JP7181442B1 - 環状ペプチド化合物を含む製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕下記式(1):
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤、および任意で油性成分を含有する、組成物。
〔2〕前記液体添加剤が、界面活性剤である、〔1〕に記載の組成物。
〔3〕前記界面活性剤が、疎水性界面活性剤、および親水性界面活性剤の組み合わせである、〔2〕に記載の組成物。
〔4〕前記疎水性界面活性剤のHLB値が0以上10未満であり、前記親水性界面活性剤のHLB値が10以上30以下である、〔3〕に記載の組成物。
〔5〕前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも1種である、〔3〕または〔4〕に記載の組成物。
〔6〕前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも1種である、〔3〕~〔5〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔7〕前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステルを含む、〔3〕~〔6〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔8〕前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、モノカプロン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、およびモノオレイン酸プロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも1種である、〔5〕に記載の組成物。
〔9〕前記グリセリン脂肪酸エステルが、モノカプロン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、およびモノリノール酸グリセリルからなる群より選択される少なくとも1種である、〔5〕に記載の組成物。
〔10〕前記ポリグリセリン脂肪酸エステルが、モノオレイン酸ジグリセリルである、〔5〕に記載の組成物。
〔11〕前記ソルビタン脂肪酸エステルが、モノカプリル酸ソルビタン、モノカプリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノミリスチン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、およびトリオレイン酸ソルビタンからなる群より選択される少なくとも1種である、〔5〕に記載の組成物。
〔12〕前記疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 5およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 10からなる群より選択される少なくとも1種である、〔5〕に記載の組成物。
〔13〕前記疎水性界面活性剤が、モノカプリル酸プロピレングリコールである、〔3〕~〔7〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔14〕前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、およびこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、〔3〕~〔13〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔15〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、およびこれらのいずれかの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、〔3〕~〔14〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔16〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油を含む、〔3〕~〔15〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔17〕前記ポリエチレングリコール脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびステアリン酸ポリオキシル40からなる群より選択される少なくとも1種である、〔14〕に記載の組成物。
〔18〕前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル30ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、およびポリオキシル40ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1種である、〔14〕に記載の組成物。
〔19〕前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル35ヒマシ油である、〔14〕に記載の組成物。
〔20〕前記親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60からなる群より選択される少なくとも1種である、〔14〕に記載の組成物。
〔21〕前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80からなる群より選択される少なくとも1種である、〔14〕に記載の組成物。
〔22〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、ポリソルベート80、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、〔3〕~〔15〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔23〕前記親水性界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油を含む、〔3〕~〔15〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔24〕前記疎水性界面活性剤がプロピレングリコール脂肪酸エステルであり、前記親水性界面活性剤がポリオキシエチレンヒマシ油を含む、〔3〕に記載の組成物。
〔25〕前記疎水性界面活性剤がモノカプリル酸プロピレングリコールであり、前記親水性界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド、ポリソルベート80、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、〔3〕に記載の組成物。
〔26〕前記疎水性界面活性剤がモノカプリル酸プロピレングリコールであり、前記親水性界面活性剤がポリオキシル35ヒマシ油を含む、〔3〕に記載の組成物。
〔27〕組成物が油性成分を含む、〔1〕~〔26〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔28〕前記油性成分が、脂肪酸、アシルグリセロール、植物油およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、〔1〕~〔27〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔29〕前記油性成分が、脂肪酸、アシルグリセロール、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、〔1〕~〔28〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔30〕前記油性成分が脂肪酸を含む、〔1〕~〔29〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔31〕前記脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも1種である、〔28〕に記載の組成物。
〔32〕前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも1種である、〔28〕に記載の組成物。
〔33〕前記アシルグリセロールが、トリアセチン、トリブチリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリパルミチン、トリパルミトレイン、トリステアリン酸グリセリン、トリオレイン、トリリノレイン、トリリノレニン、および中鎖脂肪酸トリグリセリドからなる群より選択される少なくとも1種である、〔28〕に記載の組成物。
〔34〕前記アシルグリセロールがトリアセチンである、〔28〕に記載の組成物。
〔35〕前記植物油が、オリーブ油、アーモンド油、ヤシ油、カカオ脂、マカデミアナッツ油、アボカド油、サフラワー油、ダイズ油、アマニ油、ナタネ油、ヒマシ油、コーン油、およびパーム油からなる群より選択される少なくとも1種である、〔28〕に記載の組成物。
〔36〕前記油性成分が、オレイン酸またはトリアセチンである、〔1〕~〔35〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔37〕前記油性成分が、オレイン酸である、〔1〕~〔36〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔38〕疎水性界面活性剤としてプロピレングリコール脂肪酸エステルを含み、親水性界面活性剤としてポリオキシエチレンヒマシ油を含み、油性成分として脂肪酸を含む、〔3〕に記載の組成物。
〔39〕疎水性界面活性剤としてモノカプリル酸プロピレングリコールを含み、親水性界面活性剤としてポリオキシル35ヒマシ油を含み、油性成分としてオレイン酸を含む、〔3〕に記載の組成物。
〔40〕さらに抗酸化剤を含む、〔1〕~〔39〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔41〕前記抗酸化剤が、dl-α-トコフェロール、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチン、およびD-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩からなる群より選択される少なくとも1種である、〔40〕に記載の組成物。
〔42〕さらに可溶化剤を含む、〔1〕~〔41〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔43〕前記可溶化剤が、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、〔42〕に記載の組成物。
〔44〕前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物またはその水和物である、〔1〕~〔43〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔45〕前記水和物が、式(1)で表される化合物の水和物である、〔44〕に記載の組成物。
〔46〕前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物である、〔44〕に記載の組成物。
