KR20200087138A - 관절 내 적용을 위한 서방형 제형 - Google Patents

관절 내 적용을 위한 서방형 제형 Download PDF

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KR20200087138A
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카를로 카스타크놀리
안드레아스 피슈
마틸데 로르샤이더
만잘리 락스만 네하르카르
베른트 울리히 리베젤
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 (i) 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 25℃의 물에서의 용해도가 5%를 초과하는 것을 특징으로 하는 수용성 공중합체를 포함하는 계면활성제;의 수성 현탁액을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드의 서방형을 제공하며, 관절염, 관절 부상 또는 연골 부상을 앓는 환자의 관절에 대한 관절 내 주사에 적합하다.

Description

관절 내 적용을 위한 서방형 제형
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2017년 11월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/584,589호, 및 2018년 10월 10일자로 출원된 미국 가출원 제62/743,864호의 이익을 주장하는데, 이들 각각은 본원에 그 전체가 참조로 포함된다.
[기술분야]
본 발명은 관절염, 관절 부상 또는 연골 부상으로부터 야기되는 관절 손상을 치료 또는 예방하기 위한 서방형 제형에 관한 것이다.
관절염은 하나 이상의 관절의 염증으로, 전 세계적으로 약 3억 5천만 명의 사람들에게 영향을 미친다. 골관절염(OA)은 관절염의 가장 흔한 형태이며, 관절 연골과 관절 연골 아래에 있는 연골밑 뼈를 포함한 관절의 느린 퇴행성 분해를 특징으로 한다. 관절 손상(예를 들어, 급성 관절 부상, 예를 들어 반월상연골 또는 인대 파열, 또는 관절 내 골절) 또한 관절염, 예를 들어 외상후 관절염을 야기할 수 있다. 관절 연골은 제한된 복구 능력을 갖기 때문에, 검출 불가능한 작은 손상이라도 종종 시간 경과에 따라 악화될 수 있고 OA를 야기할 수 있다.
전체가 참조로서 본원에 포함되는 PCT/US15/30303은 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드(화합물 A) 및 관절염 및/또는 관절 부상의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 기타 화합물을 기술하고 있다.
Figure pct00001
(화합물 A)
화합물 A는 약염기성으로 5.2의 pKa를 가지며 중성 pH와 염기성 pH의 수용액에서 잘 녹지 않지만, 강한 pH 의존성 용해도를 나타낸다. 용해도는 pH가 감소함에 따라 증가한다. 화합물 A는 관절 내 주사를 위한 속방형 제형으로 제형화될 수 있다. 그러나 윤활액과 혈류 사이의 높은 체액 교환으로 인해 속방형 제형은 짧은 윤활액 체류 반감기를 가져 잦은 주사를 필요로 한다.
따라서, 만성 적응증 치료를 위하여 가능한 한 오랫동안 윤활 공간 내에 유효한 수준의 원료 의약품을 유지하는 제형이 여전히 필요하다.
본 발명은 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방형 제형을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 (i) 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 25℃의 물에서의 용해도가 5%를 초과하는 것을 특징으로 하는 수용성 공중합체를 포함하는 계면활성제;의 수성 현탁액을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다양한 열거된 구현예가 본 명세서에서 기술된다. 각각의 구현예에서 명시된 특징은 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 명시된 특징과 조합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 조성물 중 성분의 % 농도는 달리 언급되지 않는 한 w/v% 단위이다.
구현예 1. 위에 기술된 바와 같은 약학적 조성물. 일 구현예에서, 조성물은 주사 가능한 서방형 제형이다.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 상기 계면활성제는 적어도 18의 친수성 친유성 평형(hydrophilic lipophilic balance, HLB)을 갖는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
구현예 3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 계면활성제는 7500 내지 15000 달톤의 평균 분자량을 갖는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
구현예 4. 구현예 1 또는 2에 있어서, 상기 계면활성제는 8000 내지 13000 달톤의 평균 분자량을 갖는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 25℃, 1 atm에서 물에서의 용해도가 5%를 초과하는 것을 특징으로 하는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
구현예 6. 구현예 1 내지 4 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 25℃, 1 atm에서 물에서의 용해도가 10%를 초과하는 것을 특징으로 하는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 수용성 블록 공중합체이고, 선택적으로 수용성 삼중블록 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 계면활성제는 다음 화학식의 수용성 블록 공중합체로서,
Figure pct00002
화학식에서
a는 75 내지 101이고;
b는 25 내지 60인 것인, 약학적 조성물.
구현예 9. 구현예 8에 있어서, 상기 수용성 블록 공중합체는 폴록사머 188인 것인, 약학적 조성물.
구현예 10. 구현예 8에 있어서, 상기 수용성 블록 공중합체는 폴록사머 407인 것인, 약학적 조성물.
구현예 11. 구현예 8 내지 10 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 수용성 블록 공중합체의 농도는 적어도 0.025% w/v; 예를 들어, 0.025 내지 2% w/v, 0.025 내지 1% w/v, 또는 바람직하게는 0.05 내지 1% w/v인 것인, 약학적 조성물.
구현예 12. 구현예 1에 있어서, 상기 계면활성제는 라우릴 황산 나트륨을 더 포함하는 것인, 약학적 조성물. 일 구현예에서, 상기 라우릴 황산 나트륨의 농도는 적어도 0.05% w/v; 더욱 특별하게는 0.05 내지 0.5% w/v이다.
구현예 13. 구현예 1 내지 12 중 어느 한 구현예에 있어서, 현탁액 안정화제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물. 일 구현예에서, 상기 현탁액 안정화제의 농도는 0.1 내지 10% w/v이다.
구현예 14. 구현예 13에 있어서, 상기 현탁액 안정화제는 (i) 평균 분자량이 1 내지 10 kDa, 선택적으로는 2 내지 5 kDa인 폴리비닐피롤리돈; (ii) 평균 분자량이 25 내지 2500 kDa, 선택적으로는 75 내지 125 kDa인 카르복시메틸 셀룰로스; 및 (iii) 이의 조합물로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
구현예 15. 구현예 14에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도는 1 내지 5% w/v, 선택적으로는 약 2 내지 4% w/v이고; 상기 카르복시메틸 셀룰로스의 농도는 0.5 내지 2% (w/v), 선택적으로는 0.75 내지 1.5% w/v인 것인, 약학적 조성물.
구현예 16. 구현예 15에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 PVP-12인 것인, 약학적 조성물.
