leu、Ile、Pro、CysもしくはMetであり;
Xaa12は存在しないかまたはAlaであり;そして
Xaa13およびXaa14の各々は独立して存在しないかまたはAsn、Gln、SerもしくはThrである。〕
の薬理学的に活性なペプチド配列を含み、ここで、式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列は5以上の連続的アミノ酸残基を有する。
ZおよびZ’の各々は、独立して、2~15個の天然に存在するアミノ酸を有する細胞浸透増強アミノ酸配列または活性増強アミノ酸配列を含むペプチドであり、ここで、H、アセチルクロライドおよびトリフルオロアセチルは-Z-X-Z’-のN末端に共有結合され、そしてXは、アミノからカルボキシ方向が左から右である式(2):
ここで、
Xaa1、Xaa2およびXaa15の各々は独立して存在しないかまたはAlaであるかまたは塩基性側鎖を有するアミノ酸(Arg、LysまたはHis)であり;
Xaa3は独立して存在しないかまたはAlaまたは芳香族側鎖を有するアミノ酸(Phe、TrpまたはTyr)であり;
Xaa4、Xaa5およびXaa9の各々は独立して存在しないかまたは芳香族側鎖を有するアミノ酸(Phe、TrpまたはTyr)であり;
Xaa10は独立して存在しないかまたは塩基性側鎖を有するアミノ酸(His、LysまたはArg)であり;
Xaa11は存在しないかまたは非極性アミノ酸(Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Pro、CysまたはMet)であり;
Xaa12は存在しないかまたはAlaであり;
Xaa13およびXaa14の各々は独立して存在しないかまたは非荷電側鎖を有するアミノ酸(Asn、Gln、SerまたはThr)であり;ここで、Xは5以上の連続的アミノ酸残基を有する。〕
の薬理学的に活性なペプチド配列を有するペプチドを含む、組成物に関する。
Xは上に定義した式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列であり;そして
ZおよびZ’の各々は、独立して、2~15個の天然に存在するアミノ酸を有する細胞浸透増強アミノ酸配列または活性増強アミノ酸配列を含むペプチドである。〕
のペプチドを含む。
本発明のペプチドは、組み換えおよび非組み換え方法を含む、当業者に知られるあらゆる方法により製造され得る。合成経路(非組み換え)は、ペプチドの固相化学合成、ペプチドの液相化学合成および生体触媒合成を含むが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、ペプチドは、手動、自動化または半自動化系を使用して、液相または固相で、化学合成により得られる。
本明細書に記載されるもののようなペプチドに、該ペプチドの性質をほとんどまたは全く変えることなく、一定の修飾をなし得ることは、当業者に認められる。それ故に、ここに記載するものと関連するペプチドは、元のペプチドの治療活性の一部または全てを保持する、アナログおよび/または誘導体を含む。この場合、用語「アナログ」は、ここに記載するペプチドのアミノ酸の置換、欠失または付加により得たバリアントを指し;一方「誘導体」は、ここに記載するペプチドおよび/またはそのアナログの一次配列に化学修飾を含むバリアントを指す。ある態様において、このようなバリアントは、ペプチドの治療活性の少なくとも一つの改善を示し得る。さらに、本発明のペプチドは、L-アミノ酸、D-アミノ酸または任意の比での両者の組み合わせを含み得る。
Ac-Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Ala-NH2 (配列番号2)
Ac-Arg-Gln-Ala-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys-NH2 (配列番号3)
Ac-Ala-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys-NH2 (配列番号4)
Ac-Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys-NH2 (配列番号5)
Ac-Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Ser-Asn-Lys-NH2 (配列番号6)
を含むが、これらに限定されない。
Ac-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-NH2 (配列番号17)
Ac-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-NH2 (配列番号18)
Ac-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-NH2 (配列番号19)
Ac-Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-NH2 (配列番号20)
Ac-Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-NH2 (配列番号22)
Ac-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-NH2 (配列番号23)
Ac-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-NH2 (配列番号24)
を含むが、これらに限定されない。
