JP7313145B2 - 皮膚バリア弱体化対策用局所的組成物中での１，３ジグリセリドの使用 - Google Patents

皮膚バリア弱体化対策用局所的組成物中での１，３ジグリセリドの使用 Download PDF

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Description

本発明は、局所投与することを意図した、以下で定義される少なくとも１つの１，３ジグリセリドを含んでなる、化粧組成物または皮膚用組成物、ならびに、特に冷えまたは熱などの環境的要因に対する角質層の耐性を改善させるためのその使用に関し、そのようにしてその皮膚バリアとしての性質が維持される。
皮膚の主要な機能の１つは物理的なバリアを形成することであり、そうすることで侵攻型の微生物の要素または化学的な要素の侵入を防止することによる環境に対する防御的役割に加えて、その相対的疎水性によって水分の喪失を制限することにより有機体の生理的溶液の維持を提供しなければならない。経皮的通過の種々の経路については依然として議論はあるものの、主に角質細胞間の（intercorneocytory）空間を介した浸透が皮膚の透過性を調節する役割を果たすことが認められている［１］。分子の角質層のラメラ層を通る分散に関係する、吸収－脱着の順序の実質数が皮膚バリアの有効性を決定する。後者の特徴化に使用するＸ線回折によって反復距離を６ｎｍおよび１３ｎｍとする２つのラメラ相の存在が明らかにされており、それらはほとんど結晶性横方向相（crystalline lateral phase）（斜方横方向配置）に位置している［２、３、４］。例えば、生理的温度では、セラミドおよび脂肪酸の脂肪族長鎖はコレステロールおよびそれらのエステルと一緒に、水の経皮的な流れに不透過性であるゲル化状態を形成する。
皮膚バリアが損なわれていない被験体では、水の経皮的な流れ（経皮水分喪失－TransEpidermal Water Loss －TEWLとも呼ばれる）は、約５ｍｇ／ｃｍ２［５］であるが、種々の冷えまたは熱などの環境的要因による外部からの透過の場合にはより高い値に達することがある。これに関しては、平均的な屋外での日光（屋外気温２６．６℃）という条件下で、平均して３時間、単純に曝すことが、皮膚の温度（最初は３１．７℃）として４．７℃の上昇を引き起こすには十分であること［６］、および後者は夏の正午の日光では、たった２０分間太陽に曝しただけで４０℃を超えることがあること［７］が示されてきた。このような皮膚温度の上昇は、次いで角質細胞間の空間の脂質の液体化を引き起こし、それは液体結晶の種類の状態に変化して経皮水分喪失の実質的増加を引き起こす［４］。
したがって、皮膚バリアの変化／弱体化は、外因性物質（汚染薬剤、刺激性薬剤またはアレルギー物質（アレルゲンとも呼ばれる））、好ましくは脂溶性外因性物質による透過の増加を許し、刺激またはアレルギー反応または酸化ストレスを引き起こす場合がある。
アレルギー性であることに加えて、排気ガスから放出されたベンゾ［ａ］ピレンなどの一定の揮発性の有機汚染薬剤は発癌性であるとも考えられている（発癌性物質の第１群）。
ジグリセリドは、文献において既知であり、生物学的、化粧的および／または治療的な活性を有している。ＫＲ２０１３０５８２９９の文書では、高色素沈着を予防または治療するための、１，３－ジオレインまたは１，３－ジリノレオイル－ｒａｃ－グリセロールを含んでなる組成物の使用が知られている。同様なものとしては、中でも皮膚の老化対策のためとしてジグリセリドを主張することができた脂肪酸誘導体塩基での調合物（ＷＯ０３／０１４０７３Ａｌ）、皮膚軟化剤としてのもの（ＪＰ０２１１５１１７Ａ）または唇をケアするためのスティックでの使用（ＪＰ５２０６１２４０Ａ）がある。一定のジグリセリドは、化粧組成物中でテクスチャ剤として低濃度（１重量％未満）で使用される。しかしながら、今までに、１，３ジグリセリドが、特に環境的要因（冷え、熱）の影響下で、皮膚バリア機能の弱体化を克服するための興味深い特性を有し得ることを記載または示唆した文書はない。
したがって、本発明は、角質細胞間の空間の活性安定剤を提案することによって、特に環境的要因の影響下での皮膚バリアの弱体化対策のためのそれらの化粧組成物または皮膚用組成物中での使用を提案することによって、先行技術の短所を克服することを目的とする。角質細胞間の空間のより大きな安定性を得ることは、化粧品およびスキンケアの皮膚科学、および／または顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚用化粧品の分野で新しい観点を開くことが可能となるだろう。このような有効成分は、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚を、特に、外因性物質の皮膚への透過（このような皮膚への透過は熱などの環境的要因の影響下で増加する）に起因する幾つかの悪影響（アレルギー、刺激など）から保護するための、局所的な化粧組成物または皮膚用組成物に使用することができる。
したがって、驚くべきかつ完全に予想されない形態で、化粧組成物または皮膚用組成物中での、一般式（Ｉ）:
Figure 0007313145000001