〔47〕前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下である、〔1〕~〔46〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔48〕前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、8重量%以下である、〔1〕~〔47〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔49〕前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、7重量%以下である、〔1〕~〔48〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔50〕前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、〔1〕~〔49〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔51〕前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、55重量%以上96重量%以下である、〔1〕~〔50〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔52〕前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、70重量%以上90重量%以下である、〔1〕~〔51〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔53〕前記疎水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、20重量%以上70重量%以下である、〔3〕~〔52〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔54〕前記疎水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、25重量%以上65重量%以下である、〔3〕~〔53〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔55〕前記疎水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、30重量%以上55重量%以下である、〔3〕~〔54〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔56〕前記親水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、20重量%以上40重量%以下である、〔3〕~〔55〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔57〕前記親水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、25重量%以上35重量%以下である、〔3〕~〔56〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔58〕前記親水性界面活性剤の組成物全体に対する含有率が、28重量%以上33重量%以下である、〔3〕~〔57〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔59〕前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、0重量%以上50重量%以下である、〔1〕~〔58〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔60〕前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、〔1〕~〔59〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔61〕前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、10重量%以上20重量%以下である、〔1〕~〔60〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔62〕前記油性成分が、脂肪酸を含む、〔1〕~〔61〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔63〕前記疎水性界面活性剤の前記親水性界面活性剤に対する重量比が、0.5~3.0である、〔3〕~〔62〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔64〕前記疎水性界面活性剤の前記親水性界面活性剤に対する重量比が、1.0~2.5である、〔3〕~〔63〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔65〕前記疎水性界面活性剤の前記親水性界面活性剤に対する重量比が、1.5~2.0である、〔3〕~〔64〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔66〕前記液体添加剤の、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、5以上である、〔1〕~〔65〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔67〕前記液体添加剤の、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、10以上である、〔1〕~〔66〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔68〕前記液体添加剤の、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、5~2000である、〔1〕~〔66〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔69〕前記液体添加剤および前記油性成分の合計の、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、10以上である、〔1〕~〔68〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔70〕前記液体添加剤および前記油性成分の合計の、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、10~2000である、〔1〕~〔69〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔71〕前記液体添加剤および前記油性成分の合計の、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、10~1000である、〔1〕~〔70〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔72〕前記組成物が液体である、〔1〕~〔71〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔73〕前記組成物を水に分散させたときに形成される液滴の平均粒子径が、200nm未満である、〔1〕~〔72〕のいずれか一項に記載の組成物。
〔74〕前記液滴の平均粒子径が、10nm以上200nm未満である、〔73〕に記載の組成物。
〔75〕前記液滴の平均粒子径が、50nm以上200nm以下である、〔74〕に記載の組成物。
〔76〕〔1〕~〔75〕のいずれか一項に記載の組成物を含有する、医薬製剤。
〔77〕前記製剤の剤型がカプセル剤である、〔76〕に記載の医薬製剤。
〔78〕下記の工程を含む、〔1〕~〔75〕のいずれか1項に記載の組成物の製造方法;
(1)下記式(1):
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を提供する工程;
(2)該式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を混合する工程;および、
(3)該式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解した組成物を得る工程。
〔79〕前記工程(1)において提供される式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物の水和物である、〔78〕に記載の方法。
〔80〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-1〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも2つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-2〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも3つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-3〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも4つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-4〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも5つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-5〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも6つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-6〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも7つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-7〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも8つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-8〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも9つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-9〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも10個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-10〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも11個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-11〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも12個