JP7223165B2 - ゲノム検査アッセイ用の高性能蛍光撮像モジュール - Google Patents
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Description
本出願は、2020年9月9日に出願された米国仮特許出願第63/076,361号と、2020年1月17日に出願された米国仮特許出願第62/962,723号の利益を主張するものであり、これらは各々その全体における引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、個々の出版物、特許、または、特許出願が具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書の用語と引用される文献の用語との間で矛盾が生じる場合には、本明細書の用語の方が優先される。
構造化照明システム:いくつかの例では、開示される撮像モジュールおよびシステムは、撮像システムの有効空間解像度を増加させるための、構造化照明光学設計を含んでもよく、そしてそのため、配列決定スループットの改善のために、フローセル表面上における、クローン増幅された標的核酸配列(クラスタ)のより高い表面密度の使用を可能にする。構造化照明顕微鏡(SIM)は、サンプル平面の照明に対して空間的に構造化された(つまり周期的な)光のパターンを利用し、そして、モアレ縞として知られる干渉パターンの生成に依存する。いくつかの画像が、構造化照明のパターンをシフトさせること、および/または回転させることによって、わずかに異なる照明条件下で取得されて、モアレ縞を作り出す。結果として生じる干渉信号の数学的ディコンボリューションによって、回折限界撮像光学部品を使用して達成されるものを上回って、最大で約2倍の空間解像度の改善を有する超解像画像の再構成が可能になる。[Lutz (2011), ”Biological Imaging by Superresolution Light Microscopy”, Comprehensive Biotechnology (Second Ed. ), vol. 1, 579-589頁, Elsevier;Feiner-Gracia, et al. (2018), ”15 - Advanced Optical Microscopy Techniques for the Investigation of Cell-Nanoparticle Interactions”, Smart Nanoparticles for Biomedicine: Micro and Nano Technologies, 219-236頁, Elsevier;Nylk, et al. (2019), ”Light-Sheet Fluorescence Microscopy With Structured Light”, Neurophotonics and Biomedical Spectroscopy, 477-501頁, Elsevier]。構造化照明顕微鏡撮像システムの一例は、近年、Hong、米国特許出願公開第2020/0218052に開示されている。
m=次数=d sin(θ)/λ
励起光波長:開示される光学撮像モジュール設計のいずれにおいても、開示される撮像モジュールの光源は、緑色光および/または赤色光などの可視光線を生成してもよい。いくつかの例では、光源は、単独でまたは1以上の光学コンポーネント、例えば励起光学フィルタおよび/またはダイクロイックビームスプリッタとの組み合わせで、約350nm、375nm、400nm、425nm、450nm、475nm、500nm、525nm、550m、575nm、600nm、625nm、650nm、675nm、700nm、725nm、750nm、775nm、800nm、825nm、850nm、875nm、または900nmの励起光を生成してもよい。当業者は、励起波長が、この範囲内、例えば約620nm内のいずれの値を有してもよいことを認識するだろう。
CNR=(S-B)/ノイズ
Q=-10log10P
式中、Pはベースコールのエラーの確率である。例えば、Qスコア30は、ベースコールのエラーを、ベースコールされた1000塩基ごとに1にする確率(あるいは、99.9%のベースコール精度)を示す。
実施例1-ゲノミクスに応用するための蛍光撮像モジュールの設計仕様
フローセルとして使用されるマイクロ流体デバイスのウエハスケールの作製は、図36Aから図36Cに例示される処理と、集束フェムト秒レーザー光剥離および/またはレーザガラスボンディングなどの処理技術とを使用して、ガラス、例えば、ホウケイ酸ガラス、溶融シリカガラス、または石英ガラスの、例えば1、2、あるいは3層から構築することができる。
図37Aは、1ピースのガラスマイクロ流体チップ/フローセル設計の非限定的な例を図示する。この設計では、流体チャネルおよび入口/出口孔は、例えば、集光フェムト秒レーザー光線使用して、作製され得る。フローセルデバイスには2つの流体チャネル(「レーン」)があり、および、各流体チャネルは、例えば、2つの行の各々に26のフレームを含み(すなわち、「フレーム」が対応する撮像モジュールの視野と同等の画像域である場合)、その結果、2×26=52画像へのタイル化は全流体チャネルを撮像するために十分である。流体チャネルは、例えば、約100μmの深さを有し得る。流体チャネル1は入口孔A1および出口孔A2を有し、および、流体チャネル2は、入口孔B1および出口孔B2を有する。フローセルデバイスは、また、1Dライナー、人間が読み取り可能および/または機械読取り可能なバーコード、および随意に2Dマトリックスバーコードを含み得る。
核酸クラスタをキャピラリー内に定着させ、蛍光撮像にかけた。当該試験のために、キャピラリーチューブを有するフローデバイスを使用した。最終的なクラスタ画像の一例を、図38に示す。前記図面は、本明細書に記載されるようなキャピラリーフローセルデバイスのルーメン内での増幅によって形成された核酸クラスタは、確実に形成され、および視覚化され得ることを実証した。
