JP7265303B2 - テリパラチドを含む経口用薬学組成物及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）を含む経口用薬学組成物及びその製造方法に関し、テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）からなるイオン結合複合体を含む経口用薬学組成物に関する。
副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ；ＰＴＨ）は、副甲状腺から分泌される８４個のアミノ酸からなるポリペプチドであって、血液中のカルシウムイオンの濃度を調節する主なホルモンの１つである。これは、骨で同化作用（骨の形成）と異化作用の機能を行い、このような作用は、ＰＴＨに露出される期間及びパターンによって異なる。また、同化作用は、間欠的なＰＴＨの露出によって促進され、骨芽細胞の分化と増殖又は細胞死の減少を引き起こす。異化作用は、持続的なＰＴＨの露出によって促進され、ＲＡＮＫＬ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ-κＢ ｌｉｇａｎｄ）の発現増加及びオステオプロテゲリン（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）の発現減少と関連している。
ＰＴＨのＮ-末端から３４個のアミノ酸残基、即ちテリパラチド（ＰＴＨ（１-３４）；ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）は、骨と腎臓に多く発現しているＰＴＨ１型受容体の活性化に必須である。ＰＴＨ（１-３４）がＰＴＨ１型受容体に結合すると、Ｇタンパク質-依存的ｃＡＭＰ／タンパク質リン酸化酵素Ａ経路（Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ-ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃＡＭＰ／ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ ｐａｔｈｗａｙ）を含む一連の信号伝達体系が活性化され、血漿のカルシウム濃度が調節される。テリパラチドは、遺伝子組換えＰＴＨ（１-３４）（ｒｈＰＴＨ（１-３４）；遺伝子組換えヒトＰＴＨ（１-３４）（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＰＴＨ（１-３４））であって、臨床的に閉経後の女性の骨粗鬆症と生殖腺抑制性男性の骨粗鬆症の治療に用いられる。間欠的なテリパラチドの投与は、破骨細胞よりも骨芽細胞をより活性化させることによって新たな骨の形成を刺激し、骨粗鬆症における骨折のリスクを減少させる。他の多くの骨粗鬆症の治療法は、異化作用の性質を持たず、単に破骨細胞の活性を抑制する予防的な性格の治療法である。このような骨吸収抑制薬（ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅｓ）には、ビスフォスフォネート（ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、エストロゲン受容体調節薬（ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、カルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ）が含まれる。反面、テリパラチドは骨折の危険があり、他の骨吸収抑制薬に反応しない患者の骨粗鬆症の治療に利用できる。
現在、テリパラチドは、太股や腹部に２年間、１日１回皮下注射する方式で投与されている。しかし、このような皮下注射方式は、患者に痛みを誘発し、患者らが正しい注射方法を習得しなければならないという煩雑さを伴う。従って、患者の服薬順応度を向上させるために、ＰＴＨペプチドに対する経口投与、経皮投与、鼻腔投与などの代替の薬物伝達システムの開発が試みられている。経口投与の長所は、患者の利便性とテリパラチドの濃度がＴmaxに達するまでにかかる時間が増加するという点である。しかし、ＰＴＨ経口伝達の最も大きな問題は、ペプチド自体の経口生体利用率が低いという点である。このような問題の原因としては、ペプチドの短い半減期、胃酸と消化管のタンパク質分解酵素による分解、大きな分子量（約４１１７.７２Ｄａ）に起因する低い胃腸管細胞膜透過性がある。従って、患者の服薬順応度を向上させるために、テリパラチドの新たな投与伝達システムの開発が急務となっている。
前記のような問題を改善するための技術がＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００４８２に開示されている。ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００４８２では、通常の腸溶性コーティングなどで経口投与後の２時間以降にＰＴＨが放出されるようにして胃腸内の薬物の分解を最小化して吸収率を向上させようとした。しかし、ＰＴＨの低い経口生体利用率は、胃腸管内の薬物の分解だけでなく、薬物分子の低い脂質親和性と大きな分子量により腸管膜透過性自体が低いことに主に起因する。従って、一般的な腸溶性経口投与剤形では、ＰＴＨの治療学的効果を発揮できる十分な経口生体利用率を示すには不十分である。また、ＰＣＴ／ＣＺ２０１２／００００２５にも、テリパラチドをベータ-グルカン、アルギン酸、キトサンのような水溶性多糖類と非共有結合による複合体を製造して薬物の酵素に対する分解を最小化し、経口生体利用率を向上させようとしたが、薬物自体の腸管膜透過性を向上させるための方策は提示していない。
一方、ＰＣＴ／ＩＬ２０１７／０５０９２０では、ＮＡＣ（８-Ｎ-（２-ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、ＮＡＤ（１０-Ｎ-（２-ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸）、５-ＣＮＡＣ（８-Ｎ-（５-クロロサリチロイル）アミノカプリル酸）、４-ＭＯＡＣ（８-Ｎ-（２-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸）、４-ＣＮＡＢ（４-Ｎ-（２-ヒドロキシ-４-クロロベンゾイル）アミノブタン酸）及びこれらの塩のような吸収強化剤を含むＰＴＨ（１-３４）の経口剤形を示す。前記発明で用いた吸収強化剤は、合成界面活性剤として非特異的に薬物の胃腸管内の吸収率を増加させる。従って、小動物の場合、少量の使用でも十分な薬物の吸収促進効果を発揮できるが、霊長類及びヒトのように胃腸管液の体積が大きい場合、腸内に存在する消化液及び水により単位剤形内に含まれている吸収強化剤が希釈されて十分な吸収促進効果を発揮し難いという短所がある。また、小動物と同等レベルの胃腸管吸収促進作用を発揮するためには、過量の吸収強化剤を服用しなければならないという短所があり、これにより新規の合成界面活性剤によって思わぬ胃腸管内の副作用を引き起こす恐れがあるという短所がある。