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドの使用が、局所的に投与した後に、環境的要因に起因し得る皮膚バリアの弱体化の制限を可能にすることが見出された。本発明者らは、特に、これら１，３ジグリセリドが、皮膚に適用されると角質細胞間の空間中に存在する脂質の状態の変化を安定化させることを明らかにした（この状態の変化は、特に温度の影響下で観察されたものである）。
本発明者らは、角質層の脂質相の組織の変化を評価するために、赤外線分光学法 （ＡＴＲ－ＦＴＩＲ：減衰全反射－フーリエ変換赤外分光）を使用して、温度の影響下での、これら脂質のｖＣＨ２脂肪族鎖の基本的な振動バンドの変化を分析した。より詳細には、ＣＨ２の伸縮に対応する吸収バンドの位置は、約２８４８ｃｍ－１の波数の周辺に位置している。例えば、皮膚の温度の増加がこれらバンドのより高い波数への移動を引き起こす。この移動は、角質層中の脂質が、熱の影響下で、角質細胞間の空間を満たす炭化水素の流動性の増加が伴う、より秩序立っていない構造を採用することを明らかにする（例１を参照のこと）。
本発明においては、一方では１，３ジグリセリドの加熱された脂質相に対する安定化力がエステル化された鎖の長さを増加させ（例２を参照のこと）、他方では、１，３ジグリセリドの加熱された脂質相に対する安定化力は、ジグリセリド１，２で観察されるものよりはるかに大きい（例３を参照のこと）ことが実証された。しかしながら、産業的製造条件によって存在することが多い少量の１，２ジグリセリドと一緒に混合物中に存在する１，３ジグリセリドを使用することは、本発明の範囲から除外されていない。
加えて、健常ボランティアに対するｉｎ ｖｉｖｏでの研究では、１，３ジステアリン酸グリセリルの適用が、３０～４５℃の間の温度に熱した皮膚の角質細胞脂質の組織を安定化させることが可能であることを示すことができた。この有益な効果は、１，３ジステアリン酸グリセリルを適用してから少なくとも４時間は持続する（例４を参照のこと）。
また、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイでは、１，３ジステアリン酸グリセリルを皮膚に適用することで、熱による、ベンゾ［ａ］ピレン等の汚染薬剤の皮膚への透過の増加の制限が可能であることを実証することができる。
したがって、本発明の目的は、一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000002
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する少なくとも１つの１，３ジグリセリドを含んでなり、かつ、皮膚への局所投与のための少なくとも１つの化粧賦形剤または皮膚用賦形剤をさらに含んでなる、化粧用または皮膚用の組成物に関する。
上記の一般式（Ｉ）を有する１，３ジグリセリドは、特に、Ｌｉｕらの文献［９］に記載されている通りに調製することができる。それらは有効成分として本発明による組成物中で使用することができ、特に、角質細胞間の空間の安定化剤として使用することができる。
「角質細胞間の空間」という用語は、皮膚バリアを形成する角膜層（cornea layer）（角質層（stratum corneum）－要約してＳＣとも呼ばれる）の角質細胞間に位置する脂質相を含有している空間を意味する。
本願において、「角質細胞間の空間の安定化剤」という用語は、より詳細には、特に環境的要因の作用下で、角質細胞間の空間の不安定化を制限し、したがって特に環境的要因に曝された皮膚での、刺激性および／またはアレルギー性となり得る化学因子または微生物因子、または酸化ストレスを発生させる汚染薬剤などの外因性物質の透過に対抗することによるバリア効果を有する薬剤を指すために使用される。
この、角質細胞間の空間の安定化／不安定化の効果は、とりわけ、例２の手順に従って評価することができる。
外因性物質の透過に関しては、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイ（例６を参照のこと）で、ベンゾ［ａ］ピレンの生物学的利用能が皮膚の温度に大きく影響されることを証明することができ、皮膚の温度が３２℃～４２℃を通過すると、それは２倍となった（皮膚へ適用された用量として２．９５から６．９５％に増加）。
これは、特に、環境条件が外気温の増加（特に、約４２℃以上）につながる場合での、外因性物質の透過を制限するための、角質細胞間の空間を安定化することによる皮膚バリア強化の必要性を示すものである。
また、式（Ｉ）の１，３ジグリセリドを試験を行った皮膚へ適用した後のベンゾ［ａ］ピレンの生物学的利用能に対するｅｘ ｖｉｖｏアッセイにより、前に定義した通りの１，３ジグリセリド化合物がこの安定化、そして皮膚保護を可能にすることが確認された。
例えば、式（Ｉ）の１，３ジグリセリド、特に１，３ジステアリン酸グリセリルを、３％または１５％の用量で４２℃の環境で維持した皮膚に適用した後に、ベンゾ［ａ］ピレンの透過が基礎的状態と比べて顕著に低下し、ビヒクルが観察された。