Ac-Gly-Glu-Arg-Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys-NH2 (配列番号27)
Ac-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-NH2
(配列番号28)
Ac-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Arg-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Lys-Tyr-Trp-Ala-Ile-NH2 (配列番号29)
Ac-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-NH2 (配列番号30)
を含むが、これらに限定されない。
本発明のある態様において、1以上の本発明のペプチドを含む医薬形態が提供される。特定のモダリティにおいて、本発明のペプチドを薬学的に許容される媒体および/または賦形剤および/または添加剤と組み合わせる。
本発明の平滑筋緊張調節ペプチドは、平滑筋の緊張の調節により利益が得られる疾患の処置に使用できる。特定の態様において、本発明のペプチドは、平滑筋緊張の、持続性または一過性の、不均衡がある疾患の処置に適用可能である。
A)ED:陰茎の海綿体の平滑筋弛緩は、EDの処置に適用可能な薬理学的クラスの大部分の作用機序で共通する事象である。例えば、PDE5i(例えばシルデナフィルおよびタダラフィル)は、NOによる活性化によりグアニル酸シクラーゼにより産生される環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻止し、陰茎の海綿体の弛緩を増強し、故に勃起を促進または増強する。しかしながら、PDE5iは、陰茎神経および局所血管の内皮から放出されるNOの誘導ができる刺激を必要とする。それ故に、PDE5iは、高血圧、糖尿病を有するまたはさらに神経機能障害を伴う前立腺切除を受けた患者のような神経または内皮傷害を有する患者では無効である(SHAMLOUL, R.; GHANEM, H. Erectile dysfunction. The Lancet, 381(9861): 153-165, 2013)。本発明のペプチドは、神経または内皮傷害があっても、平滑筋組織の弛緩を促進する。それ故に、該ペプチドは、PDE5iに抵抗性の表現型を含むEDの処置に十分に適用され得る。さらに、平滑筋緊張調節ペプチドの作用機序は、PDE5iとの相乗作用に好ましく、臨床的共投与を可能とする。
本発明のペプチドを、Genone社, Rio de Janeiro, Brazilにより産生された樹脂Rink-アミド(0.68mmol/g)の固体支持体で、Fmoc/t-ブチル合成により化学合成した(バッチ:P170313-TL569356、P170313-TL569357、P170313-TL569358、P170315-TL569368、P170315-TL569382、P170313-TL569361、P170315-TL569362、P170313-TL569359、P170313-TL569360、P170315-TL569363、P170315-TL569364、P170313-TL569366、P170313-TL569367、WB170023-P171025、WB170024-P171025、P170315-TL569382、P170315-TL569383、P170315-TL569384、P170315-TL569380、WB170028-P171025、P170315-TL569381、P170315-TL569385、P170315-TL569386、P170315-TL569387、P170315-TL569380、WB170017-P171025、WB170025-P171025、WB170027-P171025、WB170026-P171025およびWB170022-P171025)。最終開裂および脱保護を水-TFA-1.2-エタンジチオール-トリイソプロピルシラン、92.5-2.5-2.5-2.5(v/v)を用いて、25℃、180分間で実施した。ペプチドを50%(v/v)アセトニトリル水溶液で抽出し、水TFA 0.1%で平衡化した、Sephasil C8ペプチド(5μ ST 4.6/100-HPLC)のカラムの逆相クロマトグラフィー(RPC)で精製した。サンプルをアセトニトリルと0.1%のTFAの勾配で、流速2ml/分で、280nmで溶出した。精製後、全組成物についてTFAからのカウンターイオン交換を、全ての所望の物理化学的特徴(例えばとりわけ溶解度、pI、pK、安定性)を維持するために、クロライドまたはアセテートイオンに交換できる。さらに、溶解度を高めるために、全ペプチドをN末端アセチル化およびC末端アミド化した。