従って、本発明者らは、前記従来技術の問題を克服すべく、鋭意研究努力を重ねた結果、薬物と分子水準にイオン結合のような非共有結合により複合体を形成すると同時に、腸管細胞膜に存在する胆汁酸輸送体に特異的、かつ選択的に結合して薬物の吸収効率を増加させることができるデオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体を吸収促進剤として用い、溶解剤としてＴＰＧＳを用いる場合、経口用薬物の吸収効率が増加することを確認し、本発明を完成するに至った。
そこで、本発明は上記事情に鑑みてなされたものであって、その目的は、テリパラチドの腸管膜透過性及び経口投与の生体利用率を増加させ、患者の順応度を改善させることができるテリパラチドを含む経口用薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記テリパラチドを含む経口用薬学組成物を製造するための製造方法を提供することにある。
［本発明を支援する大韓民国の国家研究開発事業］
［課題固有番号］１０２１５７９７
［部処名］大韓民国中小処企業部
［研究管理専門機関］財団法人韓国炭素融合技術院
［研究事業名］創業跳躍パッケージ
［研究課題名］経口メトロノミック抗がん剤を用いた免疫抑制剤の活性促進薬物の開発
［主管機関］株式会社アイキュアＢＮＰ
［本発明を支援した大韓民国の国家研究開発事業］
［課題固有番号］Ｐ００１０２１５
［部処名］大韓民国産業通商資源部
［研究管理専門機関］韓国産業技術振興院
［研究事業名］基礎研究再発見支援
［研究課題名］経口用剤形の変更による抗がん剤プラットフォーム技術の開発
［主管機関］株式会社アイキュアＢＮＰ
本発明の一態様によると、本発明は、テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）からなるイオン結合複合体を含む経口用薬学組成物を提供する。
テリパラチドは、骨粗鬆症の治療に用いられる薬物であって、一般的に太股や腹部に２年間、１日１回皮下注射する方式で投与されている。しかし、このような皮下注射方式は、患者に痛みを誘発し、患者らが正しい注射方法を習得しなければならないという煩雑さを伴う。そこで、本発明者らは、テリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸からなるイオン結合複合体を含む経口用薬学組成物の場合、薬物の腸管膜透過性及び経口投与の生体利用率を増加させ、患者の服薬順応度を改善できることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の経口用薬学組成物において、前記テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）は、副甲状腺ホルモンの断片（ＰＴＨ（１-３４））であって、前記ＰＴＨ（１-３４）以外にもＰＴＨ（１-２８）、ＰＴＨ（１-３１）、ＰＴＨ（１-３８）及びＰＴＨ（１-４１）からなる群より選択される１つ以上のテリパラチドを含むことができる。
テリパラチドのペプチドを構成するアミノ酸配列のうち正電荷を呈するデオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）と結合できるアミノ酸であるＡｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ（Ａｓｐ）及びＧｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ（Ｇｌｕ）が計４個存在し、負電荷を呈するデオキシコール酸と結合できる正電荷を呈するアミノ酸であるＡｒｇｉｎｉｎｅ（Ａｒｇ）、Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（Ｈｉｓ）及びＬｙｓｉｎｅが計８個存在するため、テリパラチド１分子当たり最大１２個のデオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体をイオン結合させることができる。
即ち、デオキシコール酸分子の結合のために使用可能なテリパラチド分子の全ての部位の活用が可能であるため、テリパラチドに結合されているデオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体の分子が増加し、これによってデオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体が腸管膜細胞に存在する胆汁酸輸送体と結合できる可能性も増加する。結論として、本発明のように、デオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体を含むイオン結合複合体を経口用薬学組成物として用いる場合、テリパラチドの腸管膜透過性、生体利用率を著しく向上させることができる。
本発明の経口用薬学組成物において、前記デオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）は、テリパラチド１モルに対して０.１～１０モルに含まれることができ、好ましくは２～８モルに含まれることを特徴する。前記デオキシコール酸誘導体が１０モルを超える場合、デオキシコール酸誘導体を添加した量に比べて薬物の吸収促進効果が急激に増加せず、相当量の非結合デオキシコール酸誘導体が界面活性剤としての役割を果たすことにより、むしろ腸粘膜の刺激などの副作用を引き起こす恐れがある。
本発明の経口用薬学組成物において、前記デオキシコール酸は、テリパラチド１モルに対して１～２０モルに含まれることができ、好ましくは４～１６モルに含まれることを特徴する。前記デオキシコール酸が２０モルを超える場合、デオキシコール酸を添加した量に比べて薬物の吸収促進効果が更に大きく増加せず、相当量の非結合デオキシコール酸が界面活性剤としての役割を果たすことにより、むしろ腸粘膜の刺激のような副作用を引き起こす恐れがある。
本発明の一実施例によると、本発明に係るテリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸からなるイオン結合複合体（実施例１）の腸管膜透過性を確認した結果、溶解剤を含まない比較例１及び比較例２に比べて顕著な腸管膜透過性を示しただけでなく、溶解剤としてＴＰＧＳではなく、ポロキサマー、ラブラゾール又はクレモフォールを用いた比較例３、５及び６よりも顕著な腸管膜透過性を示した。それだけでなく、溶解剤としてＴＰＧＳとポロキサマーを併用した比較例４よりもＴＰＧＳ単独で用いた実施例の腸管膜透過性がより向上したことを確認した。更に、腸管膜透過促進剤であるデオキシコール酸誘導体Ｎα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）のみ含む場合（比較例７）よりもＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）とデオキシコール酸を何れも含む本願発明の実施例の腸管膜透過性がより向上したことを確認した。
このような結果からみると、本発明に係るイオン結合複合体は、他の溶解剤よりもＴＰＧＳを用いる場合、腸管膜透過性を著しく向上させることができ、デオキシコール酸誘導体だけでなく、デオキシコール酸を共に含む場合、テリパラチドとより多くのイオン結合が行われるため、腸管膜透過性を著しく向上させることができるので、テリパラチドを含む経口用薬学組成物においてテリパラチドの腸管膜透過性を増加させるためには、デオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）とデオキシコール酸を共に含むことが適しており、溶解剤としてはＴＰＧＳが最も適していることを示唆する。
