JP7202662B2 - ワクチン組成物 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は以下の通りである。
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;
のいずれかまたは両方を含む、Vasohibin-2(VASH2)を発現する癌を治療または予防するためのワクチン組成物。
[2](1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;
のいずれかまたは両方を含む、VASH2を発現する癌の転移を抑制するためのワクチン組成物。
[3]前記ペプチドが、C末端においてアミド化されている、[1]または[2]のワクチン組成物。
[4]キャリアタンパク質が、牛血清アルブミン(BSA)、ウサギ血清アルブミン(RSA)、オボアルブミン(OVA)、スカシ貝ヘモシアニン(KLH)、OSK-1、チログロブリン(TG)、および、免疫グロブリンからなる群から選択される、[1]~[3]のいずれかのワクチン組成物。
[5]VASH2を発現する癌が、膵臓癌、卵巣癌、胆管癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、肺癌、皮膚癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、[1]~[4]のいずれかのワクチン組成物。
[6](1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;
のいずれかまたは両方を対象に投与することを含む、VASH2を発現する癌を治療または予防するための方法。
[7](1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;
のいずれかまたは両方を対象に投与することを含む、VASH2を発現する癌の転移を抑制するための方法。
[8]前記ペプチドが、C末端においてアミド化されている、[6]または[7]の方法。
[9]キャリアタンパク質が、牛血清アルブミン(BSA)、ウサギ血清アルブミン(RSA)、オボアルブミン(OVA)、スカシ貝ヘモシアニン(KLH)、OSK-1、チログロブリン(TG)、および免疫グロブリンからなる群から選択される、[6]~[8]のいずれかの方法。
[10]VASH2を発現する癌が、膵臓癌、卵巣癌、胆管癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、肺癌、皮膚癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、[5]~[9]のいずれかの方法。
[11]配列番号4に示されるアミノ酸配列を特異的に認識する、VASH2に対する抗体またはその免疫学的活性断片。
[12]配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるペプチド。
[13]Vasohibin-2(VASH2)を発現する癌の治療または予防における使用のための、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;及び/又は
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド。
[14]VASH2を発現する癌の転移の抑制における使用のための、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;及び/又は
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド。
[15]前記ペプチドが、C末端においてアミド化されている、[13]または[14]のペプチド。
[16]キャリアタンパク質が、牛血清アルブミン(BSA)、ウサギ血清アルブミン(RSA)、オボアルブミン(OVA)、スカシ貝ヘモシアニン(KLH)、OSK-1、チログロブリン(TG)、および、免疫グロブリンからなる群から選択される、[13]~[15]のいずれかのペプチド。
[17]VASH2を発現する癌が、膵臓癌、卵巣癌、胆管癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、肺癌、皮膚癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、[13]~[16]のいずれかのペプチド。
[18]Vasohibin-2(VASH2)を発現する癌の治療または予防用ワクチン組成物を製造するための、
(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;及び/又は
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド
の使用。
[19]VASH2を発現する癌の転移抑制用ワクチン組成物を製造するための、
(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;及び/又は
(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド
の使用。
[20]前記ペプチドが、C末端においてアミド化されている、[18]または[19]の使用。
[21]キャリアタンパク質が、牛血清アルブミン(BSA)、ウサギ血清アルブミン(RSA)、オボアルブミン(OVA)、スカシ貝ヘモシアニン(KLH)、OSK-1、チログロブリン(TG)、および、免疫グロブリンからなる群から選択される、[18]~[20]のいずれかの使用。
[22]VASH2を発現する癌が、膵臓癌、卵巣癌、胆管癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、肺癌、皮膚癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、[18]~[21]のいずれかの使用。
