JP7220450B2

JP7220450B2 - ジスルフィドを触媒とする芳香族ヨウ素化合物の製造方法

Info

Publication number: JP7220450B2
Application number: JP2018153079A
Authority: JP
Inventors: 孝義荒井; 圭介飯田; 俊亮石田
Original assignee: Chiba University NUC
Current assignee: Chiba University NUC
Priority date: 2018-08-16
Filing date: 2018-08-16
Publication date: 2023-02-10
Anticipated expiration: 2038-08-16
Also published as: JP2020026414A

Description

本発明は、ジスルフィドを触媒とする芳香族ヨウ素化合物の製造方法に関する。

芳香族ヨウ素化合物は、農薬・医薬原体やその中間体であり、また、有機合成においてクロスカップリングの基質をはじめとした有用な中間体である。また、一部の芳香族ヨウ素化合物はＸ線造影剤として用いられており、臨床診断の場において重要な化合物となっている。
このような芳香族ヨウ素化合物の製造方法については、従来、（１）硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの強酸や（２）ルイス酸性を示す塩化鉄 (III)、塩化金 (III)、塩化アルミニウム (III) などの金属塩を触媒として、その存在下で芳香族化合物とヨウ素化剤とを反応させることにより芳香族ヨウ素化合物を製造する方法が知られている。
しかし、（１）強酸は単純に危険なものが多く、人体への接触を (揮発性であれば吸飲も)絶対に避けるために適した重度の設備が必要になるなどの問題Ａを有する。（２）金属塩触媒は、金属を含むので環境負荷が大きい問題Ｂ及び製造された芳香族ヨウ素化合物を医薬などへ使用する場合は、製造物中に金属が残存する問題Ｃを有する。以下、問題Ａ～Ｃを総称して粗暴（穏和の反意語）な問題と言う。

その後、上記の如き粗暴な問題のない方法として、例えば、Ｎ，Ｎ′－ジ［3,5―ビス（トリフルオロメチ）フェニル］チオ尿素（略称Ｔ１）などのような有機分子触媒の存在下で芳香族化合物とヨウ素化剤とを反応させることにより芳香族ヨウ素化合物を製造する方法が提案された（非特許文献１の第1635頁左欄下から第16行参照）。
また、例えば、2,4,6―トリメチルアニリンのようなルイス塩基触媒の存在下でヨウ素化剤から高活性なヨウ素（Ｉ^＊）を発生させ芳香族化合物とヨウ素化剤とを反応させることにより芳香族ヨウ素化合物を製造する方法が提案された（非特許文献２の第11978頁左欄下から第20行参照）。

Schreiner, P., Jakab, G., Hosseini, A., Hausmann, H. Mild and Selective Organocatalytic Iodination of Activated Aromatic Compounds. Synthesis 45, 1635-1640 (2013). Samanta, R. C., Yamamoto, H. Selective Halogenation Using an Aniline Catalyst. Chem. Eur. J., 21, 11976-11979 (2015).

しかしながら、非特許文献１の技術は、例えば、Ｎ，Ｎ′－ジ[3,5―ビス（トリフルオロメチ）フェニル]チオ尿素 (略称Ｔ１)などの高価な触媒を使用するので、芳香族ヨウ素化合物を製造する方法としても高コストとなる課題を有する。
非特許文献２の技術も、例えば、2,4,6―トリメチルアニリンなどの高価な触媒を使用するので、芳香族ヨウ素化合物を製造する方法としても高コストとなる課題を有する。
本発明の目的は、上記課題に鑑み、低コストで穏和な条件で芳香族ヨウ素化合物を製造することができる方法を見出すことにある。もちろん、その方法が「収率が高い」ことは当然であり、「高収率」も目的の一つに入る。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行ったところ、安価なジスルフィドを触媒とすることで、低コストで穏和な条件でかつ高収率で芳香族ヨウ素化合物を製造することができる方法を見出し、本発明を成すに至った。

本発明の一観点によれば、本発明は、「触媒の存在下で芳香族化合物とヨウ素化剤とを反応させることにより芳香族ヨウ素化合物を製造する方法において、
前記触媒として、下記一般式（１）

で示されるジスルフィドを用いることを特徴とする芳香族ヨウ素化合物の製造方法」を提供する。
但し、前記式（１）において、Ｒ^１はアルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、２つのＲ^１は同一でも又は異なっていてもよい。

低コストで穏和な条件でかつ高収率で芳香族ヨウ素化合物を製造することができる。また、従来の触媒である塩化アルミニウム (III)は、保存中に湿気によって分解・失活してしまう問題を有するが、本発明で用いる触媒「ジスルフィド」は、この問題を有しない。