本発明の経口用薬学組成物において、前記経口用薬学組成物は、溶解剤としてＴＰＧＳ以外にポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）を更に含むことができ、ポロキサマー以外にもカプリロカプロイルマクロゴール-８グリセリド（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ-８ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ；商品名：Ｌａｂｒａｓｏｌ）又はクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を更に含むことができる。
本発明の他の態様によると、本発明は、テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）を含む溶液にデオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）及びＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）の水溶液を添加してイオン結合複合体を形成する第１段階、前記第１段階で製造されたイオン結合複合体に結合剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を混合して顆粒を製造する第２段階、及び前記第２段階で製造された顆粒を錠剤の形に圧搾する第３段階を含む経口用薬学組成物の製造方法を提供する。
本発明の経口用薬学組成物の製造方法において、前記イオン結合複合体を錠剤に製造するために、第２段階のように、結合剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を更に含むことができる。前記結合剤としては、従来、錠剤を製造するために用いられた如何なる結合剤も利用可能であり、例えば、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）、澱粉（ｓｔａｒｃｈ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロース（ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｌｋｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）で構成される群より選択される１つ以上を含むことができるが、これに限定されない。また、前記崩壊剤としては、従来、錠剤を製造するために用いられた如何なる崩壊剤も利用可能であり、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン（Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｌｉｄｏｎｅ）、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、架橋されたカルシウムカルボキシメチルセルロース（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、架橋されたカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、澱粉グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、カルボキシメチル澱粉（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ）、カリウムメタクリレート-ジビニルベンゼン共重合体（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌ ｂｅｎｅｎｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、アミロース、架橋されたアミロース（ａｍｙｌｏｓｅ）、澱粉誘導体（ｓｔａｒｃｈ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロース誘導体（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）及びデキストリン誘導体（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）で構成される群より選択される１つ以上を含むことができるが、これに限定されない。前記希釈剤としては、従来、錠剤を製造するために用いられた如何なる希釈剤も利用可能であり、例えば、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、デキストリン（ｄｅｘｔｒｉｎ）、澱粉（ｓｔａｒｃｈ）、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、リン酸水素カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、糖類（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）で構成される群より選択される１つ以上を含むことができるが、これに限定されない。前記滑沢剤は、従来、錠剤を製造するために用いられた如何なる滑沢剤も利用可能であり、例えば、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸亜鉛（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ ｚｉｎｃ）、ステアリン酸マグネシウム（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ ｃａｌｃｉｕｍ）、滑石（ｔａｌｃ）で構成される群より選択される１つ以上を含むことができるが、これに限定されない。
本発明の経口用薬学組成物において、前記第３段階で製造された錠剤を腸溶性物質でコーティングする段階を更に含むことを特徴とする。第３段階で製造された錠剤の表面にコーティング層を形成させることで、経口服用後の胃腸内の酸性条件で薬物の放出を抑制することによって、薬物の分解を最小化できる。
本発明の経口用薬学組成物において、前記腸溶性物質は、腸溶性製剤を製造するために、一般的に用いられる如何なる物質も利用可能であり、例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ；メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ａｃｅｔｙｌｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロースアセテートフタレート（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅｓ）、ポリビニルアセテートフタレート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅｓ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙ ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）及びシェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）で構成される群より選択される１つ以上を含むことができるが、これに限定されない。
