WO2020256110A1

WO2020256110A1 - タイトジャンクション形成誘導剤

Info

Publication number: WO2020256110A1
Application number: PCT/JP2020/024154
Authority: WO
Inventors: 裕香子小田; 文子豊島; 石濱　泰
Original assignee: 国立大学法人京都大学
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2020-06-19
Publication date: 2020-12-24
Also published as: JPWO2020256110A1

Abstract

本開示は、クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質を有効成分として含有するタイトジャンクション形成誘導剤／組成物を提供する。

Description

タイトジャンクション形成誘導剤

　本開示はタイトジャンクション形成誘導剤に関する。

　生体内外および組織内外を隔てる上皮組織では、細胞間接着装置であるタイトジャンクションによって細胞と細胞の間隙がシールされ、物質の透過が制御されている。タイトジャンクションは生体バリアの最前線として外界の細菌やウイルスなどから体を守り、また、水分・イオンの透過性を調節している。このようなタイトジャンクションの機能は、皮膚、消化管、血液脳関門等のバリア機能において非常に重要である。
　タイトジャンクション形成を制御する物質は、医薬品・化粧品のターゲットとして種々の研究されている（例えば特許文献１～４、非特許文献１および２）ものの、依然としてより有効なタイトジャンクション形成誘導剤の開発が求められている。

　タイトジャンクションを構成する主要な膜貫通タンパク質はクローディンである。タイトジャンクションが存在する位置の細胞膜の直下には足場タンパク質ＺＯ－１、ＺＯ－２、ＺＯ－３が高濃度で存在することが知られている。これらの足場タンパク質はクローディンの重合に重要であることが知られているが、その機構は全く不明である。また、どのような物質がタイトジャンクション形成の引き金となるのかは依然として明らかにされていない。

特開２０１８－０３９７５１号公報特開２０１８－１９７２１７号公報特開２０１７－１３２７５８号公報国際公開第２０１６／０１３５５７号

Host defense (Antimicrobial) peptide, human β-defensin-3, improves the function of the epithelial tight-junction barrier in human keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 2014, 134 (8), 2163-2173 CaMKII regulates the strength of the epithelial barrier. Sci. Rep. 2015, 18;5：13262 Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Cell, 129, 263-275, 2007

　本明細書において引用する先行技術文献の開示は全て、参照することにより、本明細書に組み込まれる。

　本開示の課題は、タイトジャンクション形成誘導剤を提供することである。

　本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、ヒトα1-アンチトリプシンおよびそのオルソログのＣ末端領域由来のペプチドならびにその変異体がクローディンの細胞間接着部位への集積を促進してタイトジャンクションの形成を強力に誘導することを見出し、生体由来因子では初のタイトジャンクション形成誘導剤として本願発明に至った。さらに本発明者等は、当該ペプチドはクローディンの重合への関与が知られるＺＯ－１への作用を介してクローディンの細胞間接着部位への集積を促進していることを見出し、ＺＯ－１に作用する物質がクローディンの集積を促進してタイトジャンクション形成を誘導することを初めて明らかにし、本願発明に至った。

　ヒトα1-アンチトリプシン（配列番号１９）は炎症時急性相反応タンパク質の１つとして知られる。そのＣ末端側４２アミノ酸（LEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKVVNPTQK（配列番号１２））からなるペプチドは「ＣＡＡＰ４８」という名称で知られ（C-terminal alpha-1 antitrypsin peptide: a new sepsis biomarker with immunomodulatory function. Mediators of Inflammation, 2016, Article ID 6129437）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の患者血清、敗血症の患者血清、乳がん患者の乳汁、および腎炎患者尿等から検出されており、これらの疾患のバイオマーカーとしての使用が報告はされているものの、当該ペプチド自体の機能は知られていない。
　ヒトα１－アンチトリプシンのＣ末端領域由来のペプチドＶＩＲＩＰ（配列番号１７）はＨＩＶのエントリーを阻害する因子として報告されている（非特許文献３）。
　以下に本願の発明の態様を詳説する。

〔１〕　クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質を含有する、タイトジャンクション形成誘導剤／組成物。

〔２〕　該クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質が、
　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する（またはである）、〔１〕に記載のタイトジャンクション形成誘導剤／組成物。

〔３〕　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々〔２〕と同義である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する、タイトジャンクション形成誘導剤／組成物。

〔４〕　皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための、〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔５〕　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々〔２〕と同義である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための剤／組成物。

〔６〕　該ペプチドのアミノ酸数が５～４６５個（例えば、５～３００個、５～２００個、５～６５個、７～６５個、１５～５５個、２０～５０個）である、〔２〕～〔５〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔７〕　該ペプチドのアミノ酸数が７～６５個（例えば１５～５５個、２０～５０個）であり、該Ｘ^１８に２～４５個の任意のアミノ酸が付加されている、〔２〕～〔６〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔８〕　該ペプチドが、
Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０（配列番号２）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々〔２〕と同義であり；
　Ｘ^１９は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^２０は任意のアミノ酸である］
で示される配列を含む、〔２〕～〔７〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔９〕　該ペプチドが、
Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２（配列番号３）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、Ｘ^１８、Ｘ^１９、およびＸ^２０は、各々〔８〕と同義であり；
　Ｘ^２１は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^２２は任意のアミノ酸である］
で示される配列を含む、〔２〕～〔８〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１０〕　該ペプチドが、
Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２－Ｘ^２３－Ｘ^２４－Ｘ^２５－Ｘ^２６－Ｘ^２７（配列番号４）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、Ｘ^１８、Ｘ^１９、Ｘ^２０、Ｘ^２１、およびＸ^２２は、各々〔９〕と同義であり；
　Ｘ^２３は任意のアミノ酸であり；
　Ｘ^２４は任意のアミノ酸であり；
　Ｘ^２５は任意のアミノ酸であり；
　Ｘ^２６は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^２７は任意のアミノ酸である］
で示される配列を含む、〔２〕～〔９〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１１〕　該ペプチドが、下記配列：
　Ｘ^１－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｘ^４－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４－Ｘ^１５－Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２－Ｘ^２３－Ｘ^２４－Ｘ^２５－Ｘ^２６－Ｘ^２７－Ｘ^２８－Ｘ^２９－Ｘ^３０－Ｘ^３１－Ｘ^３２－Ｘ^３３－Ｘ^３４－Ｘ^３５－Ｘ^３６－Ｘ^３７－Ｘ^３８－Ｘ^３９－Ｘ^４０－Ｘ^４１－Ｘ^４２－Ｘ^４３－Ｘ^４４－Ｘ^４５－Ｘ^４６－Ｘ^４７－Ｘ^４８（配列番号５）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々〔２〕と同義であり；
　Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５、Ｘ^１９、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｘ^２３、Ｘ^２４、Ｘ^２５、Ｘ^２６、Ｘ^２７、Ｘ^２８、Ｘ^２９、Ｘ^３０、Ｘ^３１、Ｘ^３２、Ｘ^３３、Ｘ^３４、Ｘ^３５、Ｘ^３６、Ｘ^３７、Ｘ^３８、Ｘ^３９、Ｘ^４０、Ｘ^４１、Ｘ^４２、Ｘ^４３、Ｘ^４４、Ｘ^４５、Ｘ^４６、Ｘ^４７、およびＸ^４８は、各々独立して、不存在であるか、または任意のアミノ酸である］
を含む（またはからなる）、〔２〕～〔７〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１２〕　Ｘ^１６が、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびトリプトファン（Ｗ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸であり；および
　Ｘ^１８が、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびトリプトファン（Ｗ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸である、
〔２〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１３〕　Ｘ^１６が、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）およびメチオニン（Ｍ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸である、〔２〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１４〕　Ｘ^１８が、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸である、〔２〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１５〕　Ｘ^１７が、標準アミノ酸である、〔２〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１６〕　Ｘ^１７が、アスパラギン（Ｎ）、アスパラギン酸（Ｄ）、セリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）、グルタミン（Ｑ）、バリン（Ｖ）、グリシン（Ｇ）、トレオニン（Ｔ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸である、〔２〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１７〕　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、バリン（Ｖ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、イソロイシン（Ｉ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、フェニルアラニン（Ｆ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、グリシン（Ｇ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、チロシン（Ｙ）、ロイシン（Ｌ）、およびメチオニン（Ｍ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびセリン（Ｓ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、グルタミン（Ｑ）、ヒスチジン（Ｈ）、およびアルギニン（Ｒ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、セリン（Ｓ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、イソロイシン（Ｉ）、システイン（Ｃ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、チロシン（Ｙ）、バリン（Ｖ）、チロシン（Ｙ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン酸（Ｄ）、チロシン（Ｙ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン（Ｑ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、セリン（Ｓ）、グルタミン（Ｑ）、バリン（Ｖ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、グルタミン（Ｑ）、アスパラギン（Ｎ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、アラニン（Ａ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい、
〔１１〕～〔１６〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１８〕　Ｘ^１９が、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、グルタミン（Ｑ）、ヒスチジン（Ｈ）およびアルギニン（Ｒ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；および
　Ｘ^２０が、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸である、
〔８〕～〔１７〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔１９〕　Ｘ^２１が、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、セリン（Ｓ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；および
　Ｘ^２２が、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸である、
〔９〕～〔１８〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２０〕　Ｘ^２３が、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
　Ｘ^２４が、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
　Ｘ^２５が、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
　Ｘ^２６が、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、イソロイシン（Ｉ）、システイン（Ｃ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であり；
　Ｘ^２７が、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸である、
〔１０〕～〔１９〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２１〕　該ペプチドが下記（ｉ）～（ｉｉｉ）から選択される〔２〕～〔２０〕のいずれか１項に記載の剤／組成物：
（ｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列を含む（またはからなる）ペプチド；
（ｉｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列において１又は複数個（例えば１～１０個、１～５個、１～４個、１～３個、１～２個）のアミノ酸が欠失、置換、付加、または挿入されたアミノ酸配列を含み（またはからなり）、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド；
（ｉｉｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列と８０％以上（例えば、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９８％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み（またはからなり）、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド。