本ペプチドの弛緩効果の強度を、主に新規気管支拡張剤の試験に用いられる、エクスビボ気管軟骨輪の痙攣性収縮のモデルを使用して評価した(CULLUM, V.A., FARMER, J.B., JACK, D., LEVY, G.P. Salbutamol: a new, selective β-adrenoceptive receptor stimulant. British journal of pharmacology, 35(1): 141-151. 1969; KAO, C.H., CHU, Y.H., WANG, H.W. Effects of lidocaine on rat’s isolated tracheal smooth muscle. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 267(5): 817-820. 2010; SORIANO-URSUA, M.A., VALENCIA-HERNANDEZ, I., ARELLANO-MENDOZA, M.G., CORREA-BASURTO, J., TRUJILLO-FERRARA, J.G. Synthesis, pharmacological and in silico evaluation of 1-(4-dihydroxy-3,5-dioxa-4-borabycyclo [4.4.0] deca-7,9,11-trien-9-yl)-2-(tert-butylamine) ethanol, a compound designed to act as a β2 adrenoceptor agonist. European journal of medicinal chemistry, 44(7): 2840-2846. 2009参照)。
各試験について、Dunkin-Hartleyモルモット(400~500g)をCO2雰囲気で麻酔し、その後、気管を露出させ、摘出し、1~3軟骨性気管軟骨輪のセグメントに切開した。各セグメントを、37℃で、カーボジェニック混合物(95%のO2および5%のCO2)での一定の通気下、個々のクレブス栄養素溶液(NaCl 118mM;KCl 4.8nM;CaCl2 2.5mM;MgSO4 1.2mM;KH2PO4 1.2mM;NaHCO3 24mM;グルコース11mM)を含む臓器浴系に移した。各系で、基部を容器の底に固定し、他方をフラグメントの支持体を構成するアイソメトリックトランスデューサ(GRASS FT-03)に接続した。アイソメトリックトランスデューサに接続したデータデジタル処理システムは、気管軟骨輪収縮により生じる張力変動の記録を可能とした(PowerLabTM 16/30, LabChart, version 8.1, AD Instruments, Australia)。基底張力を1gに調節し、その後、フラグメントの収縮性をカルバコール(2.5μM)での刺激により評価した。休息1時間後、基底張力は回復し、組織をヒスタミン(50μM)により誘導させた収縮に付し、その後漸増濃度の処置剤(0.01~10μM;n=8)または対照薬PnTx(19)に暴露した。
記載のペプチドの生物学的活性の他の態様は、Xaa1、Xaa2およびXaa15が独立して存在しないかまたはAlaまたは塩基性天然アミノ酸(Arg、LysまたはHis)であることである。例えば、ペプチド配列番号1、配列番号2、配列番号3および配列番号4の活性配列と比較して、配列配列番号15は、Xaa1位置に塩基性アミノ酸ではなく酸性アミノ酸Gluを有し、それ故に不活性である。同様に、配列配列番号16は、Xaa15位置に塩基性アミノ酸ではなくGluを有し、それ故にまた不活性である。
記載のペプチドの生物学的活性の他の態様は、Xaa10は独立して存在しないかまたは塩基性天然アミノ酸(Arg、Lys、His)であることである。例えば、ペプチド配列番号1、配列番号2、配列番号3および配列番号4の活性配列と比較して、配列配列番号12は、塩基性アミノ酸ではなく非極性アミノ酸であるAlaを有し、それ故に不活性である。
記載のペプチドの生物学的活性の他の態様は、Xaa13およびXaa14の各々は独立して存在しないかまたは非荷電極性アミノ酸(Asn、Gln、SerまたはThr)であるものである。例えば、配列配列番号13および配列番号14は、それぞれXaa13およびXaa14位置に、ペプチド配列番号1、配列番号2、配列番号3および配列番号4の活性配列の非荷電極性アミノ酸ではなく、非極性アミノ酸であるAlaを有し、それ故に不活性である。
海綿条片平滑筋に対する本発明のペプチドの弛緩を、EDの処置に対する薬物候補の試験に広く使用されているモデルであるラットから単離した組織を使用してエクスビボで評価した(ITALIANO, G., CALABRO, A., PAGANO, F. A simplified in vitro preparation of the corpus cavernosum as a tool for investigating erectile pharmacology in the rat. Pharmacological research, 30(4): 325-334. 1994; GEMALMAZ, H., WALDECK, K., CHAPMAN, T.N., TUTTLE, J.B., STEERS, W.D., ANDERSSON, KE. In vivo and in vitro investigation of the effects of sildenafil on rat cavernous smooth muscle. The Journal of Urology, 165(3): 1010-1014.2001)。