以下、本発明を実施するための形態について詳細を説明する。ただし、本発明は多くの異なる形態で実施することが可能であり、本発明は以下に示す形態に限定されるものではない。
本発明で用いられる芳香族化合物は、（１）芳香族炭化水素環基又は（２）芳香族複素環基を有する化合物である。
（１）芳香族炭化水素環基としては、例えば、ベンゼン環基、ビフェニル環基、ナフタレン環基、アズレン環基、アントラセン環基、フェナントレン環基、ピレン環基、クリセン環基、ナフタセン環基、トリフェニレン環基、ペリレン環基などが挙げられる。
また、（２）芳香族複素環としては、例えば、フラン環基、チオフェン環基、ピリジン環基、ピリダジン環基、ピリミジン環基、ピラジン環基、トリアジン環基、オキサジアゾール環基、トリアゾール環基、イミダゾール環基、ピラゾール環基、チアゾール環基、インドール環基、ベンゾイミダゾール環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、キノキサリン環基、キナゾリン環基、フタラジン環基、ベンゾフラン環基、ジベンゾフラン環基、ベンゾチオフェン環基、ジベンゾチオフェン環基、カルバゾール環などが挙げられる。

これらの（１）芳香族炭化水素環基又は（２）芳香族複素環基は、置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、例えば、炭素数１～２５のアルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、オクタデシル基など）、シクロアルキル基（シクロヘキシル基、シクロペンチル基など）、アリール基（フェニル基など）、ヘテロアリール基（ピリジル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、ピロリル基など）、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子など）、アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基など）アミド基（アセトアミド基、プロピオンアミド基、ベンズアミド基など）、スルホニル基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基など）、アミノ基（アミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基など）、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基などを挙げることができる。

本発明で用いられる芳香族化合物の具体例としては、次のものが挙げられる。アセトアニリド、3-メチルアセトアニリド、4-メチルアセトアニリド、3,4-ジメチルアセトアニリド、t-ブチルベンゼン、1-メチル2-フェニルインドール、 5-ブロモインダゾール、1-フェニルピラゾール、アニソール、1,2-ジメトキシベンゼン、1,3,5-トリメトキシベンゼン、1-クロロ3-メトキシベンゼン、3-メトキシベンゼンアルデヒド、1-メトキシナフタレン、2-メトキシナフタレン、 2,3-ジヒドロベンゾフラン、メシチレンなど。

本発明で用いられるヨウ素化剤としては、例えば、Ｉ_２、1,3－ジヨード－5,5－ジメチルヒダントイン（略称DIH）、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ヨードサッカリン、Ｎ－ヨードフタルイミドなどが挙げられる。

本発明で触媒として用いられるジスルフィドは、一般式（１）で示されるものである。

式（１）において、Ｒ^１はアルキル基、フェニル基（置換基を有していてもよい。）又はナフチル基（置換基を有していてもよい。）であり、２つのＲ^１は同一でも又は異なっていてもよい。
前記フェニル基は置換基を有していてもよく、そのような置換基としては、芳香環に導入できる置換基である限り限定されることはなく種々のものを用いることができる。例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基又はフェニル基（置換基を有していてもよい。）などを置換基として挙げることができる。

このようなジスルフィドの具体例としては、次のものが挙げられる。ジフェニルジスルフィド、ジ－ｐ－トリルジスルフィド、2,2’－ジチオジアニリン、 1,2－ビス(4－メトキシフェニル)ジスルフィド、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスルフィド、ジイソプロピルジスルフィドなど。中でもジフェニルジスルフィドが好ましい。

本発明の製造方法においては、芳香族化合物0.6mol対してジスルフィド（触媒）の量は0.006mol～0.03molが好ましい。また、ヨウ素化剤の量は、同じく芳香族化合物0.6molに対して0.33mol～0.6molの範囲で使用することが好ましい。
本発明の製造方法は、溶媒中で行うことが好ましく、そのような溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1 4-ジオキサン、ジエチルエーテル、tert－ブチルメチルエーテル、酢酸エチルが挙げられる。中でもアセトニトリルが好適である。
本発明の製造方法において、反応温度は、通常0～60℃が好ましく、25℃が特に好ましい。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

≪実施例１：下記式（２）で示される芳香族ヨウ素化合物“4－ヨードアセトアニリド”の製造≫

アセトアニリド81.1 mg（0.6 mmol）、ジフェニルジスルフィド6.5 mg（0.03 mmol）、1、3－ジヨード5、5－ジメチルヒダントイン171.0 mg（0.45 mmol）をアセトニトリル2 ml中に混合し、室温で30分撹拌した。
次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒6：4 = ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的のヨウ素化合物を152 mg、97%の収率で得た。下記比較例（触媒なし）の収率（8％）に比べ収率が高い。
・機器データ
^１H－NMR（400 MHz、DMSO）：δ＝10.02 (s, 1H)，δ＝7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H)，δ＝7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H)，δ＝2.02 (s, 3H)

≪比較例：式（２）で示される芳香族ヨウ素化合物“4－ヨードアセトアニリド”の製造≫
比較のため、触媒のジスルフィドを使用しなかった。
アセトアニリド81.1 mg（0.6 mmol）、1,3－ジヨード5,5－ジメチルヒダントイン228.0 mg（0.6 mmol）をアセトニトリル2 ml中に混合し、室温で30分撹拌した。
次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を^１H－NMRで解析したところ，目的のヨウ素化合物を8%の収率で得た。

