JP7307220B2 - 疾病早期発見のためのタンパク質コロナセンサアレイのためのシステム及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月16日に出願された米国仮特許出願番号第62/435,409号の利益を主張し、当該仮特許出願の内容は全て参照により本明細書に組み込まれているものとする。
該当無し。
本明細書に記載される全ての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により組み込まれるために具体的に及び個々に示されているのと同じ程度に、参照により組み込まれているものとする。
新規のアプローチが緊急に必要とされている。
る方法であって、対象からサンプルを得る工程と、生体分子フィンガープリントを生成するために本明細書に記載のセンサアレイと前記サンプルとを接触させる工程と、前記生体分子フィンガープリントと、複数の疾病又は障害と関連する生体分子フィンガープリントのパネルと、を比較する工程と、前記疾病又は障害を診断又は予後診断する工程と、を有する。
より、各センサ素子についてユニークな生体分子コロナシグネチャーが生成される。換言すれば、どの生体分子がセンサ素子と相互作用するかによって、生体分子コロナの構成に影響があるだけでなく、その特定のセンサ素子と相互作用できる他の異なる生体分子も変わる可能性がある。
る。
未満のセンサ素子を指す。ナノスケールセンサ素子の範囲の好適な例は、以下に限定されないが、例えば、一方向において約5nm~約1000nmの素子を含み、例えば約5nm~約500nmあるいは約5nm~約400nmあるいは約5nm~約300nmあるいは約5nm~約200nmあるいは約5nm~約100nmあるいは約5nm~約50nmあるいは約10nm~約1000nmあるいは約10nm~約750nmあるいは約10nm~約500nmあるいは約10nm~約250nmあるいは約10nm~約200nmあるいは約10nm~約100nmあるいは約50nm~約1000nmあるいは約50nm~約500nmあるいは約50nm~約250nmあるいは約50nm~約200nmあるいは約50nm~約100nm及びこれらの間のあらゆる組み合わせ、範囲又は量 の素子を含む(例えば、5nm、10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、80nm、90nm、100nm、125nm、150nm、175nm、200nm、225nm、250nm、275nm、300nm、350nm、400nm、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、1000nmなど)。本明細書に記載のセンサアレイに関して、センサ素子との用語の使用は、センサ及び関連方法についてナノセンサ素子を用いることを含む。
サ素子、あるいは少なくとも2つから少なくとも10個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも3つから少なくとも50個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも3つから少なくとも30個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも3つから少なくとも20個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも3つから少なくとも10個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも4つから少なくとも50個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも4つから少なくとも30個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも4つから少なくとも20個のナノスケールセンサ素子、あるいは少なくとも4つから少なくとも10個のナノスケールセンサ素子を備えるとともに、これらの間で考えられるあらゆる数のナノスケールセンサ素子を含んでもよい(例えば、少なくとも2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,60,70,80,90,100,110,120,130,140,150,160,170,180,190,200,225,250,300,350,400,450,500,550,600,650,700,750,800など)。
Dec. 2016, pp. 817-832, and Mahmoudi et al. "Protein-Nanoparticle Interactions:
Opportunities and Challenges" Chem. Rev., 2011, 111(9), pp. 5610-5637参照。これらの内容はその全体が参照により本明細書に盛り込まれる。これらの先行技術文献に記載されるように、吸着曲線は、単層飽和の点(幾何学的に定義されたタンパク質対NP比における)に至るまで強く結合した単層の構築を示し、それをこえると2次的な弱く結合した層が形成される。第1の層が不可逆的に結合した(ハードコロナ)のに対し、第2の層(ソフトコロナ)は動的な交換を示す。高い親和性で吸着するタンパク質は、簡単には脱着しない強く結合したタンパク質からなるいわゆる「ハード」コロナを形成し、低い親和性で吸着するタンパク質は、弱く結合したタンパク質からなるいわゆる「ソフト」コロナを形成する。また、ソフト及びハードコロナは、これらの交換時間に基づいて定義することもできる。ハードコロナは、大抵、数時間のオーダーのかなり大きい交換時間を示す。例えば、M. Rahman et al. Protein-Nanoparticle Interactions, Spring Series in Biophysics 15, 2013参照。この文献は全体が参照により本明細書に盛り込まれる。
本開示は、生体分子コロナナノシステムを用いて疾病状態を検出する方法を提供する。一実施形態において、前記方法は疾病特異的タンパク質コロナを検出することを有する。
図65は、本開示のアレイシステムの例示的スキームを示す。図65の工程1に示すように、複雑な生体サンプル(例えば血液704)を、生物学的状態703(例えば、疾病のあらゆる身体症状の前及び/又は疾病の初期及び中間ステージ中などの疾病状態)を示す対象702から採取することができる。好適な生体サンプル704は、全身の血液、血漿、血清、肺洗浄液、細胞溶解液、月経血、尿、処理済組織サンプル、羊水、脳脊髄液、涙、唾液、精液などを含むがこれらに限定されない生体液を含むが、これに限定されない。好ましい実施形態では、サンプルは血液又は血清サンプルである。一部の実施形態では、血漿706は、図65の工程2に示すように、生体状態703を示す対象(例えば健康者(無病状態)及びがん患者(疾病状態))の血液細胞708から分離されてもよい。
本開示は、本開示の方法を実行するようプログラムされたコンピュータ制御システムを提供する。図66は、生体分子フィンガープリント718を生物学的状態703に関連付けるようプログラムされたさもなければ構成されたコンピュータシステム100を示す。この決定、分析又は統計分類は、例えば とりわけ階層的クラスター分析(HCA)、主成分分析(PCA)、部分的最小二乗判別分析(PLS-DA)、機械学習(ランダムフォレストとしても知られる)、ロジスティック回帰、決定木、サポートベクターマシン(SVM)、K近傍法、ナイーブベイズ、線形回帰、多項式回帰、回帰のためのSVM、K平均法及び隠れマルコフモデルなどの種々の教師付き/教師なしデータ解析及びクラスタリングアプローチを含む、しかしこれに限定されない、当該分野で周知の方法によって行われる。コンピュータシステム100は、本開示の生体分子フィンガープリント718の分析の種々の側面を実行でき、例えば、生物学的状態703に関連した生体分子フィンガープリント718を決定するために個々の生体分子コロナ間でどのようなパターンが共通なのかを統計学的有意性をもって決定するために数々のサンプルの生体分子コロナを比較/分析することなどができる。コンピュータシステムを用いて、異なる生体分子フィンガープリント718(例えばタンパク質コロナの組成の特性)を検出及び判別するために分類器を展開することができる。本明細書に開示されたセンサアレイから収集されたデータを用いて、機械学習アルゴリズム、特に患者からアレイ測定値を受信して各患者からの特異的生体分子コロナ組成を出力するアルゴリズムをトレーニングすることができる。アルゴリズムをトレーニングする前に、アレイからの生データについてまず、個々の変数のばらつきを少なくするためにノイズ除去することができる。
ースのモデル;及び共訓練を含んでもよい。強化学習コンセプトは、時間的差分学習;Q学習;学習オートマトン;及びSARSAを含んでもよい。深層学習コンセプトは、ディープビリーフネットワーク;ディープボルツマンマシン;ディープ畳み込みニューラルネットワーク;ディープ回帰型ニューラルネットワーク;及び階層的時間メモリを含んでもよい。
テム140で実行することができる。
一部の実施形態において、複数のセンサ素子は複数の粒子を備え、主にこれらから構成され又はこれらから構成され、各粒子は、各センサ素子が同じサンプルと接触したときにユニークな生体分子コロナシグネチャーを有するよう少なくとも1つの物理化学的性質によって互いに区別される。
一部の実施形態において、粒子はナノ粒子である。一部の実施形態において、粒子はリポソームである。リポソームは、粒子を形成することができるあらゆる脂質を備えてもよい。「脂質」との用語は、脂肪酸エステルであるとともに水に不溶でかつ多くの有機溶剤