〔２２〕　該ペプチドが下記（ｉ）～（ｉｉｉ）から選択される〔２〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の剤／組成物：
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列を含む（またはからなる）ペプチド；
（ｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列において１又は複数個（例えば１～１０個、１～５個、１～４個、１～３個、１～２個）のアミノ酸が欠失、置換、付加、または挿入されたアミノ酸配列を含み（またはからなり）、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド；
（ｉｉｉ）配列番号１２のアミノ酸配列と８０％以上（例えば、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９８％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み（またはからなり）、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド。

〔２３〕　Ｘ^１６が、イソロイシン（Ｉ）である、〔２〕～〔２２〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２４〕　Ｘ^１７が、グルタミン酸（Ｅ）である、〔２〕～〔２３〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２５〕　Ｘ^１８が、バリン（Ｖ）である、〔２〕～〔２４〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２６〕　Ｘ^１９が、リシン（Ｋ）である、〔８〕～〔２５〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２７〕　Ｘ^２０が、フェニルアラニン（Ｆ）である、〔８〕～〔２６〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２８〕　Ｘ^２１が、アスパラギン（Ｎ）である、〔９〕～〔２７〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔２９〕　Ｘ^２２が、リシン（Ｋ）である、〔９〕～〔２８〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３０〕　Ｘ^２３が、プロリン（Ｐ）である、〔１０〕～〔２９〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３１〕　Ｘ^２４が、フェニルアラニン（Ｆ）である、〔１０〕～〔３０〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３２〕　Ｘ^２５が、バリン（Ｖ）である、〔１０〕～〔３１〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３３〕　Ｘ^２６が、フェニルアラニン（Ｆ）である、〔１０〕～〔３２〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３４〕　Ｘ^２７が、ロイシン（Ｌ）である、〔１０〕～〔３３〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３５〕　該ペプチドに含まれる各アミノ酸は標準アミノ酸である、〔２〕～〔３４〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３６〕　該ペプチドに含まれるグリシン（Ｇ）以外の各アミノ酸がＤ体である、〔２〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３７〕　該ペプチドに含まれるグリシン（Ｇ）以外の各アミノ酸がＬ体である、〔２〕～〔３５〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３８〕　該ペプチドが細胞膜を貫通して或いは細胞膜を透過して機能することができる、〔２〕～〔３７〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔３９〕　該ペプチドが、Ｎ末端でアセチル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアセチル化されておりかつＣ末端でアミド化されている、〔２〕～〔３８〕のいずれか１項に記載の剤／組成物。

〔４０〕　タイトジャンクションの形成を誘導する方法、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防する方法であって、その必要がある対象に有効量のＸ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドを投与することを含む方法。

〔４１〕　タイトジャンクション形成誘導剤／組成物、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための剤／組成物の製造における、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドの使用。

〔４２〕　タイトジャンクション形成誘導における使用、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状の治療または予防における使用のための、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチド。

〔１-１〕　クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質を含有する、タイトジャンクション形成誘導剤。

〔１-２〕　該クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質が、
　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する（またはである）、〔１-１〕に記載のタイトジャンクション形成誘導剤。

〔１-３〕　該物質は、ＺＯ－１および／またはＺＯ－２への作用を介して該クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する、〔１-１〕または〔１-２〕に記載のタイトジャンクション形成誘導剤。

〔１-４〕　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々〔１-２〕と同義である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する、タイトジャンクション形成誘導剤。

〔１-５〕　タイトジャンクション形成異常に起因する疾患および／または症状を治療または予防するための、〔１-１〕～〔１-４〕のいずれか１項に記載の剤。

〔１-６〕　該疾患および／または症状が、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される、〔１-５〕に記載の剤。

〔１-７〕　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々〔１-２〕と同義である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための剤。

〔１-８〕　該ペプチドが、下記配列：
　Ｘ^１－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｘ^４－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４－Ｘ^１５－Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２－Ｘ^２３－Ｘ^２４－Ｘ^２５－Ｘ^２６－Ｘ^２７－Ｘ^２８－Ｘ^２９－Ｘ^３０－Ｘ^３１－Ｘ^３２－Ｘ^３３－Ｘ^３４－Ｘ^３５－Ｘ^３６－Ｘ^３７－Ｘ^３８－Ｘ^３９－Ｘ^４０－Ｘ^４１－Ｘ^４２－Ｘ^４３－Ｘ^４４－Ｘ^４５－Ｘ^４６－Ｘ^４７－Ｘ^４８（配列番号５）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々〔１-２〕と同義であり；
　Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５、Ｘ^１９、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｘ^２３、Ｘ^２４、Ｘ^２５、Ｘ^２６、Ｘ^２７、Ｘ^２８、Ｘ^２９、Ｘ^３０、Ｘ^３１、Ｘ^３２、Ｘ^３３、Ｘ^３４、Ｘ^３５、Ｘ^３６、Ｘ^３７、Ｘ^３８、Ｘ^３９、Ｘ^４０、Ｘ^４１、Ｘ^４２、Ｘ^４３、Ｘ^４４、Ｘ^４５、Ｘ^４６、Ｘ^４７、およびＸ^４８は、各々独立して、不存在であるか、または任意のアミノ酸である］
を含む、〔１-２〕～〔１-７〕のいずれか１項に記載の剤。

〔１-９〕　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、バリン（Ｖ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、イソロイシン（Ｉ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、フェニルアラニン（Ｆ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、グリシン（Ｇ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、チロシン（Ｙ）、ロイシン（Ｌ）、およびメチオニン（Ｍ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびセリン（Ｓ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、グルタミン（Ｑ）、ヒスチジン（Ｈ）、およびアルギニン（Ｒ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、セリン（Ｓ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、イソロイシン（Ｉ）、システイン（Ｃ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、チロシン（Ｙ）、バリン（Ｖ）、チロシン（Ｙ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン酸（Ｄ）、チロシン（Ｙ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン（Ｑ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、セリン（Ｓ）、グルタミン（Ｑ）、バリン（Ｖ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、グルタミン（Ｑ）、アスパラギン（Ｎ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、アラニン（Ａ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい、
〔１-８〕に記載の剤。

〔１-１０〕　該ペプチドが下記（ｉ）～（ｉｉｉ）から選択される〔１-２〕～〔１-９〕のいずれか１項に記載の剤：
（ｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド；
（ｉｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が欠失、置換、付加、または挿入されたアミノ酸配列を含み、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド；
（ｉｉｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド。

〔１-１１〕　該ペプチドに含まれる各アミノ酸は標準アミノ酸である、〔１-２〕～〔１-１０〕のいずれか１項に記載の剤。

〔１-１２〕　該ペプチドが、Ｎ末端でアセチル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアセチル化されておりかつＣ末端でアミド化されている、〔１-２〕～〔１-１１〕のいずれか１項に記載の剤。

〔１-１３〕　タイトジャンクションの形成を誘導する方法、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防する方法であって、その必要がある対象に有効量のＸ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドを投与することを含む方法。

〔１-１４〕　タイトジャンクション形成誘導剤、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための剤の製造における、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドの使用。

〔１-１５〕　タイトジャンクション形成誘導における使用、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、ガン、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状の治療または予防における使用のための、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチド。

〔２-１〕　ヒトα1-アンチトリプシン、またはそのパラログもしくはオルソログをマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）で消化して得られるペプチドに相当するアミノ酸配列を含む（またはからなる）ペプチドを含有する、タイトジャンクション形成誘導剤／組成物。

〔２-２〕　該ペプチドが配列番号１８のアミノ酸配列を含む、〔２-１〕に記載のタイトジャンクション形成誘導剤／組成物。
〔２－３〕該ペプチドはヒトα1-アンチトリプシン、またはそのパラログもしくはオルソログのＣ末端領域由来のペプチドである、〔２-１〕又は〔２－２〕に記載のタイトジャンクション形成誘導剤／組成物。

　前記〔１〕～〔４２〕、〔１-１〕～〔１-１５〕、および〔２-１〕～〔２-３〕の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。

　本開示の剤／組成物は、タイトジャンクション形成誘導剤として使用することができる。さらに、本開示の剤／組成物は、タイトジャンクション形成誘導により治療または予防されうる疾患（例えば、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患等）の治療または予防に有用である。

試験例１のＡ４３１細胞の共焦点顕微鏡画像。試験例１のＡ４３１細胞の共焦点顕微鏡画像。試験例１のＡ４３１細胞におけるタイトジャンクション形成誘導活性を定量化したグラフ。試験例２のFITC-dextranの蛍光量を示したグラフ。試験例３の各細胞の共焦点顕微鏡画像。試験例４のペプチド投与のタイミングを示す略図。試験例４のDisease Activity Indexによる評価結果を示すグラフ（上）と便の写真（下）。試験例４の代表的な腸管長測定結果を示す。試験例４の代表的なH＆E染色結果を示す。試験例４の代表的なGr-1に対する免疫染色結果（左）、および定量化したグラフ（右）を示す。試験例４の代表的なクローディン-3に対する免疫染色結果を示す。試験例４の代表的なペプチドm35に対する免疫染色結果を示す。試験例５の代表的な体重変化率のグラフを示す。試験例６の代表的な生存曲線を示す。試験例８のDisease Activity Indexによる評価結果を示すグラフ（上）。試験例９のペプチドｍ３５に対する免疫染色結果を示す。試験例９のプルダウンアッセイの結果を示す。試験例１０のZO-1ノックダウン細胞におけるペプチドm35の処理試験例１１の銀染色結果を示す。試験例１１のＡ４３１細胞の共焦点顕微鏡画像。試験例１１のＡ４３１細胞におけるタイトジャンクション形成誘導活性を定量化したグラフ。試験例１２のリポソーム結合実験結果を示す。S：上清。P：沈殿物。試験例１３の代表的なペプチドm35に対する抗体を導入した細胞に対する免疫染色結果を示す。

