JP7242599B2 - 分子検出装置及び分子検出方法 - Google Patents

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Description

本発明の実施形態は、分子検出装置及び分子検出方法に関する。
近年、空気中の物質検出、空港における荷物検査や病気の診断などにおいて、匂い分子を検出するセンサを使用することに関心が高まっている。このような状況においては、匂い検出センサの高感度化及び高精度化が求められている。
匂い検出センサとして、匂い分子を液体中に溶解させてからセンサで検出するものがある。匂い分子は疎水性であることも多く、液体中により多く溶かして検出することが求められている。
本発明が解決しようとする課題は、より高感度に標的分子を検出することができる分子検出装置及び分子検出方法を提供することである。
実施形態に従う分子検出装置は、取込部と、放出部と、検出部とを備える。取込部は、標的分子と、溶解補助剤とを結合させて複合体を生成することで、標的分子をキャリア液体中に取り込むように構成される。放出部は、キャリア液体中で標的分子を複合体から放出させるように構成される。検出部は、キャリア液体中で標的分子の検出を行うように構成される。
図１は、第１実施形態の分子検出装置の一例を示す平面図及び断面図である。 図２は、第１実施形態の放出部の一例を示す拡大図断面図である。 図３は、第１実施形態のセンサ素子の一例を示す拡大断面図である。 図４は、第１実施形態の分子検出方法の一例を示すフローチャートである。 図５は、第１実施形態の取込部の使用時の様子の一例を示す拡大図である。 図６は、第１実施形態の放出部の使用時の様子の一例を示す拡大図である。 図７は、第１実施形態の検出部の使用時の様子の一例を示す拡大図である。 図８は、第１実施形態の検出部の使用時の様子の一例を示す拡大図である。 図９は、第２実施形態の検出部の使用時の様子の一例を示す拡大図である。 図１０は、第２実施形態の分子検出方法の一例を示すフローチャートである。 図１１は、第３実施形態の分子検出システムを示す拡大図である。 図１２は、第３実施形態の分子検出システムの操作方法の一例を示すフローチャートである。
以下、実施形態について、添付の図面を参照して説明する。なお、各実施形態において、実質的に同一の構成部材には同一の符号を付し、その説明を一部省略する場合がある。図面は模式的なものであり、各部の厚さと平面寸法との関係、各部の厚さの比率等は現実のものとは異なる場合がある。
実施形態に従う分子検出装置は、標的分子をキャリア液体内に取り込み、当該液体中で標的分子を検出するための装置である。分子検出装置は、取込部、放出部及び検出部の３つのユニットを有する。取込部は、溶解補助剤を含むキャリア液体を含み、標的分子を溶解補助剤と結合させて複合体を生成することにより、キャリア液体内に標的分子を取り込むためのユニットである。放出部は、複合体から標的分子を放出するためのユニットである。検出部は、標的分子の検出を行うためのユニットである。
（第１実施形態）
・分子検出装置
図１は、第１実施形態に従う分子検出装置１の一例を示す図である。図１の（ａ）は分子検出装置１の平面図であり、図１の（ｂ）は分子検出装置１をＢ－Ｂ’に沿って切断した断面図である。分子検出装置１は、第１容器５と、第２容器８と、第１容器５及び第２容器８を接続する流路６とを備える。本明細書において「接続」とは、流路等の管により複数の部材間を液体が行き来できるように連通することを意味する。
第１容器５は、取込部２として機能する。第１容器５は、例えば、キャリア液体を収容するための有底円筒型の容器である。例えば、第１容器５は、標的分子を第１容器５内に導入するための開口５ａを有する。また第１容器５は、例えばその底部付近に第１容器５内にキャリア液体を導入するための流入管５ｂを備えてもよい。流入管５ｂは、例えば、キャリア液体を貯蔵するタンクと接続していてもよい。
流路６は、放出部３として機能する。流路６は、細長い管状であり、内径はμｍ～ｍｍオーダー程であることが好ましい。
流路６の長軸の中程に放出手段７が配置されている。放出手段７は、例えば、光照射装置、温度調節装置又はｐＨ調節装置であることが好ましい。
放出手段７が光照射装置である例について図２の（ａ）を用いて説明する。光照射装置２０は、例えば流路６の外側か、又は流路６を構成する材料に埋め込まれて設けられ得る。光照射装置２０は光源２１を備え、光源２１は例えば流路６と対向しており、流路６内に光を照射することができる。光源２１は、例えばＬＥＤ又は半導体レーザー等である。光源２１の種類及び光の波長は、標的分子及び／又は溶解補助剤の種類に従って決定され得る。この場合、流路６は光透過性の材料から作られていることが好ましい。