に可溶である有機化合物のグループを指す。脂質は通常少なくとも3つのクラスに分けられ、それらは(1)油脂及び蝋を含む「単純脂質」、(2)リン脂質及び糖脂質を含む「複合脂質」、(3)ステロイドなどの「誘導脂質」である。一実施形態では、リポソームは、一以上の陽イオン脂質又は陰イオン脂質と一以上の安定化脂質とを有する。安定したリポソームは当該分野で周知であり、例えばDOPG(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン)-DOPE(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン)、CHOL(DOPC-コレステロール)及びこれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、センサアレイは基板を備える。センサ素子のアイデンティティに関係なく、本発明は、固体基板上に固定された、接続された及び/又は結合されたマトリクス状のセンサ素子によって実施することができる。基板は、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、シリカ、金又は金でコーティングされた基板、銀又は銀でコーティングされた基板、プラチナ又はプラチナでコーティングされた基板、亜鉛又は亜鉛でコーティングされた基板、炭素でコーティングされた基板などを備えてもよい又は主にこれらから構成されてもよい又はこれらから構成されてもよい。当業者であれば、センサアレイのための適切な基板を選択することができるであろう。一部の実施形態では、センサ素子及び基板は、同じ元素、例えば金、から作成されてもよい。一部の実施形態では、基板及びセンサ素子(例えばナノ粒子)はチップを形成する。
本明細書に記載の方法によって2以上の離散した要素(領域)を含むよう製造されてもよい。離散した領域は、異なる幾何学的形状、異なるサイズ、異なる電荷又は離散した生体分子コロナを形成する能力を有する離散したセンサ素子が得られるその他のトポロジー差を有する隆起した表面でもよい。
図28)、シリカ基板表面上の2-ピリジルジチオール基とナノ粒子表面上のチオール基
との間のチオール交換反応を介して(図29)、シリカ基板表面上のボロン酸基とナノ粒子表面上のジオール基との間の配位反応を介して(図30)、基板表面上のC=C結合とナノ粒子表面上のC=C結合との間のUV光照射付加反応を介して(図31) などして基板(
例えばシリカ基板)に結合させてもよい。センサ素子を金基板に結合させる好適な方法は、当該分野で周知であり、例えば、Au-チオール結合を介して(図32)、金基板表面上のカルボン酸基とナノ粒子表面上のアミノ基との間のアミド化反応を介して(図33)、金基板表面上のアジド基とナノ粒子表面上のアルキン基との間の「クリック」ケミストリーを介して(図34)、金基板表面上のNHS基とナノ粒子表面上のアミノ基との間のウレタン化反応を介して(図35)、金基板表面上のエポキシ基とナノ粒子表面上のアミノ基との間の開環反応を介して(図36)、金基板表面上のボロン酸基とナノ粒子表面上のジオール基との間の配位反応を介して(図37)、金基板表面上のC=C結合とナノ粒子表面上のC=C結合との間のUV光照射付加反応を介して(図38)、金基板表面上のビオチンとナノ粒子表面上のアビジンとの間の「リガンド-レセプター」相互作用を介して(図39)、金基板表面上のa-サイクロデキストリン(a-CD)とナノ粒子表面上のアダマンティン(Ad)との間の「ホスト-ゲスト」相互作用を介して(図40) などして行われる結合を含む。
れてもよい。センサ素子は、ほぼ均一に配置してもよい。配列されたセンサ素子のパターンは、センサ素子を基板に取付けたときのパターンに応じて異ならせてもよい。各センサ素子は距離をおいて離隔している。基板上に配列されたセンサ素子(例えばナノ粒子)間の距離は、取付けに使用されたリンカーの長さ又はその他の製造条件に応じて異ならせてもよい。種々の実施形態によれば、アレイ上の複数のセンサ素子は、所望の素子間距離及びパターンを有して製造することができる。好適な区別可能なパターンは、当該分野において周知であり、平行線、正方形、円形、三角形などを含むが、これらに限定されない。さらに、センサ素子は、行又は列に配置してもよい。一部の実施形態では基板は平坦な基板であり、他の実施形態では基板はマイクロチャネル又はナノチャネルの形であってもよい。説明のため、好適な実施形態を図15A~図22Bに示す。センサ素子は、センサアレイを通るサンプルの流れを規制又は制御するマイクロチャネル又はナノチャネル内に含まれてもよい。好適なマイクロチャネルはサイズが10μm~約100μmである。
は純粋に例として挙げられるものであって本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書において提供されるのは、生体分子コロナナノシステム又はセンサアレイであって、複数のセンサ素子を備え、主にこれらから構成され又はこれらから構成され、前記複数のセンサ素子は、少なくとも1つの物理化学的性質が互いに異なる。一部の実施形態では、複数のセンサ素子は複数のナノ粒子である。一部の実施形態では、複数のナノ粒子は複数のリポソームである。一部の実施形態では、各センサ素子は、生体分子コロナシグネチャーを生成するために複雑な生体サンプル中の複数の生体分子を結合させることが可能である。一部の実施形態では、各センサ素子は区別可能な生体分子コロナシグネチャーを有する。
を有する疾病状態(例えば疾病又は障害の初期、中期又は末期ステージ)を包含する。換言すれば、疾病状態は、疾病又は障害に対する対象の一連のヘルスケアを包含するスペクトルである。本発明のアレイは、スペクトル上の異なる疾病状態に関連した異なる生体分子フィンガープリント及び健康な対象と比較することができる生体分子フィンガープリントを決定することによって対象の異なる疾病状態を区別することができる。別の例では、生体分子フィンガープリントは、対象は疾病の外見的兆候又は症状がないときは健康である様に見えるものの将来的に疾病を発症するような発症前状態又は前駆疾病状態と関連付けることができる。別の例では、生体分子フィンガープリントは、対象が疾病を有することを示してもよく、疾病が初期、中期又は末期のものである場合には各ステージに関連付けられたユニークな生体分子フィンガープリントによって区別することができる。
ルギー反応を示す可能性の確認を含む。
能力が示されている。また、センサアレイは、現在の方法を用いてはこれまでに分かっていない未知の/報告されていない血漿濃度でタンパク質を検出することも可能である。本発明のセンサアレイのユニークな特徴の1つは、低含量及び稀少タンパク質を検出できる
本発明のシステムの能力である。本発明のセンサアレイは、疾病状態(疾病無し、発症前又は初期及び末期疾病)を決定するために用いることができるだけでなく、場合によっては疾病のサブタイプを区別する(例えば、肺がん、乳がん、骨髄腫など、がんの種類を区別する)ためにも用いることができる。
本発明のセンサアレイは、本明細書に記載の種々の方法に用いてもよい。サンプルについてのユニークな生体分子フィンガープリントを決定する能力は、対象における特定の疾病状態を測定するための新規の及び革新的な手段を提供する。これらの生体分子フィンガープリントは、対象の疾病状態の決定、対象の疾病の診断若しくは予後診断又は疾病若しくは障害の疾病状態に関連したバイオマーカーのユニークなパターンの識別に用いることができる。例えば、対象における生体分子フィンガープリントの経時的(日、月、年)変化は、対象における疾病又は障害(例えば疾病状態)を追跡する能力を与え、これは疾病の初期ステージ又はあらゆる他の疾病状態に関連付けることができる生体分子フィンガープリントの決定に広く応用することができる。上述のように、例えばがんについて、がんが完全に進行する又は転移する前ともできる早期に疾病を検出する能力は、これらの患者についてよりよい転帰をもたらし、余命を延ばす能力を与え、そしてその疾病に関連する死亡率を低下させる。したがって、本発明のセンサアレイは、疾病の発症前又は前駆状態に関連した生体分子フィンガープリントを得ることができるユニークな機会を提供する。
複数の生体分子コロナの組成を決定するために複数の生体分子を分析することによって行うことができる。アレイの設計に依っては、場合により、各センサ素子の各生体分子コロナシグネチャーの組成が個別に分析され、その結果が組み合わされて生体分子フィンガープリントが生成される(例えば、各センサ素子が別個のチャネル又はコンパートメント内にあり、その特定のセンサ素子についての生体分子コロナの具体的な組成を個別に分析できる(例えば、生体分子を切り離して質量分析法若しくはクロマトグラフィーによって分析する又はセンサ素子に結合したままの複数の生体分子を蛍光、発光若しくは他の手段によって検出する))。別の実施形態では、前記少なくとも2つのセンサ素子は同じアレイ上にあり、そして、両センサ素子からの生体分子コロナを1つの溶液中で分離させて生体分子シグネチャーを決定するためにその溶液を分析することによって、前記少なくとも2つのセンサ素子についての生体分子コロナの組成が同時に分析される。
れる。がんは、例えば、肺がん、すい臓がん、骨髄腫、骨髄性白血病、髄膜腫、神経膠芽腫、乳がん、食道扁平上皮がん、胃がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、甲状腺がん、神経内分泌腫瘍、大腸がん、卵巣がん、頭頸部がん、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、直腸がん、尿路がん、子宮がん、口腔がん、皮膚がん、胃がん、脳腫瘍、肝がん、喉頭がん、食道がん、乳腺腫瘍、繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、ユーイング肉腫、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、汗腺がん、脂腺がん、乳頭がん、乳頭腺がん、嚢胞腺がん、髄様がん、気管支原性がん、腎細胞がん、へパトーマ、胆管がん、絨毛がん、セミノーマ、胎児性がん、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、精巣腫瘍、子宮体がん、肺がん、小細胞肺がん、膀胱がん、上皮性がん、神経膠芽腫、神経腫、頭蓋咽頭腫、神経鞘腫、グリオーマ、星細胞系腫瘍、髄膜腫、メラノーマ、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病及びリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、H鎖病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、小児悪性急性リンパ性白血病(ALL)、胸腺ALL、B細胞ALL、急性巨核芽球性白血病、バーキットリンパ腫、T細胞白血病、小細胞及び大細胞及び非小細胞肺がん、急性顆粒球白血病、胚細胞腫瘍、子宮体がん、胃がん、有毛細胞性白血病、甲状腺がん並びに当該分野で周知の他のがんからなるグループから選択され得る。好ましい実施形態では、がんは、肺がん、すい臓がん、骨髄腫、骨髄性白血病、髄膜腫、神経膠芽腫、乳がん、食道扁平上皮がん、胃がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、甲状腺がん、神経内分泌腫瘍からなるグループから選択される。