　本開示はクローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質を含有する、タイトジャンクション形成誘導剤／組成物（以下、下記に説明する剤／組成物と同様に「本開示の剤／組成物」と称することがある）を提供する。１つの実施形態において、「クローディンの細胞間接着部位への集積」はＺＯ－１および／またはＺＯ－２への作用を介して促進される。

　本開示において「細胞間接着部位」とは、細胞の頂上部近くにある通常細胞間が接着される部位を意味する。

　本開示において「ＺＯ－１および／またはＺＯ－２への作用を介してクローディンの細胞間接着部位への集積を促進する」とは、ＺＯ－１および／またはＺＯ－２への直接的または間接的な作用を介してクローディンの細胞間接着部位への集積を促進することを意味する。

　１つの実施形態において、クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質は、
Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチド（以下、本開示のペプチドと称することがある）でありうる。

　本開示は、
Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチド（以下、本開示のペプチドと称することがある）を有効成分として含有する剤／組成物（以下、本開示の剤／組成物と称することがある）を提供する。

　本開示の剤／組成物はタイトジャンクション形成を誘導するために使用されうる。

　タイトジャンクションの機能が損なわれると様々な症状が現れることが報告されている。本開示の剤／組成物は上皮バリアが破綻した病態／タイトジャンクションの機能低下に起因しうる疾患および／または症状の治療または予防のために使用されうる。

　皮膚においてタイトジャンクションは、水分子やカルシウムイオンなどの低分子イオンの細胞間隙からの漏れを防ぐ。その結果として、皮膚の健康状態が維持されている。Sugawara T, Iwamoto N, Akashi M, Kojima T, Hisatsune J, Sugai M, Furuse M. Tight junction dysfunction in the stratum granulosum leads to aberrant stratum corneum barrier function in claudin-1-deficient mice. J Dermatol Sci. 2013 70(1):12-8.にはタイトジャンクション機能低下と皮膚における水分保持との関連性が記載される。
　１つの実施形態において、本開示の剤／組成物は皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状（例えば、乾燥肌、肌荒れ、敏感肌、老化による水分保持機能の低下等）の治療または予防のために使用されうる。

　タイトジャンクションは、アレルゲン、細菌、ウイルスなどの外界からの異物の進入を防ぐバリアとして機能している。したがって本開示の剤／組成物は、バリアが破綻した様々な病態の治療に利用可能である。

　Henriquez OA, Den Beste K, Hoddeson EK, Parkos CA, Nusrat A, Wise SK. House dust mite allergen Der p 1 effects on sinonasal epithelial tight junctions. Int Forum Allergy Rhinol 2013; 3: 630―5.にはタイトジャンクション機能低下とアレルギー性鼻炎との関連性が記載される。

　De Benedetto A, Rafaels NM, McGirt LY, Ivanov AI, Georas SN, Cheadle C, et al. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 773―86.e7.にはタイトジャンクション機能低下とアトピー性皮膚炎との関連性が記載される。

　Lambrecht BN, Hammad H. The airway epithelium in asthma. Nat Med 2012; 18: 684―92.；　Barbato A, Turato G, Baraldo S, Bazzan E, Calabrese F, Panizzolo C, et al. Epithelial damage and angiogenesis in the airways of children with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 975―81.；　およびXiao C, Puddicombe SM, Field S, Haywood J, Broughton-Head V, Puxeddu I, et al. Defective epithelial barrier function in asthma. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 549―56.e12.にはタイトジャンクション機能低下と喘息との関連性が記載される。

　Talavera D, Castillo AM, Dominguez MC, Gutierrez AE, Meza I. IL8 release, tight junction and cytoskeleton dynamic reorganization conducive to permeability increase are induced by dengue virus infection of microvascular endothelial monolayers. J Gen Virol. 2004 Jul;85(Pt 7):1801-13. にはタイトジャンクションとデングウイルスとの関連性が記載される。

　Troeger H, Loddenkemper C, Schneider T, Schreier E, Epple HJ, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD. Structural and functional changes of the duodenum in human norovirus infection. Gut. 2009 Aug;58(8):1070-7. doi: 10.1136/gut.2008.160150. Epub 2008 Nov 26. にはタイトジャンクションとノロウイルスとの関連性が記載される。

にはタイトジャンクションとロタウイルスとの関連性が記載される。

　Nomura K, Obata K, Keira T, Miyata R, Hirakawa S, Takano K, Kohno T, Sawada N, Himi T, Kojima T. Pseudomonas aeruginosa elastase causes transient disruption of tight junctions and downregulation of PAR-2 in human nasal epithelial cells. Respir Res. 2014 Feb 18;15:21. doi: 10.1186/1465-9921-15-21. にはタイトジャンクションと緑膿菌との関連性が記載される。

　１つの実施形態において、本開示の剤／組成物は、アレルギー性疾患（例えばアレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息）、ウイルス感染性疾患（例えばＨＩＶ、デングウイルス、ノロウイルス、ロタウイルス）、細菌感染性疾患（例えば敗血症、緑膿菌感染症）、SIRS（全身性炎症反応症候群）の治療または予防のために使用されうる。ただし、本開示の剤／組成物がＨＩＶの治療または予防に使用されるとき、本開示のペプチドはＶＩＲＩＰ（配列番号１７）の以外のペプチドであってよい。

　タイトジャンクションは血管の透過性の制御に関与し、本開示の剤／組成物は血管の透過性を下げうる。本開示の剤／組成物は血管の透過性を下げることでがんの血行転移を抑制しうる。

　タイトジャンクションは消化管のバリア機能において重要な役割を果たす。消化管のバリア機能の低下により、炎症性消化管疾患（Ｃｒｏｈｎ病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍等）になりうる。
　Jonathan Landy, Emma Ronde, Nick English, Sue K Clark, Ailsa L Hart, Stella C Knight, Paul J Ciclitira, Hafid Omar Al-Hassi, Tight junctions in inflammatory bowel diseases and inflammatory bowel disease associated colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2016, 22(11): 3117-3126.にはタイトジャンクションとクローン病、潰瘍性大腸炎(Inflammatory Bowel Disease: IBD)との関連性が記載される。
　Posalaky Z1, Posalaky I, McGinley D, Meyer RA. The gastric mucosal barrier: tight junction structure in gastritis and ulcer biopsies. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1989;414(3):217-22.にはタイトジャンクションと胃潰瘍との関連性が記載される。
　１つの実施形態において、本開示の剤／組成物は、炎症性消化管疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍）の治療または予防のために使用されうる。

　タイトジャンクションはクローディンが細胞間接着部位に集積することにより形成される。本開示の剤／組成物はクローディン集積誘導剤／組成物として使用されうる。

　本開示において「治療または予防」とは、疾患を治療することおよび疾患を予防することに加え、疾患の症状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、疾患の症状を抑制する、疾患の症状を寛解する、および疾患の症状の改善を誘発することを含み得る。

　本開示において「有効量」は、疾患／症状に対して患者利益を提供するために必要な有効成分の量である。

　本開示のペプチドに含まれるアミノ酸は標準アミノ酸であっても、非標準アミノ酸であってもよい。１つの実施形態において、本開示のペプチドに含まれるアミノ酸は標準アミノ酸である。

　本開示のペプチドに含まれるアミノ酸は、光学活性体があり得る場合、Ｌ型であっても、Ｄ型であってもよい。グリシン（Ｇ）は不斉炭素を有しないので、本開示においてＬ型アミノ酸として扱うが、あるアミノ酸配列に含まれる全てのアミノ酸がＤ型アミノ酸のときグリシンはＤ型アミノ酸として取り扱う。本開示において標準アミノ酸および非標準アミノ酸は、光学活性体があり得る場合、Ｌ体、Ｄ体の何れであってもよい。１つの実施形態において、本開示のペプチドに含まれるアミノ酸はＬ型アミノ酸である。１つの実施形態において、本開示のペプチドに含まれるアミノ酸はＤ型アミノ酸である。

　本開示において、標準アミノ酸はアラニン（Ａ）、ロイシン（Ｌ）、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン（Ｎ）、メチオニン（Ｍ）、アスパラギン酸（Ｄ）、フェニルアラニン（Ｆ）、システイン（Ｃ）、プロリン（Ｐ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、グリシン（Ｇ）、トリプトファン（Ｗ）、ヒスチジン（Ｈ）、チロシン（Ｙ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）を意味する。

　本開示において、非標準アミノ酸とは標準アミノ酸以外のアミノ酸を意味する。非標準アミノ酸の例として、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、２－アミノブタン酸、２，４－ジアミノブタン酸、２－アミノヘキサン酸、６－アミノヘキサン酸、β－アラニン、２－アミノペンタン酸、２，３－ジアミノプロパン酸、２－アミノピメリン酸、２，６－ジアミノピメリン酸、システイン酸、２，４－ジアミノブタン酸、２，６－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロパン酸、４－カルボキシグルタミン酸、５－オキソプロリン（ピログルタミン酸）、ホモシステイン、ホモセリン、ホモセリンラクトン、ホモセリンラクトン、５－ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、アロイソロイシン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、アロトレオニン、チロキシンが挙げられる。

　疎水性アミノ酸の例として、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびトリプトファン（Ｗ）が挙げられる。
　１つの実施形態において、疎水性アミノ酸はバリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、およびメチオニン（Ｍ）から選択される。

　本開示のペプチドに含まれるアミノ酸数は、５～４６５個（例えば、５～３００個、５～２００個、５～６５個、５～６０個、７～６５個、７～５５個、９～５０個、１５～４５個、１５～５５個、２０～５０個、３０～４０個）である。
　本願実施例の試験例１２および１３により、本開示のペプチドは、細胞膜を貫通して或いは細胞膜を透過して機能することが示唆された。当該メカニズムの推測は本願発明を何ら制限するものではないが、１つの実施態様において、本開示のペプチドに含まれるアミノ酸数は細胞膜を貫通する長さ（例えば少なくとも２０個、少なくとも２５個）である。
　さらに、本開示のペプチドに含まれるアミノ酸数の下限値の例として、５個、７個、９個、１０個、１５個、および２０個が挙げられ、上限値の例として、４６５個、４１８個、３００個、２００個、１００個、６５個、６０個、５５個、５０個、および４５個が挙げられ、当該範囲の例は該下限値と該上限値の組合せにより示されうる。