구현예 17. 구현예 1에 있어서, 상기 수성 현탁액은 (i) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 1 내지 400 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드; (ii) 0.05 내지 1% w/v의 수용성 블록 공중합체(선택적으로 상기 수용성 블록 공중합체는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407임); 및 (iii) 1 내지 5% w/v의 폴리비닐피롤리돈(선택적으로 상기 폴리비닐피롤리돈은 PVP-K12임)을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 18. 구현예 17에 있어서, 1 mL의 상기 수성 현탁액당 10 내지 30 mg 또는 약 25 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 19. 구현예 18에 있어서, 0.05 내지 0.15% w/v, 0.08 내지 0.12% w/v, 또는 약 0.1% w/v의 폴록사머 407을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 20. 구현예 17에 있어서, 1 mL의 상기 수성 현탁액당 최대 75 mg, 선택적으로 40 내지 60 mg 또는 약 50 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 21. 구현예 17에 있어서, 1 mL의 상기 수성 현탁액당 80 내지 120 mg 또는 약 100 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 22. 구현예 20 또는 21에 있어서, 0.1 내지 0.3% w/v 또는 약 0.2% w/v의 폴록사머 407을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 23. 구현예 17에 있어서, 1 mL의 상기 수성 현탁액당 150 내지 250 mg 또는 약 200 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 24. 구현예 23에 있어서, 0.1 내지 0.5% w/v 또는 약 0.2 내지 0.4% w/v의 폴록사머 407을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 25. 구현예 17에 있어서, 1 mL의 상기 수성 현탁액당 350 내지 450 mg 또는 약 400 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 26. 구현예 25에 있어서, 0.6 내지 1% w/v, 0.7 내지 0.9% w/v, 또는 약 0.8% w/v의 폴록사머 407을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 27. 구현예 18 또는 19에 있어서, 1.5 내지 2.5% w/v, 또는 약 2% w/v의 PVP-K12를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 28. 구현예 20 내지 26 중 어느 한 구현예에 있어서, 1 내지 5% w/v, 또는 약 2 내지 4% w/v의 PVP-K12를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 29. 구현예 1에 있어서, 상기 수성 현탁액은 (i) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 1 내지 100 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; (ii) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 0.5 내지 1.5 mg 또는 약 1 mg의 폴록사머 407; 및 (iii) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 15 내지 25 mg 또는 약 20 mg의 PVP-K12를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 30. 구현예 29에 있어서, 1 mL의 상기 수성 현탁액당 20 내지 30 mg 또는 약 25 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 31. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드는 미세결정성 또는 미분화형인 것인, 약학적 조성물.
구현예 32. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드는 입자 크기 분포 D90이 610 내지 650 nm, 더욱 특별하게는 약 630 내지 635 nm의 파장에서 현탁액에서 레이저광 회절에 의해 50 미크론 이하인 것인, 약학적 조성물.
구현예 33. 구현예 1 내지 30 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드는 입자 크기 분포 D90이 610 내지 650 nm, 더욱 특별하게는 약 630 내지 635 nm의 파장에서 현탁액에서 레이저광 회절에 의해 25 미크론 이하인 것인, 약학적 조성물.
구현예 34. 구현예 1 내지 33 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드는 (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드로서 더 한정되는 것인, 약학적 조성물.
구현예 35. 구현예 1 내지 34 중 어느 한 구현예에 있어서, 현탁액의 pH를 6 내지 8로 유지시킬 수 있는 완충제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 36. 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 관절 내 주사에 적합한 것인, 약학적 조성물.
구현예 37. 구현예 36에 있어서, 상기 조성물은 관절염, 관절 부상 또는 연골 부상으로 고생하는 환자의 윤활 공간, 특히 무릎 관절의 윤활 공간 내로의 관절 내 주사에 적합한 것인, 약학적 조성물. 일 구현예에서, 조성물은 골관절염을 앓는 환자의 윤활 공간 내로의 관절 내 주사에 적합하다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 외상 관절염을 앓는 환자의 윤활 공간 내로의 관절 내 주사에 적합하다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 자가면역 관절염을 앓는 환자의 윤활 공간 내로의 관절 내 주사에 적합하다.
구현예 38. 구현예 37에 있어서, 상기 조성물은 1시간 초과, 24시간, 7일, 14일 또는 30일 동안 윤활 공간 내로 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드의 서방형을 제공하는 것인, 약학적 조성물.
구현예 39. 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 22 내지 31 게이지의 바늘, 29 내지 31 게이지의 바늘, 또는 바람직하게는 30 게이지의 바늘을 이용한 투여에 적합한 것인, 약학적 조성물.
구현예 40. 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물 및 제2의 치료제를 포함하는 조합물.
구현예 41. 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물, 및 적어도 사용 설명서 또는 바늘을 포함하는 키트.
구현예 42. 관절 손상 또는 부상, 예컨대 관절염(골관절염, 외상 관절염, 또는 자가면역 관절염, 예컨대 전신 류마티스 관절염); 퇴행성 디스크 질환; 급성 관절 부상 또는 연골 부상의 치료, 개선 또는 예방을 위한, 선택적으로 제2의 치료제와 조합되는, 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물.
구현예 43. 유리 연골 생성 유도, 또는 연골세포 분화 유도를 위한, 선택적으로 제2의 치료제와 조합되는, 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물.
구현예 44. 관절 손상 또는 부상, 예컨대 관절염(골관절염, 외상 관절염, 또는 자가면역 관절염, 예컨대 전신 류마티스 관절염); 퇴행성 디스크 질환; 급성 관절 부상 또는 연골 부상 치료용 의약의 제조를 위한, 선택적으로는 제2의 치료제와 조합되는, 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 용도.
구현예 45. 유리 연골 생성 유도, 또는 연골세포 분화 유도용 의약의 제조를 위한, 선택적으로 제2의 치료제와 조합되는, 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물의 용도.
구현예 46. 필요로 하는 대상체의 급성 관절 손상 또는 부상의 치료, 개선 또는 예방 방법으로, 이를 필요로 하는 대상체에게, 선택적으로 제2의 치료제와 조합되는, 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른 약학적 조성물을 투여하여; 상기 대상체의 급성 관절 손상 또는 부상을 치료, 개선 또는 예방하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
구현예 47. 구현예 46에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 대상체에게 최대 25 mg, 최대 75 mg, 최대 100 mg, 최대 200 mg 또는 최대 400 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드의 용량 범위로 투여되는 것인, 방법.