かしこれに限定されない、アテローム性動脈硬化症の異なるステージを区別してもよい。
を含む。例えば、対象の集団から経時的にサンプルを採取することができる。対象が疾病又は障害を発症したとき、本発明は、対象が疾病を発症する前の同じ対象からのサンプルの生体分子フィンガープリントと、疾病を発症した後の対象の生体分子フィンガープリントと、を比較することによって、対象における生体分子フィンガープリントの変化を経時的に特性評価及び検出できる。一部の実施形態において、全員が同じ疾病を発症した患者のコホートからサンプルを得ることができ、これによりこれらの患者について疾病の異なるステージ(例えば発症前状態から疾病状態)に関連した生体分子フィンガープリントを分析及び特性付けすることができる。
疾病若しくは障害及び/又は疾病状態に関連した生体分子フィンガープリントを決定する方法は、少なくとも2つのサンプルの生体分子フィンガープリントの分析を含む。この決定、分析又は統計分類は、当該分野で周知の方法によって行われ、例えば、とりわけ、さまざまな教師付き及び教師なしデータ分析、機械学習、深層学習並びに階層的クラスター分析(HCA)、主成分分析(PCA)、部分的最小二乗判別分析(PLS-DA)、ランダムフォレスト、ロジスティック回帰、決定木、サポートベクターマシン(SVM)、K近傍法、ナイーブベイズ、線形回帰、多項式回帰、回帰のためのSVM、K平均法クラスタリング及び隠れマルコフモデルを含むクラスタリングアプローチを含むが、これらに限定されない。換言すれば、疾病若しくは障害又は疾病状態に関連した生体分子フィンガープリントを決定するために個々のフィンガープリントで共通のパターンを統計学的有意性をもって決定するために、各サンプルの生体分子フィンガープリントが互いに比較されて分析される。
に適用することができる為、このアッセイはこれらの特定の実施形態に限定されない。
関連していることから、生体分子であると考えられる。換言すれば、生体分子Xとアレイとの間の相互作用の増大又は減少(Xとセンサ素子及びサンプル中の他の生体分子との相互作用による)が、バイオマーカーが疾病状態と関連しているとの信号をもたらす。
方法に関して記載した本開示の側面は本開示にて議論したセンサアレイ又はキットに関連して用いることができる。同様に、センサアレイ及び方法に関して記載した本開示の側面はキットに関連して用いることができ、キットに関して記載した本開示の側面は方法及びセンサアレイに関連して用いることができる。
フィンガープリントの比較パネルをさらに含む。生体分子フィンガープリントの決定及び分析の説明書が提供される。
<例1A がんの早期発見のための非標識センサアレイ>
この例は、種々のがんの早期発見のための非標識センサアレイを提供する。センサアレイは、異なる表面電荷(即ち、陽イオン(DOPG(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))、陰イオン(DOTAP(1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン)-DOPE(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン))及び中間(CHOL(DOPC-コレステロール)))を有する3つの異なる交差反応性リポソームから構成され、そのタンパク質コロナ組成は、異なる種類のさまざまながん、即ち肺がん、すい臓がん、骨髄腫、髄膜腫及び神経膠芽腫を有する患者の血漿との相互作用に応答して変化する。何れの種類のがんについても特異的なタンパク質コロナ組成は1つもなかったものの、コロナ組成パターンの変化ががんの各種類についてユニークな「フィンガープリント」を提供する。ハードコロナは、初期、中期及び進行期のがんを有する患者からの血漿を用いてセンサアレイ素子のプロファイルを作成する。センサアレイ素子(ナノ粒子)の表面上に形成されるタンパク質コロナは、それらのナノ粒子の物理化学的性質に強く依存し、同時にインキュベーションに用いられたヒト血漿のドナー中に存在する疾病の種類の影響を強く受け得る。がんの5つの異なる種類(即ち、多形神経膠芽腫、肺がん、髄膜腫、多発性骨髄腫及びすい臓がん)を有する患者及び健康者(表1参照)からの血漿とともにインキュベーションした後のコロナ被覆ナノ粒子のサイズ及び電荷を、動的光散乱法(DLS/Nanosight(商標))及び透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて調べた結果、コロナ被覆ナノ粒子の物理化学的性質ががんの種類に実質的に依存することが示された(図2A、2B)。
した。この方法の詳細については方法の章で説明している。重み付けされた射影における変数重要度(VIP)スコアが導入され、線形射影法としての部分的最小二乗判別分析(PLS-DA)に基づき変数のランキングに適用された。分類モデルの構築における最重要変数(タンパク質)の選択は、得られたランク付けされた変数のセットにより導くことができる。これに関し、上位にランク付けされた変数を1つずつモデルに足していき、PLS-DAモデルの分類エラーをモニターした。我々は上位69個の特徴のみ用いることによって分類モデルのエラーが最小となることを見出した(図4A)。1個抜き及び10分割交差検証を用いて高い分類精度(0.97)でPLS-DAにより6つのクラスに属する30個のサンプルを判別するために、新たな69次元特徴空間がうまく用いられた(図4A、4B)。分類パラメータを表2に示す。発見の相対的な特異度の目に見える表現を提供するために、各がんグループの分離に対する各単一の選択されたタンパク質の寄与(VIP)をy軸及びx軸にそれぞれプロットした(図4B~4F)。VIPスコアがより高いタンパク質は、対照から及び全てのがんカテゴリの中から各疾病を判別するにあたって最良の情報価値のあるセット又は最良の診断上のセットであると考えることができる。
がんの診断前(リスクアセスメント及びスクリーニング/早期発見における)及びがんの診断後(治療のモニタリング、追加の治療の選択及び再発発見における)の両方におけるバイオマーカーの使用により、大きな治療効果及び医療経済効果を生み出すことができるであろう。がんサンプルを区別する69個の選択されたタンパク質の潜在的な生物学的関連性を理解するために、我々はPubMedにある、異なる疾病ステージに応じてアップレギュレート又はダウンレギュレートされた特定の種類のがんのタンパク質バイオマーカーについてのこれまでに刊行された報告を手作業で調べた。マッチしたマーカーの識別及び提案されたモデルの生物学的関連性の決定のために、結果として得られたデータをモデル内の選択されたタンパク質と比較した。興味深いことに、我々は、特異性がんバイオ
マーカーとして報告されている選択された予測因子のうちの5つのがんの調査グループに特異的なかなりの数のバイオマーカーがあることに気がついた(図7B)。
本発明のセンサアレイのがん超早期発見の能力を調べるために、我々は、血漿採取の数年後に5つの種類のがんのうちの1つにかかったと診断された健康な患者から得られたコホート血漿を用いた。我々はコホートサンプルを用いて、我々の提案した、69個の選択された予測因子を有するモデル、線形及び非線形、を、がんの予測に利用できるか否か評価した。
コレステロール(Chol)はSigma Aldrich社(米国ミズーリ州セントルイス郡)から購入した。DOPC(ジオレオイルホスファチジルコリン)、DOPE(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン)、DOPG(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))及びDOTAP(1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン)はAvanti Polar Lipids社(米国アラバマ州アラバスター市)から購入した。DOPG、DOTAP-DOPE(1:1のモル比)及びDOPC-Chol(1:1のモル比)リポソームは、クロロホルム:メタノール=9:1(v/v)のなかに適切な量の脂質を溶かすことで調製された。クロロホルム:メタノール混合物は回転蒸発装置によって蒸発された。脂質フィルムを一晩真空下におき、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)10ミリモル/l(pH7.4)で水和して、最終脂質濃度を1mg/mlとした。得られたリポソーム懸濁液は、Avantiミニエクストルーダー(アラバマ州アラバスター市のAvanti Polar Lipids社製)によって50nmのポリカーボネートカーボネートフィルタを通して押出しすることで寸法決めされた。
ヒト血漿(HP)を健康者及び多形神経膠芽腫、肺がん、髄膜腫、多発性骨髄腫又はすい臓がんと診断されたがんの患者から採取した。本研究は、ローマ・ラ・サピエンツァ大学の倫理委員会(多形神経膠芽腫、髄膜腫、多発性骨髄腫)、フェデリコ2世・ナポリ大学(肺がん)及びローマバイオ医療大学(すい臓がん)によって承認された。要するに、汚染リスクを最小に留めながら血液廃棄を減少させるプッシュボタン技術を備えたBD(登録商標)P100採血システム(米国ニュージャージー州フランクリンレイクス)を用いて、健康な対象及びがん患者から静脈せん刺により血液が採血された。血栓形成後、サンプルを1000×gで5分間遠心分離して血液細胞をペレット状にし、上澄みを除去した。溶血がないことを確認した後、各ドナーから採取された血漿(1ml)を200マイクロリットルのアリコートに分け、標識Protein LoBindチューブ内で-80℃にて使用するときまで保存した。分析については、アリコートを4℃で解凍し、その後室温(RT)で温めた。