「環境的要因」という用語は、本発明の観点からは、角質細胞間の空間を不安定化し得る皮膚温度の変化を引き起こす、熱または冷え、好ましくは熱などの外的な条件を意味する。好ましい実施態様では、夏の時期の熱または太陽へ曝されたことによる熱などの熱は、特に約３５℃超、特に約４０℃超への、皮膚の温度の上昇を引き起こすことがあり、本発明でいう角質細胞間の空間の脂質の液体化を引き起こす。
角質層の角質細胞間の空間の組織に対する外的温度の影響は、とりわけ、例１のモデル（ｖＣＨ２振動の波数の変化の赤外線分光学を介した分析）に従って評価することができる。
これに関して、上述のように、平均的な屋外での日光（屋外気温２６．６℃）という条件下で、平均して３時間、単純に曝すことが、皮膚の温度（最初は３１．７℃）として４．７℃の上昇を引き起こすには十分であること、および後者は夏の正午の日光では、たった２０分間太陽に曝しただけで４０℃を超えることがあること［７］が示されてきた。
このような皮膚の温度の増加は、その後角質細胞間の空間の脂質の液体化を引き起こし、これは液体結晶型の状態に発展して実質的な経皮水分喪失を引き起こす［４］。
本発明の特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ２の基は、同一であり、かつＣ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立してＣ１５～Ｃ２３、特にＣ１５～Ｃ１９の飽和直鎖状アルキル基を表す。また、Ｒ１およびＲ２の基は、同一であり、かつＣ１５～Ｃ２３、特にＣ１５～Ｃ１９の飽和直鎖状アルキル基を表してもよい。
同一または異なる、好ましくは同一のＲ１およびＲ２の基は、特に、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸の炭化水素鎖、すなわちペンタデシル基、ヘプタデシル基、ノナデシル基を表す。
本発明によるジグリセリド１，３は、特に、１，３ジパルミチン酸グリセリル、１，３ジステアリン酸グリセリルまたはそれらの混合物である。
本発明による式（Ｉ）を有する１，３ジグリセリドは、組成物の合計重量に対して、好ましくは０．５～１０重量％、より特定的には１～５重量％、一層より特定的には３～５重量％を表している。
別の実施態様によれば、本発明による式（Ｉ）を有する１，３ジグリセリドは、組成物の合計重量に対して５～１０重量％に相当する。
本発明による組成物は、１，２ジグリセリドを含有していてもよい。例えば、使用する１，３ジグリセリドは一般的に少量の残留１，２ジグリセリドを含有している。しかしながら、本発明による組成物中の１，２ジグリセリドの量は、１，３および１，２ジグリセリドの合計重量に対して、有利的には１０重量％、特に５重量％を超えないであろう。
本発明による局所的組成物は、皮膚に適用することを意図している。これら組成物は、多かれ少なかれ液体となり得、クリーム、ローション、ミルク、セラム、軟膏、ゲルまたはフォームの側面を有する。また、それらはスティックなどの固体の状態も有することができ、あるいは、エアロゾルの状態で皮膚へ適用することもできる。これら組成物は、特に油性溶液、水中油型；油中水型エマルジョンまたは多重エマルジョンの状態を有することができる。
本発明による式（Ｉ）を有する１，３ジグリセリドは、好ましくは分散した状態で組成物中に組み込まれるだろう。
本発明において「分散した状態」とは、本発明による式（Ｉ）を有する１，３ジグリセリドが分散相中で分散された固体粒子の形態であることを意味する。
したがって、本発明による組成物は、有利的には、分散した状態の少なくとも１種の本発明による式（Ｉ）を有する１，３ジグリセリドを含んでなるだろう（即ち、分散した固体粒子の形態で組成物中に存在）。
好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）の１，３－ジグリセリドの固体粒子の平均直径は１００ｎｍ超であり、５０μｍ未満である。レーザー回折による粒径分布を測定することでこのような値を得ることが可能である。
特定の実施態様では、本発明による式（Ｉ）の１，３－ジグリセリドは、脂肪相、例えばシリコーン、好ましくは非揮発性シリコーン、エステル、鉱油もしくは野菜油またはそれらの混合物中で分散される。シリコーンの中でも、ジメチコン（非揮発性）を挙げることができる。
本発明による組成物は、１日を通して快適なままである皮膚バリアの保護を提供する。それは、特に敏感性、脆弱性および／または反応性の肌、特に乳児の肌に適用することができる。
また、本発明は、目的として、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚の保護に使用するための、上述の本発明による組成物に関する。
また、本発明は、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚を保護するための、上述の本発明による組成物の使用に関する。
また、本発明は、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚を保護する方法に関し、該方法は、それを必要とする人に、有効量の上述の組成物を投与することを含んでなる。