前記腸溶性コーティング層には、可塑剤が更に含まれることでき、その他に、色素、抗酸化剤、滑石、二酸化チタン、香味剤などが更に含まれることができる。前記可塑剤としては、ひまし油、脂肪酸、置換されたトリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）及びグリセリド（ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、分子量が３００～５０、０００のポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）及びその誘導体からなる群より選択される１つ以上の成分を用いることができる。前記腸溶性コーティング層を製造するためのコーティング液の溶媒としては、水又は有機溶媒が用いられることができ、前記有機溶媒としては、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）又はその混合物を用いることが好ましい。
本発明の他の態様によると、本発明は、テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）を含む溶液にデオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）及びＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）の水溶液を添加してイオン結合複合体を形成する第１段階、前記イオン結合複合体の溶液に１次界面活性剤として、カプリロカプロイルマクロゴール-８グリセリド（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ-８ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ；Ｌａｂｒａｓｏｌ）と１次補助界面活性剤として、Ｔｗｅｅｎ ８０を添加して混合物を製造する第２段階、前記第２段階の混合物を１次油相に分散させて油中水型（ｗａｔｅｒ-ｉｎ-ｏｉｌ、ｗ／ｏ）の１次ナノエマルジョンを製造する第３段階、及び前記第３段階の１次油中水型ナノエマルジョンに２次界面活性剤として、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）又はＴｗｅｅｎ ８０と２次補助界面活性剤として、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）４００の混合物を添加して水中油中水型（ｗａｔｅｒ-ｉｎ-ｏｉｌ-ｉｎ-ｗａｔｅｒ、ｗ／ｏ／ｗ）の２次ナノエマルジョンを製造する第４段階を含むことを特徴とする経口用薬学組成物の製造方法を提供する。
本発明の経口用薬学組成物の製造方法において、前記１次油相は、シリコンオイル（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｏｉｌ）、エステル油（ｅｓｔｅｒ ｏｉｌ）、炭化水素油（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｏｉｌ）、プロピレングリコールモノカプリレート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏ Ｃａｐｒｙｌａｔｅ）、プロピレングリコールジカプリロカプレート（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｄｉｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、オレオイルマクロゴール-６グリセリド（ｏｌｅｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ-６ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、ラウロイルマクロゴール-６グリセリド（ｌａｕｒｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ-６ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、リノレオイルマクロゴール-６グリセリド（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ｏｉｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ-６ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、中鎖トリグリセリド（ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、オレイン酸（ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グリセリルベヘネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈｅｎａｔｅ）、グリセロールモノステアレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｍｏｎｏ ｓｔｅａｒａｔｅ）及びひまし油（ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）で構成される群より選択される１つ以上であることを特徴する。
本発明の経口用薬学組成物の製造方法において、前記ｗ／ｏ／ｗの２次ナノエマルジョン内の１次油相は、組成物の総重量に対して、０.１～４０重量％で含まれることができ、好ましくは１～２０重量％で含まれることを特徴する。前記オイルが０.１重量％未満の場合、イオン結合複合体の水溶液を油相に分散させ難く、４０重量％を超える場合、２次外部水相に分散されず、相分離が起こる問題が発生し得る。
本発明の経口用薬学組成物の製造方法において、前記１次界面活性剤と１次補助界面活性剤の混合物及び２次界面活性剤と２次補助界面活性剤の混合物は、組成物の総重量に対して、０.１～４０重量％で含まれることを特徴する。前記界面活性剤及び補助界面活性剤の混合物が０.１重量％未満に含まれる場合、１次内部水相を１次油相に分散させ難く、４０重量％を超える場合、相対的に界面活性剤及びオイル、内部水相などの重量が減少して相分離が起こる問題が発生し得る。
本発明に用いられる１次及び２次界面活性剤は、テリパラチド複合体が分散された水相が油相に分散され得るようにし、経口服用後にｗ／ｏナノエマルジョンが胃腸管内の胃液及び腸液でよく分散され得るようにする。
ナノエマルジョンの製造時に用いる界面活性剤は、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、カプリロカプロイルマクロゴール-８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、グリセロールモノカプリロカプレート（Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ）、ラウロイルマクロゴール-３２グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４）、ソルトロール（Ｓｏｌｕｔｒｏｌ）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ）及びこれらの混合物からなる群より選択される１つ以上であり得る。