Sprague Dawley(SD)血統の雄性ラットをギロチンで屠殺し、陰茎を外科的に摘出し、クレブス-重炭酸塩溶液(NaCl 118.1mM;KCl 4.7mM;KH2PO4 1.0mM;MgSO4 1.0mM;NaHCO3 25.0mM;CaCl2 2.5mMおよびグルコース11.1mM)を含むペトリ皿に入れた。海綿体亀頭、尿道、海綿様体および背静脈を除くことにより切開し、次いでそれらの間の線維中隔の切断により分離した。2×2×7mm大の海綿体条片を、95%のO2および5%のCO2で通気した重炭酸塩溶液-クレブス(pH7.4)を含む単離臓器用浴に別々に37℃でマウントした。組織を張力トランスデューサーに接続し、張力の変化を連続的に記録した。海綿体条片をフェニレフリン(10-5M)で収縮させ、その後種々の周波数(1~32Hz)の電気刺激で弛緩させた。刺激を、種々の濃度のペプチド配列番号5、配列番号8、配列番号19および配列番号24(10-10M;10-8M;10-6M)とインキュベーション10分後に、説明を目的として、非特異的NOSブロッカーであるL-NAMEの存在下または非存在下に実施した。あるいは、ペプチドを、一濃度(10-8M)、n=6の対照薬PnTx(19)と置き換えた。処置と対照間の弛緩パーセンテージ差異を、二元配置分散分析(二元配置ANOVA)、続くボンフェローニ事後検定を用いて統計的有意差の点で評価した。単一頻度の刺激の観点で処置と対照を比較するために、結果を一元配置分散分析(One-Way ANOVA)、続くボンフェローニ事後検定により評価した。全例で、0.05未満のpの全値について、結果を統計的に異なるとした。
本発明を特定のモダリティに関して記載したが、種々の修飾および変動が本発明の範囲および精神から逸脱することなくなし得ることは、当業者には明らかである。
フェニレフリンを用いる肺動脈平滑筋収縮のエクスビボモデルは、血管拡張性効果を必要とする肺疾患のための候補化合物のスクリーニングに極めて有用である(ALENCAR, A.K., PEREIRA, S.L., MONTAGNOLI, T.L., MAIA, R.C., KUEMMERLE, A.E., LANDGRAF, S.S., CARUSO-NEVES, C., FERRAZ, E.B., TESCH, R., NASCIMENTO, J.H., DE SANT'ANNA, C.M., FRAGA, C.A., BARREIRO, E.J., SUDO, R.T., ZAPATA-SUDO, G. Beneficial effects of a novel agonist of the adenosine A2A receptor on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Br J Pharmacol, 169: 953-62. 2013)。
この血管拡張がNO産生化合物を介して達成され得るため、種々の組織からの平滑筋弛緩における適用の程度を、雄性Wistarラット肺動脈を使用するエクスビボアッセイで示した。ラットをミダゾラムおよびケタミン(各2mg/kgおよび100mg/kg)の腹腔内投与により麻酔した。致死量のチオペンタールナトリウム(50mg/kg)の腹腔内投与による注入後、肺動脈の躯幹を胸骨切開術により注意深く摘出した。肺動脈を注意深く切除し、結合組織を除去した。動脈を力トランスジューサーに接続し、酸素化し、37℃に維持した、クレブス溶液を満たした垂直チャンバーに入れた。
試験した全ペプチドは、30%を超える肺動脈弛緩の絶対値を有し、それ故にそれら全て、ある程度の有効性を有した。配列番号19を、その高有効性値により、さらに、インビボ実験に選択した。
モノクロタリン(MCT)モデルは、PAHの最も広く使用されている動物モデルであり、利用可能なモデルの中で最も古くから存在し、最もよく記載されている。このモデルは、単回腹腔内または皮下MCT注射後、血管リモデリング、平滑筋細胞増殖、内皮機能不全、炎症性サイトカイン上方制御および右心室不全を含むヒトPAHのいくつかの重要な態様を模倣する利点を提供する(GOMEZ-ARROYO, J.G., FARKAS, L., ALHUSSAINI, A.A., FARKAS, D., KRASKAUSKAS, D., VOELKEL, N.F., BOGAARD, H.J. The Monocrotaline Model of Pulmonary Hypertension in Perspective. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 302(4): L363-9. 2012)。
MCT誘発PAHの研究に現在好ましい種はラットであり、摂食障害、気力低下、体重増加欠如および頻呼吸の形態の本病気の臨床的徴候を、MCT注射3~7日後に発症する。肺傷害および血管リモデリングが進行するにつれて、動物は種々の程度の呼吸困難、脱力、下痢および末梢チアノーゼを発症する(SCHOENTAL R., HEAD, M.A. Pathological changes in rats as a result of treatment with monocrotaline. Br J Cancer, 9(1):229-37. 1955)。MCT注射1週間後、内皮損傷、炎症性浸潤および浮腫が見られ得るが、肺動脈圧(PAP)の増加はない。2週間後、PAPが増加して、薬物投与後3週目までには右心室(RV)肥大に至る(WEST, J., HEMMES, A. Experimental and transgenic models of pulmonary hypertension. Compr Physiol, 1(2):769-82. 2011)。
実験を二元配置ANOVA、続くボンフェローニ事後検定により分析して、統計的有意を決定した。また、図5および6のグラフに、対象間の標準偏差を記載する。
配列番号19処置また、MCT+媒体群と比較したとき、対照に類似する価までのRV出口面積減少(図6A)およびLV面積増加(図6B)をもたらし、これは、配列番号19が心臓をリモデリングして正常に戻すことができたことを意味する。
これらの結果は、血管拡張剤として以外に、本明細書の他の箇所に既に記載しているとおり、配列番号19はPAHおよび炎症性要素を伴うまたは伴わない他の肺疾患の処置に使用できる可能性があることを示す。
実施例5に記載する実験において、動物を炎症性マーカーについて事後分析するために屠殺した。