我々は、血漿採取後8年以内に脳、肺及びすい臓がんと診断された健康者から採取されたヒト血漿を用いた。血漿サンプルは、米国の国立がん研究所(NCI)、フランスの国際がん研究機関(IARC)及びイランのテヘラン医科大学(TUMS)により実施された、NIHにより資金援助されたゴレスタンコホート調査を介して収集された。本研究では、50,000人の健康な対象から血漿を採取して保存し、このうち1,000人以上がその後数年間に様々な種類のがんを発症した。この研究では各がんにつき5人の人からのサンプルを用いた。これらの重要な血漿サンプルは、我々の発明のタンパク質コロナセンサアレイのがん早期発見の能力を調べるためのユニークな機会を我々に提供する。
非被覆リポソームをHP(1:1 v/v)とともに37℃で1時間インキュベーションした。その後、サンプルを4℃で14000rpmで15分間遠心分離してリポソーム-HP(ヒト血漿)複合体をペレット状にした。得られたペレットをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を用いて3度洗浄し、超純水中に再懸濁した。サイズ及びゼータ電位測定のために、10μLの各サンプルを990μLの蒸留水で希釈した。全てのサイズ及びゼータ電位測定を、5mWのHeNeレーザー(波長λ=632.8nm)及びデジタル対数相関器を備えたゼータサイザーナノZS90(英国モルバーン)を用いて室温で実施した。粒子の拡散係数Dの分布を得るために、正規化強度自己相関機能をCONTIN法によって分析した。ストークス-アインシュタインの式(RH=KBT/6πηD)によってDを有効流体力学半径RHに変換した。ここでKBTは熱エネルギーであり、ηは溶液粘性率である。サンプルの電気泳動移動度、u、を、レーザードップラー電気泳動法を用いて測定した。ゼータ電位をスモルコフスキーの関係式(ゼータ電位=uη/ε)を用いて計算した。ここでη及びεはそれぞれ溶媒の粘度及び誘電率である。リポソーム-HP複合体のサイズ及びゼータ電位は、5つの個々の測定の平均±標準偏差(S.D.)として与えられる。
リポソーム製剤をHPとともに(1:1 v/v)、37℃で1時間インキュベーションした。その後、リポソーム-HP複合体を4℃で15分間、15000×gでペレット状にし、PBSで3度洗浄した。洗浄したペレットをの尿素8モル/l、NH4CO350ミリモル/l中に再懸濁した。各サンプルについて10マイクロリットルを96ウェルプレートの5個のウェルに足した。150マイクロリットル/ウェルのタンパク質アッセイ試薬(Pierce(登録商標)、米国マサチューセッツ州ウォルサムのThermo Scientific社製)を足してタンパク質定量化を行った。マルチウェルを振動さ
せて室温で5分間インキュベーションした。GloMax(登録商標)検出システム(米国ワイオミング州マディソン市のPromega社製)を用いて660nmで吸収度を測定した。適切にバックグランド補正を行い、標準曲線を用いてタンパク質濃度を計算した。結果は、5個の個別のレプリケートの平均±S.D.として与えられた。
全統計分析はPLS、コホネン及びCPANNツールボックスを用いて行われ、Microsoft Excel(登録商標)、XLSTAT(登録商標)及びMATLAB(登録商標)を用いてグラフが作成された。
個々のものに関係する予測行列(X)の各行は、3タンパク質コロナセンサアレイから得られた全タンパク質含量から導出された(図4A)。処理前工程において、行列X中の正規化データ、即ち相対タンパク質含量(RPA)がオートスケーリングされた。
部分的最小二乗判別分析(PLS-DA)
部分的最小二乗判別分析は、線形分析並びに2つの主要部分及び構造的部分からなる次元削減法とみなされる周知の多変数アプローチであり、対応する従属変数(即ちクラスメンバーシップ、Y)と最大共変動を有するオリジナルの独立変数(即ちデータ行列X)の線形組み合わせとしての潜在変数をサーチする。測定された成分は、スコア及びローディングのような潜在変数を含み、これらは潜在変数とその元々の変数がどのような関係にあるのかを示す。データの次元を削減するPLSDAの能力に基づき、異なるデータパターンの線形マッピング及びグラフとしての視覚化をすることができる。PLS-DAは、かなり同線的及び雑音のあるパターンを扱うときに特に適する。プロテオミクスにおける大きなセータセットに関連する主な問題は、モニターする変数(即ちタンパク質)の数が多いことと、サンプルの数が比較的少ないことである。故に、変数において重複性が高いかもしれず、変数が情報価値のないものとなり分類に無関係となる。このようにして、情報価値のない変数を省く又は新たな無相関なものを見つけることによって、分類の予測性能が改善され得る。本研究のような生体応用においては、サンプルが多数の既知のグループのうちの1つに属するか否かを決定しなければならないだけでなく、クラス間の最良の区別においてどの変数が最も関連性が高いかを決定せねばならない為、PLS-DAのような方法はデータのバリエーションを保ちながら相関性のない新たな潜在変数を見つけるための良い候補アプローチである。潜在的な予測を生成するための元の変数の重要なべき乗は、射影における変数重要度(VIP)分析によって計算することもでき、変数に関する決定を行うにおいて重要な役割をする。
カウンタープロパゲーション人工ニューラルネットワーク(CPANN)は、規定のN×Nグリッド上に配置された2層のニューロンからなる自己組織化マップの教師付き変数である。CPANNは、ニューロンの高次元特徴空間から低次元(通常は2)離散空間にデータをマップするために、そして未知のサンプルのクラスメンバーシップを予測するために、用いることができる。入力ベクトル(サンプル特徴ベクトル)及び対応するクラスメンバーシップベクトル(バイナリーベクトル)はCPANNの入力及び出力層にそれぞれ提示された。両層におけるニューロンの重み付け補正は、競合学習及びニューロンの連携に基づき行われる(表3参照)。故に、類似した入力ベクトルを同じ又は隣接したニューロン上にマップすることができ、逆もしかりである。最終割り当てマップは特徴空間内のデータの構造を適正に明らかにし、ニューロンの低次元グリッド内のパターンの距離を保存する。図9Cは、上位にランクされたバイオマーカーを用いたCPANNの高品質割り当てマップを示す。各クラスについて区別された領域であることにより、分類エラーのリスクが最小化される。マップの適正なサイズは、異なるマップサイズにおいて10分割交差検証を実行することで決定することができる。クラスメンバーシップを非標識サンプルに割り当てるためにトレーニングされたCPANNを用いることができる。データのトレーニングにおいて重複した情報価値のない変数が存在すると、マップの品質に影響し、分類のエラーのリスクが高まる(図5C)。プロセスは、2次元ニューロングリッド上で高次元入力対象を視覚化することを助ける非線形マッピングである。これは自己組織化手順であり、明白な方法で分類の問題を解決する。CPANN法に関する詳細は以下の参考文献のなかで見つけることができる。
階層的クラスター分析は、プロテオミクスにおいて頻繁に用いられるような異種の膨大なデータセット全体を探索して区別された均一なクラスターに可視化するために広く用いられる教師なし方法である。階層的クラスターのストラテジーは、凝集型方法及び分割型方法の2つのカテゴリに分類することができる。凝集型手法は、最初に各対象をそれ自体の個別クラスターに分離し、その後クラスターを順に組み合わせ、類似した対象又はクラスターは、すべての対象が1つのクラスターだけに属するまで統合される。一方で、分割型手法は、1つの大きなクラスター内にある全対象から開始し、これらを、各対象が個々のクラスター内に属するまで徐々により小さいクラスターに区分けする。最後に、対象は、定義されたクラスターを枝に有するデンドログラムに組織化される。クラスター分析では、均一なサブグループを識別するために、2つの重要なコンセプトである類似性(対象間の類似性について数字的な値を決定するとともに類似性マトリックスを構成する)及び連結(対象をグループに連結する又はしない)が定義されるべきである。ここでは、我々は、選択された変数に基づく教師なし分析のために凝集型階層的クラスターを最長距離連結アルゴリズムとともに適用する。
69個の選択された予測因子を伴う線形及び非線形変数の予測性能を、コホートサンプル分析によって評価した。コレを達成するために、69個の変数に関係する値をモデルに入れ、各コホート対象のクラスメンバーシップを固定最適パラメータ値において予測した。コホートサンプルについての我々のタンパク質コロナセンサアレイのプロテオームプロファイル内の19個の変数(タンパク質)は検出されず、検証データ行列においてこれら変数についてゼロと考慮した。興味深いことに、線形及び非線形モデルは、全ての5つのサンプル良い予測を与える。図6Aに示すトレーニング及びコホートサンプル間の距離は、これら19個の不在変数についてデータ行列に足されたゼロ値におそらく関係する。我々は、トレーニング及び予測セットの両データ行列からこれら19個のタンパク質を削除することで不在変数について入れ替えられたゼロ値による影響を調べ、次にPLS-DAモデルを構築してコホートサンプルを予測した。期待した通り、コホート及びトレーニングサンプル間の長い距離は観測されなかった。
CC=0:バイオマーカーと関連クラスとの間に相関がないことを示す。
1>CC(i)>0:バイオマーカー強度とがん関連クラスとの間の一致。
0<CC<-1:バイオマーカー値とがん関連クラスとの間の逆相関。
また、>0.5又は<-0.5のCC値を色付けした。例えば、バイオマーカー128
2の重みマップは、割り当てマップ上のがんクラス4パターンとかなり相関があり、骨髄腫を有する患者からのサンプルについて重要なバイオマーカーとなり得る。
<初期、中期及び進行ステージのがんを有する患者からの血漿を用いたナノシステムのタンパク質コロナプロファイル>