放出手段７が温度調節装置である例ついて図２の（ｂ）を用いて説明する。温度調節装置３０は、例えば流路６の外側表面を覆うか、又は流路６を構成する材料に埋め込まれて設けられ得る。温度調節装置３０は、流路６内を加熱又は冷却することができる。温度調節装置３０は、例えばヒーター等の加熱を行う装置であり、例えば電熱線３１を備える。電熱線３１は、例えばコイル又は抵抗等を含む。又は温度調節装置３０は、ペルチェ素子等の冷却を行う装置であってもよいし、加熱と冷却とを両方行うように構成されてもよい。
放出手段７がｐＨ調節装置である例ついて図２の（ｃ）を用いて説明する。ｐＨ調節装置４０は、例えば管４１により流路６に接続された第３の容器４２を備える。管４１には、例えば弁４３が介装されている。第３の容器４２内には、ｐＨ調整剤４４が収容されている。
ｐＨ調整剤４４は、例えば、リン酸、クエン酸、コハク酸又は酒石酸等であり得るがこれらに限定されるものではなく、液体１２とｐＨの異なる薬液又は緩衝液、高濃度の塩、或いは他の化学物質等であってもよい。ｐＨ調整剤４４の種類及び使用量は、標的分子１４、溶解補助剤１３及び／又はキャリア液体１２の種類に応じて選択される。
詳しくは後述するが、光照射装置２０、温度調節装置３０及びｐＨ調節装置４０は、流路６内に存在する溶解補助剤と標的分子との複合体にそれぞれ光、温度変化及びｐＨ変化の刺激を与えて複合体から標的分子を放出させる役割を有する。放出手段７は、光照射装置２０、温度調節装置３０又はｐＨ調節装置４０に限定されるものではなく、複合体に標的分子を放出させるような刺激を与えるものであれば他の構成であってもよい。
流路６には、第１容器５から第２容器８への液体の流れを生じさせるための図示しないポンプが介装されていてもよい。
図１に示すように第２容器８は、センサ素子９を備える。第２容器８及びセンサ素子９は、検出部４として機能する。
第２容器８は、例えば、底面及び天面が封じられた円筒型の容器である。第２容器８は、例えば底面付近に第２容器８内の液体を排出するための排液管８ａを備えてもよい。また、第２容器８は、例えば天面付近に第２容器８内のガスを排出するための排気管８ｂを備えてもよい。排液管８ａ及び／又は排気管８ｂは、例えば、廃棄物を貯蔵するタンクと接続している。
センサ素子９は、標的分子を検出することができるものであればどのような構成であってもよい。センサ素子９は、例えば、標的分子に起因する電気応答、化学反応、光学的応答又は重量変化等を検出できるセンサであればよい。
センサ素子９は、例えば、電界効果型トランジスタ（ＦＥＴ）を用いたものであることが好ましい。そのようなセンサ素子の構成例について図３を用いて説明する。センサ素子５０は、例えば基板５１上に形成された感応膜５２と、感応膜５２上に固定された、標的分子を特異的に結合する捕捉体５３とを有する。例えば、感応膜５２の一端には第１電極５４が接続し、他端には第２電極５５が接続している。第１電極５４及び第２電極５５に電圧を印加し、第１電極５４及び第２電極５５間の電流値を測定することより、捕捉体５３への標的分子の結合により生じる感応膜５２の物理量の変化を検出することができる。それにより標的分子の存在を検知することができる。第１電極５４及び第２電極５５は、第２容器８に収容される液体と接触しないように保護膜５６によって被覆されている。
基板５１の材料は、シリコン、ガラス、セラミックス又は高分子材料等である。
感応膜５２は、例えば、高分子、金（Ａｕ）、銀（Ａｇ）、銅（Ｃｕ）、ニッケル（Ｎｉ）、ケイ素（Ｓｉ）、シリサイド等の導体、或いはグラフェン、カーボンナノチューブ、二硫化モリブデン（ＭｏＳ２）若しくは二セレン化タングステン（ＷＳｅ２）等の二次元材料等の材料から構成される。感応膜５２は、例えば、１重若しくは多重の膜、或いはナノワイヤの形状を有する。
捕捉体５３は、例えば、タンパク質、ペプチド断片、抗体、アプタマー又は核酸等である。捕捉体５３の種類は標的分子１４の種類に従って選択される。捕捉体５３として標的分子を特異的に結合するタンパク質、ペプチド断片、抗体、アプタマー、又は核酸等を使用することが好ましい。捕捉体５３は、嗅覚受容体又はその断片であってもよい。断片は、標的分子特異的結合部位を含む断片で有り得る。
第１電極５４及び第２電極５５の材料は、例えば、金（Ａｕ）、銀（Ａｇ）、銅（Ｃｕ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ニッケル（Ｎｉ）、チタン（Ｔｉ）、クロム（Ｃｒ）又はアルミニウム（Ａｌ）等の金属、或いは、酸化亜鉛（ＺｎＯ）、酸化インジウムスズ（ＩＴＯ）、ＩＧＺＯ、導電性高分子等の導電性物質である。
保護膜５６は、例えば、絶縁材料である。絶縁材料は、例えば、酸化膜、窒化膜等のセラミックス、ポリイミド等の絶縁性ポリマー等である。