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔80-12〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、7.921°、9.956°、10.435°11.729°、12.704°、15.895°、および16.643°(±0.2°)のうちの、少なくとも1つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-1〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、7.921°、9.956°、10.435°11.729°、12.704°、15.895°、および16.643°(±0.2°)のうちの、少なくとも2つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-2〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、7.921°、9.956°、10.435°11.729°、12.704°、15.895°、および16.643°(±0.2°)のうちの、少なくとも3つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-3〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、7.921°、9.956°、10.435°11.729°、12.704°、15.895°、および16.643°(±0.2°)のうちの、少なくとも4つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-4〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、7.921°、9.956°、10.435°11.729°、12.704°、15.895°、および16.643°(±0.2°)のうちの、少なくとも5つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-5〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、7.921°、9.956°、10.435°11.729°、12.704°、15.895°、および16.643°(±0.2°)のうちの、少なくとも6つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-6〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、7.921°、9.956°、10.435°11.729°、12.704°、15.895°、および16.643°(±0.2°)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-7〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のうちの、少なくとも7つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-8〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のうちの、少なくとも10個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-9〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のうちの、少なくとも13個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-10〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のうちの、少なくとも15個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔81-10〕前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、〔79〕に記載の方法。
〔82〕〔1〕~〔75〕のいずれか1項に記載の組成物を提供する工程、および該組成物を製剤化して、医薬製剤を提供する工程、を含む、医薬製剤の製造方法。
〔83〕〔1〕~〔75〕のいずれか1項に記載の組成物を提供する工程、および該組成物をカプセルに充填して、カプセル製剤を提供する工程、を含む、カプセル製剤の製造方法。
で表される化合物(「(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド」、以下「化合物1」ということがある。)、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤とを含有する。
本発明で用い得る化合物は、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物である。化合物1の塩は、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される塩であることができる。また本発明で用い得る化合物1またはその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本発明で用いられる化合物は、組成物中においては、好ましくは専らフリー体の態様であり得るが、組成物の態様によっては、塩または溶媒和物の態様を含む場合がある。
4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、17.813°(±0.2°)
本発明に係る組成物に用い得る「液体添加剤」は、医薬的に許容されるものであり、本発明で用いる化合物を溶解させることのできる添加剤である。本発明においては、「液体添加剤」とは、添加剤が組成物中において溶解した状態にあることを意味し、組成物の製造の原料として提供される段階において溶解していないものは、他の成分との混合や加熱等により製造過程で溶解させて、本発明に係る組成物の一成分とし得る。液体添加剤としては、室温において液体である添加剤を好ましく使用することができる。
本明細書において、「室温」は、本技術分野における通常の意味で用いられ特に限定されないが、特段の記載がない限り、例えば、好ましくは1~30℃、より好ましくは15~28℃程度である。
本発明に係る組成物においては、油性成分を含有させることができる。油性成分としては、好ましくは、脂肪酸、アシルグリセロール、植物油およびこれらの組合せが挙げられる。油性成分としては、さらに好ましくは脂肪酸またはアシルグリセロールを用いることができ、より好ましくは脂肪酸を用いることができる。
本発明に係る医薬製剤は、本発明の化合物1もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤、および任意で油性成分を含有する組成物を含む、医薬製剤である。
本発明に係る組成物の製造方法は、
(1)下記式(1):
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を提供する工程(工程1);
(2)該式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、液体添加剤、および任意で油性成分を混合する工程(工程2);および、
(3)該式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解した組成物を得る工程(工程3)を含む。
Triacetin:トリアセチン
Oleic acid:オレイン酸
Propylene glycol(PG) monocaprylate:モノカプリル酸プロピレングリコール
Glycerol monooleate:モノオレイン酸グリセロール
Sorbitan trioleate:トリオレイン酸ソルビタン
Polyoxyl 35 castor oil:ポリオキシル35ヒマシ油
Polyoxyethylene (15) hydroxystearate:ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート
PEG-8 Caprylic/Capric Glycerides:カプリロカプロイルポリオキシル-8 グリセリド
Polysorbate 80:ポリソルベート80
Propylene glycol(PG):プロピレングリコール
EtOH:エタノール
PEG400:ポリエチレングリコール400
D-α-Tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate:D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩
dl-α-tocopherol:dl-α-トコフェロール
t-Bu:tert-ブチル
CSA:(+)-10-カンファースルホン酸
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
DCM:ジクロロメタン
DCE:1,2-ジクロロエタン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIC:N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
Fmoc:9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
Fmoc-OSu:炭酸N-スクシンイミジル9-フルオレニルメチル
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOOBt:3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル NMP:N-メチル-2-ピロリドン
oxyma:シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル
TES:トリエチルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
TFE:2,2,2-トリフルオロエタノール
THF:テトラヒドロフラン
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸
TsOH:p-トルエンスルホン酸
WSCI・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ZETASIZER Nano-ZS (Malvern)を用いて動的散乱(DLS)による粒子径分布を求める。サンプルをディスポーザブルセル(少量量キュベット)に入れ、ZETASIZER Nano-ZS(Malvern)にセットして動的散乱(DLS)による粒子径分布求める。粒子径分布を表す指標として、平均粒子径(Z-averageサイズ)と多分散性指数(polydispersity index, PDI)を用いる。Z-averageはキュムラント法を用いた散乱強度基準の平均粒子径である。また、PDIは粒子径分布の幅を表す指標であり、0から1の範囲で示される。PDI=0は粒子径の分布が無い懸濁液を表し、0.1以下のPDIを示す分散体は単分散であり、PDIが0.1から0.5の間の値を示す分散体は狭い分布を有すると考えられる。一方、PDIが0.5を超える分散体は多分散であると考えられる。
