JP7241883B2 - 抗angptl3/8複合体抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本明細書で使用される場合、「約」は、例えば、明記された濃度、長さ、分子量、pH、配列同一性、時間枠、温度、体積などの値(複数の場合がある)の統計学的に意味のある範囲内を意味する。このような値または範囲は、所定の値または範囲の典型的には20%以内、より典型的には10%以内、さらにより典型的には5%以内の大きさの範囲内であり得る。「約」によって包含される許容される変動は、研究での特定の系に依存し、当業者によって容易に理解され得る。
本開示の一態様は、複合体のみに結合し、ANGPTL3単独またはANGPTL8単独には結合しないAbを作製するために使用できるANGPTL3/8複合体である。抗ANGPTL3Abおよび抗ANGPTL8Abは知られているが、抗ANGPTL3/8複合体Abを作製するために、十分な量の機能的ANGPTL3/8複合体、特にヒトANGPTL3/8複合体を合成することには課題がある。さらに、または代替的には、そのようなANGPTL3/8複合体をアッセイに使用して、ANGPTL3、ANGPTL8および/またはANGPTL3/8複合体に対するAbの特性を評価することができる。
抗ANGPTL3/8複合体Abは、CHO GSKO細胞株を使用して、哺乳動物細胞発現系で産生することができる。グルタミンシンテターゼ(GS)遺伝子ノックアウトは、分泌条件下で低生産性または非生産性の細胞の生存を許容し得る内因性GSバックグラウンド活性を排除することによって、厳しい選択厳密性を可能にする。本明細書のAb HCおよびLCをコードする遺伝子は、同時トランスフェクションのために個々のGS含有発現プラスミドにサブクローニングするか、または両方の鎖を単一のGS含有発現プラスミドにサブクローニングすることができる。HCまたはLC鎖をコードするcDNA配列は、マウスカッパリーダー配列であり得るシグナルペプチドのコード配列とインフレームで融合されて、細胞培養培地への所望の産物の分泌を増強する。発現はウイルス性サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターによって駆動される。
ANGPTL3およびANGPTL8の発現:ヒトANGPTL3のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列、リンカーおよびFLAGタグ(配列番号17)を、CMVプロモーターを含む哺乳動物発現ベクターに挿入する。同様に、ヒトANGTPL8、マウスIgGカッパシグナルペプチド、HISタグ、成熟ヒト血清アルブミン(HSA)-PreScission(登録商標)切断部位(配列番号18)のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列は、CMVプロモーターを含有する哺乳動物発現ベクターに挿入される。タンパク質の発現は、無血清培地で培養されたHEK293F細胞における、上記の両方の発現ベクターの一過性の同時トランスフェクションによるものである。トランスフェクションの5日後に培養液を回収し、その後のタンパク質精製のために4℃で保存する。
表1は、精製/濃縮のさまざまな段階でのANGTPL3/8複合体タンパク質の収量を示す。
シングルポイントELISA(SPE)アッセイ:ANGPTL3/8複合体、遊離ANGPTL3または遊離ANGPTL8のいずれかに対するAb結合選択性は、シングルポイント形式の標準ELISAアッセイを使用して最初に検証される。簡単に言えば、アッセイプレートを2μg/mlの濃度の抗ヒトFc Abでコーティングし、続いてカゼインでブロックする。CHO細胞での発現後に上清に分泌されたIgGは、次に、アッセイプレートに捕捉される。ビオチン化抗原を25nMの濃度で添加して、Ab/抗原の結合を可能にする。Ab/抗原複合体は、アルカリホスファターゼ結合ニュートラアビジンおよびアルカリホスファターゼ基質を添加し、続いて560nmで光学密度を測定した後に検出される。正の結合は、非結合バックグラウンドシグナルの3倍を超えるシグナルによって決定される。
結合速度論は、Biacore(登録商標)T200装置(GE Healthcare Bio-Sciences Corp.;Piscataway,NJ)を使用して決定することができる。CM4センサーチップ表面は、Human Fab Binder(GE Healthcare Bio-Sciences Corp.)の共有結合により調製することができる。速度論的実験は、HBSEP+、0.01%のBSA、pH7.4のランニングバッファー中、約25℃で行うことができる。抗体を捕捉し、マウス、カニクイザル、またはヒトのANGPTL3/8複合体の一連の濃度を、約50μL/分で約240秒間、約800秒の解離時間で、チップ表面に注入することができる。速度論的パラメーター(例えば、ka、kd、KD)を決定するために、データを二重参照し、Biacore T200評価ソフトウェア(GE Healthcare Bio-Sciences Corp.)を使用して、1:1の結合モデルに当てはめる。以下の表7は、配列番号5のLCおよび配列番号6のHCを有する抗ANGPTL3/8複合体Abの、pH7.4および温度25℃における、異なる種からの様々なANGPTL3/8複合体への結合を示す。
細胞に基づくバイオアッセイを使用して、配列番号5のLCおよび配列番号6のHCを有する抗ANGPTL3/8複合体Abが、LPL活性のANGPTL3/8精製タンパク質阻害を抑制解除する能力を評価する。AbのANGPTL3/8阻害活性は、EnzChek(商標)リパーゼ基質(ThermoFisher)を使用して決定される。ヒト、カニクイザル、マウスまたはラットのLPL、および精製されたヒト、カニクイザル、マウスまたはラットのANGPTL3/8タンパク質を発現するHEK293細胞株。HEK293-LPLの生成には、標準的な方法を使用して生成されたヒトLPLを安定して発現するヒト胚細胞株(HEK293-huLPL)が含まれる。簡単に言えば、CMVプロモーターおよびブラスチシジン耐性を持つレンチウイルスプラスミドにヒトLPLをクローニングする。プラスミドは、ViraPower Packaging Mix(Invitrogen)を使用してヒトLPLレンチウイルスを生成するために使用される。HEK293細胞をLPLレンチウイルスとともにインキュベートし、ブラスチシジンに耐性のあるクローンを選択する。EnzChek(商標)基質を利用したqPCRおよびLPL活性により、ヒトLPL mRNAの発現を確認した後、クローンを選択する。この方法は、カニクイザル、マウス、およびラットのLPLに対して繰り返される。