本明細書の他の箇所に詳述するとおり、喘息、COPDおよびPAHを含むすべての肺疾患には、ある程度炎症が存在し、それは疾患の病態生理学の一部である。これらの疾患の処置に意図される薬物は、炎症を促進してはならない、すなわち、炎症促進性であってはならない。
抗炎症性作用の機序の一つは、平滑筋細胞弛緩が内皮透過性を低減し、そしてその結果血中炎症性因子の遊走を低減し、炎症過程を低減できるということである(WALLACE, J.L. Nitric Oxide as a regulator of inflammatory processes. Mem Inst Oswaldo Cruz, 100:5-9. 2005)。
モノクロタリン試験の心臓サンプルを、配列番号19の潜在的抗炎症性作用を明らかにするため精査した。心臓を全サンプルホモジネーション過程中、氷上に維持した。リン酸緩衝化食塩水(PBS)で希釈された1%プロテアーゼ阻害剤カクテル(Sigma)を含む溶解緩衝液を、各サンプルに1mLの割合で加えた。オルトバナジン酸ナトリウム(SIGMA) 1mMも加えた。組織をホモゲナイズし、次いで10,000gで10分間遠心分離した。各サンプルの上清を、滅菌が確認されたチューブに、総タンパク質およびサイトカインレベル(腫瘍壊死因子(TNF)-α、インターフェロン(INF)-γおよびインターロイキン(IL)-1β)の測定のために集めた。
TNF-α、INF-γおよびIL-1βの濃度を、心臓ホモジネートの酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を使用して測定した。TNF-α(Catalog# 900-K54)およびINF-γ(Catalog# 900-K98)キットをPeprotech(Rocky Hill, CO, USA)から購入し、一方IL-1β(DY401)キットをR&D Systems(Minneapolis, MI, USA)から購入した。アッセイを製造業者の推奨に従い実施した。
心臓ホモジネートで、MCT群は、対照群と比較して、測定した全サイトカイン(TNF-α、INF-γおよびIL-1β)の増加を示した。配列番号19は対照に類似する値までサイトカインを減少させた(図7B、7C、7D)。
雄性A/Jマウス(18~20g)を、Haspelagh et al (HASPESLAGH, E., DEBEUF, N., HAMMAD, H., LAMBRECHT, B.N. Murine Models of Allergic Asthma. Methods Mol Biol, 1559:121-136. 2017)のプロトコールに従いチリダニ(HDM)で感作して、急性アレルギー性喘息を確立させた。気管支肺胞洗浄液(BALF)の炎症性細胞浸潤をフローサイトメトリーで分析した。
マウス(n=5/群)を媒体(PBS)、配列番号19、配列番号24またはPnTx(19)で、動物あたり10nMolおよび30nMol用量で、気管内注入により処置し、負荷6時間後、物質を採取した。
PnTx(19)(30nMol)に暴露したマウスは、BALFにおける総白血球細胞数の有意な増加を示し、これは、主に好中球蓄積によるものであった(図8)。配列番号19および配列番号24処置はペプチドの気管内注入6時間後気管支肺胞間隙における好中球蓄積を誘発せず(図8)、両ペプチドが対照薬PnTx(19)と異なり、マウス肺における炎症促進効果を有しないことが示唆される。喘息およびCOPDなどの他の肺疾患における慢性炎症は、本過程に参加する主要炎症性細胞である好中球の小気道への浸潤が主に関与することに留意するのは重要である。
1 Arg-Ala-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
2 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Ala
3 Arg-Gln-Ala-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
4 Ala-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
5 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
6 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Ser-Asn-Lys
7 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ala-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
8 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Ala-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
9 Arg-Gln-Tyr-Ala-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
10 Arg-Gln-Tyr-Phe-Ala-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
11 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Ala-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