いくつかの例では、本開示の試料支持構造は、ポリマーから作製され得る。試料支持構造、例えば、キャピラリーフローセルデバイス、を作製する材料の例としては、限定されないが、溶融、ポリマー(、ポリスチレン(PS)、マクロポーラスポリスチレン(MPPS)、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリカーボネート(PC)、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレン(PE)、高密度ポリエチレン(HDPE)、環状オレフィンポリマー(COP)、環状オレフィンコCOC)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
図41に例示された非限定的な例などの構造化照明撮像システム(4100)が、核酸配列決定を実施するための低非特異的結合表面を含むフローセル(4187)と組み合わせて使用され得る。標的核酸配列を、フローセル(4187)の内部の低非特異的結合表面(4188)に高い表面密度で付着されたアダプタ/プライマー配列にハイブリダイズし、および前記表面が特異的なハイブリダイゼーションおよび増幅速度を高めるように特別に調合したハイブリダイゼーションおよび増幅用緩衝剤を使用して、クローン的に増幅した。
図44Aと図44Bに概略的に説明したような多重読取りヘッドは、デュアルに表面撮像を実行するように設計されている。読取りヘッドは、互いに対して一定位置に保持されるように組み立てられる複数のマイクロフルオロメーターを含み、および、各々の表面の一区画の画像を取得するために1対の対向したフローセル内部表面に水平な方向に走査され得る。図44Aで例示されるように、複数のマイクロフルオロメーターの第1の部分集合は初めにフローセルの内部表面の画像を取得するように構成され、また、複数のマイクロフルオロメーターの第2の部分集合は、第1の内部表面に対面し及び間に入っている流体チャネルの厚みだけそれから分離されている第2のフローセル内部表面の画像を取得するように構成される。
1.核酸分子の配列決定をするためのシステムであって、前記システムは、
a)内部表面に連結される複数の刺激された標的核酸配列を含む内部表面を有するフローセルであって、複数の刺激された標的核酸配列の1つの刺激された標的核酸配列はそれに結合されるポリメラーゼを有する、フローセルと、
b)試薬をフローセルの内部表面への連続的および反復的な送達を制御するように構成された流体流動コントローラーと、
c)撮像モジュールであって、前記撮像モジュールは、
i)構造化された照明システムと、
ii)フローセルの内部表面の画像を取得するように構成された画像取得システムと、を含む、撮像モジュールと、
d)プロセッサであって、プロセッサは反復性の方法を実施するためのシステムを指示するようにプログラムされ、前記方法は、
i)ヌクレオチド組成物のヌクレオチドの部分が刺激された標的核酸配列のヌクレオチドに相補的であるとき、複数の刺激された標的核酸配列と複数のヌクレオチドの部分との間で一過性の結合複合体を形成するために、フローセルの内部表面に連結された複数の刺激された標的核酸配列をヌクレオチド組成物と接触させる工程と、
ii)一過性の結合複合体を検出し、それによって刺激された標的核酸配列のヌクレオチドの同一性を判定するため、フローセルの内部表面を撮像する工程と、を含むプロセッサと、を含むシステム。
2.構造化された照明システムはフローセルの内部表面で光の周期性パターンを投影するように設定された光学システムを含み、光の複数の周期性パターンの相対方位または位相シフトは既知の方法で変化し得る、請求項1に記載のシステム。
3.構造化された照明システムは、光を放射するための第1の光エミッタと、フローセルの内部表面で第1の複数の縞を投影するために第1の光エミッタによって放射された光を分割するための第1のビームスプリッタと、を含む第1の光学アームを含む、請求項1に記載のシステム。
4.構造化された照明システムは、光を放射するための第2の光エミッタと、フローセルの内部表面で第2の複数の縞を投影するために第2の光エミッタによって放射された光を分割するための第2のビームスプリッタと、を含む第2の光学アームをさらに含む、請求項3に記載のシステム。
5.構造化された照明システムは、第1のアームおよび第2のアームの光路を結びつけるために光学要素をさらに含む、請求項4に記載のシステム。
6.第1のビームスプリッタは第1の透過する回折格子を含み、第2のビームスプリッタは第2の透過する回折格子を含む、請求項4または請求項5に記載のシステム。
7.第1の光エミッタおよび第2の光エミッタは無偏光を放射し、第1の透過する回折格子および第2の透過する回折格子は、第1の光エミッタおよび第2の光エミッタのそれぞれの1つによって放射された無偏光を回折することである、請求項4または請求項5に記載のシステム。
8.第1の複数の縞および第2の複数の縞の光路を結びつけるための光学要素は穴のあるミラーを含み、ミラーは第1の透過する回折格子によって回折された光を反射するように設けられ、穴は第2の透過する回折格子によって回折された光の少なくとも1次を通過するように設けられる、請求項6または請求項7に記載のシステム。
9.システムであって、前記システムは、第1の複数の縞および第2の複数の縞を位相シフトさせるための1つ以上の光学要素、をさらに含む、請求項8に記載のシステム。
10.第1の複数の縞および第2の複数の縞を位相シフトさせるための1つ以上の光学要素は、第1の複数の縞を位相シフトさせるための第1の回転する光学窓および第2の複数の光学縞を位相シフトさせるための第2の回転する光学窓を含む、請求項9に記載のシステム。
11.第1の複数の縞および第2の複数の縞を位相シフトさせるための1つ以上の光学要素は、第1の回折格子を並進させるための第1の直動ステージおよび第2の回折格子を並進させるための第2の直動ステージを含む、請求項9または請求項10に記載のシステム。
12.第1の複数の縞および第2の複数の縞を位相シフトさせるための1つ以上の光学要素は、単一の回転する光学窓を含み、単一の回転する光学窓はサンプルへの光路における穴のあるミラーの後ろに位置する、請求項9から11のいずれか1つに記載のシステム。