血清TGに対する、配列番号5のLCおよび配列番号6のHCを有する抗ANGPTL3/8複合体Abの効果は、huCETPおよびhuアポリポタンパク質A1について形質転換されたマウスにおいて評価される(a)。マウスから血液を採取し、実験開始前に血清を分離する。Cobas(登録商標)臨床化学分析装置(Roche)を使用して、血清試料中のTGを測定する。動物を20匹からなる5群に割り当てて、同様の血清TG平均値を持つ群を得る。次に、20匹の各群を、同様の血清トリグリセリド平均値を持つ5匹人からなる4群にさらに細分化する。Abは、1mg/kg(n=20)、3mg/kg(n=20)、10mg/kg(n=20)、または30mg/kg(n=20)で、動物の4つの別々の群に、単回皮下注射によりマウスに投与される。対照抗原結合無効アイソタイプ適合mAbを、30mg/kg(n=20)の単回皮下注射により、動物の第5群に投与する。
以下の核酸配列およびアミノ酸配列は、本開示において前述のように言及され、参照のために以下に提供される。
atatatagagttaagaagtctaggtctgcttccagaagaaaacagttccacgttgcttgaaattgaaaatcaagataaaaatgttcacaattaagctccttctttttattgttcctctagttatttcctccagaattgatcaagacaattcatcatttgattctctatctccagagccaaaatcaagatttgctatgttagacgatgtaaaaattttagccaatggcctccttcagttgggacatggtcttaaagactttgtccataagacgaagggccaaattaatgacatatttcaaaaactcaacatatttgatcagtctttttatgatctatcgctgcaaaccagtgaaatcaaagaagaagaaaaggaactgagaagaactacatataaactacaagtcaaaaatgaagaggtaaagaatatgtcacttgaactcaactcaaaacttgaaagcctcctagaagaaaaaattctacttcaacaaaaagtgaaatatttagaagagcaactaactaacttaattcaaaatcaacctgaaactccagaacacccagaagtaacttcacttaaaacttttgtagaaaaacaagataatagcatcaaagaccttctccagaccgtggaagaccaatataaacaattaaaccaacagcatagtcaaataaaagaaatagaaaatcagctcagaaggactagtattcaagaacccacagaaatttctctatcttccaagccaagagcaccaagaactactccctttcttcagttgaatgaaataagaaatgtaaaacatgatggcattcctgctgaatgtaccaccatttataacagaggtgaacatacaagtggcatgtatgccatcagacccagcaactctcaagtttttcatgtctactgtgatgttatatcaggtagtccatggacattaattcaacatcgaatagatggatcacaaaacttcaatgaaacgtgggagaactacaaatatggttttgggaggcttgatggagaattttggttgggcctagagaagatatactccatagtgaagcaatctaattatgttttacgaattgagttggaagactggaaagacaacaaacattatattgaatattctttttacttgggaaatcacgaaaccaactatacgctacatctagttgcgattactggcaatgtccccaatgcaatcccggaaaacaaagatttggtgttttctacttgggatcacaaagcaaaaggacacttcaactgtccagagggttattcaggaggctggtggtggcatgatgagtgtggagaaaacaacctaaatggtaaatataacaaaccaagagcaaaatctaagccagagaggagaagaggattatcttggaagtctcaaaatggaaggttatactctataaaatcaaccaaaatgttgatccatccaacagattcagaaagctttgaatgaactgaggcaaatttaaaaggcaataatttaaacattaacctcattccaagttaatgtggtctaataatctggtattaaatccttaagagaaagcttgagaaatagattttttttatcttaaagtcactgtctatttaagattaaacatacaatcacataaccttaaagaataccgtttacatttctcaatcaaaattcttataatactatttgttttaaattttgtgatgtgggaatcaattttagatggtcacaatctagattataatcaataggtgaacttattaaataacttttctaaataaaaaatttagagacttttattttaaaaggcatcatatgagctaatatcacaactttcccagtttaaaaaactagtactcttgttaaaactctaaacttgactaaatacagaggactggtaattgtacagttcttaaatgttgtagtattaatttcaaaactaaaaatcgtcagcacagagtatgtgtaaaaatctgtaatacaaatttttaaactgatgcttcattttgctacaaaataatttggagtaaatgtttgatatgatttatttatgaaacctaatgaagcagaattaaatactgtattaaaataagttcgctgtctttaaacaaatggagatgactactaagtcacattgactttaacatgaggtatcactataccttatttgttaaaatatatactgtatacattttatatattttaacacttaatactatgaaaacaaataattgtaaaggaatcttgtcagattacagtaagaatgaacatatttgtggcatcgagttaaagtttatatttcccctaaatatgctgtgattctaatacattcgtgtaggttttcaagtagaaataaacctcgtaacaagttactgaacgtttaaacagcctgacaagcatgtatatatgtttaaaattcaataaacaaagacccagtccctaaattatagaaatttaaattattcttgcatgtttatcgacatcacaacagatccctaaatccctaaatccctaaagattagatacaaattttttaccacagtatcacttgtcagaatttatttttaaatatgattttttaaaactgccagtaagaaattttaaattaaacccatttgttaaaggatatagtgcccaagttatatggtgacctacctttgtcaatacttagcattatgtatttcaaattatccaatatacatgtcatatatatttttatatgtcacatatataaaagatatgtatgatctatgtgaatcctaagtaaatattttgttccagaaaagtacaaaataataaaggtaaaaataatctataattttcaggaccacagactaagctgtcgaaattaacgctgatttttttagggccagaataccaaaatggctcctctcttcccccaaaattggacaatttcaaatgcaaaataattcattatttaatatatgagttgcttcctctatt
MFTIKLLLFIVPLVISSRIDQDNSSFDSLSPEPKSRFAMLDDVKILANGLLQLGHGLKDFVHKTKGQINDIFQKLNIFDQSFYDLSLQTSEIKEEEKELRRTTYKLQVKNEEVKNMSLELNSKLESLLEEKILLQQKVKYLEEQLTNLIQNQPETPEHPEVTSLKTFVEKQDNSIKDLLQTVEDQYKQLNQQHSQIKEIENQLRRTSIQEPTEISLSSKPRAPRTTPFLQLNEIRNVKHDGIPAECTTIYNRGEHTSGMYAIRPSNSQVFHVYCDVISGSPWTLIQHRIDGSQNFNETWENYKYGFGRLDGEFWLGLEKIYSIVKQSNYVLRIELEDWKDNKHYIEYSFYLGNHETNYTLHLVAITGNVPNAIPENKDLVFSTWDHKAKGHFNCPEGYSGGWWWHDECGENNLNGKYNKPRAKSKPERRRGLSWKSQNGRLYSIKSTKMLIHPTDSESFE
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Claims (36)
- 軽鎖決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3、ならびに重鎖決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むヒトANGPTL3/8複合体に結合する抗体であって、LCDR1が、RSSQSLLDSDDGNTYLD(配列番号11)のアミノ酸配列を有し、LCDR2が、YMLSYRAS(配列番号12)のアミノ酸配列を有し、LCDR3が、MQRIEFPLT(配列番号13)のアミノ酸配列を有し、HCDR1が、TFSGFSLSISGVGVG(配列番号14)のアミノ酸配列を有し、HCDR2が、LIYRNDDKRYSPSLKS(配列番号15)のアミノ酸配列を有し、ならびにHCDR3が、ARTYSSGWYGNWFDP(配列番号16)のアミノ酸配列を有する、抗体。
- 軽鎖可変領域(LCVR)を含み、前記LCVRが配列番号9のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 重鎖可変領域(HCVR)を含み、前記HCVRが配列番号10のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の抗体。
- 前記LCVRが配列番号9のアミノ酸配列を有し、前記HCVRが配列番号10のアミノ酸配列を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、IgG4アイソタイプである、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体。
- 軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含むヒトANGPTL3/8複合体に結合する抗体であって、前記LCが配列番号5、21、22、23、24および25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記HCが配列番号6のアミノ酸配列を含む、抗体。
- 前記LCが配列番号5のアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号21のアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号22のアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号23のアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号24のアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の抗体。
- 前記LCが配列番号25のアミノ酸配列を有し、前記HCが配列番号6のアミノ酸配列を有する、請求項6に記載の抗体。
- 抗体の作製方法であって、配列番号5および6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするcDNA分子を含む哺乳動物細胞を、前記ポリペプチドが発現するような条件下で培養し、前記抗体を回収することを含む、方法。
- 抗体の作製方法であって、配列番号21および6のアミノ酸配列を含む抗体をコードするcDNA分子を含む哺乳動物細胞を、前記抗体が発現するような条件下で培養し、前記抗体を回収することを含む、方法。