12 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Ala-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
13 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Ala-Ser-Lys
14 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ala-Lys
15 Glu-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Asn-Ser-Lys
16 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Ile-Ala-Asn-Ser-Glu
17 Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser
18 Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn
19 Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala
20 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr
21 Tyr-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Leu
22 Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp
23 Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu
24 Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys
25 Ile-Ala-Trp-Tyr-Glu
26 Ile-Ala-Tyr-Tyr-Lys
27 Gly-Glu-Arg-Arg-Gln-Tyr-Phe-Trp-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Leu-Ala-Asn-Ser-Lys
28 Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys
29 Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Arg-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Arg-Lys-Tyr-Trp-Ala-Ile
30 Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ile-Ala-Trp-Tyr-Lys
さらに、本発明は次の態様を包含する。
1. アミノからカルボキシ方向は左から右で、式(2):
Xaa1、Xaa2およびXaa15の各々は独立して存在しないかまたはAla、Arg、LysもしくはHisであり;
Xaa3は独立して存在しないかまたはAla、Phe、TrpもしくはTyrであり;
Xaa4、Xaa5およびXaa9の各々は独立して存在しないかまたはPhe、TrpもしくはTyrであり;
Xaa10は独立して存在しないかまたはHis、LysもしくはArgであり;
Xaa11は存在しないかまたはAla、Gly、Val、Leu、Ile、Pro、CysもしくはMetであり;
Xaa12は存在しないかまたはAlaであり;そして
Xaa13およびXaa14の各々は独立して存在しないかまたはAsn、Gln、SerもしくはThrである。〕
の薬理学的に活性なペプチド配列を含むペプチドであって、式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列が5以上の連続的アミノ酸残基を有する、ペプチド。
2. 式(2)において、Xaa1、Xaa2、Xaa3、Xaa4、Xaa5、Xaa11、Xaa12、Xaa13、Xaa14およびXaa15からなる群の1以上のアミノ酸残基が存在しない、項1に記載のペプチド。
3. 式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列が配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23、配列番号24または配列番号5である、項2に記載のペプチド。
4. 式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列が15~18個の連続的アミノ酸残基を有する、項1に記載のペプチド。
5. 式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列が18個の連続的アミノ酸残基を有する、項1に記載のペプチド。
6. 少なくとも第二ペプチドまたはタンパク質をさらに含む、項1に記載のペプチド。
7. 式(1)
Xは、上に定義した式(2)の薬理学的に活性なペプチド配列であり;そして
ZおよびZ’の各々は、は、独立して、2~15個の天然に存在するアミノ酸を有する細胞浸透増強アミノ酸配列または活性増強アミノ酸配列を含むペプチドである。〕
のペプチドを含む、項1に記載のペプチド。
8. H、アセチル、クロライドまたはトリフルオロアセチルが-Z-X-Z’-のN末端に共有結合される、項7に記載のペプチド。
9. OHまたはNH 2 が-Z-X-Z’-のC末端に共有結合される、項7に記載のペプチド。