また、本発明は、目的として、皮膚バリアの弱体化対策に使用するための上述の本発明による組成物に関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化対策のための上述の組成物の使用に関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化対策の方法に関し、該方法は、それを必要とする人に、有効量の上述の組成物を投与することを含んでなる。
また、本発明は、目的として、皮膚バリアの弱体化に続く外因性分子の皮膚内への透過を防止または低減するために使用するための、上述の組成物に関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化に続く外因性分子の皮膚内への透過を防止または低減するための、上述の組成物の使用に関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化に続く外因性分子の皮膚内への透過を防止または低減する方法に関し、該方法は、それを必要とする人に、有効量の上述の組成物を投与することを含んでなる。
皮膚バリアの弱体化は、特に、冷えまたは熱、より特定的には熱などの、環境的要因の影響下で、特に太陽への曝露の場合に引き起こされ得る。
この弱体化は特に、角質細胞間の空間の不安定化であって、とりわけ例１の手順に従って評価することができる不安定化をもたらす。
外因性分子は、特に刺激性物質（生理用品、溶媒等）またはアレルギー性物質（香水、ハウスダスト、微生物因子等）であり得る。特に、外因性分子は親油性である。
また、本発明は、目的として、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚を保護するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000003
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドに関する。
また、本発明は、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚を保護することを目的とした局所的な化粧組成物または皮膚用組成物を製造するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000004
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドの使用に関する。
また、本発明は、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚を保護するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000005
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドの使用に関する。
また、本発明は、顔の皮膚、身体の皮膚、および頭皮などの皮膚を保護する方法であって、それを必要とする人に、有効量の以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000006
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドを投与することを含んでなる方法に関する。
また、本発明は、目的として、皮膚バリアの弱体化対策に使用するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000007
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドに関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化対策を目的とした局所的な化粧組成物または皮膚用組成物を製造するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000008
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドの使用に関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化対策のための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000009
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドの使用に関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化対策の方法であって、それを必要とする人に、有効量の以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000010
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドを投与することを含んでなる方法に関する。
また、本発明は、目的として、皮膚バリアの弱体化に続く外因性分子の皮膚内への透過を防止または低減するために局所使用するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000011