　本開示のペプチドは生体内の酵素（例えばＭＭＰ１、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－９）により適宜切断されて活性を有する形態になりうるので、例えば、本開示のペプチドはα1-アンチトリプシン（またはそのパラログおよびオルソログ）全長またはペプチドの全長のうちの一部分にα1-アンチトリプシン（またはそのパラログおよびオルソログ）の一部のアミノ酸配列を含んだペプチドとして投与されてもよい。

　本開示のペプチドの１つの実施形態において、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）のＸ^１８はＣ末端であるか、あるいはＸ^１８に２～５５個（例えば、２～４５個、４～４０個、７～４０個、１５～２０個）の任意のアミノ酸が付加されていてもよい。

　本開示のペプチドの１つの実施形態において、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）のＸ^１６はＮ末端であるか、あるいは、Ｘ^１６に２～５５個（例えば、２～４５個、４～４０個、７～４０個、１５～２０個）の任意のアミノ酸が付加されていてもよい。　

　１つの実施形態として、本開示のペプチドは、下記配列：
　Ｘ^１－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｘ^４－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４－Ｘ^１５－Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２－Ｘ^２３－Ｘ^２４－Ｘ^２５－Ｘ^２６－Ｘ^２７－Ｘ^２８－Ｘ^２９－Ｘ^３０－Ｘ^３１－Ｘ^３２－Ｘ^３３－Ｘ^３４－Ｘ^３５－Ｘ^３６－Ｘ^３７－Ｘ^３８－Ｘ^３９－Ｘ^４０－Ｘ^４１－Ｘ^４２－Ｘ^４３－Ｘ^４４－Ｘ^４５－Ｘ^４６－Ｘ^４７－Ｘ^４８（配列番号５）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、上記と同義であり；
　Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５、Ｘ^１９、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｘ^２３、Ｘ^２４、Ｘ^２５、Ｘ^２６、Ｘ^２７、Ｘ^２８、Ｘ^２９、Ｘ^３０、Ｘ^３１、Ｘ^３２、Ｘ^３３、Ｘ^３４、Ｘ^３５、Ｘ^３６、Ｘ^３７、Ｘ^３８、Ｘ^３９、Ｘ^４０、Ｘ^４１、Ｘ^４２、Ｘ^４３、Ｘ^４４、Ｘ^４５、Ｘ^４６、Ｘ^４７、およびＸ^４８は、各々独立して、不存在であるか、または任意のアミノ酸である］
を含む、または、からなるペプチドである。

　１つの実施形態として、本開示のペプチドは、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０（配列番号２）（ここで、Ｘ^１９およびＸ^２０は、各々独立して任意のアミノ酸である）を含む、または、からなるペプチドである。

　１つの実施形態として、本開示のペプチドは、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２（配列番号３）（ここで、Ｘ^１９、Ｘ^２０、Ｘ^２１、およびＸ^２２は、各々独立して任意のアミノ酸である）を含む、または、からなるペプチドである。

　１つの実施形態として、本開示のペプチドは、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２－Ｘ^２３－Ｘ^２４－Ｘ^２５－Ｘ^２６－Ｘ^２７（配列番号４）（ここで、Ｘ^１９、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｘ^２３、Ｘ^２４、Ｘ^２５、Ｘ^２６、およびＸ^２７は、各々独立して任意のアミノ酸である）を含む、または、からなるペプチドである。

　１つの実施形態において、Ｘ^１６は、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびトリプトファン（Ｗ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸である。１つの実施形態において、Ｘ^１６は、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）、およびメチオニン（Ｍ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸である。

　１つの実施形態において、Ｘ^１７は標準アミノ酸（例えばアスパラギン（Ｎ）、アスパラギン酸（Ｄ）、セリン（Ｓ）、グルタミン酸（Ｅ）、グルタミン（Ｑ）、バリン（Ｖ）、グリシン（Ｇ）、トレオニン（Ｔ）、およびイソロイシン（Ｉ））である。

　１つの実施形態においてＸ^１８は、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびトリプトファン（Ｗ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸である。１つの実施形態において、Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択される疎水性アミノ酸である。

　１つの実施形態において、Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、バリン（Ｖ）およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、バリン（Ｖ）およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、イソロイシン（Ｉ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、イソロイシン（Ｉ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、フェニルアラニン（Ｆ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、グリシン（Ｇ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、グリシン（Ｇ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、フェニルアラニン（Ｆ）およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）、フェニルアラニン（Ｆ）およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、チロシン（Ｙ）、ロイシン（Ｌ）およびメチオニン（Ｍ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、チロシン（Ｙ）、ロイシン（Ｌ）およびメチオニン（Ｍ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびセリン（Ｓ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、グルタミン（Ｑ）、ヒスチジン（Ｈ）およびアルギニン（Ｒ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、セリン（Ｓ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）、セリン（Ｓ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、イソロイシン（Ｉ）、システイン（Ｃ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、フェニルアラニン（Ｆ）、イソロイシン（Ｉ）、システイン（Ｃ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、チロシン（Ｙ）、バリン（Ｖ）、チロシン（Ｙ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、イソロイシン（Ｉ）、チロシン（Ｙ）、バリン（Ｖ）、チロシン（Ｙ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン酸（Ｄ）、チロシン（Ｙ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン（Ｑ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン（Ｑ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、セリン（Ｓ）、グルタミン（Ｑ）、バリン（Ｖ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）、アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、ロイシン（Ｌ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、グルタミン（Ｑ）、アスパラギン（Ｎ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。
　１つの実施形態において、Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン（Ｑ）、アスパラギン（Ｎ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、アラニン（Ａ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい、
　１つの実施形態において、Ｘ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい、

　１つの実施形態において、本開示のペプチドは、ヒトα1-アンチトリプシン（配列番号１９）のパラログまたは哺乳類オルソログ（例えばブタ、イヌ、ウシ、クジラ、ウマ、ウサギ、サル、マウス、ラット、ハムスター、チンパンジー、マーモセット、パンダ、クマ、チーター、ネコ、トラ、コウモリなど）のＣ末端領域由来のペプチドでありうる。パラログおよびオルソログの検索は通常の方法で行うことができ、例えば、GenomeNet (KEGG)等のデータベースを用いて検索することができる。

　１つの実施態様において、本開示のペプチドは、細胞膜を貫通して或いは細胞膜を透過して機能することができるペプチドである。
　細胞膜を貫通して或いは細胞膜を透過して機能することができるかどうかは、本願実施例の試験例１３の方法またはこれに準じる方法により決定することができる。

　１つの実施態様において、本開示のペプチドは、ヒトα1-アンチトリプシン、またはそのパラログもしくはオルソログをマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）で消化して得られるペプチドである。

　ヒトα1-アンチトリプシンの配列を下表に示す。
　ヒトα1-アンチトリプシンの哺乳類オルソログの例を下表に示す。
　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）に相当する箇所を下線で示す。

　１つの実施形態において、本開示のペプチドは、上表の配列番号１９～３９から選択される配列に含まれる連続する５～６５（例えば２０～６５）アミノ酸の配列（各アミノ酸はＬ型であってもＤ型であってもよい）を含む、または、からなるペプチドであって、該配列はＸ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）に相当する箇所を含む。

　１つの実施形態において、本開示のペプチドが、下記配列：
　Ｘ^１－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｘ^４－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４－Ｘ^１５－Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２－Ｘ^２３－Ｘ^２４－Ｘ^２５－Ｘ^２６－Ｘ^２７－Ｘ^２８－Ｘ^２９－Ｘ^３０－Ｘ^３１－Ｘ^３２－Ｘ^３３－Ｘ^３４－Ｘ^３５－Ｘ^３６－Ｘ^３７－Ｘ^３８－Ｘ^３９－Ｘ^４０－Ｘ^４１－Ｘ^４２－Ｘ^４３－Ｘ^４４－Ｘ^４５－Ｘ^４６－Ｘ^４７－Ｘ^４８（配列番号５）（Ｘ^１～４８および両Ｐは上記に説明するとおりである）を含むとき、本開示のペプチドは、上表の該配列番号１９～３９から選択される配列に含まれる連続する５～６５（例えば２０～６５）アミノ酸の配列（各アミノ酸はＬ型であってもＤ型であってもよい）を含む、または、からなるペプチドである。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１７は、グルタミン酸（Ｅ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１８は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；
　Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）、であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するときイソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１８は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）、であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、およびセリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１８は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１７は、グルタミン（Ｑ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、およびバリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^４８は不存在である。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１７は、グルタミン酸（Ｅ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在である。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１７は、グルタミン酸（Ｅ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、グルタミン酸（Ｅ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１７は、アスパラギン（Ｎ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１７は、グルタミン酸（Ｅ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６はメチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、グリシン（Ｇ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、セリン（Ｓ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１７は、アスパラギン酸（Ｄ）であり；Ｘ^１８は、バリン（Ｖ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、システイン（Ｃ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよい、

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、トレオニン（Ｔ）であり；Ｘ^１８は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；
　Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、トレオニン（Ｔ）であり；Ｘ^１８は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、メチオニン（Ｍ）であり；Ｘ^１７は、トレオニン（Ｔ）であり；Ｘ^１８は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、ヒスチジン（Ｈ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１７は、アスパラギン（Ｎ）であり；Ｘ^１８は、イソロイシン（Ｉ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するときバリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく、およびＸ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アラニン（Ａ）であってもよく；Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、トリプトファン（Ｗ）であってもよく；Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、メチオニン（Ｍ）であってもよく；Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^１６は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１７は、グルタミン酸（Ｅ）であり；Ｘ^１８は、ロイシン（Ｌ）であり；Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、グルタミン酸（Ｅ）であってもよく；Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）であってもよく；Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、イソロイシン（Ｉ）、であってもよく；Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、チロシン（Ｙ）であってもよく；Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アルギニン（Ｒ）であってもよく；Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、アスパラギン（Ｎ）であってもよく；Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、セリン（Ｓ）であってもよく；Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、ロイシン（Ｌ）であってもよく；Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、フェニルアラニン（Ｆ）であってもよく；Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、グリシン（Ｇ）であってもよく；Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよく；Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、バリン（Ｖ）であってもよく；Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するときアスパラギン酸（Ｄ）であってもよく；Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、プロリン（Ｐ）であってもよく；Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、トレオニン（Ｔ）であってもよく；Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、グルタミン（Ｑ）であってもよく；Ｘ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、リシン（Ｋ）であってもよい。

