JP7284750B2 - 関節内適用のための持続放出製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、それらのそれぞれが参照により本明細書中にその全体が組み込まれている、2017年11月10日に出願された米国仮特許出願第62/584,589号明細書及び2018年10月10日に出願された米国仮特許出願第62/743,864号明細書の利益を主張するものである。
化合物Aは、5.2のpKaを伴って弱塩基性であり、中性pH及び塩基性pHの水溶液中で難溶性であるが、強いpH依存性溶解度を示す。溶解度は、pHの減少と共に増加する。化合物Aは、関節内注射のための即時放出製剤として製剤化することができる。しかし、滑液及び血流の間の高い液体交換によって、即時放出製剤は短い滑液の滞留半減期(synovial residence half-life)を有し、頻繁な注射を必要とする。
・配合ための態様:
○薬物物質(DS)の急速な懸濁性(DSの良好な湿潤性)
○適正製造基準(GMP)製造の間の投薬の正確性を保証するための、最初の懸濁液のゆっくりした沈降(DS微小結晶の凝集の防止)
・オートクレーブ又は貯蔵の後の態様:
○薬物物質の化学的安定性;
○微小結晶の急速な再懸濁性
○膝への無痛の注射を可能とする30ゲージのニードルを通す注射針通過性
○投薬の正確性を可能とするゆっくりした沈降
○大きな結晶(オストワルト成長)又は凝集物が存在しないこと。
本明細書において使用する場合、「持続放出」は、即時放出剤形について観察されたものと比較した、薬物物質の放出速度を引き延ばすように意図的に修正されている剤形を指す。持続放出投与量における放出パターンは、即時放出を模倣するバースト効果で始まってもよく、それに、剤形中の残りの薬物物質のよりゆっくりした放出が続く。
下記の略語を使用する。
PVP-K12 ポリビニルピロリドン(ポビドンK12);M.W.3500(CAS 9003-39-8)
CMC カルボキシメチルセルロースナトリウム塩
F68 LUTROL(登録商標)F-68(BASF)
F127 LUTROL(登録商標)F-127(BASF)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)
卵PC L-α-ホスファチジルコリン(天然脂質);MW 770.123(平均);(CAS 9281-44-2;Avanti Polar Lipids)
リン酸緩衝液 50nM、pH7.0(1L中2.88gのKH2PO4及び4.099gのNa2HPO4)
WFI 注射用水。
いくつかのアッセイは、製剤が関節内投与のための判断基準に合致するかどうかを試験するように設計された。
化合物Aの生成バッチを電子顕微鏡下で観察した(図1)。粒子は不規則で円柱状であり、長さが約100nm~140μmまでの範囲であったが、粒子の大部分は50μmより小さい。これらの粒子は、集塊する傾向を有する。
実施例1において調製した化合物Aの微小結晶懸濁液は、PVP-K12又はカルボキシメチルセルロース(CMC)ナトリウム塩を含有する溶液と共に調製した。遠心分離及び振盪による再懸濁を繰り返すことによって製剤の再懸濁性を試験した。CMC含有製剤は、遠心分離の後で再懸濁しなかった。PVP-K12含有製剤を、さらに調査した。
プラセボ溶液P1~P8は、表2において一覧表示する組成(w/v%)によって調製した。
プラセボ溶液P9~P16は、表4において一覧表示した組成(w/v%)によって調製した。
F127と伴う又は伴わない製剤P17~P36は、表6において記載するように設計したが、構成要素はw/v%として一覧表示する。本明細書において使用する場合、「Cpd A」は、化合物Aを指す。
実施例6は、本発明を例示するが、限定しない、例示的な組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、当業者には公知の許容されるバリエーションをさらに含む。
持続放出特徴を有するいくつかの製剤を調製し、試験した。可能な最も高い薬物物質添加を各製剤において使用し、治療効果を最大化した。
化合物A(250μg)を、実施例6からの25μLの緩衝ビヒクルに懸濁させた。
ジクロロメタン中の化合物A(2%w/v)及びPLGA(12kDa;1:1のL:G比)を、1%w/vのポリビニルアルコール(PVA)を含有する水溶液中で乳化し、最初のエマルジョンを安定化した。熱によるジクロロメタンの蒸発は、PLGA微粒子に分子的に分散させた化合物Aをもたらしたが、これをそれに続いて水中で洗浄し、乾燥させた。D50=40μm及びD90=57μmの粒径分布を有するPLGA微粒子を得た。
リポソーム製剤を使用し、脂質二重層中で化合物Aを可溶化し、可能な持続性放出を得た。さらに、リポソームは、注入した側において滑沢剤として役立つはずである。リポソーム処方を、下記の手順において記載したように調製した。
第1の手順
1. DMPC(100mg)及び微粒子化されていない化合物A(3mg)を、10mLのEtOH:DCM、1:1に溶解した。
2. EtOH及びDCMを、40℃及び250ミリバール(140rpm)にてロータリーエバポレーター上で30分間除去した。
3. 微量のEtOH及びDCMを、40℃及び40ミリバール(140rpm)にて10分間除去した。
4. 脂質/化合物Aのフィルムを、1mLのリン酸緩衝食塩水(PBS)又は水中の糖で再水和した。
5. 1umフィルターを通して試料を押し出し、均質なサイズを得た。
6. 試料を-20℃にて凍結した。
7. 試料を一晩凍結乾燥した。
8. 試料を滅菌水で再懸濁した。
第2の手順