センサ素子９は、ＦＥＴを用いた測定機構を有することが好ましいが、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）素子、表面弾性波（ＳＡＷ）素子、水晶振動子マイクロバランス（ＱＣＭ）素子、又はマイクロカンチレーバー（ＭＣＬ）素子等の構成を有していてもよい。これらの素子表面に上記のような捕捉体５３を固定した感応膜５２を設けて用いることが好ましい。
第１容器５、流路６及び第２容器８は、Ｓｉ、ＳｉＯ２、ＳｉＮ、セラミックスガラス、ポリイミド又は高分子材料等の材料から作られていることが好ましい。更なる実施形態において、第１容器５は、流路の形状であってもよい。また更なる実施形態において、１つの容器又は１つの流路が取込部２と放出部３とを兼ね備える構成としてもよい。
・分子検出方法
次に実施形態の分子検出装置を用いた分子検出方法について説明する。
分子検出方法は、試料中の標的分子を検出するための方法である。試料は、例えば、標的分子が含まれることが予想される気体又は液体である。気体の試料は、例えば、大気、呼気、排気ガス、分析対象の物体から発生する気体、或いは分析対象の物体の周辺の大気等である。分析対象の物体として、例えば、薬剤、農薬、飲食物、動植物、香水等のアロマグッズ、貨物又は荷物、家庭用品又は電化製品等が挙げられる。
標的分子は、例えば、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）であり、例えば、匂い物質又はフェロモン物質等である。標的分子は、例えば、アルコール類、エステル類又はアルデヒド類等であってもよいがこれらに限定されるものではない。標的分子は、例えば麻薬・覚せい剤、火薬、農薬、生鮮食品又は特定の動植物等に含まれる化学物質であってもよい。標的分子は、例えば、疎水性の分子である。
液体の試料は、例えば、上記標的分子の懸濁液、又は上記標的分子を緩衝液、水、有機溶媒等、或いは緩衝液と有機溶媒との混合物、又は水と有機溶媒との混合物等に溶かした溶液等である。
分子検出方法は、図４に示すように、次の工程を有する。
（Ｓ１）標的分子を溶解補助剤と結合させて複合体を生成することにより、標的分子をキャリア液体中に取り込む取込工程、
（Ｓ２）キャリア液体中で前記複合体から標的分子を放出させる放出工程、及び
（Ｓ３）キャリア液体中で標的分子の検出を行う検出工程。
以下、分子検出方法の各工程について詳細に説明する。
最初に、分子検出装置１と試料とを用意する。次に、取込工程Ｓ１を行う。取込工程Ｓ１について図５を用いて説明する。取込部２である第１容器５にキャリア液体１２を収容する。キャリア液体１２は、例えば、流入管５ｂから導入される。この時、キャリア液体１２は流路６、第２容器８へ流入されてもよい。
キャリア液体１２は、例えば、水、生理水、イオン液体、又はＰＢバッファ、ＰＢＳバッファ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ若しくはアルコール等の有機溶媒、或いはこれらの何れかの混合物である。キャリア液体１２はこれらに限定されるものではなく、他のバッファであってもよい。
キャリア液体１２は、溶解補助剤１３を含む。溶解補助剤１３は予めキャリア液体１２内に混合しておいてもよいし、後から第１容器５に添加してもよい。溶解補助剤１３の材料については後述するが、例えば、疎水部１３ａと親水部１３ｂとを有する両親媒性分子である。
溶解補助剤１３を含むことにより、例えば次のようにして標的分子１４をキャリア液体１２内に取り込むことが可能である。まず、開口５ａから、第１容器５に試料を導入する（図５（ｉ）部）。試料に標的分子１４が含まれる場合、標的分子１４は、例えばキャリア液体１２の水面で溶解補助剤１３の疎水部１３ａと結合する（図５（ｉｉ）部）。その結果、複数の溶解補助剤１３が１つの標的分子１４を取り囲んだミセル状の複合体１５となり、それによりキャリア液体１２中に標的分子１４が取り込まれる（図５（ｉｉｉ）部）。更なる実施形態においては、１つ溶解補助剤１３の分子に対して複数の標的分子１４が結合した複合体１５が得られる場合もある。取込工程Ｓ１後、標的分子１４が十分量取り込まれるまで撹拌及び／又は放置してもよい。
続いて、得られた複合体１５を流路６へ流し、放出工程Ｓ２を行う。放出工程Ｓ２について、放出部３の拡大図である図６を用いて説明する。複合体１５は、流路６内を第２容器８側へと流れる途中で放出手段７により光、温度変化又はｐＨ変化等の刺激を受けることで標的分子１４を放出する。