製剤の空腹時人工腸液(FaSSIF)への分散性能を推定するためにμDISS Profiler(Pion Inc.)を用いて分散プロファイルを解析する。各製剤100μLを37°Cに保温された10mLのFaSSIF表面に加え、200rpmの速度で攪拌した。5、10、15、20、25、30および60分の時点でガイドプラスチックチューブを通して溶液50μLを容器の中央から分取し、UPLCによって対象化合物の濃度を決定する。次の式により、分散度(%)を求める。
分散度(%)=(分取した溶液中の化合物の濃度/製剤全量が均一に分散したときの化合物の濃度)X100
採取した血液は遠心分離により血漿を分離し、アセトニトリルによる除タンパク処理後、LC-MS/MS装置を用いて血漿中濃度を測定する。得られた血漿中濃度推移より、薬物動態解析ソフトPhoenix WinNonlin 8.2(Certara L. P.)を用いてノンコンパートメント解析により血漿中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)および最高血漿中濃度(Cmax)を算出する。
化合物1の製造
下記の構造を有する化合物1(「(5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド」)は下記のスキーム1に従って合成した。
LCMS(ESI)m/z=408(M+H)+
保持時間:1.407分(分析条件SMDmethod_20)
LCMS(ESI)m/z=410(M+H)+
保持時間:1.956分(分析条件SMDmethod_05)
窒素雰囲気下、氷冷下にてWSCI・HCl(27.4g,143mmol)のDMF(217mL)溶液にHOBt(17.72g,131mmol)を加え、更に化合物aa033b(48.8g,119mmol)をDCM(90mL)とDMF(90mL)の混合溶液として加え、0℃で30分攪拌した。そこにジメチルアミンのTHF溶液(2mol/l,65.6mL,131mmol)を滴下にて加え、0℃で30分攪拌した。反応液を酢酸エチル(488mL)で希釈し、有機相を塩酸(1mol/L,390mL)で2回洗浄し、続いて水で洗浄し、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液(1:1,488mL))で2回洗浄し、さらに、飽和食塩水と水の混合溶液(1:1、488mL)で1回洗浄後、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物aa011-aを得た。(51.16g,収率98%)。
LCMS(ESI)m/z=437.0(M+H)+
保持時間:1.262分(分析条件SMDFA05)
LCMS(ESI)m/z=378(M+H)+
保持時間:1.01分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z=380(M+H)+
保持時間:0.92分(分析条件SQDFA05)
化合物aa079(42.2g,111mmol)とOxyma(19.99g,141mmol)のDMF(391mL)溶液に、WSCI・HCl(31.5g,164mmol)を室温にて加え、30分攪拌して溶液Aを得た。
LCMS(ESI)m/z=598.2(M+Na)+
保持時間:1.320分(分析条件SMDAM05)
窒素雰囲気下、室温にて化合物1217-a(55.55g,96mmol)のDCM(193mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.115g,0.965mmol)を加え、更にフェニルシラン(8.31mL、67.5mmol)を滴下にて加え、30分攪拌した。反応液をMTBE(556ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水の混合溶液(1:1,556ml)で抽出した。得られた有機相を水(278ml)で抽出した。水相を混合し、DCM(556ml)を加えた。そこにリン酸(56.7g,579mmol)を滴下にて加えてpHを2~3に調整し、有機相を分離後、水相をDCM(556ml)にて抽出した。得られた有機相を混合し、飽和食塩水と水の混合溶液(1:1、556ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物1217-bを得た。(48.87g,収率95%)
LCMS(ESI)m/z=536(M+H)+
保持時間:1.138分(分析条件SMDAM05)
フィルター付きの反応容器に2-クロロトリチルクロライドレジン(SUNRESIN社から購入、1.36mmol/g,114g、155mmol)をセットし、DCM(1140mL)を加え、25℃で45分攪拌後、フィルターから溶媒を排出した。反応容器に化合物1217-b(48.87g,91mmol)とメタノール(29.6mL,730mmol)とDIPEA(76mL,438mmol)のDCM(798mL)溶液を加え、25℃で60分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。続けて、反応容器にメタノール(111mL,2737mmol)とDIPEA(76mL,438mmol)のDCM(684mL)溶液を加え、25℃で90分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。反応容器にDCM(570mL)を加えて5分攪拌し、フィルターから溶液を排出した。このレジンの洗浄操作を更に4回繰り返し、得られたレジンを減圧下乾燥して化合物1217-b-resinを得た(140.5g)。本実施例に記載のレジンの定量法により、担持量を0.482mmol/gと算出した。
上記で得られたレジン(0.482mmol/g、60g、28.92mmol)をプラスチック製固相反応容器にセットした。室温にて、この固相反応容器にDCM(600mL)を加え、5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にDMF(420mL)を加え、5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に1回繰り返した。この固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、420mL)を添加しFmoc基の脱保護を行った。10分振盪後に溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にDMF(420mL)を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にトリエチルアミン塩酸塩(7.96g、57.8mmol)のDCM(420mL)溶液を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にDCM(420mL)を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。この固相反応容器にDMF(420mL)を加え、5分振盪した後、溶液をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に1回繰り返した。
LCMS(ESI)m/z=505.2(M+Na)+
保持時間:0.992分(分析条件SMDmethod_16)
LCMS(ESI)m/z=496(M+Na)+
保持時間:1.544分(分析条件SMDmethod_15)
保持時間:3.538分(分析条件SMDmethod_14)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.90(d,J=7.5Hz,2H),7.78-7.54(m,3H),7.48-7.20(m,6H),4.33(d,J=6.3Hz,2H),4.24(t,J=6.9Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.15-2.00(m,1H),2.00-1.83(m,1H)
LCMS(ESI)m/z=428(M+H)+
保持時間:1.03分(分析条件SQDFA05)
LCMS(ESI)m/z=430(M+H)+
保持時間:0.95分(分析条件SQDFA05)
30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、30℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Pro-OH(CAS番号71989-31-6)(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて4時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Hph(4-CF3-35-F2)-OH(化合物aa134)(0.45mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-MeGly-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、前述のとおり製造したFmoc-EtPhe(4-Me)-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Aze(2)-OH(0.6mol/L)とHOOBt(0.375mol/L)のNMPとDMSOの混合溶液(7:3)(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、60℃にて5時間静置した。その後、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を30本すべての固相反応容器に対して添加し、60℃にて5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-MeAla-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて2.5時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。
上記で得られたレジンを含む30本すべての固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のDMF溶液(2v/v%、固相反応容器1本に対して1.4mL)を添加し、35℃に加温して10分後に溶液をフリットから排出した。この30本すべての固相反応容器にDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このDMFによるレジンの洗浄工程を更に3回繰り返した。続いて、Fmoc-Ile-OH(0.6mol/L)とHOAt(0.375mol/L)のNMP溶液(固相反応容器1本に対して0.6mL)と、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)のDMF溶液(10v/v%、固相反応容器1本に対して0.72mL)を合成機のmixing vialで混合した後に30本すべての固相反応容器に対して添加し、40℃にて10時間静置した。その後、溶液をフリットから排出した。30本すべての固相反応容器に対してDMF(固相反応容器1本に対して1.4mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に2回繰り返した。続いて、30本すべての固相反応容器に対してDCM(固相反応容器1本に対して1.6mL)を加え、溶媒をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に5回繰り返した。30本すべての固相反応容器からレジンを回収し、混合して続く操作を行った。
