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Description
本出願は、2012年3月8日に出願された「SIZE-BASED ANALYSIS OF FETAL DNA FRACTION IN MATERNAL PLASMA」と題する米国仮特許出願第61/608,623号、および2012年4月6日に出願された「SIZE-BASED ANALYSIS OF FETAL DNA FRACTION IN MATERNAL PLASMA」と題する米国仮特許出願61/621,451号の優先権の利益を主張する非仮特許出願であり、それらの全内容は、あらゆる目的において参照により本明細書中に援用される。
本明細書で使用する場合、用語「生体試料」とは、被験者(例えば、妊婦などのヒト)から採取され、対象とする1つまたは複数の核酸分子を含有するいずれかの試料を指す。例として、血漿、唾液、胸水、汗、腹水、胆汁、尿、血清、膵液、糞便および子宮頸部スメア試料が挙げられる。生体試料は、ヒト、動物、または他の適切な生物から得ることができる。「校正試料」は、生体試料に対応するもので、生体試料の臨床的に関連するDNA画分が、例えば、臨床的に関連するDNAに特異的なアレルを使用する方法等の校正方法によって分かるまたは決定されるものである。臨床的に関連するDNAの例としては、母体の血漿における胎児DNAまたは患者の血漿における腫瘍DNAが挙げられる。
母体血漿中に存在する無細胞胎児DNA分子は、一般的に、母親由来の分子よりも短いことが知られている(Chan KCA et al. Clin Chem 2004;50:88-92;Lo YMD et al. Sci Transl Med 2010;2:61ra91)。胎児DNAの存在により、母体血漿DNAの全体的なサイズ分布がシフトし、そのシフトの程度が胎児DNAの分画濃度と関連する。母体血漿DNAのサイズプロファイルの特定の値を測定することにより、実施形態で母体血漿中の分画胎児DNA濃度を得ることができる。
実施形態を実証するために、例えば、ペアエンド大量並列シーケンシングあるいは(例えば、バイオアナライザーを使用した)電気泳動により、サイズプロファイルを測定することができることを以下の実施例で示す。バイオアナライザーを用いた電気泳動は迅速かつ比較的安価な手順であるため、後者の例が特に有用である。これにより、血漿DNA試料を比較的高価なシーケンシングプロセスに供する前に、この解析を品質管理手段として迅速に実行できるだろう。
DNA断片のサイズは分画濃度(割合とも呼ばれる)に相関しているので、実施形態では、この相関関係を利用して試料における特定の種類のDNA(例えば、胎児DNAまたは腫瘍由来のDNA)の分画濃度を決定できる。特定の種類のDNAは、臨床的に関連するDNAであり、その分画濃度が推定対象である。したがって、この方法は、測定したDNA断片のサイズに基づいて、生体試料における臨床的に関連するDNAの分画濃度を推定することができる。
血漿DNAのサイズ分布は、例えば、これらに限定されないが、リアルタイムPCR、電気泳動、および質量分析を利用して決定できる。様々な実施形態では、測定するサイズは、長さ、分子量、または長さもしくは分子量に比例する測定パラメータ、例えばエレクトロフェログラムにおける移動度や電気泳動もしくは質量分析計において一定距離を移動するのにかかる時間などである。別の例では、DNAを、結合した染料の量が、DNA分子の長さに比例するように、インターカレーター性蛍光色素、例えば臭化エチジウム又はSYBRグリーンで染色できる。UV光が試料に照射されたとき発する蛍光の強度によって結合した色素の量を決定できる。サイズを測定するためのいくつかの例およびその結果のデータを以下に記載する。
表1は、例として、胎児DNA画分に関する試料情報およびシーケンシング解析を示す。血漿試料は、それぞれ1人の男児を宿している80人の妊婦から採取した。80人の妊婦のうち、39人は正倍数体の胎児を宿しており、18人はトリソミー21(T21)の胎児を宿しており、10人はトリソミー18(T18)の胎児を宿しており、13人はトリソミー13(T13)の胎児を宿していた。血漿DNAのサイズ分布は、ペアエンド大量並列シーケンシングを用いて決定した。母体血漿DNAのシーケンシングライブラリーは、6塩基のバーコードを3回のプライマーPCR増幅により各血漿試料のDNA分子へ導入した以外は従前に記載(Lo YM et al. Sci Transl Med 2010;2:61ra91)のように構築した。
表2は、試料情報および本発明の実施形態に従って標的を濃縮した母体血漿DNAを示す。血漿試料は、それぞれ1人の男児を宿している48人の妊婦から採取した。48人の妊婦のうち、21人は正倍数体の胎児を宿しており、17人はトリソミー21(T21)の胎児を宿しており、9人はトリソミー18(T18)の胎児を宿しており、1人はトリソミー13(T13)の胎児を宿していた。これらのデータは、以下の実施例と共に、標的技術を用いることができる実施形態を示すものである。血漿DNAのサイズ分布は、ペアエンド大量並列シーケンシングを用いて決定できる。他の実施形態では、血漿DNAのサイズ分布は、例えば、これらに限定されないが、リアルタイムPCR、電気泳動、および質量分析を利用して決定できる。