　１つの実施形態において、本開示のペプチドは、配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列を含む、または、からなるペプチドである。当該ペプチドはタイトジャンクション形成を誘導しうる。各配列中、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）に相当する箇所を下線で示す。

　１つの実施形態において、本開示のペプチドは、配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列において、１又は複数個（例えば１～５０個、１～４０個、１～３０個、１～２０個、１～１５個、１～１０個、１～５個、１～４個、１～３個、１～２個）のアミノ酸が欠失、置換、付加、または挿入されたアミノ酸配列を含み、または、からなり、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチドである。

　１つの実施形態において、本開示のペプチドは、配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列と８０％以上（例えば、９０％以上、９５％以上、９７％以上、９８％以上）の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、または、からなり、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチドである。

　配列同一性（相同性）は、通常の方法により、例えば、２つのアミノ酸配列を、対応するアミノ酸が最も多く一致するように、挿入及び欠失に当たる部分にギャップを入れながら並置し、得られたアラインメント中のギャップを除くアミノ酸配列全体に対する一致したアミノ酸の割合として求められうる。アミノ酸配列同士の配列同一性は、当該技術分野で公知の各種相同性検索ソフトウェアを用いて求めることができる。例えば、アミノ酸配列の配列同一性の値は、公知の相同性検索ソフトウェアＢＬＡＳＴＰにより得られたアライメントを元にした計算によって得ることができる。

　タイトジャンクション形成を誘導するかどうかの評価方法は特に限定されないが、例えば、本願試験例１に従って行うことができる。

　本開示のペプチドは、ペプチドの構造および特性を大幅に変化させない程度に化学修飾されていてもよい。化学修飾は当業者に知られる通常の方法を用いて行うことができる。化学修飾はペプチド中のアミノ酸単位毎に行うことができ、化学修飾の部位は、たとえばアミノ酸に含まれる水酸基、アミノ基およびカルボキシル基、ならびにペプチドのＮ末端に位置するアミノ基、ペプチドのＣ末端に位置する水酸基またはカルボキシル基などが例示される。

　ペプチドのＮ末端に位置するアミノ基の化学修飾として、スクシニル化、マレイル化、アセチル化などのアシル化、ポリペプチジル化、脱アミノ化、ベンゾイル化、アルキルスルホニル化、アリルスルホニル化、ジニトロフェニル化、トリニトロフェニル化、カルバミル化、フェニルカルバミル化、チオール化などが例示される。ペプチドのＣ末端に位置するカルボキシル基の化学修飾として、エステル化、アミド化などが例示される。

　１つの実施形態において本開示のペプチドは、エンドペプチターゼからの保護を考慮してＮ末端がアセチル化されている。

　１つの実施形態において本開示のペプチドは、エンドペプチターゼからの保護を考慮してＣ末端がアミド化されている。

　１つの実施形態において本開示のペプチドは、トリプシンからの保護を考慮してリシン（Ｋ）の側鎖がアセチル化されている。アセチル化されるリシン（Ｋ）は１つであっても複数であっても良い。

　本開示のペプチドは、元のペプチドの特性が保持される限り、ペプチドに他の物質を連結してもよい。ペプチドに連結可能な他の物質としては、例えば、脂質、糖または糖鎖、アセチル基、天然または合成のポリマー等が挙げられる。また、本開示のペプチドは、元のペプチドの特性が保持される限り、ペプチドに、糖鎖付加、側鎖酸化、リン酸化等の修飾を行ってもよい。

　本開示のペプチドは塩を形成していてもよく、その塩としては、生理学的に許容される塩が好ましい。生理学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；およびトリエチルアミン塩、グアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

　本開示のペプチドは、公知の一般的なペプチド合成のプロトコールに従って、例えば、固相合成法、液相合成法等により製造することができる。本開示のペプチドをコードするＤＮＡを含有する発現ベクターを導入した形質転換体を用いて製造してもよい。また、本開示のペプチドを一部に含むペプチドをコードするＤＮＡを含有する発現ベクターを導入した形質転換体を用いてペプチドを取得し、これを適当なプロテアーゼやペプチダーゼで切断することによって製造してもよい。ｉｎｖｉｔｒｏ転写・翻訳系を用いる方法により製造してもよい。

　本開示の剤／組成物は、化粧品、医薬部外品、医薬品、飲食品、サプリメント等の態様で実施することができる。

　本開示の剤／組成物は、本開示のペプチドを含有し、薬学的に許容される担体または添加剤を適宜配合して常法により製剤化されうる。本開示の剤／組成物は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、輸液、点滴剤、外用剤、坐剤、軟膏、パッチ剤、液剤等の非経口剤とすることができる。

　経口用の固形剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等）は、例えば、有効成分を賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化することができる。コーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよい。

　経口用の液剤（水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化して製剤化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

　皮膚外用剤（例えば液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、エアゾール剤等）は、例えば有効成分と水、低級アルコール、溶解補助剤、界面活性剤、乳化安定化剤、ゲル化剤、粘着剤等を用いて製剤化されうる。

　注射剤は、常法により、例えば、有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化して製剤化されうる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられうる。

　本開示の剤／組成物が飲食品の態様である場合、飲食品には、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、栄養補助食品（サプリメント）、医療用食品、食品添加物等が含まれる。飲食品の形態は特に限定されない。例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉末剤、チュアブル錠、菓子類（クッキー、ビスケット、チョコレート菓子、チップス、ケーキ、ガム、キャンディー、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、ヨーグルト、アイスクリーム、シャーベットなど）、パン、麺類、ご飯類、シリアル食品、飲料（液剤、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、スープ（粉末、フリーズドライ）、味噌汁（粉末、フリーズドライ）等の通常の食品形態であり得る。

　本開示のペプチドの投与量は、投与方法、対象、対象の年齢、疾患の程度、症状、剤形、投与ルート等により適宜選択されるが、例えば、経口的に、一日あたり、０．１ｍｇ～１００ｇ、１ｍｇ～５０ｇ、１０ｍｇ～２０ｇ、１００ｍｇ～１０ｇの用量で、投与されうる。本開示のペプチドの１日あたりの投与量の下限値の例として、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、および４００ｍｇが挙げられ、上限値の例として、７００ｍｇ、１ｇ、３ｇ、５ｇ、１０ｇ、２０ｇ、５０ｇ、１００ｇが挙げられ、本開示のペプチドの１日あたりの投与量の好ましい範囲は該上限値と該下限値の組合せにより示されうる。１日あたりのペプチドの量を、１回～数回に分けて投与してもよい。

　本願にかかる剤／組成物に含有されるペプチドの量はとくに限定されず広範囲に選択される。例えば、錠剤の場合、組成物に対して約０．０５重量％～約９０重量％である。注射剤の場合は、好ましくは約０．０１重量％～約５０重量％、さらに好ましくは約０．０５重量％～約２０重量％、さらに好ましくは約０．２重量％～約１０重量％であり、使用時に希釈用液（例えば生理食塩液）で適宜希釈して投与（例えば静脈投与）されうる。

　本開示の剤／組成物の投与対象は特に限定されないが、好ましくは哺乳動物（ヒトおよびヒト以外の哺乳類（例えばウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、サル））であり、さらに好ましくはヒトである。

　以下、本発明を以下の試験例および処方例に基づいて、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

　＜ペプチド＞
　以下のペプチドを合成した。

　m40、m36、およびm35は、ヒトα1-アンチトリプシンのマウスオルソログ（配列番号１～３）のＣ末端領域に見られる配列である。m35 mut1、m35 mut2、およびm35 mut3はm35の変異体である。
　CAAP48、VIRIP、およびh３７はヒトα1-アンチトリプシンのＣ末端領域に見られる配列である。CAAP48 mut1、CAAP48 mut2、CAAP48 mut3、およびCAAP48 mut4はCAAP48の変異体である。

　＜細胞培養＞
　A431細胞 (JCRB細胞バンク)はDMEM (日水製薬) に10％FCS (Sigma aldrich) を加えたものを培地として用い、37℃の5％CO₂インキュベーター内で培養した。細胞の維持に関しては、2日に1度、1：3に希釈して継代した。MCF7細胞(RIKEN BRC RCB1904)はE-MEM(WAKO)に1% NEAA,10% FCSを加えたものを培地として用い、37℃の5％CO₂インキュベーター内で培養した。細胞の維持に関しては、2日に1度、1：5に希釈して継代した。HT29細胞(ATCC)はMcCoy’s 5A (Gibco)に10% FCSを加えたものを培地として用い、37℃の5％CO₂インキュベーター内で培養した。細胞の維持に関しては、3日に1度、1：10に希釈して継代した。UV♀2細胞はDMEM (日水製薬) に10％FCS (Sigma aldrich) を加えたものを培地として用い、37℃の5％CO₂インキュベーター内で培養した。細胞の維持に関しては、2日に1度、1：5に希釈して継代した。