例えば、光照射装置２０を用いる場合、光照射装置２０のスイッチをオンにして光源２１から流路６内に存在する複合体１５に向けて光２２を照射する。光２２の波長、照射時間、強度等は標的分子１４及び溶解補助剤１３の種類に従って適切に調節されるが、標的分子１４が十分量放出されるまで光照射をし続けることが好ましい。また標的分子１４が検出部４へと流れるまで光照射を行うこともまた好ましい。
温度調節装置３０を用いる場合、温度調節装置３０のスイッチをオンにして流路６内に存在する複合体１５の周囲の温度を変化させる。温度変化は、加熱であっても冷却であってもよい。温度の変化量、加熱又は冷却時間等は、標的分子１４及び溶解補助剤１３の種類に従って適切に調節されるが、標的分子１４が十分量放出されるまで変化後の温度を維持することが好ましい。また標的分子１４が検出部４へと流れるまで温度の維持を行うこともまた好ましい。
ｐＨ調節装置４０を用いる場合、ｐＨ調節装置４０の弁４３を開き、ｐＨ調整剤４４を流路６内に注入すればよい。例えば、注入は、第３の容器４２を押しつぶすか、第３の容器４２に空気を送り込む等により行うことができる。それにより、流路６内に存在する複合体１５の周囲のｐＨを変化させる。ｐＨ調整剤４４の種類、注入量及びｐＨの変化量等は、標的分子１４及び溶解補助剤１３の種類に従って適切に調節される。その後、標的分子１４が十分量放出されるまで放置してもよい。
次に放出された標的分子１４を第２容器８へと流す。標的分子１４は、第２容器８内でセンサ素子９により検出される（検出工程Ｓ３）。図７に示すように、ＦＥＴのセンサ素子５０を用いる場合、感応膜５２上に標的分子１４を含むキャリア液体１２が配置され、標的分子１４が捕捉体５３に結合する。それにより感応膜５２の物理量が変化する。例えば、標的分子１４が第２容器８に到達する前から第１電極５４及び第２電極５５間に電圧を印加し、両電極間の電流値を経時的に検出しておくことで、感応膜５２の物理量の変化を電流値の変化として検知することができる。
例えば、感応膜５２に物理量の変化があった場合や変化量が閾値を超えた場合に、標的分子１４が試料中に存在すると決定することができる。或いは、予め濃度既知の標的分子１４について変化量を測定し、検量線を作成しておくことにより、変化の量から標的分子１４の濃度を算出することも可能である。
一方で溶解補助剤１３やその他の検出対象でない分子はほとんど捕捉体５３に結合しないため、標的分子１４を感度よく検出することができる。
検出を終えた後、キャリア液体１２は、例えば排液管８ａから廃棄される。第２容器８内で気体が発生した場合は、第２容器８の排気管８ｂから気体を排出してもよい。
以上に説明した分子検出装置及び分子検出方法によれば、標的分子１４を溶解補助剤１３と結合させてキャリア液体１２に取り込むことにより、より多くの標的分子１４を液体に取り込むことができる。また、その後、放出部３で標的分子１４の放出を行うことにより、センサ素子９で検出しづらい複合体１５の状態から、標的分子１４をより検出しやすい解離された状態に戻すことができる。その結果、より多くの解離状態の標的分子１４を検出部に運ぶことができ、Ｓｉｇｎａｌ／Ｎｏｉｓ（Ｓ／Ｎ）比の高い検出が可能である。その結果、標的分子が少ない場合も高感度な検出が可能となる。
溶解補助剤１３は、例えば可逆的に標的分子１４と結合して複合体１５を形成し、それにより標的分子１４をキャリア液体１２中に存在可能な状態にし、放出手段７による光、温度変化又はｐＨ変化等の刺激により標的分子１４を放出する物質である。本明細書において、「結合」は化学結合と相互作用との両方を含む。
溶解補助剤１３は、例えば両親媒性分子である。或いは溶解補助剤１３は、液体に標的分子１４を取り込むことができる物質であれば両親媒性分子でなくともよい。
放出手段７として光照射装置２０を用いる場合は、溶解補助剤１３として光により標的分子１４を放出しやすい物質を用いることが好ましい。例えば、紫外光又は近赤外光により標的分子１４を放出する物質として、デキストラン－グラフト－（２－ジアゾ－１，２－ナフトキノン）共重合体（下記式）を用いることができる。
Figure 0007242599000001
放出手段７として温度調節装置３０を用いる場合は、溶解補助剤１３は、温度により形状が変化するなどして標的分子１４を放出する分子であることが好ましい。例えば、このような溶解補助剤１３として、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（下記式）を用いることができる。
Figure 0007242599000002
式中、Ｒは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、又はＮＨ２である。