本発明の経口用薬学組成物の製造方法において、ジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸は、テリパラチド１重量部に対して、０.１～１００重量部に含まれることを特徴する。
本発明で使用され得る１次及び２次補助界面活性剤は、活性物質であるテリパラチド複合体が分散された内部水相がこの界面活性剤によって油相に分散され得るように、表面エネルギーを減少させることができるようにし、経口服用後に油中水型（ｗ／ｏ）ナノエマルジョンが胃腸管内の胃液及び腸液でよく分散され得るようにする。
ナノエマルジョンの製造時に用いる補助界面活性剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ブチレングリコール（ｂｕｔｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）及びこれらの混合物からなる群より選択される１つ以上であり得る。このとき、前記補助界面活性剤は、界面活性剤と混合して用いられ、界面活性剤に対する補助界面活性剤の混合比率は、重量比で１：０.１～１：１０、好ましくは１：０.５～１：２に混合されることができる。また、組成物の総重量を基準として０.１～４０重量％、好ましくは１～２０重量％で含まれることができる。
前記製造方法によって製造された水中油中水型（ｗ／ｏ／ｗ）のナノエマルジョンは、軟質或いは硬質カプセルに充填された形に製造されることができ、得られたカプセルに腸溶性コーティング剤を含むコーティング液でコーティングする段階を更に含んで行われることができる。
前述したように、本発明に係るテリパラチドを含む経口用薬学組成物は、骨粗鬆症の治療剤であるテリパラチドをデオキシコール酸、Ｎα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びＴＰＧＳを用いてイオン結合複合剤を製造し、これを錠剤の形に製造するか、水中油中水型のナノエマルジョンに担持したものであって、前記経口用薬学組成物は、腸管膜透過性及び生体利用率を向上させることができ、患者の順応度を改善できる。
本発明の実施例１及び実施例４によるテリパラチドの生体利用率を確認した結果を示す。
以下、実施例を通じて本発明を更に詳細に説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示するためのものであるので、本発明の範囲がこれらの実施例により制限されるものとは解釈されない。
製造例：デオキシコール酸誘導体の製造
デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）誘導体は、デオキシコール酸に正電荷を呈するリシンを化学的に結合させることによって製造した。まず、２６ｇのデオキシコール酸を８００ｍＬのテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）に溶解させる。別途に２０ｇのＨＬｙｓ（Ｂｏｃ）-ＯＭｅ・ＨＣｌをＮ-メチルモルホリン（Ｎ-ｍｅｔｈｙｌ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）７.４ｍＬ及びエチルクロロホルメート（ｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）６.４ｍＬの混合溶媒に溶解させる。前記デオキシコール酸溶液にＨ-Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）-ＯＭｅ・ＨＣｌ溶液を添加した後、３０分間撹拌した後、２時間還流させる。常温で一晩撹拌して得られた反応沈殿物を濾過した後、残存溶媒を蒸発させる。乾燥した沈殿物をクロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）とメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）を用いてカラムクロマトグラフィによって精製した後、冷却水槽（ｉｃｅ ｂａｔｃｈ）で塩化アセチル（ａｃｅｔｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）とメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）の混合溶媒に溶解させる。溶媒を除去した後、残留物を再び水に溶解し、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）で３回洗浄した後、水層を取って凍結乾燥してデオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）を製造した。
実施例１及び比較例：テリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体、及び溶解剤のイオン結合複合体の製造
精製水にテリパラチドと溶解剤としてジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ；ＴＰＧＳ）を溶解させた後、撹拌しながら別に製造したデオキシコール酸誘導体の水溶液を徐々に添加してイオン結合複合体を製造する。このとき、テリパラチドとデオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）のモル比が１：２又は１：４になるように、デオキシコール酸誘導体の水溶液を徐々に添加する。その後、前記複合体溶液を撹拌しながら別に製造したソジウムデオキシコール酸水溶液を徐々に添加してイオン結合複合体を製造する。このとき、テリパラチドとデオキシコール酸のモル比が１：４又は１：８になるように、デオキシコール酸水溶液を徐々に添加する。最終の混合液を遠心分離した後、凍結乾燥して下記表１の組成で粉末状態のテリパラチドとデオキシコール酸誘導体、又はデオキシコール酸、又はこれらの混合複合体を製造した。
また、比較例としては、溶解剤としてポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、カプリロカプリルマクロゴール-８グリセリド（ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒｏｙｌｍａｃｒｏｇｏｌ-８ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ；商品名：Ｌａｂｒａｓｏｌ）及びクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を用いて複合体を製造し、デオキシコール酸を含まず、複合体を製造した。
Figure 0007265303000001
実験例１：テリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体及び溶解剤からなる複合体の人工腸管膜透過性の確認
