JP7295903B2 - 多発性骨髄腫におけるヒストン脱アセチル化酵素6(hdac6)バイオマーカー - Google Patents
多発性骨髄腫におけるヒストン脱アセチル化酵素6(hdac6)バイオマーカー Download PDFInfo
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Description
本出願は、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み入れられる2013年12月20日に出願されたUS61/918,934及び2014年10月16日に出願されたUS62/064,586に対して優先権を主張する。
本出願はASCII形式で電子的に提出されており、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる配列表を含有する。2014年12月10日に創られた前記ASCIIコピーは564044ACT-021PC_SL.txtと名付けられ、6,616バイトのサイズである。
特に定義されない限り、本明細書で使用される専門用語及び科学用語はすべて当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。
miRNA/mRNAのアレイ
ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、そのそれぞれがOH、ハロ、またはC1-6アルキルによって任意で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1-6アルキルである。
Rx及びRyはそれぞれ結合される炭素と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し;
RAはそれぞれ独立してC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、ハロ、OH、-NO2、-CN、または-NH2であり;且つ
mは0、1、または2である。
バイオマーカー
キット
方法
(a)治療上有効な量のヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤を対象に投与することと、
(b)対象から生物試料を採取することと、
(c)試料にて配列番号1~27から成る群から選択される核酸配列を含むHDAC6バイオマーカーRNAの量を測定することと、
(d)配列番号1~11、24及び26~27から成る群から選択される核酸配列を含むHDAC6バイオマーカーRNAが下方調節されるならば、及び/または配列番号12~23及び25から成る群から選択される核酸配列を含むHDAC6バイオマーカーRNAが上方調節されるならば、HDAC6の治療が効率的であると結論付けることとを含む、対象にてHDAC6阻害剤の治療効率をモニターする方法である。
実施例1:2-(ジフェニルアミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物A)の合成
実施例2:2-((2-クロロフェニル)(フェニル)アミノ)-N-(7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチル)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物B)の合成
実施例1における中間体2の合成を参照のこと。
化合物2(69.2g、1当量)と1-クロロ-2-ヨードベンゼン(135.7g、2当量)とLi2CO3(42.04g、2当量)とK2CO3(39.32g、1当量)とCu(1当量,45μm)のDMSO(690ml)における混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を140℃で撹拌した。反応物の後処理によって93%の収率で化合物3を得た。
実施例1における中間体4の合成を参照のこと。
実施例1における中間体6の合成を参照のこと。
実施例1における化合物Aの合成を参照のこと。
実施例3:2-((1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物C)の合成
2-(3-フルオロフェニル)アセトニトリル(100g、0.74モル)の無水DMF(1000ml)溶液に1,5-ジブロモペンタン(170g、0.74モル)を加え、氷槽にて一滴ずつNaH(65g、2.2当量)を加えた。添加の後、得られた混合物を50℃で一晩激しく撹拌した。氷水で慎重に懸濁液の反応を止め、酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮して粗精製物を得、それをフラッシュカラムにて精製して淡色固形物(100g、67%)として1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリルを得た。
1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボニトリル(100g、0.49モル)のPPA(500ml)溶液を110℃で5~6時間加熱した。完了した後、得られた混合物を飽和NaHCO3溶液でpH=8~9まで慎重に塩基性化した。沈殿物を回収し、水(1000ml)で洗浄して白色固形物として1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(95g、87%)を得た。
1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(95g、0.43モル)のn-BuOH(800ml)溶液にNaClO(260ml、1.4当量)加え、次いで3NのNaOH(400ml、2.8当量)を0℃で加え、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEA(2×500ml)で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて粗精製物を得、それをさらにHCl塩による処理で精製して白色粉末(72g、73%)を得た。
1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキサンアミン塩酸塩(2.29g、10ミリモル)のジオキサン(50ml)溶液にエチル 2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.87g、1.0当量)とDIPEA(2.58g、2.0当量)を加えた。混合物を110~120℃で一晩加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラムで直接精製して白色固形物としてカップリング生成物(1.37g、40%)を得た。