10. ZがNからC末端で、それぞれアミノ酸残基Gly、GluおよびArgを含む配列であり、Xは配列番号5の薬理学的に活性なペプチド配列を有し、Z’は存在しない、項7に記載のペプチド。
11. ペプチドはアルブミン結合部分から選択される半減期延長部分に結合される、項1に記載のペプチド。
12. N末端がアセチルに共有結合され、C末端がNH 2 に共有結合される、項11に記載のペプチド。
13. アミノ酸ベースの開裂可能リンカーにより離された2以上の式(2)の配列を有するペプチドを含む多量体の形態である、項1に記載のペプチド。
14. 項1に記載の1以上のペプチドおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
15. 項1に記載の1以上のペプチドを薬学的に許容される賦形剤に導入することを含む、医薬組成物を製造する方法であって、ここで、1以上のペプチドが、平滑筋の緊張の調節が有益である障害の処置に十分な量で存在するものである、方法。
16. 障害が勃起不全(ED)、女性性機能不全(FSD)、良性前立腺肥大(BPH)、レイノー症候群、肺動脈性高血圧(PAH)、全身性動脈性高血圧(SAH)ならびに喘息、COPD、肺線維症、珪肺症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、遺伝性血管浮腫および新生児低酸素呼吸不全と関連する気道の反応性亢進からなる群から選択される、項15に記載の方法。
17. ペプチドが配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23または配列番号24のアミノ酸配列を有し、さらに、ここで、障害がPAHである、項16に記載の方法。
18. 平滑筋の緊張の調節を必要とする患者における障害を処置する方法であって、患者に治療有効量の項1に記載のペプチドを投与することを含む、方法。
19. 障害が勃起不全(ED)、女性性機能不全(FSD)、良性前立腺肥大(BPH)、レイノー症候群、肺動脈性高血圧(PAH)、全身性動脈性高血圧(SAH)ならびに喘息、COPD、肺線維症、珪肺症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、遺伝性血管浮腫および新生児低酸素呼吸不全と関連する気道の反応性亢進からなる群から選択される、項18に記載の方法。
20. 組成物が配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23または配列番号24のアミノ酸配列を有し、さらに、ここで、障害がPAHである、項19に記載の方法。
Claims (14)
- 薬理学的に活性なペプチドである合成ペプチドであって、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号23または配列番号24の配列からなる、ペプチド。
- H、アセチル、クロライドまたはトリフルオロアセチルがペプチドのN末端に共有結合される、請求項1に記載のペプチド。
- OHまたはNH2がペプチドのC末端に共有結合される、請求項1に記載のペプチド。
- N末端がアセチルに共有結合され、C末端がNH2に共有結合される、請求項1に記載のペプチド。
- 薬理学的に活性なペプチドが配列番号19の配列のペプチドである、請求項1に記載のペプチド。
- 良性前立腺肥大(BPH)、レイノー症候群、肺動脈性高血圧(PAH)、全身性動脈性高血圧(SAH)ならびに喘息、COPD、肺線維症、珪肺症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、遺伝性血管浮腫および新生児低酸素呼吸不全と関連する気道の反応性亢進からなる群から選択される障害の処置に使用するための、請求項1~5の何れかに記載のペプチド。
- 肺動脈性高血圧(PAH)の処置に使用するための、請求項6に記載のペプチド。
- 請求項1~7の何れかに記載の1以上のペプチドおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1~7の何れかに記載の1以上のペプチドを薬学的に許容される賦形剤に導入することを含む、医薬組成物を製造する方法であって、ここで、1以上のペプチドが、平滑筋の緊張の調節が有益である障害の処置に十分な量で存在するものである、方法。
- 障害が良性前立腺肥大(BPH)、レイノー症候群、肺動脈性高血圧(PAH)、全身性動脈性高血圧(SAH)ならびに喘息、COPD、肺線維症、珪肺症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、遺伝性血管浮腫および新生児低酸素呼吸不全と関連する気道の反応性亢進からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 障害がPAHである、請求項10に記載の方法。
- 平滑筋の緊張の調節を必要とする患者における障害を処置するための医薬組成物であって、請求項1~7の何れかに記載のペプチドを含む、医薬組成物。
- 障害が良性前立腺肥大(BPH)、レイノー症候群、肺動脈性高血圧(PAH)、全身性動脈性高血圧(SAH)ならびに喘息、COPD、肺線維症、珪肺症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、遺伝性血管浮腫および新生児低酸素呼吸不全と関連する気道の反応性亢進からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 障害がPAHである、請求項13に記載の医薬組成物。
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