上記で得られたレジンを200mLのプラスチック製固相反応容器に加え、ここにDCM(60mL)を加え、30℃で5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。この固相反応容器にトルエン(50mL)を加え、30℃で5分振盪した後、溶媒をフリットから排出した。このトルエンによるレジンの洗浄工程を更に1回繰り返した。この固相反応容器にジアザビシクロウンデセン(DBU)のトルエン溶液(2v/v%、45mL)を添加し、30℃で5分振盪後に溶液をフリットから排出した。
上記により得られたレジンを含む固相反応容器に、2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)(60mL)とDCM(60mL)とDIPEA(0.909mL)の混合溶液を加え、室温にて2時間振盪した。その後、溶液をフリットから回収した。この固相反応容器に2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)(30mL)とDCM(30mL)の混合溶液を加え、室温にて5分間振盪後、溶液をフリットから回収した。更にこの固相反応容器に、2,2,2-トリフルオロエタノール(TFE)(30mL)とDCM(30mL)の混合溶液を加え、室温にて5分間振盪後、溶液をフリットから回収した。回収したすべての溶液を混合し、減圧下にて溶媒留去して化合物1217-dを粗生成物として得た。(3.85g)
LCMS(ESI)m/z=1453.9(M-H)-
保持時間:0.67分(分析条件SQDAA50)
上記により得られた化合物1217-d(3.85g)を酢酸イソプロピル(529mL)とDIPEA(0.915mL、5.24mmol)の混合液に溶解し、HCTU(O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸、CAS番号330645-87-9)(1.805g、4.36mmol)を加え、室温にて21時間攪拌した。その後、溶液量が約半分になるまで減圧下溶媒留去した。得られた溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(40mL)と水(40mL)の混合溶液を加え、酢酸イソプロピル(350mL)で抽出した。得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)と水(40mL)の混合溶液、飽和食塩水(40mL)と水(40mL)の混合溶液で順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して3.36gの残渣を得た。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Daisogel SP-120-40/60-ODS-RPS、溶出液としてアセトニトリル(0.1%のギ酸を含む)/水(0.1%のギ酸を含む)を使用)で精製し、目的物を含む溶出液を凍結乾燥することでアモルファス状態の化合物1(1.36g、収率34%)を得た。得られた化合物1のマススペクトルの値と液体クロマトグラフィーの保持時間は下記のとおりであった。
LCMS(ESI)m/z=1437.7(M+H)+
保持時間:7.496分(分析条件SSC-A-AF-01)
調製例3で使用した種結晶の調製
調製例1において得られたアモルファス状態の化合物1(122.3mg)をDMSO(0.612mL)に溶解させ、この溶解液(0.015mL)を-20℃で2日間凍結乾燥した。得られた凍結乾燥物に水-アセトニトリル混合液(3:1,0.015mL)を加え、室温にて7日間振とう攪拌することで化合物1の水和物結晶(Form C)を得た。
化合物1の結晶化:((5S,8S,11S,15S,18S,23aS,29S,35S,37aS)-8-((S)-sec-ブチル)-18-シクロペンチル-29-(3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェネチル)-36-エチル-11-イソブチル-N,N,5,6,12,16,19,33-オクタメチル-35-(4-メチルベンジル)-4,7,10,13,17,20,23,28,31,34,37-ウンデカオキソテトラトリアコンタヒドロ-2H,4H-スピロ[アゼト[2,1-u]ピロロ[2,1-i][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31]ウンデカアザシクロテトラトリアコンチン-21,1'-シクロペンタン]-15-カルボキサミド)の水和物結晶 Form Cの合成
窒素で置換した化合物1を含む溶液が入った反応釜に入れ、反応釜の外温を40℃に設定し、フィルター(CCF-G100-D1N)を用いて濾過した精製水(10.9kg)を加えた。アセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液に、調製例2と同様の操作により得られた、化合物1の粉砕結晶(10.2g)を加えて得た懸濁液を反応釜に加えた。懸濁液の入った容器をアセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液で洗いこみながら反応釜に加えた後、2時間1分間撹拌した。フィルター(CCF-G100-D1N)を用いて濾過した精製水(2.7kg)を加え、7時間10分間撹拌した。さらに、アセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液に、調製例2と同様の操作により、得られた化合物1の粉砕結晶(10.2g)を加えて得た懸濁液を反応釜に加えた。懸濁液の入った容器をアセトン(59.2g)/水(61.2g)の混合液で洗いこみながら、反応釜に加え、12時間40分間撹拌した。フィルター(CCF-G100-D1N)を用いて濾過した精製水(2.7kg)を加え、2時間撹拌した。反応釜の外温を40℃から25℃へ1時間かけて降温後、反応混合物を18時間44分間攪拌した。反応混合物を、濾布(PF-020)を用いて加圧濾過し、反応釜内と濾過機を、フィルター(CCF-G100-E1N)を用いて濾過したアセトン(7.5kg)と精製水(7.5kg)の混合液で洗浄しながら得られた結晶を洗浄した。得られた結晶を、フィルター(CCF-G100-E1N)を用いて濾過した精製水(17.0kgx2)で洗浄し、結晶を回収した濾過装置を減圧し、濾過装置の外温を70℃に設定して結晶を17時間乾燥した。さらに、外温を室温~30℃にて結晶を27時間乾燥した。乾燥末を濾過機から回収し、白色の粉末(2.6kg)を得た。
HPLC分析条件
装置:Waters ACQUITY UPLC H-Class
カラム:ACQUITY UPLC CSH C18 (Waters), 2.1 mm ID×150 mm, 1.7 μm
移動相:0.05% TFA/water (A)、0.05% TFA/MeCN (B)
溶出法:B) 20%(0 min)→100%(24 min)→100%(29 min)→20%(29.1 min)→20%(34 min)
流速:0.3 mL/min
カラム温度:50 ℃
検出波長:220 nm(PDA)
HPLC分析による保持時間:18.199分
XRPD測定条件
測定装置:X’pert-pro MPD(PANalytical社製)
線源:CuKα
管電圧:45 kV
管電流:40 mA
走査範囲:3~40°
走査速度:4.2°/分
サンプリング幅:0.017°
測定装置:TGA/DSC 3+(Mettler Toledo製)
測定範囲:25~350℃
昇温速度:10℃/分
雰囲気:乾燥窒素
測定装置:Rigaku R-AXIS RAPID-II with a VariMax Cu diffractometer(リガク社製)
対陰極:Cu
管電圧:40 kV
管電流:30 mA
温度:-180℃
測定:構造解析に十分な回折斑点が得られると考えらえるストラテジー、露光時間で測定を行った。
構造解析:初期構造決定は直接法(SIR2004、CrystalStructure、Rigaku)で行い、構造精密化はfull-matrix least-squares法(SHELXL-2017/1、APEX3、Bruker)で行った。全ての非水素原子は異方性温度因子で精密化した。水分子の水素原子はリストレインを用いて適切な位置に置き、結合している酸素原子の1.5倍の大きさの等方性温度因子で精密化した。そのほかの水素原子はライディングモデルを用いて適切な位置に置き、結合している非水素原子の1.2倍の大きさの等方性温度因子とした。
結果を図3に示す。
測定装置:DVS Intrinsic(Surface Measurement Systems製)
温度:25℃
相対湿度(%)測定点:
サイクル1:0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、0(%);
サイクル2:10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、0(%)
閾値:0.001 dm/dt(%/分)
最小収着時間:10分
最大収着時間:1440分
試験例1(各種添加剤への化合物Iの溶解度評価)
各種添加剤への化合物Iの溶解度を求めた。化合物Iに液体状の各種添加剤を添加して攪拌し、化合物Iが溶けない場合はさらに添加剤を添加して攪拌した。この操作を化合物Iが溶けるまで繰り返し、化合物Iを溶かすために必要な添加剤量からおおよその溶解度を求めた。なお、Polyoxyethylene (15) hydroxystearate (Solutol HS15)は室温(R.T.)で固体であるため37℃に加熱して液体にして溶解度を求めた。その他の添加剤は室温で溶解度を求めた。結果を表2に示す。その結果、PG monocaprylateは化合物Iに対して高い溶解性を示すことが判明した。
高い溶解性を示したPG monocaprylateを用いた添加剤混合液を表3の処方に基づいて調製した。次に、各添加剤混合液1~4への化合物Iの溶解度を測定した。カプセル剤として製剤化した際のカプセル剤皮からの水分移行を想定し、水を3%添加した添加剤混合液についても溶解度を測定した。その結果、表4に示すとおり、添加剤混合液1~4は化合物Iを100mg/mL以上の高い濃度で溶かすことができることが判明した。また、水を各添加剤混合液に添加すると、化合物Iの溶解度が60~70mg/mLに低下したことから、以降の化合物Iの各添加剤混合液への溶解度評価には水を添加して評価することとした。