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドに関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化に続く外因性分子の皮膚内への透過を防止または低減することを目的とした局所的な化粧組成物または皮膚用組成物を製造するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000012
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドの使用に関する。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化に続く外因性分子の皮膚内への透過を防止または低減するための、以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000013
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドの使用に関する。特に、外因性分子は親油性である。
また、本発明は、皮膚バリアの弱体化に続く外因性分子の皮膚内への透過を防止または低減する方法であって、それを必要とする人に、有効量の以下の一般式（Ｉ）：
Figure 0007313145000014
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。］
を有する１，３ジグリセリドを投与することを含んでなる方法に関する。
皮膚バリアの弱体化は、特に冷えまたは熱、より特定的には熱などの環境的要因の影響下で、特に太陽への曝露の場合に引き起こされ得る。
この弱体化は特に、角質細胞間の空間の不安定化であって、とりわけ例１の手順に従って評価することができる不安定化をもたらす。
外因性分子は、特に刺激性物質（生理用品、溶媒等）またはアレルギー性物質（香水、ハウスダスト、微生物因子等）であり得る。
特定の実施態様では、Ｒ１およびＲ２の基は、同一であり、Ｃ１３～Ｃ４０飽和直鎖状アルキル基を表す。
本発明の別の実施態様によれば、Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立してＣ１５～Ｃ２３、特にＣ１５～Ｃ１９の飽和直鎖状アルキル基を表す。また、Ｒ１およびＲ２の基は、同一であり、かつＣ１５～Ｃ２３、特にＣ１５～Ｃ１９の飽和直鎖状アルキル基を表してもよい。
同一または異なる、好ましくは同一のＲ１およびＲ２の基は、特に、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸の炭化水素鎖、すなわちペンタデシル基、ヘプタデシル基、ノナデシル基を表す。
本発明による１，３ジグリセリドは、特に１，３ジパルミチン酸グリセリル、１，３ジステアリン酸グリセリルまたはそれらの混合物とする。
以下の図面および例で本発明を示す。
図１は、温度の関数としての、角質細胞間の脂質の脂肪族鎖のｖＣＨ２振動の波数を示す図である。 図２は、１，３ジグリセリドの鎖の長さによる、１，３ジグリセリドが存在する状況と存在しない状況の間の、角質細胞間の脂質の脂肪族鎖のｖＣＨ２振動の波数の変化を示す図である。 図３は、皮膚の事前処置を行ったかまたは行わなかった上での、２８℃および４３℃でのＣＨ２の対称の伸縮バンド変化を表す図である。 図４は、皮膚の事前処置を行ったかまたは行わなかった上での、２８℃および４３℃でのＣＨ２の対称の伸縮バンド変化を表す図である。 図５は、２４時間後のフランツ拡散セルの異なる区画中で回収されたＢ（ａ）Ｐのパーセンテージ（平均±ＳＥＭ；ｎ＝８）を表す図である。
例１：熱の影響下での角質細胞間の空間の組織の変更
この研究は、できる限り現実に近いモデルで行うために前腕の角質層から抽出した脂質に対して実施された。我々は、温度の関数としての、脂肪族鎖の基本的ｖＣＨ２振動バンドの変化を検討するために、赤外分光法（ＡＴＲ－ＦＴＩＲ）を使用した。
１８℃と５０℃の間の温度の関数としてのｖＣＨ２振動の波数の変化は図１に示す。
低温では、純粋脂質の混合物のｖＣＨ２伸縮振動の値が２８５０．７ｃｍ－１に位置していることに留意すべきであり、これは斜方相／六角形相の特性であり、そして、後者は、液体相の特性である、２８５２．４ｃｍ－１に達するために、より高温でより高い波数へ変化することに留意すべきである。
観察された波数の増加により、確かに温度の影響下での角質細胞間脂質の状態の変化および液体化が明らかとなる。
例２：１，３ジグリセリドの安定化効果および角質細胞間脂質の組織に対するそれらの鎖長の効果の明白化
本試験は、前腕の角質層から抽出した脂質を使用して類似の実験条件で行われ、ここでは標準化された量のジグリセリドを添加した（サンプル３０μｇにつきジグリセリドを３μｇ）。図２は、４０℃で測定を行ったｖＣＨ２パラメータに対する１，３ジグリセリドの鎖長の効果を示す。