1. 化合物A及びDMPCをtert-ブタノールに溶解した。
2. 試料を-20℃にて凍結した。
3. 試料を一晩凍結乾燥した。
4. 試料をPBSで再懸濁した。
化合物Aを、異なる持続放出製剤によって雄性Lewisラットの関節内(IA)に投与した(製剤毎に3匹の動物)。PLGA微粒子及びMLVリポソーム懸濁液を可能な最大用量近くで投与したが、これは薬物添加能力によって限定し得る。血漿試料をIA注射後に480時間(20日、時点当たりn=3)まで連続的に集めた。
in vivoでの研究は、4週間後の単一の関節内注射、及び12週間後(すなわち、注射の8週間後)のテイクダウンに続いて、36週齢の雄性Lewisにおけるラット半月板断裂(RMT)モデルにおいてそれぞれの製剤タイプで達成可能である送達可能な投与量で即時放出(IR)及び持続放出(ER)製剤を比較した。図3は、化合物AのER製剤(250μg)及びIR製剤(91ng)のin vivoでのプロファイルを比較する。図3に示すように、持続放出微小結晶懸濁液は、軟骨組織の修復において有効であったが、したがって、処置の有効性を損なうことなしに、投薬頻度の低減の利点(すなわち、より少ない注射)を提供する。
化合物A(25mg/mL)を、pHを生理学的pH7に設定するpH調整剤として、無水リン酸二ナトリウム(5mM)、NaOH(1N)、HCl 25%(1N)、及び注射用水の存在下で、下記の添加剤を含有する水性緩衝ビヒクルに分散させた。
変化する濃度のPVP K12及びポロキサマー407を伴う本質的に実施例10におけるのと同じビヒクル組成物を含む組成物をスクリーニングして、約50mg/mL~約400mg/mLの濃度で化合物Aを含む組成物の沈降及び再懸濁に対する添加剤濃度の影響を評価した。下記の組成物(1)~(4)は、集塊しない懸濁液として得たが、これは沈降の後に(例えば、オートクレーブの間又は数日間の貯蔵によって)容易に再懸濁した。
カルボキシメチルセルロースを、実施例6の緩衝ビヒクル中に化合物Aの微小結晶(25mg/mL)を含む懸濁液に加えた。驚いたことに、オートクレーブしない試料及びオートクレーブした試料の再懸濁は、CMC(1%及び1.5%w/v)の存在下で改善した。
本発明は、以下の態様を含む。
<1>
(i)結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩と;(ii)25℃での水への溶解度が>5%であることによって特性決定される水溶性コポリマーを含む界面活性剤との水性懸濁液を含む、医薬組成物。
<2>
前記界面活性剤が、親水性親油性バランス(HLB)が少なくとも18である水溶性コポリマーである、<1>に記載の医薬組成物。
<3>
前記界面活性剤が、7500~15000ダルトン、又は8000~13000ダルトンの平均分子量を有する水溶性コポリマーである、<1>又は<2>に記載の医薬組成物。
<4>
前記界面活性剤が、25℃での水への溶解度が>10%であることによって特性決定される水溶性コポリマーである、<1>~<3>に記載の医薬組成物。
<5>
前記界面活性剤が、下式の水溶性ブロックコポリマーであり、
式中、
aは、75~101であり、
bは、25~60である、<1>~<4>のいずれかに記載の医薬組成物。
<6>
前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー188としてさらに定義される、<5>に記載の医薬組成物。
<7>
前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー407としてさらに定義される、<6>に記載の医薬組成物。
<8>
前記水溶性ブロックコポリマーの濃度が、少なくとも0.025%w/v、任意選択で、0.05~1%w/vである、<5>~<7>のいずれかに記載の医薬組成物。
<9>
前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含み、任意選択で、前記ラウリル硫酸ナトリウムの濃度が、少なくとも0.05%w/v、任意選択で、0.05~0.5%w/vである、<1>に記載の医薬組成物。
<10>
懸濁安定剤をさらに含み、任意選択で、前記懸濁安定剤の濃度が、0.1~10%w/vである、<1>~<9>のいずれかに記載の医薬組成物。
<11>
前記懸濁安定剤が、(i)1~10kDa、任意選択で、2~5kDaの平均分子量を有するポリビニルピロリドン;(ii)25~2500kDa、任意選択で、75~125kDaの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロース;及び(iii)これらの組合せから選択される、<10>に記載の医薬組成物。
<12>
前記ポリビニルピロリドンの濃度が、1~5%w/v、任意選択で、約2~4%w/vであり、前記カルボキシメチルセルロースの濃度が、0.5~2%(w/v)、任意選択で、0.75~1.5%w/vである、<11>に記載の医薬組成物。
<13>
前記ポリビニルピロリドンが、PVP-12としてさらに定義される、<12>に記載の医薬組成物。
<14>
前記水性懸濁液が、(i)1mLの前記水性懸濁液当たり、1~400mgの結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.05~1%w/vの水溶性ブロックコポリマーであって、任意選択で、ポロキサマー188又はポロキサマー407である、水溶性ブロックコポリマー;及び任意選択で、(iii)1~5%w/vのポリビニルピロリドンであって、任意選択で、PVP-K12である、ポリビニルピロリドンを含む、<1>に記載の医薬組成物。