　＜抗体＞
Rabbit anti-Claudin-1 antibody (Thermo Fisher 51-9000)：1000倍希釈
Rabbit anti-Claudin-3 antibody (Thermo Fisher 34-1700)：1000倍希釈
Mouse Claudin 4 Monoclonal Antibody (3E2C1, Thermo Fisher 32-9400)：1000倍希釈
Mouse Claudin 4 Monoclonal Antibody, Alexa Fluor 488 (3E2C1, Thermo Fisher 32-9488)：500倍希釈
Rabbit Claudin 5 Polyclonal Antibody (Thermo Fisher 34-1600) ：100倍希釈
Mouse anti-α-catenin antibody (Thermo Fisher MA1-2000, clone1G5)：1000倍希釈
Rabbit anti-α-Catenin antibody (Sigma C2081)：2000倍希釈
Rat anti-E-cadherin antibody (Takara M108, clone ECCD-2)：1000倍希釈
Rat VE-cadherin monoclonal Antibody, Functional Grade (eBioscience BV13, 16-1441-81)：100倍希釈
Rabbit anti-ZO-1 antibody (Thermo Fisher 61-7300)：1000倍希釈
Rabbit anti-ZO-2 antibody (Thermo Fisher 71-1400)：1000倍希釈
Rabbit anti-m35 antibody (house made)：1000倍希釈
DAPI (Dojindo 340-07971)：1000倍希釈

　＜ペプチド処理＞
　各合成ペプチド（SynPeptide）は下記に示すそれぞれの溶媒に溶かし、25μg/μlのストック溶液とした。20μMになるようにHBSS（Gibco）で希釈しpH7.0に中和後、培養細胞に添加した。
　ペプチドの取り扱いに際して、5μlずつ分注後、ディープフリーザーにて保管し、ペプチド溶解液の再度の凍結融解は避けた。
ペプチドを溶解した溶媒は以下の通り。
m40, m36, m35, m35 mut3, CAAP48, CAAP48 mut4, VIRIP ： 25％ AcOH/超純水
m35 mut1, CAAP48 mut1, CAAP48 mut2：超純水
m35 mut2, CAAP48 mut3：超純水 + NaOH

　試験例１：タイトジャンクション形成誘導活性－１
　＜免疫染色＞
　24wellプレートの各wellに12mmの丸カバーガラス（MATSUNAMI）を入れ、カバーガラス上に5x10⁴個のA431細胞を播種し、4日後実験に使用した。実験時にはDMEMを除き、HBSSまたはHBSSに溶かしたペプチド溶液を細胞に処理し、3時間培養した。1％ホルマリン/PBS溶液で10分固定後、PBSで3回洗浄し、0.2％TritonX-100/PBS溶液で10分間膜透過処理を行った。さらにPBSで3回洗浄後、1％ BSA/PBS溶液で10分間ブロッキングを行った。１次抗体はブロッキング溶液で希釈し30分間反応させた。反応後、PBSで3回洗浄し、ブロッキング溶液で希釈した２次抗体を遮光下で30分間反応させた。PBSで3回洗浄後、FluoroSave Reagent (Calbiochem)にて封入した。画像は共焦点顕微鏡SP8 (Leica)にて取得した（図１－１、図１－２）。

＜タイトジャンクション形成誘導活性の定量化＞
　最初にガウシアンフィルタを用いて画像をぼかした後に、rotational watershed法を用いて画像から細胞境界候補を検出した。次に、細胞境界候補から細胞境界らしい部分を得るために二値化を行った。二値化後の画像から連結成分を取得後、連結数がある閾値以下の連結成分を削除し、最終的な細胞境界とした。最後に、検出した細胞境界上のクローディンの輝度値と細胞境界のピクセル数の比から、1ピクセル当たりのタイトジャンクションの形成率を得た。結果を図１－３に示す。

　図１－１および図１－３に示されるとおり、m40、m36、m35、m35 mut3についてはクローディン－１の集積が認められ、タイトジャンクション形成誘導が確認された。対して、m35 mut1、およびm35 mut2ではクローディン－１の集積は認められず、タイトジャンクション形成誘導が確認されなかった。
　図１－２および図１－３に示されるとおり、CAAP48、およびCAAP48 mut4についてはクローディン－１の集積が認められ、タイトジャンクション形成誘導が確認された。対して、CAAP48 mut1、CAAP48 mut2、およびCAAP48 mut3ではクローディン－１の細胞間接着部位への集積は認められず、タイトジャンクション形成誘導が確認されなかった。VIRIPについて本試験の濃度では明確なタイトジャンクション形成誘導は確認されなかったが、別途約２倍の高濃度で行った同様の試験ではVIRIPのタイトジャンクション形成誘導が示唆された。

　試験例２：タイトジャンクション形成誘導活性－２
＜Paracellular flux＞
　1x10⁴個のA431細胞を直径6.5mmのトランスウェル(Corning 3413)に播種し、4日間培養した。ペプチド処理3時間後、1mg/mlのFITC-dextran 4kDa (sigma FD4)を細胞のアピカル側に加えた。さらに1時間の培養後、下側の培養液を100μl回収した。細胞間隙を漏れ出て来たFITC-dextranの蛍光量をプレートリーダーARVO X3（PerkinElmer）で測定した。結果を図２に示す。

　図２に示されるとおり、m40、m36、m35、m35 mut3については透過性の低下が認められ、タイトジャンクション形成誘導が確認された。対して、m35 mut1、およびm35 mut2では透過性の低下は認められず、タイトジャンクション形成誘導が確認されなかった。　図２に示されるとおり、CAAP48、およびCAAP48 mut4については透過性の低下が認められ、タイトジャンクション形成誘導が確認された。対して、CAAP48 mut1、CAAP48 mut2、およびCAAP48 mut3では透過性の低下は認められず、タイトジャンクション形成誘導が確認されなかった。なお、VIRIPについて本試験では明確なタイトジャンクション形成誘導は確認されなかったが、別途約２倍の高濃度で行った同様の試験ではVIRIPのタイトジャンクション形成誘導が示唆された。

　試験例３：タイトジャンクション形成誘導活性－３
　＜腹膜培養上清＞
　マウス3匹より腹膜を回収し、2mLのHBSS中で一晩培養した。培養上清を回収後、98℃で10分加熱し、14.5k rpmにて10分遠心した。上清を「腹膜培養上清」とした。
　＜免疫染色＞
　24wellプレートの各wellに12mmの丸カバーガラス（MATSUNAMI）を入れ、カバーガラス上に8x10⁴個のMCF7細胞（乳がん細胞株）を播種し3日後実験に使用した。HT29細胞（大腸がん細胞株）については同様に2.4x10⁵個の細胞を播種し、2日後実験に使用した。UV♀2細胞（血管内皮細胞株）については同様に6x10⁵個の細胞を播種し、1日後実験に使用した。実験時にはDMEMを除き、HBSSまたはHBSSに分泌させた腹膜培養上清を細胞に処理し、3時間培養した。1％ホルマリン/PBS溶液で10分固定後、PBSで3回洗浄し、0.2％TritonX-100/PBS溶液で10分間膜透過処理を行った。さらにPBSで3回洗浄後、1％ BSA/PBS溶液で10分間ブロッキングを行った。１次抗体はブロッキング溶液で希釈し30分間反応させた。反応後、PBSで3回洗浄し、ブロッキング溶液で希釈した２次抗体を遮光下で30分間反応させた。PBSで3回洗浄後、FluoroSave Reagent (Calbiochem)にて封入した。画像は共焦点顕微鏡SP8 (Leica)にて取得した（図３）。
　図３に示されるとおり、MCF7細胞（乳がん細胞株）、HT29細胞（大腸がん細胞株）、またはUV♀2細胞（血管内皮細胞株）においてクローディン－４または５の集積が認められ、タイトジャンクション形成誘導が確認された。
　＜ペプチドの同定＞
　腹膜培養上清8mLを陰イオン交換カラムQに供し、pHをステップワイズに0.5ずつ下げることで分画を行った。活性が認められたpH4.5～3.0の画分をさらにconAカラムに供し、溶出した。このサンプルについて質量分析を行ったところ、α1-アンチトリプシン由来の断片を同定した。
　次に、腹膜24mlをα1-アンチトリプシン抗体で免疫沈降し、urea及びglycine-HCl (pH2.6) にて順次溶出した。溶出画分を脱塩し、4％～36％アセトニトリルグラジエント、45分間のプログラムにてC18カラムに供した。得られたピークにTJ（タイトジャンクション）形成誘導活性があることを確認できた。それぞれのピークについて質量分析を行ったところ、α1-アンチトリプシン C末由来の35mer、36mer、40mer（これらは各々m35、m36、m40に相当するアミノ酸配列を有する）のペプチドをそれぞれ同定した。

　試験例４：腸炎抑制－１
＜動物実験＞
　実験動物(n＝5)として、清水実験材料より購入した8週齢のICR雌マウスを用いた。22＋2℃の動物飼育室にておがくずを敷いたプラスチックケージ内で飼育した。
　デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）（富士フィルム和光純薬）は水道水で4％に溶解した。実験には、コントロール群とDSS処理群を準備した。コントロール群には水道水を自由飲水させた。DSS処理群には4％DSS を自由飲水させた。
　m35ペプチドあるいはm35 mut1ペプチドは、2.3mg/kg/day投与した。すなわち、30gのマウスに対し70μg/mLとなるようにHBSSで調整したペプチド溶液を皮下注射にて一日おきに1mL投与した。ペプチド投与のコントロール群にはvehicle（HBSS）を投与した。腸炎はDisease Activity Indexおよび大腸の腸管長の測定により評価した。また、H＆E染色により組織学的評価を行った。
　WT(ctrl)：水道水のみを投与した群；
　WT＋m35（ctrl＋m35）：水道水とm35ペプチドを投与した群；
　DSS：4％DSSを投与した群；
　DSS＋m35：4％DSSとm35ペプチドを投与した群；
　DSS＋m35 Dmutant：4％DSSとm35 mut1を投与した群。

＜Disease Activity Index＞
　腸炎の程度は下痢と血便の程度を３段階に分類して評価した。下痢は、Score0：普通便、Score1：ピンセットで掴むと便が崩れてしまう下痢便、Score2：ピンセットで掴むことができない激しい下痢便とした。血便は、Score0：普通便、Score1：便の表面のみに出血が見られる便、Score2：便の表面と内部の両方に出血が見られる便、とした。下痢と血便の各Scoreを合計したものをDisease Activity Indexとした。結果を図４－２に示す。実験に用いたマウスのうち、サンプリング時に腸管内に糞便がなかった個体が存在したため、n＝3でデータ統計処理を行った。
　図４－２に示されるとおり、ペプチドm35の投与により、出血下痢便が改善した。ペプチドm35 mut1では改善が見られなかった。