구현예 48. 구현예 46 또는 구현예 47에 있어서, 골관절염을 앓는 개체의 윤활 공간 내로 약학적 조성물을 주사하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
구현예 49. 유리 연골 생성 또는 연골세포 분화의 유도 방법으로, 연골발생 전구세포를 치료적 유효량의 구현예 1 내지 35 중 어느 한 구현예에 따른, 선택적으로 제2의 치료제와 조합되는, 약학적 조성물과 접촉시켜; 유리 연골 세포외 기질 생성을 유도하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
구현예 50. 구현예 49에 있어서, 상기 접촉 단계는 포유류에서 시험관 내 또는 생체 내에서 수행되고; 생체 내의 경우 포유류에 줄기세포가 존재하는 것인, 방법.
구현예 51. 구현예 49 또는 50에 있어서, 상기 접촉 단계는 기질 또는 생체적합성 스캐폴드에서 일어나는 것인, 방법.
구현예 52. 구현예 42 내지 51 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 제2의 치료제는 안지오포이에틴 유사 3 단백질(angiopoietin-like 3 protein, ANGPTL3), 인슐린 성장 인자(IGF1), SM04690, 야누스 키나아제 억제제(Janus kinase inhibitor), 경구용 연어 칼시토닌, SD-6010, 비타민 D3, 콜라겐 가수분해물, 뼈 형성 단백질 7(bone morphogenetic protein 7, BMP7), 루살라티드 아세테이트, 아보카도 소이 불검화물(avocado soy unsaponifiables, ASU), 스테로이드, 비스테로이드성 항염제(non-steroidal anti-inflammatory agent, NSAID), 히알루론산, 카르토게닌, 및 TPX-100으로부터 선택되는 것인, 구현예 42 또는 43에 따른 약학적 조성물, 구현예 44 또는 45에 따른 용도, 또는 구현예 46 내지 51 중 어느 한 구현예에 따른 방법.
도 1은 40℃에서 3개월 후의 화합물 A의 전자현미경 영상이다.
도 2는 화합물 A의 세 가지 서방형 제형: 미세결정 현탁액, PLGA 미세입자 현탁액, 및 MLV 리포좀 현탁액의 관절 내 투여 후의 화합물 A의 랫트 혈장 농도를 비교한 것이다.
도 3은 화합물 A의 미세결정 서방형 현탁액(250 μg)의 생체 내 프로파일을 속방형 용액 제형(91 ng)과 비교한 것이다.
본 발명은 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 미세결정 현탁액 및 수용성 공중합체를 포함하는 계면활성제를 포함하는 서방형 제형을 제공한다.
본 발명은 약물 현탁액을 안정화시키고 고농축 결정 현탁액(최대 100 mg/mL)의 제조(조제/충전) 및 투여(투여 정확도, 주사기 주입성(syringeability)) 중에 허용 가능한 특징을 제공하는 부형제의 확인을 포함한, 화합물 A의 미세결정 현탁액을 제조하기 위한 다수의 과제를 극복하며, 이러한 특징은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
* 조제 측면:
o 원료 의약품(drug substance, DS)의 빠른 현탁성(DS의 양호한 습윤성)
o 의약품 제조 및 품질관리 기준(Good Manufacturing Practice, GMP)에 따른 제조 중 투여 정확성을 보장하기 위한 초기 현탁액의 느린 침강(DS 미세결정의 응집 방지)
* 고압증기멸균 또는 저장 후의 측면:
o 원료 의약품의 화학적 안정성;
o 미세결정의 빠른 재현탁성
o 무릎에 통증 없이 주사할 수 있게 하는 30 게이지의 바늘을 통한 주사기 주입성
o 투여 정확성을 가능하게 하는 느린 침강
o 큰 결정(오스왈드 숙성) 또는 응집체의 부재
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "서방형"은 속방형 투여 형태에 대해 관찰된 것과 비교하여 원료 의약품의 방출을 지연시키도록 의도적으로 조절한 투여 형태를 지칭한다. 서방형 투여량의 방출 패턴은 속방형을 모방한 파열 효과로 시작할 수 있고, 투여 형태의 나머지 원료 의약품의 느린 방출이 이어질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 통계적으로 의미 있는 값의 범위 이내, 전형적으로 10% 이내를 의미한다. 이러한 범위는 주어진 값 또는 범위의 측정 및/또는 결정에 사용되는 일반적인 방법의 전형적인 실험 오차 내에 있을 수 있다. 일 구현예에서, 범위는 지시된 값의 5% 이내이다. 또 다른 구현예에서, 범위는 지시된 값의 1% 이내이다. 또 다른 구현예에서, 범위는 지시된 값의 0.5% 이내이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 랫트, 마우스 및 말을 지칭한다. 특정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 완화 또는 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상의 적어도 하나의 발생을 지연 또는 저지하는 것); 또는 환자가 인식할 수 없는 것을 포함하여, 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 신체적 파라미터 또는 생물지표를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이라는 용어는 질환 또는 장애의 예방적 처치; 또는 질환 또는 장애의 개시 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 대상체는 이러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이익을 얻을 경우 이러한 치료를 "필요로 한다".
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 약학적 조성물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 이끌어내거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화하거나, 질환 진행을 느리게 하거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의, 조성물의 양을 지칭한다. 비 제한적인 일 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은, 대상체에 투여 시 (1) 관절 부상 및 관절염으로부터 야기되는 관절 손상을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하는 데 효과적인 화합물 A의 서방형 제형의 양을 지칭한다. 또 다른 비 제한적인 구현예에서, 용어 "치료적 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비 세포성 생물학적 물질, 또는 배지에 투여 시, 연골형성을 촉진하는 데 효과적인 화합물 A의 서방형 제형의 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료"에 더하여 "개선하다" 및 "개선하는"은, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들어 감퇴; 차도; 증상을 감소시키거나 증상, 부상, 병리 또는 병태를 환자가 더 잘 참을 수 있게 하거나; 증상 또는 병태의 빈도 또는 지속 기간을 저하시키거나; 일부 상황에서, 증상 또는 병태의 개시를 방지하는 것을 비롯하여, 부상, 병리, 병태, 또는 증상(예를 들어, 통증)의 치료 또는 개선에 있어서 임의의 성공의 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은, 예를 들어 신체 검사의 결과를 포함하는, 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "투여하는"은 특정 관절에 대한 투여를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적 조성물의 제조 또는 사용에 유용한 물질을 지칭하고, 예를 들어, 적합한 희석제, 용매, 분산 매질, 계면활성제, 항산화제, 보존제, 등장화제, 완충제, 유화제, 흡수 지연제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 습윤제, 감미제, 착향제, 염료, 및 이들의 조합을 포함하는데, 이는 당업자에게 알려진 바와 같을 것이다(예를 들어, 문헌[Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 맥락에서 (특히 청구범위의 맥락에서) 사용되는 용어 "a," "an," "the", "said" 및 유사한 용어는 본 명세서에서 달리 지시되거나 맥락에서 명백히 부정하지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석될 것이다.