エチル 2-(1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(100mg、0.29ミリモル)のMeOH/DCM(10ml、1:1)溶液に50%NH2OH水溶液(2ml、過剰)加え、次いで0℃にて飽和NaOHのMeOH溶液(2ml、過剰)を加え、3~4時間撹拌した。完了した後、得られた混合物を濃縮し、2NのHClでpH=4~5に酸性化した。沈殿物を回収し、水(10ml)で洗浄してNH2OHを除き、白色粉末として2-((1-(3-フルオロフェニル)シクロヘキシル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(70mg、73%)を得た。
実施例4:N-ヒドロキシ-2-((1-フェニルシクロプロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物D)の合成
化合物1とベンゾニトリル(250g、1.0当量.)とTi(OiPr)4(1330ml、1.5当量.)のMBTE(3750ml)溶液を窒素雰囲気下で約-10℃~-5℃に冷却した。EtMgBr(1610ml、3.0M、2.3当量)を60分間かけて一滴ずつ加え、その間、反応物の内部温度を5℃未満に保持した。反応混合物を1時間15~20℃に温めた。BF3-エーテル(1300ml、2.0当量)を60分間かけて一滴ずつ加え、その間、内部温度を15℃未満に維持した。反応混合物を15~20℃で1~2時間撹拌し、低レベルのベンゾニトリルが残っていたら反応を止めた。内部温度を30℃未満に維持しながら、1NのHCl(2500ml)を一滴ずつ加えた。依然として内部温度を30℃未満に維持しながら、NaOH(20%、3000ml)を一滴ずつ加えてpHを約9.0にした。反応混合物をMTBE(3L×2)及びEtOAc(3L×2)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下(45℃未満)で濃縮して赤色の油を得た。MTBE(2500ml)を油に加え、透明な溶液を得、無水HCl気体を通すと、固形物が沈殿した。固形物を濾別し、真空で乾燥させて143gの化合物2を得た。
化合物2(620g、1.0当量)とDIPEA(1080g、2.2当量)をNMP(3100ml)に溶解し、20分間撹拌した。化合物3(680g、1.02当量)を加え、反応混合物を85~95℃に4時間加熱した。溶液をゆっくり室温に冷却した。この溶液をH2O(20L)に注ぎ、強い撹拌によって固形物の多くは溶液から析出した。混合物を濾過し、50℃にて減圧下でケーキを24時間乾燥させ、896gの化合物4(固形物、86.8%)を得た。
MeOH(1000ml)の溶液を撹拌しながら約0~5℃に冷却した。NH2OH HCl(1107g、10当量)を加え、その後、NaOCH3(1000g、12.0当量)を慎重に加えた。得られた混合物を0~5℃で1時間撹拌し、濾過して固形物を除いた。化合物4(450g、1.0当量)を反応混合物に一気に加え、化合物4が消費されるまで10℃で2時間撹拌した。HCl(6N)の添加を介して反応混合物を約8.5~9のpHに合わせ、沈殿を生じた。混合物を減圧下で濃縮した。強く撹拌しながら水(3000ml)を残留物に加え、濾過によって沈殿物を回収した。45℃のオーブンで一晩生成物を乾燥させた(340g、収率79%)。
実施例5:マイクロRNA及びmRNAのアレイ
Claims (12)
- 多発性骨髄腫を有する対象にてヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤の治療効率をモニターする方法であって、
(a)治療上有効な量のHDAC6阻害剤を受けた対象から採取された生物試料を提供することと、
(b)試料中における、配列番号26の核酸配列を有するHDAC6バイオマーカーRNA(リボ核酸)の量を測定することと、
(c)配列番号26の核酸配列を有するHDAC6バイオマーカーRNAが下方調節されるのであれば、HDAC6の治療は効率的であると結論付けることと
を含み、
ヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤が、
式Iの化合物
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、OH、ハロ、またはC1-6アルキルによって任意で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1-6アルキルである、前記方法。 - 試料が骨髄腫試料である請求項1に記載の方法。
- 試料が骨髄試料である請求項1に記載の方法。
- 工程(c)が、前記HDAC6バイオマーカーRNAが2倍以上、下方調節されれば、HDAC6の治療が効率的であると結論付けることを含む請求項1に記載の方法。
- 多発性骨髄腫を有する対象にてヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤の治療効率をモニターする方法であって、
(a)治療上有効な量のHDAC6阻害剤を受けた対象から採取された生物試料を提供することと、
(b)試料中における、配列番号27の核酸配列を有するHDAC6バイオマーカーRNA(リボ核酸)の量を測定することと、
(c)配列番号27の核酸配列を有するHDAC6バイオマーカーRNAが下方調節されるのであれば、HDAC6の治療は効率的であると結論付けることと
を含み、
ヒストン脱アセチル化酵素6(HDAC6)阻害剤が、
式Iの化合物
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり、
R1は、OH、ハロ、またはC1-6アルキルによって任意で置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
RはHまたはC1-6アルキルである、前記方法。 - 試料が骨髄腫試料である請求項7に記載の方法。
- 試料が骨髄試料である請求項7に記載の方法。
- 工程(c)が、前記HDAC6バイオマーカーRNAが2倍以上、下方調節されれば、HDAC6の治療が効率的であると結論付けることを含む請求項7に記載の方法。
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