13.単一の回転する光学窓の回転軸は、格子の各々の光軸から約45度相殺される、請求項12に記載のシステム。
14.第1の複数の縞は、サンプル平面で第2の複数の縞から約90度角度的に相殺される、請求項9から13のいずれか1つに記載のシステム。
15.サンプルは長方形アレイまたは六角形アレイで規則的にパターン化される複数の特徴を含む、請求項14に記載のシステム。
16.システムであって、前記システムは、サンプルで第1の複数の縞および第2の複数の縞の各々を投影するための対物レンズ、をさらに含む、請求項9から15のいずれか1つに記載のシステム。
17.システムであって、前記システムは、第1の回折格子および第2の回折格子の各々によって放射された光の0次をブロックするための1つ以上の光学ビームブロッカー、をさらに含む、請求項9から16のいずれか1つに記載のシステム。
18.1つ以上の光学ビームブロッカーはブラッグ格子を含む、請求項17に記載のシステム。
19.第1のアームおよび第2のアームの光路を結びつけるための光学要素は、偏光ビームスプリッタを含み、第1の回折格子は偏光を垂直に回折し、第2の回折格子は偏光を水平に回折する、請求項6から18のいずれか1つに記載のシステム。
20.第1のビームスプリッタおよび第2のビームスプリッタの各々は、ビームスプリッタキューブまたはビームスプリッタプレートを含む、請求項4から19のいずれか1つに記載のシステム。
21.第1のビームスプリッタは第1の反射回折格子を含み、および第2のビームスプリッタは第2の反射回折格子を含む、請求項3から20のいずれか1つに記載のシステム。
22.構造化された照明システムは、複数のビームスプリッタがシステムの光軸に対して固定された配向を有するように、直線の並進ステージで取り付けられた複数のビームスプリッタを含む多数のビームスプリッタスライドを含む、請求項1から21のいずれか1つに記載のシステム。
23.複数のビームスプリッタは複数の回折格子を含む、請求項22に記載のシステム。
24.複数の回折格子は2つの回折格子を含む、請求項23に記載のシステム。
25.構造化された照明システムは、フローセルの内部表面で1次元の回折パターンを投影するために、空間フィルタホイールとの組み合わせで使用される固定された2次元の回折格子を含む、請求項1から24のいずれか1つに記載のシステム。
26.画像取得システムはカスタムチューブレンズを含み、カスタムチューブレンズは、対物レンズとの組み合わせにおいて実質的に同じ画像解像度で第1の内部のフローセルの表面および第2の内部のフローセルの表面の撮像することを可能にする、請求項1から25のいずれか1つに記載のシステム。
27.ヌクレオチド組成物はコンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物を含む、請求項1から26のいずれか1つに記載のシステム。
28.コンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物はポリマーコアにコンジュゲートされた複数のヌクレオチドの部分を含む、請求項27に記載のシステム。
29.複数のヌクレオチドの部分はヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項28に記載のシステム。
30.複数のヌクレオチドの部分は複数の同一のヌクレオチドの部分を含む、請求項28または請求項29に記載のシステム。
31.一過性の結合複合体を形成する前に、ヌクレオチド組成物にはポリメラーゼが不足している、請求項1から30のいずれか1つに記載のシステム。
32.核酸分子の配列決定をする方法であって、前記方法は、
a)表面にテザーされる複数の刺激された標的核酸配列を提供する工程であって、複数の刺激された標的核酸配列の1つの刺激された標的核酸配列はそれに結合されるポリメラーゼを有する工程と、
b)ヌクレオチド組成物のヌクレオチドの部分が、刺激された標的核酸配列のヌクレオチドに相補的であるとき、複数の刺激された標的核酸配列と複数のヌクレオチドの部分との間で一過性の結合複合体を形成するために、複数の刺激された標的核酸配列をヌクレオチド組成物と接触させる工程と、
c)刺激された標的核酸配列のヌクレオチドの同一性を判定するために、一過性の結合複合体を検出する工程であって、前記検出する工程は、
i)表面上で特定の方向において配向された第1の複数の縞を投影するために、第1のセットの照明条件下で構造化された照明システムによって提供される光で表面を照明することと、
ii)表面の第1の複数の位相画像を捕捉することであって、第1の複数の画像を捕捉する間、第1の複数の縞の位置は表面上でシフトされる、捕捉することと、
iii)表面上で第2の複数の縞を投影するために第2のセットの照明条件下で構造化された照明システムによって提供される光で表面を照明することであって、第2の複数の縞は表面上で第1の複数の縞から角度的に相殺される、照明することと、
iv)第2の複数の縞で照明された表面の第2の複数の位相画像を捕捉することであって、第2の複数の縞を捕捉する間、第2の複数の縞の位置は表面上でシフトされる、捕捉することと、を含む、検出する工程と、を含む、方法。
33.構造化された照明システムは、表面上で特定の方向において配向された第1の複数の縞を投影するために、光を放射するための第1の光エミッタおよび第1の光エミッタによって放射された光を回折するための第1の回折格子を含む第1の光学アームを含む、請求項32に記載の方法。
34.構造化された照明システムは、表面上で第1の複数の縞から角度的に相殺される第2の複数の縞を投影するために、光を放射するための第2の光エミッタおよび第2の光エミッタによって放射された光を回折するための第2の回折格子を含む第2の光学アームを含む、請求項33に記載の方法。
35.構造化された照明システムは、複数のビームスプリッタがシステムの光軸に対して固定された配向を有するように、直線の並進ステージで取り付けられた複数のビームスプリッタを含む多数のビームスプリッタスライドを含み、第1のセットの照明条件は直線の並進ステージの第1の位置に対応し、第2のセットの照明条件は直線の並進ステージの第2の位置に対応する、請求項32から34のいずれか1つに記載の方法。