人工腸管膜透過性評価システムであるｐａｒａｌｌｅｌ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ（ＰＡＭＰＡ）を用いて前記製造した実施例１、比較例１～７の人工腸管膜による有効透過性（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ、Ｐe）を評価した。まず、前記実施例１、比較例１～７の試料をテリパラチドとして、２００μg／ｍＬの濃度になるように、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ６.８）で溶解した後、ＰＡＭＰＡシステムの供与部にそれぞれ２００μＬずつ添加し、ＰＡＭＰＡシステムの受容部には、リン酸塩緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ６.８）を３００μＬずつ満たしてから、供与部と受容部を結合し、常温で５時間放置した。その後、受容部及び供与部の各ｗｅｌｌの溶液を取り、孔径０.４５μｍのメンブレンフィルタで濾過した後、人工腸管膜を通じて透過したテリパラチドの濃度を以下のような条件でＨＰＬＣシステムを用いて分析した。
各試料は、５０μＬずつＨＰＬＣシステムに注入し、移動相として０.１％（ｗ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ；ＴＦＡ）水溶液（Ａ）と０.１％（ｗ／ｖ）ＴＦＡを含むアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（Ｂ）を１.０ｍＬ／ｍｉｎの流速で２５分間移動相Ｂの組成を５１％～７６％に線形的に変形させて分離した。テリパラチドは、２２０ｎｍで測定し、人工腸管膜による有効透過性（Ｐe）は、下式１で計算した。
Figure 0007265303000002
ここで、Ｐeは有効透過性（ｃｍ／ｓ）、Ｓは有効透過面積（０.２８８ｃｍ2）、ＶDは供与部ｗｅｌｌの溶液体積（０.２ｍＬ）、ＶRは受容部ｗｅｌｌの溶液体積（０.３ｍＬ）、ｔは試料採取時間（ｓ）、ＣR（ｔ）は時間tでの受容部の薬物濃度、Ｃequilibriumは［ＣD（ｔ）×ＶD＋ＣR（ｔ）×ＶR］／（ＶD＋ＶR）を意味し、ＣD（ｔ）は、時間tでの供与部の薬物濃度を意味する。
前記式を用いて実施例１、比較例１～７の人工腸管膜による有効透過性を計算した結果を下記表２に示した。
Figure 0007265303000003
その結果、前記表２から確認できるように、テリパラチドにデオキシコール酸誘導体を１：４モル比で複合体を形成した比較例２の場合、比較例１に比べて人工腸管膜によるテリパラチドの透過性が４.０５倍増加した。これは、デオキシコール酸誘導体自体がテリパラチドの脂溶性を増加させ、腸管膜に対する脂質透過性を向上させたためであると判断される。
しかし、テリパラチドとデオキシコール酸誘導体の複合体を形成する際に、ＴＰＧＳ、ポロキサマー、カプリロカプロイルマクロゴール-８グリセリド（ラブラゾール）及びクレモフォールのような溶解剤を添加した場合、テリパラチドとデオキシコール酸誘導体の１：４モル比の複合体の透過性に比べて、それぞれ３.８４倍、３.２１倍、３.５０倍、２.７６倍増加しており、特に実施例１のように、溶解剤としてＴＰＧＳを用いた複合体の場合、人工腸管膜透過性は、テリパラチド（比較例１）及び、テリパラチド及びデオキシコール酸誘導体の１：４モル比の複合体（比較例２）に比べて、それぞれ２５.６倍及び６.３１倍増加した。
また、実施例１のように、溶解剤としてＴＰＧＳを用いた複合体の場合、溶解剤としてポロキサマー、ラブラゾール及びクレモフォールを用いた比較例３、比較例５及び比較例６よりも人工腸管膜透過性が増加した。
更に、溶解剤としてＴＰＧＳとポロキサマーを併用した比較例４よりもＴＰＧＳを単独で用いた本願発明の実施例１の人工腸膜透過性が増加した。
それだけでなく、デオキシコール酸を含まず、デオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びＴＰＧＳを含む比較例７よりもデオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体を何れも含む本願発明の実施例１の人工腸膜透過性が増加した。
このような結果は、デオキシコール酸誘導体自体の薬物の脂質親和性の促進効果と溶解剤による腸管脂質膜の可溶化作用に起因するものと判断され、特にテリパラチドの腸管脂質膜の可溶化作用による脂質親和性の促進効果は、デオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体の組み合わせとＴＰＧＳから起因するものとみられる。
実験例２：テリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体及び溶解剤からなる複合体の腸管細胞膜による透過性の確認
腸管細胞膜であるＣａｃｏ-２細胞膜に対する実施例１、比較例１～７のように製造した複合体の見かけの透過率を以下のように評価した。Ｃａｃｏ-２細胞を２４-ｗｅｌｌ Ｔｒａｎｓｗｅｌｌにそれぞれ１×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に処理した後、１４～１６日間細胞培養した後、Ｃａｃｏ-２細胞膜による電気抵抗（ＴＥＥＲ）値が＞３５０Ω・ｃｍ2の細胞単層膜（ｃｅｌｌ ｍｏｎｏｌａｙｅｒ）を実験に用いた。まず、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌから培地を除去した後、供与部と受容部をＨＢＳＳで満たし、３７℃で２０分間培養した後、再びＴＥＥＲ値を測定し直した後、ＨＢＳＳを除去した。その後、ＨＢＳＳにテリパラチドとして２００μＭで実施例１、比較例１～７の試料を溶解した薬物溶液を各Ｔｒａｎｓｗｅｌｌの供与部に０.１ｍＬずつ塗布し、受容部は０.６ｍＬのＨＢＳＳで満たした後、３７℃で培養しながら０.５、１、２、３、４、５時間目に受容部で１００μＬずつ試料を採取し、メンブレンフィルタ（孔隙０.４５μm、ＰＶＤＦ）を用いて濾過した後、腸管細胞膜を通じて透過したテリパラチドの濃度を前記実験例１で述べた条件でＨＰＬＣで分析した。見かけの腸管細胞膜透過率（Ｐａｐｐ）は、下式２を用いて計算し、その結果を表３に示した。
Figure 0007265303000004
ここで、ｄＱ／ｄｔは、供与部への薬物の透過速度（μｍｏＬ／ｈ）を意味し、Ｓは透過面積（ｃｍ2）を意味する。Ｃiは、供与部における薬物の初期濃度（μＭ）を意味する。
Figure 0007265303000005
その結果、前記表３のように、テリパラチドとデオキシコール酸誘導体を１：４モルのモル比で複合体（比較例２）を形成させた結果、腸管細胞膜による透過性は、テリパラチド（比較例１）に比べて２.８７倍増加した透過性を示した。このようなデオキシコール酸誘導体による薬物の腸管膜透過性の増加効果は、薬物の脂質親和性の向上のみならず、デオキシコール酸の腸管細胞膜の表面に存在する胆汁酸輸送体との選択的、かつ特異的結合による薬物の細胞膜透過性の促進に起因する。