＜大腸の腸管長の測定および組織染色＞
　実験10日目にマウスの大腸をサンプリングし腸管長の測定した。結果を図４－３に示す。DSS＋m35群のうち実験開始後すぐに1個体死亡したため、DSS＋m35群のみn＝4、他の群はn＝5でデータ統計処理を行った。
　大腸を肛門側から3cm切り出し、組織を液体窒素で凍結後、5μmの薄切切片を作成し、H＆E染色および各種免疫染色を行った。結果を図４－４～図４－７に示す。

　図４－３に示すとおり、DSS投与群では、コントロール群と比較して腸管長の短縮が認められるが、m35の投与によって改善することがわかった。m35 mut1の投与では改善は認められず、短縮していた。

　図４－４に示すとおり、コントロール群では、陰窩の配列の異常や密度の減少は認められなかった。DSS投与群では陰窩密度が著しく減少したが、m35投与によって改善が認められた。m35 mut1の投与では改善は認められなかった。

　図４－５に示すとおり、好中球マーカーであるGr-1の免疫染色を行ったところ、コントロール群では、好中球の粘膜層への浸潤は見られなかった。一方で、DSS投与群では好中球の粘膜層への浸潤が広範囲に認められたが、m35の投与によって浸潤は抑制された。m35 mut1の投与ではDSS投与群と同程度の浸潤が認められた。

　図４－６に示すとおり、クローディン-3の免疫染色を行ったところ、コントロール群では陰窩のアピカル側に局在していた。一方で、DSS投与群では表層の細胞内に凝集したような局在を示した。DSSにm35を投与すると局在が正常化したが、m35 mut1では投与前と変化が見られなかった。

　図４－７に示すとおり、DSS投与群にm35を注射後、m35に対する抗体で免疫染色を行ったところ、陰窩の最もアピカル側のTJが形成される場所にm35の局在が見られた。

　試験例５：腸炎抑制－２
＜体重変化率＞
　実験動物(n＝4)として、清水実験材料より購入した8週齢のICR雌マウスを用いた。22＋2℃の動物飼育室にておがくずを敷いたプラスチックケージ内で飼育した。
　デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）（富士フィルム和光純薬）は水道水で4％に溶解した。実験には、コントロール群とDSS処理群を準備した。コントロール群には水道水を自由飲水させた。DSS処理群には4％DSSを自由飲水させた。
　m35ペプチドあるいはm35 mut1ペプチドは、DSS飲水開始4日後より1.1mg/kg/day投与した。すなわち、30gのマウスに対し35μg/mLとなるようにHBSSで調整したペプチド溶液を皮下注射にて連日1mL投与した。ペプチド投与のコントロール群にはvehicle（HBSS）を投与した。
　図５に示すとおり、DSS処理群は体重の減少が見られたが、ペプチドm35投与群は体重が維持された。m35 mut1では体重が減少した。

　試験例６：腸炎抑制－３
＜生存曲線＞
　実験動物(n＝6)として、清水実験材料より購入した8週齢のICR雌マウスを用いた。22＋2℃の動物飼育室にておがくずを敷いたプラスチックケージ内で飼育した。
　デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）（富士フィルム和光純薬）は水道水で4％に溶解した。実験には、コントロール群とDSS処理群を準備した。コントロール群には水道水を自由飲水させた。DSS処理群には4％DSSを自由飲水させた。
　m35ペプチドあるいはm35 mut1ペプチドは、DSS飲水開始4日後より1.1mg/kg/day投与した。すなわち、30gのマウスに対し35μg/mLとなるようにHBSSで調整したペプチド溶液を皮下注射にて連日1mL投与した。ペプチド投与のコントロール群にはvehicle（HBSS）を投与した。
　図６に示すとおり、DSS処理群では飲用6日後から死亡する個体が見られ、21日後には6匹全頭死亡が確認された。DSS処理群にペプチドm35を投与すると観察期間25日間は生存率100%であった。DSS処理群にペプチドm35 mut1の投与では飲用13日後から死亡する個体が見られ、24日後には6頭全頭死亡が確認された。

　試験例７：タイトジャンクション形成誘導活性－４
　＜免疫染色＞
　m35 D isomerペプチドを用いて試験例１と同様にA431細胞に処理した。クローディン－１の集積が認められ、タイトジャンクション形成誘導が確認された。

　試験例８：腸炎抑制－４
　実験動物(n＝6)として、清水実験材料より購入した8週齢のICR雌マウスを用いた。22＋2℃の動物飼育室にておがくずを敷いたプラスチックケージ内で飼育した。
　デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）（富士フィルム和光純薬）は水道水で4％に溶解し、自由飲水させた。
　4％DSS飲水開始1日後より、所定量（0.5、1.0または1.1mg/kg/day）のm35ペプチドあるいはm35 D isomerペプチドをHBSSで調整し皮下注射または腹腔内注射で連日1mL投与した。コントロール群にはvehicle（HBSS）を投与した。
　実験10日目の大便を大腸から採取し、試験例４と同様の方法でDisease Activity Indexを得た。
　図７に示されるとおり、m35ペプチドあるいはm35 D isomerペプチドの投与により、出血下痢便が改善した。

　試験例９：ＺＯ－１との結合－１
　Ａ４３１細胞にｍ３５を処理後、ペプチドｍ３５に対する抗体を用い細胞染色を行ったところ、細胞間接着部位への局在が認められた（図８）。界面活性剤のない条件ではシグナルが減弱したため、細胞内に抗原認識部位があると考えられた。すなわち、ペプチドが膜を突き抜けて細胞内に露出している可能性が考えられた。
＜プルダウンアッセイ＞
　10cmディッシュ一枚分のA431細胞を1％NP-40で可溶化し、14.5krpmで10分遠心後の上清を細胞抽出液とした。C末にビオチンを付加したm35ペプチドおよびm35mut2ペプチド (SynPeptide) それぞれ10μgを細胞抽出液に加え、4℃で3時間反応させた。その後、Streptabidin Mag Sepharose（GE Healthcare）を50μl加えさらに3時間反応させた。Mag sepharoseはHBSSで３回洗浄し、サンプルバッファーで結合タンパク質を溶出した。溶出したサンプルは8% Laemmli’sゲルあるいは20％ Tricineゲルにて電気泳動を行った。泳動後のゲルはセミドライトランスファー装置を用いてPVDF膜に転写した。転写後のメンブレンはBlocking one（ナカライ）を用い10分間ブロッキングを行った。1次抗体および2次抗体はCan Get Signal (TOYOBO)に希釈した。１次抗体は4℃で一晩反応させ、２次抗体は室温で2時間反応させた。各反応後、0.1%Tween20/PBSにて10分間の洗浄を3回繰り返し、Plus-ECL (Perkin Elmer)を用いて検出した。
　図９に示すとおり、該m35ペプチドではZO-1との直接的あるいは間接的な結合が示唆されたが、該m35mut2ペプチドでは認められなかった。

　試験例１０：ＺＯ－１／ＺＯ－２ノックダウン細胞におけるペプチドｍ３５の処理
　ZO-1/ZO-2はクローディン重合の核であることが知られている(Umeda et al., Cell, 2006 126, 741-756)。そこで、ZO-1/ZO-2の発現量をそれぞれ減少させたKD細胞を用い、ペプチドm35によるTJの形成誘導が見られるかどうかを検討した。
　図１０に示す通り、ZO-1/ZO-2 KD細胞ではクローディンの細胞間接着部位への重合が認められなかった。したがって、ペプチドm35はZO-1／ZO-2依存的にクローディンを重合させTJ形成を誘導していると考えられた。言い換えると、m35ペプチドは、ＺＯ－１および／またはＺＯ－２への直接的または間接的な作用を介してクローディンの細胞間接着部位への集積を促進すると考えられる。

　試験例１１：MMPによって産生されるh37ペプチド
＜MMP＞
　MMP-1, MMP-8, MMP-9 (R&D systems)各1ugは1mMのAPMAで活性化した後、最終的に40uMになるように調整したヒトα1-アンチトリプシン（sigma A6150）に加え37℃で24時間反応させた。サンプルは20％Tricineゲルで電気泳動を行い、銀染色（コスモバイオ）を行った。
　図１１－１に示されるとおり、反応サンプルを銀染色すると、MMPの添加により全長のα1-アンチトリプシンから切り出された約5kDaの断片が確認できた。
　下表に示すとおり、反応サンプルを28%アセトニトリルで溶出し、MS解析を行ったところ、MMP1, MMP-8, MMP-9それぞれよりα1-アンチトリプシンのC末37merのペプチドを同定することができた。

　反応サンプルをA431細胞に添加すると、α1-アンチトリプシンとMMP-1, MMP-8, MMP-9をそれぞれ混ぜたサンプルでTJ形成活性が見られた（図１１－２、図１１－３）。つまり、ヒト37merにも活性があると考えられた。対してα1-アンチトリプシン全長単独ではTJ形成活性は見られなかった。

　試験例１２：リポソーム結合実験
　下記方法により、ビオチン化標識したペプチドがリポソーム（人工脂質膜）と結合するかを検討した。
　（方法）
　リポソーム(Coatsomes EL-01-A,油化産業株式会社) は5 mg/ml になるようにmilliQ 水に溶解した。それぞれ20nmol のビオチン化ペプチド(m35, m35mut1, m35mut2) とビオチン化IgG (BioLegend 134303)は、FITC-streptavidin (BioLegend 405201; 0.25 μg) と30 分間混和した。次に、ビオチンーストレプトアビジン複合体は、100μl milliQ 水の反応系で0.25mg のリポソームと30 分間室温で混和した。23,200 g x 25 度で60 分間遠心分離後、上清と沈殿物に分離し、それぞれの蛍光強度をフルオロメーター(PerkinElmer, ARVO X3)にて測定した。