本発明は、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド、のいずれかまたは両方を含む、Vasohibin-2(VASH2)を発現する癌を治療または予防するためのワクチン組成物を提供する。また、本発明は、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド、のいずれかまたは両方を含む、VASH2を発現する癌の転移を抑制するためのワクチン組成物を提供する。以下、これらを「本発明のワクチン組成物」と称することがある。また、本発明は、本発明のワクチン組成物の有効成分であるペプチド、およびキャリアタンパク質とコンジュゲートしたペプチド複合体を提供する。以下、これらを「本発明のペプチド等」と称することがある。なお、本明細書において、用語「ワクチン組成物」は、特異的免疫反応(特異的抗体の産生)を誘導する抗原を含む生物学的製剤を意味する。本発明において、ワクチンは、修飾されていてもよいペプチドを含み得る。
従って、一態様において、本発明のワクチン組成物は、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドが、C末端においてアミド化されている、ペプチド;(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドが、C末端においてアミド化されている、ペプチド;のいずれかまたは両方を含む、Vasohibin-2(VASH2)を発現する癌を治療または予防するためのワクチン組成物であり得る。また、本発明のワクチン組成物は、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドが、C末端においてアミド化されている、ペプチド;(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチドであって、該ペプチドが、C末端においてアミド化されている、ペプチド;のいずれかまたは両方を含む、VASH2を発現する癌の転移を抑制するためのワクチン組成物であり得る。
別態様において、本発明は、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド、のいずれかまたは両方を対象に投与することを含む、VASH2を発現する癌を治療するための方法を提供する。以下、これを「本発明の治療方法」と称することがある。
別態様において、本発明は、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド、のいずれかまたは両方を対象に投与することを含む、VASH2を発現する癌を予防するための方法を提供する。以下、これを「本発明の予防方法」と称することがある。
さらに、本発明は、(1)配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド;(2)キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列を含むペプチド、
のいずれかまたは両方を対象に投与することを含む、VASH2を発現する癌の転移を抑制するための方法を提供する。以下、これを「本発明の転移抑制方法」と称することがある。
さらなる別態様において、本発明は、配列番号4に示されるアミノ酸配列を特異的に認識する、VASH2に対する抗体またはその免疫学的活性断片(以下、「本発明の抗体等」と称することがある)を提供する。本発明の抗体等は、投与される対象において、VASH2の機能を阻害する。これにより、VASH2を発現する癌細胞の増殖および/または遊走を阻害する。その結果、本発明の抗体等は、VASH2を発現する癌の治療もしくは予防、または該癌細胞の転移を抑制することができる。本発明の抗体等を含有する医薬組成物の製造及び使用については、WO 2014/087810を参照することができる。
8週齢のC57BL/6J雄マウスを日本チャールズリバー(株)より購入した。搬入後は、室温や明暗周期が保たれた環境下で飼育し、餌と水は自由摂取とした。MHC class IIによるヘルパーT細胞の活性化を招来する候補配列として、VASH2配列のうち、VASH1とは共通しないMTGSAADTHR(配列番号4;以下、該アミノ酸配列からなるペプチドを「MTGペプチド」と表記する。)とRRRQASPPRR(配列番号5以下、該アミノ酸配列からなるペプチドを「RRRペプチド」と表記する。)の2つのペプチド配列を選出した(図1)。これらのペプチドについてKLHをキャリアとしたペプチドワクチンを構築した。なお、ペプチドとKLHのコンジュゲートには、グルタルアルデヒド法を用いた。得られた各ペプチドワクチンについて、KLHに導入されたペプチド量を測定したところ、MTGは66~70nmol/mg Conjugateであり、RRRは62~76 nmol/mg Conjugateであった。次に、5μgのKLH(コントロール)および20μgの各KLH-抗原複合体を、生理食塩水でそれぞれ総量50μlとなるように調製し、KLH-混合液とした。これらのKLH-混合液(50μl)に、等量のComplete Freund's Adjuvantを加えた。得られた混合物をマウスに皮下投与することで初回免疫を行なった。該投与から2週間後の時点で、各KLH-混合液(50μl)と、等量のIncomplete Freund's Adjuvantとの混合物を、マウスに皮下投与することにより追加免疫を行なった。さらに該追加免疫から2週間後(合計4週間後)の時点で、免疫されたマウスの血中抗体価の上昇を、ELISAにより検証した。