血漿DNAのサイズ分布の解析は、大量並列シーケンシングの利用に加え、電気泳動により達成される。電気泳動では、断片が媒体を移動する時間を測定する。粒子のサイズが異なると、媒体を移動するのにかかる時間が異なる。したがって、一実施形態では、母体血漿DNAのシーケンシングライブラリーのマイクロ流体電気泳動により、母体血漿DNAのサイズ分布を決定できる。
上述のように様々なパラメータが、生体試料におけるDNA断片のサイズプロファイルの統計的尺度となる。パラメータは、解析するDNA断片の全サイズのまたは一部のみを使用して決定してもよい。一実施形態では、パラメータは、短いDNA断片と長いDNA断片の相対量であり、ここで短いDNAおよび長いDNAは、特定のサイズまたはサイズ範囲に対応しうる。
i.CF(サイズ≦150)と表する150bp以下のDNA断片の割合。CFは累積度数(cumulative frequency)を指す。よって、CF(サイズ≦150)は150bp以下の断片の累積度数を指す。
ii.(CF(サイズ≦150)/サイズ(163~169))と表する150bp以下のDNA断片と163bp~169bpのDNAとの量の比。
iii.(サイズ(140~146)/サイズ(163~169))と表する140bp~146bpのDNA断片と163bp~169bpのDNAとの量の比。
iv.(サイズ(140~154)/サイズ(163~169))と表する140bp~154bpのDNA断片と163bp~169bpのDNAとの量の比。
v.(サイズ(100~150)/サイズ(163~169))と表する100bp~150bpのDNA断片と163bp~169bpのDNAとの量の比。
シークエンシングを利用した2つの試料セットを様々なサイズパラメータと分画濃度との相関を説明するのに使用する。リピート要素のサイズの解析も行う。また、電気泳動のデータも、サイズパラメータと分画濃度との相関を示す。
図5Aは、本発明の実施形態に従った、母体血漿における胎児DNAの割合が様々な試料について、150bp以下のDNA断片の割合を示すプロット500である。80個の母体血漿試料について分画胎児DNA濃度に対する150bp以下のDNAの割合をプロットした。正倍数体試料を黒丸で示す。トリソミー13(T13)試料を白三角で示す。トリソミー18(T18)試料を白菱形で示し、トリソミー21(T21)試料を白逆三角で示す。
図8は、本発明の実施形態に従った、母体血漿における胎児DNAの割合が様々な試料について150bp以下のDNA断片の割合を示すプロット800である。標的を濃縮後に48個の超並列ペアエンドシーケンシングした母体血漿試料について分画胎児DNA濃度に対する150bp以下のDNAの割合をプロットした。正倍数体試料を黒丸で示す。トリソミー13(T13)試料を白三角で示す。トリソミー18(T18)試料を白菱形で示し、トリソミー21(T21)試料を白逆三角で示す。全試料について分画胎児DNA濃度と150bp以下のDNAとの割合の間に正の相関があった(ピアソン相関係数=0.816)。サイズパラメータと分画胎児DNA濃度との間の正の相関は、胎児の染色体の状態が異なる試料間で一貫している。これらの結果は、サイズパラメータの解析が母体血漿試料における分画胎児DNA濃度を推定するために有用であることを示唆している。
上述の通り我々は、母体血漿における全てのマッピング可能なDNA断片のサイズが分画胎児DNA濃度と相関することを実証した。このセクションでは、ゲノム中の反復要素のサイズ解析も、血漿における分画胎児DNA濃度の推定に使用できるか否かを調べる。本実施例で、我々は、ゲノムのAlu反復にマッピングしたDNA断片のサイズ分布を解析した。
図12Aは、本発明の実施形態に従った、サイズ比を決定するために使用できるエレクトロフェログラム1200である。解析した全てのDNAライブラリーについて、約292bpに鋭いピークがあり、これに続き300bp~400bpの範囲の二次ピークがあった。あるサイズ範囲の曲線下面積は、その領域由来のDNA断片の相対量を表すことができるので、領域A(200bp~267bp)の面積と領域B(290bp~294bp)の面積の比を用いて、短い断片DNAおよび長いDNA断片の相対量を定量化する。まず、手動で蛍光単位(FU)のベースラインを0に調整し、次に、選択領域の面積を求めた。
上述したように、校正データ点は、様々な方法で定義できる。さらに、校正データ点は、様々な方法で得ることができる。例えば、校正データ点は、単純に、あるパラメータの一連の校正値として対応する分画濃度とともにメモリから読み出すものであってもよい。また、校正データ点を定義する校正関数をメモリから読み出すこともできる(例えば、所定の関数形式を有する線形または非線形関数)。いくつかの実施形態では、校正データ点は、校正試料から測定されたデータから計算できる。
図13は、本発明の実施形態に従った、校正試料から得た測定値より校正データ点を決定するための方法1300のフローチャートである。校正試料には、臨床的に関連するDNAおよびその他のDNAが含まれる。