본 발명은 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방형 제형, 특히 관절염, 관절 부상 또는 연골 부상을 앓는 환자의 관절에 대한 관절 내 주사에 적합한 주사 가능한 서방형 제형을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 (i) 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 25℃의 물에서의 용해도가 5%를 초과하는 것을 특징으로 하는 수용성 공중합체를 포함하는 계면활성제;의 수성 현탁액을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 약학적 조성물은 적어도 18의 친수성 친유성 평형(HLB)을 갖는 수용성 블록 공중합체인 계면활성제를 포함한다. 계면활성제의 친수성 친유성 평형(HLB)은 친수성 또는 친유성 정도의 척도이며, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 상이한 영역의 분자에 대한 값을 계산함으로써 결정한다(예컨대, BASF® PLURACARE® L/F Grades Poloxamer Technical Information, 04_070801e-01 July 2009; BASF® Kolliphor® P Grades Technical Information, 03_111136e-03).
본 명세서에서 개시된 약학적 조성물과 함께 사용하기에 적합할 수 있는 수용성 블록 공중합체의 예는 폴록사머 188(루트롤(LUTROL®) F-68), 폴록사머 237(플루로닉(PLURONIC®) F-87), 폴록사머 338(플루로닉 F-108) 및 폴록사머 407(플루로닉 F-127 또는 루트롤 F-127), 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 폴록사머의 농도는 일반적으로 약 > 0.025%; 예를 들어, 0.025 내지 2% w/v이다.
또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 현탁액 안정화제, 예컨대, 폴리비닐피롤리딘(PVP), 카르복시메틸 셀룰로스 또는 이의 조합을 더 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 추가의 현탁액 안정화제는 PVP-K12 단독 또는 카르복시메틸 셀룰로스와 조합한 PVP-K12이다.
또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 수성 현탁액의 pH를 6 내지 8 또는 약 7.2 내지 7.4의 생리적으로 허용 가능한 pH로 유지할 수 있는 적합한 완충제를 더 포함한다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 인산염 완충액을 포함한다. 유기산 염, TRIS 또는 트로메타민 염산염을 포함하나 이에 한정되지 않는 기타 공지된 완충제가 본 명세서에서 개시된 약학적 조성물과 함께 사용되는 것으로 고려될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 주사용 NaCl을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 1종 이상의 다른 치료제(들)와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다. 치료제는 예를 들어, 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산으로, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방형 제형과 조합하여 환자에게 투여될 때 치료적으로 활성이 있거나 치료적 활성을 증진시킨다.
일 구현예에서, 본 발명은 치료법에서 동시, 개별, 또는 순차 사용을 위한 조합된 제제로서, 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방형 제형, 및 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 제품을 제공한다. 일 구현예에서, 치료법은 관절 부상 또는 관절염으로부터 야기되는 관절 손상의 치료이다. 조합된 제제로서 제공되는 제품은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방형 제형 및 다른 치료제(들)를 동일한 약학적 조성물 내에 함께 포함하는 조성물; 또는 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방형 제형 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예컨대, 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 제2 치료제와 조합한 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방형 제형을 제공한다. 제2 치료제는 1종 이상의 추가의 연골세포 분화제(들)일 수 있다. 연골세포 분화제의 예는 안지오포이에틴 유사 3 단백질(ANGPTL3), 인슐린 성장 인자(IGF1), SM04690(Wnt 억제제), 야누스 키나아제 억제제(예를 들어 룩솔리티닙, 토파시티닙, 바리시티닙), 경구용 연어 칼시토닌, SD-6010(iNOS 억제제), 비타민 D3(콜레칼시페롤), 콜라겐 가수분해물, 뼈 형성 단백질 7(BMP7), 루살라티드 아세테이트, 아보카도 소이 불검화물(ASU), 스테로이드, 비스테로이드성 항염제(NSAID), 히알루론산, 카르토게닌 및 TPX-100을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체를 위하여 0.5 내지 1000 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량; 예를 들어, 0.5 내지 500 mg, 0.5 내지 250 mg, 0.5 내지 150 mg, 0.5 내지 100 mg, 또는 0.5 내지 50 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 약학적 조성물 또는 이의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체의 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방하거나, 치료하거나 억제하기 위해 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
위에서 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 랫트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이의 제제를 이용한 시험관 내 및 생체 내 시험에서 증명할 수 있다. 본 발명의 조성물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 경구적으로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥 내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 최대 25 mg의 활성 성분(예컨대, 화합물 A); 예를 들어, 약 0.5 mg, 2.5 mg, 7.5 mg, 15 mg 또는 25 mg의 활성 성분의 용량 범위로 관절 내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 최대 75 mg의 활성 성분; 예를 들어, 약 40 mg, 50 mg, 60 mg 또는 75 mg의 활성 성분의 용량 범위로 관절 내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 최대 100 mg의 활성 성분; 예를 들어, 50 내지 100 mg의 활성 성분의 용량 범위로 관절 내 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 최대 200 mg 또는 400 mg의 활성 성분의 용량 범위로 관절 내 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별적 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공하는데, 2종 이상의 개별적 약학적 조성물 중 적어도 1종은 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방형 제형을 함유한다. 일 구현예에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예를 들어 용기, 분리된 병, 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는, 정제, 캡슐 등을 포장하기 위해 전형적으로 사용되는 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 상이한 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하기 위해, 또는 개별적인 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 돕기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 병용 요법에서, 본 발명의 조성물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 병용 제품을 배포하기 이전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신 내에서, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안, 병용 요법으로 합해질 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명을 제한하지 않는다. 당업자는 본 발명의 약학적 조성물의 w/v%가 통계적으로 의미 있는 범위 내에서 및 허용 가능한 실험 오차 내에서, 예를 들어 지시된 값의 10% 이내에서, 더욱 바람직하게는, 지시된 값의 5%, 1% 또는 0.5% 내에서, 허용 가능한 변동을 더 포함함을 이해할 것이다.
약어
다음의 약어가 사용된다.
Figure pct00003
분석법
제형이 관절 내 투여 기준을 충족하는지를 시험하는 몇 가지 분석법을 설계하였다.