表12の処方に基づき、以下の方法により本発明組成物である製剤A~Vを調製した。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液1を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Aを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液2を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Bを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液3を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Cを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液4を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Dを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液7を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Eを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液19を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Fを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液20を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Gを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液21を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Hを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液25を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Iを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液26を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Jを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液28を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Kを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液29を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Lを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液30を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Mを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液32を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Nを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液33を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Oを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液34を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Pを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液35を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Qを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液40を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Rを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液41を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Sを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液42を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Tを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液44を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Uを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液45を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Vを得た。
表14の処方に基づき、以下の方法により本発明組成物である製剤W~AOを調製した。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液8を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Wを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液9を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Xを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液10を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Yを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液13を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤Zを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液14を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AAを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液15を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤ABを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液16を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤ACを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液17を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤ADを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液18を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AEを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液22を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AFを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液23を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AGを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液24を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AHを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液27を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AIを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液31を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AJを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液36を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AKを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液37を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤ALを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液38を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AMを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液39を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤ANを得た。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液43を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認して製剤AOを得た。
次に、実施例1から22で調製した製剤Aから製剤Vおよび比較例1から19で調製した製剤Wから製剤AOに水を加え、分散体を生成させた。分散体中に生じた液滴の粒子径を測定し、室温(約25℃)における粒子径分布を評価した。バイアルに各製剤4μLを入れ、さらに水を396μL加えてたのち、攪拌したサンプルについて試験法1に示した方法で動的散乱(DLS)による粒子径分布求めた。粒子径分布を表す指標として、平均粒子径(Z-averageサイズ)と多分散性指数(polydispersity index, PDI)を用いた。DLSにおいて、PDIは粒子径分布の幅を表す指標でであり、0から1の範囲で示される。PDI=0は粒子径の分布が無い懸濁液を表し、0.1以下のPDIを示す分散体は単分散であり、PDIが0.1から0.5の間の値を示す分散体は狭い分布を有すると考えられる。一方、PDIが0.5を超える分散体は多分散であると考えられる。表16に示したとおり、製剤AからVはいずれも平均粒子径も小さく(200nm未満)かつPDIが0.5未満の狭い分布を示す良好な分散体であった。一方、製剤Wから製剤AOの平均粒子径は大きく(200nm以上)、PDIが0.5を超えて多分散であった。
医薬品の長期安定性を見積もるため安定性試験を行った。まず実施例1、3、6、8、10で調製した製剤A、C、F、H、Jそれぞれ10mgをガラスバイアルにとり、シリカゲルおよび脱酸素剤を入れた褐色瓶に入れて密閉した。各褐色瓶を80℃の恒温槽にいれ、2週間保存した。保存前後の化合物Iの濃度をUPLCで定量し、次の式により残存率を求めた。
残存率(%)=(保存後の化合物Iの濃度/保存前の化合物I濃度)X100
自己乳化製剤は液体であるため、医薬品として開発するためには主にカプセル剤に充填される。そこで実施例1、3、6で調製した製剤A、C、Fそれぞれ10mgを硬カプセルにとり、シリカゲルおよび脱酸素剤を入れた褐色瓶に入れて密閉した。各褐色瓶を40℃の恒温槽にいれ、6か月間保存した。保存前後の化合物Iの濃度をUPLCで定量し、次の式により残存率を求めた。
残存率(%)=(保存後の化合物Iの濃度/保存前の化合物I濃度)X100