これらの結果から、グリセリドの脂肪族鎖の長さの影響を明らかにすることができた。生命体に近い温度では、１，３－ジカプリン（ＣＩＯ）と同様に１，３－ジラウロイルグリセロール（Ｃ１２）は角質細胞間脂質の組織に影響を及ぼさなかった。図２から明らかなように、Ｃ１４鎖長から開始して、顕著な安定化効果が現われ、Ｃ１６鎖長から開始して、ＣＨ２の伸縮振動数がジグリセリドを欠く抽出物と比較して低い数字に向かって維持されていることが見受けられる。さらに、これらの結果により、確かに熱の影響下での皮膚脂質の液体化に対してのジグリセリドのアルキル鎖の長さの安定化力の増加が明らかとなる。
例３：１，３ジグリセリド／１，２ジグリセリドの比較
例２の試験を１，２－ジステアロイル－ｒａｃ－グリセロール（１，２ジグリセリド）で再現し、１，３ジステアリン酸グリセリル（１，３ジグリセリド）で実施した試験と比較した。得られた結果を以下の表１に示す。
Figure 0007313145000015
これらの結果によれば、角質細胞間の空間の安定化に対する１，３ジグリセリドの卓越した効果が明白に示される。
例４：ｉｎ ｖｉｖｏでの臨床症状での１，３－ジステアリン酸グリセリルの適用後における角質細胞間空間の組織の安定化効果の明白化
この研究は健常ボランティアで実施した。１０ｃｍ２区域の前腕の内側面でのＡＴＲ－ＦＴＩＲセンサーの中間（intermediary）を介して赤外線データの回収を行った。
処置を行った区域（１，３－ジステアリン酸グリセリルのｉｎ ｖｉｖｏ適用あり）および対照区域（１，３－ジステアリン酸グリセリルの適用なし）を決定した。
１，３－ジステアリン酸グリセリルの２つの濃度を評価した（表２：０．５ｍｇ／ｃｍ２および表３：０．１５ｍｇ／ｃｍ２）。
Ｔ０では、まず、皮膚を３０～４５℃の間に加熱した。
次いで、処置を行った区域での１，３－ジステアリン酸グリセリルのｉｎ ｖｉｖｏ適用後に、Ｔ０：Ｔ３０分後、Ｔ１時間３０分後およびＴ４時間後での異なる時間での、製品の適用がない（対照区域）参照測定との比較における、ｖＣＨ２振動の波数に関係する波数の変化の評価を行った。
得られたデータは、表２および３にまとめ、幾つかの考察を行うことを可能とする。
Figure 0007313145000016
Figure 0007313145000017
表２および３は、１，３－ジステアリン酸グリセリルが存在しない参照測定と比較における、１，３－ジステアリン酸グリセリルの存在下での、４０℃での角質細胞間脂質の脂肪族鎖のｖＣＨ２振動に関係する波数の変化を表す。
まず、１，３－ジステアリン酸グリセリルの標準状態での使用によって３０～４５℃の間に熱せられた皮膚の角質細胞間の空間の組織を安定化させることが可能であることが示された。
第二に、１，３－ジステアリン酸グリセリルが適用された直後に視認可能なこの安定化効果は、少なくとも４時間持続することが示された。
例５：本発明による組成物の例
Figure 0007313145000018
Figure 0007313145000019
Figure 0007313145000020
Figure 0007313145000021
例６：ベンゾ［ａ］ピレンの皮膚透過に対する１，３ジグリセリドの影響の評価
１，３－ジグリセリドの角質層脂質の組織に対する影響およびバリア機能を評価するために、既知の汚染物質（ベンゾ［ａ］ピレン（Ｂ（ａ）Ｐ）による皮膚透過のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を開発して実施した。同一のドナーでＦＴＩＲ（Fourier transform infrared：フーリエ変換赤外）測定およびＢ（ａ）Ｐ皮膚透過を評価して、皮膚が４２℃に熱せられた場合の、脂質組織および「外部からの（outside-in）」皮膚バリア機能の変調を関連付けた。
第一には、皮膚の表面で温度が３２℃から４２℃に上昇すると、脂質組織が変更されて、Ｂ（ａ）Ｐの皮膚透過が増加したことによって証明されるように、「外部からの」皮膚バリア機能を変更することが実証された。
第二には、ジメチコン内で処方された３％および１５％の１，３ジステアリン酸グリセリルでの事前処置による、温度上昇によって誘発されたＳＣ（角質層）脂質組織およびＢ（ａ）Ｐ皮膚透過への影響が評価された。
材料および方法：
化合物
試験品目：
Figure 0007313145000022
溶解性：
Ｂ（ａ）Ｐの溶解性は広く文献に記載されている。その物理化学的特性に起因して、Ｂ（ａ）Ｐの水中での溶解性は非常に悪い。Ｅｐｉｓｕｉｔｅソフトウェアでは溶解性は１３．３μｇ／Ｌと予測され、実験的データでは２５℃でこの結果が確認された［１１］。
本研究では、レセプター液中に見られるＢ（ａ）Ｐのパーセンテージは、最悪の場合、適用用量の０．１３％に達し、これは１２．５１μｇ／Ｌに相当する。これらのデータに基づき、我々はウシ血清アルブミン（bovine serum albumin (BSA)）を４％添加してＢ（ａ）Ｐの溶解性を増加させ、皮膚の損傷を回避した。皮膚バリア機能の変更を回避するために、界面活性剤およびエタノールは禁止した。
指針
本研究は、下記に従って実施した：
－化学薬品試験に関するＯＥＣＤガイドライン；ガイドライン４２８、皮膚吸収：ｉｎ ｖｉｔｒｏ法（２００４年４月１３日）；
－化粧品成分の皮膚吸収のｉｎ－ｖｉｔｒｏ評価のための基本基準である、ＳＣＣＳガイドライン、２００６年３月更新。
実験計画
温度設定：
ＦＴＩＲ測定：