しかし、親水性であるテリパラチドペプチドの１分子に結合されているデオキシコール酸誘導体分子は、疎水性によって複合体分子自体が自己集合マイセルを形成してデオキシコール酸誘導体分子が分子の外部に露出されず、マイセルの内部コアに位置して、腸管細胞膜に存在する胆汁酸輸送体との特異的相互作用が低下する。従って、このような複合体の自己集合マイセルの形成を阻害するために、実施例１と比較例３～７のように、テリパラチド-デオキシコール酸誘導体のイオン結合複合体の製造過程でＴＰＧＳ、ポロキサマー、カプリロカプロイルマクロゴール-８グリセリド（ラブラゾール）及びクレモフォールのような溶解剤を追加した場合、デオキシコール酸誘導体の胆汁酸輸送体との特異的相互作用の増加と溶解剤自体の腸管細胞脂質膜溶解度の向上の相乗効果によりテリパラチドの腸管細胞膜透過性がテリパラチド-デオキシコール酸誘導体（比較例２）の複合体に比べて、それぞれ３.０１倍、１.９３倍、１.８３倍、１.６２倍増加した。特に、実施例１のように、溶解剤としてＴＰＧＳを用いた複合体の場合、人工腸管膜透過性は、テリパラチド（比較例１）及び、テリパラチド及びデオキシコール酸誘導体の１：４モル比の複合体（比較例２）に比べて、それぞれ１３.０倍及び４.５２倍増加した。
また、実施例１のように、溶解剤としてＴＰＧＳを用いた複合体の場合、溶解剤としてポロキサマー、ラブラゾール及びクレモフォールを用いた比較例３、比較例５及び比較例６よりも腸管細胞膜透過性が増加した。
更に、溶解剤としてＴＰＧＳとポロキサマーを併用した比較例４よりもＴＰＧＳを単独で用いた本願発明の実施例１の腸管細胞膜透過性が増加した。
それだけでなく、デオキシコール酸を含まず、デオキシコール酸誘導体であるＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びＴＰＧＳを含む比較例７よりもデオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体を何れも含む本願発明の実施例１の腸管細胞膜透過性が増加した。
このような結果は、デオキシコール酸誘導体自体の薬物の脂質親和性の促進効果と溶解剤による腸管脂質膜の可溶化作用に起因するものと判断され、特にテリパラチドの腸管脂質膜の可溶化作用による脂質親和性の促進効果は、デオキシコール酸及びデオキシコール酸誘導体の組み合わせとＴＰＧＳから起因するものとみられる。
実施例２：テリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体及び溶解剤からなる複合体を含む経口固形製剤の製造
前記実施例１で製造したテリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体、及びＴＰＧＳで構成される複合体に下記表４に示す他の添加剤を混合して湿式顆粒過程を経た。製造された顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを添加して混合した後、適当な形に圧縮して錠剤を製造するか、硬質カプセルに充填した。得られたメトリックス錠剤及びカプセル内容物の組成は、下記表４に示した。
Figure 0007265303000006
実施例３：テリパラチド複合体を含むマトリックス錠剤のコーティング
前記実施例２で製造されたマトリックス錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０で１次コーティングした後、直ちに色素が含まれている腸溶性コーティング剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートで２次コーティングして実施例３の錠剤を製造した。このとき、コーティング液の組成は下記表５の通りであり、コーティングはファンコータでスプレーコーティングを行った。
Figure 0007265303000007
実施例４：テリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体及び溶解剤からなる複合体を含む経口水中油中水型（ｗａｔｅｒ-ｉｎ-ｏｉｌ-ｉｎ-ｗａｔｅｒ ｔｙｐｅ、ｗ／ｏ／ｗ）ナノエマルジョンの製造
実施例１で製造したテリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体及びＴＰＧＳ複合体１７.７６ｍｇ（０.１ｍｇのテリパラチドに相応）を３８ｍｇの精製水に再分散させた後、１次界面活性剤と１次補助界面活性剤の１：１混合物（Ｌａｂｒａｓｏｌ：Ｔｗｅｅｎ ８０=１：１、ｗ／ｗ）を１１２ｍｇ添加して混合した後、油相に５０ｍｇのＬａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４を添加及び混合してｗ／ｏナノエマルジョンを製造する。これに６３０ｍｇの２次界面活性剤と２次補助界面活性剤の混合物（Ｔｗｅｅｎ ８０：Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ：ＰＥＧ４００=１：２：２、ｗ／ｗ／ｗ）を添加して液相の経口ナノエマルジョンを製造した。
実験例３：経口製剤のラット生体利用率の確認
雌のＳｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラット（２００～２５０ｇ、６～７週齢）にケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ、４５ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ、５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に注射して麻酔させた後、ラットの腹部を切開して小腸を取り出し、前記で製造した実施例１及び実施例４と比較例１及び比較例２を精製水に分散させた後、テリパラチドとして１００μｇ／ｋｇに相当する量を４００μＬずつ近位空腸（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｊｅｊｕｎｕｍ）に注入した。また、相対的生体利用率を評価するために、別に生理食塩水に溶かしたテリパラチド溶液１５０μＬをテリパラチドとして２０μｇ／ｋｇに該当する量を皮下注射した。
薬物投与後、一定時間間隔で１５０μＬずつ血液サンプルを採取し、５０μＬの３.８％クエン酸ナトリウム水溶液と混合した。その後、血液試料を２、５００ｘｇ、４℃の条件で１５分間遠心分離した後、血漿を取り、－７０℃に保管した。血漿中のテリパラチドの濃度は、ｈｕｍａｎ ＰＴＨ（１-３４）ＥＬＩＳＡ ｋｉｔ（ＡＬＰＣＯ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＵＳＡ）を用いて６２０ｎｍの波長で測定した。薬物動態学的パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒ. ５.３；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）を用いてｎｏｎ-ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄによって推定し、表６及び図１に示した。
Figure 0007265303000008