種々のタンパク質コロナナノシステムのがんを発見する能力を評価するために、我々は、3つの区別可能なリポソームから収集された、29個の血漿サンプル(5つのがんの種類の各々について患者5人;及び4つの健康なサンプル)についてのプロテオームデータを用いて、分類器をトレーニングした、特に、患者からアレイ測定値を受診し6つの標識のうちの1つ(5つのがんの種類のうちの1つ又は健康)を出力するアルゴリズムをトレーニングした。分類器をトレーニングする前に、3つのナノ粒子からの生データを最初に後節で説明する低ランクテンソル分解を介して「ノイズ除去」した。このノイズ除去は、個々のコロナ要素において観測される大きなばらつきを黙示的に軽減する。その後我々は、結果得られたノイズ除去されたデータに対し、よく知られている非線形分類アルゴリズムであるランダムフォレスト分類器をトレーニングした。
タンパク質コロナナノシステムにマルチ(複数の)リポソームを含めることの重要性を評価するために、我々は、1000個に分割されたデータをサンプルのトレーニング及びテストに用いて分類手順全体を繰り返し、今回は1つのリポソームのみから測定されたデータのみを用いた。これは3つのリポソームの各々について行われ、結果を表4の1行目に示した。3つのリポソーム全てを含む完全なアレイに比べて、1つのリポソームのアレイは有意に低い精度、敏感度及び特異性を示した。我々は2つのリポソームからなるセットについてもこの手順を再度実行し、結果を表4の2行目に示した。2つのリポソームからなるシステムは1つのリポソームからなるシステムよりも精度が良いものの、3つのリポソームからなる完全なアレイよりは劣った。総合的に、このことは、異なるリポソーム間のコロナ組成パターンの変化の価値と、そのような複数の観測を盛り込むことの必要性を示した。
ランダムフォレストモデルは、各変数(即ち各リポソーム-タンパク質対)についての重要度スコアももたらす。このスコアは、その変数が異なる種類のがんを有する患者の判別においてどれほど重要であるかを主に測る。ランダムフォレストの個々の「ツリー(木)」において、ツリーを構成するのに用いられたあらゆる変数の重要度スコアが、その変数を利用する「リーフ(葉)」ノードに属するトレーニングセットの割合として定義され(ツリーを構成するのに用いられていない変数にはゼロのスコアが割り当てられる)、故に変数についての全体重要度スコアは各ツリーにおけるその重要度スコアの平均である。
我々は、患者集団における大きなばらつき及び測定エラーによって生じるノイズによって、どのタンパク質も1つでは分類には不十分であることを見出した。100の最も含量の多いタンパク質の各々について(3*100=300個の変数をもたらす)、我々は各種類のがんの患者について観測されたコロナにおけるそのタンパク質濃度の平均絶対Zスコアを計算した。所定のタンパク質におけるある種類のがんについてのより高いZスコアは、このタンパク質がこの種類のがんの発見に有用であることを示す。図11(青いバー)は、各種類のがん及び健康なグループについてのこれら平均絶対Zスコアのヒストグラムを示す。我々は、これらの特定の種類のがんにこれまで結びつけられたタンパク質について平均絶対Zスコアも測定し、これらは図10の同じヒストグラムに示されている(明るい灰色のバー)。これら数百の変数のうちで、絶対Zスコアが2.0より上なのは1つのみであり、また1つの種類のがん(骨髄腫)のみであり、このことは正確な分類に十分なタンパク質は1つもないことを示唆している。
つきを解消するかという直感に加えて、このノイズ除去は我々の分類能力に重大なインパクトを与える。ノイズ除去をせず、単に生コロナデータに対しランダムフォレスト分類器をトレーニングするだけでは、分類精度は94%(p値は0.07)であり、表4にて報告した96.2%(p値は0.04)には及ばない。表7で報告したコホートデータについては、ノイズ除去により分類精度が92%(p値は0.04)から94.1%(p値は0.01)まで上げることが可能であった。
45人の非コホート患者に対する我々の最後の評価は、データの価値(value)である
。我々のオリジナルの分類器は各種類のがんについて5個のサンプルに対してトレーニングした。多少のトレーニングデータを含むことの価値を測るために、我々は、4つから6つ(表6)のクラス毎に異なる数のトレーニングサンプルについて、分類手順(データをトレーニング及びテストサンプルに分け、トレーニングサンプルに対して分類器をトレーニングし、テストサンプルに対して性能を測定し、全てを1000回行った)を繰り返した。分類精度、敏感度及び特異性の全てがトレーニングサンプルの数の増大とともに増大した。クラス毎に6つのトレーニングサンプルを用いると、全体精度は96.8%に達した(即ち全体エラー率は3.2%)。このことは、精度、敏感度及び特異性が、より多くのデータを分類器のトレーニングに含むことによって増大し続けることを強く示唆している。
マルチリポソームタンパク質コロナナノシステムは、機械学習法を用いて、各種類のがん及び健康者についてのユニークな「フィンガープリント」タンパク質パターンを生成する。がんの同定及び判別におけるタンパク質コロナのユニークな能力の根底にあるメカニ
ズムを追求するにあたり、我々は高含量タンパク質及び低含量タンパク質の両方の寄与についてコロナ組成を徹底的に分析し、そしてこれらの結果をヒト血漿中のコロナタンパク質の濃度と比較した。これに関し、各タンパク質(例えばタンパク質X)のコロナ組成及び血漿に対する寄与を、(タンパク質コロナ中の全アルブミンペプチド)/(タンパク質コロナ中の全タンパク質Xペプチド)及び(血漿中のアルブミン濃度)/(血漿中のタンパク質X濃度)を用いて、ぞれぞれアルブミンに対し正規化した。我々が血漿中の識別されたコロナタンパク質の濃度をオンラインプロテオームデータベース(http://plasmaproteomedatabase.org/)を用いて手作業で調査したことに注目すべきである。タンパク質コロナ中の全アルブミンペプチドはタンパク質コロナ中のアルブミンの総量に比例することから、これらのペプチドをタンパク質Xペプチドで割ることは、血漿中におけるアルブミン濃度対タンパク質X濃度比に相当する。図12に示されるように、我々は、血漿濃度が(両対数スケールで)10の10乗にわたって変動し、同時にリポソームがこれら同じタンパク質を10の4乗~5乗にわたって検出したことを発見した。換言すると、我々は、タンパク質コロナ組成が幅広い低含量タンパク質(≦100ng/mg)及び極めて稀少なタンパク質(≦10ng/mg)を集結する優れた能力を有することを明らかにした。このことは、タンパク質コロナ中の高含量タンパク質についてデータを取得することは低含量及び極めて稀少なタンパク質に由来するペプチドの検出を妨げないことを意味する。注目すべき点は、検出されたタンパク質の多くは低含量、稀少又は未知/未報告のタンパク質であることである。コロナ組成における低含量タンパク質の関与は、低親和性コロナタンパク質と高親和性タンパク質との交換及びより緩慢な吸着キネティクスに主に起因する。
最後に、タンパク質コロナナノシステムの超初期のがんを発見する能力を調べるために、我々は、血漿採取の数年後にすい臓がん、肺がん及び脳がんと診断された健康者からのコホート血漿(NIHにより資金援助されたゴレスタンコホート調査から得た。詳細については方法の章に記載する)を用いた。我々は同じ手順に沿って1000回の実験を行った。各実験において、我々はデータを12個(3つのがんの種類の各々につき4つ)のトレーニングサンプルと、3つのテストサンプル(3つのがんの種類の各々につき1つ)とに分割した。観測されたものを前述の方法でノイズ除去し、その後ランダムフォレスト分類器をトレーニングサンプルについてトレーニングした。最後に、全体精度、敏感度及び特異性をテストサンプルについて測定した(表7)。全体精度は94.1%(エラー率は5.9%)であり、全体精度が<66.7%との帰無仮説に関するp値は0.01(故に95%の信頼度で棄却された)であった。3つのがんの種類について敏感度は範囲が83.2%~100.0%に及び、特異性は範囲が91.6%~100.0%に及んだ。これらの比較的高い値は、タンパク質コロナアレイががんを最も初期のステージでよく発見できることを示唆する。
タンパク質コロナ又は血漿プロテオーム分画のための他のアプローチを用いるこれまでの研究では、許容可能な特異性、敏感度及び予測精度を有する同時複数がんスクリーニングは可能でなかった。がんだけでなく具体的ながんのサブタイプについての特異性、敏感度及び予測精度を有してセンサアレイが開発されたのは今回が初めてである。
タンパク質相互作用することから、これらの他の低親和性タンパク質による寄与もあり得る。このことは、交換された低含量タンパク質によって、タンパク質コロナの形成をより低含量のタンパク質の吸着に向かわせることが可能であり得ることを意味する。
g/mlとして定義される)のタンパク質コロナの相対濃度能力(relative concentration capacity)を分析し、これによりこれらのタンパク質の多くが<10ng/mlの濃度であり1pg/mlに近づく濃度であることを示す。より重要なのは、我々がこれらのタンパク質の多くが、機械学習アプローチを介するがんの同定及び判別において重要な役割を果たすことを示すということである。幅広い低含量タンパク質及び極めて稀少なタンパク質の集結におけるタンパク質コロナの役割は、がんの早期発見における現在の質量分析法(LC-MS/MSを含む)が10の4乗~6乗のダイナミックレンジでしかタンパク質を検出できないことから限られた成功しか収めていないことから、現在の質量分析法の背景にある主な原因を解消するのに大いに効果がある。換言すると、タンパク質コロナ組成は、血漿プロテオームの広大なダイナミックレンジについてサンプリングを可能にし、これによりタンパク質除去せずともタンパク質カバー範囲を大幅に広げることができる。1つのナノ粒子から得られたタンパク質コロナはせいぜい数百の異なるタンパク質(全プロテオームの小さいサブセット)から構成されるので、我々は、異なる物理化学的性質を有するマルチナノ粒子を用いることでプロテオーム情報の追加の側面がもたらされると仮定した。この側面は、1)異なる物理化学的性質を有する各追加ナノ粒子は、追加のユニークな低含量タンパク質を動員できる可能性がある(図12);2)2以上のナノ粒子表面に重なるコロナタンパク質が異なるコロナ寄与率で関与し、故に他の関与しているコロナタンパク質の濃度及びアイデンティティを変更する;及び3)各ナノ粒子からのユニークかつ重なっているコロナタンパク質情報がユニークな変数として機能し、故に我々の機械学習アプローチにより多くのデータを提供する、ということを含む。血漿分画及びプロテオーム解析のためにより多くのナノ粒子を組み合わせることで、がんの発見及び判別のための、より少ないナノ粒子と比べて優れた敏感度、特異性及び予測精度を有するより多くの情報が提供される(表4)。概念的に、我々のマルチナノ粒子アプローチは嗅覚系に似ており、嗅覚系では匂い認識の特異性は数百の高交差反応匂い分子受容体からの反応パターンに由来し、どの受容体も1つでは完全な情報を提供しないものの、組み合わわることで所定の匂い分子の同定に非常に特異的となる(即ち、ヒトでは~400個の活性受容体が~10,000個の匂い分子を検出及び区別でき、イヌでは~1200個の活性受容体が~1,000,000個の匂い分子を検出できる)。分析物の多様なファミリ、種々の食物及び飲料、病原菌及び真菌、生体分子並びにナノ粒子自体のなかで検出及び区別をするために、同様のアプローチが他の研究者らによって用いられてもいる。