36.複数のビームスプリッタは複数の回折格子を含む、請求項35に記載の方法。
37.複数の回折格子は2つの回折格子を含む、請求項36に記載の方法。
38.構造化された照明システムは、表面上で1次元の回折パターンを投影するために、空間フィルタホイールとの組み合わせで使用される固定された2次元の回折格子を含み、第1のセットの照明条件は空間フィルタホイールの第1の位置に対応し、第2のセットの照明条件は空間フィルタホイールの第2の位置に対応する、請求項32から37のいずれか1つに記載の方法。
39.第1の回折格子および第2の回折格子は透過する回折格子であり、構造化された照明システムは、第1の回折格子によって回折された光を反射させるため、および第2の回折格子によって回折された光の少なくとも1次を通過するための、穴のあるミラーを含む、請求項34から38のいずれか1つに記載の方法。
40.方法は、第1の複数の捕捉された位相画像および第2の複数の捕捉された位相画像の各々よりも高い解像度を有する1つ以上の画像を計算的に再構築するために、少なくとも第1の複数の捕捉された位相画像および第2の複数の位相画像を使用する工程をさらに含む、請求項32から39のいずれか1つに記載の方法。
41.第1の複数の縞は表面上で第2の複数の縞から約90度角度的に相殺される、請求項40に記載の方法。
42.表面は長方形アレイまたは六角形アレイで規則的にパターン化される複数の特徴を含む、請求項32から41のいずれか1つに記載の方法。
43.第1の複数の縞および第2の複数の縞は、表面と第1の回折格子および第2の回折格子の各々との間の光路において位置する単一の光学窓を回転させることによって位相シフトされ、単一の回転する光学窓の回転軸は、回折格子の各々の光軸から相殺される、請求項32から42のいずれか1つに記載の方法。
44.第1の複数の位相画像を捕捉した後、第1の光学アームをオフにして、構造化された照明システムの第2の光学アームをオンにする、請求項34から43のいずれか1つに記載の方法。
45.第1の回折格子および第2の回折格子は、画像捕捉の間、機械的に固定される、請求項34から44のいずれか1つに記載の方法。
46.ヌクレオチド組成物はコンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物を含む、請求項32から45のいずれか1つに記載の方法。
47.コンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物はポリマーコアにコンジュゲートされた複数のヌクレオチドの部分を含む、請求項46に記載の方法。
48.複数のヌクレオチドの部分は、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項47に記載の方法。
49.複数のヌクレオチドの部分は、複数の同一のヌクレオチドの部分を含む、請求項47または請求項48に記載の方法。
50.方法は、刺激された標的核酸配列のプライマー鎖のN+1または末端ヌクレオチドの同一性を判定するために使用される、請求項32から49のいずれか1つに記載の方法。
51.一過性の結合複合体を形成する前に、ヌクレオチド組成物にはポリメラーゼが不足している、請求項32から50のいずれか1つに記載の方法。
52.検出機器であって、前記検出機器は、
a)複数のマイクロフルオロメータを含む読み取りヘッドアセンブリであって、複数のマイクロフルオロメータは多重読み取りヘッドを形成するために互いに対して固定位置で保持され、複数のマイクロフルオロメータの第1のサブセットの少なくとも1つは第1のサンプル平面の異なる面積の広フィールド画像を取得するように構成され、複数のマイクロフルオロメータの第2のサブセットの少なくとも1つは第2のサンプル平面の異なる面積の広フィールド画像を取得するように構成される、読み取りヘッドアセンブリ、を含む、検出機器。
53.検出機器は、第1のサンプル平面および第2のサンプル平面に平行な少なくとも1つの方向で読み取りヘッドアセンブリを移動させるように構成される並進ステージをさらに含む、請求項52に記載の検出機器。
54.検出機器は第1の内部表面が第1のサンプル平面で保持され、第2の内部表面が第2のサンプル平面で保持されるように、第1の内部表面および第2の内部表面を含むフローセルを保持するように構成されるサンプルステージをさらに含む、請求項52または請求項53に記載の検出機器。
55.複数のマイクロフルオロメータの少なくとも1つのマイクロフルオロメータは、少なくとも1mmの視野を有する広フィールド画像を取得するように構成される、請求項52から54のいずれか1つに記載の検出機器。
56.複数のマイクロフルオロメータの少なくとも1つのマイクロフルオロメータは、少なくとも1.5mmの視野を有する広フィールド画像を取得するように構成される、請求項52から55のいずれか1つに記載の検出機器。
57.マイクロフルオロメータの少なくとも1つは特化したオートフォーカス機構をさらに含む、請求項52から56のいずれか1つに記載の検出機器。
58.第1のマイクロフルオロメータのためのオートフォーカス機構は、第2のマイクロフルオロメータのためのオートフォーカス機構からのデータを統合するように構成され、それによって、第1のマイクロフルオロメータのためのオートフォーカス機構は、第1のマイクロフルオロメータのフォーカス位置および第2のマイクロフルオロメータのフォーカス位置に基づいて、第1のマイクロフルオロメータのフォーカスを変化させる、請求項57に記載の検出機器。
59.個々のマイクロフルオロメータは対物レンズ、ビームスプリッタ、および検出器をさらに含み、ビームスプリッタは、励起の放射線源から対物レンズまでの励起の放射線を方向付けるように、および対物レンズから検出器まで発光放射を方向付けるように位置する、請求項52から58のいずれか1つに記載の検出機器。
60.少なくとも1つの個々のマイクロフルオロメータは、個々の励起の放射線源をさらに含む、請求項59に記載の検出機器。