<15>
(i)1mLの前記水性懸濁液当たり、10~30mg又は約25mgの結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.05~0.15%w/v又は約0.1%w/vのポロキサマー407;及び任意選択で、(iii)1.5~2.5%w/v又は約2%w/vのPVP-K12を含む、<1>に記載の医薬組成物。
<16>
(i)1mLの前記水性懸濁液当たり、40~60mg又は約50mg、又は80~120mg又は約100mgの結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.1~0.3%w/v又は約0.2%w/vのポロキサマー407;及び任意選択で、(iii)1~5%w/v又は約2~4%w/vのPVP-K12を含む、<1>に記載の医薬組成物。
<17>
(i)1mLの前記水性懸濁液当たり、150~250mg又は約200mgの結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.1~0.5%w/v又は約0.2~0.4%w/vのポロキサマー407;及び任意選択で、(iii)1~5%w/v又は約2~4%w/vのPVP-K12を含む、<1>に記載の医薬組成物。
<18>
(i)1mLの前記水性懸濁液当たり、350~450mg又は約400mgの結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.6~1%w/v、0.7~0.9%w/v、又は約0.8%w/vのポロキサマー407;及び任意選択で、(iii)1~5%w/v又は約2~4%w/vのPVP-K12を含む、<1>に記載の医薬組成物。
<19>
前記結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドが、微結晶性又は微粒子化されている、<1>~<18>のいずれかに記載の医薬組成物。
<20>
前記N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドが、(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドとしてさらに定義される、<1>~<19>のいずれかに記載の医薬組成物。
<21>
前記懸濁液のpHを6~8に維持することができる緩衝液をさらに含む、<1>~<20>のいずれかに記載の医薬組成物。
<22>
関節内注射に適している、<1>~<21>のいずれかに記載の医薬組成物。
<23>
それを必要とする対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防する方法であって、任意選択で、第2の治療剤と組み合わせて、<1>~<22>のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与し;それによって、前記対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防することを含む、方法。
<24>
前記医薬組成物が、25mgまで、75mgまで、100mgまで、200mgまで又は400mgまでの結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドの用量範囲で前記対象に投与される、<23>に記載の方法。
<25>
<1>~<22>のいずれかに記載の医薬組成物、及び第2の治療剤を含む組合せ。
<26>
<1>~<22>のいずれかに記載の医薬組成物、及び少なくとも使用説明書又はニードルを含む、キット。
Claims (24)
- 前記界面活性剤が、親水性親油性バランス(HLB)が少なくとも18である水溶性コポリマーである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、7500~15000ダルトン、又は8000~13000ダルトンの平均分子量を有する水溶性コポリマーである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が、25℃での水への溶解度が>10%であることによって特性決定される水溶性コポリマーである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー188(登録商標)としてさらに定義される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶性ブロックコポリマーが、ポロキサマー407(登録商標)としてさらに定義される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶性ブロックコポリマーの濃度が、少なくとも0.025%w/v、任意選択で、0.05~1%w/vである、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ラウリル硫酸ナトリウムをさらに含み、任意選択で、前記ラウリル硫酸ナトリウムの濃度が、少なくとも0.05%w/v、任意選択で、0.05~0.5%w/vである、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 