上述のように、実施形態はまた、生体試料における腫瘍DNAの濃度にも適用できる。腫瘍DNAの分画濃度の決定に関する例を次に示す。
校正試料から決定されるパラメータ値に対し関数当てはめを実施する例をここで説明する。それぞれ1人の男児を宿している80人の妊婦から採取した血漿試料を解析した。80人の妊婦のうち、39人は正倍数体の胎児を宿しており、13人はトリソミー13(T13)の胎児を宿しており、10人はトリソミー18(T18)の胎児を宿しており、18人はトリソミー21(T21)の胎児を宿していた。これらの妊婦の妊娠期間の中間値は13週と1日であった。DNAを血漿試料から抽出し、先に記載したIllumina HiSeq2000プラットフォーム(Zheng YW et al. Clin Chem. 2012;58:549-58)を用いてシーケンシングした。ただし、シーケンシングは8-plexフォーマットで行った。各DNA分子について、両端からそれぞれから50ヌクレオチドをシーケンシングし、参照ゲノム(hg18)にアラインした。
上述したように、校正データ点を用いて、臨床的に関連するDNAの分画濃度を決定できる。例えば、図14Aの生データ点1405を用いて、ある校正値に対する分画DNA濃度の範囲を設けることができる(図14Aでラベルしたサイズ比)。この範囲は、分画濃度が閾値量より多いか否かを決定するのに使用できる。範囲の代わりに、特定のサイズ比における分画濃度の平均値を使用してもよい。例えば、新しい試料についてのサイズ比として1.3という測定値に対応する分画濃度は、1.3における2つのデータ点から計算した平均濃度として決定できる。一実施形態では、関数当てはめ(例えば、線1410)を使用してもよい。
本明細書に記載のように、実施形態は、生体試料における腫瘍DNAの分画濃度を推定するのに使用できる。胎児の例と同様に、例えば、サイズパラメータの値と測定した分画濃度との間の相関関係を示すデータ点に関数(例えば、線形関数)を当てはめることにより、校正試料を用いて相関データ点を決定できる。
図15Aは、本発明の実施形態に従った、腫瘍切除前後の2人のHCC患者の血漿における腫瘍DNAの割合が様々な試料について150bp以下のDNA断片の割合を示すプロット1500である。2人のHCC患者について、腫瘍切除の前(黒丸)および後(白丸)の分画腫瘍DNA濃度に対する150bp以下のDNAの割合をプロットした。2つの白丸の位置は互いに近接している(ほぼ重なっている)。これらの結果は、サイズパラメータの解析がHCC患者の血漿試料における分画腫瘍DNA濃度を推定するのに有用であることを示唆している。腫瘍切除後の150bp以下の分画腫瘍DNA濃度およびDNA断片の割合の両方で減少がある。黒丸1505は、腫瘍DNAの割合がかなり低い試料に対応し、これは、腫瘍のサイズが小さいことに関連する。言い換えれば、大きな腫瘍を有する患者は、短いDNAの割合が高く、これは、小さい腫瘍を有する患者と比較してCF(≦150bp)の割合が高いことで反映される。
図18Aは、腫瘍切除前後のHCC患者について、150bp以下のDNA断片の割合を示すプロット1800である。同じ癌患者由来の一対の試料は、破線でつながっている同一の記号で表す。一般的に、腫瘍切除後の癌患者の血漿DNAにおける150bp以下のDNAの割合の減少がある。
図21は、本発明の実施形態に従った、生物の生体試料を解析して癌のレベルの区分を決定するための方法2100を示すフローチャートである。方法2100は、生物(例えば、ヒト)の生体試料を解析できる。生物試料は、正常細胞由来のDNAと、癌に関連しているおそれがある細胞由来のDNAを含む。少なくともDNAの一部は、生体試料における無細胞DNAである。方法300および1300の態様を方法2100の実施形態に適用できる。
他の実施形態と同様に、DNA断片の第1セットが、生物のゲノムにおける1つまたは複数の所定領域に対応しうる。よって、サイズ解析は、選択領域、例えば、特定の染色体、染色体の腕、または同じ長さ、例えば1Mbの複数領域(ビン)、についても実施できる。例えば、対象の種類の癌で一般的に変化する領域に集中できる。図22の表2200は、様々な種類の癌で見られる一般的な染色体異常のいくつかを示す。増加は、特定のセグメント内の1つまたは複数のコピー数の追加を伴う染色体の増幅を指し、欠失は、特定のセグメント内のホモ接合染色体の片方または両方の欠失を指す。
本明細書に記載のいずれのコンピュータシステムに関しても、任意の適切な数のサブシステムを利用することが可能である。このようなサブシステムの例を、図23のコンピュータ装置2300に示す。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、ただ1つのコンピュータ装置を含み、この場合、サブシステムがコンピュータ装置の構成要素でありうる。他の実施形態では、コンピュータシステムは、複数のコンピュータ装置を含み、それぞれが内部構成要素を含むサブシステムでありうる。
Claims (17)
- 生物の試料を解析する方法であって、
該試料は、正常細胞および癌に関連しているおそれのある細胞由来の無細胞DNA断片を含み:
該方法は、
試料由来の複数のDNA断片のうちの各々について、
DNA断片のシーケンシングから得られる1つまたは複数の読み取り配列を受け取ること、ここで、前記1つまたは複数の読み取り配列は、前記DNA断片の両方の末端を含む;
前記1つまたは複数の読み取り配列を参照ゲノムにアラインして、前記DNA断片の両方の末端についてアラインした位置を得ること;
アラインした位置を利用して前記DNA断片のサイズを決定すること;
複数のサイズの各サイズについて、
複数のDNA断片のセットについてアラインした位置から決定したサイズを用いて、そのサイズに対応する試料由来の複数のDNA断片のセットの量を決定すること;
複数のサイズのDNA断片の量に基づいて第1パラメータの第1値を計算すること、ここで第1パラメータは前記試料におけるDNA断片のサイズプロファイルの統計的尺度を提供する;
第1値を校正値と比較すること;並びに、
その比較に基づいて、腫瘍DNAの分画濃度を推定すること;を含む、方法。 - 前記DNA断片はランダムに選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記DNA断片はゲノムの複数の領域から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記DNA断片はゲノムの複数の所定の領域から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記DNA断片は複数の染色体から選択される、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記校正値は非腫瘍DNAと腫瘍DNAとを含む校正試料を用いて決定される、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1パラメータは、長いDNA断片の存在度に対する短いDNA断片の存在度を表し、短いDNA断片は、長いDNA断片よりもサイズが小さい、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 複数のサイズのDNA断片の量に基づき1つまたは複数の第2パラメータの1つまたは複数の第2値を計算すること、ここで当該1つまたは複数の第2パラメータは、試料におけるDNA断片のサイズプロファイルの異なる統計的尺度を提供する;
前記1つまたは複数の第2値を、対応する第2校正値と比較すること;そして、
第1値および1つまたは複数の第2値を含む比較に基づいて、試料における腫瘍DNAの分画濃度を推定すること;をさらに含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。 - 第1校正データ点が、前記第1パラメータの値の校正値に対応する胎児DNAの分画濃度を特定し、
1つまたは複数の第2校正データ点が、前記1つまたは複数の第2パラメータの値の1つまたは複数の第2校正値に対応する腫瘍DNAの分画濃度を特定し、そして
前記第1校正データ点および第2校正データ点は多次元曲線上の点であり、そして前記比較は、第1値および1つまたは複数の第2値に対応する座標を有する多次元点を同定することを含む、請求項8に記載の方法。 - 校正データ点が、前記第1パラメータの値の校正値に対応する腫瘍DNAの分画濃度を特定し、そして
前記校正データは異なる校正試料に対応するヒストグラムから決定され、ここでヒストグラムが複数のサイズのDNA断片の量を提供し、異なる校正試料の少なくとも一部は異なる分画濃度を有する、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。 - 前記1つまたは複数の読み取り配列はDNA断片の全長配列を含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の読み取り配列は環状化DNA断片から得られる、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の読み取り配列はナノポアベースのシーケンサーから得られる、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つまたは複数の読み取り配列は超並列ペアエンドシーケンシングより得られる、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 複数の分画濃度にわたり校正値を近似する関数を決定することをさらに含む、請求項1~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記試料は血漿試料である、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- コンピュータシステムにより実行され得る複数の命令を含むコンピュータプログラムであって、実行される場合、請求項1~16のいずれか1項に記載の方法を実行するように前記コンピュータシステムを制御するコンピュータプログラム。
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