61.励起の放射線源は、2つ以上の個々のマイクロフルオロメータが励起の放射線源を共有するように、励起の放射線を複数のうちの2つ以上の個々のマイクロフルオロメータの対物レンズに方向付けする、請求項59または請求項60に記載の検出機器。
62.複数のうちの2つ以上の個々のマイクロフルオロメータは、少なくとも2つの励起の放射線源をさらに含むか、あるいは共有する、請求項59から61のいずれか1つに記載の検出機器。
63.複数の個々のマイクロフルオロメータの対物レンズは、0.2と0.5との間の開口数を有する、請求項59から62のいずれか1つに記載の検出機器。
64.複数のマイクロフルオロメータは、50ミクロン未満離れている特徴を区別するためには十分な解像度で画像を取得するように構成される、請求項52から63のいずれか1つに記載の検出機器。
65.複数のマイクロフルオロメータは、フローセルの第1の内部表面と第2の内部表面との間の分離距離よりも小さい被写界深度を有するように構成される、請求項52から64のいずれか1つに記載の検出機器。
66.複数のマイクロフルオロメータの第1のサブセットは第1の蛍光発光の波長で広フィールド画像を取得するように構成され、複数のマイクロフルオロメータの第2のサブセットは第2の蛍光発光の波長で広フィールド画像を取得するように構成される、請求項52から65のいずれか1つに記載の検出機器。
67.標的核酸配列中のヌクレオチドの同一性を判定する方法であって、前記方法は、
a)複数の刺激された標的核酸配列を提供する工程であって、複数の刺激された標的核酸配列の1つの刺激された標的核酸配列はそれに結合されるポリメラーゼを有する、工程と、
b)ヌクレオチド組成物のヌクレオチドの部分が刺激された標的核酸配列のヌクレオチドに相補的である場合、複数の刺激された標的核酸配列と複数のヌクレオチドの部分との間で一過性の結合複合体を形成するために、複数の刺激された標的核酸配列をヌクレオチド組成物と接触させる工程と、
c)刺激された標的核酸配列のヌクレオチドの同一性を判定するために一過性の結合複合体を検出する工程であって、前記検出する工程は、
複数の刺激された標的核酸配列がテザーされる表面に平行な少なくとも1つの方向で多重読み取りヘッドを並進させることを含み、
多重読み取りヘッドは互いに対して固定位置で保持される複数のマイクロフルオロメータを含み、
複数のマイクロフルオロメータの少なくとも1つのマイクロフルオロメータは複数の他のマイクロフルオロメータとは異なる表面の面積の広フィールド画像を取得するように構成される、工程と、を含む、方法。
68.ヌクレオチド組成物はコンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物を含む、請求項67に記載の方法。
69.コンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物はポリマーコアにコンジュゲートされた複数のヌクレオチドの部分を含む、請求項68に記載の方法。
70.複数のヌクレオチドの部分は、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項69に記載の方法。
71.複数のヌクレオチドの部分は複数の同一のヌクレオチドの部分を含む、請求項69または請求項70に記載の方法。
72.方法は、刺激された標的核酸配列のプライマー鎖のN+1または末端ヌクレオチドの同一性を判定するために使用される、請求項67から71のいずれか1つに記載の方法。
73.一過性の結合複合体を形成する前に、ヌクレオチド組成物にはポリメラーゼが不足している、請求項67から72のいずれか1つに記載の方法。
74.複数の刺激された標的核酸配列はフローセルの第1の内部表面および第2の内部表面にテザーされ、複数のマイクロフルオロメータの第1のサブセットはフローセルの第1の内部表面の異なる面積の広フィールド画像を取得するように構成され、複数のマイクロフルオロメータの第2のサブセットはフローセルの第2の内部表面の異なる面積の広フィールド画像を取得するように構成される、請求項67から73のいずれか1つに記載の方法。
75.核酸分子を配列決定するためのシステムであって、前記システムは、
a)内部表面に連結される複数の刺激された標的核酸配列を含む少なくとも1つの内部表面を有するフローセルであって、複数の刺激された標的核酸配列の1つの刺激された標的核酸配列はそれに結合されるポリメラーゼを有する、フローセルと、
b)試薬をフローセルの少なくとも1つの内部表面への連続的および反復的な送達を制御するように構成された流体フローコントローラと、
c)フローセルの少なくとも1つの内部表面を撮像するように構成された撮像モジュールであって、前記撮像モジュールは、
互いに対して固定位置で保持される複数のマイクロフルオロメータを含む多重読み取りヘッドであって、
複数のマイクロフルオロメータの少なくとも1つのマイクロフルオロメータは複数の他のマイクロフルオロメータとは異なる少なくとも1つの表面の面積の広フィールド画像を取得するように構成される、多重読み取りヘッド、を含む、撮像モジュールと、
d)プロセッサであって、プロセッサは反復的な方法を実施するようにシステムに指示するようにプログラムされ、前記プロセッサは、
i)ヌクレオチド組成物のヌクレオチドの部分が刺激された標的核酸配列のヌクレオチドに相補的であるとき、複数の刺激された標的核酸配列と複数のヌクレオチドの部分との間で一過性の結合複合体を形成するために、フローセルの少なくとも1つの内部表面に連結された複数の刺激された標的核酸配列をヌクレオチド組成物と接触させることと、
ii)一過性の結合複合体を検出し、それによって刺激された標的核酸配列のヌクレオチドの同一性を判定するために多重読み取りヘッドを使用してフローセルの少なくとも1つの内部表面を撮像することと、を含む、プロセッサと、を含む、システム。
76.ヌクレオチド組成物はコンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物を含む、請求項75に記載のシステム。
77.コンジュゲートされたポリマーヌクレオチド組成物はポリマーコアにコンジュゲートされた複数のヌクレオチドの部分を含む、請求項76に記載のシステム。