≪実施例２：下記式（３）で示される芳香族ヨウ素化合物“3－ヨード1－メチル2－フェニル1H－インドールの製造≫

1－メチル2－フェニルインドール124.4 mg（0.6 mmol）、ジフェニルジスルフィド6.5 mg（0.03 mmol）、1,3－ジヨード5,5－ジメチルヒダントイン171.0 mg（0.45 mmol）をアセトニトリル2 ml中に混合し、室温で90分撹拌した。
次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒9：1 = ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的のヨウ素化合物を199.1 mg、99%の収率で得た。
・機器データ
^１H－NMR（400 MHz、CDCl₃）：δ＝7.51-7.39 (m, 6H)，δ＝7.30-7.18 (m, 3H)，δ＝3.60 (s, 3H)

≪実施例３：下記式（４）で示される芳香族ヨウ素化合物“4－ヨード1－フェニル1H－ピラゾール”の製造≫

1－フェニル1H－ピラゾール77.9μl（0.6 mmol）、ジフェニルジスルフィド6.5 mg（0.03 mmol）、1、3－ジヨード5、5－ジメチルヒダントイン171.0 mg（0.45 mmol）をアセトニトリル2 ml中に混合し、室温で60分撹拌した。
次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒9：1 = ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的のヨウ素化合物を161.2 mg、99%の収率で得た。
・機器データ
^１H－NMR（400 MHz、CDCl₃）：δ＝7.97 (s, 1H)，δ＝7.72 (s, 1H)，δ＝7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H)，δ＝7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H)，δ＝7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H)

≪実施例４：下記（５）で示される芳香族ヨウ素化合物“1－ヨード2－メトキシナフタレン”の製造≫

2－メトキシナフタレン94.9 mg（0.6 mmol）、ジフェニルジスルフィド1.3 mg（0.006 mmol）、1,3－ジヨード5,5－ジメチルヒダントイン171.0 mg（0.45 mmol）をアセトニトリル2 ml中に混合し、室温で30分撹拌した。
次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒9：1 = ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的のヨウ素化合物を165.4 mg、97%の収率で得た。
・機器データ
^１H－NMR（400 MHz、CDCl₃）：δ＝8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H)，δ＝7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H)，δ＝7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H)，δ＝7.56-7.52 (m, 1H)，δ＝7.40-7.36 (m, 1H)，δ＝7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H)，δ＝4.03 (s, 3H)

≪実施例５：下記式（６）で示される芳香族ヨウ素化合物“5－ヨード2,3－ジヒドロベンゾフラン”の製造≫

2,3－ジヒドロベンゾフラン66.1μl（0.6 mmol）、ジフェニルジスルフィド1.3 mg（0.006 mmol）、1、3－ジヨード5、5－ジメチルヒダントイン171.0 mg（0.45 mmol）をアセトニトリル2 ml中に混合し、室温で30分撹拌した。
次に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒9：1 = ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、目的のヨウ素化合物を133.7 mg、91%の収率で得た。
・機器データ
^１H－NMR（400 MHz、CDCl₃）：δ＝7.47 (s, 1H)，δ＝7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，δ＝6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，δ＝4.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H)，δ＝3.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H)

本発明は、農薬・医薬原体やその中間体、Ｘ線造影剤などとして用いられる芳香族ヨウ素化合物を得るための製造方法として産業上の利用可能性がある。

Claims

触媒の存在下で芳香族化合物とヨウ素化剤とを反応させることにより芳香族ヨウ素化合物を製造する方法において、
前記芳香族化合物は、芳香族炭化水素環基又は芳香族複素環基を有する化合物であり、
前記芳香族炭化水素環基としては、ベンゼン環基、ビフェニル環基、ナフタレン環基、アズレン環基、アントラセン環基、フェナントレン環基、ピレン環基、クリセン環基、ナフタセン環基、トリフェニレン環基、ペリレン環基のいずれかであり、
前記芳香族複素環基としては、フラン環基、チオフェン環基、ピリジン環基、ピリダジン環基、ピリミジン環基、ピラジン環基、トリアジン環基、オキサジアゾール環基、トリアゾール環基、イミダゾール環基、ピラゾール環基、チアゾール環基、インドール環基、ベンゾイミダゾール環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、キノキサリン環基、キナゾリン環基、フタラジン環基、ベンゾフラン環基、ジベンゾフラン環基、ベンゾチオフェン環基、ジベンゾチオフェン環基、カルバゾール環基のいずれかであり、
前記芳香族炭化水素環基又は前記芳香族複素環基は、置換基として炭素数１～２５のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミド基、スルホニル基、アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよく、
前記触媒として、ルイス酸触媒を含まず、下記一般式（１）

で示されるジスルフィドを用いることを特徴とする芳香族ヨウ素化合物の製造方法。
但し、前記式（１）において、Ｒ^１はアルキル基、フェニル基（置換基として、アルキル基、アルコキシ基を有していてもよい。）であり、２つのＲ^１は同一でも又は異なっていてもよい。