　　（結果）
　図１２に示すとおり、m35およびm35mut2は沈殿物で確認され、これらのペプチドはリポソームに結合することが示された。一方、IgGおよびm35mut1は上清で確認され、これらのペプチドはリポソームに結合しないことが確認された。

　試験例１３：抗体トランスフェクション
（方法）
　抗m35 抗体あるいは免疫前血清（ともにウサギ血清）は、ProteoCarry (Funakoshi)を用いて、A431 細胞にトランスフェクションした。HBSS あるいはm35 ペプチドを処理後、Rabbit IgG 及びZO-1 抗体にて免疫染色を行った。

　（結果）
　結果を図１３に示す。
　HBSS処理では、抗m35 抗体（Rabbit IgG）による染色が細胞質に一様に確認できるが、m35 ペプチド処理により、抗m35 抗体（Rabbit IgG）による染色は細胞質から細胞境界部位へと局在の変化が確認された。この結果、m35の抗原認識部位は細胞質に露出していることが示唆された。
　試験例１２（リポソーム結合実験）の結果とあわせ、 m35ペプチドは少なくとも一部が細胞質側に露出し、かつ、細胞膜と結合していることが明らかになった。このため、 m35 ペプチドは細胞膜を貫通して或いは細胞膜を透過して機能していることが示唆された。なお、m35は、ヒトα1-アンチトリプシンのマウスオルソログ（配列番号１～３）のＣ末端領域に見られる配列であることから、ヒトα1-アンチトリプシンのMMP消化物についても少なくとも一部が細胞質側に露出し、かつ、細胞膜と結合していることが推測できる。そして、ヒトα1-アンチトリプシンのMMP消化物も細胞膜を貫通して或いは細胞膜を透過して機能すると推測できる。

　本開示の剤／組成物は、タイトジャンクション形成誘導剤、ならびに皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための剤／組成物として有用である。

Claims

　クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質を含有する、タイトジャンクション形成誘導剤。
　該クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する物質が、
　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する、請求項１に記載のタイトジャンクション形成誘導剤。
　該物質は、ＺＯ－１および／またはＺＯ－２への作用を介して該クローディンの細胞間接着部位への集積を促進する、請求項１または２に記載のタイトジャンクション形成誘導剤。
　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々請求項２と同義である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する、タイトジャンクション形成誘導剤。
　タイトジャンクション形成異常に起因する疾患および／または症状を治療または予防するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の剤。
　該疾患および／または症状が、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される、請求項５に記載の剤。
　Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々請求項２と同義である］；
で示される配列を含むペプチドを含有する、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための剤。
　該ペプチドが、下記配列：
　Ｘ^１－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｘ^４－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４－Ｘ^１５－Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８－Ｘ^１９－Ｘ^２０－Ｘ^２１－Ｘ^２２－Ｘ^２３－Ｘ^２４－Ｘ^２５－Ｘ^２６－Ｘ^２７－Ｘ^２８－Ｘ^２９－Ｘ^３０－Ｘ^３１－Ｘ^３２－Ｘ^３３－Ｘ^３４－Ｘ^３５－Ｘ^３６－Ｘ^３７－Ｘ^３８－Ｘ^３９－Ｘ^４０－Ｘ^４１－Ｘ^４２－Ｘ^４３－Ｘ^４４－Ｘ^４５－Ｘ^４６－Ｘ^４７－Ｘ^４８（配列番号５）
［配列中、
　Ｘ^１６、両Ｐ、Ｘ^１７、およびＸ^１８は、各々請求項２と同義であり；
　Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２、Ｘ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５、Ｘ^１９、Ｘ^２０、Ｘ^２１、Ｘ^２２、Ｘ^２３、Ｘ^２４、Ｘ^２５、Ｘ^２６、Ｘ^２７、Ｘ^２８、Ｘ^２９、Ｘ^３０、Ｘ^３１、Ｘ^３２、Ｘ^３３、Ｘ^３４、Ｘ^３５、Ｘ^３６、Ｘ^３７、Ｘ^３８、Ｘ^３９、Ｘ^４０、Ｘ^４１、Ｘ^４２、Ｘ^４３、Ｘ^４４、Ｘ^４５、Ｘ^４６、Ｘ^４７、およびＸ^４８は、各々独立して、不存在であるか、または任意のアミノ酸である］
を含む、請求項２～７のいずれか１項に記載の剤。
　Ｘ^１は不存在であるか、あるいはＸ^２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２は不存在であるか、あるいはＸ^３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、、グルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３は不存在であるか、あるいはＸ^４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４は不存在であるか、あるいはＸ^５～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、トレオニン（Ｔ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^５は不存在であるか、あるいはＸ^６～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^６は不存在であるか、あるいはＸ^７～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、バリン（Ｖ）およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^７は不存在であるか、あるいはＸ^８～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^８は不存在であるか、あるいはＸ^９～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^９は不存在であるか、あるいはＸ^１０～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、バリン（Ｖ）、グリシン（Ｇ）、メチオニン（Ｍ）、トリプトファン（Ｗ）、イソロイシン（Ｉ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１０は不存在であるか、あるいはＸ^１１～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、フェニルアラニン（Ｆ）、グルタミン（Ｑ）、ロイシン（Ｌ）およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１１は不存在であるか、あるいはＸ^１２～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、グリシン（Ｇ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１２は不存在であるか、あるいはＸ^１３～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、メチオニン（Ｍ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１３は不存在であるか、あるいはＸ^１４～Ｘ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、フェニルアラニン（Ｆ）およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１４は不存在であるか、あるいはＸ^１５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、チロシン（Ｙ）、ロイシン（Ｌ）およびメチオニン（Ｍ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１５は不存在であるか、あるいは、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびセリン（Ｓ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^１９は不存在であるか、あるいは、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、グルタミン（Ｑ）、ヒスチジン（Ｈ）およびアルギニン（Ｒ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２０は不存在であるか、あるいはＸ^１９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびチロシン（Ｙ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２０が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、セリン（Ｓ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、フェニルアラニン（Ｆ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、フェニルアラニン（Ｆ）、イソロイシン（Ｉ）、システイン（Ｃ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびロイシン（Ｌ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^２９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、イソロイシン（Ｉ）、チロシン（Ｙ）、バリン（Ｖ）、チロシン（Ｙ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^２９が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン酸（Ｄ）、チロシン（Ｙ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン（Ｑ）、トレオニン（Ｔ）、アルギニン（Ｒ）、セリン（Ｓ）、およびグルタミン酸（Ｅ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３１が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン酸（Ｄ）、セリン（Ｓ）、グルタミン（Ｑ）、バリン（Ｖ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３３が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、リシン（Ｋ）、アスパラギン（Ｎ）、およびグルタミン（Ｑ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、セリン（Ｓ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアラニン（Ａ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、プロリン（Ｐ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ロイシン（Ｌ）、およびイソロイシン（Ｉ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３７が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびフェニルアラニン（Ｆ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^３９は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３８が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、ロイシン（Ｌ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４０は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^３９が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびグリシン（Ｇ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４１は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４０が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４２は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４１が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４３は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４２が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、メチオニン（Ｍ）、イソロイシン（Ｉ）、およびバリン（Ｖ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４４は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４３が存在するとき、グルタミン酸（Ｅ）、アスパラギン（Ｎ）、およびアスパラギン酸（Ｄ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４５は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４４が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびプロリン（Ｐ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４６は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４５が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、およびトレオニン（Ｔ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４７は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４６が存在するとき、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、グルタミン（Ｑ）、アスパラギン（Ｎ）、アルギニン（Ｒ）、およびヒスチジン（Ｈ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよく、
　Ｘ^４８は不存在であるか、あるいはＸ^１９～Ｘ^４７が存在するとき、アラニン（Ａ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、トレオニン（Ｔ）、およびリシン（Ｋ）からなる群から選択されるアミノ酸であってもよい、
請求項８に記載の剤。
　該ペプチドが下記（ｉ）～（ｉｉｉ）から選択される請求項２～９のいずれか１項に記載の剤：
（ｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列を含むペプチド；
（ｉｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列において１又は複数個のアミノ酸が欠失、置換、付加、または挿入されたアミノ酸配列を含み、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド；
（ｉｉｉ）配列番号６～８、１１、１２、および１６～１８から選択されるアミノ酸配列と８０％以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつタイトジャンクション形成を誘導することができるペプチド。
　該ペプチドに含まれる各アミノ酸は標準アミノ酸である、請求項２～１０のいずれか１項に記載の剤。
　該ペプチドが、Ｎ末端でアセチル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアセチル化されておりかつＣ末端でアミド化されている、請求項２～１１のいずれか１項に記載の剤。
　該ペプチドは細胞膜を貫通して或いは細胞膜を透過して機能する、請求項２～１２のいずれか１項に記載の剤。
　ヒトα1-アンチトリプシン、またはそのパラログもしくはオルソログをマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）で消化して得られるペプチドに相当するアミノ酸配列を含むペプチドを含有する、タイトジャンクション形成誘導剤。
　タイトジャンクションの形成を誘導する方法、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防する方法であって、その必要がある対象に有効量のＸ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドを投与することを含む方法。
　タイトジャンクション形成誘導剤、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、がん、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状を治療または予防するための剤の製造における、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチドの使用。
　タイトジャンクション形成誘導における使用、または、皮膚バリア機能低下により引き起こされる皮膚症状、アレルギー性疾患、ウイルス感染性疾患、細菌感染性疾患、ＳＩＲＳ、ガン、および炎症性消化管疾患から選択される疾患および／または症状の治療または予防における使用のための、Ｘ^１６－Ｐ－Ｐ－Ｘ^１７－Ｘ^１８（配列番号１）
［配列中、
　Ｘ^１６は疎水性アミノ酸であり；
　Ｐは共にプロリンであり；
　Ｘ^１７は任意のアミノ酸であり；および
　Ｘ^１８は疎水性アミノ酸である］；
で示される配列を含むペプチド。