78.複数のヌクレオチドの部分は、ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項77に記載のシステム。
79.複数のヌクレオチドの部分は複数の同一のヌクレオチドの部分を含む、請求項77または請求項78に記載のシステム。
80.方法は、刺激された標的核酸配列のプライマー鎖のN+1または末端ヌクレオチドの同一性を判定するために使用される、請求項75から79のいずれか1つに記載のシステム。
81.一過性の結合複合体を形成する前に、ヌクレオチド組成物にはポリメラーゼが不足している、請求項75から80のいずれか1つに記載のシステム。
82.複数の刺激された標的核酸配列はフローセルの第1の内部表面および第2の内部表面にテザーされ、複数のマイクロフルオロメータの第1のサブセットはフローセルの第1の内部表面の異なる面積の広フィールド画像を取得するように構成され、複数のマイクロフルオロメータの第2のサブセットはフローセルの第2の内部表面の異なる面積の広フィールド画像を取得するように構成される、請求項75から81のいずれか1つに記載の方法。
83.第1のサンプル平面および第2のサンプル平面に平行な少なくとも1つの方向で多重読み取りヘッドアセンブリを移動させるように構成される並進ステージをさらに含む、請求項75から82のいずれか1つに記載のシステム。
84.複数のマイクロフルオロメータの少なくとも1つのマイクロフルオロメータは、少なくとも1mmの視野を有する広フィールド画像を取得するように構成される、請求項75から83のいずれか1つに記載のシステム。
85.複数のマイクロフルオロメータの少なくとも1つのマイクロフルオロメータは、少なくとも1.5mmの視野を有する広フィールド画像を取得するように構成される、請求項75から84のいずれか1つに記載のシステム。
86.マイクロフルオロメータの少なくとも1つは、特化したオートフォーカス機構をさらに含む、請求項74から85のいずれか1つに記載のシステム。
87.第1のマイクロフルオロメータのためのオートフォーカス機構は、第2のマイクロフルオロメータのためのオートフォーカス機構からのデータを統合するように構成され、それによって、第1のマイクロフルオロメータのためのオートフォーカス機構は、第1のマイクロフルオロメータのフォーカス位置および第2のマイクロフルオロメータのフォーカス位置に基づいて、第1のマイクロフルオロメータのフォーカスを変化させる、請求項86に記載のシステム。
88.複数の個々のマイクロフルオロメータは対物レンズ、ビームスプリッタ、および検出器をさらに含み、ビームスプリッタは、励起放射源から対物レンズへ励起放射を方向付けるように、および対物レンズから検出器へ発光放射を方向付けるように位置する、請求項75から87のいずれか1つに記載のシステム。
89.少なくとも1つの個々のマイクロフルオロメータは、個々の励起放射源をさらに含む、請求項88に記載のシステム。
90.励起放射源は、2つ以上の個々のマイクロフルオロメータが励起の放射線源を共有するように、励起の放射線を複数の2つ以上の個々のマイクロフルオロメータの対物レンズに方向付ける、請求項89に記載のシステム。
91.複数の2つ以上の個々のマイクロフルオロメータは、少なくとも2つの励起の放射線源をさらに含むか、あるいは共有する、請求項88から90のいずれか1つに記載のシステム。
92.複数の個々のマイクロフルオロメータの対物レンズは、0.2と0.5との間の開口数を有する、請求項88から91のいずれか1つに記載のシステム。
93.複数のマイクロフルオロメータは、50ミクロン未満離れている特徴を区別するのに十分な解像度で画像を取得するように構成される、請求項75から92のいずれか1つに記載のシステム。
94.複数のマイクロフルオロメータは、フローセルの第1の内部表面と第2の内部表面との間の分離距離よりも小さい被写界深度を有するように構成される、請求項82から93のいずれか1つに記載のシステム。
95.複数のマイクロフルオロメータの第1のサブセットは第1の蛍光発光の波長で広フィールド画像を取得するように構成され、複数のマイクロフルオロメータの第2のサブセットは第2の蛍光発光の波長で広フィールド画像を取得するように構成される、請求項82から94のいずれか1つに記載のシステム。
96.核酸分子の配列決定をする方法であって、前記方法は、
a)表面を提供する工程であって、前記表面は、
i)基板と、
ii)少なくとも1つの親水性ポリマーコーティング層と、
iii)少なくとも1つの親水性ポリマーコーティング層に付着した複数のオリゴヌクレオチド分子と、
iv)前記複数の付着したオリゴヌクレオチド分子に固定化された複数のクローン増幅されたサンプル核酸分子を含む前記表面の少なくとも1つの分離した領域であって、前記複数の固定化されたクローン増幅されたサンプル核酸分子はλ/(2*NA)未満の距離で存在し、λは励起エネルギー源の中心波長であり、およびNAは撮像システムの開口数である、領域と、を含む、工程と、
b)前記複数のクローン増幅されたサンプル核酸分子に、確率的な光子スイッチングによって最大4つの異なる色でオンとオフの事象で蛍光を発光させるために、確率的な光子スイッチング化学を前記複数のクローン増幅されたサンプル核酸分子に同時に適用する工程と、
c)前記クローン増幅されたサンプル核酸分子のヌクレオチドの同一性を判定するために、オンとオフの事象が前記複数のクローン増幅されたサンプル核酸分子に対して発生しているときに、リアルタイムで各色の色チャネルにおける前記オンとオフの事象を検出する工程と、を含む、方法。
97.前記確率的な光子スイッチングのための試薬の濃度は、前記複数のクローン増幅されたサンプル核酸分子の所与のクローン増幅されたサンプル核酸分子の所与のヌクレオチドのオン事象が、前記所与のクローン増幅されたサンプル核酸分子に隣接するクローン増幅されたサンプル核酸分子の所与のヌクレオチドのオン事象と同時に発生する可能性が約0.5%未満となるのに十分である、請求項96に記載の方法。
98.所与のクローン増幅されたサンプル核酸分子の所与のヌクレオチドのオン事象が、前記所与のクローン増幅されたサンプル核酸分子に隣接するクローン増幅されたサンプル核酸分子のヌクレオチドのオン事象と同時に発生する可能性を制御するために、前記オンとオフ事象が発生する割合を制御する工程をさらに含む、請求項96に記載の方法。