放出手段７としてｐＨ調節装置４０を用いる場合は、溶解補助剤１３は、ｐＨ変化により形状が変化するなどして標的分子１４を放出する分子であることが好ましい。例えば、このような溶解補助剤１３として、匂い物質結合タンパク質（Ｏｄｏｒａｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ：ＯＢＰ）を用いることができる。ＯＢＰは嗅覚器の粘膜中に含まれ、匂い物質を嗅覚受容体まで運ぶ役割を有する。例えば、ＯＢＰとして、ＯＢＰ２ａ（ヒト）、ＯＢＰ１（ブタ）、ＯＢＰ５７（ハエ）又はＯＢＰ３（アブラムシ）等がある。様々な匂い分子について対応するＯＢＰが知られており、標的分子１４に対応するＯＢＰがある場合は、それを溶解補助剤１３として用いてもよい。例えば、標的分子１４がリモネンである場合は、ＯＢＰ３を用いることが好ましい。
溶解補助剤１３は、上記のものに限定されるものではなく、所望の溶解補助剤１３を製造することも可能である。例えば、過去の知見から得られる特定の光、温度又はｐＨ条件で特定分子を結合・放出する材料に関して、置換基等を変えたものを用意する。その材料を用いて所望の標的分子と混合し、所望の光、温度又はｐＨ条件で標的分子を放出するか否かを動的光散乱、小角Ｘ線散乱、ＴＥＭ、蛍光分光、吸収分光などの分光法又は蛍光顕微鏡等を用いて調べる。それにより、所望の溶解補助剤１３が得られる。
更なる実施形態によれば、図８に示すように、分子検出装置１は放出部３と検出部４との間に設けられる弁６０を備えてもよい。弁６０は、例えば流路６の第２容器８側の端に、流路６を塞ぐように設けられる。弁６０は、例えば、電磁弁である。分子検出方法を開始する前から予め弁６０を閉めて置くことで、溶解補助剤１３を含むキャリア液体１２が検出部４に流れることが防止され、溶解補助剤１３等の検出対象外物質がセンサ素子９に非特異的に結合することが防止される。また、放出工程Ｓ２の後に弁６０を開き、第２容器８内に標的分子１４が流入した後、再び弁６０を閉めて流路６を塞ぐことにより、それ以上の検出対象外物質が第２容器８内に流入することを防止することができる。
また、更なる実施形態によれば、取込部２と放出部３との間に更なる弁を設けてもよい（図示せず）。この弁は、例えば流路６の第１容器５側の端に、流路６を塞ぐように設けられる。弁は、例えば、電磁弁である。分子検出方法を開始する前から予め弁を閉めておき、溶解補助剤１３を含むキャリア液体１２と試料とを第１容器５内に導入し、標的分子１４がキャリア液体１２内に取り込まれるのに十分な時間をおいてからこの弁を開いて、複合体１５を流路６に流入させてもよい。
（第２実施形態）
第２実施形態によれば、分離部を更に備える分子検出装置及び分子検出方法が提供される。分離部は、放出部３と検出部４との間に設けられ、標的分子１４と溶解補助剤１３とを分離する。
図９に示す通り、分離部７０を設ける場合、例えばセンサ素子９は第２容器８内の排液管８ａ側に寄せて配置され、空いた流路６側の第２容器８内に分離部７０が設けられる。分離部７０は、所望の間隔を開けて対向して設けられた２つの電極、即ち、第３電極７１と、第４電極７２とを備える。
第３電極７１は、例えば第２容器８の底面に設けられている。第４電極７２は、第２容器８の天面に第３電極７１と対向するように設けられている。第３電極７１及び第４電極７２は、その少なくとも一部が第２容器８内に露出するように設けられればよく、第２容器８の底面又は天面に埋め込まれて設けられてもよい。また、第３電極７１及び第４電極７２の間に電圧を印加する、図示しない電源が更に設けられている。
第３電極７１及び第４電極７２の間には、交流電圧を印加してもよいし、直流電圧を印加してもよい。交流電圧を印加する場合は、第３電極７１及び第４電極７２の一方が他方より大きい構成とすることが好ましい。どちらのサイズを大きくするかは、溶解補助剤１３及び標的分子１４の種類及び組み合わせ等に従って選択される。直流電圧を印加する場合は、第３電極７１及び第４電極７２の大きさは同じとすることが好ましい。
第２実施形態に従う分子検出方法は、図１０に示す通り、放出工程Ｓ２と検出工程Ｓ３との間に、溶解補助剤１３を分離する分離工程Ｓ４を含む。
図９に示す分離部７０を用いる場合、分離工程Ｓ４においては、まず、第３電極７１及び第４電極７２に電圧を印加して第３電極７１と第４電極７２との間に電場を形成する。その結果、流路６から流れてくる溶解補助剤１３を一方の電極、例えば、第３電極７１に引き寄せることが可能である。それにより、溶解補助剤１３がセンサ素子９に非特異的に結合することが防止される。その結果、よりＳ／Ｎ比が高く、且つ安定した検出を行うことができる。
第４電極７２に溶解補助剤１３を集める構成としてもよいが、流路６により近い第３電極７１に引き寄せる構成とした方が、流路６から流れてくる溶解補助剤１３をより多く捕集できるため好ましい。