実施例1における、各ペプチドワクチンとIncomplete Freund's Adjuvantの投与から2週間後(初回ペプチドワクチン投与から29日目)に、免疫したマウスに対してマウス由来腫瘍細胞を移植し、皮下移植モデルを作製した。具体的には、RPMI+10% FBSの培地で培養したマウス肺癌細胞(Lewis肺癌細胞(LLC))またはマウスメラノーマ細胞(B16F1)(いずれもC57BL/6Jを遺伝的バックグラウンドとする)を遠心して回収し、無血清培地で細胞懸濁液(1.0x108cells/ml)を調製し、該細胞懸濁液0.1ml(1.0x107cells/animal)を27Gの注射針およびシリンジを用いてマウスの右腋窩皮下に移植することにより、腫瘍細胞の皮下移植モデルを作製した。腫瘍細胞移植後14日の時点での腫瘍サイズを測定することにより、各ペプチドワクチンの腫瘍発育抑制効果を検証した。
実施例2における、腫瘍細胞が移植されたマウスを、該腫瘍細胞の移植後2週間の時点において屠殺し、右腋窩皮下から腫瘍を摘出した。RNeasy Plus Kit(Quiagen社)を用いて、摘出した腫瘍からのトータルRNAの抽出と精製を行なった。得られたトータルRNAを鋳型として用いて、逆転写反応によりcDNAを合成した。得られたcDNAとSYBR green(TAKARA社)との混合液を用いてリアルタイムPCRを行うことにより、cDNAの解析を行なった。なお、リアルタイムPCRに用いたプライマーは、以下の表1の通りである。
MTGペプチドワクチンの投与によって組換えヒトVASH2タンパク質に対する抗体価の上昇が確認されたマウス由来の血清を用いて、各種癌細胞の遊走能に与える影響をin vitro wound migration法で検討した。マウス由来Lewis肺癌細胞およびヒト由来RH30横紋筋肉腫細胞を1.0x106cellsずつ6ウェルプレートに添加した。24時間後、形成した細胞単層を創傷し、線状に剥離した。剥離を行なった後、培地を、マウス血清を1%加えた新鮮な0.5% FBS+RPMI培地で置換した。培地置換後24時間の時点および48時間の時点で細胞単層を、IX71倒立型顕微鏡(Olympus社製)を用いて撮像し、ImageJのソフトウェアを用いて各時間帯の細胞遊走距離を解析した。解析は、以下の式で行なった。
細胞遊走距離 (%)={(A-B)/A}*100
A: 初期創傷の幅、B:24時間または48時間後の創傷の幅
20μgまたは100μgのKLH(コントロール)および20μgまたは100μgの、KLHとコンジュゲートさせた配列番号4に示されるペプチド(MTGペプチドワクチン)を、生理食塩水でそれぞれ総量100μlとなるように調製し、KLH-混合液とした。これらのKLH-混合液(100μl)に、等量のComplete Freund's AdjuvantまたはAlhydrogel(登録商標)(Invitrogen)を加えた。得られた混合物(200μl)を8週齢のC57BL/6J雄マウス(n=5)に皮内(ID)投与することで初回免疫を行なった(0 day)。なお、皮内投与は、200μlを100μlごとに2箇所に投与した。該投与から2週間後の時点(14 days)で、各KLH-混合液(100μl)と、等量のIncomplete Freund's AdjuvantまたはAlhydrogel(登録商標)との混合物を、マウスに皮下投与することにより、追加免疫を行なった。さらに該追加免疫から2週間後(28 days)の時点で、免疫したマウスにマウス肺癌細胞(LLC)の細胞懸濁液0.1 ml(1.0x106cells/animal)を27Gの注射針およびシリンジを用いて尾静脈に注射した。また、この時点において各マウスより血液を採取し、ELISAによりVASH2タンパク質に特異的な抗体の抗体価を測定した。LLCを注射後21日目(49 days)にマウスを屠殺し、肺転移巣の解析を行った(図7)。
20μgまたは100μgのKLH(コントロール)および20μgまたは100μgのMTGペプチドワクチンを、生理食塩水でそれぞれ総量100μlとなるように調製し、KLH-混合液とした。これらのKLH-混合液(100μl)に、等量のAlhydrogel(登録商標)を加えた。得られた混合物(200μl)を8週齢のC57BL/6J雄マウス(n=5)に皮内(ID)投与することで初回免疫を行なった(0 day)。なお、皮内投与は、200μlを100μlごとに2箇所に投与した。該投与から2週間後の時点(14 days)で、各KLH-混合液(100μl)と、等量のAlhydrogel(登録商標)との混合物を、マウスに皮下投与することにより、追加免疫を行なった。さらに該追加免疫から2週間後(28 days)の時点で、免疫したマウスに、ヒト膵癌に類似した経過をたどるモデルマウスであるKPCマウス(Hamada S, et al. Nrf2 promotes mutant K-ras/p53-driven pancreatic carcinogenesis. Carcinogenesis 38: 661-670, 2017)から、常法により樹立した膵癌細胞株(K5)の細胞懸濁液0.1 ml(1.0x106cells/animal)を27Gの注射針およびシリンジを用いて尾静脈に注射した。また、この時点において各マウスより血液を採取し、ELISAにより抗原ペプチド又は組換えヒトVASH2タンパク質に特異的な抗体の抗体価を測定した。K5を注射後21日目(49 days)にマウスを屠殺し、肺転移巣の解析を行った(図10)。肺転移巣の解析は、実施例5において行った方法と同様の方法で行った。
膵癌自然発症モデルのKPCマウス(初回免疫時8週齢)に対して、2週間ごとに100μgのMTGペプチドワクチンをAlhydrogel(登録商標)とともに投与し、その生存率を確認した(n=8)。同様のスケジュールで100μgのKLHを投与したKPCマウスをコントロールとした(n=7)(図13)。