懸濁安定剤をさらに含み、任意選択で、前記懸濁安定剤の濃度が、0.1~10%w/vである、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁安定剤が、(i)1~10kDa、任意選択で、2~5kDaの平均分子量を有するポリビニルピロリドン;(ii)25~2500kDa、任意選択で、75~125kDaの平均分子量を有するカルボキシメチルセルロース;及び(iii)これらの組合せから選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンの濃度が、1~5%w/v、任意選択で、約2~4%w/vであり、前記カルボキシメチルセルロースの濃度が、0.5~2%w/v、任意選択で、0.75~1.5%w/vである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンが、PVP-12(登録商標)としてさらに定義される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記水性懸濁液が、(i)1mLの前記水性懸濁液当たり、1~400mgの微結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.05~1%w/vの水溶性ブロックコポリマーであって、任意選択で、ポロキサマー188(登録商標)又はポロキサマー407(登録商標)である、水溶性ブロックコポリマー;及び任意選択で、(iii)1~5%w/vのポリビニルピロリドンであって、任意選択で、PVP-K12(登録商標)である、ポリビニルピロリドンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- (i)1mLの前記水性懸濁液当たり、10~30mg又は約25mgの微結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.05~0.15%w/v又は約0.1%w/vのポロキサマー407(登録商標);及び任意選択で、(iii)1.5~2.5%w/v又は約2%w/vのPVP-K12(登録商標)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- (i)1mLの前記水性懸濁液当たり、40~60mg又は約50mg、又は80~120mg又は約100mgの微結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.1~0.3%w/v又は約0.2%w/vのポロキサマー407(登録商標);及び任意選択で、(iii)1~5%w/v又は約2~4%w/vのPVP-K12(登録商標)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- (i)1mLの前記水性懸濁液当たり、150~250mg又は約200mgの微結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.1~0.5%w/v又は約0.2~0.4%w/vのポロキサマー407(登録商標);及び任意選択で、(iii)1~5%w/v又は約2~4%w/vのPVP-K12(登録商標)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- (i)1mLの前記水性懸濁液当たり、350~450mg又は約400mgの微結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミド;(ii)0.6~1%w/v、0.7~0.9%w/v、又は約0.8%w/vのポロキサマー407(登録商標);及び任意選択で、(iii)1~5%w/v又は約2~4%w/vのPVP-K12(登録商標)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドが、(1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドとしてさらに定義される、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記懸濁液のpHを6~8に維持することができる緩衝液をさらに含む、請求項1~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 関節内注射に適している、請求項1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防する方法に用いるための、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
前記方法は、任意選択で、第2の治療剤と組み合わせて、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与し;それによって、前記対象において急性関節損傷又は傷害を処置するか、回復させるか、又は予防することを含む、医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、25mgまで、75mgまで、100mgまで、200mgまで又は400mgまでの微結晶性N-(3,4-ジクロロフェニル)-3-(ピリジン-4-イル)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキサミドの用量範囲で前記対象に投与される、請求項21に記載の医薬組成物。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び第2の治療剤を含む組合せ物。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物、及び少なくとも使用説明書又はニードルを含む、キット。
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