センサ素子９の位置は、溶解補助剤１３を引き寄せる電極とできるだけ離れていることが好ましく、例えば両者は第２容器８内において互いに対角に位置するように設けられることが好ましい。それにより、より精度よく検出を行うことができる。例えば、図９に示すように第３電極７１に溶解補助剤１３を引き寄せる場合、センサ素子９は第２容器８の天面に配置されることが好ましい。しかしながら、両者は同じ面上に設けられていてもよい。
第３電極７１と第４電極７２とは、必ずしも図９のような底面と天面とに設けられる必要はなく、第２容器８の側壁等に設けられてもよい。
図９に示すように弁６０を設け、放出工程Ｓ２の後に溶解補助剤１３と標的分子１４とを第２容器８に流した後、弁６０を閉じてから分離工程Ｓ４及び検出工程Ｓ３を行うことが好ましい。それによって、分離工程Ｓ４中及び検出工程Ｓ３中に溶解補助剤１３等の非検出対象物が第２容器８に入らないので、より効率的に溶解補助剤１３が分離される。その結果、非特異的吸着が減少してノイズが減ることにより、Ｓ／Ｎ比の高い検出が可能であり、標的分子１４をより高感度に検出することが可能である。しかしながら、弁６０を備えない構成としてもよい。
（第３実施形態）
第３実施形態において、分子検出システムが提供される。図１１に示す通り、分子検出システム１００は取込部２として機能する送液部１１０、放出部３及び検出部４（必要であれば分離部７０）として機能するモジュール１２０、並びに検出部４で得られた電気的信号の処理及び分子検出システム１００に含まれる各部の制御を行う処理装置１３０を備える。
送液部１１０は、試料を導入するための試料導入口１１１、及び試薬タンク１１２を備える。試薬タンク１１２内にはキャリア液体１２と、キャリア液体１２に溶解された溶解補助剤１３とが貯蔵される。
試料導入口１１１は、第１流路１１３によってモジュール１２０のセンサカセット１２１と接続されている。また、試薬タンク１１２と第１流路１１３とは、第２流路１１４を介して接続している。第１流路１１３の、第２流路１１４との合流点よりもセンサカセット１２１側に、バルブ１１５が介装されている。
モジュール１２０内において、第１流路１１３には、放出手段７と第１ポンプ１２２とが、センサカセット１２１よりも上流側に介装されている。
放出手段７は、例えば、上で説明した光照射装置２０、温度調節装置３０、又はｐＨ調節装置４０等である。分子検出システム１００は、放出手段７を駆動するためのコントローラ（図示せず）及び電源７ａを更に備えてもよい。
第１ポンプ１２２は、例えば、ダイアフラムポンプ等である。第１ポンプ１２２には、第１ポンプ１２２を駆動するためのコントローラ１２２ａが接続されていてもよい。
センサカセット１２１は、図示しない第２容器８と、第２容器８内に配置されたセンサ素子９とを備える。例えば第１流路１１３の端は、第２容器８と接続している。必要に応じて、センサカセット１２１は、弁６０や分離部７０を更に備えてもよい。
センサカセット１２１は第２容器８から液体を排出するための排液管８ａと、気体を廃棄するための排気管８ｂとを備え、排液管８ａは第３流路１２３によって、センサカセット１２１からの液体及びガスを貯蔵する廃棄物タンク１２５と接続している。排気管８ｂは、第３流路１２３と接続する第４流路１２４によって廃棄物タンク１２５と接続している。
廃棄物タンク１２５には、例えば排気管１２６が設けられており、排気管１２６は第５流路１２７によって排気口１２８と接続されている。
第５流路１２７には第２ポンプ１２９が介装されている。第２ポンプ１２９は、例えば、ダイアフラムポンプ等である。第２ポンプ１２９には、第２ポンプ１２９を駆動するためのコントローラ１２９ａが接続されていてもよい。
処理装置１３０は、センサ素子９と接続された測定器１３１と、測定器１３１と接続された処理部１３２とを備える。
測定器１３１は、センサ素子９から得られた信号を受信し、信号を測定し、測定値データを生成する。例えば、測定器１３１の種類は、センサ素子９の構成に応じて選択される。例えばセンサ素子９がＦＥＴの構成を有する場合は、信号は第１電極５４及び第２電極５５間の電流値であり、測定器１３１はその電流値を測定する電流計を備え得る。また、センサ素子９としてＱＣＭを用いる場合は、信号は、水晶基板の振動周波数であり、測定器１３１は周波数測定器を備え得る。センサ素子９としてＭＣＬ又はＳＡＷを用いる場合、信号は圧電体の振動周波数であり、測定器１３１は周波数測定器を備える。
処理部１３２は、例えばメモリ、ＣＰＵ、表示部、入力部、インターフェース等を備える。処理部１３２はパソコン、スマートフォン又はタブレット端末などであってもよい。処理部１３２は、測定器１３１から得られた測定値データの演算を行うように構成される。また、例えば処理部１３２はインターフェースを介してポンプのコントローラ１２２ａ、コントローラ１２９ａ及び放出手段７の各コントローラと接続し、それらに駆動信号を送るように構成されてもよい。