99.前記オンとオフ事象が発生する前記割合を制御する工程は、前記確率的な光子スイッチング化学において、ヌクレオチドおよび酵素の濃度を調整することを含む、請求項98に記載の方法。
100.色チャネルにおける検出事象の照明強度は所定の閾値よりも大きいかどうかを判定する工程をさらに含む、請求項96に記載の方法。
101.色チャネルにおける検出事象のスポットサイズは所定の閾値よりも大きいかどうかを判定する工程をさらに含む、請求項96に記載の方法。
102.少なくとも1つの親水性ポリマーコーティング層はPEGを含む、請求項96に記載の方法。
103.検出する工程は前記表面の画像を取得することを含み、前記画像は少なくとも40のコントラスト対ノイズ比(CNR)を示す、請求項96に記載の方法。
104.検出する工程は前記表面の画像を取得することを含み、前記画像は少なくとも60のコントラスト対ノイズ比(CNR)を示す、請求項96に記載の方法。
105.前記基板はガラスを含む、請求項96に記載の方法。
106.前記基板はプラスチックを含む、請求項96に記載の方法。
107.前記表面はフローチャネルの内側に位置する、請求項96に記載の方法。
108.前記少なくとも1つの親水性ポリマー層は少なくとも8つの分岐を有する分岐親水性ポリマーを含む、請求項96に記載の方法。
109.前記少なくとも1つの分離した領域から側方に変位した前記表面の領域で測定されたバックグラウンド蛍光強度は、前記クローン増幅よりも前に、前記少なくとも1つの分離した領域で測定された強度のわずか2倍である、請求項96に記載の方法。
110.前記サンプル核酸分子は、定期的に発生するモノマー単位の反復を含む一本鎖の多量体の核酸分子を含む、請求項96に記載の方法。
111.前記一本鎖の多量体の核酸分子は少なくとも10kbの長さである、請求項110に記載の方法。
112.定期的に発生するモノマー単位の二本鎖のモノマーコピーをさらに含む、請求項110に記載の方法。
113.前記表面は、前記基板の表面にテザーされるポリマー分子の単層を含む第1の層と、前記第1の層の前記ポリマー分子にテザーされるポリマー分子を含む第2の層と、前記第2の層の前記ポリマー分子にテザーされるポリマー分子を含む第3の層とを含み、少なくとも層で分岐ポリマー分子を含む、請求項96に記載の方法。
114.前記第3の層は、前記第3の層の前記ポリマー分子にテザーされるオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項113に記載の方法。
115.前記第3の層の前記ポリマー分子にテザーされる前記オリゴヌクレオチドは、前記第3の層の至る所で複数の深度で分布される、請求項114に記載の方法。
116.前記第3の層の前記ポリマー分子にテザーされる分岐ポリマー分子を含む第4の層と、前記第4の層の前記分岐ポリマー分子にテザーされるポリマー分子を含む第5の層とをさらに含む、請求項113に記載の方法。
117.前記第5の層の前記ポリマー分子は前記第5の層の前記ポリマー分子にテザーされるオリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項116に記載の方法。
118.前記第5の層の前記ポリマー分子にテザーされる前記オリゴヌクレオチドは、前記第5の層の至る所で複数の深度で分布される、請求項117に記載の方法。
119.前記少なくとも1つの親水性ポリマーコーティング層は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)、ポリ(ビニルピリジン)、ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、ポリ(アクリル酸)(PAA)、ポリアクリルアミド、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAM)、ポリ(メタクリル酸メチル)(PMA)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリル酸)(PHEMA)、ポリ(オリゴ(エチレングリコール)メチル エーテル メタクリル酸)(POEGMA)、ポリグルタミン酸(PGA)、ポリリジン、ポリグルコシド、ストレプトアビジン、およびデキストランからなる群から選択された分子を含む、請求項96に記載の方法。
Claims (25)
- 核酸分子を配列決定する方法であって、前記方法は、
a)対物レンズおよび少なくとも1つの画像センサを含む光学システムを使用して第1の表面および軸方向に変位した第2の表面を撮像する工程であって、前記光学システムは0.6未満の開口数(NA)および1.0mm2よりも大きい視野(FOV)を有し、実質的に同じ光学解像度を有する第1の表面および軸方向に変位した第2の表面の画像は、光学補正器を前記対物レンズと前記少なくとも1つの画像センサとの間の光路へ移動させることなく取得される工程と、ここで、第1の表面および軸方向に変位した第2の表面はフローセルの2つの表面を含み、当該フローセルの前記2つの表面は、第1の表面および軸方向に変位した第2の表面は親水性コーティング層を含み、前記親水性コーティング層で被覆され、前記親水性コーティング層は1mm 2 あたり10,000個の核酸コロニーより大きな表面密度でそこに配置された標識核酸コロニーを含み、
b)核酸分子中のヌクレオチドの同一性を判定するために、第1の表面または軸方向に変位した第2の表面に配置された核酸分子、あるいはその補体を含む蛍光で標識された組成物を検出する工程と、を含む、方法。 - フォーカス機構は、第1の表面および軸方向に変位した第2の表面の画像を取得する間に、光学システムに再集光するために利用される、請求項1に記載の方法。