皮膚サンプルは１分当たり１℃の速度で加熱し、２８℃～４３℃の間でスペクトルを回収した。
Figure 0007313145000023
皮膚送達実験：
皮膚送達研究のために、２つの温度を設定した。皮膚送達研究のための、伝統的な皮膚表面の温度は３２℃である。この温度は、ｉｎ ｖｉｖｏでの皮膚表面の温度に相当する。
生物物理学および画像化ユニット（Biophysic and Imaging Unit）により実行された、ＦＴＩＲを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ脂質に対する以前の研究では、４０℃で脂質の無秩序化が視認可能となり始めることが示された。これらの研究に基づき、皮膚送達実験の間に脂質の無秩序化を観察できるように４２℃という温度を選択した。
Figure 0007313145000024
Figure 0007313145000025
皮膚透過研究は８人のドナーで実施し、全ての状態に同一のドナーを使用した。
Figure 0007313145000026
脂質組織－ＦＴＩＲ測定：
事前処置を３０分間行った後に、ＦＴＩＲ測定を行い、角質層中の脂質マトリックスの分子組織を評価した。手順は、約２８５０ｃｍ―１のＣＨ２の対照性伸縮バンドの位置の皮膚温度に従って行い、温度に従い、皮膚サンプルを、１分当たりに１℃の速度で熱し、事前処置を行った上で、および行わなかった上で、２８℃と４３℃の間でスペクトルを回収した。ＣＨ２の対照性伸縮バンドの位置は脂質組織の特徴であり、バリア機能に関連づけることができる。
読み出し（ＲＥＡＤ－ＯＵＴ）パラメータ
－温度に依存する皮膚移植のＦＴＩＲ測定（ＣＨ２対照性伸縮バンドの位置）；
－皮膚透過研究
・Ｂ（ａ）Ｐの全ての回収
・適用されたＢ（ａ）Ｐのパーセンテージでの区画に分けた配分
・μｇ／ｃｍ２での区画に分けた配分
データ管理
研究は８人のドナーで実施し、全ての状態に同一のドナーを使用した。ＯＥＣＤ ４２８およびＳＣＣＳのガイドラインに従い、Ｂ（ａ）Ｐ回収は適用用量の８５％～１１５％からなる必要がある。
Ｂ（ａ）Ｐの結果は、下記のように、表およびグラフで提示される：
－表面、角質層、皮膚およびレセプター液での適用用量の％；
－表面、角質層、皮膚およびレセプター液でのＢ（ａ）Ｐのμｇ／ｃｍ２。
結果は、パーセンテージについては小数点以下２桁で示し、かつ量はμｇ／ｃｍ２で示した。この報告で使用した式は以下の通りである。
－平均の標準誤差：ｓｅｍ＝Ｓｄ／√ｎ
－生物学的利用能：皮膚およびレセプター液で発見された量の合計
Ｇｒａｐｈ Ｐａｄソフトウェアと組合せたスチューデントのｔ－検定によってグループ間の比較を実施した。統計的分析はｎ＞５の場合に解釈することができる。
結果：
脂質組織－ＦＴＩＲ測定
ＦＴＩＲ測定は、事前処置を行った上で、または行わなかった上で、ヒト皮膚外植片（ドナー８人）に対して実施した。１分当たり１℃の速度で皮膚サンプルを加熱し、２８℃～４３℃の間でスペクトルを回収した。
図３および図４は、ＣＨ２の対照性伸縮バンドに対する温度の影響を示している。事前処置がないと、皮膚を熱した場合には、ＣＨ２の対照性伸縮バンドが２８℃で２８５１．２ｃｍ－１から４３℃で２８５２．１２ｃｍ－１に変化し、脂質組織の顕著な差異を見ることができた（Ｔ検定、ｐ値＜０．０５）。３％または１５％の１，３ジステアリン酸グリセリルでの事前処置によって脂質組織に対する熱による影響を顕著に減少させる（Ｔ検定、ｐ値＜０．０５）ことができる。２８５１．２ｃｍ－１（４３℃基底）から２８４８．７ｃｍ－１へのＣＨ２の対照性伸縮バンドの変化は、４３℃での事前処置としての３％の１，３ジステアリン酸グリセリルで観察された。１，３ジステアリン酸グリセリルでの事前処置は皮膚の加熱によって引き起こされたＣＨ２の対照性伸縮バンドの変化を低減させる：３％の１，３ジステアリン酸グリセリルで事前処置した後の変化はたったの０．０５ｃｍ－１であったのに対し、事前処置がなかった場合は０．８１ｃｍ－１であった。
皮膚透過研究
全ての回収：
全ての拡散セルの全ての回収は、適用用量の９４．９％～９７．６％の範囲である許容基準内であり、研究を実証することができた。
適用用量のパーセンテージでの区画に分けた配分：
得られた結果は下表４および図５で提示されている。
Figure 0007313145000027
Ｂ（ａ）Ｐの適用用量の大半は表面で回収された（適用用量の最大９４．５％）。
Ｂ（ａ）Ｐ生物学的利用能（皮膚＋レセプター液）は３２℃で低い（即ち、適用用量の最大２．９５％）。Ｂ（ａ）Ｐ生物学的利用能は、皮膚が４２℃で熱せられると顕著に増加し、適用用量の６．９５％に達する（Ｔ検定、ｐ値＜０．０５）。
ビヒクル単独（ジメチコン）での事前処置は、皮膚の温度が何度であってもＢ（ａ）Ｐの生物学的利用能を顕著に修正しない（Ｔ検定、ｐ値＜０．０５）。ジグリセリドとして３％または１５％での１，３ジステアリン酸グリセリドで事前処置した後に、４３℃で顕著なＢ（ａ）Ｐの生物学的利用能の低下が観察された。確かに、適用用量の７．５７％がビヒクル（ジメチコン）と生物学的に利用可能であり、３％または１５％での１，３ジステアリン酸グリセリドで事前処置した後に、適用用量のそれぞれ５．３５％および４．３５％に低下する。