分子検出システム１００を用いて分子検出方法を実行する手順について以下に説明する。手順の一例を図１２に示す。
検出を行う前に予め試薬タンク１１２にキャリア液体１２と溶解補助剤１３とを収容しておく。
まず、処理部１３２内のＣＰＵからの命令に従ってバルブ１１５を開き、第１ポンプ１２２を駆動して、試料導入口１１１から試料を第１流路１１３に流し、且つ試薬タンク１１２から溶解補助剤１３を含むキャリア液体１２を第２流路１１４に流す（Ｓ１０１）。キャリア液体１２は第２流路１１４から第１流路１１３へと進み、試料と接触する。それにより、試料中の標的分子が溶解補助剤１３と結合してキャリア液体１２内に取り込まれる。この時、標的分子１４の取り込みが十分に進むまでバルブ１１５を閉めておいてもよい。
次にＣＰＵからの命令に従って、バルブ１１５を開いた状態で第１ポンプ１２２を駆動して、複合体１５を含むキャリア液体１２を放出手段７付近へと流す。続いて、ＣＰＵの命令に従って放出手段７を駆動する。その結果、複合体１５が放出手段７の位置まで流れると、複合体１５から標的分子１４が放出される（Ｓ１０２）。
放出された標的分子１４は、センサカセット１２１へと流れる。センサカセット１２１のセンサ素子９で標的分子１４の検出を行う（Ｓ１０３）。センサ素子９からの電気的信号は測定器１３１に送られ、測定器１３１は電気的信号から測定値データを生成し、測定値データは処理部１３２のメモリに格納される。
測定後、センサカセット１２１内の液体及び気体は、第３流路１２３及び第４流路１２４を通って廃棄物タンク１２５へと廃棄される。ＣＰＵからの命令に従って第２ポンプ１２９を駆動することで、廃棄物タンク１２５中の気体は第５流路１２７を通って排気口１２８から廃棄される。
処理部１３２のＣＰＵは測定値データから標的分子１４の有無又は量を演算する（Ｓ１０４）。演算結果は、例えば、表示部に表示される（Ｓ１０５）。
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、これらの実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。これら新規な実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更を行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれるとともに、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
標的分子と、溶解補助剤とを結合させて複合体を生成することで、前記標的分子をキャリア液体中に取り込むように構成される取込部、
前記キャリア液体中で前記標的分子を前記複合体から放出させるように構成される放出部、及び
前記キャリア液体中で前記標的分子の検出を行うように構成される検出部
を備える分子検出装置。
［２］
前記放出部は、前記複合体に光照射するように構成される光照射装置、前記複合体の周囲の温度を変化させる温度調節装置、又は前記複合体の周囲のｐＨを変化させるｐＨ調節装置を備える、［１］に記載の装置。
［３］
前記検出部は、センサ素子を備え、
前記センサ素子は、前記標的分子を特異的に結合する捕捉体を備える感応膜を備え、前記感応膜の物理量の変化を検知するように構成される、［１］又は［２］に記載の装置。
［４］
前記放出部と前記検出部との間に、前記溶解補助剤を分離する分離部を更に備える、［１］～［３］の何れか１に記載の装置。
［５］
前記標的分子は、疎水性の分子である、［１］～［４］の何れか１に記載の装置。
［６］
前記溶解補助剤は、親水部と疎水部とを有する両親媒性分子である、［１］～［５］の何れか１に記載の装置。
［７］
前記溶解補助剤は、匂い物質結合タンパク質（Ｏｄｏｒａｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ：ＯＢＰ）である、［１］～［５］の何れか１に記載の装置。
［８］
前記検出部と接続され、前記検出部から得られる信号を測定して測定値データを生成する測定器と、
前記測定器と接続されており、前記測定器から得られる前記測定値データに基づいて前記標的分子の有無又は量を決定する処理装置と
を更に備える、［１］～［７］の何れか１に記載の装置。
［９］
標的分子を溶解補助剤と結合させて複合体を生成することにより、前記標的分子をキャリア液体中に取り込む取込工程、
前記キャリア液体中で前記複合体から前記標的分子を放出させる放出工程、及び
前記キャリア液体中で前記標的分子の検出を行う検出工程
を含む、分子検出方法。
［１０］
前記放出工程は、前記複合体への光照射、前記複合体の温度変化、又は前記複合体のｐＨ変化により行われる、［９］に記載の方法。
［１１］
前記放出工程と前記検出工程との間に、前記溶解補助剤と前記標的分子とを分離する分離工程を更に含む、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］
前記検出工程は、前記標的分子を特異的に結合する捕捉体を備えた感応膜上に前記標的分子を含む前記キャリア液体を配置し、前記感応膜の物理量の変化を検出することを含む、［９］～［１１］の何れか１に記載の方法。
［１３］
前記標的分子は、疎水性の分子である、［９］～［１２］の何れか１に記載の方法。
［１４］
前記溶解補助剤は、親水部と疎水部とを有する両親媒性分子である、［９］～［１３］の何れか１に記載の方法。
［１５］
前記溶解補助剤は、匂い物質結合タンパク質である、［９］～［１３］の何れか１に記載の方法。
１…分子検出装置、２…取込部、３…放出部、４…検出部、
５…第１容器、６…流路、７…放出手段、８…第２容器、
９…センサ素子、１２…キャリア液体、１３…溶解補助剤、
１４…標的分子、１５…複合体、
２０…光照射装置、３０…温度調節装置、４０…ｐＨ調節装置、
５０…センサ素子、７０…分離部。

Claims (15)

  1. 標的分子と、溶解補助剤とを結合させて複合体を生成することで、前記標的分子をキャリア液体中に取り込むように構成される取込部、
    前記キャリア液体中で前記標的分子を前記複合体から放出させるように構成される放出部、及び
    前記キャリア液体中で前記標的分子の検出を行うように構成される検出部
    を備え、
    前記取込部と前記放出部が接続され、
    前記放出部と前記検出部が接続されている分子検出装置。
    る分子検出装置。
  2. 前記放出部は、前記複合体に光照射するように構成される光照射装置、前記複合体の周囲の温度を変化させる温度調節装置、又は前記複合体の周囲のｐＨを変化させるｐＨ調節装置を備える、請求項１に記載の装置。
  3. 前記検出部は、センサ素子を備え、
    前記センサ素子は、前記標的分子を特異的に結合する捕捉体を備える感応膜を備え、前記感応膜の物理量の変化を検知するように構成される、請求項１又は２に記載の装置。
  4. 前記放出部と前記検出部との間に、前記溶解補助剤を分離する分離部を更に備える、請求項１～３の何れか１項に記載の装置。
  5. 前記標的分子は、疎水性の分子である、請求項１～４の何れか１項に記載の装置。
  6. 前記溶解補助剤は、親水部と疎水部とを有する両親媒性分子である、請求項１～５の何れか１項に記載の装置。
  7. 前記溶解補助剤は、匂い物質結合タンパク質（Ｏｄｏｒａｎｔ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ：ＯＢＰ）である、請求項１～５の何れか１項に記載の装置。
  8. 前記検出部と接続され、前記検出部から得られる信号を測定して測定値データを生成する測定器と、
    前記測定器と接続されており、前記測定器から得られる前記測定値データに基づいて前記標的分子の有無又は量を決定する処理装置と
    を更に備える、請求項１～７の何れか１項に記載の装置。
  9. 第１容器と、前記第１容器に接続された流路と、前記流路に接続された第２容器と、を準備する工程、
    前記第１容器において標的分子を溶解補助剤と結合させて複合体を生成することにより、前記標的分子をキャリア液体中に取り込む取込工程、
    前記流路において前記キャリア液体中で前記複合体から前記標的分子を放出させる放出工程、及び
    前記第２容器において前記キャリア液体中で前記標的分子の検出を行う検出工程
    を含む、分子検出方法。
  10. 前記放出工程は、前記複合体への光照射、前記複合体の温度変化、又は前記複合体のｐＨ変化により行われる、請求項９に記載の方法。
  11. 前記放出工程と前記検出工程との間に、前記溶解補助剤と前記標的分子とを分離する分離工程を更に含む、請求項９又は１０に記載の方法。
  12. 前記検出工程は、前記標的分子を特異的に結合する捕捉体を備えた感応膜上に前記標的分子を含む前記キャリア液体を配置し、前記感応膜の物理量の変化を検出することを含む、請求項９～１１の何れか１項に記載の方法。
  13. 前記標的分子は、疎水性の分子である、請求項９～１２の何れか１項に記載の方法。
  14. 前記溶解補助剤は、親水部と疎水部とを有する両親媒性分子である、請求項９～１３の何れか１項に記載の方法。
  15. 前記溶解補助剤は、匂い物質結合タンパク質である、請求項９～１３の何れか１項に記載の方法。
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