試験法2で示した分散性評価方法にしたがって、製剤C、Fおよび比較として製剤AJの空腹時人工腸液(FaSSIF)への分散性能を推定するために、制御された温度と攪拌速度(37℃、200 rpm)を提供するμDISS装置を用いて分散プロファイルを解析した。各製剤100μLを37℃に保温された10mLのFaSSIF表面に加え、200 rpmの速度で攪拌した。5、10、15、20、25、30および60分の時点でガイドプラスチックチューブを通して溶液50μLを容器の中央から分取し、UPLCによって化合物Iの濃度を決定した。次の式により、分散度(%)を求めた。
分散度(%)=(分取した溶液中の化合物Iの濃度/製剤全量が均一に分散したときの化合物Iの濃度)X100
実施例23(ラット投与用カプセル製剤APの作製)
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 60mgあたり1mLの添加剤混合液3を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を9号ゼラチンカプセルに充填して製剤APを作製した。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 60mgあたり1mLの添加剤混合液19を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を9号ゼラチンカプセルに充填して製剤AQを作製した。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 60mgあたり1mLの添加剤混合液31を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を9号ゼラチンカプセルに充填して製剤ARを作製した。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 10mgあたり1mLのジメチルスルホキシド(DMSO)を加えて溶解させた。さらにポリオキシル35ヒマシ油を0.5mL、水を8.5mL加えてよく攪拌、混合して溶液製剤ASを作製した。
実施例23、24のカプセル製剤AP、AQおよび比較例20、21のカプセル製剤ARおよび溶液製剤ASをラット(Wister Hannover, male)に10 mg/kgの容量で各製剤4例ずつ経口投与した。製剤AP、AQおよびARはカプセル剤をそのまま強制経口投与し、さらに水を5mL/kgの容量で強制経口投与した。溶液製剤ASはそのまま強制経口投与した。投与後、約0.5、1、2、4、7、24および48時間後に採血を行い、試験法3に示した方法で血漿中に含まれる化合物Iの濃度をLC-MS/MSによって定量し、血漿中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)および最高血漿中濃度(Cmax)を算出した。
実施例25(サル投与用カプセル製剤ATの作製)
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 50mgあたり1mLの添加剤混合液3を加えた。撹拌子を用いて攪拌して化合物Iが完全に溶解することを確認した。化合物が溶解した溶液を1号ゼラチンカプセルに充填して製剤ATを作製した。
化合物Iをバイアルに秤取し、化合物I 15mgあたり1mLのジメチルスルホキシド(DMSO)を加えて溶解させた。さらにポリオキシル35ヒマシ油を0.25mL、水を8.75mL加えてよく攪拌、混合して溶液製剤AUを作製した。
実施例25のカプセル製剤ATおよび比較例22の溶液製剤AUをカニクイザル(cynomolgus monkey)に3mg/kgの容量で各製剤4例ずつ経口投与した。カプセル製剤ATはそのまま強制経口投与し、さらに水を4mL/kgの容量で強制経口投与した。溶液製剤AUはそのまま強制経口投与した。投与後、約0.5、1、2、4、7、24および48時間後に採血を行い、試験法3に示した方法で血漿中に含まれる化合物Iの濃度をLC-MS/MSによって定量し、血漿中薬物濃度対時間曲線下面積(AUC)および最高血漿中濃度(Cmax)を算出した。
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物I 0.5mgあたり51.5mgのPropylene glycol monocaprylate、13.3 mgのOleic acid、31.1 mgのPolyoxyl 35 castor oil および0.2 mgのdl-α-tocopherol を加え、ホモジナイザーを用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液を3号ゼラチンカプセルに充填し、バンドシールして製剤AVを作製した。
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物I 12mgあたり123.6mgのPropylene glycol monocaprylate、31.9mgのOleic acid、74.6mgのPolyoxyl 35 castor oil および0.5mgのdl-α-tocopherol を加え、ホモジナイザーを用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液を3号ゼラチンカプセルに充填し、バンドシールして製剤AWを作製した。
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物I 19.1mgあたり206.4mgのPropylene glycol monocaprylate、53.3mgのOleic acidおよび124.6mgのPolyoxyl 35 castor oilおよび0.8mgのdl-α-tocopherolを加え、攪拌羽を用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液をソフトゼラチンカプセルに充填し、製剤AXを作製した。
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物I 4.5mgあたり46.4mgのPropylene glycol monocaprylate、12.0mgのOleic acidおよび28.0mgのPolyoxyl 35 castor oilを加え、攪拌羽を用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液をソフトゼラチンカプセルに充填し、製剤AYを作製した。
化合物Iをステンレス容器に秤取し、化合物I 6.0mgあたり61.8mgのPropylene glycol monocaprylate、16.0mgのOleic acidおよび37.3mgのPolyoxyl 35 castor oilを加え、攪拌羽を用いて攪拌、混合した。化合物が溶解した溶液をソフトゼラチンカプセルに充填し、製剤AZを作製した。
次に、実施例26~30で調製した製剤AV、製剤AW、製剤AX、製剤AY、および製剤AZを水に分散したときの粒子径分布を評価した。バイアルに日本薬局方溶出試験第1液, pH1.2を9.9mL入れ、さらに各製剤100μLを加えたのち攪拌したサンプルを100μL分取して、日本薬局方溶出試験第1液, pH1.2を0.9mL入れたバイアルに加えたのち攪拌した。これらのサンプルについて、試験法1に示した方法で動的散乱(DLS)による粒子径分布を求めた。粒子径分布を表す指標として、試験例3と同様に、平均粒子径(Z-averageサイズ)と多分散性指数(polydispersity index, PDI)を用いた。表23に示したとおり、製剤AV、製剤AW、製剤AX、製剤AY、および製剤AZはいずれも平均粒子径も小さく(200 nm未満)かつPDIが0.5未満の狭い分布を示す良好な分散体であった。
AlphaScreenを用いたKrasとSOS1のタンパクタンパク相互作用阻害活性(KrasG12D-SOS PPI)
KrasとSOS1のタンパク-タンパク相互作用阻害活性(protein-protein interaction inhibition; PPI)は、商業的供給業者より入手可能な装置、試薬などを用い、当業者であれば公知の方法により実施可能である。具体的には、大腸菌で発現し、精製後にGDPをローディングしたビオチンタグ付きヒトKrasとHisタグ付きヒトSOS1エンザイムを用い、ニッケルを結合させたドナービーズからストレプトアビジンを結合させたアクセプタービーズへのエネルギー伝達により測定した。ドナービーズに680nmの光を照射することで、一重項酸素を介したアクセプタービーズへのエネルギー伝達が起こり、アクセプタービーズから520~620nmの光が検出されることを本測定は利用している。化合物1を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
AsPC-1細胞生育阻害活性は、商業的供給業者より入手可能な装置、試薬、細胞株などを用い、当業者であれば公知の方法により実施可能である。具体的には、化合物1をジメチルスルホキシドにて系列希釈後、Labcyte Echoを用いて200nLをU底96穴プレートに分注した。ヒトすい臓がん株AsPC-1は、RPMI-1640培地に15%牛胎児血清を添加した培地で、1000細胞/100μLとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を、化合物1を添加済みプレートに1ウェルあたり100μL分注し、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて培養した。96時間後、80μLのCellTiter-Glo(プロメガ)を各ウェルに添加し、蛍光を測定した。化合物1無添加の対照に対する化合物1添加時の増殖阻害率より、被験化合物の細胞生育阻害活性(cell growth inhibition, CGI)を50%増殖阻害濃度(IC50値)として算出した。化合物1のIC50値(μM)は、0.02μM以下であり、抗腫瘍効果を持つことが示された。
Claims (63)
- 下記式(1):
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物と、液体添加剤を含有し、
前記液体添加剤が、疎水性界面活性剤および親水性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、およびカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドからなる群より選択される少なくとも1種である、組成物。 - 前記液体添加剤が、前記疎水性界面活性剤、および前記親水性界面活性剤の組み合わせである、請求項1に記載の組成物。
- 前記疎水性界面活性剤のHLB値が0以上10未満であり、前記親水性界面活性剤のHLB値が10以上30以下である、請求項2に記載の組成物。
- 前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステルである、請求項2に記載の組成物。
- 前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、モノカプロン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、およびモノオレイン酸プロピレングリコールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項4に記載の組成物。
- 前記プロピレングリコール脂肪酸エステルが、モノカプリル酸プロピレングリコールである、請求項5に記載の組成物。