i=1,・・・,60と標識付けされた60個の血漿サンプル(非コホート45個、コホート15個)全てについて、データ行列Xi(3行及び~900列)が、行列の各行が
タンパク質コロナナノシステムから得られた1つのナノ粒子のタンパク質含量に対応するよう、作成された。前処理工程として、我々は、全行列の行を正規化することでタンパク質含量を相対タンパク質含量(RPA)に変換した。
テンソル分解
我々は、データを3モードのテンソルとして扱い、最初の2つのモードはナノ粒子及びタンパク質に対応し、3番目のモードは血漿サンプルに対応し、これは各サンプル、Xi
、に対応する観測行列を互いに積み重ねることに等しい。データは、このプロジェクトのためにパイソンで実行されたコード(申請により研究などへの使用のために入手可能)を用いて低Tuckerランクテンソル分解(135,136,137)を介してノイズ除去された。各行列Xiは、Xi≒USiVTの形のテンソル分解により概算され、ここでUは各ナノ粒子に対応する潜在特徴としてみることができる行を有する行列であり、同様にVは各タンパク質に対応する潜在特徴としてみることができる列を有する行列であり、これらの潜在特徴は全データ行列でシェアされる。最後に、各Siはナノ粒子とタンパク質の
特徴間の相互作用をエンコードする行列であり、これらはサンプル間でユニークなものとすることができる。我々はこの分解を2つの工程で見積り、即ち我々は、(a)テンソルのモード1及びモード2展開に対する打ち切り特異値分解によりU及びVを見積り、次に我々はこれらの見積りを考慮し(b)最小2乗法を用いて各Si行列を別々にフィッティ
ングした。
ランダムフォレストモデルは周知の分類のための機械学習アルゴリズムである。ランダムフォレストは、各々が比較的少ない変数に基づき単純な分類決定をする複数の決定木から構成されている。これらの木(ツリー)は、2つのツリーが同一とならないよう異なるかつランダムに抽出された変数のサブセットにより作成(又は「トレーニング」)された。新たなサンプルについて、トレーニングサンプルのセットが底に到達するまで各ツリーを上下にトラバースする。分類量についてフォレスト全体を用いて複数の決定木に標識(この場合5つの種類のがん又は健康のうちの1つ)に「投票」させ、ここで各ツリーの投票は底にあるトレーニングサンプルのセットにより行われる。我々の独自のアルゴリズムは、各ランダムフォレストは、1000個の決定木から構成されるとともに、scikit-learnパッケージを用いてトレーニングされた。また重要度スコアも同じパッケージを用いて計算された。
3つのリポソーム、3つの超常磁性酸化鉄ナノ粒子及び6つの金ナノ粒子を含む12個の異なる交差反応性ナノ粒子からなるセンサアレイを作成した。負、中性及び正の表面電荷を有するこれらの種類のリポソーム(DOPG(1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-(1’-rac-グリセロール))、DOTAP(1,2-ジオレイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン)-DOPE(ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン)及びCHOL(DOPC-コレステロール))を、我々の以前の報告に基づき合成した。サイズが20nmで種々のPEG分子量(即ち300、3000及び6000)を有する超均一PEG被覆超常磁性酸化鉄ナノ粒子をMicromod(登録商標)社から入手した。コアサイズが~2nmでかつ異なる表面機能性を有する金ナノ粒子を合成した。
センサアレイ素子の表面上に形成されるタンパク質コロナは、それらのナノ粒子の物理化学的性質に強く依存し、同時にインキュベーションに用いられたヒト血漿のドナー中に存在する疾病の種類の影響を強く受け得る。コロナ被覆ナノ粒子を準備するために、準備された12個のナノ粒子を、9つの種類のがん(肺がん、すい臓がん、骨髄腫、骨髄性白血病、髄膜腫、神経膠芽腫、乳がん、食道扁平上皮がん及び胃腺腫)のヒト血漿と(別々に)インキュベーションし、明確に定義された遠心分離アプローチを用いて関与していない自由なタンパク質と分離した。遠心分離は、通常15℃で30分間13000gで行われる。上澄みを除去し、回収された粒子を500マイクロリットルのPBS中に再分散させてもよい。この手順を、緩く結合したタンパク質を除去するために繰り返す。緩く結合したタンパク質をナノ粒子の表面から除去するために、回収されたナノ粒子は冷却PBS(15℃)中に再分散され、遠心分離により回収される。その後コロナ被覆ナノ粒子のサイズ及び電荷を、DLS/Nanosight(登録商標)を用いて決定し、バッファ中で得られたこれらの初期値と比較する。ナノ粒子上に吸着された全タンパク質の定量評価はBCA又はNanoOrange(登録商標)アッセイを用いて行われ、一方で定性的ショットガンプロテオーム分析により12個のナノ粒子の表面上に吸着されたタンパク質を同定する。簡潔に説明すると、ナノ粒子の表面からタンパク質を分離した後(参照により本明細書に盛り込まれるSaha, K.; Rahimi, M.; Yazdani, M.; Kim, S. T.; Moyano, D. F.; Hou, S.; Das, R.; Mout, R.; Rezaee, F.; Mahmoudi, M. ACS nano 2016, 10, (4), 4421-4430のプロトコルに基づく)、タンパク質は液体クロマトグラフィー質量分析法(LC-MS/MS)装置に注入される。タンパク質は、関連データベースのスクリーニングにより得られたデータから同定される。マッチしたタンパク質に帰因する全ペプチドについてLC-MS/MSスペクトルの総数を得るために、タンパク質量のキュムラントフィッティング定量評価から得られた半多分散指数(semi-aPolydispersity index)をスペクトルカウント(SpC)に用いる。LC-MS/MSスペクトルにおいて同定された各タンパク質の正規化SpC(NpSpC)量は、以下の式を用いて計算される。
種々のセンサ素子のタンパク質コロナフィンガープリント(PCF)がバイオセンサとして利用可能か否か、また異なる疾病についてのユニークなパターン(生体分子コロナシグネチャー)を形成するか否かを調べるために、我々は例1に記載のように重点的な分類アプローチを3つのリポソーム(陽イオン、陰イオン及び中性)のタンパク質コロナ組成からのプロテオームデータに適用した。
本発明の実施においてはナノスケールセンサ素子として異なる種類の粒子を用いてもよい。さらに、基板にナノスケールセンサ素子を結合させるための異なる方法が提供される
。加えて、ナノスケールセンサ素子は異なるパターンで基板に結合させることができる。
この例は、例1で用いたものとは異なるナノ粒子を有する本発明のセンサアレイもまた健康な患者のサンプルのなかからがんサンプルを検出することができることを示す。
を有する非被覆ポリスチレン及びシリカナノ粒子の特性評価が図44A~44Dに示されており、これらのサイズと、非被覆粒子のDLS及びゼータ電位と、TEM画像とが示されている。異なる官能基を有するタンパク質コロナ被覆ポリスチレン及びシリカナノ粒子の特性評価が図45A~45Dに示されており、これらのサイズと、タンパク質コロナが載ったポリスチレン及びシリカナノ粒子のDLS、ゼータ電位及びTEM画像と、が示されている。
ン粒子をPolyscience社(http://www.polysciences.com/)から購入した。粒子は全て同じサイズ(100nm)であった。これらの粒子の形態、平均サイズ、多分散指数(PDI)及びゼータ電位をTEM、DLS及びゼータ電位測定により特性評価した。
AGE:4~20%アクリルアミド、45分、40mA/gel。染色:Colloidal Blue Comassie(登録商標)で一晩。用いたナノ粒子:0.5mg。
冠動脈疾患(CAD)は最も一般的な種類の心疾患であり、男性及び女性両方の主な死因である。CADの早期発見は死の防止、生存期間延長及び患者のクオリティ・オブ・ライフの改善に必須である。この例は、特異的タンパク質コロナ(PC)パターン認識を用いるCADの超正確な検出のための非侵襲的な6つのナノ粒子を含むセンサアレイナノシステムを記載する。1つのナノ粒子のタンパク質コロナからは必要な特異性は得られないものの、異なる表面化学特性を有する6つの異なるナノ粒子による多変量タンパク質コロナにより、検査中の各心血管状態を選択積に判別するための所望の情報が提供される。
、これにより冠動脈を狭めて血流を悪くする。プラークの発生速度及び動脈閉塞の深刻度に依存して、症状が最高潮に達して心筋梗塞をまねく。5
るタンパク質コロナベースセンサアレイを作成した。この新規の診断用CAD検査はリスク患者のための事前非侵襲的スクリーニングとして用いられる。注目すべきことに、これらの結果は、タンパク質コロナパターンによってCAD、CADなし、再狭窄及び対照患者を極めて正確に判別できることを示し、これによって新規の、正確な、非侵襲的なこれまでに開発されていない血管ベースのCAD診断のためのツールが提供される。