현탁성. 이 분석법은 화합물 A의 미세결정을 적시고 입자를 현탁액 중에 유지시키는 제형의 능력을 측정한다. 화합물 A의 미세결정 현탁액을 5, 15, 30 및 60분 동안 연속하여 교반하였다. 교반 기간의 말기에, 각 용액을 다음 기준에 따라 평가하였다: (i) 균질한 현탁액이 달성되었는지의 여부; (ii) 약물 입자가 바이알 유리 표면에 부착되는지의 여부; (iii) 균질한 현탁액이 달성되었으나, 잔류 케이크가 바닥에 부착되어 있는지의 여부; 또는 (iv) 원료 의약품이 큰 덩어리를 형성했는지의 여부.
침강. 이 분석법은 초기 현탁액의 침강 속도를 측정한다. 느린 침강은 약물 입자의 응집이 적음을 나타내어, 더 우수한 투여 정확성을 보장한다. 위의 교반 단계 후, 샘플 제형을 5, 15, 30 및 60분 동안 침전시켰다. 각 기간의 말기에, 각 샘플을 동일한 현탁성 기준에 따라 평가하였다.
주사기 주입성. 이 분석법은 제형이 환자에게 통증을 유발하지 않으면서 관절로 신속하게 전달될 수 있는지를 측정한다. 균질한 현탁액을 30 게이지의 주사기를 사용하여 풀업하고, 동일한 바이알에 다시 주사하였다. 주사기 주입성은 바늘로부터 현탁액을 밀어내는 것의 용이성에 기초하여 주관적으로 결정하였다.
실시예 1. 화합물 A의 미세결정의 제조
화합물 A의 생산 배치를 전자 현미경 하에서 관찰하였다(도 1). 입자는 불규칙하고 원주형이었고, 길이가 약 100 nm 내지 140 μm의 범위였으나, 입자 대부분은 50 μm보다 작다. 이들 입자는 응집하는 경향이 있다.
화합물 A는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 미분화될 수 있다. 분쇄되지 않은 화합물 A를 크기 감소 공정을 수행하여 입자 크기를 얻는다. 화합물 A의 크기 감소는 임의의 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 제트 밀링 기술에 의해, 더욱 특별하게는, 나선형 제트 밀링 기술, 유동층 대향 제트 밀링 기술 또는 루프 제트 밀링 기술에 의해 수행할 수 있다.
일 구현예에서, 화합물 A는 입자 크기 분포 D90이 50 μm 이하이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A는 입자 크기 분포 D90이 30 μm 이하, 25 μm 이하, 20 μm 이하 또는 15 μm 이하이다.
또 다른 구현예에서, 화합물 A는 미분화되어 표 1을 특징으로 하는 최대 입자 직경을 갖는 미세결정을 형성하였다.
표 1
Figure pct00004
실시예 2. PVP-K12 또는 CMC를 이용한 제형 스크리닝
실시예 1에서 제조된 화합물 A의 미세결정 현탁액을 PVP-K12 또는 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 나트륨 염을 함유하는 용액을 이용하여 제조하였다. 원심분리 및 진탕에 의한 재현탁을 반복하여 제형의 재현탁성을 시험하였다. CMC 함유 제형은 원심분리 후 재현탁되지 않았다. PVP-K12 함유 제형을 더 조사하였다.
실시예 3. 제형 P1 내지 P8(F68, F127, SDS, 또는 달걀 PC와 PVP-K12)
표 2에 열거된 조성(w/v%)에 따라 위약 용액 P1 내지 P8을 제조하였다.
표 2
Figure pct00005
약 5 mg의 화합물 A의 미세결정으로 R2 바이알에 제형을 제조하고, 위약 용액 P1 내지 P8을 채워 5 mg/mL의 원료 의약품 농도에 이르게 하였다. 표 3의 1열에 열거된 순차적인 단계에 따라 제형의 재현탁성 및 침강 속도를 시험하였다. 각 단계 후, 샘플의 탁도를 관찰하고, 사진으로 기록하고, 표 3에 요약하였다.
표 3
Figure pct00006
주사기 주입성은 제형이 관절 내로 부드럽게 주사될 수 있는지를 대략적으로 보여준다. 각 바이알에 대해, 현탁액을 30 게이지의 바늘을 통해 주사기로 빼내고 동일한 바이알에 다시 재주사하였다. 내용물 배출의 용이함 또는 어려움을 "OK" 또는 어려움으로 분류하였다.
가열살균은 122.5℃에서 20분 동안 수행하였다. 가열살균 전 샘플과 가열살균 후 샘플의 현탁성과 침강은 동일한 것으로 관찰되었다. 따라서, 가열살균은 미세결정의 분해 및 응집에 영향을 미치지 않는 것으로 보였다. 각각의 재현탁된 제형으로부터 광학 현미경 사진을 촬영하고, 평균 입자 크기가 50 μm 이상인 입자를 스크리닝하였다. 모든 제형에서 평균 입자 크기가 50 μm 이상인 입자는 발견되지 않았다. 미분화형 결정의 분포는 모든 경우에 균질하였다(현미경 사진은 미도시).
SDS 및 달걀 PC를 포함하는 제형(P5 내지 P8)은 4시간의 원심분리 후 빈약한 재현탁성을 나타내었다. 한편, F68 및 F127을 포함하는 제형(P1 내지 P4)은 더 우수한 재현탁성을 나타내었고, 이를 추가로 조사하였다.
실시예 4. 제형 P9 내지 P16(F68 또는 F127과 PVP-K12)
표 4에 열거된 조성(w/v%)에 따라 위약 용액 P9 내지 P16을 제조하였다.
표 4
Figure pct00007
첨가된 약 5 mg의 화합물 A의 미세결정으로 R2 바이알에 제형을 제조하고, 위약 용액 P9 내지 P16을 채워 5 mg/mL의 원료 의약품 농도에 이르게 하였다. 표 5의 1열에 열거된 순차적인 단계에 따라 제형의 재현탁성 및 침강 속도를 시험하였다. 각 단계 후, 샘플의 탁도를 관찰하고, 표 5에 요약하였다.
표 5
Figure pct00008
표 5는 F68 및 F127을 함유하는 모든 제형이 4시간의 원심분리 후 양호한 재현탁성을 나타내었음을 보여준다. 그러나 F127을 함유하는 제형(P13 내지 P16)이 F68을 함유하는 제형과 비교할 때 더 짧은 시간 내에 미세결정을 재현탁시키고 현탁액 중에 미세결정을 더 오래 유지시킬 수 있었다.
실시예 5. 제형 P17 내지 P36(PVP-K12 및 F127)
표 6에 기술된 바와 같이 F127을 함유하거나 함유하지 않는 제형 P17 내지 P36을 설계하고, 성분을 w/v%로 열거하였다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Cpd A"는 화합물 A를 지칭한다.