- 前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油である、請求項2に記載の組成物。
- 前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル30ヒマシ油、ポリオキシル35ヒマシ油、およびポリオキシル40ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも1種である、請求項7に記載の組成物。
- 前記ポリオキシエチレンヒマシ油が、ポリオキシル35ヒマシ油である、請求項8に記載の組成物。
- 前記親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油である、請求項4に記載の組成物。
- 前記親水性界面活性剤が、ポリオキシル35ヒマシ油である、請求項6に記載の組成物。
- 組成物が油性成分を含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記油性成分が、脂肪酸、アシルグリセロール、植物油およびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項12に記載の組成物。
- 前記油性成分が、脂肪酸である、請求項13に記載の組成物。
- 前記脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項14に記載の組成物。
- 前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項15に記載の組成物。
- 前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項16に記載の組成物。
- 組成物が、脂肪酸をさらに含む、請求項4に記載の組成物。
- 組成物が、脂肪酸をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 組成物が、オレイン酸をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- 組成物が、オレイン酸をさらに含む、請求項11に記載の組成物。
- 組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
- 組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項19に記載の組成物。
- 組成物が、抗酸化剤をさらに含む、請求項21に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤が、dl-α-トコフェロールである、請求項25に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤が、dl-α-トコフェロール、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル、医薬として許容されうるキノン、アスタキサンチン、およびD-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤が、dl-α-トコフェロールである、請求項27に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下である、請求項2に記載の組成物。
- 前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項2に記載の組成物。
- 前記液体添加剤の、前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物に対する重量比が、5以上である、請求項2に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項13に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項19に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項21に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項23に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項24に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項25に記載の組成物。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の組成物全体に対する含有率が、10重量%以下であり、前記液体添加剤の組成物全体に対する含有率が、50重量%以上97重量%以下である、請求項26に記載の組成物。
- 前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項12に記載の組成物。
- 前記脂肪酸の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項13に記載の組成物。
- 前記脂肪酸の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項19に記載の組成物。
- 前記オレイン酸の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項21に記載の組成物。
- 前記油性成分の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項23に記載の組成物。
- 前記脂肪酸の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項24に記載の組成物。
- 前記オレイン酸の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項25に記載の組成物。
- 前記オレイン酸の組成物全体に対する含有率が、1重量%以上40重量%以下である、請求項26に記載の組成物。
- 請求項1~46のいずれか一項に記載の組成物を含有する、医薬製剤。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物の水和物である、請求項47に記載の医薬製剤。
- 前記式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物である、請求項47に記載の医薬製剤。
- 前記製剤の剤型がカプセル剤である、請求項47に記載の医薬製剤。
- 前記製剤の剤形がカプセル剤である、請求項48に記載の医薬製剤。
- 前記製剤の剤形がカプセル剤である、請求項49に記載の医薬製剤。
- 下記の工程を含む、請求項1~31のいずれか1項に記載の組成物の製造方法;
(1)下記式(1):
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、および液体添加剤を提供する工程、
ここで、前記液体添加剤は、疎水性界面活性剤および親水性界面活性剤からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記疎水性界面活性剤が、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、および疎水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群より選択される少なくとも1種であり、
前記親水性界面活性剤が、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、親水性ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、D-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩、およびカプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリドからなる群より選択される少なくとも1種である;
(2)該式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、および液体添加剤を混合する工程;および、
(3)該式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が溶解した組成物を得る工程。 - 前記工程(1)において提供される式(1)で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物が、式(1)で表される化合物の水和物である、請求項53に記載の方法。
- 請求項54に記載の方法により前記組成物を提供する工程、および該組成物を製剤化して、医薬製剤を提供する工程、を含む、医薬製剤の製造方法。
- 請求項54に記載の方法により前記組成物を提供する工程、および該組成物をカプセルに充填して、カプセル製剤を提供する工程、を含む、カプセル製剤の製造方法。
- 前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも7つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項54に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のうちの、少なくとも10個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項54に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折 において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、15.895°、16.643°、および17.813°(±0.2°)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項54に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のうちの、少なくとも7つのピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項54に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のうちの、少なくとも10個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項54に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のうちの、少なくとも13個のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項54に記載の方法。
- 前記式(1)で表される化合物の水和物が結晶であり、該結晶は、粉末X線回折において、回折角2θとして、4.964°、7.921°、8.296°、8.855°、9.956°、10.435°、11.729°、12.704°、13.552°、13.901°、14.752°、14.968°、15.895°、16.190°、16.643°、17.813°、および19.424°(±0.2°)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項54に記載の方法。
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