この例では、図50A~50Cに示すように、合計で6つのナノ粒子、即ち3つの異なる表面官能基(即ち未修飾、アミン修飾及びカルボキシル基修飾(P-NH2、P-CO
OH、S-NH2及びS-COOH))を有する2種類(即ちポリスチレン(P)及びシ
リカ(S))のナノ粒子、が用いられた。非被覆ナノ粒子の合成による新たなアイデンティティとこれらの対応する生物学的アイデンティティ(タンパク質コロナ被覆ナノ粒子)間の結果における差を比較するために、血漿中でのインキュベーションの前後におけるナノ粒子のサイズ、ゼータ電位及び形態学を測定した。動的光散乱法により、非被覆ナノ粒子は全て、多分散指標が≦0.02で、サイズが均一で約100nm(約93nm~120nmの範囲)であったことから示されるように、大いに単分散であることが示された(図50A)。患者の血漿とともに1時間インキュベーションした後、全ナノ粒子のサイズは、吸着されたタンパク質(PC)の層の存在により増大し、この層の厚さ及び組成はナノ粒子のタンパク質濃度、表面特性及びサイズに依存することが示された。全ての非被覆ナノ粒子は表面電荷が負であり(図50B)、アミン修飾されたものは正のアミン基の寄与により他のものよりもわずかに負の程度が小さい。これらの結果はサプライヤにより提供された仕様書及び他の研究と一致する。アミン基修飾は、生理的pHにおける表面上の全ての負に帯電した残基によって特徴付けられるシリカ及びポリスチレンナノ粒子の表面電荷を切り換えるには不十分であった。
コロナの厚さは、同じナノ粒を他の種類の血漿とともにインキュベーションして得られたもの(≒30nm)よりも大きかった(≒40nm)。透過型電子顕微鏡により、ナノ粒子は血漿中でのインキュベーション後にその形態及び構造は変化しなかったことが示された(図50C)。さらに、被覆後におけるサイズの増大が観測され、したがって動的光散乱法により得られた結果が裏付けられた。ことなるタンパク質コロナのタンパク質濃度はブラッドフォードアッセイにより評価され、タンパク質コロナにおいて全シリカナノ粒子がポリスチレンナノ粒子よりも少ないタンパク質を吸着したことが示された(図51A)。この観測結果は、1D-SDS PAGEによるタンパク質コロナの分析によって裏付けられた。CAD、CADなし及びCADリスクなし(対照)の5人の患者から血漿を採取し、全ナノ粒子について得られたタンパク質コロナはComassie染色したSDS PAGEゲル上で分離された(図51B)。ゲルはデンシトメトリーによって分析され、そして同じナノ粒子のCAD、CADなし及び対照のタンパク質コロナ中のタンパク質の量の差が検出された(図51C、矢印)。一部のケースにおいて、我々は特異タンパク質コロナ中のいくつかのタンパク質の有無にも注目した(図51C、青い矢印)。これらの結果により、アテローム性プラークの形成が血漿組成を変化させ、したがってタンパク質コロナの差を生じさせることが裏付けられた。タンパク質コロナはLC-MS/MS分析によって分析された。タンパク質被覆ナノ粒子サンプルの各々において150個よりも多くのタンパク質が同定された。加えて、タンパク質の含量に関する情報を得るため、したがってタンパク質コロナ中の同定されたタンパク質の各々の寄与率に関する情報を得るために、特異タンパク質に帰因する全ペプチドのフラグメンテーションスペクトルの総数を表すスペクトルカウント値が用いられた。タンパク質コロナ中の上位20個の豊富なタンパク質の寄与率の違いを図52-1~52-6に報告する。
ナノ粒子
3つの異なる修飾が施されたシリカ粒子をKisker-Products(https://www.kisker-biotech.com/)から購入し、3つの異なる修飾が施されたポリスチレン粒子をPolyscience社(http://www.polysciences.com/)から購入した。粒子は全て同じサイズ(100nm)であった。これらの粒子の形態、平均サイズ、多分散指数(PDI)及びゼータ電位をTEM、DLS及びゼータ電位測定により特性評価した。
脱イオン水中で0.5mgのナノ粒子を同体積のヒト血漿とともにインキュベーションすることでタンパク質コロナを作成した。インキューべーションは攪拌しながら37℃で1時間行った。インキュベーション直後に、ペレットを形成するために遠心分離を14,000rpmで10℃で30分間行った。次にペレットを洗浄して200μlの4℃のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に懸濁した。遠心分離測定を前回と同じ条件下で3回繰り返し行った。タンパク質コロナ被覆ナノ粒子のペレットは、後の工程でSDS-PAGEゲル及びLC-MS/MS分析を行うために8M尿素、50mM重炭酸アンモニウム中に再懸濁された又は後の工程でサイズ及びゼータ電位を分析するために脱イオン水中に再懸濁された。
非被覆の及びタンパク質被覆されたナノ粒子のサイズ及びゼータ電位について、合計1mlの蒸留水中に各サンプルを10μl希釈することで特性評価した。測定はZetasizer Nano ZS90(英国のMalvern社製)を用いて行なわれた。サイズ及び表面電荷値は3つの個別の測定値の平均±S.D.で示された。
コロナ中のタンパク質の量は、5点標準曲線(R2=0.99)を構築するためのスタ
ンダードとしての既知の濃度でウシ血清アルブミンを用いてブラッドフォードアッセイ(バイオ・ラッド)により評価された。タンパク質濃度は3つの実験の平均±S.D.として記録された。
コロナ中のタンパク質を8M尿素、50mM重炭酸アンモニウム中に溶解した。等量のLaemmliバッファ2Xをペレットに追加し、90℃で5分間加熱し、その後4~20%Mini-PROTEAN(商標)TGX(登録商標)プレキャストゲル(カリフォルニア州ハーキュリーズ市にあるバイオ・ラッド ラボラトリーズ社製)上に充填して120Vで1時間分離させた。タンパク質を、Coomassie(商標登録)ブリリアントブルー(米国ニュージャージー州フェアローンのFisher Scientific社製)で一晩染色し、その後超純水中でよく洗浄(extensive washing)した。
質量分析法、統計分析及びPLS-DAを例1で記載したように行った。
アルツハイマー病(AD)の病理は臨床症状の発見の数十年前から始まる。アルツハイマー病の正確かつ非侵襲的早期診断の必要性は急速に高まっている。問題に対処するため
に、血漿タンパク質パターンのごくわずかな変化をよく検出するとともにアルツハイマー病の存在を確定するためにクラスタリング法を用いる最先端のセンサアレイナノシステムが開発された。センサアレイは疾病に起因する各血漿プロテオームの変化についてユニークなフィンガープリントを生成することともに現在の技術とは異なりそのような変化を捉えるのに十分敏感であることから、開発された技術は将来的に他の疾病の診断にも適用することができる。
センサアレイ検査は、血漿サンプルを6つの異なるナノ粒子とともにインキュベーションする工程を含む。後者は100nmのポリスチレン及びシリカナノ粒子であり、例5のなかでCAD分析について記載したように、各々、調整可能な表面化学特性(未修飾、アミノ基修飾及びカルボキシル基修飾(-amino and -carboxyl conjugated)、以下、P、P
-NH2、P-COOH、S、S-NH2、S-COOHと称する)を有するとともにサイズ分布が狭い。最初の概念実証として、アルツハイマー病血漿と対照血漿との間の違いを調べるために、タンパク質コロナ形成の前後のナノ粒子のサイズ、表面電荷及び形態を分析した。ナノ粒子のサイズの特性評価のためにナノ粒子追跡分析(Nanosight)が用いられた。そのような分析において、レーザビームがナノ粒子を照らし、ここから光学顕微鏡を介して散乱光が視覚化される。一方で、ビームと整列されたカメラによってビデオが記録され、ナノ粒子の動きを示している(30~60フレーム/秒)。血漿中でインキュベーションする前において、全ナノ粒子はサイズが均一であり(図58、ポリスチレンナノ粒子90~100nm;シリカナノ粒子80~100nm)、負の表面電荷は製造元から提供されたものと一致した(表8)。血漿中で攪拌しながら37℃で1時間インキュベーションした後、タンパク質コロナ被覆ナノ粒子を遠心分離によって回収し、その後、未結合の又は緩く結合されたタンパク質を取り除くためによく洗浄した。全てのケースにおいて、我々はタンパク質コロナ被覆ナノ粒子のサイズが増大したこと及びサイズ分布がより広くなったことを明らかにし、このことは集団の均一性が低減したことを示す(図54A及び54B、散布図)。サイズの平均的な増加は30nmであり、したがってタンパク質コロナ層の厚さは15nmであることを示し、このことは文献1で報告されたデータと一致しているとともに健康なボランティアからの血漿を用いた観測結果(データは示していない)とも一致している。ナノ粒子の表面上における血漿タンパク質の存在によりその電荷が変化し、即ち負の程度が小さくなり、血漿タンパク質の通常の値に到達する(表8、-20mV~-0mV)。
本研究は、アルツハイマー病の診断のためのMNPC血液検査の開発のための概念実証研究である。MNPC検査により、今までにない予測精度及び特異性が示された。個々のバイオマーカー血液ベース検査がしばしば偽陽性となりしたがって診断を確認するためにさらなる分析を必要とする一方で、我々のアプローチは、6つのナノ粒子からなるセットと高親和性を有するタンパク質全てとの相互作用を記録し、したがって所定の疾病の高特異的タンパク質コロナフィンガープリントを生成することができる。ナノ粒子はその表面において血漿タンパク質のナノ集結手段(nano-concentrator)として機能し(各ナノ粒子
は親和性がより高い血漿タンパク質をその表面に集結させる)、このことは病理状態では健康なステータスに対してレベルがわずかにしか変化しないタンパク質の発見を助ける。これらのわずかな変化は高含量及び低含量の両方の血漿タンパク質のものである。本研究では、各患者の血漿は異なるナノ粒子を用いて6回分析され、故に各患者について得られ
た結果はただ1回の分析を行ったときに得られる結果よりも6倍以上詳しいものであることから、我々は比較的少数のタンパク質を報告した。