표 6
Figure pct00009
목표량의 미세결정을 첨가하여 위의 제형 P17 내지 P36을 그 개별 위약 용액으로부터 제조하였다. 각 성분의 모액으로부터 위약 용액(비히클)을 제조하였다. 각 제형에 대한 50 mL의 위약 용액을 제조하는 데 필요한 성분 용액의 성분(단위: w/v%)과 부피(단위: mL), 그리고 위약 용액의 pH를 표 7에 열거하였다.
표 7
Figure pct00010
표 8은 각 부형제에 대한 모액의 제조를 기술한 것이다.
표 8
Figure pct00011
50 ml의 각각의 위약 용액의 경우, 원료 의약품(5 mg/mL)을 첨가하고 부피를 기준으로 상응하는 위약으로 채웠다. 후속 분석을 위하여 적어도 1 mL의 각 제형의 2개의 바이알을 준비하였다. 바이알의 제1 세트는 이들의 현탁성 및 침강 특성을 분석하였다. 제형을 5, 15, 30 및 60분 동안 연속하여 교반하였다. 60분의 연속 교반 후, 바이알 17, 18, 18A, 19, 22, 23A, 27, 28은 균질하였다. 교반 사이클 완료 시 측정된 pH 값은 초기 위약 용액의 값과 잘 비교가 되었다.
주사기 주입성, 침강 속도 및 현탁성을 결정하기 위하여 다양한 분석법으로 제형을 시험하였다. 주사기 주입성의 경우, 각 샘플 제형을 30 게이지의 바늘을 통해 주사기로 빼내고 동일한 바이알에 다시 재주사하였다. 샘플을 빼내는 것이 느리더라도 모든 제형은 허용 가능한 주사기 주입성을 가졌다. 이어서, 샘플 제형을 60분 동안 침강시켰다. 60분 후, 바이알 17, 18, 18A, 22, 23, 23A, 24, 27, 28A, 32 및 33A는 여전히 현탁 상태에 있었고; 바이알 19, 20, 21, 25, 26 및 28은 침전하기 시작하였고; 나머지 바이알은 완전히 침강되었다. 바이알을 크림핑 폐쇄하고(crimped shut) 122.5℃에서 20분 동안 고압증기멸균시켰다. 모든 샘플이 맑아, 미세결정이 침강되었음을 나타내었다. 바이알을 두서너 번 수동진탕하자, 바이알 P17, P18, 23A, P27 및 P28만이 균질한 현탁액으로 재현탁되었다. 바이알의 제2 세트를 대상으로 2 내지 8℃ 및 50℃에서 각각 약 12시간의 열순환 사이클을 5회 수행하고, 위에 기술된 바와 같이 평가하였다. 샘플을 수동 진탕시켜 입자를 재현탁시키자, 바이알 P17, 18, 19, 27 및 28만 재현탁되었다. 그러나 대부분의 제형(전부는 아님)이 더욱 격렬한 진탕 후에 재현탁되었다. P20 및 P22를 제외하고 모든 바이알에 대해 주사기 주입성이 허용 가능하였다.
또 다른 침강 분석을 수행하였다. 60분 후, 바이알 P17, P18A, P22, P23, P23A, P24, P27, P28A, P32 및 P33A는 여전히 현탁 상태에 있었다. 샘플을 에펜도르프 튜브로 옮기고 4000 rpm에서 4시간 동안 원심분리하였다. 이어서, 샘플을 진탕하여 재현탁시켰다. 격렬한 진탕(볼텍싱) 후 절반 넘게 재현탁되었지만, 바이알 P17, P22, P27, P32 및 P33A만이 60분 후 및 원심분리 후에 지속적으로 재현탁되었다.
실시예 6. 예시적인 서방형 제형
실시예 6은 본 발명을 설명하지만 제한하지 않는 예시적인 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 당업자에게 공지된 허용 가능한 변형을 더 포함한다.
Figure pct00012
놀랍게도, 선택된 미세결정 현탁액은 마지막에 습열에 의해 멸균될 수 있었고, 멸균 중에 및 저장하는 동안 결정 성장(오스왈드 숙성) 또는 응집의 어떠한 징후도 나타내지 않아 가는 바늘(30G)을 통한 정확한 투여를 가능하게 하였다. 국소 조직 자극은 관찰되지 않았다. 일 구현예에서, 조성물은 25 mg/mL의 화합물 A의 미세결정을 위의 완충된 비히클 중 균일한 현탁액으로서 포함한다.
실시예 7. 서방형 제형 비교 데이터
서방형 특성을 갖는 몇몇 제형을 제조하여 시험하였다. 치료 효과를 최대화하기 위하여 가능한 가장 높은 원료 의약품 부하량을 각 제형에 사용하였다.
미세결정 현탁액
화합물 A(250 μg)를 실시예 6의 25 μL의 완충된 비히클 중에 현탁시켰다.
PLGA 미세입자 현탁액
디클로로메탄 중 화합물 A(2% w/v) 및 PLGA(12 kDa; 1:1의 L:G 비율)을 1% w/v의 폴리비닐 알코올(PVA)을 함유하는 수용액 중에 유화시켜 최초 에멀젼을 안정화시켰다. 열에 의한 디클로로메탄의 증발로 화합물 A의 분자가 PLGA 미세입자 중에 분산되었으며, 이후 이를 물에 세척하고 건조시켰다. D50 = 40 μm 및 D90 = 57 μm의 입자 크기 분포를 갖는 PLGA 미세입자를 수득하였다.
리포좀 현탁액
화합물 A를 지질 이중층에 용해시키고 가능성 있는 지효형을 얻기 위하여 리포좀 제형을 사용하였다. 또한, 리포좀은 주사된 측에서 윤활제로서 도움이 되어야 한다. 리포좀 제형을 아래 절차에 기술된 바와 같이 제조하였다:
첫 번째 절차
1. DMPC(100 mg) 및 미분화되지 않은 화합물 A(3 mg)를 10 mL의 EtOH:DCM(1:1)에 용해시켰다.
2. EtOH 및 DCM을 40℃ 및 250 mbar(140 rpm)에서 30분 동안 회전증발기에서 제거하였다.
3. 미량의 EtOH 및 DCM을 40℃ 및 40 mbar(140 rpm)에서의 10분에 의해 제거하였다.
4. 지질/화합물 A의 필름을 1 mL의 인산염 완충 식염수(PBS) 또는 물 중 당으로 재수화시켰다.
5. 샘플을 1 um 필터를 통해 압출시켜 균일한 크기를 얻었다.