- 抗体の作製方法であって、配列番号22および6のアミノ酸配列を含む抗体をコードするcDNA分子を含む哺乳動物細胞を、前記抗体が発現するような条件下で培養し、前記抗体を回収することを含む、方法。
- 抗体の作製方法であって、配列番号23および6のアミノ酸配列を含む抗体をコードするcDNA分子を含む哺乳動物細胞を、前記抗体が発現するような条件下で培養し、前記抗体を回収することを含む、方法。
- 抗体の作製方法であって、配列番号24および6のアミノ酸配列を含む抗体をコードするcDNA分子を含む哺乳動物細胞を、前記抗体が発現するような条件下で培養し、前記抗体を回収することを含む、方法。
- 抗体の作製方法であって、配列番号25および6のアミノ酸配列を含む抗体をコードするcDNA分子を含む哺乳動物細胞を、前記抗体が発現する条件下で培養し、前記抗体を回収することを含む、方法。
- 抗体の作製方法であって、第1のcDNA分子が、配列番号5、21、22、23、24および25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む前記抗体の軽鎖をコードし、第2のcDNA分子が、配列番号6のアミノ酸配列を含む前記抗体の重鎖をコードする、少なくとも2つのcDNA分子を含む哺乳動物細胞を、前記抗体が発現するような条件下で培養し、前記抗体を回収することを含む、方法。
- 前記抗体が、標準的なリポタンパク質リパーゼ活性アッセイにおいて3.0nM以下のEC50を伴って、ヒトANGPTL3/8複合体に結合し、それを中和する、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、ELISAアッセイによって測定される場合に、最大100nMまでは、ヒトANGPTL3/8複合体に結合し、ヒトANGPTL3単独またはヒトANGPTL8単独には結合しない、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体が、投与後14日の時点で、10mg/kgの用量で、IgG対照と比較して、インビボでトリグリセリドを少なくとも50%低下させる、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1~12および20~22のいずれか一項に記載の抗体と、許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 配列番号5および6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞が前記ポリペプチドを発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号21および6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞が前記ポリペプチドを発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号22および6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞が前記ポリペプチドを発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号23および6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞が前記ポリペプチドを発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号24および6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞が前記ポリペプチドを発現することができる、哺乳動物細胞。
- 配列番号25および6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含むDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記細胞が前記ポリペプチドを発現することができる、哺乳動物細胞。
- 第1のDNA分子および第2のDNA分子を含む哺乳動物細胞であって、前記第1のDNA分子が、配列番号5、21、22、23、24または25からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、前記第2のDNA分子が、配列番号6のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を含み、前記細胞が、前記ポリペプチドを発現することができる、哺乳動物細胞。
- 抗体が発現するような条件下で請求項24~30のいずれか一項に記載の哺乳動物細胞を培養することと、前記発現した抗体を回収することとを含む、前記抗体を作製するための、方法。
- 請求項1~12および20~22のいずれか一項に記載の抗体を含む、ASCVD、糖尿病、肥満、NASH、CKD、もしくは高トリグリセリド血症、またはそれらの組み合わせの治療剤であって、前記治療を必要とする患者に、有効量の前記抗体を投与することを特徴とする、治療剤。
- 請求項1~12および20~22のいずれか一項に記載の抗体を含む、トリグリセリドを低下させる薬剤であって、トリグリセリドの低下を必要とする患者に、有効量の前記抗体を投与することを特徴とする、薬剤。
- 治療における使用のための薬剤の製造における、請求項1~12および20~22のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- ASCVD、糖尿病、肥満、NASH、CKD、もしくは高トリグリセリド血症、またはそれらの組み合わせの治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1~12および20~22のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- ASCVD、糖尿病、肥満、NASH、CKD、もしくは高トリグリセリド血症、またはそれらの組み合わせを治療することに使用するための、有効量の請求項1~12および20~22のいずれか一項に記載の抗体を含む、薬学的組成物。
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