ナノ粒子
シリカ粒子(未修飾、アミノ基修飾及びカルボキシル基修飾)をKisker-Products(https://www.kisker-biotech.com/)から購入した。ポリスチレン粒子をP
olyscience社(http://www.polysciences.com/)から購入した。製造元によれば、粒子は全て同じサイズ(90~100nm)であった。これらの形態、平均サイズ及びゼータ電位を本章で後述するように特性評価した。
脱イオン水中で0.5mgのナノ粒子を同体積のヒト血漿とともにインキュベーションすることでタンパク質コロナを作成した。インキューべーションは攪拌しながら37℃で1時間行った。インキュベーション直後に、タンパク質被覆ナノ粒子を遠心分離(14,000rpm、10℃で30分間)及び結合していない又は弱く結合したタンパク質を除去するための冷却リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中での洗浄(extensive washing)によ
り回収した。タンパク質コロナ被覆ナノ粒子のペレットを、SDS-PAGEゲル及びLC-MS/MS分析を行うために8M尿素、50mM重炭酸アンモニウム中に、又は動的散乱法及びゼータ電位分析のために脱イオン水中に再懸濁させた。
サイズはナノ粒子追跡分析(Nanosight、英国のMalvern社製)により測定された。Zetasizer Nano ZS90(Malvern社製)を用いて決定された非被覆及びタンパク質コロナ被覆ナノ粒子のゼータ電位に基づき、サイズがソフトウェアを用いて計算された。ナノ粒子は、分析前に水中で50μg/mlの濃度に希釈された。サイズ及び表面電荷値は、3つの個々の実験の平均±S.D.とした。透過型電子顕微鏡(TEM)分析において、サンプル及びグリッドを1%酢酸ウラニルで標識した。AMT 2k CCDカメラを備えた、Tecnai G2 Sprit BioTWIN透過型電子顕微鏡が用いられた。
個別化タンパク質コロナを8M尿素、50mM重炭酸アンモニウム中に溶解した。等量のLaemmliバッファ2Xをペレットに追加し、90℃で5分間加熱し、その後4~20%Mini-PROTEAN(商標)TGX(登録商標)プレキャストゲル(カリフォルニア州ハーキュリーズ市にあるバイオ・ラッド ラボラトリーズ社製)上に充填して120Vで1時間分離させた。タンパク質を、Coomassie(商標登録)ブリリアントブルー(米国ニュージャージー州フェアローンのFisher Scientific社製)で一晩染色し、その後超純水中でよく洗浄した。バンド強度のデンシトメトリー分析をImageJ(website: imagej.nih.gov/ij/)により行った。
タンパク質を10mMジチオトレイトール(Sigma社製)を用いて56℃で1時間還元させ、その後55mMヨードアセトアミド(米国ミズーリ州セントルイス郡Sigma-Aldrich社製)を用いて暗所で25℃で1時間アルキル化させた。その後タンパク質を、100mMの酢酸アンモニウム中で酵素/基質比1:50にて、pH8.9で25℃にて一晩、修飾トリプシン(米国ワイオミング州マディソン市のPromega社製)を用いて分解させた。トリプシン活性は酢酸(99.9%、Sigma-Aldrich社製)の追加により停止されて、最終濃度を5%とした。ペプチドは、C18 SpinTips(米国ウェストバージニア州モーガンタウンのProtea社製)を用いて
脱塩され、その後真空遠心分離されて、分析の日まで-80℃で保存された。ペプチドは、プレカラム(自主制作、6cmの10μm C18)及びセルフパックの5μmの先端(tip)を有する分析用カラム(12cmの5μm C18、New Objective社製)を用いて、140分クラジエントをかけて逆相HPLC(米国マサチューセッツ州ウォルサムのThermo Fisher社製のEasy nLC1000)により分離され、その後、QExactive(登録商標)質量分析装置(Thermo Fisher社製)を用いてナノエレクトロスプレーされた。溶媒Aは0.1%ギ酸、溶媒Bは80%MeCN/0.1%ギ酸であった。グラジエント条件は2~10%B(0~3分)、10~30%B(3~107分)、30~40%B(107~121分)、40~60%B(121~126分)、60~100%B(126~127分)、100%B(127~137分)、100~0%B(137~138分)、0%B(138~140分)であり、質量分析装置は、data-dependentモードで動作させた。フルスキャンMSについてのパラメータは、350~2000m/zについて70,000の分解能、AGCは3e6、そして最大ITは50msであった。各サイクルにおいて上位10個の前駆イオンについて、NCEを28、dynamic exclusionを30秒に設定して、フルMSスキャンの後にMS/MSが行われた。Proteome Discoverer(Thermo Fisher社製)及びMascotバージョン2.4.1(Matrix Science社製)を用いて生の質量スペクトルデータファイル(.raw)をサーチした。Mascotサーチパラメータは、前駆イオンについて10ppmの質量許容差、フラグメントイオン質量許容差が15ミリ質量単位(mmu)、トリプシン未断片(missed cleavages)が2、fixed modificationがシステインのカルバミドメチル化、variable modificationsがメチオニン酸化であった。Mascotスコアが≧25のペプチドのみをデータ分析に含めた。各タンパク質のフラグメンテーションについて選択されたペプチドの総数を足しあわせることでスペクトルカウントを行った。
この例は、同じ材料から成る異なるサイズのナノ粒子の使用が各サイズについて異なる生体分子フィンガープリントを提供することを示す。3つの異なる直径(100nm(0.1μm)、3μm及び4μm)のシリカナノ粒子が、同じ血漿サンプルとともにインキュベーションされた。SDS-PAGEによりビーズが分析された。図58に示すように、ビーズが大きいほど、生体分子シグネチャーの中に含まれるタンパク質が多かった。さらに、各ビーズのサイズは区別可能な生体分子コロナシグネチャーを有し、したがって異なるサイズのナノ粒子の組み合わせ単独で、区別可能な生体分子フィンガープリントを発生させることができる。示されるように、3つの異なるサイズのビーズ間でパターン又はタンパク質に明白な差異があった。
センサアレイ、及びタンパク質を含む関連する生体分子コロナシグネチャーは、生体分子コロナを構成する核酸を含む。この例は、中性表面ナノ粒子のシリカナノ粒子に結合する核酸の組成を示す。ナノ粒子は血漿とともにインキュベーションされ、関連する核酸が分析された(図59)。図60、図61-1及び図61-2は全サンプルにおける核酸の分析及びその血漿中の含有量(血漿中の核酸量は33.8pg/μlであった)を示したものである。ナノ粒子に関連した生体分子コロナの核酸含有量が分析された。タンパク質は尿素を用いてナノ粒子から分離されてその後核酸が分析された(図62-1及び62-2、核酸量は14.0)、又はタンパク質はコロナから分離されずに核酸が分析された(
図63-1及び63-2,14.4pg/μl)。あるいは、ナノ粒子を、血漿キットを用いて血漿から精製された核酸とともにインキュベーションし、その後、非被覆粒子とともにインキュベーションしてもよい(図64-1及び64-2、核酸量は13.2pg/μl)。
Claims (11)
- 複数の粒子を用いて、対象の複雑な生体サンプルの状態を識別する方法であって、
(a)前記複雑な生体サンプルの複数のタンパク質を前記複数の粒子の表面に結合することを可能にして異なる生体分子コロナシグネチャーを形成するために、前記複雑な生体サンプルを前記複数の粒子に接触させる工程と、
(b)前記複数の粒子から少なくともタンパク質のサブセットを分離して同定することにより、前記生体分子コロナシグネチャーの組み合わせから生成する生体分子フィンガープリントを定める工程と、
(c)前記生体分子フィンガープリントを前記対象の生物学的状態と関連付ける工程と、を含み、
前記複数の粒子が、異なる物理化学的性質を有する表面を有し、
前記複数の粒子間の複数のタンパク質の結合のパターンが、前記複数の粒子の前記表面の前記物理化学的性質に応じて異なる、方法。 - 前記複雑な生体サンプルが血漿である、請求項1に記載の方法。
- タンパク質の前記サブセットを同定することが、ゲル電気泳動法、液体クロマトグラフィー、質量分析法、NMR、FTIR、円偏光二色性、ラマン分光法のうちの少なくとも1つを行うことを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の粒子が、ナノ粒子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の粒子が、非標識である、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の粒子が、前記生体サンプルから低含量タンパク質を濃縮する、請求項1に記載の方法。
- 前記複雑な生体サンプルが、タンパク質と、核酸と、脂質及び多糖類のうちの少なくとも1つと、を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記生体分子フィンガープリントが、前記生物学的状態が現れていない第2の対象からの複雑な生体サンプルの第2の生体分子フィンガープリントとは異なる、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、前記生物学的状態に関連する疾病又は障害の身体症状が現れていない、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子の前記表面の前記物理化学的性質が、電荷、組成、サイズ、疎水性、親水性、表面機能性、表面トポグラフィーおよび形状のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記粒子の前記表面の前記物理化学的性質が、電荷を含む、請求項1に記載の方法。
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