6. 샘플을 -20℃에서 냉동시켰다.
7. 샘플을 밤새 동결건조시켰다.
8. 샘플을 멸균수로 재현탁시켰다.
두 번째 절차
1. 화합물 A와 DMPC를 tert-부탄올에 용해시켰다.
2. 샘플을 -20℃에서 냉동시켰다.
3. 샘플을 밤새 동결건조시켰다.
4. 샘플을 PBS로 재현탁시켰다.
tert-부탄올에 DMPC 및 화합물 A를 용해시킴으로써 원재료를 멸균 여과할 수 있었다. 동결건조 후, 분말은 다중 라멜라 소포(MLV)를 제조하도록 재구성될 수 있었다. 제조된 형태(MLV)에서 사용된 지질(DMPC)은 큰 크기 및 항염증 특성으로 인해 주사 측에서 잠재적으로 더 우수한 보유력의 이점을 갖는다. 화합물 A의 누출을 마우스 모델에서 시험하였는데, 여기서 화합물 A의 빠른 방출이 관찰되었다.
비교 데이터
화합물 A를 상이한 서방형 제형으로 제형당 3마리의 수컷 루이스 랫트에게 관절 내(IA) 투여하였다. PLGA 미세입자 및 MLV 리포좀 현탁액은, 약물 부하 수용력에 의해 제한될 수 있는 가능한 최대 용량 근처에서 투여하였다. 혈장 샘플을 IA 주사 후 480시간까지(20일, 시점당 n = 3) 연속하여 수집하였다.
액체 크로마토그래피/질량 분광계(LC/MS/MS) 분석법을 사용하여 화합물 A의 혈장 농도를 정량화하였다. 부피 기준 3/1의 아세토니트릴/메탄올 중 밀리리터당 200 피코그램(pg/mL)의 베라파밀 염산염(Sigma-Aldrich, V4629, CAS 152-11-4)을 내부 표준물질 및 혈장 침전 용매로 사용하였다. 각각의 혈장 샘플 20 μL에 100 μL의 내부 표준물질 용액을 첨가하여 기질 단백질을 침전시켰다. 샘플을 볼텍싱한 다음, 10℃에서 5분 동안 4,000 rpm의 설정에서 에펜도르프 원심분리기 5810R(Eppendorf, 독일 함부르크 소재)로 원심분리하였다. 상청액(80 μL)을 투명한 96-웰 플레이트로 옮기고 75 μL의 Milli-Q 물과 혼합하였다. 혼합된 샘플(5 μL)을 700 μL/분의 유속에서 구배 방법을 사용하여 ZORBAX® SB-C8 분석 컬럼(2.1 x 30 mm, 3.5 μm, Agilent Technologies Inc., 미국 팔로 알토 소재)에 주입하였다(아래 표 참조). 물 중 0.05% 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.05% 포름산(용매 B)으로 구성된 이동상을 사용하였다. 화합물 A와 내부 표준물질은 각각 체류시간 1.40분과 1.45분에 용출되었다.
HPLC 구배
Figure pct00013
Agilent 1260 시리즈 이진 펌프(Agilent Technologies Inc.), Agilent 1260 시리즈 마이크로 진공 탈기장치(Agilent Technologies Inc.), CTC PAL-HTC-xt 애널리틱스 오토샘플러(LEAP Technologies, 미국 노스캐롤라이나 주 카보로 소재)로 구성된 HPLC 시스템을 Applied Biosystems SCIEX 3중 4극자 5500 질량 분광계(AB Sciex LLC., 미국 캘리포니아 주 포스터 시티 소재)에 연결하였다. 양이온 모드에서 전자분무 이온화(ESI)를 사용하여 질량 스펙트럼 분석을 수행하였다. AnalystTM 1.5 소프트웨어를 사용하여 화합물 A(363.03>156.00) 및 내부 표준물질(455.40>165.10)의 피크 적분을 수행하였다. 혈장에서의 정량 하한(LLOQ)은 5 pg/mL이었다. 기지의 양의 화합물 A를 혈장에 스파이킹하여 20, 80, 800, 4000 및 20000 pg/mL의 기지의 농도를 갖는 품질 관리 샘플을 생성하였다.
최대 480시간의 시점에서, 랫트 혈장 샘플을 수집하고 약물 농도를 분석하였다. 표 9는 관절 내 투여 후 혈장 pK 파라미터를 보여준다. 도 2 및 표 9에 나타난 바와 같이, 미세결정 현탁액은 관찰 기간이 끝날 때까지 최고 약물 용량, 최고 Cmax 및 시간 경과에 따른 약물 노출(AUC)을 가능하게 하는 데 있어서 다른 제형들을 능가하였다. 미세현탁액 프로파일(■)이 최고 Cmax에 도달하는데, 이는 약물 부하량이 시험한 시스템 중 가장 컸기 때문이다. 화합물 A의 미세결정 현탁액의 체류시간이 더 길었기에, 화합물 A의 미세결정 현탁액이 생체 내에서 더 프로파일링되었다.
표 9
Figure pct00014
실시예 8. 속방형 및 서방형 제형 비교 데이터
생체 내 연구는, 4주 후의 단일 관절 내 주사 및 12주 후(즉, 주사 후 8주)의 테이크다운 후에, 36주령의 루이스 수컷에서의 랫트 반월상 연골파열(RMT) 모델에서 각각의 제형 유형으로 달성할 수 있는 전달 가능한 투여량에서 속방형(IR) 및 서방형(ER) 제형을 비교하였다. 도 3은 화합물 A의 ER 제형(250 μg) 및 IR 제형(91 ng)의 생체 내 프로파일을 비교한 것이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 서방형 미세결정 현탁액은 연골을 복구하는 데 효과적이었으며, 따라서 치료 효과를 손상시키지 않으면서 감소된 투여 빈도(즉, 더 적은 주사)의 이점을 제공한다.
실시예 9. 화합물 A(25 mg/mL)를 포함하는 서방형 제형
pH를 생리적 pH 7로 설정하기 위한 pH 조정제로서, 무수 인산 이나트륨(5 mM), NaOH(1 N), HCl 25%(1 N), 및 주사용수의 존재 하에, 다음의 부형제를 함유하는 수성 완충 비히클 중에 화합물 A(25 mg/mL)를 분산시켰다.
Figure pct00015
원료 의약품의 농도를 증가시키기 위하여, 50 mg의 화합물 A의 분말을 위와 같이 2 mL의 비히클 용액에 첨가하였다. 용액을 마그네틱 교반과 함께 500 rpm에서 밤새 교반하였고, 보이는 응집체 또는 덩어리가 없는 개별적으로 분산된 미세결정의 균질한 현탁액을 수득하였다.