- 第1の表面または軸方向に変位した第2の表面のうちの少なくとも1つで2つ以上の視野を撮像する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記光学システムを使用して取得された前記2つの表面の1つの表面の画像は、核酸コロニーがシアニン色素3(Cy3)で標識されるとき、少なくとも5のコントラスト対ノイズ比(CNR)を示し、光学システムはCy3発光のために最適化されたダイクロイックミラーおよび帯域通過フィルタセットを含み、画像は表面が25mMのACES,pH 7.4緩衝液に浸されている間、非信号の飽和条件下で取得される、請求項1に記載の方法。
- 前記光学システムは、1つ、2つ、3つ、または4つの異なる検出可能な標識で標識された第1の表面および軸方向に変位した第2の表面の少なくとも1つに配置される核酸コロニーを検出するように構成される1つ、2つ、3つ、または4つの撮像チャネルを含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの画像センサは、光学システムのための空間サンプリング周波数が光学システムの光学解像度の少なくとも2倍であるように選択された画素寸法を有する画素を含む、請求項1に記載の方法。
- 光学システムは対物レンズと少なくとも1つの画像センサとの間に位置する少なくとも1つのチューブレンズを含み、少なくとも1つのチューブレンズはフローセルの第1の内部表面およびフローセルの第2の内部表面を撮像するための撮像性能メトリックを修正するように構成される、請求項1に記載の方法。
- フローセルは少なくとも700μmの壁厚および第1の内部表面と第2の内部表面との間の少なくとも50μmのギャップを有する、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも1つのチューブレンズは、順番に、非対称な凸-凸レンズ、凸-平面レンズ、非対称な凹-凹レンズ、および非対称な凸-凹レンズを含む、請求項7に記載の方法。
- 光学システムは2つ以上の蛍光波長で最適な撮像性能を提供するように設計される2つ以上のチューブレンズを含む、請求項7に記載の方法。
- 対物レンズおよびチューブレンズの組み合わせは、中から高の空間周波数の範囲において変調伝送関数を最適化するように構成される、請求項7に記載の方法。
- 撮像性能メトリックは、1つ以上の特定された空間周波数での変調伝送関数(MTF)の測定値、デフォーカス、球面収差、色収差、コマ、非点収差、像面湾曲、画像の歪み、画像コントラスト対ノイズ比(CNR)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項7に記載の方法。
- 第1の表面および軸方向に変位した第2の表面の画像の光学解像度は、全視野(FOV)にわたって回折限界である、請求項1に記載の方法。
- 核酸分子の配列決定は、第1の表面および軸方向に変位した第2の表面の少なくとも1つで、アビディティによる配列決定、ヌクレオチド塩基対合による配列決定、ヌクレオチド結合による配列決定、またはヌクレオチドの取り込み反応による配列決定を実施する工程、および結合または組み込まれたヌクレオチド塩基を検出する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- サンプルの遺伝子型を判定する工程をさらに含み、サンプルの遺伝子型を判定する工程は配列決定のための前記核酸分子を調製することと、その後、前記核酸分子を配列決定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 2つの異なる軸方向に変位した表面を撮像するように構成された撮像システムであって、撮像システムは対物レンズおよび少なくとも1つの画像センサを含み、前記撮像システムは0.6未満の開口数(NA)および1.0mm2よりも大きい視野(FOV)を有し、前記撮像システムは、光学補正器を前記対物レンズと前記少なくとも1つの画像センサとの間の光路へ移動させることなく、実質的に同じ光学解像度を有する2つの異なる軸方向に変位した表面の画像を取得することができ、前記2つの異なる軸方向に変位した表面はフローセルの2つの表面を含み、フローセルの異なる2つの異なる表面は親水性コーティング層を含み、前記親水性コーティング層で被覆され、前記親水性コーティング層は1mm 2 あたり10,000個の核酸コロニーよりも大きい表面密度でそこに配置される標識核酸コロニーをさらに含む、撮像システム。
- 撮像システムは0.3より大きい開口数を有する、請求項16に記載の撮像システム。
- 2つの異なる軸方向に変位した表面の画像を取得する間に、光学システムに再集光するために使用されるフォーカス機構をさらに含む、請求項16に記載の撮像システム。
- 撮像システムは、前記2つの異なる軸方向に変位した表面の少なくとも1つで、2つ以上の視野を撮像するように構成される、請求項16に記載の撮像システム。
- 前記撮像システムは、1つ、2つ、3つ、または4つの異なる検出可能な標識で標識された前記2つの異なる表面の少なくとも1つに配置される核酸コロニーを検出するように構成される1つ、2つ、3つ、または4つの撮像チャネルを含む、請求項16に記載の撮像システム。
- 少なくとも1つの画像センサは、撮像システムのための空間サンプリング周波数が撮像システムの光学解像度の少なくとも2倍であるように選択された画素寸法を有する画素を含む、請求項16に記載の撮像システム。
- 撮像システムは対物レンズと少なくとも1つの画像センサとの間に位置する少なくとも1つのチューブレンズを含み、少なくとも1つのチューブレンズはフローセルの第1の内部表面およびフローセルの第2の内部表面を撮像するための撮像性能メトリックを修正するように構成される、請求項16に記載の撮像システム。
- フローセルは少なくとも700μmの壁厚および第1の内部表面と第2の内部表面との間の少なくとも50μmのギャップを有する、請求項22に記載の撮像システム。
- 撮像システムは2つ以上の蛍光波長で最適な撮像性能を提供するように設計される2つ以上のチューブレンズを含む、請求項22に記載の撮像システム。
- 2つの異なる軸方向に変位した表面の画像の光学解像度は、全視野(FOV)にわたって回折限界である、請求項16に記載の撮像システム。
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