４２℃では、角質層中で発見されたＢ（ａ）Ｐのパーセンテージは、１，３ジステアリン酸グリセリドを適用した後に低下する。Ｂ（ａ）Ｐとしての物理化学的特性を有する化合物では、親油性区画である角質層がレザーバー（reservoir）としての役割を果たす。したがって角質層中で回収されたＢ（ａ）Ｐのパーセンテージを低下させることは、この化合物が、皮膚が熱せられていなくても皮膚の深層で拡散することを防止する。
Ｂ（ａ）Ｐの皮膚透過について得られた結果は、ＦＴＩＲ測定から得られた結果と良く相関する。
結果：
皮膚への適用から２４時間後のＢ（ａ）Ｐの皮膚透過について得られた結果は、ＦＴＩＲ測定から得られた結果とよく相関する。これらデータは、４２℃周辺での脂質組織の変異がバリア機能を弱体化させ、かつＢ（ａ）Ｐなどの外的汚染物質のような化合物の生物学的利用能を増加させることを誘発すると示した。これは１，３－ジグリセリドの使用がバリア機能を顕著に改善させ、ジメチコン中に製剤化した３％または１５％での１，３ジステアリン酸グリセリドの両方での事前処置を評価した。Ｂ（ａ）Ｐの皮膚透過研究で実証されたように、１，３ジステアリン酸グリセリドでの事前処置は脂質組織（ＦＴＩＲ測定）の安定化を可能にし、「外部からの」バリア機能を改善させる。３％の１，３ジステアリン酸グリセリドでの事前処置であったとしても、バリア機能および脂質安定化の顕著な改善が観察された。
書誌参照
Figure 0007313145000028

Claims (10)

  1. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１５～Ｃ１９飽和直鎖状アルキル基を表す。］
    を有する１，３ジグリセリド、および皮膚への局所適用のための少なくとも１つの化粧賦形剤または皮膚用賦形剤を含んでなる、皮膚の保護に使用するための、局所的な化粧用または皮膚用の組成物であって、
    １，３ジグリセリドが、組成物の合計重量に対して、０．５重量％～１０重量％の量で組成物中に存在しており、
    組成物がさらに１，２ジグリセリドを含む場合、組成物中の１，２ジグリセリドの重量が、１，３および１，２ジグリセリドの合計重量に対して、１０重量％を超えない、組成物。
  2. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１５～Ｃ１９飽和直鎖状アルキル基を表す。］
    を有する１，３ジグリセリド、および皮膚への局所適用のための少なくとも１つの化粧賦形剤または皮膚用賦形剤を含んでなる、皮膚バリアの弱体化対策に使用するための、局所的な化粧用または皮膚用の組成物であって、
    １，３ジグリセリドが、組成物の合計重量に対して、０．５重量％～１０重量％の量で組成物中に存在しており、
    組成物がさらに１，２ジグリセリドを含む場合、組成物中の１，２ジグリセリドの重量が、１，３および１，２ジグリセリドの合計重量に対して、１０重量％を超えない、組成物。
  3. 刺激、アレルギー反応または酸化ストレスを治療または予防するための、請求項２に記載の組成物。
  4. 一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ２の基は、互いに独立して、Ｃ１５～Ｃ１９飽和直鎖状アルキル基を表す。］
    を有する１，３ジグリセリド、および皮膚への局所適用のための少なくとも１つの化粧賦形剤または皮膚用賦形剤を含んでなる、皮膚バリアの弱体化に続く皮膚内への外因性分子の透過を防止または低減するために使用するための、局所的な化粧用または皮膚用の組成物であって、
    １，３ジグリセリドが、組成物の合計重量に対して、０．５重量％～１０重量％の量で組成物中に存在しており、
    組成物がさらに１，２ジグリセリドを含む場合、組成物中の１，２ジグリセリドの重量が、１，３および１，２ジグリセリドの合計重量に対して、１０重量％を超えない、組成物。
  5. 前記皮膚バリアが、環境的要因の影響下で弱体化する、請求項２～４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記環境的要因が、冷えまたは熱である、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記Ｒ１およびＲ２の基が同一である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記１，３ジグリセリドが、１，３ジパルミチン酸グリセリル、１，３ジステアリン酸グリセリルまたはそれらの混合物である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  9. １，３ジグリセリドの量が、組成物の合計重量に対して、１重量％～５重量％である、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. １，３ジグリセリドが、分散した固体粒子の形態で組成物中に存在している、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
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