실시예 10. 화합물 A(50 내지 400 mg/mL)를 포함하는 서방형 제형
다양한 농도의 PVP K12 및 폴록사머 407을 갖는, 실시예 10에서와 동일한 비히클 조성물을 필수적으로 포함하는 조성물을 스크리닝하여, 약 50 mg/mL 내지 약 400 mg/mL의 농도의 화합물 A를 포함하는 조성물의 침강 및 재현탁액에 미치는 부형제 농도의 영향을 평가하였다. 다음의 조성물 (1) 내지 (4)는 응집이 해체된 현탁액으로서 수득되었는데, 이들은 침강 후(예를 들어, 고압증기멸균 중에 또는 며칠 동안 보관 시) 용이하게 재현탁되었다.
Figure pct00016
실시예 11. 추가 현탁액 안정화제로서 카르복시메틸 셀룰로스
실시예 6의 완충된 비히클 중 화합물 A의 미세결정(25 mg/mL)을 포함하는 현탁액에 카르복시메틸 셀룰로스를 첨가하였다. 놀랍게도, 고압증기멸균?? 않은 샘플과 고압증기멸균된 샘플의 재현탁이 CMC(1% 및 1.5% w/v)의 존재 하에 개선되었다.
본 명세서에서 기술된 실시예 및 구현예는 오로지 예시적인 목적으로 이해된다. 또한, 기술된 실시예 및 구현예의 다양한 수정 또는 변경이 당업자에게 제안될 것이며, 본 출원 및 본 출원의 청구범위의 사상 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (26)

  1. 약학적 조성물로서, (i) 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 25℃의 물에서의 용해도가 5%를 초과하는 것을 특징으로 하는 수용성 공중합체를 포함하는 계면활성제;의 수성 현탁액을 포함하는, 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 적어도 18의 친수성 친유성 평형(hydrophilic lipophilic balance, HLB)을 갖는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 계면활성제는 7500 내지 15000 달톤, 또는 8000 내지 13000 달톤의 평균 분자량을 갖는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 25℃에서 물에서의 용해도가 10%를 초과하는 것을 특징으로 하는 수용성 공중합체인 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제는 다음 화학식의 수용성 블록 공중합체로서,
    Figure pct00017

    화학식에서
    a는 75 내지 101이고;
    b는 25 내지 60인 것인, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 수용성 블록 공중합체는 폴록사머 188로 더 한정되는 것인, 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 수용성 블록 공중합체는 폴록사머 407로 더 한정되는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수용성 블록 공중합체의 농도는 적어도 0.025% w/v; 선택적으로 0.05 내지 1% w/v인 것인, 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 라우릴 황산 나트륨을 더 포함하고, 선택적으로 상기 라우릴 황산 나트륨의 농도는 적어도 0.05% w/v, 선택적으로 0.05 내지 0.5% w/v인 것인, 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액 안정화제를 더 포함하고, 선택적으로 상기 현탁액 안정화제의 농도는 0.1 내지 10% w/v인 것인, 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 현탁액 안정화제는 (i) 평균 분자량이 1 내지 10 kDa, 선택적으로는 2 내지 5 kDa인 폴리비닐피롤리돈; (ii) 평균 분자량이 25 내지 2500 kDa, 선택적으로는 75 내지 125 kDa인 카르복시메틸 셀룰로스; 및 (iii) 이의 조합물로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 농도는 1 내지 5% w/v, 선택적으로는 약 2 내지 4% w/v이고; 상기 카르복시메틸 셀룰로스의 농도는 0.5 내지 2% (w/v), 선택적으로는 0.75 내지 1.5% w/v인 것인, 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 PVP-12로 더 한정되는 것인, 약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 수성 현탁액은 (i) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 1 내지 400 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드; (ii) 0.05 내지 1% w/v의 수용성 블록 공중합체(선택적으로 상기 수용성 블록 공중합체는 폴록사머 188 또는 폴록사머 407임); 및 선택적으로 (iii) 1 내지 5% w/v의 폴리비닐피롤리돈(선택적으로 상기 폴리비닐피롤리돈은 PVP-K12임)을 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, (i) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 10 내지 30 mg 또는 약 25 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; (ii) 0.05 내지 0.15% w/v 또는 약 0.1% w/v의 폴록사머 407; 및 선택적으로 (iii) 1.5 내지 2.5% w/v 또는 약 2% w/v의 PVP-K12를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, (i) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 40 내지 60 mg 또는 약 50 mg, 또는 80 내지 120 mg 또는 약 100 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; (ii) 0.1 내지 0.3% w/v 또는 약 0.2% w/v의 폴록사머 407; 및 선택적으로 (iii) 1 내지 5% w/v 또는 약 2 내지 4% w/v의 PVP-K12를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, (i) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 150 내지 250 mg 또는 약 200 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; (ii) 0.1 내지 0.5% w/v 또는 약 0.2 내지 0.4% w/v의 폴록사머 407; 및 선택적으로 (iii) 1 내지 5% w/v 또는 약 2 내지 4% w/v의 PVP-K12를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, (i) 1 mL의 상기 수성 현탁액당 350 내지 450 mg 또는 약 400 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드; (ii) 0.6 내지 1% w/v, 0.7 내지 0.9% w/v, 또는 약 0.8% w/v의 폴록사머 407; 및 선택적으로 (iii) 1 내지 5% w/v 또는 약 2 내지 4% w/v의 PVP-K12를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드는 미세결정성 또는 미분화형인 것인, 약학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드는 (1R,2R,3S,4S)-N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1] 헵탄-2-카르복사미드로 더 한정되는 것인, 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액의 pH를 6 내지 8로 유지시킬 수 있는 완충제를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 관절 내 주사에 적합한 것인, 약학적 조성물.
  23. 필요로 하는 대상체의 급성 관절 손상 또는 부상의 치료, 개선 또는 예방 방법으로, 이를 필요로 하는 대상체에게, 선택적으로 제2의 치료제와 조합되는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하여; 상기 대상체의 급성 관절 손상 또는 부상을 치료, 개선 또는 예방하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 대상체에게 최대 25 mg, 최대 75 mg, 최대 100 mg, 최대 200 mg 또는 최대 400 mg의 결정성 N-(3,4-디클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복사미드의 용량 범위로 투여되는 것인, 방법.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 및 제2의 치료제를 포함하는 조합물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 및 적어도 사용 설명서 또는 바늘을 포함하는 키트.
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