図１は、ラットに薬物を投与した後、時間による血漿中のテリパラチドの濃度を示す。比較例１の０.１ｍｇ／ｋｇテリパラチドを空腸内（ｉｎｔｒａｊｅｊｕｎａｌ）に投与した後、血漿中の最大薬物濃度（Ｃmax）は、０.０４１±０.０１０ｎｇ／ｍＬであり、時間-濃度曲線下の面積（ＡＵＣlast）は、０.０３０±０.００７ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、皮下注射と比較した相対生体利用率は、０.８１０±０.１％と評価された。反面、テリパラチド-デオキシコール酸誘導体の１：４モル複合体（比較例２）をテリパラチドとして０.１ｍｇ／ｋｇを空腸内に投与した場合、テリパラチドを単独で空腸内に投与した場合と比較したとき、Ｃmaxは１１倍、ＡＵＣlastは１７.６倍、皮下注射と比較した相対生体利用率は１７.８倍増加した。反面、実施例１のテリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体及びＴＰＧＳの複合体を投与した場合、比較例１（テリパラチド単独）又は比較例２（テリパラチド及びデオキシコール酸誘導体の１：４モル複合体）を投与した場合に比べて、Ｃmaxはそれぞれ１４.２倍及び１.３０倍、ＡＵＣlastは、それぞれ２４.４倍及び１.３９倍、皮下注射と比較した相対生体利用率は、それぞれ２４.７倍及び１.３９倍増加した。実施例１のテリパラチド、デオキシコール酸、デオキシコール酸誘導体及びＴＰＧＳの複合体を含む実施例４の経口ナノエマルジョンの場合は、比較例１（テリパラチド単独）に比べてＣmax及びＡＵＣlastは、それぞれ１７.３倍及び２９.８倍増加し、皮下注射と比較した相対生体利用率は２４.３±５.６６%と評価され、３０倍増加した。

Claims (13)

  1. テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、Ｎα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）からなるイオン結合複合体を含む経口用薬学組成物。
  2. 前記Ｎα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）は、テリパラチド１モルに対して０.１～１０モルに含まれることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
  3. 前記デオキシコール酸は、テリパラチド１モルに対して１～２０モルに含まれることを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
  4. 前記経口用薬学組成物は、ポロキサマーを更に含むことを特徴とする請求項１に記載の経口用薬学組成物。
  5. テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）を含む溶液にデオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）及びＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）の水溶液を添加してイオン結合複合体を形成する第１段階と、
    前記第１段階で製造されたイオン結合複合体に結合剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を混合して顆粒を製造する第２段階と、
    前記第２段階で製造された顆粒を錠剤の形に圧搾する第３段階と、
    を含む経口用薬学組成物の製造方法。
  6. 前記第３段階で製造された錠剤を腸溶性物質でコーティングする段階を更に含むことを特徴とする請求項５に記載の経口用薬学組成物の製造方法。
  7. 前記腸溶性物質は、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ；メタクリル酸-エチルアクリレート共重合体）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース及びシェラックで構成される群より選択される１つ以上であることを特徴とする請求項６に記載の経口用薬学組成物の製造方法。
  8. テリパラチド（ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ）及びジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（Ｄ-α-ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ １０００ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）を含む溶液にデオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）及びＮα-ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｙｌ-Ｌ-ｌｙｓｙｌ-ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（ＤＣＫ）の水溶液を添加してイオン結合複合体を形成する第１段階と、
    前記イオン結合複合体の溶液に１次界面活性剤としてカプリロカプロイルマクロゴール-８グリセリドと１次補助界面活性剤としてＴｗｅｅｎ ８０を添加して混合物を製造する第２段階と、
    前記第２段階の混合物を１次油相に分散させて油中水型（ｗａｔｅｒ-ｉｎ-ｏｉｌ、ｗ／ｏ）の１次ナノエマルジョンを製造する第３段階と、
    前記第３段階の１次油中水型ナノエマルジョンに２次界面活性剤としてクレモフォール又はＴｗｅｅｎ ８０と２次補助界面活性剤としてポリエチレングリコール４００の混合物を添加して水中油中水型（ｗａｔｅｒ-ｉｎ-ｏｉｌ-ｉｎ-ｗａｔｅｒ、ｗ／ｏ／ｗ）の２次ナノエマルジョンを製造する第４段階と、
    を含むことを特徴とする経口用薬学組成物の製造方法。
  9. 前記１次油相はシリコンオイル、エステル油、炭化水素油、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、オレオイルマクロゴール-６グリセリド、ラウロイルマクロゴール-６グリセリド、リノレオイルマクロゴール-６グリセリド、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、ステアリン酸、グリセリルベヘネイト、グリセロールモノステアレート及びひまし油で構成される群より選択される１つ以上であることを特徴とする請求項８に記載の経口用薬学組成物の製造方法。
  10. 前記ｗ／ｏ／ｗの２次ナノエマルジョン内の１次油相は、組成物の総重量に対して、０.１～４０重量％で含まれることを特徴とする請求項８に記載の経口用薬学組成物の製造方法。
  11. 前記１次界面活性剤と１次補助界面活性剤の混合物及び２次界面活性剤と２次補助界面活性剤の混合物は、組成物の総重量に対して、０.１～４０重量％で含まれることを特徴とする請求項８に記載の経口用薬学組成物の製造方法。
  12. 前記１次及び２次補助界面活性剤は、それぞれ１次及び２次界面活性剤に対して、互いに独立して１：０.１～１：１０の重量比で混合されることを特徴とする請求項８に記載の経口用薬学組成物の製造方法。
  13. 前記ジ-アルファ-トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸は、テリパラチド１重量部に対して、０.１～１００重量部で含まれることを特徴とする請求項８に記載の経口用薬学組成物の製造方法。
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