実施例6では、K5細胞とは同種異系のC57BL/6Jマウスをレシピエントとして転移抑制効果を試験したが、同種異系の癌細胞移植による影響を排除する目的で、レシピエントとして、KPCマウスと遺伝的バックグラウンドを同じくするC57BL/6Jx129SVJマウスを用い、K5細胞の皮下移植モデルにおけるMTGペプチドワクチンの腫瘍発育抑制効果を試験した。
100μgのKLH(コントロール)または100μgのMTGペプチドワクチンを、生理食塩水でそれぞれ総量100μlとなるように調製し、KLH-混合液とした。これらのKLH-混合液(100μl)に、等量のAlhydrogel(登録商標)を加えた。得られた混合物(200μl)を8週齢のC57BL/6Jx129SVJマウスに皮内(ID)投与することで初回免疫を行なった(0 day)。該投与から2週間後の時点(14 days)で追加免疫を行なった。さらに該追加免疫から2週間後(28 days)の時点で、これらのマウスに対してK5細胞を移植し、皮下移植モデルを作製した。マウスにおいて抗VASH2抗体が誘導されていることを確認するため、0 day、14 day、28 dayの時点で採決し、ELISAにより抗体価を確認した(図15)。また、腫瘍細胞(K5)の移植後14、21、28、35、および40日の時点での腫瘍サイズを測定することにより、MTGペプチドワクチンの発育抑制効果を検証した(実験1;n=2)。さらに、個体数を増やして、腫瘍細胞(K5)の移植後7~15日目までの各日における腫瘍サイズを測定し、MTGペプチドワクチンが統計学的に有意に腫瘍の発育を抑制するか否かを検証した(実験2;n=11)。
Claims (8)
- 配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるペプチド。
- キャリアタンパク質がコンジュゲートした、配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるペプチド。
- キャリアタンパク質が、牛血清アルブミン(BSA)、ウサギ血清アルブミン(RSA)、オボアルブミン(OVA)、スカシ貝ヘモシアニン(KLH)、OSK-1、チログロブリン(TG)、および、免疫グロブリンからなる群から選択される、請求項2記載のペプチド。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドであって、C末端においてアミド化されている、ペプチド。
- 請求項1~4のいずれか一項記載のペプチドを含む、Vasohibin-2(VASH2)を発現する癌を治療または予防するためのワクチン組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項記載のペプチドを含む、VASH2を発現する癌の転移を抑制するためのワクチン組成物。
- VASH2を発現する癌が、膵臓癌、卵巣癌、胆管癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、乳癌、口腔癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、肺癌、皮膚癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項5又は6記載のワクチン組成物。
- 配列番号4に示されるアミノ酸配列を特異的に認識する、VASH2に対する抗体またはその免疫学的活性断片。
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KOYANAGI, Takahiro et al.,Targeting human vasohibin-2 by a neutralizing monoclonal antibody for anti-cancer treatment,Cancer Sci,2017年03月,Vol.108, No.3,p.512-519,Abstract, Introduction |
LEE, EunSeo,Development of a novel and feasible antibody therapy targeting vasohibin-2,第76回日本癌学会学術総会抄録集,2017年09月28日,p.286,演題番号P-1233 |
MIYAZAKI, Yasumasa et al.,A new strategy for the treatment of prostate cancer by targeting vasohibin-2,J Urology,2016年,Vol.195, No.4S,p.e1148,MP90-09の項を参照 |
SUN, Jie et al.,Generation and characterization of rabbit polyclonal antibodies against Vasohibin-2 for determinatioo of its intracellular localization,Int J Oncol,2013年,Vol.43,p.255-261,Abstract, Table 1 |
TU, Min et al.,Vasohibin 2 reduces chemosensitivity to gemcitabine in pancreatic cancer cells via jun proto-oncogen dependent transactivation of ribonucleotide reductase regulatory subunit M2,Mol Cancer,2017年03月,Vol.16, No.66,p.1-12,Abstract |
李殷瑞、ほか2名,Vasohibin-2を分子標的とした次世代抗体療法の開発,日本がん分子標的治療学会学術集会プログラム・抄録集,2018年04月16日,p.69,演題番号W1-4 |
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